[go: up one dir, main page]

RS67218B1 - Stratifikacija genotipa pri tretmanu i prevenciji dijabetesa - Google Patents

Stratifikacija genotipa pri tretmanu i prevenciji dijabetesa

Info

Publication number
RS67218B1
RS67218B1 RS20250857A RSP20250857A RS67218B1 RS 67218 B1 RS67218 B1 RS 67218B1 RS 20250857 A RS20250857 A RS 20250857A RS P20250857 A RSP20250857 A RS P20250857A RS 67218 B1 RS67218 B1 RS 67218B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
insulin
hla
alum
autoantigen
haplotype
Prior art date
Application number
RS20250857A
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Essen-Möller
Original Assignee
Diamyd Medical Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Diamyd Medical Ab filed Critical Diamyd Medical Ab
Publication of RS67218B1 publication Critical patent/RS67218B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56977—HLA or MHC typing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/172—Haplotypes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Rehabilitation Therapy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast medicinskog tretmana, a posebno na postupke za imunoterapijski tretman pacijenata na osnovu genetskog profila navedenih pacijenata, kao i na jedinjenja i sastave za upotrebu u takvim postupcima.
Stanje tehnike
[0002] Dijabetes melitus tipa 1 (T1DM) je autoimuna bolest koju karakteriše imunološki posredovano uništavanje ćelija pankreasa koje luče insulin, tačnije beta-ćelija. T1DM često ima rani početak, već u detinjstvu.
[0003] Proizvodnja autoantitela na beta ćelije izaziva degradaciju beta ćelija. Proces degradacije se dešava tokom mnogo godina i na kraju dovodi do metaboličkih abnormalnosti. Ove abnormalnosti se prvo manifestuju kao poremećena tolerancija glukoze i napreduju do simptomatske hiperglikemije. Antitela koja su identifikovana u vezi sa razvojem T1DM su antitela na insulin (IAA), GAD65 (GADA uključujući skraćeni GADA ili tGADA), IA-2 (IA-2A) i ZnT8 (ZnT8A).
[0004] Predloženo je da primena dekarboksilaze glutaminske kiseline formulisane alumom može da sačuva funkciju beta ćelija kod pacijenata sa nedavno nastalim T1DM (Ludvigsson i dr., N Engl J Med.2012 Feb 2;366(5):433-42).
[0005] Takođe se insulin koristi kao antigen komponenta u imunoterapiji za T1DM (Ali i dr, Sci Transl Med.2017 Aug 9;9(402)).
[0006] Šestogodišnja incidenca autoantitela povezanih sa dijabetesom kod dece sa genetskim rizikom opisana je kod Krischer i dr. (Diabetologia.2015 May;58(5):980-7).
[0007] Imunomodulacija terapeutskim lekom namenjenim za tretman dijabetesa i prevenciju autoimunog dijabetesa je poznata u struci, i.a. iz EP1755631 i EP3151853.
[0008] Bonifacio E. i dr. JAMA (2015) 313(15):1541-1549 i Nanto-Salonen K. i dr. Lancet (2008) 372(9651):1746-1755 objavljuju studije koje analiziraju imunološke i terapeutske efekte oralne primene insulina kod osoba sa rizikom od dijabetesa tipa I.
Suština pronalaska
[0009] Broj i vrsta antitela predviđaju napredovanje dijabetesa.
[0010] Pacijenti sa različitim genotipovima, imaju različite skupove i razvoj antitela što dovodi do degradacije beta ćelija. Ovo će zauzvrat dovesti do razlike u progresiji bolesti, na osnovu toga koja antitela se aktiviraju kod pacijenta.
[0011] Identifikacijom genotipa i merenjem i kvantifikovanjem količine antitela protiv GAD65 i insulina istovremeno, moguće je prilagoditi vakcinu za prevenciju ili tretman T1DM.
[0012] Pronalazak je definisan priloženim zahtevima.
[0013] U jednom aspektu, otkriće koje nije deo pronalaska odnosi se na metod za lečenje ili prevenciju autoimune bolesti kod pojedinca, koji obuhvata određivanje HLA haplotipa pojedinca; i podvrgavanje pojedinca režimu lečenja zasnovanom na navedenom haplotipu.
[0014] U jednom otelotvorenju, postupka obuhvata određivanje HLA haplotipa pojedinca, određivanje specifičnosti prvobitno nastalog autoantitela povezanog sa autoimunom bolešću kod pojedinca; i podvrgavanje pojedinca režimu tretmana zasnovanom na navedenom haplotipu i specifičnosti navedenog autoantitela koji se inicijalno pojavljuje.
[0015] U jednom otelotvorenju, bolest je autoimuni dijabetes, kao što je dijabetes melitus tipa 1.
[0016] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima HLA DR3-DQ2 haplotip, i opciono prvo pokazuje GADA, podvrgava se lečenju sa najmanje GAD-autoantigenom.
[0017] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima HLA DR3/4-DQ2/8 genotip je podvrgnut tretmanu i sa GAD autoantigenom i autoantigenom insulina u istim ili odvojenim formulacijama.
[0018] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima haplotip DR4-DQ8, ali ne i haplotip DR3-DQ2, i opciono prvo ima insulinska autoantitela, podvrgava se tretmanu sa najmanje jednim insulinskim autoantigenom.
[0019] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima haplotip DR4-DQ8, ali ne i haplotip DR3-DQ2, podvrgava se tretmanu samo sa alumom.
[0020] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima haplogenotip HLA DR8/4-DQ4/8, i opciono prvo ima insulinska autoantitela, podvrgava se tretmanu sa najmanje jednim insulinskim autoantigenom.
[0021] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima genotip DQ2 i opciono prvo ima GAD antitela, podvrgava se tretmanu GAD antigenom.
[0022] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima genotip HLA-DR4/4-DQ8/8 podvrgava se tretmanu insulinskim antigenom.
[0023] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima HLA-DR8/4-DQ4/8 genotip podvrgava se tretmanu insulinskim antigenom.
[0024] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima HLA-DR3/3-DQ2/2 genotip je podvrgnut tretmanu sa GAD antigenom.
[0025] U jednom otelotvorenju, pojedinac koji ima HLA-DR3/4-DQ2/8 genotip je podvrgnut tretmanu sa GAD antigenom.
[0026] U jednom otelotvorenju primena GAD antigena je potkožna, intradermalna ili intralimfatička.
[0027] U jednom otelotvorenju GAD antigen je formulisan sa alumom.
[0028] U jednom otelotvorenju primena insulinskog autoantigena je oralna, sublingvalna, intramuskularna, intradermalna ili intra-limfatička.
[0029] U jednom otelotvorenju insulinski antigen je formulisan sa alumom ili u fiziološkom rastvoru.
[0030] U jednom otelotvorenju, primena samog aluma je subkutana, intradermalna ili intralimfatična.
[0031] U jednom aspektu, otkriće koje nije deo pronalaska odnosi se na GAD za upotrebu kao autoantigen u postupku prema gore navedenom.
[0032] Pronalazak se odnosi na insulin za upotrebu kao autoantigen u postupku prema gore navedenom.
[0033] U jednom aspektu, otkriće koje nije deo pronalaska odnosi se na upotrebu GAD u proizvodnji farmaceutskog sastava za upotrebu u postupku prema gore navedenom.
[0034] U jednom aspektu, otkriće koje nije deo pronalaska odnosi se na upotrebu insulina u proizvodnji farmaceutskog sastava za upotrebu u postupku prema gore navedenom.
Definicije
[0035] Svi izrazi koji se ovde koriste imaju značenje koje bi im dao stručnjak u kontekstu otkrivanja. Nekoliko izraza je posebno definisano u nastavku kako bi se izbegla dvosmislenost.
[0036] Izraz „alum“ se odnosi na aluminijum hidroksid koji se obično koristi kao adjuvans u farmaceutskim sastavima za upotrebu u imunoterapiji. „Sam alum“ se odnosi na sastav koja sadrži alum, ali ne i antigen.
[0037] Izraz „GAD“ se odnosi na dekarboksilazu proteina glutaminske kiseline i uključuje izoforme od GAD, kao što su GAD38, GAD65 i GAD67, kao i njihove fragmente.
[0038] Izraz „insulin“, kada se koristi za insulin kao autoantigen, treba da se tumači tako da uključuje preproinsulin, proinsulin, kao i njihove fragmente.
[0039] Izraz T1D obuhvata sve tipove dijabetesa kod kojih su prisutna autoantitela na autoantigene beta ćelija, kao što su dijabetes melitus tipa 1 (T1DM), 1,5 dijabetes, LADA, LADY, SPIDDM, PIDM i još mnogo toga.
[0040] Oblici jednine treba da se tumače tako da uključuju i jedninu i množinu.
Detaljan opis
[0041] Etiologija T1DM tek treba da bude razjašnjena. Međutim, patogeneza je obeležena autoantitelima protiv insulina (IAA), GAD65 (GADA), IA-2 (IA-2A) ili ZnT8 (ZnT8A).
[0042] Nedavna istraživanja su otkrila da postoje dve glavne grupe dece koja razvijaju autoantitela ćelija ostrvaca; ona koja imaju IAA kao prvo autoantitelo i ova grupa često uključuje decu nižeg uzrasta sa HLA genotipovima uključujući DR4-DQ8 haplotip, i druga grupa često nešto starije dece koja prvo imaju GADA ili tGADA, često DR3-DQ2- haplotip 2, što navodi pronalazače predmetnog pronalaska da testiraju efikasnost GAD-aluma u odnosu na placebo u ovim HLA-grupama (uporedi sa Primerom 2).
[0043] Porodica gena HLA (ljudski leukocitni antigen) pruža grupu proteina poznatih kao HLA kompleks. HLA kompleks pomaže imunološkom sistemu da razlikuje sebe od stranih entiteta. U okviru HLA kompleksa postoje tri osnovne grupe, MHC (veliki kompleks histokompatabilnosti) klasa I, MHC klasa II i MHC klasa III. Geni MHC klase II obuhvataju HLA-D gene.
[0044] TEDDY (determinante okruženja za dijabetes kod mladih - The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) podstudija je sprovedena sa ciljem da se identifikuju genetski i faktori okruženja koji objašnjavaju pokretač prvog autoantitela ćelija ostrvaca.
[0045] U studiji je proučavan razvoj autoimunosti ćelija ostrvaca i T1DM. U studiju su uključena deca - od novorođenčadi do dece od 15 godina, sa genetskom predispozicijom za T1DM.
[0046] Učesnici su bili podvrgnuti kliničkim posetama svaka 3 meseca. Prilikom svake posete krv je analizirana u pogledu GADA, IAA, IA-2A, ZnT8A, DNK, mRNK, infektivnih agenasa, HbA1c, PBMC, eritrocita, skladištene plazme/seruma. Analiza je takođe rađena na uzorcima urina, nazalnih briseva, vode iz česme, isečenih noktiju na nogama i kortizola pljuvačke. Uzorci stolice su prikupljani mesečno tokom prvih 48 meseci, i nakon toga tromesečno.
[0047] Pored gore navedene analize, obavljeni su intervjui u vezi sa ishranom majke u trudnoći (FFQ odabrane hrane), pušenjem; negativnim životnim događajima, anksioznosti roditelja, depresijom, evidencijom infekcija, lekovima, imunizacijom, porodičnom istorijom, DNK prvostepenih srodnika (PSS), procenom fizičke aktivnosti. Došlo je i do ponovnog upisa izgubljenih pacijenata.
[0048] Cilj je bio da se prouče prenatalni faktori koji mogu uticati na rizik od pojave HLA-zavisnih autoantitela. Ne-dijabetičke majke koje su rodile jedno dete (n=6.947) popunile su upitnik 3-4,5 meseca nakon trudnoće. Manja porođajna težina je definisana kao 25% niže od porođajne težine TEDDY dece.
[0049] Faktori majke kao što su pušenje, BMI, pijenje tokom 3. tromesečja (>2 pića mesečno) i infekcije majke (infekcija donjih disajnih puteva, infekcija kože ili osip, genitalna infekcija). Nakon prilagođavanja za zemlju, T1DM u PSS, HLA genotipove i pol, nijedan od ovih faktora majke nije bio povezan sa prvim autoantitelom ćelija ostrvaca.
[0050] Među PSS-decom, samo IAA kao prvo autoantitelo bio je češći od samog GADA u ranijem uzrastu, ali ne i u kasnijem uzrastu.
U poređenju sa decom sa HLA-DR3/4 genotipom, deca sa HLA-DR3/3 genotipom pokazala su smanjen rizik od ispoljavanja samog IAA kao prvog autoantitela ćelija ostrvaca.
[0051] Među decom sa HLA-DR4/4 i HLA-DR4/8 genotipom, postojao je smanjen rizik od samog GADA kao prvog autoantitela ćelija ostrvaca.
[0052] Među devojčicama postojao je smanjen rizik od samog IAA kao prvog autoantitela ćelija ostrvaca, ali ne i od samog GADA kao prvog autoantitela ćelija ostrvaca.
[0053] Među decom rođenom sa manjom porođajnom težinom, postojao je smanjen rizik od samog GADA kao prvog autoantitela ćelija ostrvaca.
[0054] Pojava samog IAA bila je češća kod dečaka i povezana sa HLA-DR4/4-DQ8/8 i HLA-DR8/4-DQ4/8.
[0055] Pojava samog GADA nije bila povezana sa polom, već povezana sa HLA-DR3/3-DQ2/2 i HLA-DR3/4-DQ2/8, i ređe je kod dece sa malom porođajnom težinom.
[0056] Moglo bi se zaključiti da se sam GADA kao prvo autoantitelo ćelija ostrvaca pokreće prvenstveno kod pacijenata koje nose HLA-DQ2 haplotip. Faktori majke koji utiču na težinu pri rođenju mogu uticati na pojavu GADA kao prvog autoantitela.
[0057] Pojedinci sa HLA-DR4/4-DQ8/8 i HLA-DR8/4-DQ4/8 genotipovima generalno prvenstveno pokazuju prisustvo IAA kao prvog autoantitela ćelija ostrvaca.
[0058] Pojedinci sa HLA-DR3/3-DQ2/2 i HLA-DR3/4-DQ2/8 genotipovima generalno prvenstveno pokazuju prisustvo GADA kao prvog antitela ćelija ostrvaca.
Iznenađujuće, predmetni pronalazači su mogli da pokažu da se primena GAD autoantigena pacijentima sa T1DM koji su imali HLA-haplotip povezan sa GADA kao prvim autoantitelom, može povoljno koristiti u režimima tretmana/prevencije za T1DM. Antigen koji će se koristiti može se stoga odlučiti na osnovu genotipa pacijenta.
[0059] Pored toga, moglo bi se pokazati da sam alum može da odloži pad stimulisanog C-peptida kod pacijenata koji nose DR4-DQ8, ali ne i DR3-DQ2 haplotip.
[0060] Prema predmetnom pronalasku, autoantigen može se primeniti intra-limfatičkom injekcijom, injekcijom direktno u limfni čvor, intradermalnom injekcijom, potkožnom injekcijom, intramuskularnom injekcijom, intraperitonealnom injekcijom, intravenoznom intrazalnom injekcijom, potkožnom injekcijom transmukozna ili sublingvalnom primenom; ili oralno, uključujući primenu u obliku tableta, peleta, granula, kapsula, pastila, vodenih ili uljnih rastvora, suspenzija, emulzija, sprejeva ili u obliku rekonstituisanog suvog praškastog oblika sa tečnim medijumom.
[0061] U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska primena autoantigena vrši se direktno u limfne čvorove ili u limfni sistem kako bi se omogućilo rezidentnim APC da predstave antigenske peptide imunom sistemu. Ako se primena autoantigena vrši direktno u limfni čvor ili u limfni sistem, doza će poželjno biti između 1 i 15 µg po autoantigenu, poželjnije između 2 i 10 µg po autoantigenu ili 2 do 5 µg po autoantigenu. Poželjna je formulacija u alumu.
[0062] Prema određenim otelotvorenjima, najmanje jedan autoantigen, se primenjuje intraingvinalno, intra-limfnim čvorom ili intra-limfatički. U nekim otelotvorenjima, zapremina za intra-ingvinalnu injekciju antigena je između 0,05 i 0,2 ml, poželjnije između 0,05 i 0,15 ml.
[0063] Prema određenim otelotvorenjima, gde se antigen primenjuje intra-limfnim čvorom ili intra-limfatičkom injekcijom, poželjna doza je između 1-15 µg, poželjnije između 2-10, i najpoželjnije između 2-5 µg po injekciji i autoantigenu koji se koristi, gde se takve primene odvijaju najmanje 2 puta, poželjnije najmanje 3 puta i najpoželjnije najmanje 4 puta, u razmaku od najmanje 14 dana, poželjnije u razmaku od najmanje 30 dana.
[0064] Prema određenim otelotvorenjima, najmanje jedan antigen i najmanje jedno jedinjenje koje indukuje IL-10 se primenjuju istovremeno. Prema određenim otelotvorenjima, najmanje jedan antigen i najmanje jedno jedinjenje koje indukuje IL-10 se primenjuju odvojeno.
[0065] Postupak može dalje da obuhvata prethodni tretman pojedinca kako bi se prilagodio nivo vitamina-D u serumu, i takav prethodni tretman može uključivati primenu vitamina-D i/ili analoga vitamina-D, i/ili izlaganje UVB-zračenju, poželjno između 7 do 90 dana pre primene sastava koja sadrži najmanje jedan autoantigen beta ćelija navedenom pacijentu, kao što je opisano u EP3151853.
Primeri
[0066] Primeri u nastavku su dati samo u svrhu reference.
Primer 1: TrialNet faza II
[0067] Wherrett DQ i dr., (Lancet, 2011 Jul 23;378(9788):319-27) podnose izveštaj za tri kraka (A: 3 sc x 20 µg GAD-alum (n=48); B: 2 x 20 µg GAD-alum i 1 alum (n=49); i C: 3 x alum (n) =48), randomizovane studije kod pacijenata sa dijagnozom T1D u roku od 100 dana i uzrasta od 3-45 godina, da je za godinu dana, 2-časovni AUC C-peptida, prilagođen za uzrast, pol i početne vrednosti C-peptida, iznosio A 0,412 nmol/L (0,349-0,478) u GAD-alum grupi, B 0,382 nmol/L (0,322-0,446) u GAD-alum plus alum grupi, i C 0,413 nmol/L (0,371-0) u alum grupi koja odgovara gubitku srednje vrednosti C-peptida u jednoj godini od 44%, 42% i 41% osnovne srednje vrednosti za GAD-alum x3, GAD-alum x2 i alum x3, respektivno. Autori ističu da nivoi C-peptida na početnom nivou i nakon godinu dana odražavaju nalaze u kontrolnim grupama tri druge TrialNet studije kod pacijenata tretiranih u roku od 3 meseca od dijagnoze, koji takođe pokazuju da alum sam po sebi nema efekta na gubitak izlučivanja insulina nakon 12 meseci.
[0068] Korigovani padovi za 12 meseci su dakle 3,7%, 3,5% i 3,42% mesečno.
Neprilagođene vrednosti za period do 24 meseca prikazane su u tabeli u nastavku. Ovde su grupe A, B i C pokazale pad od i 58,3%, 62,3%, 55,1% tokom dve godine ili mesečno 2,42%, 2,6%, 2,3%. Alum je marginalno najbolji.
Tabela 1: Srednja vrednost AUC C-peptida tokom 24 meseca
1
[0069] Međutim, uz hipotezu da je GAD kao imunomodulirajući antigen efikasan u HLA-grupama koje se obično prvo pojavljuju sa GAD antitelima, i da je porodica antigena insulina efikasna u haplotipovima koji se često prvo pojavljuju sa insulinskim antitelima, predmetni pronalazači su ponovo pregledali podatke iz studije i iznenađujuće je otkriveno da je GAD-alum bila skoro dvostruko efikasniji od samog aluma (2,35% naspram 4,45% promene mesečno), u grupi DR3-DQ2 haplotipa koja je normalno prisutna prvo sa GAD antitelima. Pored toga, efikasnost GAD-aluma u grupama koje uključuju DR4-DQ8 koji se obično prvo javljaju sa IAA (iako DR3/DR4-DQ2/DQ8 mogu biti prvo sa GADA ili IAA) imala je samo 40% prednosti. I od posebnog interesa je da je sam pomoćni alum (placebo) bio efikasniji od aktivnog leka u grupi DR4-DQ8 haplotipa, za koju se navodi da uključuje pacijente kojima se često prvo javlja IAA.
Tabela 2: Promena stimulisanog C-peptida nakon godinu dana povezan o sa haplotipom.
Primer 2: DiaPrevit
[0070] Randomizovana dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija na 50 zdrave dece sa višestrukim autoantitelima ćelija ostrvaca, ali još ne sa dijabetes koji zahteva insulin (DiaPREV-IT, ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01122446), otkrila je da preventivni tretman sa GAD-alumom ne utiče na progresiju do pojave kliničkog T1D.
[0071] Studija je sprovedena kod dece uzrasta 4-17,9 godina (srednji uzrast 5,2) sa GADA i najmanje jednim dodatnim autoantitelom ćelija ostrvaca. Upis je završen 2012. godine i period praćenja je bio 5 godina. Deca koja ispunjavaju uslove iz studije Predviđanja dijabetesa u Skoneu (DiPiS - Diabetes Prediction in Skåne), studije Determinanti okruženja za dijabetes kod mladih (TEDDY), primila su dve potkožne injekcije od 20 µg GAD-aluma (n=25) ili placeba (n=25), 30 dana razmaka. Među kriterijumima za isključenje bila je pozitivnost za HLA DQB1*06:02.
[0072] Autoantitela ćelija ostrvaca predviđaju klinički početak T1D i dete sa više od jednog autoantitela ćelija ostrvaca ima 70% rizik od razvoja T1D u roku od 10 godina. Veličina uzorka od 50 dece randomizovane 1:1 na tretman bilo sa GAD-alumom (aktivnim) ili samo sa alumom (placebo), zasnovana je na pretpostavci da će 50% netretirane dece sa više od jednog autoantitela imati klinički T1D unutar 5-godišnjeg perioda. Međutim, iznenađujuće, otkriveno je da, iako je polovina dece imala poremećen metabolizam glukoze na početku, što ukazuje na veoma visok rizik od progresije do kliničke bolesti, pojedinaca koji su imali klinički T1D tokom 5-godišnjeg perioda praćenja bilo je samo 18 od 50 (36%), a ne 50 % kako se očekivalo. U svetlu prijavljenih ukupnih rezultata koji nisu značajni, sprovedena je istraga da se proceni koje podgrupe, ako ih ima, mogu da objasne nižu učestalost otkrivenih T1D slučajeva od očekivane.
[0073] Utvrđeno je da su 12 od 18/50 dece koja su napredovala do T1D tokom 5-godišnjeg perioda praćenja (170-1830 dana nakon prve injekcije ispitivanog leka) bile devojčice, sa većom stopom progresije od dečaka (p= 0,012). Na progresiju do T1D nije uticalo prvostepeno srodstvo (p=0,925), dok su deca sa poremećenim metabolizmom glukoze na početku, definisano kao glukoza u plazmi 120 minuta nakon OGTT ≥7,8 i <11,1 mmol/L, glukoza u plazmi ≥11,1 mmol /L 30, 60 i/ili 90 minuta nakon OGTT i ili FPIR <30 u IvGTT, imala višu stopu progresije od dece sa normalnom tolerancijom na glukozu (p=0,013).
[0074] Na vreme do kliničke dijagnoze nije uticalo tretman u punoj grupi (p=0,573), ili unutar stratum grupa sa 2 ili 3-6 autoantitela (p=0,957 i 0,628 respektivno). Štaviše, na vreme do dijabetesa nisu značajno uticali tretman unutar grupe normalnog i poremećenog metabolizma glukoze (p=0,359 i p=0,376, respektivno) i pol (p=0,079 dečaka, p=0,400 devojčica, respektivno.
[0075] Nedavna istraživanja su izvestila da postoje dve glavne grupe dece koja razvijaju autoantitela ćelija ostrvaca; ona koja imaju IAA kao prvo autoantitelo i ova grupa često uključuje decu nižeg uzrasta sa HLA genotipovima uključujući DR4-DQ8 haplotip, i druga grupa često nešto starije dece koja prvo imaju GADA ili tGADA, često DR3-DQ2-haplotip 2, što navodi pronalazače predmetnog pronalaska da testiraju efikasnost GAD-aluma u odnosu na placebo u ovim HLA grupama. U ovoj studiji, koja je uključivala samo pacijente sa visokim rizikom od kliničkog T1D, predstavljeno je šest različitih HLA-genotipova. Od ove tri grupe HLA DQ 2/2; DQ 2/X; i DQ X/X su uključivali premalo pacijenata (n=2, 2, 1) da bi se razmatrali u bilo kojoj analizi. Tri preostale HLA grupe su uključivale DQ 2/8 (n=25) od kojih je 10 pacijenata primilo GAD-alum i 15 placebo; DQ 8/X (n=11) gde je šest pacijenata primilo GAD-alum i 5 placebo; i DQ 8/8 (n=9) gde je pet pacijenata primilo GAD-alum i 4 placebo.
[0076] Iznenađujuće, otkriveno je da su kod 25 pacijenata u DQ2/8 grupi, dva od 10 pacijenata u GAD-alum grupi (20%) imala T1D u periodu od pet godina, u poređenju sa osam od 15 (53%) ) pacijenata koji su primali placebo (tabela 3) što ukazuje da je GAD-alum efikasan u odlaganju T1D kod pacijenata visokog rizika sa DQ2/8 haplotipom. Slični nalazi nisu primećeni u DQ 8/X niti u DQ 8/8 grupama, gde je placebo bio bolji od pacijenata koji su tretirani GAD-alumom.
1
Tabela 3
Eksperiment 3: DiagNode-1
[0077] Kako opisuju Tavira i dr., Journal of Diabetes Research, Volume 2018, Article ID 9391845), sprovedena je otvorena studija na 12 pacijenata sa nedavno nastalim T1D, gde je 4 µg GAD formulisanog u alumu ubrizgano direktno u ingvinalni limfni čvor tri puta, svaki sa periodom od 30 dana između injekcija. U skladu sa predmetom pronalaska, otkriveno je da je tretman pacijenata koji nose haplotipove DR3-DQ2 rezultovao boljim HbA1c-podacima o peptidima i podacima o peptidima stimulisane površine ispod krive C, nego kod pacijenata koji ne nose DR3-DQ2 haplotipove.
Tabela 4
Tabela 5
1

Claims (5)

Patentni zahtevi
1. Insulinski autoantigen za upotrebu u imunoterapeutskom postupku za lečenje ili prevenciju autoimunog dijabetesa kod pojedinca, pri čemu navedeni postupak obuhvata
- određivanje HLA haplotipa pojedinca; i
- podvrgavanje pojedinca režimu lečenja zasnovanom na navedenom haplotipu, gde se pojedinac koji ima HLA DR4-DQ8 haplotip, ali ne i HLA DR3-DQ2 haplotip, podvrgava imunoterapeutskom tretmanu sa najmanje jednim insulinskim autoantigenom.
2. Insulinski autoantigen za upotrebu prema zahtevu 1, gde je autoimuni dijabetes izabran iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetesa tipa 1, 5, LADA, LADY, SPIDDM i PIDM.
3. Insulinski autoantigen za upotrebu prema zahtevu 1, gde se kod pojedinca prvo javljaju insulinska autoantitela.
4. Insulinski autoantigen za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, gde je primena insulinskog autoantigena oralna, sublingvalna, intramuskularna, intradermalna ili intralimfatična.
5. Insulinski autoantigen za upotrebu prema zahtevima 1-4, gde je insulinski antigen formulisan sa stipsom ili u fiziološkom rastvoru.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20250857A 2017-09-08 2018-09-10 Stratifikacija genotipa pri tretmanu i prevenciji dijabetesa RS67218B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1751094 2017-09-08
EP21195581.0A EP3954384B1 (en) 2017-09-08 2018-09-10 Genotype stratification in diabetes treatment and prevention

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67218B1 true RS67218B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=65634471

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211551A RS62725B1 (sr) 2017-09-08 2018-09-10 Stratifikacija genotipa pri tretmanu i prevenciji dijabetesa
RS20250857A RS67218B1 (sr) 2017-09-08 2018-09-10 Stratifikacija genotipa pri tretmanu i prevenciji dijabetesa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211551A RS62725B1 (sr) 2017-09-08 2018-09-10 Stratifikacija genotipa pri tretmanu i prevenciji dijabetesa

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20210077587A1 (sr)
EP (2) EP3954384B1 (sr)
JP (3) JP7337780B2 (sr)
KR (2) KR102607713B1 (sr)
CN (1) CN111372602A (sr)
CA (1) CA3074264A1 (sr)
CY (1) CY1124881T1 (sr)
DK (1) DK3678692T3 (sr)
EA (1) EA202090673A1 (sr)
ES (2) ES3038990T3 (sr)
HR (2) HRP20251067T1 (sr)
HU (2) HUE057216T2 (sr)
IL (2) IL273016B2 (sr)
LT (1) LT3678692T (sr)
MX (1) MX2020002462A (sr)
PL (2) PL3678692T3 (sr)
PT (1) PT3678692T (sr)
RS (2) RS62725B1 (sr)
SI (1) SI3678692T1 (sr)
SM (2) SMT202200009T1 (sr)
WO (1) WO2019050465A1 (sr)
ZA (1) ZA202206807B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119236066A (zh) * 2019-05-14 2025-01-03 普瑞文森生物有限公司 用于预防i型糖尿病的方法和组合物
JOP20210298A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Provention Bio Inc طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول
GB201913408D0 (en) * 2019-09-17 2019-10-30 King S College London Proinsulin peptides for type 1 diabetes
CA3159054A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Mary S. MORRIS Methods and compositions for the treatment and prevention of type 1 diabetes
WO2021252917A2 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI923719A0 (fi) 1992-08-19 1992-08-19 Jaakko Tuomilehto Detektering av susceptibilitet foer diabetes.
EP1755631A2 (en) 2004-03-03 2007-02-28 Diamyd Medical AB Immunomodulation by a therapeutic medication intended for treatment of diabetes and prevention of autoimmune diabetes
JP2010525049A (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 ダイアミド セラピューティクス アーベー 自己免疫疾患及び癌を治療する薬剤及び方法
EP3760224A3 (en) * 2014-06-04 2021-03-31 Diamyd Medical AB Novel combinations for antigen based therapy
BE1023541B1 (de) * 2014-06-05 2017-04-28 Bart Gerard Boucherie Bürstenstopfvorrichtung
GB201913408D0 (en) * 2019-09-17 2019-10-30 King S College London Proinsulin peptides for type 1 diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20211989T1 (hr) 2022-03-18
KR20230167442A (ko) 2023-12-08
EP3678692B1 (en) 2021-10-20
IL273016A (en) 2020-04-30
IL312528A (en) 2024-07-01
JP2023116726A (ja) 2023-08-22
IL273016B1 (en) 2024-06-01
ES3038990T3 (en) 2025-10-16
US20210077587A1 (en) 2021-03-18
WO2019050465A1 (en) 2019-03-14
ZA202206807B (en) 2024-10-30
CN111372602A (zh) 2020-07-03
HUE072917T2 (hu) 2025-12-28
PL3678692T3 (pl) 2022-02-28
RS62725B1 (sr) 2022-01-31
PT3678692T (pt) 2021-12-29
KR102781844B1 (ko) 2025-03-14
EP3678692A1 (en) 2020-07-15
PL3954384T3 (pl) 2025-10-27
KR102607713B1 (ko) 2023-11-29
SI3678692T1 (sl) 2022-04-29
CY1124881T1 (el) 2022-11-25
EA202090673A1 (ru) 2020-06-23
ES2902075T3 (es) 2022-03-24
IL273016B2 (en) 2024-10-01
EP3954384B1 (en) 2025-07-02
SMT202200009T1 (it) 2022-03-21
HUE057216T2 (hu) 2022-04-28
EP3954384C0 (en) 2025-07-02
SMT202500348T1 (it) 2025-11-10
CA3074264A1 (en) 2019-03-14
JP7337780B2 (ja) 2023-09-04
DK3678692T3 (da) 2022-01-03
LT3678692T (lt) 2022-01-10
MX2020002462A (es) 2020-09-22
JP2020533306A (ja) 2020-11-19
HRP20251067T1 (hr) 2025-11-07
EP3678692A4 (en) 2021-06-02
JP7551848B2 (ja) 2024-09-17
JP2024178205A (ja) 2024-12-24
KR20200051737A (ko) 2020-05-13
EP3954384A1 (en) 2022-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7551848B2 (ja) 糖尿病の処置および予防における遺伝子型層別化
Ingrosso et al. Stress and diabetes mellitus: pathogenetic mechanisms and clinical outcome
Ziegler et al. Primary prevention of beta-cell autoimmunity and type 1 diabetes–The Global Platform for the Prevention of Autoimmune Diabetes (GPPAD) perspectives
Assfalg et al. Oral insulin immunotherapy in children at risk for type 1 diabetes in a randomised controlled trial
Couper et al. Phases of type 1 diabetes in children and adolescents.
Aydoğan et al. Type 1 diabetes mellitus following SARS-CoV-2 mRNA vaccination
CN104520707A (zh) 糖尿病生物标记物
Pozzilli Prevention of insulin‐dependent diabetes mellitus 1998
Simmons et al. Lessons from type 1 diabetes for understanding natural history and prevention of autoimmune disease
Seissler et al. Modern concepts for the prediction of type 1 diabetes
CA3067713A1 (en) Method for determining the risk to develop type 1 diabetes
HK40068062B (en) Genotype stratification in diabetes treatment and prevention
HK40068062A (en) Genotype stratification in diabetes treatment and prevention
Martens et al. Preventing type 1 diabetes in late-stage pre-diabetic NOD mice with insulin: A central role for alum as adjuvant
HK40029570B (en) Genotype stratification in diabetes treatment and prevention
HK40029570A (en) Genotype stratification in diabetes treatment and prevention
EA043223B1 (ru) Стратификация генотипа при лечении и профилактике диабета
EP3679373B1 (en) Improved immunotherapy
Batista-Roche et al. New-Onset Diabetes Mellitus after COVID-19: Combined Effects of SARS-CoV-2 Variants, Molecular Mimicry, and m6A RNA Methylation. COVID 2024, 4, 481–494
Farkas et al. Type 1 Diabetes Prevention: Screening Efforts and Prevention Studies in At-Risk Relatives and the General Population. Medical Research Archives,[online] 13 (10)
Çömlek et al. Evaluation of the Presentation of Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus in Children During and After the COVID-19 Pandemic
Köse et al. Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Presenting with Diabetic Ketoacidosis After SARS-CoV-2 Vaccine.
Kaushal et al. Disease-Modifying Approaches Targeting Type 1 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis
Wooldridge et al. Late gestation maternal dietary methyl donor and cofactor supplementation in sheep partially
Sayki Arslan et al. Evaluation of preventive studies in type 1 diabetes mellitus Tip 1 Diabetes mellitusta önleme çalışmalarının deǧerlendirilmesi