RU2000115296A

RU2000115296A - Агенты, меченные параводородом, и их применение для магнитной резонансной визуализации

Info

Publication number: RU2000115296A
Application number: RU2000115296/14A
Authority: RU
Inventors: Клаес ГОЛЬМАН; Оскар АКСЕЛЬССОН; Хаукур ЙОХАННЕССОН; Карлотте ОЛОФССОН; Свен МОНССОН; Стефан ПЕТЕРССОН
Original assignee: Никомед Имеджинг Ас
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2002-06-27

Claims

1. Способ магнитного резонансного исследования образца, включающий
а) взаимодействие водорода, обогащенного параводородом, с гидрогенизуемым предшественником агента МР визуализации, содержащим неводородное ядро с ядерным спином, не равным нулю, для получения гидрированного агента МР визуализации,
б) введение указанного гидрированного агента МР визуализации в указанный образец,
в) облучение указанного образца излучением с частотой, выбранной таким образом, чтобы возбуждать переходы ядерных спинов указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, в указанном гидрированном агенте МР визуализации,
г) детектирование сигналов магнитного резонанса указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, из указанного образца, и
д) возможно, генерирование изображения или биологических функциональных данных или динамического потока данных из указанных детектированных сигналов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный обогащенный водород содержит более 45% параводорода.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный предшественник агента визуализации МР содержит ядра, которые выбраны из ядер F, Li, С, N, Si и Р.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное ядро с ядерным спином, не равным нулю, представляет собой ядро ¹³С.

5. Способ по любому из пп. 1 - 4, отличающийся тем, что указанное ядро с ядерным спином, не равным нулю, имеет относительное содержание, превышающее относительное содержание соответствующего изотопа в природных условиях.

6. Способ по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что указанный предшественник содержит гидрируемую ненасыщенную связь углерод-углерод.

7. Способ по любому из пп. 1 - 6, отличающийся тем, что в указанном агенте МР визуализации константа (J) взаимодействия между указанным ядром со спином, не равным нулю, и протоном параводорода составляет от 10 до 100 Гц.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что сигнал ЯМР от указанного ядра со спином, не равным нулю, в указанном агенте МР визуализации дает ширину линии менее 10 Гц.

9. Способ по любому из пп. 1 - 8, отличающийся тем, что указанный агент МР визуализации является водорастворимым.

10. Способ по любому из пп. 1 - 9, отличающийся тем, что химический сдвиг и/или константа взаимодействия указанного ядра со спином, не равным нулю, в указанном агенте МР визуализации чувствительны к физико-химической среде, окружающей указанный агент.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанное ядро с ядерным спином, не равным нулю, в указанном агенте МР визуализации чувствительно к величине рН, при этом указанные сигналы преобразуют для получения изображения или данных, указывающих величину рН.

12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что операцию а) выполняют в магнитном поле, меньшем чем магнитное поле Земли, предпочтительно в магнитном поле, меньшем чем 10 мкТл.

13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что при выполнении операций в) и г) указанный образец подвергают воздействию излучения с 90^o импульсом с частотой, выбранной таким образом, чтобы возбуждать переходы ядерного спина указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, с последующими 180^o импульсами указанного излучения, при этом временной интервал между указанными 180^o импульсами составляет 2τ, а временной интервал между указанным 90^o импульсом и последующим 180^o импульсом составляет τ плюс Δτ, где Δτ равно 1/(2J), a J - константа взаимодействия указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю. в указанном агенте МР визуализации.

14. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что при выполнении операций в) и г) указанный образец подвергают воздействию излучения с 90^o импульсом с частотой, выбранной таким образом, чтобы возбуждать переходы ядерного спина указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, а затем, с временными интервалами 2τ, 180^o импульсами указанного излучения с той же самой фазой, при этом во время первых n указанных 180^o импульсов указанный образец одновременно подвергают воздействию 180^o импульсов излучения с частотой, выбранной таким образом, чтобы возбуждать переходы ядерного спина протонов, отношение между n и τ составляет τ = 1/(4nJ), где J - константа взаимодействия указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, в указанном агенте МР визуализации.

15. Применение водорода, обогащенного параводородом, для МР визуализации образца.

16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что указанная визуализация представляет собой ¹³С ЯМР визуализацию образца.

17. Соединение предшественника а) содержащее гидрируемую ненасыщенную связь; б) содержащее неводородное ядро с ядерным спином, не равным нулю, с более высоким относительным содержанием, чем относительное содержание соответствующего изотопа в природе, в) имеющее молекулярную массу ниже 1000 Да, и г) при последующем гидрировании имеющее спектр ЯМР указанного неводородного ядра с ядерным спином, не равным нулю, который является мультиплетом, имеющим константу взаимодействия с одним из атомов водорода, введенных путем гидрирования, от 1 до 300 Гц и ширину линии менее 100 Гц,
и отличающееся тем, что если указанное соединение предшественника является соединением, обогащенным ¹³С, то указанное ядро является ядром четвертичного атома углерода.

18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что содержит следующие молекулярные подгруппы: а) по меньшей мере одну связь C=C или C≡C, б) атом С, N или Si, отделенный одним или двумя связями от связи C=C или C≡C, связанный только с атомами, у которых наиболее распространенная в природе изотопная форма имеет ядерный спин I = 0, и не имеющий последовательных ковалентных связей с какими-либо атомами, у которых наиболее распространенная в природе изотопная форма имеет ядерный спин I > 1/2, и в) по меньшей мере один фрагмент, повышающий водорастворимость, то есть функциональную группу, которая придает молекуле водорастворимость.

19. Репортерное соединение: а) содержащее по меньшей мере два протона,
б) содержащее неводородное ядро с ядерным спином, не равным нулю, с более высоким относительным содержанием, чем относительное содержание соответствующего изотопа в природе, в) имеющее молекулярную массу ниже 1000 Да, и г) имеющее спектр ЯМР для указанного неводородного ядра с ядерным спином, не равным нулю, который является мультиплетом, имеющим константу взаимодействия с одним из указанных по меньшей мере двух протонов от 1 до 300 Гц и ширину линии менее 100 Гц,
и отличающееся тем, что если указанное репортерное соединение является соединением, обогащенным ¹³С, то указанное ядро является ядром четвертичного углерода.

20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что содержит следующие молекулярные подгруппы: а) по меньшей мере один фрагмент С-С или С= С,
б) атом С, N или Si, отделенный одной или двумя связями от фрагмента С-С или С= С, связанный только с атомами, у которых наиболее распространенная в природе изотопная форма имеет ядерный спин I = 0, и не имеющий последовательных ковалентных связей с какими-либо атомами, у которых наиболее распространенная в природе изотопная форма имеет ядерный опин I > 1/2, и в) по меньшей мере один фрагмент, повышающий водорастворимость, то есть функциональную группу, которая придает молекуле водорастворимость.

21. Физиологически допустимый состав агента МР визуализации, включающий агент МР визуализации с одним или несколькими физиологически допустимыми носителями или эксципиентами, при этом указанный агент визуализации содержит неводородные ядра с ядерным спином 1/2, отличающийся тем, что указанные ядра поляризованы таким образом, что интенсивность их сигнала ЯМР эквивалентна интенсивности сигнала, получаемого в магнитном поле по меньшей мере 0,1 Тл.

22. Состав по п. 21, отличающийся тем, что относительное содержание указанного ядра превышает его относительное изотопное содержание в природных условиях.

23. Устройство для гидрирования, содержащее реакционную камеру, включающую реакционную зону, при этом указанная реакционная камера имеет устройство для ввода газа и устройство для вывода газа, регулятор температуры, предназначенный для регулирования температуры в указанной реакционной зоне, и устройство магнитного экранирования, расположенное около указанной реакционной зоны и достаточное для поддержания в указанной реакционной зоне магнитного поля менее 10 мкТл.

24. Устройство по п. 23, содержащее: а) резервуар с водородом, обогащенным параводородом, б) реакционную камеру, включающую реакционную зону, которая содержит слой частиц, первое устройство для ввода газа, расположенное ниже указанного слоя, первое устройство для вывода газа, расположенное выше указанного слоя, устройство для ввода раствора, расположенное выше указанного слоя, и устройство для вывода раствора, расположенное ниже указанного слоя, в) газопровод от указанного резервуара к указанному первому устройству для ввода газа в реакционную камеру, г) регулятор температуры, расположенный вокруг указанной реакционной камеры по меньшей мере около указанной реакционной зоны, д) устройство магнитного экранирования, расположенное вокруг указанной реакционной камеры, по меньшей мере около указанной реакционной зоны.

25. Применение водорода, обогащенного параводородом, для получения агента МР визуализации, применяемого в диагностической методике, которая использует генерирование МР изображения путем непротонной МР визуализации.

26. Применение гидрируемого соединения, содержащего непротонное ядро с ядерным спином, не равным нулю, при получении агента МР визуализации, применяемого в диагностической методике, которая использует генерирование МР изображения путем непротонной МР визуализации, при этом указанное получение включает гидрирование указанного соединения водородом, обогащенным параводородом.