RS64388B1 - Pd-1 blokada nivolumabom kod refraktornog hočkinovog limfoma - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE PRONALASKA

[0001] Ova objava se odnosi na postupke za lečenje Hočkinovog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvataju administriranje subjektu antitela protiv programirane smrti-1 (PD-1), pri čemu subjekt prethodno nije lečen osim kortikosteroidom.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Ljudski kanceri nose brojne genetske i epigenetske promene, stvarajući neoantigene potencijalno prepoznatljive od strane imunološkog sistema (Sjoblom i sarad., (2006) Science 366:268-74). Adaptivni imunološki sistem, sačinjen od T i B limfocita, ima moćan potencijal protiv kancera, sa širokim kapacitetom i izuzetnom specifičnošću da odgovori na različite tumorske antigene. Dalje, imunološki sistem pokazuje značajnu fleksibilnost i memorijsku komponentu. Uspešno korišćenje svih ovih atributa adaptivnog imunološkog sistema učinilo bi imunoterapiju jedinstvenom među svim modalitetima lečenja kancera.

[0003] Do nedavno, imunoterapija kancera je usredsredila značajne napore na pristupe koji poboljšavaju antitumorske imune odgovore putem adoptivnog transfera aktiviranih efektorskih ćelija, imunizaciju protiv relevantnih antigena ili obezbeđivanje nespecifičnih imunostimulirajućih agenasa kao što su citokini. U protekloj deceniji, međutim, intenzivni napori da se razviju specifični inhibitori putanja imunoloških kontrolnih tačaka počeli su da obezbeđuju nove imunoterapijske pristupe za lečenje kancera.

[0004] Nivolumab (ranije označen kao 5C4, BMS-936558, MDX-1106, ili ONO-4538) je potpuno humano IgG4 (S228P) antitelo inhibitor PD-1 imunološke kontrolne tačke koje selektivno sprečava interakciju sa PD-1 ligandima (PD-L1 i PD- L2), čime se blokira regulacija naniže funkcija antitumorskih T-ćelija (američki patent br. 8,008,449; Wang i sarad., (2014) Cancer Immunol Res 2:846-56). Nivolumab je pokazao aktivnost u različitim uznapredovalim solidnim tumorima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija (adenokarcinom bubrega ili hipernefrom), melanom, relapsni ili refraktorni Hočkinov limfom i nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC) (Topalian i sarad., (2012) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian i sarad., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30; Drake i sarad., (2013) BJU Int 112:1-17; Ansell i sarad., (2015) Blood 126:583 [Apstrak]; Ansell i sarad., (2015) N Engl J Med 372:311; PCT objava br. WO 2013/173223).

[0005] Da bi preživeli u imunokompetentnom domaćinu, mnogi kanceri kod ljudi su razvili mehanizme da onemoguće imune odgovore protiv tumorskih neoantigena. Na primer, klasični Hočkinov limfom (cHL), malignitet B-ćelija koji obično pogađa mlade odrasle osobe, karakteriše mali broj neoplastičnih Reed-Sternbergovih (RS) ćelija unutar ekstenzivnog infiltrata inflamatornih/imunih ćelija. (Green i sarad., (2010) Blood 116:3268-77). Međutim, malo je dokaza o efikasnom antitumorskom imunološkom odgovoru, što sugeriše da putevi imunološke evazije mogu igrati ulogu u preživljavanju tumora u domaćinu. Zaista, Hočkin RS (HRS) ćelije eksprimiraju molekule koji ograničavaju efikasnost odgovora T ćelija. (Juszczynski i sarad., (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:13134-9; i Kuppers, (2009) Nat Rev Cancer 9:15-27).

[0006] Klasični Hočkinovi limfomi uključuju mali broj malignih Reed-Sternbergovih ćelija unutar opsežnog, ali neefikasnog infiltrata inflamatornih i imunih ćelija. (Taube i sarad., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74; Topalian i sarad., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30). Geni koji kodiraju PD-1 ligande, PD-L1 i PD-L2 (koji se takođe nazivaju CD274 i PDCD1LG2, redom), su ključne mete amplifikacije hromozoma 9p24.1, rekurentne genetske abnormalnosti u Hočkin limfomu. (Taube i sarad., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74). Amplikon 9p24.1 takođe uključuje JAK2, a aktivnost JAK-STAT zavisna od doze gena dalje indukuje transkripciju PD-1 liganda. (Green i sarad., (2010) Blood 116:3268-77). Geni koji kodiraju PD-1 ligande, PDL1 i PDL2 (takođe nazvani CD274 i PDCD1LG2, redom), su ključne mete amplifikacije hromozoma 9p24.1, rekurentne genetske abnormalnosti u tipu nodularne skleroze Hočkinovog limfoma. (Taube i sarad., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74), i nedavna analiza koja integriše podatke o broju kopija visoke rezolucije i transkripcione profile identifikovala je PD-L1 i PD-L2 kao ključne mete amplifikacije hromozoma 9p24.1. (Green i sarad., (2010) Blood 116:3268-77). Ovi mehanizmi zavisni od broja kopija, kao i druga manje česta preuređivanja, dovode do genetski određene prekomerne ekspresije PD-1 liganada na površini HRS ćelije. (Steidl i sarad., (2011) Nature 471:377-81; Andorsky i sarad., (2011) Clin Cancer Res 17:4232-44).

[0007] Infekcija Epstein-Barr-ovim virusom (EBV), takođe uobičajena kod cHL, je dodatni mehanizam prekomernog eksprimiranja PD-L1, u skladu sa poznatom sposobnošću virusa da uzurpira PD-1 put kako bi omogućio perzistentnost virusa u domaćinu. (Green i sarad., (2012) Clin Cancer Res 18:1611-8). Stoga, infekcija Epstein-Barr-ovim virusom (EBV) takođe povećava eksprimiranje PD-1 liganda u EBV-pozitivnim Hočkinovim limfomima. (Armand i sarad., (2013) J Clin Oncology 31:4199-206). Kao rezultat dva komplementarna puta promena 9p24.1 i EBV infekcije, preko 80% slučajeva cHL ima povećanu površinsku ekspresiju PD-L1, što ukazuje na centralnu ulogu PD-1 puta u ovoj bolesti. (Chen i sarad., (2013) Clin Cancer Res 19:3462-73).

[0008] Trenutni tretmani za cHL prvenstveno uključuju hemoterapiju, terapiju zračenjem i transplantaciju matičnih ćelija/koštane srži. Uprkos takvim opcijama lečenja, mnogi pacijenti sa cHL-om ne uspevaju da postignu potpunu remisiju ili naknadno relapsiraju nakon lečenja. (Kuruvilla i sarad., (2011) Blood 117:4208-17). Zbog toga je potrebna efikasnija opcija lečenja za cHL i druge vrste kancera kod ljudi.

SAŽETAK OBJAVE

[0009] Predmetni pronalazak se odnosi na nivolumab, antitelo koje se specifično vezuje za receptor programirane smrti-1 (PD-1) ("anti-PD-1 antitelo"), za upotrebu u postupku lečenja novodijagnostikovanog klasičnog Hočkinovog limfoma kod subjekta, kome je to potrebno, pri čemu subjekt prethodno nije lečen osim kortikosteroidom; i pri čemu subjektu treba administrirati nivolumab sam u ravnoj dozi od 240 mg svake 2 nedelje za 4 doze, a zatim u ravnoj dozi od 240 mg u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom otprilike svake 2 nedelje tokom 6 kombinovanih ciklusa, pri čemu se doksorubicin treba administrirati u dozi od 25 mg/m<2>, vinblastin treba administrirati u dozi od 6 mg/m<2>, a dakarbazin treba administrirati u dozi od 375 mg/m<2>.

[0010] U nekim tehničkim rešenjima pronalaska za koji se traži zaštita, subjektu nije administriran bleomicin.

[0011] U nekim tehničkim rešenjima pronalaska za koji se traži zaštita, anti-PD-1 antitelo je administrirano koliko god se uočava klinička dobit ili dok se ne pojavi nekontrolisane toksičnosti ili progresije bolesti. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo je formulisano za intravensku administraciju.

[0012] U nekim tehničkim rešenjima pronalaska za koji se traži zaštita, postupak dalje obuhvata administriranje jednog ili više dodatnih agenasa protiv kancera.

[0013] U nekim tehničkim rešenjima pronalaska za koji se traži zaštita, Hočkin limfom ima gensku promenu na 9p24.1.

[0014] Hočkinov limfom može da eksprimira PD-L1 i/ili PD-L2. U nekim slučajevima, ekspresija PD-L1 i/ili PD-L2 je najmanje oko 1%. U drugim slučajevima, ekspresija PD-L1 i/ili PD-L2 tumora je najmanje oko 5%. U daljim slučajevima, ekspresija PD-L1 i/ili PD-L2 tumora je najmanje oko 10%. Ekspresija PD-L1 i/ili PD-L2 se može meriti automatizovanom imunohistohemijom (IHC) ili fluorescentnom in situ hibridizacijom.

[0015] U posebnim slučajevima, subjekt ispoljava preživljavanje bez progresije najmanje od oko mesec dana, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko godinu dana, najmanje oko osamnaest meseci, najmanje oko dve godine, najmanje oko tri godine, najmanje oko četiri godine, ili najmanje oko pet godina nakon početne administracije. U drugim slučajevima, subjekt pokazuje ukupno preživljavanje najmanje od oko mesec dana, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko godinu dana, najmanje oko osamnaest meseci, najmanje oko dve godine, najmanje oko tri godine, najmanje oko četiri godine, ili najmanje oko pet godina nakon početne administracije.

[0016] Pronalazak za koji se traži zaštita se dalje odnosi na komplet za upotrebu u postupku lečenja novodijagnostikovanog klasičnog Hočkinovog limfoma kod subjekta koji prethodno nije lečen osim kortikosteroidima, i pri čemu subjektu treba administrirati nivolumab zasebno u fiksnoj dozi od 240 mg svake 2 nedelje za 4 doze, a zatim u fiksnoj dozi od 240 mg u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom otprilike svake 2 nedelje tokom 6 kombinovanih ciklusa, pri čemu se doksorubicin treba administrirati u dozi od 25 mg/m<2>, vinblastin treba administrirati u dozi od 6 mg/m<2>, a dakarbazin treba administrirati u dozi od 375 mg/m<2>, pri čemu komplet sadrži: (a) dozu nivolumaba; i (b) dozu doksorubicina, vinblastina i dakarbazina.

[0017] Komplet prema pronalasku opciono sadrži uputstva za određivanje ekspresije PD-L1 i/ili PD-L2 tumora. U nekim tehničkim rešenjima, komplet sadrži agens za određivanje ekspresije PD-L1 i/ili PD-L2 tumora. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija PD-L1 i/ili PD-L2 se meri anti-PD-L1 i/ili PD-L2 antitelom. Ostale karakteristike i prednosti predmetne objave biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i primera

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0018]

Slika 1 prikazuje shemu dizajna studije za multicentričnu, nekomparativnu registracionu studiju faze 2 kojom se procenjuje efikasnost i bezbednost monoterapije nivolumabom kod pacijenata sa klasičnim Hočkinovim limfomom (cHL) nakon neuspešnog lečenja transplantacijom autolognih matičnih ćelija i brentuksimab vedotinom.

Slike 2A-2C prikazuju rezime odgovora i promene u opterećenju tumorom kod cHL pacijenata nakon monoterapije nivolumabom. Slika 2A prikazuje karakteristike odgovora kod svih ispitanika sa odgovorom (n=53) po IRRC proceni. Od onih koji su odgovorili, 62% je nastavilo da pruža odgovor u vreme analize (označeno crnom strelicom). Medijana vremena do odgovora bila je 2.1 mesec (1.6-5.7 meseci), a medijana trajanja odgovora je bila 7.8 meseci (6.6 meseci – nije moguće proceniti). Slika 2B prikazuje procenu nezavisne komisije za radiološki pregled (IRRC) o najboljoj promeni u odnosu na početnu vrednost u opterećenju tumorom za sve pacijente koji su imali odgovor koji je moguće proceniti. Svi osim jednog ispitanika sa odgovorom imali su smanjenje tumorskog opterećenja veće od 50% u odnosu na početnu vrednost, i pacijent koji nije imao negativan CDG-PET sken. Slika 2C prikazuje promenu u opterećenju tumorom kod pacijenata lečenih nivolumabom nakon progresije. Od 9 analiziranih pacijenata, 6 pacijenata je zadržalo smanjenje tumora, prema proceni istraživača.

Slika 3 prikazuje verovatnoću preživljavanja bez progresije (PFS) tokom 12 meseci kod pacijenata sa cHL koji su lečeni nivolumabom. Medijana PFS je bila 10 meseci (95% CI 8.41 meseci - NA). PFS nakon 6 meseci bilo je 76.9% (95% CI 64.9%-85.3%) sa ukupnom stopom preživljavanja od 99% za 6 meseci.

Slika 4 prikazuje shemu dizajna studije za jednostruku, otvorenu, studiju faze 2 koja procenjuje bezbednost i podnošljivost monoterapije nivolumabom praćene nivolumabom u kombinaciji sa doksorubicinom (25 mg/m2), vinblastinom (6 mg/m2), dakarbazinom (375 mg/m2) („AVD“) kod novodijagnostikovanog cHL u uznapredovalom stadijumu. C označava ciklus (doza 1. i 15. dana) svakih 28 dana terapije. FU/OBS označava fazu praćenja i posmatranja.

DETALJNI OPIS OBJAVE

[0019] Pronalazak za koji se traži zaštita se odnosi na nivolumab za upotrebu u postupku za lečenje novodijagnostikovanog klasičnog Hočkinovog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu subjekt prethodno nije lečen osim kortikosteroidom.

[0020] Dodatno, predmetna objava ide dalje od pronalaska za koji se traži zaštita. Na primer, takođe se odnosi na superiorne efekte anti-PD-1 antitela ili anti-PD-L1 antitela u lečenju pacijenata sa klasičnim Hočkinovim limfomom (cHL) koji je prethodno primio najmanje jedan tretman.

Termini

[0021] Da bi se predmetna objava mogla lakše razumeti, određeni termini su prvo definisani. Kako se koristi u ovoj prijavi, osim ako je drugačije izričito predviđeno ovde, svaki od sledećih termina će imati značenje dato u nastavku. Dodatne definicije su izložene u celoj prijavi.

[0022] "Administriranje" se odnosi na fizičko uvođenje kompozicije koja sadrži terapijsko sredstvo subjektu, koristeći bilo koji od različitih postupaka i sistema za isporuku poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Putevi administracije anti-PD-1 antitela uključuju intravenske, intramuskularne, subkutane, intraperitonealne, spinalne ili druge parenteralne puteve administracije, na primer injekcijom ili infuzijom. Izraz "parenteralna administracija" kako se ovde koristi označava načine administracije koji nisu enteralni i lokalni, obično injekcijom, i uključuje, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intralimfatičku, intralezijsku, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, subkutanu, subkutikularnu, intraartikularnu, subkapsularnu, subarahnoidalnu, intraspinalnu, epiduralnu i intrasternalnu injekciju i infuziju, kao i in vivo elektroporaciju. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija se administrira neparenteralnim putem, u nekim tehničkim rešenjima, oralno. Drugi neparenteralni putevi uključuju topikalni, epidermalni ili mukozni put primene, na primer, intranazalno, vaginalno, rektalno, sublingvalno ili lokalno. Administriranje se takođe može izvršiti, na primer, jednom, više puta, i/ili tokom jednog ili više produženih perioda.

[0023] "Neželjeni događaj" (AE) kako se ovde koristi je bilo koji nepovoljan i generalno nenameran ili nepoželjan znak (uključujući abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest u vezi sa upotrebom medicinskog lečenja. Na primer, neželjeni događaj može biti u vezi sa aktivacijom imunog sistema ili ekspanzijom ćelija imunog sistema (npr., T ćelija) kao odgovor na lečenje. Medicinsko lečenje može imati jedan ili više povezanih neželjenih efekata i svaki AE može imati isti ili različit nivo ozbiljnosti. Pozivanje na postupke koji mogu da "izmene neželjene događaje" označava režim lečenja koji smanjuje incidencu i/ili težinu jednog ili više AE koji su u vezi sa upotrebom drugačijeg režima lečenja.

[0024] "Antitelo" (Ab) uključuje, bez ograničenja, glikoproteinski imunoglobulin koji se specifično vezuje za antigen i sadrži najmanje dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezana disulfidnim vezama, ili njegov antigen vezujući deo. Svaki H lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (ovde je skraćeno VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca obuhvata najmanje tri konstantna domena, CH1, CH2i CH3. Svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (ovde je skraćeno VL) i konstantni region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca sadrži jedan konstantni domen, CL. VHi VLregioni se mogu dalje podeliti na regione hipervarijabilnosti, koji se nazivaju regioni koji određuju komplementarnost (CDR), ispresecani regionima koji su više konzervirani, nazvanim regionima okvira (FR). Svaki VHi VLsadrži tri CDR-a i četiri FR-a, raspoređena od amino-kraja do karboksi-kraja u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 i FR4. Promenljivi regioni teških i lakih lanaca sadrže vezujući domen koji je u interakciji sa antigenom. Konstantni regioni antitela mogu posredovati u vezivanju imunoglobulina za tkiva ili faktore domaćina, uključujući različite ćelije imunog sistema (npr., efektorske ćelije) i prvu komponentu (C1q) klasičnog sistema komplementa.

[0025] Imunoglobulin može da potiče iz bilo kog od opšte poznatih izotipova, uključujući, ali ne ograničavajući se na IgA, sekretorni IgA, IgG i IgM. IgG podklase su takođe dobro poznate obučenim licima iz ove oblasti i uključuju, ali nisu ograničene na, humani IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. "Izotip" se odnosi na klasu ili podklasu antitela (npr., IgM ili IgG1) koja je kodirana genima konstantnog regiona teškog lanca. Izraz "antitelo" obuhvata, na primer, i prirodna i neprirodna antitela; monoklonska i poliklonska antitela; himerna i humanizovana antitela; humana ili nehumana antitela; potpuno sintetička antitela; i jednolančana antitela. Nehumano antitelo se može humanizovati rekombinantnim postupcima da bi se smanjila njegova imunogenost kod čoveka. Tamo gde nije izričito navedeno, i osim ako kontekst ne ukazuje drugačije, termin „antitelo“ takođe uključuje fragment koji se vezuje za antigen ili deo koji se vezuje za antigen bilo kog od prethodno navedenih imunoglobulina, i uključuje monovalentni i dvovalentni fragment ili deo, i jednolančano antitelo.

[0026] "Izolovano antitelo" se odnosi na antitelo koje je u suštini bez drugih antitela koja imaju različite antigene specifičnosti (npr., izolovano antitelo koje se specifično vezuje za PD-1 je u suštini bez antitela koja se specifično vezuju za antigene drugačije od PD-1). Izolovano antitelo koje se specifično vezuje za PD-1 može, međutim, da ima unakrsnu reaktivnost na druge antigene, kao što su PD-1 molekuli različitih vrsta. Štaviše, izolovano antitelo može biti u suštini bez drugog ćelijskog materijala i/ili hemikalija.

[0027] Termin "monoklonsko antitelo" (mAb) se odnosi na preparat, koji se ne pojavljuje u prirodi, molekula antitela sa jedno-molekulskim sastavom, tj. molekula antitela čije su primarne sekvence u suštini identične, i koji ispoljavaju jedinstvenu specifičnost vezivanja i afinitet za određeni epitop. Monoklonsko antitelo je primer izolovanog antitela i može se proizvesti pomoću hibridomskih, rekombinantnih, transgenih ili drugih tehnika poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.

[0028] "Humano antitelo" (HuMAb) se odnosi na antitelo koje ima varijabilne regione u kojima su i okvir i CDR-i izvedeni iz sekvenci humanog imunoglobulina germinativne linije. Štaviše, ako antitelo sadrži konstantni region, konstantni region je takođe izveden iz imunoglobulinskih sekvenci humane zametne linije. Humana antitela iz ove objave mogu uključivati aminokiselinske ostatke koji nisu kodirani imunoglobulinskim sekvencama humane germinativne linije (npr., mutacije uvedene nasumičnom ili mutagenezom specifičnom za mesto in vitro ili somatskom mutacijom in vivo). Međutim, termin "humano antitelo", kako se ovde koristi, nije namenjen da uključi antitela u kojima su CDR sekvence izvedene iz germinativne linije druge vrste sisara, kao što je miš, kalemljene na humane sekvence okvira. Izrazi "humana antitela" i "potpuno humana antitela" se koriste kao sinonimi.

[0029] "Humanizovano antitelo" se odnosi na antitelo u kome su neke, većina ili sve aminokiseline van CDR-ova nehumanog antitela zamenjene odgovarajućim amino kiselinama izvedenim iz humanih imunoglobulina. U jednom tehničkom rešenju humanizovanog oblika antitela, neke, većina ili sve aminokiseline van CDR-ova su zamenjene aminokiselinama iz humanih imunoglobulina, dok su neke, većina ili sve aminokiseline unutar jednog ili više CDR-a nepromenjene. Male adicije, delecije, insercije, supstitucije ili modifikacije aminokiselina su dozvoljene sve dok ne poništavaju sposobnost antitela da se veže za određeni antigen. "Humanizovano antitelo" zadržava antigensku specifičnost sličnu onoj originalnog antitela. U nekim tehničkim rešenjima, CDR-ovi humanizovanog antitela sadrže CDR-ove iz nehumanog antitela sisara. U drugim tehničkim rešenjima, CDR-ovi humanizovanog antitela sadrže CDR-ove iz inženjeringom stvorenog, sintetičkog antitela.

[0030] "Himerno antitelo" se odnosi na antitelo u kome su varijabilni regioni izvedeni iz jedne vrste, a konstantni regioni su izvedeni iz druge vrste, kao što je antitelo u kojem su varijabilni regioni izvedeni iz mišjeg antitela, a konstantni regioni su izvedeni iz humanog antitela.

[0031] "Anti-antigen" antitelo se odnosi na antitelo koje se specifično vezuje za antigen. Na primer, anti-PD-1 antitelo se specifično vezuje za PD-1, a anti-CTLA-4 antitelo se vezuje specifično za CTLA-4.

[0032] "Deo antitela koji se vezuje za antigen (koji se takođe naziva "antigen-vezuujući fragment") odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju sposobnost da se specifično vezuju za antigen vezan za celo antitelo.

[0033] „Kancer“ se odnosi na široku grupu različitih bolesti koje karakteriše nekontrolisani rast abnormalnih ćelija u telu. "Kancer" ili "tkivo kancera" može uključivati tumor. Neregulisana podela i rast ćelija dovodi do stvaranja malignih tumora koji se šire na susedna tkiva i takođe mogu metastazirati u udaljene delove tela kroz limfni sistem ili krvotok. Nakon metastaze, može se reći da su distalni tumori "izvedeni iz" originalnog, premetastatskog tumora. Na primer, "tumor izveden iz" ne-Hočkinovog limfoma odnosi se na tumor koji je rezultat metastaziranog ne-Hočkinovog limfoma. Pošto je distalni tumor izveden iz premetastatskog tumora, tumor „izveden iz“ takođe može da obuhvata premetastatski tumor, npr., tumor izveden iz ne-Hočkinovog limfoma može sadržati ne-Hočkin limfom. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je Hočkin limfom (koji se takođe naziva Hočkin limfom, klasični Hočkin limfom i CHL).

[0034] "Citotoksični T-limfocitni antigen-4" (CTLA-4) se odnosi na imunoinhibitorni receptor koji pripada CD28 familiji. CTLA-4 se eksprimira isključivo na T ćelijama in vivo, i vezuje se za dva liganda, CD80 i CD86 (koji se takođe nazivaju B7-1 i B7-2, redom). Termin "CTLA-4" kako se ovde koristi uključuje humani CTLA-4 (hCTLA-4), varijante, izoforme i homologe vrsta od hCTLA-4, i analoge koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa hCTLA-4. Kompletna sekvenca hCTLA-4 može se naći pod pristupnim brojem GenBank AAB59385.

[0035] Pojam "imunoterapija" se odnosi na lečenje subjekta koji je oboleo ili je u riziku da se zarazi ili koji pati od ponovnog pojavljivanja bolesti postupkom koji obuhvata izazivanje, pojačavanje, supresiju ili na drugi način modifikovanje imunog odgovora.

[0036] "Tretman" ili "terapija" subjekta odnosi se na bilo koju vrstu intervencije ili procesa koji se izvodi na, ili administraciju aktivnog agensa subjektu sa ciljem preokretanja, ublažavanja, poboljšanja, inhibicije, usporavanja ili prevencije pojave, progresije, razvoja, ozbiljnosti ili ponavljanja simptoma, komplikacije ili stanja, ili biohemijskih pokazatelja koji su u vezi sa bolešću.

[0037] "PD-L1 pozitivan" ili "PD-L2 pozitivan" kako se ovde koristi može se naizmenično koristiti sa "PD-L1 i/ili PD-L2 eksprimiranjem od najmanje oko 1%." U jednom tehničkom rešenju, eksprimiranje PD-L1 i/ili PD-L2 se može koristiti bilo kojim postupkom poznatim u tehnici. U drugom tehničkom rešenju, eksprimiranje PD-L1 i/ili PD-L2 se meri automatizovanom in situ hibridizacijom (IHC). Tako PD-L1 i/ili PD-L2 pozitivan tumor može imati najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, ili najmanje oko 20%, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, ili oko 100% tumorskih ćelija koje eksprimiraju PD-L1 i/ili PD-L2 mereno automatizovanom IHC. U određenim tehničkim rešenjima, "PD-L1 pozitivan" znači da postoji najmanje 100 ćelija koje eksprimiraju PD-L1 na površini ćelija. U drugim tehničkim rešenjima, "PD-L2 pozitivan" znači da postoji najmanje 100 ćelija koje eksprimiraju PD-L2 na površini ćelija.

[0038] "Programirana smrt-1" (PD-1) se odnosi na imunoinhibitorni receptor koji pripada CD28 familiji. PD-1 je eksprimiran pretežno na prethodno aktiviranim T ćelijama in vivo, i vezuje se za dva liganda, PD-L1 i PD-L2. Termin "PD-1" kako se ovde koristi uključuje humani PD-1 (hPD-1), varijante, izoforme i homologe vrsta od hPD-1, i analoge koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa hPD-1. Kompletna hPD-1 sekvenca se može naći pod pristupnim brojem GenBank U64863.

[0039] "Ligand programirane smrti-1" (PD-L1) je jedan od dva glikoproteinska liganda na površini ćelije za PD-1 (drugi je PD-L2) koji smanjuju aktivaciju T ćelija i sekreciju citokina nakon vezivanja za PD-1. Termin "PD-L1" kako se ovde koristi uključuje humani PD-L1 (hPD-L1), varijante, izoforme i homologe vrsta od hPD-L1, i analoge koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa hPD-L1. Kompletna sekvenca hPD-L1 može se naći pod pristupnim brojem GenBank Q9NZQ7.

[0040] "Subjekt" uključuje bilo koju humanu ili nehumanu životinju. Pojam "nehumana životinja" uključuje, ali nije ograničen na, kičmenjake kao što su primati koji nisu ljudi, ovce, psi i glodari kao što su miševi, pacovi i zamorci. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt je čovek. Pojmovi "subjekat" i "pacijent" se ovde koriste naizmenično.

[0041] "Terapijski efikasna količina" ili "terapijski efikasna doza" leka ili terapijskog agensa je bilo koja količina leka koja, kada se koristi sama ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom, štiti subjekta od početka bolesti ili promoviše regresiju bolesti što je dokazano smanjenjem ozbiljnosti simptoma bolesti, povećanjem učestalosti i trajanja perioda bez simptoma bolesti, ili prevencijom oštećenja ili invaliditeta zbog bolesti. Sposobnost terapijskog agensa da promoviše regresiju bolesti može se proceniti korišćenjem različitih postupaka poznatih kvalifikovanom praktičaru, kao kod ljudi tokom kliničkih ispitivanja, u sistemima životinjskih modela koji predviđaju efikasnost kod ljudi, ili ispitivanjem aktivnosti agensa u in vitro testovima.

[0042] Kako se ovde koristi, "subterapijska doza" označava dozu terapijskog jedinjenja (npr., antitela) koja je niža od uobičajene ili tipične doze terapijskog jedinjenja kada se administrira samo za lečenje hiperproliferativne bolesti (npr. kancera).

[0043] Na primer, "agens protiv kancera" promoviše regresiju kancera kod subjekta ili sprečava dalji rast tumora. U određenim tehničkim rešenjima, terapijski efikasna količina leka promoviše regresiju kancera do tačke eliminisanja kancera. "Promovisanje regresije kancera" znači da administriranje efikasne količine leka, samog ili u kombinaciji sa antineoplastičnim agensom, dovodi do smanjenja rasta ili veličine tumora, nekroze tumora, smanjenja težine najmanje jednog simptoma bolesti, povećanje učestalosti i trajanja perioda bez simptoma bolesti, ili prevencije oštećenja ili invaliditeta usled bolesti. Pored toga, pojmovi "efikasan" i "efikasnost" u pogledu lečenja uključuju i farmakološku efikasnost i fiziološku sigurnost. Farmakološka efikasnost se odnosi na sposobnost leka da promoviše regresiju kancera kod pacijenta. Fiziološka bezbednost se odnosi na nivo toksičnosti, ili druge štetne fiziološke efektea na nivou ćelije, organa i/ili organizma (štetni efekti) koji su rezultat administracije leka.

[0044] Kao primer za lečenje tumora, terapijski efikasna količina agensa protiv kancera može inhibirati rast ćelija ili rast tumora za najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, za najmanje oko 30%, za najmanje oko 40%, za najmanje oko 50%, za najmanje oko 60%, za najmanje oko 70%, za najmanje oko 80%, za najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, ili oko 100% u odnosu na nelečene subjekte ili, u određenim tehničkim rešenjima, u odnosu na pacijente koji se leče terapijom standardne nege. U drugim tehničkim rešenjima objave, regresija tumora se može primetiti i nastaviti tokom perioda od najmanje oko 20 dana, najmanje oko 30 dana, najmanje oko 40 dana, najmanje oko 50 dana, ili najmanje oko 60 dana. Bez obzira na ova krajnja merenja terapijske efikasnosti, evaluacija imunoterapijskih lekova takođe mora da uzme u obzir „obrasce odgovora u vezi sa imunitetom“.

[0045] "Obrazac odgovora u vezi sa imunitetom" se odnosi na obrazac kliničkog odgovora koji se često primećuje kod pacijenata sa kancerom koji se leče imunoterapijskim agensima koji proizvode antitumorske efekte indukujući imune odgovore specifične za kancer ili modifikujući nativne imune procese. Ovaj obrazac odgovora karakteriše blagotvoran terapijski efekat koji prati početno povećanje tumorskog opterećenja ili pojavu novih lezija, što bi u proceni tradicionalnih hemoterapijskih agenasa bilo klasifikovano kao progresija bolesti i bilo bi sinonim za neuspeh leka. Shodno tome, pravilna procena imunoterapijskih agenasa može zahtevati dugotrajno praćenje efekata ovih agenasa na ciljnu bolest.

[0046] Terapijski efikasna količina leka uključuje „profilaktički efikasnu količinu“, što je bilo koja količina leka koja se, kada se administrira sama ili u kombinaciji sa anti-neoplastičnim agensom, subjektu u riziku od razvoja kancera (npr., subjektu koji ima predmaligno stanje) ili pati od recidiva kancera, inhibira razvoj ili ponavljanje kancera. U određenim tehničkim rešenjima, profilaktički efikasna količina sprečava razvoj ili ponavljanje kancera u potpunosti. „Inhibiranje“ razvoja ili ponovnog pojavljivanja kancera znači ili smanjenje verovatnoće razvoja ili ponovnog pojavljivanja kancera, ili potpuno sprečavanje razvoja ili ponovnog pojavljivanja kancera.

[0047] Termin "doza zasnovana na masi" kako je ovde navedeno znači da se doza koja se administrira pacijentu izračunava na osnovu mase pacijenta. Na primer, kada pacijentu sa 60 kg telesne težine treba 3 mg/kg antitela na PD-1, može se izračunati i koristiti odgovarajuća količina anti-PD-1 antitela (tj.180 mg) za administraciju.

[0048] Upotreba termina "fiksna doza" u odnosu na postupak iz objave znači da su dva ili više različitih antitela u jednoj kompoziciji (npr., anti-PD-1 antitelo i anti-CTLA-4 antitelo) prisutna u kompoziciji u određenim (fiksnim) međusobnim odnosima. U nekim tehničkim rešenjima, fiksna doza se zasniva na masi (npr., mg) antitela. U određenim tehničkim rešenjima, fiksna doza se zasniva na koncentraciji (npr., mg/ml) antitela. U nekim tehničkim rešenjima, odnos je najmanje oko 1:1, oko 1:2, oko 1:3, oko 1:4, oko 1:5, oko 1:6, oko 1:7, oko 1:8, oko 1:9, oko 1:10, oko 1:15, oko 1:20, oko 1:30, oko 1:40, oko 1:50, oko 1:60, oko 1:70, oko 1:80, oko 1:90, oko 1:100, oko 1:120, oko 1:140, oko 1:160, oko 1:180, oko 1:200, oko 200:1, oko 180:1, oko 160:1, oko 140:1, oko 120:1, oko 100:1, oko 90:1, oko 80:1, oko 70:1, oko 60:1, oko 50:1, oko 40:1, oko 30:1, oko 20:1, oko 15:1, oko 10:1, oko 9:1, oko 8:1, oko 7:1, oko 6:1, oko 5:1, oko 4:1, oko 3:1, ili oko 2:1 mg prvog antitela (npr. anti-PD-1 antitela) prema mg drugog antitela (npr. anti-CTLA-4 antitela). Na primer, odnos 3:1 anti-PD-1 antitela i anti-CTLA-4 antitela može značiti da bočica može da sadrži oko 240 mg anti-PD-1 antitela i 80 mg anti-CTLA-4 antitela ili oko 3 mg/ml anti-PD-1 antitela i 1 mg/ml anti-CTLA-4 antitela.

[0049] Upotreba termina "ravna doza" u pogledu postupaka i doza prema objavi označava dozu koja se administrira pacijentu bez obzira na masu ili površinu tela (BSA) pacijenta. Stoga se ravna doza ne daje kao doza mg/kg, već kao apsolutna količina agensa (npr., anti-PD-1 antitela). Na primer, osoba od 60 kg i osoba od 100 kg dobiće istu dozu antitela (npr., 240 mg anti-PD-1 antitela).

[0050] Upotreba alternative (npr., "ili") treba shvatiti da znači bilo jednu, obe ili bilo koju njihovu kombinaciju alternativa. Kako se ovde koristi, neodređene članove "a" ili "an" u engleskom jeziku treba shvatiti da se odnose na "jednu ili više" bilo koje navedene ili nabrojane komponente.

[0051] Termini "oko" ili "u suštini koji sadrži" odnose se na vrednost ili kompoziciju koja je unutar prihvatljivog opsega greške za određenu vrednost ili kompoziciju kako je to odredio prosečno kvalifikovan stručnjak iz oblasti, što će delimično zavisiti od toga kako se vrednost ili kompozicija meri ili određuje, tj. ograničenja mernog sistema. Na primer, "oko" ili "u suštini koji sadrži" može značiti unutar 1 ili više od 1 standardne devijacije prema praksi u tehnici. Alternativno, "oko" ili "u suštini koji sadrži " može značiti opseg do 10% ili 20% (tj. ±10% ili ±20%). Na primer, oko 3 mg može uključivati bilo koji broj između 2.7 mg i 3.3 mg (za 10%) ili između 2.4 mg i 3.6 mg (za 20%). Štaviše, posebno u pogledu bioloških sistema ili procesa, termini mogu značiti do reda veličine ili do petostruke vrednosti. Kada su određene vrednosti ili kompozicije date u prijavi i patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije navedeno, treba pretpostaviti da je značenje "oko" ili "u suštini koji sadrži" unutar prihvatljivog opsega greške za tu određenu vrednost ili kompoziciju.

[0052] Izrazi "jednom približno svake nedelje", "jednom približno svake dve nedelje" ili bilo koji drugi slični termini intervala doziranja koji se ovde koriste, označavaju približne brojeve. "Jednom približno svake nedelje" može uključivati svakih sedam dana ± jedan dan, tj. svakih šest do svakih osam dana. "Jednom približno svake dve nedelje" može uključivati svakih četrnaest dana ± tri dana, tj. svakih jedanaest do sedamnaest dana. Slične aproksimacije se primenjuju na, na primer, jednom približno na svake tri nedelje, jednom približno na svake četiri nedelje, jednom približno na svakih pet nedelja, jednom približno na svakih šest nedelja i jednom približno na svakih dvanaest nedelja. U nekim tehničkim rešenjima, interval doziranja jednom približno na svakih šest nedelja ili jednom približno na svakih dvanaest nedelja znači da se prva doza može administrirati bilo kog dana u prvoj nedelji, a zatim sledeća doza može biti administrirana bilo kog dana u šestoj ili dvanaestoj nedelji, redom. U drugim tehničkim rešenjima, interval doziranja jednom približno na svakih šest nedelja ili jednom približno na svakih dvanaest nedelja znači da se prva doza administrira određenog dana prve nedelje (npr. ponedeljak), a zatim se sledeća doza administrira istog dana šeste ili dvanaeste nedelje (tj., ponedeljak), redom.

[0053] Kao što je ovde opisano, treba shvatiti da bilo koji opseg koncentracije, procentualni opseg, opseg odnosa ili opseg celog broja uključuje vrednost bilo kog celog broja unutar navedenog opsega i, kada je prikladno, njihove frakcije (kao što su jedna desetina i stoti deo celog broja), osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0054] Različiti aspekti objave su opisani detaljnije u narednim pododeljcima.

Tabela 1. Lista skraćenica

Postupci iz objave

[0055] Ovde je opisan postupak lečenja subjekta obolelog od tumora koji potiče od Hočkinovog limfoma, pri čemu je subjekt primio ( npr., nije reagovao na) najmanje jedan prethodni tretman Hočkinovog limfoma izabran iz grupe koja se sastoji od (i) terapije autolognim matičnim ćelijama, (ii) brentuksimab vedotina, i oba (i) i (ii), pri čemu postupak obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg dela koji se specifično vezuje za i PD-1 receptor i inhibira PD-1 aktivnost ("anti-PD-1 antitelo") ili antitela ili njegovog antigen-vezujućeg dela koji se specifično vezuje za i PD-L1 receptor i inhibira aktivnost PD-L1 ("anti-PD-L1 antitelo"). Ovaj postupak nije deo pronalaska za koji se traži zaštita.

[0056] Ovde je dalje opisan postupak za lečenje subjekta obolelog od tumora koji potiče od Hočkinovog limfoma, pri čemu je subjekt prethodno primio najmanje jedan tretman za Hočkinov limfom izabran iz grupe koja se sastoji od (i) terapije autolognim matičnim ćelijama, (ii) anti-CD30 antitela (npr. brentuksimab vedotin), i oba (i) i (ii), obuhvatajući administriranje subjektu terapijski efikasne količine: anti-PD-1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg dela ili anti-PD -L1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg dela. Ovaj postupak nije deo pronalaska za koji se traži zaštita.

[0057] U nekim tehničkim rešenjima navedenih postupaka (za koje nije tražena zaštita), subjekat je primio najmanje dva prethodna tretmana za Hočkin limfom. U nekim tehničkim rešenjima, prethodni tretman koji je primio pacijent bila je transplantacija autolognih matičnih ćelija. U drugim tehničkim rešenjima, prethodni tretman koji je primio pacijent je bilo anti-CD30 antitelo, npr. brentuksimab vedotin. U još nekim tehničkim rešenjima, pacijent je primio i autolognu transplantaciju matičnih ćelija i anti-CD30 antitelo, npr. brentuksimab vedotin, kao prethodne tretmane. U daljim tehničkim rešenjima, anti-CD30 antitelo, npr. brentuksimab vedotin, je administrirano istovremeno sa autolognom transplantacijom matičnih ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, pacijent je prvo lečen autolognom transplantacijom matičnih ćelija, a zatim lečen anti-CD30 antitelom, npr., brentuksimab vedotinom. U drugim tehničkim rešenjima, pacijent je prvo lečen anti-CD30 antitelom, npr. brentuksimab vedotinom, a zatim je lečen autolognom transplantacijom matičnih ćelija. Brentuksimab vedotin je takođe poznat kao ADCETRIS<®>.

[0058] U posebnim tehničkim rešenjima pomenutih postupaka (za koje nije tražena zaštita), najmanje jedan prethodni tretman nije uspeo. U tehničkim rešenjima, subjekt nije uspeo da postigne delimičan odgovor nakon najmanje jednog prethodnog tretmana. U drugim tehničkim rešenjima, subjekt je imao recidiv nakon potpunog odgovora nakon najmanje jednog prethodnog tretmana. U još nekim tehničkim rešenjima, pacijent je imao progresivnu bolest nakon delimičnog odgovora ili stabilnu bolest posle najmanje jednog prethodnog tretmana.

[0059] U drugim tehničkim rešenjima, objava navedenih postupaka (za koje nije tražena zaštita) obuhvata postupak lečenja subjekta obolelog od tumora koji potiče od Hočkinovog limfoma pri čemu je subjekt prethodno primio najmanje jedan tretman za Hočkinov limfom izabran iz grupe koja se sastoji od (i) terapije autolognim matičnim ćelijama, (ii) anti-CD30 antitela, npr. brentuksimab vedotina, i oba (i) i (ii), obuhvatajući: (i) merenje nivoa ekspresije PD-L1 na tumoru, pri čemu tumor ima nivo ekspresije PD-L1 ili PD-L2 od najmanje 1%, i (ii) administriranje subjektu terapijski efikasne količine anti-PD-1 antitela ili njegovog antigenvezujućeg dela ili anti-PD-L1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg dela.

[0060] Pronalazak za koji se traži zaštita uključuje nivolumab za upotrebu u postupku za lečenje novodijagnostikovanog klasičnog Hočkinovog limfoma kod subjekta koji prethodno nije lečen, osim kortikosteroidom, pri čemu subjektu treba administrirati nivolumab zasebno u fiksnoj dozi od 240 mg svake 2 nedelje za 4 doze i zatim u fiksnoj dozi od 240 mg u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom otprilike svake 2 nedelje tokom 6 kombinovanih ciklusa, pri čemu se doksorubicin treba administrirati u dozi od 25 mg/m<2>, vinblastin se treba administrirati u dozi od 6 mg/m<2>, dakarbazin se treba administrirati u dozi od 375 mg/m<2>. U tehničkim rešenjima, pronalazak za koji se traži zaštita uključuje postupak za lečenje novodijagnostikovanog klasičnog Hočkinovog limfoma koji obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine nivolumaba u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom, ali ne i bleomicinom.

[0061] U nastavku, postupci objave uključujući pronalazak za koje se traži zaštita su opisani detaljnije sa pozivanjem na određena tehnička rešenja objave.

[0062] U određenim tehničkim rešenjima objave, terapija (npr. administriranje anti-PD-1 antitela ili anti-PD-L1 antitela i, opciono, drugog agensa protiv kancera) efikasno povećava dužinu preživljavanja subjekta. U nekim tehničkim rešenjima objave, terapija anti-PD-1 antitelom ili terapija anti-PD-L1 antitelom predmetne objave povećava dužinu preživljavanja subjekta u poređenju sa terapijom standardne nege (tj. brentuksimab vedotin ili AVD hemoterapija). Nakon administriranja anti-PD-1 antitela ili terapije anti-PD-L1 antitelom, subjekt koji ima Hočkinov limfom može da pokaže ukupno preživljavanje od najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko 12 meseci, najmanje oko 13 meseci, najmanje oko 14 meseci najmanje oko 15 meseci, najmanje oko 16 meseci, najmanje oko 17 meseci, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 19 meseci, najmanje oko 20 meseci, najmanje oko 21 mesec, najmanje oko 22 meseca, najmanje oko 23 meseca, najmanje oko 2 godine, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 4 godine, ili najmanje oko 5 godina nakon administriranja.

[0063] U drugim tehničkim rešenjima objave, trajanje preživljavanja ili ukupno preživljavanje subjekta se povećava za najmanje oko 1 mesec, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci ili najmanje oko 1 godine u poređenju sa drugim subjektom koji se leči samo terapijom standardne nege (npr. brentuksimab vedotin ili AVD hemoterapija). U nekim tehničkim rešenjima, ukupno preživljavanje se povećava za najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci. meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko 1 godinu, najmanje oko 18 meseci, ili najmanje oko 2 godine kada je tumor pozitivan na PD-L1 u poređenju sa drugim subjektom koji se leči samo terapijom standardne nege ( npr. brentuksimab vedotin ili AVD hemoterapija). Na primer, dužina preživljavanja ili ukupno preživljavanje subjekta se povećava za najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, ili najmanje oko 75% u poređenju sa drugim subjektom koji se leči samo terapijom standardne nege (npr. brentuksimab vedotin ili AVD hemoterapija).

[0064] U određenim tehničkim rešenjima objave, terapija efikasno povećava dužinu preživljavanja subjekta bez progresije. Na primer, preživljavanje bez progresije subjekta koji se leči postupkom objave je najmanje oko 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 5 meseci, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 7 meseci, najmanje oko 8 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 10 meseci, najmanje oko 11 meseci, najmanje oko 12 meseci, najmanje oko 1 godina, najmanje oko osamnaest meseci, najmanje oko 2 godine, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 4 godine, ili najmanje oko 5 godina.

[0065] U drugim tehničkim rešenjima objave, subjekat je čovek. U nekim tehničkim rešenjima objave, subjekt je primio drugu terapiju kancera (npr. brentuksimab vedotin ili hemoterapija), ali je otporan ili refraktoran na tu drugu terapiju kancera. U određenim tehničkim rešenjima objave, subjekt ima genetsku promenu lokusa PD-1 liganda. U jednom tehničkom rešenju objave, subjekt ima amplifikaciju na 9p24.1. U drugim tehničkim rešenjima objave, subjekt je PD-L1 pozitivan. U nekim tehničkim rešenjima objave, subjekt je PD-L2 pozitivan.

[0066] PD-L1 ili PD-L2 status tumora (npr. tumora izveden iz HL) kod subjekta može se meriti pre administriranja bilo koje kompozicije ili upotrebe bilo kog postupka koji se ovde stavlja na uvid javnosti. Ekspresija PD-L1 ili PD-L2 se može odrediti bilo kojim postupcima poznatim u oblasti.

[0067] Da bi se procenila ekspresija PD-L1 i/ili PD-L2, uzorak tkiva se može dobiti od pacijenta kome je potrebna terapija. Alternativno, procena ekspresije PD-L1 i/ili PD-L2 može se postići bez dobijanja uzorka tkiva za testiranje. U nekim tehničkim rešenjima, izbor pogodnog pacijenta obuhvata (i) opciono obezbeđivanje uzorka test tkiva dobijenog od pacijenta sa kancerom tkiva, pri čemu uzorak test tkiva sadrži tumorske ćelije i/ili inflamatorne ćelije koje infiltriraju tumor; i (ii) procenu udela ćelija u uzorku tkiva za testiranje koje eksprimiraju PD-L1 i/ili PD-L2 na površini ćelija na osnovu procene da je udeo ćelija u uzorku tkiva za testiranje koje eksprimiraju PD-L1 i/ili PD-L2 na površini ćelije viši od unapred određenog nivoa praga.

[0068] U bilo kom od postupaka koji obuhvataju merenje ekspresije PD-L1 u uzorku tkiva za testiranje, međutim, treba razumeti da je korak koji obuhvata davanje uzorka test tkiva dobijenog od pacijenta opcioni korak. Takođe treba razumeti da se u određenim tehničkim rešenjima korak "merenja" ili "procene" za identifikaciju ili određivanje broja ili proporcije ćelija u uzorku tkiva za testiranje koje eksprimiraju PD-L1 na površini ćelije izvodi transformativnom metodom za ispitivanje ekspresije PD-L1, na primer izvođenjem testa lančane reakcije polimeraze reverznom transkriptazom (RT-PCR) ili IHC testa. U nekim drugim teničkim rešenjima, nijedan transformativni korak nije uključen i ekspresija PD-L1 se procenjuje, na primer, pregledom izveštaja o rezultatima testa iz laboratorije. U određenim tehničkim rešenjima, koraci postupaka do i uključujući procenu ekspresije PD-L1 daju međurezultat koji se može dati lekaru ili drugom zdravstvenom radniku za upotrebu u odabiru odgovarajućeg kandidata za anti-PD-1 antitelo ili terapija anti-PD-L1 antitelima. U određenim teničkim rešenjima, korake koji daju međurezultat izvodi lekar ili neko ko postupa po uputstvima lekara. U drugim tehničkim rešenjima, ove korake izvodi nezavisna laboratorija ili nezavisna osoba kao što je laboratorijski tehničar.

[0069] U određenim tehničkim rešenjima bilo kog od postupaka predmetne objave, proporcija ćelija koje eksprimiraju PD-L1 se procenjuje izvođenjem testa za određivanje prisustva PD-L1 RNK. U daljim tehničkim rešenjima, prisustvo PD-L1 RNK se određuje pomoću RT-PCR, in situ hibridizacije ili zaštite RNaze. U drugim tehničkim rešenjima, proporcija ćelija koje eksprimiraju PD-L1 se procenjuje izvođenjem testa za određivanje prisustva PD-L1 polipeptida. U daljim tehničkim rešenjima, prisustvo PD-L1 polipeptida se određuje imunohistohemijom (IHC), enzimskim imunosorbentnim testom (ELISA), in vivo imidžingom ili protočnom citometrijom. U nekim tehničkim rešenjima, ekspresija PD-L1 se analizira pomoću IHC. U drugim tehničkim rešenjima svih ovih postupaka, ekspresija PD-L1 na površini ćelije se ispituje korišćenjem, na primer, IHC ili in vivo imidžingom. Chen i sarad., (2013) Clin Cancer Res 19(13): 3462-3473.

[0070] Imidžing tehnike su obezbedile važne alate u istraživanju i tretmanu kancera. Najnoviji razvoj sistema molekularnog imidžinga, uključujući pozitronsku emisionu tomografiju (PET), jednofotonsku emisionu kompjuterizovanu tomografiju (SPECT), fluorescentni imidžing refleksije (FRI), fluorescentno-posredovanu tomografiju (FMT), bioluminiscentno snimanje (BLI), konfokalnu lasersku skenirajuću mikroskopiju (LSCM) i multifotonsku mikroskopiju (MPM), verovatno će nagovestiti još veću upotrebu ovih tehnika u istraživanju kancera. Neki od ovih sistema molekularnog i omogućavaju kliničarima ne samo da vide gde se tumor nalazi u telu, već i da vizuelizuju ekspresiju i aktivnost specifičnih molekula, ćelija i bioloških procesa koji utiču na ponašanje tumora i/ili reagovanje na terapijske lekove (Condeelis i Weissleder, "In vivo imaging in cancer ", Cold Spring Harb. Perspect. Biol.2(12):a003848 (2010)). Specifičnost antitela, zajedno sa osetljivošću i rezolucijom PET-a, čini imunoPET imidžing posebno atraktivnim za praćenje i ispitivanje ekspresije antigena u uzorcima tkiva (McCabe i Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25 (3):253-61 (2010); Olafsen i sarad., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)" Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243 -9 (2010)). U određenim tehničkim rešenjima bilo kojeg od predmetnih postupaka, ekspresija PD-L1 se analizira imunoPET imidžingom. U određenim tehničkim rešenjima bilo kojeg od postupaka predmetne objave, proporcija ćelija u uzorku tkiva za testiranje koje eksprimiraju PD-L1 se procenjuje izvođenjem testa za određivanje prisustva PD-L1 polipeptida na površini ćelija u uzorku tkiva koje se ispituje. U određenim tehničkim rešenjima, uzorak tkiva za testiranje je uzorak FFPE tkiva. U drugim tehničkim rešenjima, prisustvo PD-L1 polipeptida se određuje IHC testom. U daljim tehničkim rešenjima, IHC test se izvodi korišćenjem automatizovanog procesa. U nekim tehničkim rešenjima, IHC test se izvodi korišćenjem anti-PD-L1 monoklonskog antitela koje se vezuje za PD-L1 polipeptid.

[0071] U jednom tehničkom rešenju postupaka predmetne objave, automatizovana IHC metoda se koristi za ispitivanje ekspresije PD-L1 na površini ćelija u uzorcima FFPE tkiva. Ova objava pruža postupke za otkrivanje prisustva humanog PD-L1 antigena u uzorku tkiva za testiranje, ili kvantifikaciju nivoa humanog PD-L1 antigena ili proporcije ćelija u uzorku koje eksprimiraju antigen, pri čemu postupci obuhvataju kontaktiranje uzorka za testiranje i negativnog kontrolnog uzorka, sa monoklonskim antitelom koje se specifično vezuje za humani PD-L1, pod uslovima koji dozvoljavaju formiranje kompleksa između antitela ili njegovog dela i humanog PD-L1. U određenim tehničkim rešenjima, uzorci koji se testiraju i uzorci kontrolnog tkiva su FFPE uzorci. Zatim se detektuje formiranje kompleksa, pri čemu razlika u formiranju kompleksa između uzorka za testiranje i uzorka negativne kontrole ukazuje na prisustvo humanog PD-L1 antigena u uzorku. Koriste se različite metode za kvantifikaciju ekspresije PD-L1.

[0072] U posebnom tehničkom rešenju objave, automatizovana IHC metoda obuhvata: (a) deparafinizaciju i rehidrataciju preseka tkiva koji su naneseni na pločice u autostejneru; (b) ponovno dobijanje antigena korišćenjem komore za demaskiranje i pufera pH 6, zagrejanog na 110°C tokom 10 min; (c) postavljanje reagenasa na autostejner; i (d) izvođenje autobojenja da bi se uključili koraci neutralizacije endogene peroksidaze u uzorku tkiva; blokiranje nespecifičnih mesta za vezivanje proteina na klizačima; inkubiranje pločica sa primarnim antitelom; inkubiranje sa agensom za postprimarno blokiranje; inkubiranje sa NovoLink polimerom; dodavanje hromogenog supstrata i razvijanje; i kontrastno bojenje hematoksilinom.

[0073] Za procenu ekspresije PD-L1 u uzorcima tumorskog tkiva, patolog ispituje broj membranskih PD-L1<+>tumorskih ćelija tumora u svakom polju pod mikroskopom i umno procenjuje procenat pozitivnih ćelija, a zatim izračunava prosečnu vrednost da bi došao do konačnog procenta. Različiti intenziteti bojenja su definisani kao 0/negativno, 1+/slabo, 2+/umereno i 3+/jako. Obično se procentualne vrednosti prvo dodeljuju segmentima 0 i 3+, a zatim se razmatraju srednji intenziteti 1+ i 2+. Za visoko heterogena tkiva, uzorak se deli na zone, a svaka zona se posebno boduje i zatim kombinuje u jedan skup procentualnih vrednosti. Procenti negativnih i pozitivnih ćelija za različite intenzitete bojenja određuju se iz svake oblasti i svakoj zoni se dodeljuje srednja vrednost. Konačna procentualna vrednost se dodeljuje tkivu za svaku kategoriju intenziteta bojenja: negativan, 1+, 2+ i 3+. Zbir svih intenziteta bojenja treba da bude 100%. U jednom tehničkom rešenju, granični broj ćelija koje treba da budu PD-L1 pozitivne je najmanje oko 100, najmanje oko 125, najmanje oko 150, najmanje oko 175, ili najmanje oko 200 ćelija. U određenim tehničkim rešenjima, granični broj ili ćelije koje treba da budu PD-L1 pozitivne je najmanje oko 100 ćelija.

[0074] Bojenje je takođe procenjeno u inflamatornim ćelijama koje infiltriraju tumor kao što su makrofazi i limfociti. U većini slučajeva makrofazi služe kao interna pozitivna kontrola pošto se kod velikog broja makrofaga primećuje bojenje. Iako nije potrebno bojenje intenzitetom 3+, treba uzeti u obzir odsustvo bojenja makrofaga da bi se isključio bilo kakav tehnički nedostatak. Makrofazi i limfociti su procenjeni za bojenje plazma membrane i beleže se samo za sve uzorke kao pozitivni ili negativni za svaku kategoriju ćelija. Bojenje je takođe okarakterisano u skladu sa naznačenjem tumorskih imunih ćelija spolja/unutar. "Unutar" znači da se imuna ćelija nalazi unutar tumorskog tkiva i/ili na granicama tumorskog regiona, a da nije fizički interkalirana među tumorskim ćelijama. "Spolja" znači da ne postoji fizička povezanost sa tumorom, imune ćelije se nalaze na periferiji povezane sa vezivnim ili bilo kojim povezanim susednim tkivom.

[0075] U određenim tehničikim rešenjima ovih metoda bodovanja, uzorke boduju dva patologa koji rade nezavisno, a bodovi se naknadno objedinjuju. U nekim drugim tehničkim rešenjima, identifikacija pozitivnih i negativnih ćelija se boduje korišćenjem odgovarajućeg softvera.

[0076] Histoskor je korišćen kao kvantitativna mera IHC podataka. Histoskor se izračunava kao što sledi:

[0077] Da bi odredio histoskor, patolog procenjuje procenat obojenih ćelija u svakoj kategoriji intenziteta u uzorku. Pošto je ekspresija većine biomarkera heterogena, histoskor je tačniji prikaz ukupne ekspresije. Konačni opseg histoskora je od 0 (nema ekspresije) do 300 (maksimala ekspresija).

[0078] Alternativni način kvantifikacije ekspresije PD-L1 u uzorku tkiva koje se ispituje pomoću IHC je određivanje prilagođenog skora inflamacije (AIS) definisanog kao gustina inflamacije pomnožena sa procentom ekspresije PD-L1 inflamatornim ćelijama koje infiltriraju tumor (Taube i sarad., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)).

[0079] U jednom tehničkom rešenju objave, nivo ekspresije PD-L1 tumora (npr. tumor izveden iz HL) je najmanje oko 1%, najmanje oko 2%, najmanje oko 3%, najmanje oko 4%, najmanje oko 5%, najmanje oko 6%, najmanje oko 7%, najmanje oko 8%, najmanje oko 9%, najmanje oko 10%, najmanje oko 11%, najmanje oko 12%, najmanje oko 13%, najmanje oko 14%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60 %, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, ili oko 100%. U drugim tehničkim rešenjima, PD-L1 status tumora je najmanje oko 1%. U drugim tehničkim rešenjima, PD-L1 status subjekta je najmanje oko 5%. U određenom tehničkom rešenju, PD-L1 status tumora je najmanje oko 10%. U jednom tehničkom rešenju, PD-L1 status tumora je najmanje oko 25%. U posebnom tehničkom rešenju, PD-L1 status tumora je najmanje oko 50%.

[0080] Postupci predmetne objave mogu lečiti bilo koji tip Hočkinovog limfoma (koji se takođe naziva klasični Hočkinov limfom). U određenim tehničkim rešenjima, Hočkinov limfom je cHL ili nodularni limfocitno predominantni tip Hočkinovog limfoma. U određenim tehničkim rešenjima, Hočkinov limfom je Hočkinov limfom izabran iz grupe koju čine nodularna skleroza, mešovita celularnost, bogat limfocitima, sa deplecijom limfocita ili limfocitno-predominantan. Pronalazak za koji se traži zaštita je za lečenje novodijagnostikovanog klasičnog Hočkinovog limfoma. U određenim tehničkim rešenjima, subjekt je imao bolest ili je inficiran Epstein-Barrovim virusom (EBV).

[0081] Postupci prema predmetne objave mogu lečiti Hočkinov limfom bilo kog stadijuma. Postoje najmanje četiri stadijuma koji se koriste za Hočkinov limfom: stadijum I, stadijum II, stadijum III i stadijum IV. U stadijumu I, kancer je ograničen na jedan region limfnog čvora ili jedan organ. U stadijumu II, kancer je u dva regiona limfnih čvorova ili je kancer zahvatio jedan organ i obližnje limfne čvorove, ali je kancer i dalje ograničen na deo tela iznad ili ispod dijafragme. U stadijumu III, kancer je prešao u limfne čvorove i iznad i ispod dijafragme, i kancer takođe može biti u jednom delu tkiva ili organu blizu grupa limfnih čvorova ili u slezini. U stadijumu IV, ćelije kancera se nalaze u nekoliko delova jednog ili više tkiva. Hočkinov limfom stadijuma IV ne pogađa samo limfne čvorove već i druge delove tela, kao što su jetra, pluća ili kosti. Hočkinov limfom je takođe podeljen u kategorije "A" i "B". A znači da subjekt nema nikakveznačajne simptome kao rezultat kancera. B označava da subjekt može imati značajne znake i simptome, kao što su uporna groznica, neželjeni gubitak težine ili jako noćno znojenje.

Anti-PD-1 antitela i anti-PD-L1 antitela

[0082] Anti-PD-1 antitela pogodna za upotrebu u postupcima objave su antitela koja se vezuju za PD-1 sa visokom specifičnošću i afinitetom, blokiraju vezivanje PD-L1 i inhibiraju imunosupresivni efekat PD-1 signalnog puta. U bilo kom od terapijskih postupka koji su ovde stavljeni na uvid javnosti, anti-PD-1 ili anti-PD-L1 "antitelo" uključuje antigen-vezujući deo koji se vezuje za PD-1 ili PD-L1 receptor, redom, i pokazuje funkcionalna svojstva slično kao kod celih antitela u inhibiciji vezivanja liganda i pozitivnoj regulaciji imunološkog sistema. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo unakrsno se nadmeće sa nivolumabom za vezivanje za humani PD-1. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment nadmeće se za vezivanje sa BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 ili MSB0010718C za vezivanje za humani PD-L1.

[0083] U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ili anti-PD-L1 antitelo, ili njihovi antigen-vezujući delovi su himerno, humanizovano ili humano monoklonsko antitelo ili njihov deo. U određenim tehničkim rešenjima za lečenje ljudskog subjekta, antitelo je humano antitelo. U drugim tehničkim rešenjima objave za lečenje ljudskog subjekta, antitelo koje može biti korišćeno je humano antitelo izotipa IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4.

[0084] U određenim tehničkim rešenjima - objave, anti-PD-1 antitelo, ili anti-PD-L1 antitelo, ili njihovi delovi koji se vezuju za antigen obuhvataju konstantni region teškog lanca koji je izotip humanog IgG1 ili IgG4. U nekim drugim tehničkim rešenjima objave, sekvenca konstantnog regiona teškog lanca IgG4 anti-PD-1 antitela ili anti-PD-L1 antitela, ili njihovih antigenvezujućih delova, sadrži mutaciju S228P koja zamenjuje ostatak serina u zglobnom regionu sa ostatkom prolina koji se normalno nalazi na odgovarajućoj poziciji u antitelima izotipa IgG1. Ova mutacija, koja je prisutna u nivolumabu, sprečava razmenu Fab kraka sa endogenim IgG4 antitelima, dok zadržava nizak afinitet za aktiviranje Fc receptora povezanih sa IgG4 antitelima divljeg tipa (Wang i sarad., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014)). U još drugim tehničkim rešenjima objave, antitelo sadrži konstantni region lakog lanca koji je humani kapa ili lambda konstantni region. U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo, ili anti-PD-L1 antitelo, ili njihovi antigen-vezujući delovi su monoklonsko antitelo ili njegov antigen-vezujući deo.

[0085] Humana monoklonska antitela koja se specifično vezuju za PD-1 sa visokim afinitetom su stavljena na uvid javnosti u američkom patentu br.8,008,449. Druga anti-PD-1 monoklonska antitela su opisana u, na primer, američkim patentima br. 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 i 8,354,509 i PCT objavi br. WO 2012/145493. Svako od anti-PD-1 humanih monoklonskih antitela stavljenih na uvid javnosti u američkom patentu br.8,008,449 pokazuje jednu ili više od sledećih karakteristika: (a) vezuje se za humani PD-1 sa KDod 1 x 10<-7>M ili manje, kao što je određeno površinskom plazmonskom rezonancom korišćenjem Biacore biosenzorskog sistema; (b) suštinski se ne vezuje za humani CD28, CTLA-4 i/ili ICOS; (c) povećava proliferaciju T-ćelija u testu mešane limfocitne reakcije (MLR); (d) povećava proizvodnju interferon-γ u MLR testu; (e) povećava sekreciju IL-2 u MLR testu; (f) vezuje se za humani PD-1 i PD-1 majmuna cinomolgus; (g) inhibira vezivanje PD-L1 i/ili PD-L2 za PD-1; (h) stimuliše antigen-specifične memorijske odgovore; (i) stimuliše odgovore antitela; i (j) inhibira rast tumorskih ćelija in vivo. Anti-PD-1 antitela koja se mogu koristiti u predmetnoj objavi uključuju monoklonska antitela koja se specifično vezuju za humani PD-1 i pokazuju najmanje jednu, u nekim tehničkim rešenjima, najmanje pet, od prethodnih karakteristika. U nekim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. U jednom tehničkom rešenju objave, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab.

[0086] Anti-PD-1 antitelo prema pronalasku za koji se traži zaštita je nivolumab. Nivolumab (takođe poznat kao "OPDIVO®"; ranije označen kao 5C4, BMS-936558, MDX-1106 ili ONO-4538) je potpuno humano IgG4 (S228P) PD-1 antitelo inhibitora imunološke kontrolne tačke koje selektivno sprečava interakciju sa PD-1 ligandima (PD-L1 i PD-L2), čime se blokira smanjenje regulacije antitumorskih funkcija T-ćelija (američki patent br. 8,008,449; Wang i sarad., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014)). U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment se unakrsno nadmeće sa nivolumabom. U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment se vezuju za isti epitop kao nivolumab. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR-ove kao nivolumab.

[0087] U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo (ili njegov deo koji se vezuje za antigen) se unakrsno nadmeće sa pembrolizumabom. U nekim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo se vezuje za isti epitop kao pembrolizumab. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR-ove kao i pembrolizumab. U drugom tehničkom rešenju objave, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. Pembrolizumab (takođe poznat kao "KEYTRUDA<®>", lambrolizumab i MK-3475) je humanizovano monoklonsko IgG4 antitelo usmereno protiv receptora PD-1 površine humane ćelije (programirana smrt-1 ili programirana ćelijska smrt-1). Pembrolizumab je opisan, na primer, u američkim patentima br. 8,354,509 i 8,900,587; videti takođe http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (poslednji pristup: 14. decembra 2014). Pembrolizumab je odobrila FDA za tretman relapsnog ili refraktornog melanoma.

[0088] U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo (ili njegov antigen-vezujući deo) se unakrsno nadmeće sa MEDI0680. U još drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo se vezuje za isti epitop kao MEDI0680. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR-ove kao MEDI0680. U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je MEDI0680 (ranije AMP-514), koje je monoklonsko antitelo. MEDI0680 je opisan, na primer, u američkom patentu br. 8,609,089B2 ili na http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (poslednji pristup 14. decembra 2014).

[0089] U određenim tehničkim rešenjima objave, prvo antitelo je antagonist anti-PD-1. Jedan primer antagonista anti-PD-1 je AMP-224, koji je B7-DC Fc fuzioni protein. AMP-224 je razmatran u američkom patentu br. 2013/0017199 ili na http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (poslednji pristup 8. jula 2015).

[0090] U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo (ili njegov antigen-vezujući deo) se unakrsno nadmeće sa BGB-A317. U nekim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo vezuje isti epitop kao BGB-A317. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR-ove kao BGB-A317. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je BGB-A317, koje je humanizovano monoklonsko antitelo. BGB-A317 je opisan u američkom patentu br.2015/0079109.

[0091] U drugim tehničkim rešenjima - objave, anti-PD-1 antitelo (ili njegov antigen-vezujući deo) se unakrsno nadmeće sa INCSHR1210 (SHR-1210). U nekim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo se vezuje za isti epitop kao INCSHR1210 (SHR-1210). U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR-ove kao INCSHR1210 (SHR-1210). U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je INCSHR1210 (SHR-1210), koje je humano monoklonsko antitelo. INCSHR1210 (SHR-1210) je opisano u WO2015/085847.

[0092] U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo (ili njegov antigen-vezujući deo) se unakrsno nadmeće sa REGN-2810. U nekim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo se vezuje za isti epitop kao REGN-2810. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR-ove kao REGN-2810. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je REGN-2810, koje je humano monoklonsko antitelo. REGN-2810 je opisano u WO2015/112800.

[0093] U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo (ili njegov antigen-vezujući deo) se unakrsno nadmeće sa PDR001. U nekim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo se vezuje za isti epitop kao PDR001. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR-ove kao PDR001. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je PDR001, koje je humanizovano monoklonsko antitelo. PDR001 je opisano u WO2015/112900.

[0094] U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo (ili njegov antigen-vezujući deo) se unakrsno nadmeće sa TSR-042 (ANB011). U nekim tehničkim rešenjima iz ove objave, anti-PD-1 antitelo se vezuje za isti epitop kao TSR-042 (ANB011). U određenim tehničkim rešenjima - objave, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR-ove kao TSR-042 (ANB011). U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je TSR-042 (ANB011), koje je humanizovano monoklonsko antitelo. TSR-042 (ANB011) je opisano u WO2014/179664.

[0095] U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo (ili njegov antigen-vezujući deo) se unakrsno nadmeće sa STI-1110. U nekim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo se vezuje za isti epitop kao STI-1110. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ima iste CDR-ove kao STI-1110. U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je STI-1110, koje je humano monoklonsko antitelo. STI-1110 je opisano u WO2014/194302.

[0096] Anti-PD-1 antitela koja se mogu koristiti u postupcima stavljenim na uvid javnosti takođe uključuju izolovana antitela koja se specifično vezuju za humani PD-1 i unakrsno se nadmeću za vezivanje za humani PD-1 sa nivolumabom (videti, npr., američke patente br. 8,008,449 i 8,779,105; WO 2013/173223). Sposobnost antitela da se unakrsno nadmeću za vezivanje za antigen ukazuje na to da se ova antitela vezuju za isti epitopski region antigena i sterički ometaju vezivanje drugih antitela koje se međusobno nadmeću za taj određeni epitopski region. Očekuje se da ova antitela koja se međusobno nadmeću imaju funkcionalna svojstva veoma slična onima nivolumaba na osnovu njihovog vezivanja za isti epitopski region PD-1. Antitela koja se međusobno nadmeću mogu se lako identifikovati na osnovu njihove sposobnosti da se međusobno nadmeću sa nivolumabom u standardnim testovima vezivanja PD-1 kao što su Biacore analiza, ELISA testovi ili protočna citometrija (videti, npr., WO 2013/173223).

[0097] U određenim tehničkim rešenjima, antitela koja se međusobno nadmeću za vezivanje za humani PD-1 sa, ili se vezuju za isti epitopski region humanog PD-1 kao, nivolumab su monoklonska antitela. Za administriranje ljudskim subjektima, ova antitela koja se međusobno nadmeću su himerna antitela, ili humanizovana ili humana antitela. Takva himerna, humanizovana ili humana monoklonska antitela mogu se pripremiti i izolovati postupcima dobro poznatim u tehnici.

[0098] Anti-PD-1 antitela koja se mogu koristiti u postupcima objave koja je stavljena na uvid javnosti takođe uključuju antigen-vezujuće delove gorenavedenih antitela. Opširno je pokazano da se antigen-vezujuća funkcija antitela može izvršiti fragmentima antitela pune dužine. Primeri vezujućih fragmenata obuhvaćenih terminom "antigen-vezujući deo" antitela uključuju (i) Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CLi CH1domena; (ii) F(ab')2 fragment, bivalentni fragment koji obuhvata dva Fab fragmenta povezana disulfidnim mostom u zglobnom regionu; (iii) Fd fragment koji se sastoji od VHi CH1domena; (iv) Fv fragment koji se sastoji od VLi VHdomena jednog kraka antitela; ili bilo koju njihovu kombinaciju.

[0099] Anti-PD-1 antitela pogodna za upotrebu u kompozicijama stavljenim na uvid javnosti su antitela koja se vezuju za PD-1 sa visokom specifičnošću i afinitetom, blokiraju vezivanje PD-L1 i/ili PD-L2 i inhibiraju imunosupresivni efekat signalnog puta PD-1. U bilo kojoj od kompozicija ili postupaka koji su ovde stavljni na uvid javnosti, anti-PD-1 "antitelo" uključuje deo ili fragment koji se vezuje za antigen koji se vezuje za PD-1 receptor i pokazuje funkcionalna svojstva slična onima celih antitela u inhibiciji vezivanja liganda i jačanju imunološkog sistema. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo se unakrsno nadmeće sa nivolumabom za vezivanje za humani PD-1. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov deo koji se vezuje za antigen je himerno, humanizovano ili humano monoklonsko antitelo ili njegov deo. U određenim tehničkim rešenjima, antitelo je humanizovano antitelo. U drugim tehničkim rešenjima, antitelo je humano antitelo. Mogu se koristiti antitela izotipa IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4.

[0100] U određenim tehničkim rešenjima bilo kojih od ovde opisanih terapijskih postupaka koji obuhvataju administriranje anti-PD-1 antitela, posebno u pronalasku za koji se traži zaštita, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je izabrano između humanih antitela 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 i 5F4 opisanih u američkom patentu br.

8,008,449. U još drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo je MEDI0608 (ranije AMP-514), ili AMP-224.

[0101] U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo koje se koristi u postupcima može biti zamenjeno drugim antagonistom PD-1 ili anti-PD-L1. Na primer, pošto anti-PD-L1 antitelo sprečava interakciju između PD-1 i PD-L1, ispoljavajući na taj način slične efekte kao signalni put PD-1, anti-PD-L1 antitelo može zameniti upotrebu anti-PD-1 antitela u postupcima koji su ovde stavljeni na uvid. Prema tome, u jednom tehničkom rešenju, predmetna objava je usmerena na postupak za lečenje subjekta obolelog od Hočkinovog limfoma koji obuhvata administriranje subjektu terapijski efikasne količine anti-PD-L1 antitela. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo je BMS-936559 (ranije 12A4 ili MDX-1105) (videti, npr., američki patent br. 7,943,743; WO 2013/173223). U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo je MPDL3280A (takođe poznato kao RG7446 ili atezolizumab) (videti, npr., Herbst i sarad. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Apstrakt; američki patent br.8,217,149), MEDI4736 (takođe nazvano Durvalumab; Khleif (2013) u:zbornik radova sa European Cancer Congress 2013; 27. septembar-01. oktobar 2013; Amsterdam, Holandija. U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo je CX-072 (takođe nazvano CytomX; videti WO2016/149201) U određenim tehničkim rešenjima, antitela koja se međusobno nadmeću za vezivanje za humani PD-L1 sa, ili se vezuju za isti epitopski region humanog PD-L1 kao gorenavedena PD-L1 antitela su monoklonska antitela. Za administriranje ljudskim subjektima, ova antitela koje se međusobno nadmeću mogu biti himerna antitela, ili mogu biti humanizovana ili humana antitela. Takva himerna, humanizovana ili humana monoklonska antitela mogu se pripremiti i izolovati postupcima dobro poznatim u tehnici. Apstrakt 802, videti američki patent br. 8,779,108 ili US 2014/0356353, podnetu 6. maja 2014.), ili MSB0010718C (takođe nazvan Avelumab; videti US 2014/0341917).

[0102] Pošto anti-PD-1 i anti-PD-L1 ciljaju isti signalni put i u kliničkim ispitivanjima je pokazano da pokazuju slične nivoe efikasnosti kod različitih vrsta kancera, (videti Brahmer i sarad., (2012) A Engl J Med 366:2455-65; Topalian i sarad., (2012a) A Engl J Med 366:2443-54; WO 2013/173223), anti-PD-L1 antitelo može biti zamenjeno anti-PD-1 antitelom u bilo kom od terapijskih postupaka koji su ovde stavljeni na uvid javnosti. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo je BMS-936559 (ranije 12A4 ili MDX-1105) (videti, npr., američki patent br. 7,943,743; WO 2013/173223). U drugim tehničkim rešenjima, anti-PD-L1 antitelo je MPDL3280A (takođe poznato kao RG7446 ili atezolizumab) (videti, npr., Herbst i sarad., (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Apstrakt; američki patent br. 8,217,149) ili MEDI4736 (Khleif (2013) u: zbornik radova sa European Cancer Congress 2013; 27. septembar-01. oktobar 2013; Amsterdam, Holandija. Apstrakt 802). U određenim tehničkim rešenjima, antitela koja se međusobno nadmeću za vezivanje za humani PD-L1 sa, ili se vezuju za isti epitopski region humanog PD-L1 kao i gorenavedena PD-L1 antitela, su monoklonska antitela. Za administriranje humanim subjektima, ova antitela koja se međusobno nadmeću mogu biti himerna antitela, ili mogu biti humanizovana ili humana antitela. Takva himerna, humanizovana ili humana monoklonska antitela mogu se pripremiti i izolovati postupcima dobro poznatim u tehnici.

Kombinovane terapije sa anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitelima

[0103] U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ili anti-PD-L1 antitelo se primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa protiv kancera. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo ili anti-PD-L1 antitelo se inicijalno administrira kao monoterapija za jednu ili više doza, a zatim se administrira u kombinaciji sa dodatnim agensom protiv kancera. U nekim tehničkim rešenjima, drugi agens protiv kancera je bilo koji agens protiv kancera koji je ovde opisan ili poznat u tehnici. U određenim tehničkim rešenjima, drugi agens protiv kancera je anti-CTLA-4 antitelo. U pronalasku za koji se traži zaštita, dodatni agens protiv kancera je kombinacija doksorubicina, vinblastina i dakarbazina. U jednom tehničkom rešenju, drugi agens protiv kancera je hemoterapija ili dvostruka hemoterapija na bazi platine (PT-DC). U drugim tehničkim rešenjima, agens protiv kancera je agens platine (npr., cisplatin, karboplatin), mitotički inhibitor (npr., paklitaksel, paklitaksel vezan za albumin, docetaksel, Taxotere, Docecad), fluorovani vinka alkaloid (npr., vinflunin, Javlor), vinorelbin, vinblastin, etopozid, ili pemetreksed gemcitabin.

[0104] U jednom tehničkom rešenju objave, drugi agens protiv kancera je Adcetris (brentuksimab vedotin), Ambochlorin (hlorambucil), Amboclorin (hlorambucil), Becenum (karmustin), BiCNU (karmustin), Blenoxane (bleomicin), bleomicin, brentuksimab vedotin, Carmubris (karmustin), karmustin, hlorambucil, Clafen (ciklofosfamid), ciklofosfamid, Cytoxan (ciklofosfamid), dakarbazin, doksorubicin hidrohlorid, DTIC-Dome (dakarbazin), Leukeran (hlorambucil), Linfolizin (hlorambucil), lomustin, Matulane (prokarbazin hidrohlorid), ehlortamin hidrohlorid, Mustargen (mehlortamin hidrohlorid), Neosar (ciklofosfamid), prednizon, prokarbazin hidrohlorid, Velban (vinblastin sulfat), Velsar (vinblastin sulfat), vinblastin sulfat, Vincasar PFS (vinkristin sulfat) i/ili vinkristin sulfat. U drugim teničkim rešenjima, drugi agens protiv kancera je bilo koja kombinacija lekova od ABVD, ABVE, ABVE-PC, BEACOPP, COPDAC, COPP, COPP-ABV, ICE, MOPP, OEPA, OPPA, STANFORD V i/ili VAMP. (videti http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/hodgkin-lymphoma, poslednji put posećeno 27. maja 2016.).

[0105] Agensi protiv kancera koji se administriraju u kombinaciji sa nivolumabom prema pronalasku su doksorubicin, vinblastin i dakarbazin. U nekim tehničkim rešenjima, agensi protiv kancera koji se primenjuju u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom ili anti-PD-L1 antitelom su doksorubicin, vinblastin i dakarbazin, ali ne uključujući bleomicin.

[0106] U određenim tehničkim rešenjima objave, drugi agens protiv kancera je bilo koji drugi agens protiv kancera poznat u tehnici. U nekim tehničkim rešenjima, dva ili više dodatnih agenasa protiv kancera se administriraju u kombinaciji sa anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitelom. U nekim tehničkim rešenjima objave, PD-1 ili PD-L1 antitelo se kombinuje sa hirurškom resekcijom, terapijom zračenjem i/ili transplantacijom ćelija.

[0107] U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ili anti-PD-L1 antitelo se može kombinovati sa drugom imunoterapijom. U određenim tehničkim rešenjima, imunoterapija koja uključuje blokadu imunoloških kontrolnih tačaka se administrira kao monoterapija. U drugim tehničkim rešenjima, imunoterapija koja uključuje blokadu imunoloških kontrolnih tačaka se administrira u kombinaciji sa drugim terapijama. U nekim tehničkim rešenjima, pacijenti sa Hočkinovim limfomom mogu imati dobiti od kombinacije različitih imunoterapijskih lekova.

Anti-CTLA-4 antitela

[0108] U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ili anti-PD-L1 antitelo je kombinovano sa anti-CTLA-4 antitelom. Anti-CTLA-4 antitela korisna za predmetnu kombinaciju mogu da se vežu za humani CTLA-4 tako da poremete interakciju CTLA-4 sa humanim B7 receptorom. Pošto interakcija CTLA-4 sa B7 transdukuje signal koji vodi do inaktivacije T-ćelija koje nose CTLA-4 receptor, poremećaj interakcije efikasno indukuje, pojačava ili produžava aktivaciju takvih T ćelija, čime se izaziva, pojačava ili produžava imuni odgovor.

[0109] Humana monoklonska antitela koja se specifično vezuju za CTLA-4 sa visokim afinitetom su stavljena na uvid u američkim patentima br. 6,984,720 i 7,605,238. Druga anti-CTLA-4 monoklonska antitela su opisana u, na primer, američkim patentima br. 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736 i 7,034,121. Pokazano je da anti-CTLA-4 humana monoklonska antitela stavljena na uvid javnosti u američkim patentima br. 6,984,720 i 7,605,238 pokazuju jednu ili više od sledećih karakteristika: (a) vezuje se specifično za humani CTLA-4 sa afinitetom vezivanja koji se odražava u konstanti ravnoteže asocijacije (Ka) od najmanje oko 10<7>M<-1>, ili oko 10<9>M<-1>, ili oko 10<10>M<-1>do 10<11>M<-1>, ili više, kao što je utvrđeno Biacore analizom; (b) konstantu kinetičke asocijacije (ka) od najmanje oko 10<3>, oko 10<4>, ili oko 10<5>m<-1>s<-1>; (c) konstantu kinetičke disocijacije (kd) od najmanje oko 10<3>, oko 10<4>, ili oko 10<5>m<-1>s<-1>; i (d) inhibira vezivanje CTLA-4 za B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86). Anti-CTLA-4 antitela koja se koriste u predmetnoj objavi uključuju monoklonska antitela koja se specifično vezuju za humani CTLA-4 i pokazuju najmanje jednu, najmanje dve ili, u jednom tehničkom rešenju, najmanje tri od prethodnih karakteristika. Primer kliničkog anti-CTLA-4 antitela je humano monoklonsko antitelo 10D1 (sada poznato kao ipilimumab i na tržištu kao YERVOY<®>) kao što je stavljeno na uvid javnosti u američkom patentu br. 6,984,720. Ipilimumab je anti-CTLA-4 antitelo za upotrebu u postupcima koji su ovde stavljeni na uvid javnosti. Drugo anti-CTLA-4 antitelo koje se koristi u predmetnim postupcima je tremelimumab.

[0110] Primer kliničkog anti-CTLA-4 antitela korisnog za kombinaciju je humano monoklonsko antitelo 10D1 (sada poznato kao ipilimumab i na tržištu kao YERVOY<®>) kao što je stavljeno na uvid javnosti u američkom patentu br. 6,984,720. Ipilimumab je anti-CTLA-4 antitelo za upotrebu u postupcima koji su ovde stavljeni na uvid javnosti. Ipilimumab je potpuno humano, IgG1 monoklonsko antitelo koje blokira vezivanje CTLA-4 za njegove B7 ligande, čime stimuliše aktivaciju T ćelija i poboljšava ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom.

[0111] Drugo anti-CTLA-4 antitelo korisno za predmetne postupke je tremelimumab (takođe poznat kao CP-675,206). Tremelimumab je humano IgG2 monoklonsko anti-CTLA-4 antitelo. Tremelimumab je opisan u WO/2012/122444, U.S. objavi br. 2012/263677, ili WO objavi br.

2007/113648 A2.

[0112] Anti-CTLA-4 antitela koja se koriste u postupcima ovde stavljenim na uvid javnosti takođe uključuju izolovana antitela koja se specifično vezuju za humani PD-1 i međusobno nadmeću za vezivanje za humani CTLA-4 sa ipilimumabom ili tremelimumabom ili se vezuju za isti epitopski region humanog CTLA-4 kao ipilimumab ili tremelimumab. U određenim tehničkim rešenjima, antitela koja se međusobno nadmeću za vezivanje za humani CTLA-4 sa, ili se vezuju za isti epitopski region humanog PD-1 kao i ipilimumab ili tremelimumab, su antitela koja sadrže teški lanac izotipa humanog IgG1. Za administriranje ljudskim subjektima, antitela koja se međusobno nadmeću su himerna antitela, ili humanizovana ili humana antitela. Anti-CTLA-4 antitela koja se mogu upotrebiti takođe uključuju antigen-vezujuće delove gore navedenih antitela kao što su Fab, F(ab')2, Fd ili Fv fragmenti.

[0113] Ipilimumab (YERVOY<®>) je potpuno humnao, IgG1 monoklonsko antitelo koje blokira vezivanje CTLA-4 za njegove B7 ligande, čime stimuliše aktivaciju T ćelija i poboljšava ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom (Hodi i sarad., (2010) N Engl J Med 363:711-23). Istovremena terapija nivolumabom i ipilimumabom u fazi 1 kliničkog ispitivanja dovela je do brze i duboke regresije tumora kod značajnog dela pacijenata sa uznapredovalim melanomom i bila je značajno efikasnija od bilo kog antitela pojedinačno (Wolchok i sarad., (2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223).

Hemoterapija

[0114] U nekim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo se administrira u kombinaciji sa bilo kojom hemoterapijom poznatom u tehnici. U tehničkim rešenjima objave uključujući predmetni pronalazak, anti-PD-1 antitelo se administrira u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom. U nekim tehničkim rešenjima objave, kombinacija doksorubicina, vinblastina i dakarbazina se administrira jednom u jednoj, dve, tri ili četiri nedelje. U nekim tehničkim rešenjima objave, doksorubicin se administrira u dozi od 10 mg/m<2>-oko 40 mg/m<2>, oko 10 mg/m<2>-oko 30 mg/m<2>, ili oko 20 mg/m<2>-oko 30 mg/m<2>. U drugim tehničkim rešenjima, vinblastin se administrira u dozi od oko 0.1 mg/m<2>do oko 10 mg/m<2>, oko 1 mg/m<2>do oko 10 mg/m<2>, ili oko 5 mg/m<2>do oko 10 mg/m<2>. U nekim tehničkim rešenjima, dakarbazin se administrira u dozi od oko 200 mg/m<2>-oko 500 mg/m<2>, oko 250 mg/m<2>do oko 500 mg/m<2>, ili oko 300 mg/m<2>-oko 400 mg/m<2>. U nekim tehničkim rešenjima, doksorubicin se administrira u dozi od oko 10 mg/m<2>, oko 15 mg/m<2>, oko 20 mg/m<2>, oko 25 mg/m<2>, oko 30 mg/m<2>, oko 35 mg/m<2>, oko 40 mg/m<2>, oko 45 mg/m<2>, ili oko 50 mg/m<2>. U određenim tehničkim rešenjima, vinblastin se primenjuje u dozi od oko 0,1 mg/m<2>, oko 1 mg/m<2>, oko 2 mg/m<2>, oko 3 mg/m<2>, oko 4 mg/m<2>, oko 5 mg/m<2>, oko 6 mg/m<2>, oko 7 mg/m<2>, oko 8 mg/m<2>, oko 9 mg/m<2>, oko 10 mg/m<2>, oko 11 mg/m<2>, oko 12 mg/m<2>, oko 13 mg/m<2>, oko 14 mg/m<2>, oko 15 mg/m<2>, ili oko 20 mg/m<2>. U nekim tehničkim rešenjima, dakarbazin se administrira u dozi od oko 200 mg/m<2>, oko 225 mg/m<2>, oko 250 mg/m<2>, oko 275 mg/m<2>, oko 300 mg/m<2>, oko 325 mg/m<2>, oko 350 mg/m<2>, oko 375 mg/m<2>, oko 400 mg/m<2>, oko 425 mg/m<2>, oko 450 mg/m<2>, oko 475 mg/m<2>, ili oko 500 mg/m<2>. U daljim tehničkim rešenjima, doksorubicin se administrira u dozi od 25 mg/m<2>, vinblastin se administrira u dozi od 6 mg/m<2>, a dakarbazin se administrira u dozi od 375 mg/m<2>jednom otprilike svake 2 nedelje. Prema pronalasku, doksorubicin se daje u dozi od 25 mg/m<2>, vinblastin u dozi od 6 mg/m<2>, a dakarbazin u dozi od 375 mg/m2. U još daljim tehničkim rešenjima, subjektu se ne administrira bleomicin.

[0115] U određenim tehničkim rešenjima objave, hemoterapija je hemoterapija zasnovana na platini. Hemoterapije zasnovane na platini su koordinacioni kompleksi platine. U nekim tehničkim rešenjima, hemoterapija zasnovana na platini je dvostruka hemoterapija zasnovana na platini. U jednom tehničkom rešenju, hemoterapija se administrira u odobrenoj dozi za određenu indikaciju. U drugim tehničkim rešenjima, hemoterapija se administrira u bilo kojoj dozi koja je ovde stavljena na uvid javnosti. U nekim tehničkim rešenjima, hemoterapija zasnovana na platini je cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, satraplatin, pikoplatin, nedaplatin, triplatin, lipoplatin ili njihove kombinacije. U određenim tehničkim rešenjima, hemoterapija zasnovana na platini je svaka druga hemoterapija zasnovana na platini poznata u tehnici. U nekim tehničkim rešenjima, hemoterapija je nukleotidni analog gemcitabina. U jednom tehničkom rešenju, hemoterapija je folatni antimetabolit. U jednom tehničkom rešenju, folatni antimetabolit je pemetreksed. U određenim tehničkim rešenjima, hemoterapija je taksan. U drugim tehničkim rešenjima, taksan je paklitaksel. U drugim tehničkim rešenjima, hemoterapija je analog nukleozida. U jednom tehničkom rešenju, analog nukleozida je gemcitabin. U nekim tehničkim rešenjima, hemoterapija je bilo koja druga hemoterapija poznata u tehnici. U određenim tehničkim rešenjima, najmanje jedan, najmanje dva ili više hemoterapeutskih agenasa se administriraju u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo se administrira u kombinaciji sa gemcitabinom i cisplatinom. U nekim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo se administrira u kombinaciji sa pemetreksedom i cisplatinom. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo se administrira u kombinaciji sa gemcitabinom i pemetreksedom. U jednom tehničkom rešenju, anti-PD-1 antitelo se administrira u kombinaciji sa paklitakselom i karboplatinom. U jednom tehničkom rešenju, anti-CTLA-4 antitelo se dodatno administrira.

Farmaceutske kompozicije i doze

[0116] Terapijski agensi predmetne objave mogu biti sastavljeni u kompoziciji, npr., farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži antitelo i farmaceutski prihvatljiv nosač. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje bilo koje i sve rastvarače, disperzione medije, premaze, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i slično koji su fiziološki kompatibilni. U jednom tehničkom rešenju, nosač za kompoziciju koja sadrži antitelo je pogodan za intravensko, intramuskularno, subkutano, parenteralno, spinalno ili epidermalno administriranje (npr. injekcijom ili infuzijom), dok je nosač za neke kompozicije pogodan za neparenteralno, npr., oralno administriranje. Farmaceutska kompozicija objave može uključiti jednu ili više farmaceutski prihvatljivih soli, antioksidansa, vodenih i nevodenih nosača, i/ili pomoćnih agenasa kao što su konzervansi, agensi za vlaženje, emulgatori i agensi za dispergovanje.

[0117] Režimi doziranja su prilagođeni da obezbede optimalan željeni odgovor, npr. maksimalni terapijski odgovor i/ili minimalne neželjene efekte. U nekim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo se administrira u dozi zasnovanoj na težini. Za administriranje anti-PD-1 antitela u dozi zasnovanoj na težini, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim agensom protiv kancera, doza može da se kreće od oko 0,01 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 5 mg/kg/kg, oko 1 mg/kg/kg, oko 1 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 1 mg/kg 7,5 mg/kg do oko 12,5 mg/kg, ili oko 0,1 mg/kg do oko 30 mg/kg telesne težine subjekta. Na primer, doze mogu biti oko 0,1 mg/kg, oko 0,3 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 2 mg/kg, oko 3 mg/kg, oko 5 mg/kg, ili oko 10 mg/kg telesne težine, ili oko 0,3 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 2 mg/kg, oko 3 mg/kg telesne težine, ili oko 3 mg/kg telesne težine. Raspored doziranja je tipično dizajnirana da postigne izlaganja koja rezultiraju trajnom okupacijom receptora (RO - receptor occupancy) na osnovu tipičnih farmakokinetičkih svojstava antitela. Režim tretmana uzet kao primer podrazumeva administriranje otprilike jednom nedeljno, jednom na svake 2 nedelje, jednom na svake 3 nedelje, jednom na svake 4 nedelje, jednom otprilike mesečno, jednom na svakih 3-6 meseci ili duže. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo kao što je nivolumab se administrira subjektu jednom na svake 2 nedelje. U drugim tehničkim rešenjima, antitelo se administrira jednom na svake 3 nedelje. Doziranje i raspored se mogu promeniti tokom tretmana. Na primer, raspored doziranja za monoterapiju anti-PD-1 može da obuhvata primenu antitela: (i) otprilike svake 2 nedelje u ciklusima od oko 6 nedelja; (ii) otprilike svake 4 nedelje za oko šest doza, zatim otprilike svaka tri meseca; (iii) otprilike svake 3 nedelje; (iv) oko 3 mg/kg do oko 10 mg/kg jednom nakon čega sledi oko 1 mg/kg svake oko 2-3 nedelje. Uzimajući u obzir da IgG4 antitelo tipično ima poluživot od 2-3 nedelje, režim doziranja za anti-PD-1 antitelo objave obuhvata najmanje oko 0,3 mg/kg do najmanje oko 10 mg/kg telesne težine, najmanje oko 1 mg/kg do najmanje oko 5 mg/kg telesne težine, ili najmanje oko 1 mg/kg telesne težine od najmanje oko 3 mg/kg telesne težine putem intravenskog administriranja, sa antitelom koji se daje svakih 14-21 dan u ciklusima od oko 6 ili oko 12 nedelja do potpunog odgovora ili potvrđene progresivne bolesti. U određenim tehničkim rešenjima, monoterapija anti-PD-1 se administrira u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje do progresivne bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. U nekim tehničkim rešenjima, tretman antitelima, ili bilo koji kombinovan tretman koji je ovde stavljen na uvid javnosti, nastavlja se najmanje oko 1 mesec, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 1 godinu, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 24 meseca, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 5 godina, ili najmanje oko 10 godina.

[0118] Kada se koristi u kombinaciji sa drugim agensima za kancer, doza anti-PD-1 antitela može biti smanjena u poređenju sa dozom monoterapije. Doze nivolumaba koje su niže od tipičnih 3 mg/kg, ali ne manje od 0,001 mg/kg, su subterapijske doze. Subterapijske doze anti-PD-1 antitela koje se koriste u postupcima ovde su veće od 0,001 mg/kg i niže od 3 mg/kg. U nekim tehničkim rešenjima, subterapijska doza je oko 0,001 mg/kg do oko 1 mg/kg, oko 0,01 mg/kg do oko 1 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg, ili oko 0,001 mg/kg do oko 0,1 mg/kg telesne težine. U nekim tehničkim rešenjima, subterapijska doza je najmanje oko 0,001 mg/kg, najmanje oko 0,005 mg/kg, najmanje oko 0,01 mg/kg, najmanje oko 0,05 mg/kg, najmanje oko 0,1 mg/kg, najmanje oko 0,5 mg/kg, ili najmanje oko 1,0 mg/kg telesne težine. Podaci o zauzetosti receptora od 15 subjekata koji su primali nivolumab u dozi od 0,3 mg/kg do 10 mg/kg ukazuju na to da se čini da je zauzetost PD-1 nezavisna od doze u ovom opsegu doza. U svim dozama, srednja stopa popunjenosti bila je 85% (opseg, 70% do 97%), sa srednjom zauzetošću platoa od 72% (opseg, 59% do 81%). U nekim tehničkim rešenjima, doziranje od 0,3 mg/kg može omogućiti dovoljno izlaganje da dovede do maksimalne biološke aktivnosti. Podaci o zauzetosti receptora od 15 subjekata koji su primali nivolumab u dozi od 0,3 mg/kg do 10 mg/kg ukazuju na to da se čini da je zauzetost PD-1 nezavisna od doze u ovom opsegu doza. U svim dozama, srednja stopa popunjenosti bila je 85% (opseg, 70% do 97%), sa srednjom zauzetošću platoa od 72% (opseg, 59% do 81%) (Brahmer i sarad., (2010) J Clin Oncol 28:3167-75). Dakle, doziranje od 0,3 mg/kg može omogućiti dovoljnu izloženost da dovede do maksimalne biološke aktivnosti.

[0119] Iako su veće doze nivolumaba u monoterapiji do oko 10 mg/kg svake dve nedelje postignute bez dostizanja maksimalne tolerantne doze (MTD), značajne toksičnosti prijavljene u drugim ispitivanjima inhibitora kontrolnih tačaka plus antiangiogene terapije (videti, npr., Johnson i sarad. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini i sarad. (2011) Cancer 117:758-67) podržavaju izbor doze nivolumaba niže od 10 mg/kg.

[0120]U određenim tehničkim rešenjima objave, doza anti-PD-1 antitela (ili anti-PD-L1 antitela) je fiksna doza u farmaceutskoj kompoziciji. U drugim tehničkim rešenjima objave, postupak iz predmetne objave može se koristiti sa ravnom dozom (doza koja se daje pacijentu bez obzira na telesnu težinu pacijenta). U tehničkim rešenjima objave, ravna doza anti-PD-1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg dela je najmanje oko 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240 mg, 260 mg, 2440 mg, 280 mg, 280 mg, 240 mg, 280 mg, 200 mg. 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg ili 600 mg. Na primer, ravna doza nivolumaba može biti oko 240 mg. Na primer, ravna doza pembrolizumaba može biti oko 200 mg. U nekim tehničkim rešenjima objave uključujući objavu za koji se traži zaštita, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo se administrira u dozi od oko 240 mg. U drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigen-vezujući deo se administrira u dozi od oko 360 mg. U daljim drugim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo ili njegov antigenvezujući deo se administrira u dozi od oko 480 mg. U tehničkim rešenjima objave, ravna doza anti-PD-1 antitela ili njegovog antigen-vezujućeg dela se administrira jednom otprilike svake nedelje, svake dve nedelje, svake tri nedelje, svake četiri nedelje, svakih pet nedelja ili svakih šest nedelja. U jednom tehničkom rešenju objave, 360 mg anti-PD-1 antitela ili antigenvezujućeg fragmenta se administrira jednom svake 3 nedelje. U drugom tehničkom rešenju objave, 480 mg anti-PD-1 antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta se administrira jednom na svake 4 nedelje. Prema pronalasku, subjektu treba administrirati nivolumab sam u ravnoj dozi od 240 mg svake 2 nedelje za 4 doze, a zatim u ravnoj dozi od 240 mg u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom otprilike svake 2 nedelje tokom 6 kombinovanih ciklusa, pri čemu je doksorubicin treba administrirati u dozi od 25 mg/m<2>, vinblastin treba administrirati u dozi od 6 mg/m<2>, a dakarbazin treba administrirati u dozi od 375 mg/m<2>.

[0121] Ipilimumab (YERVOY<®>) je odobren za tretman melanoma u dozi od 3 mg/kg koji se daje intravenski jednom svake 3 nedelje u 4 doze. Prema tome, u nekim tehničkim rešenjima objave, oko 3 mg/kg je najveća doza ipilimumaba koja se koristi u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom, mada, u određenim tehničkim rešenjima objave, anti-CTLA-4 antitelo kao što je ipilimumab može se dozirati u opsegu od oko 0,3 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 10 mg/kg. /kg do oko 5 mg/kg, ili oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg telesne težine otprilike svake dve ili tri nedelje kada se kombinuje sa nivolumabom. U drugim tehničkim rešenjima objave, ipilimumab se administrira po drugačijem rasporedu doziranja od nivolumaba. U nekim tehničkim rešenjima objave, ipilimumab se administrira otprilike svake nedelje, otprilike svake dve nedelje, otprilike svake tri nedelje, otprilike svake 4 nedelje, otprilike svakih pet nedelja, otprilike svakih šest nedelja, otprilike svakih sedam nedelja, otprilike svakih osam nedelja, otprilike svakih devet nedelja, otprilike svakih deset nedelja, otprilike svakih jedanaest nedelja, otprilike svakih dvanaest nedelja ili otprilike svakih petnaest nedelja. Doze ipilimumaba koje su niže od tipičnih 3 mg/kg svake 3 nedelje, ali ne manje od 0,001 mg/kg, su subterapijske doze. Doze anti-CTLA-4 antitela koje se koriste u ovim postupcima su veće od 0,001 mg/kg i niže od 3 mg/kg. U nekim tehničkim rešenjima objave, doza anti-CTLA-4 antitela je oko 0,001 mg/kg -oko 1 mg/kg, oko 0,01 mg/kg do oko 1 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg, ili oko 0,001 mg/kg do oko 0,1 mg/kg telesne težine. U nekim tehničkim rešenjima objave, doza anti-CTLA-4 antitela je najmanje oko 0,001 mg/kg, najmanje oko 0,005 mg/kg, najmanje oko 0,01 mg/kg, najmanje oko 0,05 mg/kg, najmanje oko 0,1 mg/kg, najmanje oko 0,5 mg/kg telesne težine, ili najmanje oko 0,5 mg/kg telesne težine. U nekim tehničkim rešenjima objave, iako se nivolumab toleriše do 10 mg/kg datih intravenski/ svake 2 nedelje, doze anti-PD-1 antitela ne prelaze oko 3 mg/kg kada se kombinuju sa ipilimumabom. U određenim tehničkim rešenjima objave, zasnovanom na procenama rizik-dobit i PK-PD, doza korisna za opisane postupke obuhvata kombinaciju nivolumaba od oko 1 mg/kg plus ipilimumaba od oko 3 mg/kg, nivolumaba od oko 3 mg/kg plus ipilimumaba od oko 1 mg/kg, nivolumaba plus ipilimumaba od oko 3 mg/kg, svaka administrirana sa učestalošću doziranja jednom približno svake 2-4 nedelje, u određenim tehničkim rešenjima, jednom približno svake 2 nedelje ili jednom približno svake 3 nedelje. U nekim drugim tehničkim rešenjima objave, nivolumab se administrira u dozi od oko 0,1 mg/kg, oko 0,3 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 2 mg/kg, oko 3 mg/kg ili oko 5 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom administriranim u dozi od oko 0,1 mg/kg, oko 0,3 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 2 mg/kg, oko 3 mg/kg ili oko 5 mg/kg, jednom približno svake 2 nedelje, jednom približno svake 3 nedelje ili jednom približno svake 4 nedelje.

[0122] U određenim tehničkim rešenjima objave, kombinacija anti-PD-1 antitela i anti-CTLA-4 antitela se administrira subjektu intravenski u fazi indukcije približno svake 2 ili 3 nedelje tokom 1, 2, 3 ili 4 administriranja. U određenim tehničkim rešenjima, kombinacija nivolumaba i ipilimumaba se administrira intravenski u fazi indukcije približno svake 2 nedelje ili približno svake 3 nedelje tokom oko 4 administriranja. Nakon faze indukcije sledi faza održavanja tokom koje se subjektu administrira samo anti-PD-1 antitelo u dozama od oko 0,1 mg/kg, oko 0,3 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 2 mg/kg, oko 3 mg/kg, oko 5 mg/kg, ili oko 10 mg/kg tokom približno dve ili tri nedelje sve dok se tretman pokazuje efikasnim ili dok ne dođe do nekontrolisanetoksičnosti ili progresije bolesti. U određenim tehničkim rešenjima, nivolumab se administrira tokom faze održavanja u dozi od oko 3 mg/kg tela približno svake 2 nedelje.

[0123] U određenim tehničkim rešenjima objave, anti-PD-1 antitelo i anti-CTLA-4 antitelo su formulisani kao jedna kompozicija, pri čemu su doza anti-PD-1 antitela i doza anti-CTLA-4 antitela kombinovane u fiksnoj dozi u odnosu 1:50, 1:40, 1:1:20, 1:20., 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1 ili 50:1. U određenim tehničkim rešenjima, doza anti-CTLA-4 antitela je ravna doza, koja se daje pacijentu bez obzira na telesnu težinu. U nekim tehničkim rešenjima, ravna doza anti-CTLA-4 antitela je najmanje oko 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg ili 200 mg. U specifičnom tehničkom rešenju, ravna doza anti-CTLA-4 antitela je oko 80 mg.

[0124] Za kombinaciju nivolumaba sa drugim agensima protiv kancera, ovi agensi se administriraju u njihovim odobrenim dozama. Tretman se nastavlja sve dok se primećuje klinička dobit ili dok ne dođe do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Ipak, u određenim tehničkim rešenjima, doze ovih agenasa protiv kancera koje se administriraju su značajno niže od odobrene doze, tj. subterapijska doza agensa se administrira u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom. Anti-PD-1 antitelo se može administrirati u dozama za koje je pokazano da proizvode najveću efikasnost kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima, na primer, oko 3 mg/kg nivolumaba koji se administrira jednom približno svake tri nedelje (Topalian i sarad., (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian i sarad., (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12), ili u značajno nižoj dozi, tj. u subterapijskoj dozi. U određenim tehničkim rešenjima, anti-PD-1 antitelo se administrira u dozi od oko 3 mg/kg jednom približno svake dve nedelje.

[0125] Doziranje i učestalost variraju u zavisnosti od poluživota antitela kod subjekta. Uopšteno govoreći, humana antitela pokazuju najduži poluživot, a slede humanizovana antitela, himerna antitela i nehumana antitela. Doziranje i učestalost administriranja mogu da variraju u zavisnosti od toga da li je tretman profilaktički ili terapijski. U profilaktičkim administriranjima, relativno niska doza se obično administrira u relativno retkim intervalima tokom dužeg vremenskog perioda. Neki pacijenti nastavljaju tretman do kraja života. U terapijskim administriranjima, ponekad je potrebna relativno visoka doza u relativno kratkim intervalima sve dok se progresija bolesti ne smanji ili prekine, ili dok pacijent ne pokaže delimično ili potpuno ublažavanje simptoma bolesti. Nakon toga, pacijentu se može administrirati profilaktički režim.

[0126] Stvarni nivoi doziranja aktivnog sastojka ili sastojaka u farmaceutskim kompozicijama predmetne objave mogu da variraju tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapijskog odgovora za određenog pacijenta, kompozicije i načina administriranja, bez da je preterano toksičan za pacijenta. Odabrani nivo doze zavisiće od niza farmakokinetičkih faktora uključujući aktivnost određenih kompozicija objave koje se koriste, put administriranja, vreme administriranja, brzinu izlučivanja određenog jedinjenja koje se koristi, trajanje tretmana, druge lekove, jedinjenja i/ili materijale koji se koriste u kombinaciji sa određenim upotrebljenim kompozicijama, starost, pol, težinu, stanje, opšte zdravlje i prethodnu medicinsku istoriju pacijenta koji se leči, i slične faktore dobro poznate u oblasti medicine. Kompozicija predmetne objave se može administrirati na jedan ili više puteva administriranja korišćenjem jednog ili više različitih postupaka dobro poznatih u tehnici. Kao što će iskusni stručnjak shvatiti, put i/ili način primene će varirati u zavisnosti od željenih rezultata.

Kompleti

[0127] Takođe u okviru predmetne objave su kompleti koji sadrže anti-PD-1 antitelo i, opciono, drugi agens protiv kancera za terapijsku upotrebu. Kompleti obično uključuju nalepnicu koja označava nameravanu upotrebu sadržaja kompleta i uputstva za upotrebu. Termin etiketa uključuje bilo koji pisani ili snimljeni materijal koji se isporučuje uz ili sa kompletom, ili koji na drugi način prati komplet. Shodno tome, ova objava obezbeđuje komplet za lečenje subjekta obolelog od Hočkinovog limfoma, pri čemu komplet sadrži: (a) bilo koju ovde opisanu dozu agensa protiv kancera koji je antitelo ili njegov antigen-vezujući deo koji se specifično vezuje za PD-1 receptor i inhibira aktivnost PD-1; i, opciono, (b) uputstva za korišćenje anti-PD-1 antitela i u bilo kom od terapijskih postupaka koji su ovde stavljeni na uvid javnosti. U nekim tehničkim rešenjima, komplet sadrži, opciono, drugi agens(e) protiv kancera (npr. doksorubicin, vinblastin i dakarbazin) i uputstva za upotrebu tog agensa. U određenim tehničkim rešenjima, komplet sadrži dodatni korak između (a) i (b): uputstvo za određivanje ekspresije PD-L1 i/ili PD-L2 tumora. U nekim tehničkim rešenjima, komplet sadrži agens za određivanje ekspresije PD-L1 i/ili PD-L2 tumora. U jednom tehničkom rešenju, ekspresija PD-L1 i/ili PD-L2 se meri pomoću anti-PD-L1 i/ili PD-L2 antitela ili njegovog antigen.vezujućeg dela. Komplet za upotrebu u postupku lečenja novodijagnostikovanog klasičnog Hočkinovog limfoma prema pronalasku sadrži: (a) dozu nivolumaba; i (b) dozu doksorubicina, vinblastina i dakarbazina.

Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerom PRIMERI

PRIMER 1 (referentni primer)

Tretman cHL-a monoterapijom sa nivolumabom nakon neuspeha autologne transplantacije matičnih ćelija (ASCT) i naknadnog brentuksimab vedotina

[0128] U fazi 2 studije, utvrđena je efikasnost i bezbednost monoterapije sa nivolumabom kod pacijenata sa cHL-om nakon neuspeha ASCT i naknadnog brentuksimab vedotina. Primarna krajnja tačka studije uključivala je objektivnau stopu odgovora (ORR) koju je procenio nezavisnikomitet za ocenu radiloških nalaza (IRRC). Sekundarne krajnje tačke uključivale su 1) IRRC-om procenjenu potpunu remisiju (CR), delimičnu remisiju (PR) i trajanje odgovora (DOR); 2) ORR i DOR po proceni istraživača; 3) bezbednost; i 4) kvalitet života (QoL).

Postupci

Dizajn studije

[0129] Studija je bila deo tekuće, multicentrične nekomparativne, multikohortne, faze 2 registracione studije na pacijentima sa cHL-om iz 34 studijska centra širom Evrope, Kanade i SAD.

[0130] Kao što je prikazano na sl. 1, ključni kriterijumi uključivanja obuhvataju 1) prethodni tretman sa ASCT praćenom brentuksimab vedotinom; i 2) (i) neuspeh u postizanju veće od PR posle najskorijeg tretmana, (ii) relapsa nakon CR, ili (iii) progresivna bolest (PD) nakon PR ili stabilna bolest (SD).

[0131] Pacijenti koji ispunjavaju gorenavedene kriterijume za uključivanje primali su nivolumab svake 2 nedelje u dozi od 3 mg/kg. Tretman je nastavljen sve do progresije bolesti ili sve dok se nije desila neprihvatljiva toksičnost. U svakom trenutku, pacijenti su imali mogućnost da izaberu da prekinu/ tretman nivolumabom i nastave sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija (SCT). (Videti sl.1).

Procena

[0132] Pacijenti su procenjeni prema efikasnosti, bezbednosti i kvalitetu života (QoL) povezanih sa tretmanom nivolumabom.

[0133] Efikasnost je određena procenom odgovora tumora prema kriterijumu 2007 IWG. Tokom prve godine, odgovor tumora je meren korišćenjem CT ili MRI na početku i u nedeljama 9, 17, 25, 37 i 49. Nakon toga, odgovor tumora je meren svakih 16 nedelja do 97. nedelje. Posle 97. nedelje, odgovor je meren svakih 26 nedelja. FDG-PET skeniranje je takođe urađeno na početku i 17. i 25. nedelji.

[0134] Bezbednost je određena procenom svih neželjenih događaja (AE) koji su se javili kao rezultat tretmana. Neželjeni događaji su kategorizovani na osnovu njihove ozbiljnosti i uključivali su: umor, reakciju u vezi sa infuzijom, osip, pireksiju/, artralgiju, /mučninu, dijareju, pruritus i pneumonitis. (Videti tabelu 4).

[0135] Kvalitet života je određen korišćenjem upitnika EQ-5D i upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje kancera -Core 30 (EORTC QLQ-C30 - European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire-Core 30).

Statistička analiza

[0136] Prvobitna planirana veličina uzorka studije bila je 60 pacijenata, što bi obezbedilo približno 93% potencijala za odbacivanje nulte hipoteze da je ORR ≤20%, uz pretpostavku da je ORR od 40% i da se dobije dvostrani alfa od 5%. Međutim, 80 pacijenata je upisano zbog velike potražnje istraživača i takođe usled mogućnosti visoke stope neuspeha skrininga.

[0137] Procene vremena do odgovora su sumirane korišćenjem Kaplan-Meier-ovog postupka.

Rezulati

Pacijenti

[0138] Ukupno 80 pacijenata sa cHL-om je bilo uključeno i primalo tretman nivolumabom. Osnovne karakteristike uključenih pacijenata date su u tabeli 2. U trenutku zaključavanja baze podataka, 51 od 80 pacijenata (64%) je ostao na tretmanu nivolumabom. Medijana primljenih doza bila je 17 (opseg od 3-25). Kod 29 pacijenata koji su prekinuli tretman nivolumabom, primarni razlozi za prekid uključivali su: progresiju bolesti (n=13) i SCT (alogenski SCT, n=5; autologni SCT, n=1). U vreme transplantacije, najbolji odgovori su bili CR (n=1), PR (n=3) i SD (n=2). Svi pacijenti su bili živi pri preseku podataka.

Tabela 2. Karakteristike pacijenata na početku (N = 80)

Efikasnost

Stopa objektivnog odgovora (ORR)

[0139] ORR prema proceni IRRC-a i istraživača data je u tabeli 3. Medijana vremena do prvog objektivnog odgovora bilo je 2,1 mesec (raspon 1,6-5,7 meseci). Prema proceni IRRC-a, 53 od 80 pacijenata (66%) imalo je smanjenje tumorskog opterećenja, pri čemu je 7 pacijenata imalo potpunu remisiju. Prema proceni istraživača, 58 pacijenata (73%) je pokazalo smanjeno opterećenje tumorom, a od tih pacijenata, 22 pacijenta su imala potpunu remisiju. Ovo neslaganje u potpunoj remisiji je u velikoj meri zasnovano na tumačenju FDG-PET skeniranja i nije se smatralo da značajno utiče na tumačenje kliničke aktivnosti, pošto je 13/19 istraživača procenilo potpunu remisiju što je procenjeno od strane IRRC barem kao delimična remisija. IRRC ORR je bio 72% kod pacijenata (n=43) bez prethodnog odgovora na njihov prethodni brentuksimab vedotin.

Tabela 3. ORR prema proceni IRRC-a i istraživača

Trajanje odgovora (DOR)

[0140] Nakon medijane praćenja od 8,9 meseci, medijana trajanja odgovora (DOR) je bila 7,8 meseci (95% CI 6,6-ne može se proceniti (NE)).

Karakteristike odgovora i promena u ciljnoj leziji

[0141] U vreme analize, 62% ispitanika, kako je utvrdila IRRC, nastavilo je da odgovara na tretman nivolumabom. (Videti sl. 2A). Svi osim 1 ispitanika su imali smanjenje tumorskog opterećenja od ≥50% u odnosu na početnu vrednost. (Videti sl. 2B). Ovaj pacijent je imao negativan FDG-PET sken.

[0142] Ukupno 9 pacijenata je nastavilo sa nivolumabom nakon progresije. Kao što je prikazano na sl. 2C,6 od 9 pacijenata je zadržalo smanjenje tumora u ciljnim lezijama, prema proceni istraživača.

Preživljavanje bez progresije (PFS) i ukupno preživljavanje (OS)

[0143] Kao što je prikazano na sl.3, medijana za PFS) među pacijentima lečenim nivolumabom bila je 10 meseci. Nakon 6 meseci, PFS je bilo 77% (95% CI 65%-85%), a OS je bila 99% (95% CI 91%-100%).

Bezbednost

[0144] Neželjeni događaji svih uzroka (AE) su prijavljeni kod 79 od 80 pacijenata (99%), sa ozbiljnim AE (stepen 3-4) prijavljenim kod 20 pacijenata (25%). AE u vezi sa lekovima su prijavljeni kod 72 pacijenta. (Videti tabelu 4). Pneumonitis je prijavljen kod 2 pacijenta (3%; stepen 1/2 i stepen 3) između prve doze i 35 dana nakon poslednje doze, za koje se smatralo da su u vezi sa lekom.

[0145] AE svih uzroka koji zahtevaju prekid tretmana nivolumabom uključuju: autoimuni hepatitis (n = 1), povećane nivoe alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze (n = 1) i otkazivanje više organa (n = 1). Takođe su prijavljena tri smrtna slučaja zbog progresije bolesti (n = 1), neutvrđenog uzroka nakon izgubljenog praćenja (n = 1) i otkazivanja više organa zbog T-ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barrov virus (n = 1).

[0146] Najčešće prijavljeni AE od posebnog interesa, bez obzira na uzročnost, uključivali su kožne (41%); gastrointestinalne (26%); reakcije preosetljivosti/u vezi sa infuzijom (21%); i endokrine (18%), hepatične (10%), bubrežne (5%) i plućne (1%) događaje.

Tabela 4. AE u vezi sa lekovima kod >10% pacijenata<a>(N=80)

Kvalitet života

[0147] Tokom vremena na tretmanu nivolumabom, srednja vrednost vizuelnog analognog rezultata iz EQ-5D se povećala. EORTC QLQ-C30 je takođe pokazao trend poboljšanja u odnosu na početnu vrednost u funkcionalnim, simptomatskim, i globalnim zdravstvenim rezultatima.

Zaključci

[0148] U ovoj registracijskoj studiji kod pacijenata sa cHL-om kod kojih nije uspela ASCT i brentuksimab vedotin, monoterapija nivolumabom je rezultirala sledećim zapažanjima: 1) 66,3% pacijenata je imalo objektivnu stopu odgovora (ORR) po IRRC proceni; 2) preliminarno trajanje odgovora je bilo ohrabrujuće, sa 62% pacijenata koji su nastavljali da odgovaraju pri preseku podataka (medijana trajanja odgovora od 7,8 meseci) i medijana pri PFSod 10,0 meseci; i 3) prihvatljiv bezbednosni profil sa AE uglavnom stepena 1 ili 2 i bez novih bezbednosnih problema u odnosu na solidne tumore.

PRIMER 2

Faza 2 studije režima koji sadrži nivolumab kod pacijenata sa novodijagnostikovanim klasičnim Hočkinovim limfomom

Ciljevi

[0149] Primarni cilj ove studije je da se proceni ukupna bezbednost i podnošljivost monoterapije nivolumabom, praćene nivolumabom u kombinaciji sa AVD (doksorubicin, vinblastin i dakarbazin) kod novodijagnostikovanih pacijenata sa uznapredovalim stadijumom cHL-a. Ovo će se meriti kao pacijenti koji su imali AE ≥ stepena 3-5 u vezi sa tretmanom između prve doze i 30 dana nakon poslednje doze.

[0150] Sekundarni ciljevi ove studije uključuju: 1) bezbednost i podnošljivost nivolumaba kao monoterapije iu kombinaciji sa AVD; 2) stopu prekida tretmana tokom monoterapije, u kombinaciji sa AVD, i ukupno; i 3) kliničku aktivnost merenu stopom potpunog odgovora (CR), koju je procenila nezavisna komisija za radiološki pregled koristeći kriterijume Međunarodne radne grupe iz 2007. godine.

[0151] Istraživački ciljevi ove studije uključuju: 1) stopu objektivnog odgovora i 2) preživljavanje bez progresije (PFS).

Dizajn studije

[0152] Ovo je jednostruka, otvorena, faza 2 studije koja procenjuje bezbednost i podnošljivost monoterapije nivolumabom praćena nivolumabom u kombinaciji sa AVD kod novodijagnostikovanih pacijenata sa uznapredovalim stadijumom cHL-a. Studija se sprovodi u 8 zemalja Severne Amerike i EU sa planiranim upisom od 50 pacijenata sa novodijagnostikovanim uznapredovalim stadijumom cHL-a.

[0153] Kao što je opisano u tabeli 5, ključni kriterijumi za uključivanje u ovu studiju uključuju: 1) novodijagnostikovan, prethodno nelečen cHL (osim upotrebe kortikosteroida); 2) odrasle starosti ≥18 godina; 3) uznapredovali stadijum (IIB, III i IV) bolesti; 4) prisustvo ≥1 lezije >15 mm u prečniku; i 5) ECOG status performansi ≤1. Kriterijumi isključenja su: 1) poznati limfom CNS; 2) poznati nodularni limfociti-predominantni HL; 3) aktivni intersticijski pneumonitis; 4) aktivna ili suspektna autoimuna bolest; i 5) HIV<+>ili hepatitis B/C.

Tabela 5. Ključni kriterijumi za uključivanje/isključivanje

[0154] Kao što je prikazano na sl. 4, pacijenti koji ispunjavaju gorenavedene kriterijume za uključivanje prvo primaju nivolumab sam (240 mg) svake 2 nedelje u 4 doze ("faza monoterapije"). Zatim, pacijenti dobijaju nivolumab (240 mg) u kombinaciji sa AVD svake 2 nedelje tokom 6 kombinovanih ciklusa ("faza kombinovanja"). Pacijenti se inicijalno posmatraju najviše 2 godine nakon poslednjeg tretmana ("faza posmatranja"). Ako tokom faze posmatranja ne dođe do relapsa, pacijenti se prate do dodatnih 5 godina radi analize preživljavanja.

Claims (4)

Patentni zahtevi

1. Nivolumab za primenu u postupku lečenja novodijagnostikovanog klasičnog Hočkinovog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu subjekt prethodno nije lečen osim kortikosteroidom; i pri čemu subjektu treba administrirati nivolumab sam u ravnoj dozi od 240 mg svake 2 nedelje za 4 doze, a zatim u ravnoj dozi od 240 mg u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom približno svake 2 nedelje tokom 6 kombinovanih ciklusa, pri čemu doksorubicin treba administrirati u dozi od 25 mg/m<2>, vinblastin treba administrirati u dozi od 6 mg/m<2>, a dakarbazin treba administrirati u dozi od 375 mg/m<2>

2. Nivolumab za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se subjektu ne administrira bleomicin.

3. Nivolumab za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu Hočkinov limfom ima genetsku promenu na 9p24.1.

4. Komplet za primenu u postupku lečenja novodijagnostikovanog klasičnog Hočkinovog limfoma kod subjekta, pri čemu subjekt prethodno nije lečen osim kortikosteroidom, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, koji sadrži

(a) dozu nivolumaba; i

(b) dozu doksorubicina, vinblastina, i dakarbazina.