[go: up one dir, main page]

RS58609B1 - Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze - Google Patents

Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze

Info

Publication number
RS58609B1
RS58609B1 RS20190397A RSP20190397A RS58609B1 RS 58609 B1 RS58609 B1 RS 58609B1 RS 20190397 A RS20190397 A RS 20190397A RS P20190397 A RSP20190397 A RS P20190397A RS 58609 B1 RS58609 B1 RS 58609B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
combination
mitosis inhibitor
Prior art date
Application number
RS20190397A
Other languages
English (en)
Inventor
Ocaña Victoria Moneo
Fernández Luis Francisco García
Carlos María Galmarini
Navarro María José Guillén
Marín Pablo Manuel Avilés
Núñez Gema Santamaría
Original Assignee
Pharma Mar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar Sa filed Critical Pharma Mar Sa
Publication of RS58609B1 publication Critical patent/RS58609B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
Polje pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju PM01183 sa inhibitorima mitoze i upotrebu ovih kombinacija u lečenju karcinoma.
STANJE TEHNIKE
[0002] Karcinom se razvija kada ćelije u delu tela počnu da rastu van kontrole. Iako postoje mnoge vrste karcinoma, sve one nastaju zbog nekontrolisanog rasta abnormalnih ćelija. Ćelije karcinoma mogu ući u susedna tkiva i tako se širiti krvotokom i limfnim sistemom na druge delove tela. Postoji nekoliko osnovnih tipova karcinoma. Karcinom je maligna neoplazma, koja ima nekontrolisani i progresivni abnormalni rast, koji potiče od epitelnih ćelija. Epitelne ćelije pokrivaju unutrašnje i spoljašnje površine tela, uključujući organe, membrane sudova i druge male otvore. Sarkom je karcinom koji nastaje u ćelijama kostiju, hrskavicama, mastima, mišićima, krvnim sudovima ili drugim vezivnim ili potpornim tkivima. Leukemija je karcinom koji se javlja u krvotvornom tkivu, kao što je koštana srž, i uzrokuje stvaranje velikog broja abnormalnih krvnih ćelija koje ulaze u krvotok. Limfom i multipla mijelom su karcinomi koji nastaju iz ćelija imunog sistema.
[0003] Pored navedenog, karcinom je invazivan i ima tendenciju infiltriranja u susedna tkiva što dovodi do pojave metastaza. Može se širiti direktno u susedna tkiva, a može se širiti i kroz limfne i cirkulacione sisteme u druge delove tela.
[0004] Poznato je mnogo tretmana za lečenje karcinoma, uključujući hirurgiju i zračenje kod lokalizovane bolest, i hemoterapiju. Međutim, efikasnost poznatih tretmana za mnoge tipove karcinoma je ograničena, pa su potrebne nove, poboljšane forme tretmana koje pokazuju kliničku efikasnost. Ovo je posebno važno za pacijente sa naprednom i/ili metastatskom fazom bolesti kao i za pacijente kod kojih se progresivna bolest ponovo pojavila nakon što su prethodno bili lečeni poznatim terapijama koje sada postaju neefikasne ili neprimenljive zbog sticanja rezistencije ili ograničenja u primeni terapija usled pojave toksičnosti.
[0005] Od 1950-ih godina, značajan napredak je postignut u hemoterapijskom tretmanu karcinoma. Nažalost, više od 50% svih pacijenata obolelih od raka ili ne reaguje na inicijalnu terapiju ili doživljava recidivnost nakon početne reakcije na terapiju i na kraju umire od progresivne metastatske bolesti. Iz razloga navedenog je od ključnog značaja stalna posvećenost otkrivanju novih antikancerogenih sredstava.
[0006] Hemoterapija, u svom klasičnom obliku, bila je fokusirana prvenstveno na uništavanje rapidnih proliferirajućih ćelija karcinoma koja je bila usmerena na opšte ćelijske metaboličke procese, uključujući DNK, RNK i biosintezu proteina. Lekovi za hemoterapiju su podeljeni u nekoliko grupa imajući u vidu način uticaja na specifične hemijske supstance unutar ćelija karcinoma, zatim ćelijske aktivnosti ili procese na koje lek interveniše i na koje specifične faze ćelijskog ciklusa lek utiče. Najčešće korišćeni tipovi hemoterapijskih lekova uključuju: DNK-alkilirajuće lekovi (kao što su ciklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, dakarbazin), antimetabolite (5-fluorouracil, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotreksat, gemitabin, citarabin, fludarabin) inhibitore mitoze (kao što su paklitaksel, docetaksel, vinblastin, vinkristin), antitumorske antibiotike (kao što su daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoksantron), inhibitore topoizomeraze I i/ili II (kao što su topotekan, irinotekan, etopozid, tenipozid), i hormonsku terapiju (kao što je tamoksifen, flutamid).
[0007] Idealni antitumorski lek bi uništavao ćelije karcinoma selektivno, sa širokim indeksom u odnosu na njegovu toksičnost prema nekarcinomu i takođe bi zadržao svoju efikasnost protiv ćelija karcinoma, čak i posle dužeg izlaganja leku. Nažalost, nijedna od trenutnih hemioterapija sa ovim agensima nema ovako idealan profil. Većina ima veoma uske termoproteinske indekse i, pored toga, kancerogene ćelije izložene blago subletalnim koncentracijama hemoterapeutskog agensa mogu razviti rezistenciju na takav agens, a često i unakrsnu rezistenciju na nekoliko drugih antitumorskih agenasa.
[0008] PM01183, takođe poznat kao triptamicidin, je sintetički alkaloid koji se trenutno nalazi u kliničkim ispitivanjima za lečenje raka i ima sledeću hemijsku strukturu:
[0009] PM01183 je pokazao veoma snažnu in vitro aktivnost protiv čvrstih i nečvrstih tumorskih ćelijskih linija, kao i značajnu in vivo aktivnost u nekoliko ksenotransplantiranih humanih ćelijskih linija tumora kod miševa, kao što su one za karcinom dojke, bubrega i jajnika. PM01183 ispoljava svoje antikancerogene efekte kroz kovalentnu modifikaciju gvanina u DNK koja na kraju dovodi do prekida DNK, prekida S-faze i apoptoze u ćelijama karcinoma. Dalje informacije u vezi sa ovim jedinjenjem mogu se naći u WO 03/01427; 100. godišnji sastanak AACR-a, 18-22. April 2009, Denver, CO, sažetak br. 2679 i sažetak br.
4525; i Leal JFM et al. Br. J. Pharmacol. 2010, 161, 1099-1110.
[0010] Kako je karcinom vodeći uzrok smrti kod životinja i ljudi, preduzeto je i još uvek se preduzima mnogo napora da bi se dobila aktivna i bezbedna terapija za pacijente koji boluju od karcinoma. Problem koji se rešava predmetnim pronalaskom jeste obezbeđenje antikancerogene terapije koje je efikasna u lečenju karcinoma.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] U predmetnom pronalasku se ustanovljava da PM01183 potencira antitumorsku aktivnost drugih antikancernih agenasa izabranih od mitotičkih inhibitora paclitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina. Prema tome, PM01183 i navedeni drugi antikancerogeni agensi mogu se uspešno koristiti u kombinovanoj terapiji za lečenje karcinoma.
[0012] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije, setovi, korišćenje ovih kombinovanih terapija i upotreba oba leka u lečenju karcinoma i proizvodnja lekova za kombinovane terapije.
[0013] Ovde su prikazane efikasne kombinovane terapije za lečenje karcinoma zasnovane na PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i korišćenje drugog leka protiv karcinoma odabranog od inhibitora mitoze, kao što je napred definisano.
[0014] Prema jednom aspektu pronalaska, pronalazak prikazuje PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju karcinoma, koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergističkoj kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom inhibitora mitoze odabranog od paklitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina.
[0015] U drugom aspektu, pronalazak prikazuje PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u povećanju terapeutske efikasnosti inhibitora mitoze u lečenju karcinoma, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergističkoj kombinaciji sa datim inhibitorom mitoze izabranim od paklitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina.
[0016] Opisana je upotreba PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje karcinoma kombinovanom terapijom koja koristi PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa inhibitorom mitoze.
[0017] Opisana je farmaceutska kompozicija koja sadrži PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i/ili inhibitor mitoze, i farmaceutski prihvatljiv nosač, koji se može koristiti u kombinovanoj terapiji za lečenje karcinoma.
[0019] Pronalazak takođe obuhvata set za upotrebu u lečenju karcinoma koji obuhvata oblik doziranja PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i oblik doziranja inhibitora mitoze odabranog iz paklitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina i uputstva za upotrebu oba leka u sinergističkoj kombinaciji. Opisane su sinergističke kombinacije PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorom mitoze odabranim od paklitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina.
KRATAK OPIS SLIKA
[0020]
Slike 1-3. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa paklitakselom, docetakselom i vinkristinom, prvenstveno, u odnosu na A549 ćelije.
Slike 4-6. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa docetakselom, vinkristinom i vinorelbinom, u odnosu na A673 ćelije.
Slike 7-9. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa docetakselom, paklitakselom i vinorelbinom, u odnosu na PC-3 ćelije.
Slike 10-12. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa paklitakselom, vinkristinom i vinorelbinom, u odnosu na HGC-27 ćelija.
Slike 13-16. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa docetakselom, paklitakselom, vinkristinom i vinorelbinom, u odnosu na IGROV-1 ćelije.
Slike 17-20. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa docetakselom, paklitakselom, vinkristinom i vinorelbinom, u odnosu na HEP-G2 ćelije.
Slike 21-24. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa docetakselom, paklitakselom, vinkristinom i vinorelbinom, u odnosu na MDA-MB-231 ćelije.
Slike 25-26. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa docetakselom i vinorelbinom, u odnosu na HT-29 ćelije.
Slike 27-29. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa docetakselom, vinkristinom i vinorelbinom, u odnosu na RKSF-393 ćelije.
Slike 30-31. Predstavljaju podatke o in vitro aktivnosti PM01183 u kombinaciji sa docetakselom i vinkristinom, u odnosu na U87-MG ćelije.
Slika 32. Predstavlja podatke o proceni zapremine tumora A2780 ćelija kod miševa tretiranih sa placebom, PM01183, paklitakselom i PM01183 i paklitakselom.
Slika 33. Predstavlja podatke o procena zapremine tumora A2780 ćelija kod miševa tretiranih sa placebom, PM01183, vinorelbinom i PM01183 i vinorelbinom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0021] Predmet pronalaska je definisan patentnim zahtevima. Bilo koji podatak koji se nalazi izvan okvira patentnih zahtjeva je dat isključivo u informativne svrhe. Svaka referenca u opisu postupaka tretmana se odnosi na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom. Iznenađujuće otkriće je u tome da PM01183 značajno poboljšava antikancernu aktivnost mitotičkih inhibitora paklitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina u slučaju kada se ovi antikancerogeni lekovi kombinuju sa PM01183. Prema tome, ovaj pronalazak je usmeren na obezbeđivanje efikasnog lečenja karcinoma i zasnovan na kombinaciji PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorom mitoze odabranim od paklitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina.
[0022] U ovom pronalasku, termin "karcinom" značava tumore, neoplazije i bilo koje drugo maligno oboljenje koje kao uzrok ima maligno tkivo ili ćelije.
[0023] Termin "tretiranje", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, označava sprečavanje, ublažavanje ili inhibiranje napredovanja bolesti ili stanja na koje se taj termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, se odnosi na čin tretiranja kao što je "lečenje" kako je napred definisano.
[0024] Termin "kombinacija", kako je upotrebljen u ovom pronalasku, označava davanja pacijentu koji boluje od karcinoma navedenih terapeutskih agenasa u istim ili pojedinačnim farmaceutskim formulacijama, i istovremeno ili u različito vreme. Ako se terapeutski agensi primenjuju u različito vreme, treba ih primeniti dovoljno blizu u vremenu kako bi se obezbedila potencijalna ili sinergistička reakcija.
[0025] Kao što napred navedeno, PM01183 je sintetički alkaloid, koji ima sledeću strukturu:
[0026] Termin "PM01183" ovde obuhvata bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, prolek, ili bilo koje drugo jedinjenje koje, nakon davanja pacijentu, može da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje kao što je napred opisano. Priprema soli, solvata, hidrata i prolekova može se izvršiti putem postupaka poznatih u struci.
[0027] Farmaceutski prihvatljive soli se mogu sintetizovati iz matičnog jedinjenja, koje sadrži bazni ili kiseli deo, kao i konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli su, na primer, pripremljene uz pomoć reakcije slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u njihovoj mešavin. Generalno, poželjni su nevodeni mediji kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Primeri kiselinskih adicionih soli obuhvataju adicione soli mineralnih kiselina kao što su, na primer, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, nitrat, fosfat i soli organskih kiselina kao što su, na primer, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartarat, malat, mandelat, metanesulfonat i p-toluensulfonat. Primeri alkalnih adicionih soli uključuju neorganske soli kao što su, na primer, natrijum, kalijum, kalcijum i amonijum soli, i organske alkalne soli kao što su, na primer, etilendiamin, etanolamin, N, N-dialkilenetanolamin, trietanolamin i bazične amino kiseline soli.
[0028] Termin "prolek" se ovde koristi u svom najširem smislu i obuhvata one derivate koji su in vivo konvertovani u PM01183. Prolek se može hidrolizovati, oksidovati ili na drugi način tretirati pod biološkim uslovima kako bi obezbedio PM01183. Primeri prolekova obuhvataju, ali nisu ograničeni na, derivate i metabolite PM01183 koji uključuju biohidrolizabilne grupe kao što su biohidrolizovani amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizovani karbamati, biohidrolizovani karbonati, biohidrolizni ureidi i biohidrolizovani fosfatni analozi. Prolekovi se uglavnom mogu pripremiti korišćenjem dobro poznatih metoda, kao što su one koje je opisao Burger u "Medicinal Chemistri and Drug Discoveri" 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Vilei) i "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harvood Academic Publishers).
[0029] Pored toga, bilo koji lek koji se ovde navodi može biti u amorfnoj formi ili kristalnom obliku ili kao slobodno jedinjenje ili u obliku solvata (npr. hidrata) i sa ciljem da oba oblika budu u okviru ovog pronalaska. Postupci solvatacije su opšte poznati u struci.
[0030] Štaviše, PM01183 za upotrebu prema ovom pronalasku može biti pripremljen uz pomoć procesa sinteze kao što je onaj opisan u WO 03/014127.
[0031] Farmaceutske kompozicije PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje se mogu koristiti, obuhvataju rastvore, suspenzije, emulzije, liofilizovane kompozicije, itd., sa pogodnim ekscipijentima za intravensku administraciju. Poželjno, PM01183 se može dobijati i skladištiti kao sterilni liofilizovani proizvod, koji sadrži PM01183 i ekscipijente u formulaciji koja je adekvatna za terapeutsku upotrebu. Dalje smernice za farmaceutske kompozicije PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se videti, na primer, u WO 2006/046079.
[0032] Davanje PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenje je poželjno putem intravenske infuzije. Vreme infuzije može biti do 72 časa, poželjnije između 1 i 24 časa, ili najviše 1 čas ili oko 3 časa. Posebno su poželjna kratka vremena infuzije koja omogućavaju da se tretman sprovede bez noćnog boravka u bolnici. Međutim, infuzija može trajati i oko 24 časa ili duže ako je potrebno.
[0033] Poželjno je da se primena PM01183 vrši u ciklusima. U poželjnom rasporedu primene, intravenska infuzija PM01183 se daje pacijentima prve nedelje svakog ciklusa čime je pacijentima omogućeno da se oporave do kraja ciklusa. Poželjno trajanje svakog ciklusa je bilo 3 ili 4 nedelje. Po potrebi se mogu dati višestruki ciklusi. Davanje PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, intravenskom infuzijom tokom 1 časa jednom na svake 3 nedelje je najpoželjniji raspored primene, mada se i drugi protokoli mogu odrediti kao varijacije.
[0034] U ovom pronalasku, posebno je poželjna kombinacija PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorima mitoze paklitaksel, docetaksel, vinkristin i vinorelbin u lečenju karcinoma.
[0035] Tipovi karcinoma koji su ovde tretirani su oni koji su izabrani od karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma bešike, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma štitne žlezde, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma (takođe poznatog kao karcinom jetre), karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma jednjaka, neuroblastoma, karcinoma mozga, karcinoma grlića materice, karcinoma analnog tkiva, karcinoma testisa, leukemije, multipla mijeloma i limfoma.
[0036] U poželjnoj realizaciji, pronalazak je usmeren na kombinaciju PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa inhibitorom mitoze odabranim od paclitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina u lečenju karcinoma, a posebno u tretmanu karcinoma izabranog od karcinoma pluća, sarkoma, karcinoma prostate, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma mozga, leukemije i limfoma. Naročito poželjna je kombinacija PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa paklitakselom, docetakselom, vinkristinom i vinorelbinom u lečenju karcinoma izabranog od karcinoma pluća, sarkoma, karcinoma prostate, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, kolorektalni karcinoma, karcinoma bubrega i karcinoma mozga.
[0037] Pronalazak obuhvata bilo koju farmaceutski prihvatljivu so bilo kog leka koji je ovde naveden, koji se može sintetizovati iz matičnog jedinjenja konvencionalnim hemijskim metodama kao što je napred opisano.
[0038] U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na sinergističke kombinacije koje koriste PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugi lek protiv karcinoma izabran iz liste napred navedenih lekova. Indikacija sinergizma se može dobiti testiranjem kombinacija i analizom rezultata, na primer Chou-Talalai metodom ili bilo kojim drugim odgovarajućim postupkom, kao što je to navedeno u delu Primeri.
[0039] Mogući povoljni ishodi za sinergizam uključuju 1) povećanje efikasnosti terapijskog efekta, 2) smanjenje doze, ali povećanje ili održavanje iste efikasnosti da bi se izbegla toksičnost, 3) minimiziranje ili usporavanje razvoja rezistencije na lekove, i 4 ) obezbeđivanje selektivnog sinergizma protiv tretiranog (ili sinergizma efikasnosti) naspram domaćina (ili antagonizma toksičnosti). Prema tome, u kombinaciji dva hemoterapijska sredstva koja imaju sinergizam, način lečenja će biti različit od onih kod kojih kombinacija ova dva leka pokazuje samo aditivni efekat. U tom smislu, ako postoji sinergizam, može biti potrebna manja doza jednog ili oba agensa (u poređenju sa količinama koje se koriste u jednoj terapiji) da bi se postigla ista ili čak veća efikasnost, a mogući toksični sporedni efekti mogu biti smanjeni ili čak i izbegnuti. Alternativno, ako je doza oba leka u kombinaciji ista kao ona kada se daju individualno (kao pojedinačna sredstva), može se očekivati povećanje efikasnosti kombinacije. Prema tome, postojanje sinergizma u datoj kombinaciji lekova će modifikovati dužinu tretmana i ili način lečenja.
[0040] Pronalazak prikazuje postupak za povećanje ili potenciranje terapeutske efikasnosti inhibitora mitoze koji se bira iz liste napred navedenih lekova u lečenju karcinoma, koji se sastoji od davanja pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa ovim drugim lekovima protiv karcinoma. Indikacija povećanja ili pojačavanja terapijske efikasnosti može se dobiti testiranjem kombinacija i analizom rezultata, na primer inhibicije rasta karcinoma. Ova inhibicija rasta karcinoma može se proceniti upoređivanjem srednjeg volumena karcinoma u tretmanu koji kombinuje dva leka (PM01183 i drugi lek) sa onima iz drugog tretmana sa monoterapijom lekom. U tom smislu, povećanje ili pojačavanje terapijske efikasnosti se određuje kada je reakcija kombinovane terapije bolja od najbolje reakcije kod najefikasnijeg leka koji se primenjuje kao pojedinačno sredstvo (monoterapija) u istom rasporedu i dozi kao što se koristi u kombinovanoj terapiji. Ovaj aspekt pronalaska je dalje ilustrovan u delu Primeri, konkretno u Primeru 11.
[0041] Pronalazak prikazuje upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje karcinoma kombinovanom terapijom u kojoj se koristi PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa inhibitorom mitoze odabranim sa liste napred navedenih lekova.
[0042] U drugom aspektu, pronalazak je usmeren na PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju karcinoma, koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnim količina inhibitora mitoze odabranih sa liste napred navedenih lekova.
[0043] Prema ovom pronalasku, PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor mitoze mogu biti sadržani u istom medikamentu ili kao odvojeni lekovi za davanje u isto vreme ili u različito vreme. Poželjno, PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor mitoze su obezbeđeni kao odvojeni lekovi za davanje u različito vreme. Kada se primenjuju odvojeno i u različita vremena, ili PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili inhibitor mitoze, mogu se primeniti kao primarni. Pored toga, oba leka mogu biti davana u istom danu ili u različitim danima, i mogu se primenjivati koristeći isti raspored ili na različitim rasporedima tokom ciklusa lečenja. Pored toga, primena oba leka može se vršiti korišćenjem istog načina primene ili različitih načina. Na primer, oba leka se mogu primenjivati intravenskom primenom ili, alternativno, jedan lek se može dati oralno, a drugi intravenskom administracijom.
[0044] Prema tome, farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu sadržati sve komponente (lekove) u jednoj farmaceutski prihvatljivoj formulaciji ili, alternativno, komponente mogu biti formulisane odvojeno i primenjene u kombinaciji jedna sa drugom. U ovom pronalasku mogu se koristiti različite farmaceutski prihvatljive formulacije koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Štaviše, izbor odgovarajuće formulacije za upotrebu u ovom pronalasku može biti izvršen od strane stručnjaka u ovoj oblasti, uzimajući u obzir način primene i karakteristike rastvorljivosti komponenti kompozicije.
[0045] Tačna doza oba leka u kombinaciji će varirati u zavisnosti od konkretne formulacije, načina primene, i određenog mesta, pacijenta i karcinoma koji se leče. Moraju se uzeti u obzir i drugi faktori kao što su starost, telesna težina, pol, način ishrane, vreme primene, stopa izlučivanja, stanje pacijenta, druge kombinacije lekova, osetljivost, moguće reakcije i ozbiljnost bolesti. Davanje se može vršiti kontinuirano ili periodično u okviru maksimalne tolerisane doze.
[0046] Kombinacija pronalaska može se koristiti sama ili u kombinaciji sa jednim ili više različitih antikancernih agenasa ili agensa za podršku.
[0047] Pored toga, u zavisnosti od tipa karcinoma i stadijuma razvoja bolesti, antitumorski efekti tretmana iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibiciju rasta karcinoma, usporavanje rasta karcinoma, regresiju karcinoma, skupljanje karcinoma, povećanje vremenskog perioda do ponovnog rasta karcinoma od prestanka lečenja, usporavanje progresije bolesti i prevenciju metastaza. Očekuje se da kada se tretman ovog pronalaska primeni na pacijenta, kao što je humani pacijent, kome je potreban takav tretman, navedeno lečenje će proizvesti efekat, koji se meri, na primer, obimom antikancerogenog efekta, brzinom reakcije, vremenskim periodom do progresije bolesti ili stopi preživljavanja. Posebno, tretmani prema ovom pronalasku su pogodni za humane pacijente, posebno one koji se recidiviraju ili su refraktorni na prethodnu hemoterapiju. Predviđena je i prva linija terapije.
[0048] U drugom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na set za upotrebu u lečenju karcinoma, koji obuhvata davanje PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u doznim jedinicama za najmanje jedan ciklus, i štampana uputstva za upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa inhibitorom mitoze odabranim iz liste napred navedenih lekova.
[0049] U sličnom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na set za upotrebu u lečenju karcinoma, koji obuhvata davenje PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u doznim jedinicama za najmanje jedan ciklus, u kombinaciji sa inhibitorom mitoze izabranom iz liste lekova koji su dati u doznim jedinicama za najmanje jedan ciklus, i štampana uputstva za upotrebu oba leka u kombinaciji.
[0050] U drugom aspektu, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom mitoze izabranim sa liste lekova kako je napred navedeno u lečenje karcinoma.
[0051] U daljem aspektu, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, inhibitor mitoze izabran iz liste napred navedenih lekova, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ova farmaceutska kompozicija je poželjna za upotrebu u lečenju karcinoma. U drugom aspektu, pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi kompozicije za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom mitoze odabranim iz liste lekova koji su napred navedeni u lečenju karcinoma.
[0052] U drugom aspektu, pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje karcinoma, u kombinovanoj terapiji sa inhibitorom mitoze odabranim iz liste napred navedenih lekova.
[0053] U jednom izvođenju, ćelije karcinoma se kontaktiraju, ili na drugi način tretiraju, sa kombinacijom PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i mitotičkim inhibitorom izabranim iz liste napred navedenih lekova.
[0054] Ćelije karcinoma su poželjno humane i uključuju ćelije karcinoma, ćelije sarkoma, ćelije leukemije, ćelije limfoma i ćelije mijeloma. Još poželjnije, ćelije karcinoma su ćelije karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma tiroidne žlezde, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma dojke, neuroblastoma, karcinoma mozga, karcinoma grlića materice, karcinoma analnog tkiva, leukemije, multipla mijeloma i limfoma. Pored toga, kombinacija obezbeđuje sinergističko inhibitorno dejstvo protiv ćelija karcinoma, posebno protiv napred navedenih humanih ćelija karcinoma.
[0055] Na primer, kombinacija inhibira proliferaciju ili preživljavanje kontaktnih ćelija karcinoma. Niži nivo proliferacije ili preživljavanja kontaktnih ćelija karcinoma u poređenju sa nekontaktnim ćelijama karcinoma podržava kao delotvornu kombinaciju PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora mitoze koji je izabran iz liste napred navedenih lekova za lečenje pacijenta sa karcinomom.
[0056] Pronalazak opisuje postupak za inhibiciju rasta ćelija karcinoma, koji obuhvata tretiranje navedenih ćelija karcinoma sa efikasnom količinom PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa inhibitorom mitoze izabranim iz liste napred navedenih lekova.
[0057] Pronalazak opisuje postupak za inhibiciju rasta ćelija karcinoma, uključujući tretiranje navedenih ćelija karcinoma sa sinergističkom kombinacijom PM01183, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora mitoze koji je izabran sa liste napred navedenih lekova, pri čemu navedena kombinacija obezbeđuje poboljšanu inhibiciju rasta ćelija karcinoma u poređenju sa (i) PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u odsustvu inhibitora mitoze, ili (ii) inhibitora mitoze u odsustvu PM01183.
[0058] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sinergističku kombinaciju PM01183, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor mitoze koji je izabran sa liste napred navedenih lekova za inhibiciju rasta ćelija karcinoma, pri čemu takva kombinacija obezbeđuje poboljšanu inhibiciju rasta ćelija karcinoma u poređenju sa (i) PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u odsustvu inhibitora mitoze, ili (ii) inhibitora mitoze u odsustvu PM01183.
[0059] U drugom aspektu, kombinacija PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora mitoze koji su izabrani sa liste napred navedenih lekova, inhibira rast karcinoma ili smanjuje veličinu karcinoma in vivo. Posebno, kombinacija inhibira rast in vivo i/ili smanjuje veličinu karcinoma, sarkoma, leukemije, limfoma i mijeloma. Poželjno, kombinacija inhibira in vivo rast karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma bešike, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma štitne žlezde, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma jednjaka, neuroblastoma, karcinoma mozga, karcinoma cerviksa, karcinoma analnog tkiva, karcinoma testisa, leukemije, multipla mijeloma i limfoma.
[0060] Na primer, ove kombinacije inhibiraju rast karcinoma ili smanjuju veličinu ksenografta ljudskog karcinoma, naročito humanih gastričnih, pankreasnih, sarkomskih, plućnih, kolorektalnih i ovarijskih karcinoma, kao i ksenografta, na životinjskim modelima. Smanjeni rast ili smanjena veličina ksenografta humanog karcinoma u životinjskim modelima koji se primenjuju sa ovim kombinacijama dalje podržava kombinaciju PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora mitoze koji je izabran iz liste napred navedenih lekova kao delotvorniu za lečenje pacijenta sa karcinomom.
[0061] Prema tome, pronalazak opisuje postupak za smanjenje veličine karcinoma, koji se sastoji od davanja efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa inhibitorom mitoze odabranim sa liste napred navedenih lekova.
[0062] Pronalazak otkriva postupak za inhibiciju rasta karcinoma, koji se sastoji od davanja efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa inhibitorom mitoze koji je izabran sa liste napred navedenih lekova.
[0063] Sledeći primeri dalje ilustruju pronalazak.
PRIMERI
PRIMER 1. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ljudima ćelijske linije karcinoma karcinoma.
[0064] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma pluća.
[0065] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: paklitaksel, docetaksel i vinkristin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20 °C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodavani po dozi.
[0066] Ćelijska linija humanog karcinoma pluća A549 je izabrana za ovo ispitivanje. A549 ćelije su održavane u Dulbecco modifikovanom Eagle-ovom mediju (DMEM) dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0067] Skrining je izveden u dva dela:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek u A549 ćelijama nakon 72 časa njihovog izlaganja leku. Ukratko, ćelije su sakupljene i zasejane u mikrotitarske ploče sa 96 otvorčića pri gustini od 5,000 ćelija u 150 mL medijuma kulture i inkubirane tokom 24 časa u mediju bez leka a pre tretmana sa samim nosačem ili testom jedinjenja tokom 72 časa.
[0068] Citotoksični efekat je meren testom redukcije MTT, u kome je 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromid, tetrazol, redukovan do purpurnog formazana u mitohondrijima žive ćelije. MTT (50 mL 1 mg/mL osnovnog rastvora) je dodat u doze i inkubiran tokom 8 časova na 37°C do formiranja kristala formazana. Nakon što je blago uklonjen medijum za kulturu, dodat je DMSO da bi rastvorio nerastvorni produkt purpurnog formazana u obojenom rastvoru. Apsorbancija otvora je kvantifikovana merenjem optičke gustine na 540 nm. Rezultati su izraženi kao procenat rasta kontrolnih ćelija. IC50 vrednosti (koncentracija leka koja proizvodi 50% inhibiciju rasta ćelija) korišćene za studije kombinacija su izračunate korišćenjem Prism v5.02 softvera (GraphPad). Rezultati su izraženi kao molarna koncentracija i predstavljaju prosek od 2-4 nezavisna testa.
[0069] IC<50>vrednosti (nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za A549 tumorsku ćelijsku liniju su prikazane u tabeli 1.
Tabela 1: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, A549 ćelije humanog tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa. Dobijene vrednosti IC<50>su korišćene kao početne koncentracije za svako jedinjenje (100% koncentracija). Proizvedeni su proizvoljni razblaživači, u procentu od početne vrednosti IC<50>(100%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25% i 0%) za svaki par jedinjenja i testirani u kombinovane komplementarne (suprotne koncentracije) krive doze-reakcije kako sledi:
[0070] Radi lakše vizualizacije, vrednosti reakcije su iscrtane na dijagramu rasipanja sa odnosima doza datim na x-osi i % odzivnih vrednosti na y-osi. Između dve vrednosti krajnje tačke reakcije (npr. između vrednosti reakcije za 100 % IC<50>PM01183 i 100% IC<50>standardnog hemoterapeutskog agensa) povučena je horizontalna linija. U slučajevima kada su vrednosti reakcije na obe krajnje tačke bile približno ekvivalentne, tačke iznad ili ispod ove predviđene linije aditivnosti mogu se tumačiti kao da predstavljaju antagonističku ili sinergističku interakciju leka.
[0071] Kombinacije in vitro svakog leka sa PM01183 imaju potencijal da budu sinergističke, aditivne ili antagonističke. Sinergistička citotoksičnost prema tumorskim ćelijama ima optimalni efekat i podrazumeva da je kombinacija PM01183 sa drugim lekom efikasnija od bilo kog pojedinačnog leka.
[0072] Prema ovom testu, ustanovljeno je da je u ćelijskoj liniji humanog karcinoma pluća A549 kombinacija PM01183 sa paklitakselom pokazala je sinergizam (slika 1) u odnosima doza 50/50-40/60, dok je kombinacija PM01183 sa docetakselom pokazala sinergizam (slika 2) u odnosima doza 75/25 i 50/50, i kombinacija PM01183 sa vinkristinom je pokazala sinergizam (slika 3) kod skoro svih odnosa doza.
PRIMER 2. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanih sarkoma.
[0073] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju sarkoma.
[0074] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: docetaksel, vinkristin i vinorelbin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi.
[0075] Ćelijska linija humanih stanica rabdomiosarkoma A673 je izabrana za ovaj test. A673 ćelije su održavane u Dulbecco modifikovanom Eagle-ovom mediju (DMEM) dopunjenom 10% fetalnim goveđim serumom (FBS), 2 mM L-glutaminom i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0076] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvom setu testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 časa izlaganja leku A673 tumorske ćelijske linije.
[0077] Vrednosti IC<50>(nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za A673 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 2.
Tabela 2: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, A673 ćelije humanog tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1.
[0078] Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kao što je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa kao što je opisano u primeru 1.
[0079] Prema ovom testu, ustanovljeno je da je u A673 humanoj ćelijskoj liniji sarkoma kombinacija PM01183 sa docetakselom (slika 4), PM01183 sa vinkristinom (slika 5) i PM01183 sa vinorelbinom (slika 6) pokazala je sinergizam u skoro svim odnosima doza.
PRIMER 3. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije karcinoma prostate kod čoveka.
[0080] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma prostate.
[0081] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: docetaksel, paklitaksel i vinorelbin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi.
[0082] Ć́elijska linija adenokarcinoma ljudske prostate PC-3 je izabrana za ovaj test. PC-3 ćelije su održavane u medijima Instituta Rosvell Park Memorial Institute (RPMI) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na vlažnosti od 95%.
[0083] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 časa izlaganja leku PC-3 tumorske ćelijske linije.
[0084] Vrednosti IC<50>(nakon 72 časova izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za PC-3 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 3.
Tabela 3: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, PC-3 humane tumorske ćelije su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC50 koncentracija kao što su one opisane u primeru 1.
[0085] Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kao što je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa, kao što je opisano u primeru 1.
[0086] Prema ovom testu ustanovljeno je da je u PC-3 humanoj ćelijskoj liniji kancera prostate kombinacija PM01183 sa docetakselom pokazala sinergizam (slika 7) u skoro svim odnosima doza, dok je kombinacija PM01183 sa paklitakselom (slika 8) pokazala sinergizam u odnosima doza 40/60-30/70. Kombinacija PM01183 sa vinorelbinom (slika 9) je pokazala snažan sinergizam.
PRIMER 4. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog karcinoma želuca.
[0087] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma želuca.
[0088] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: paklitaksel, vinkristin i vinorelbin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi.
[0089] Ćelijska linija humanog karcinoma želuca HGC-27 je izabrana za ovaj test. HGC-27 ćelije su održavane u Iscove modifikovanom dulbekovom mediju (IDMD) dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95 % vlažnosti.
[0090] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 časa izlaganja leku HGC-27 tumorske ćelijske linije.
[0091] IC<50>vrednosti ( nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za HGC-27 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 4.
Tabela 4: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, HGC-27 ćelije humanog tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1.
[0092] Izvršena je kultura ćelija i ćelijske podloge, kao što je napred opisano, a citotoksični efekat je meren pomoću MTT analize, kao što je opisano u primeru 1.
[0092] Prema ovom testu ustanovljeno je da je u HGC-27 ljudskoj ćelijskoj liniji karcinoma želuca kombinacija PM01183 sa paklitakselom pokazala snažan sinergizam (slika 10). Kombinacija PM01183 sa vinkristinom (slika 11) i PM01183 sa vinorelbinom (slika 12) je pokazala sinergizam u skoro svim odnosima doza.
PRIMER 5. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog karcinoma jajnika.
[0093] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma jajnika.
[0094] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: docetaksel, paklitaksel, vinkristin i vinorelbin, (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi.
[0095] Ć́elijska linija humanog ovarijalnog adenokarcinoma IGROV-1 je izabrana za ovu analizu. Ćelije IGROV-1 su održavane u medijima Instituta Rosvell Park Memorial Institute (RPMI) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na vlažnosti od 95%.
[0096] Skrining je izveden u dva dela, kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku IGROV-1 tumorske ćelijske linije.
[0097] IC<50>vrednosti (nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za IGROV-1 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 5.
Tabela 5: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, IGROV-1 humane tumorske ćelije su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1.
[0098] Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kao što je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa, kao što je opisano u primeru 1.
[0099] Prema ovom testu ustanovljeno je da je u humanoj ćelijskoj liniji karcinoma jajnika IGROV-1 kombinacija PM01183 sa docetakselom (slika 13), PM01183 sa paklitakselom (slika 14) i PM01183 sa vinkristinom (slika 15) pokazala snažan sinergizam, dok je kombinacija PM01183 sa vinorelbinom (slika 16) pokazala sinergizam u skoro svim odnosima doza.
PRIMER 6. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanih hepatocelularnih karcinoma.
[0100] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih sredstava koja se koriste u lečenju hepatocelularnog karcinoma.
[0101] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: paklitaksel, docetaksel, vinkristin i vinorelbin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi.
[0102] Ć́elijska linija humanog hepatocelularnog karcinoma jetre HepG2 je izabrana za ovaj test. HepG2 ćelije su održavane u minimalnom esencijalnom srednjem rastvoru (MEME) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0104] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku HepG2 tumorske ćelijske linije.
[0104] IC<50>vrednosti (nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za HepG2 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 6.
Tabela 6: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, HepG2 ćelije humanog tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1.
[0105] Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kao što je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa kao što je opisano u primeru 1.
[0106] Prema ovom testu ustanovljeno je da je u HepG2 humanoj hepatocelularnoj ćelijskoj liniji kombinacija PM01183 sa docetakselom (slika 17) pokazala snažan sinergizam. Kombinacija PM01183 sa paklitakselom (slika 18) i PM01183 sa vinkristinom (slika 19) je pokazala sinergizam u skoro svim odnosima doza, dok je kombinacija PM01183 sa vinorelbinom (slika 20) pokazala sinergizam u odnosima doza 50/50 i 30/70-25/75.
PRIMER 7. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije karcinoma dojke kod ljudi.
[0107] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma dojke.
[0108] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: paklitaksel, docetaksel, vinkristin i vinorelbin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi.
[0109] Ć́elijska linija adenokarcinoma dojke MDA-MB-231 je odabrana za ovaj test. MDA-MB-231 ćelije su održavane u Dulbecco modifikovanom Eagle-ovom mediju (DMEM) dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95% vlažnosti.
[0110] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku MDA-MB-231 tumorske ćelijske linije.
[0111] IC<50>vrednosti (nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za MDA-MB-231 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 7.
Tabela 7: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, MDA-MB-231 ćelije humanog karcinoma su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1.
[0112] Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kao što je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa kao što je opisano u primeru 1.
[0113] Prema ovom testu ustanovljeno je da je u ćelijskoj liniji humanog karcinoma dojke MDA-MB-231 kombinacija PM01183 sa docetakselom (slika 21) i PM01183 sa paklitakselom (slika 22) pokazala sinergizam. Kombinacija PM01183 sa vinkristinom (slika 23) je pokazala sinergizam u odnosima doza 75/25 i 50/50, dok je kombinacija PM01183 sa vinorelbinom (Slika 24) pokazala sinergizam u skoro svim odnosima doza.
PRIMER 8. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanih kolorektalnih karcinoma.
[0114] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju kolorektalnog karcinoma.
[0115] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: docetakselom i vinorelbinom (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozama.
[0116] Ćelijska linija adenokarcinoma ljudskog kolona HT-29 je izabrana za ovo ispitivanje. HT-29 ćelije su održavane u Dulbecco modifikovanom Eagle-ovom mediju (DMEM) dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95 % vlažnosti.
[0117] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 sata izlaganja leku HT-29 tumorske ćelijske linije.
[0118] IC<50>vrednosti (nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za HT-29 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 8.
Tabela 8: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, HT-29 ćelije humanog tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1.
[0119] Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kao što je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa kao što je opisano u primeru 1.
[0120] Prema ovom testu ustanovljeno je da je u HT-29 ćelijskoj liniji humanog kolorektalnog karcinoma kombinacija PM01183 sa docetakselom (slika 25) pokazala sinergizam u odnosima doza 50/50 i 75/25, dok je kombinacija PM01183 sa vinorelbinom (slika 26) pokazala sinergizam u skoro svim odnosima doza.
PRIMER 9. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapijskim sredstvima na ćelijske linije karcinoma bubrega kod ljudi.
[0121] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju karcinoma bubrega.
[0122] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: docetaksel, vinkristin i vinorelbin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi.
[0123] Ćelijska linija ljudskog karcinoma bubrega RKSF-393 je izabrana za ovaj test. RKSF-393 ćelije su održavane u medijima Instituta Rosvell Park Memorial Institute (RPMI) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na vlažnosti od 95%.
[0124] Skrining je izveden u dva dela kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvoj grupi testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 časa izlaganja leku RKSF-393 tumorske ćelijske linije.
[0125] Vrednosti IC<50>(nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za RKSF-393 tumorsku ćelijsku liniju izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 9.
Tabela 9: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, RKSF-393 ćelije humanog karcinoma su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1.
[0126] Kultura ćelija i ćelijska pogloga su izvedene kao što je napred opisano i citotoksični efekat je meren pomoću MTT testa, kao što je opisano u primeru 1.
[0127] U ovom testu je ustanovljeno da je u ćelijskoj liniji RKSF-393 humanog karcinoma bubrega kombinacija PM01183 sa docetakselom (slika 27), PM01183 sa vinkristinom (slika 28) i PM01183 sa vinorelbinom (slika 29) pokazala je sinergizam u skoro svim odnosima doza.
PRIMER 10. In vitro studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima na ćelijske linije humanog glioblastoma.
[0128] Cilj ove studije je bio da se odredi sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost hemoterapeutskih agenasa koji se koriste u lečenju glioblastoma.
[0129] Agensi procenjivani u kombinaciji sa PM01183 su: docetaksel i vinkristin (osnovni rastvori ovih jedinjenja su pripremljeni u čistom DMSO i čuvani na -20°C). Dodatni serijski razblaživači su pripremljeni u medijumu kulture bez seruma kako bi se postigla konačna 4X koncentracija. Alikvoti od 50 mL svakog razblaženog jedinjenja su dodati po dozi.
[0130] Ćelijska linija humanih glioblastoma U87-MG je izabrana za ovu analizu. U87-MG ćelije su održavane u minimalnom esencijalnom srednjem rastvoru (MEME) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 2 mM L-glutamina i 100 jedinica/mL penicilin-streptomicina, na 37°C, 5% CO<2>i na 95 % vlažnosti.
[0131] Skrining je izveden u dva dela, kao što je opisano u primeru 1:
a. U prvom setu testova, IC<50>vrednosti su određene za svaki lek nakon 72 časa izlaganja leku U87-MG tumorske ćelijske linije.
[0132] IC<50>vrednosti (nakon 72 časa izlaganja leku) svakog pojedinačnog agensa za ćelijsku liniju U87-MG tumora izračunate su korišćenjem iste metodologije opisane u primeru 1 i prikazane su u tabeli 10.
Tabela 10: IC<50>vrednosti u molarnoj koncentraciji (M) za svaki od agenasa
b. U drugoj grupi testova, U87-MG ćelije humanog tumora su inkubirane sa PM01183 u kombinaciji sa svakim od napred navedenih agenasa u istoj kombinaciji jedinstvenih IC<50>koncentracija kao što su one opisane u primeru 1.
[0133] Kultura ćelija i ćelijska podloga su izvedene kao što je napred opisano i citotoksični efekat je takođe meren MTT testom kao što je opisano u primeru 1.
[0134] Prema ovom testu ustanovljeno je da je u U87-MG ćelijskoj liniji humanog glioblastoma kombinacija PM01183 sa docetakselom (slika 30) i PM01183 sa vinkristinom (slika 31) pokazala snažan sinergizam.
PRIMER 11. In vivo studije za određivanje efekta PM01183 u kombinaciji sa paklitakselom i vinorelbinom u humanim tumorskim ćelijama jajnika.
[0135] Cilj ovih studija je bio da se proceni sposobnost PM01183 da potencira antitumorsku aktivnost paklitaksela i vinorelbina upotrebom modela ksenografta humanog karcinoma jajnika.
[0136] Ženke atimičnih golih miševa (Harlan Laboratories Models, SL (Barselona, Španija) su korišćene za sve eksperimente. Životinje su smeštene u pojedinačne ventilirane kaveze, do deset po kavezu u 12-časovnom ciklusu svetlosti i mraka na 21 -23°C i na 40-60% vlažnosti. Miševima je dozvoljen slobodan pristup standardnoj ishrani za glodare i sterilizovanoj vodi. Životinje su aklimatizovane najmanje 5 dana pre implantacije karcinoma sa suspenzijom tumorskih ćelija.
[0137] Tumorski model koji je korišćen u ovim istraživanjima je A2780 ćelijska linija, koja je dobijena iz Evropske kolekcije ćelijskih kultura (ECACC n ° 93112519).
[0138] Ćelije A2780 su rasle na 37°C sa 5% CO<2>u RPMI-1640 medijumu. Svaka životinja je implantirana subkutano na desnom boku, koristeći 26 G iglu i 1 cc špric, sa 1k107 A2780 ćelijama (iz in vitro otvora 5 u PM01183 i vinorelbin i otvor 9 u PM01183 i paklitaksel), u 0,05 mL suspenzije 50% Matrigel i 50% medija bez seruma, bez antibiotika.
[0139] Merenja tumora su vršena korišćenjem digitalnog kalibra (Fovler Silvac, S235PAT). Formula za izračunavanje volumena prolatnog elipsoida korišćena je za merenje zapremine tumora (mm3) koja ima dvodimenzionalne mere tumora: obim tumora (mm3) = [L x V2] / 2, gde je L dužina i gde je najduži prečnik izražen u mm, a V je širina i označava najkraći je prečnik tumora izražen u mm. Pretpostavljajući jedinicu gustine, zapremina je pretvorena u težinu (tj. 1 mm3 = 1 mg). Volumen tumora i telesna težina životinja su mereni 2-3 puta nedeljno počevši od prvog dana tretmana (Dan 0).
[0140] Podnošljivost tretmana je procenjena praćenjem evolucije telesne težine, kliničkih simptoma kao i pojave lokalnih oštećenja na mestu ubrizgavanja.
[0141] Kada su tumori dostigli zapreminu od oko 195 mm3 u studiji PM01183 sa paklitakselom, i zapreminom od oko 158 mm3 u studiji PM01183 sa vinorelbinom, miševi su nasumično raspoređeni u tretmane i kontrolne grupe (N=5-7/grupa) na osnovu merenja telesne težine i volumena tumora korišćenjem NevLab onkološkog softvera (verzija 2.25.06.00).
[0142] PM01183 je obezbeđen u obliku liofilizovanog kesksića PM01183 koji je rekonstituisan sa vodom za infuziju do koncentracije od 0.2 mg/mL. Osnovni rastvor PM01183 je dalje razblažen u 5 % rastvoru glukoze za injekciju do koncentracione formulacije potrebne za doziranje. Vinorelbin je obezbeđen kao rastvor pripremljen razblaživanjem produkta sa 0.9% rastvorom soli. Paclitaksel je obezbeđen u obliku rastvora pripremljenog razblaživanjem produkta sa 5% rastvorom glukoze za injekciju do željene finalne koncentracije.
[0143] U ovim eksperimentima, PM01183 i paklitaksel, PM01183 i vinorelbin, kao i placebo, intravenozno su primenjivani od jedanput nedeljno do 2 uzastopne nedelje svakog dana. Doze su administrirane grupama pojedinačno kao zaseban lek ili u kombinaciji.
[0144] Za procenu antitumorske efikasnosti korišćena je medijana za upoređivanje volumena tumora u tretiranim grupama (T) sa srednjim volumenom tumora u kontrolnoj grupi (T/C x 100%). Pored toga, potenciranje je određeno kada je reakcija kombinovane grupe bila bolja od najbolje reakcije najaktivnijeg agensa koji je primenjen kao pojedinačni lek (monoterapija) u istom rasporedu i dozi kao i oni koji se koriste u kombinovanoj terapiji.
[0145] Konačno, kombinacioni indeks (CI), koji kvantitativno meri stepen interakcija leka, je dobijen iz frakcija koje su zahvaćene tretmanom, Fa (definisana kao 1-T/C) za svaku eksperimentalnu grupu u poslednjem danu merenja (dan 10 za PM01183 i studiju kombinacije paklitaksela, i 9an 9 za PM01183 i studiju vinorelbina) koristeći princip medijan efekta (Chou TC Pharmacol. Rev. 2006, 58, 621-681).
[0146] Tabela 11 prikazuje % T/C vrednosti dobijene sa PM01183 i paklitakselom koji se daju kao pojedinačni agensi i u kombinaciji za svaki nivo doze, a slika 32 prikazuje procenu volumena tumora za A2780 ćelije tumora kod miševa tretiranih sa placebom, PM01183, paklitaksel i odgovarajuće kombinacije za grupe kojima je lek doziranan u dva najveća odnosa.
Tabela 11
[0147] Tabela 12 prikazuje vrednosti % T/C dobijene sa PM01183 i vinorelbinom koji su administrirani kao pojedinačni lekovi i u kombinaciji za svaki nivo doze, a slika 33 prikazuje procenu volumena tumora A2780 ćelija kod miševa tretiranih sa placebom, PM01183, vinorelbinom i odgovarajućom kombinacijom za grupe koje su dozirane u dva najveća odnosa.
Tabela 12
[0148] Prema ovim analizama, ustanovljeno je da:
a. Kombinovani tretman PM01183 i paklitaksela bio je efikasan u inhibiciji rasta ćelija jajnika A2780, što je rezultiralo statistički značajnim (P <0,01) smanjenjem tumora u poređenju sa kontrolnom grupom sa T / C u vrednostima od 9,2% i 22,6% (dan 10) u dve grupe. Štaviše, kombinacija PM01183 i paklitaksela proizvela je niže T/C vrednosti od aktivnijeg pojedinačnog agensa u ovom eksperimentu (paklitaksel u dozama od 25 mg/kg i 18,75 mg/kg). Konkretno, T/C (%) vrednosti kombinacije (25 mg/kg paklitaksel 0,18 mg/kg PM01183) nasuprot samog paklitaksela (25 mg/kg paklitaksela) bile su 28,8 vs 42,9 (dan 5), 20,9 vs 34,0 (dan 7) i 9.2 vs 19.8 (dan 10), i T/C (%) vrednosti kombinacije (18.75 mg/kg paklitaksel 0.135 mg/kg PM01183) naspram samog paklitaksela (18.75 mg/kg paklitaksela) su 37.1 vs 43.2 (dan 5) ), 36.0 vs 41.5 (dan 7) i 22.6 vs 31.1 (dan 10). Stoga, kada se PM01183 kombinuje sa paklitakselom, nesporno je primećeno pojačavanje antitumorske aktivnosti.
[0149] Pored toga, na osnovu principa medijan-efekta, kombinacija PM01183 i paklitaksela rezultirala je Cl vrednostima manjim od 1 (na Fa višem od 0.8), što ukazuje na sinergizam kod miševa koji su nosili ovarijalne A2780 ksenograftirane tumore.
b. Kombinovani tretman PM01183 i vinorelbina bio je efikasan u inhibiciji rasta ćelija jajnika A2780, što je rezultiralo statistički značajnim (P <0,01) smanjenjem tumora u poređenju sa kontrolnom grupom sa T/C u vrednostima od 8,6% i 26,8% (9 dan) u dve grupe. Štaviše, kombinacija PM01183 i vinorelbina proizvela je niže T/C vrednosti od aktivnijeg pojedinačnog agensa u ovom eksperimentu (vinorelbin u dozama od 16 mg /kg i 12 mg/kg). Konkretno, T/C (%) vrednosti kombinacije (16 mg/kg vinorelbina 0,18 mg/kg PM01183) u odnosu na sam vinorelbin (16 mg/kg vinorelbina) bile su 10,9 vs 20,8 (dan 5), 10,6 vs 24,5 (dan 7) i 8.6 vs 20.0 (dan 9), i T/C (%) vrednosti kombinacije (12 mg/kg vinorelbina 0.135 mg/kg PM01183) u odnosu na sam vinorelbin (12 mg/kg vinorelbina) su 29.6 vs 39.1 (dan 5) ), 31.2 vs 43 (dan 7) i 26.8 vs 36.1 (dan 9). Stoga, kada se PM01183 kombinira sa vinorelbinom, nesporno je primećeno pojačavanje antitumorske aktivnosti.
[0150] Pored toga, na osnovu principa medijan-efekta, kombinacija PM01183 i vinorelbina rezultirala je vrednostima Cl od 0,75 (pri Fa jednako 0,97), što ukazuje na sinergizam kod miševa koji nose ksenograftirane tumore jajnika A2780.

Claims (10)

PATENTNI ZAHTEVI
1. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju karcinoma, koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergističkoj kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom inhibitora mitoze, pri čemu je inhibitor mitoze izabran od paklitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina.
2. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u povećanju terapeutske efikasnosti inhibitora mitoze u lečenju karcinoma, što obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u sinergističkoj kombinaciji sa navedenim inhibitorom mitoze, pri čemu je inhibitor mitoze odabran od paklitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina.
3. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor mitoze čine deo istog leka.
4. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu su PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i inhibitor mitoze obezbeđeni kao odvojeni lekovi za administraciju u isto ili u različito vreme.
5. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevom 4, pri čemu su PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i inhibitor mitoze, obezbeđeni kao odvojeni lekovi za administraciju u različito vreme.
6. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je inhibitor mitoze paklitaksel.
7. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je karcinom koji se tretira izabran od karcinoma pluća, sarkoma, malignog melanoma, karcinoma bešike, karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma štitne žlezde, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma jednjaka, neuroblastoma, karcinoma mozga, karcinoma grlića materice, karcinoma analnog tkiva, karcinoma testisa, leukemije, multipla mijeloma i limfoma.
8. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je karcinom koji se tretira izabran od karcinoma pluća, sarkoma, karcinoma prostate, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma, karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, karcinoma mozga.
9. PM01183, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je karcinom koji se tretira izabran od karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca, karcinoma jajnika, hepatoma i karcinoma dojke.
10. Set za upotrebu u tretmanu karcinoma koji obuhvata oblik doziranja PM01183, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i oblik doziranja inhibitora mitoze, i uputstva za upotrebu oba leka u sinergističkoj kombinaciji kao što je opisano u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je inhibitor mitoze odabran od paklitaksela, docetaksela, vinkristina i vinorelbina.
RS20190397A 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze RS58609B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382300 2010-11-12
EP14175268.3A EP2786754B1 (en) 2010-11-12 2011-11-11 Combination therapy with a mitotic inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58609B1 true RS58609B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=44936282

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190397A RS58609B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze
RS20160181A RS54648B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim alkaloidom
RS20190380A RS58608B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim antibiotikom
RS20200506A RS60236B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom topoizomeraze

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160181A RS54648B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim alkaloidom
RS20190380A RS58608B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa antitumorskim antibiotikom
RS20200506A RS60236B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kombinovana terapija sa inhibitorom topoizomeraze

Country Status (24)

Country Link
US (5) US20130266666A1 (sr)
EP (6) EP2786755A3 (sr)
JP (4) JP6382516B2 (sr)
KR (9) KR102247982B1 (sr)
CN (3) CN103282037B (sr)
AU (4) AU2011328004C1 (sr)
BR (4) BR122017028568B1 (sr)
CA (4) CA2995018C (sr)
CY (4) CY1117466T1 (sr)
DK (4) DK2786753T3 (sr)
ES (4) ES2719052T3 (sr)
HK (1) HK1202422A1 (sr)
HR (4) HRP20160361T1 (sr)
HU (4) HUE042801T2 (sr)
LT (3) LT2786753T (sr)
ME (3) ME02395B (sr)
PL (4) PL2786754T3 (sr)
PT (3) PT2786756T (sr)
RS (4) RS58609B1 (sr)
RU (4) RU2605335C2 (sr)
SI (4) SI2786754T1 (sr)
SM (4) SMT201900186T1 (sr)
TR (2) TR201904459T4 (sr)
WO (1) WO2012062920A1 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
PT2786756T (pt) * 2010-11-12 2020-05-07 Pharma Mar Sa Terapia de combinação com um inibidor de topoisomerase
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
KR101588949B1 (ko) * 2014-03-13 2016-01-29 아주대학교산학협력단 플루나리진을 유효성분으로 함유하는 뇌암에 대한 항암 활성 보조제
WO2016120853A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Glax Llc Compositions and methods for monitoring, diagnosis, prognosis, detection, and treatment of cancer
WO2017123603A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Syndevrx, Inc. Treatment for tumors driven by metabolic dysfunction
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
EP3870231A1 (en) 2018-10-26 2021-09-01 Syndevrx, Inc. Biomarkers of metap2 inhibitors and applications thereof
US20230241041A1 (en) * 2019-09-03 2023-08-03 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin in the treatment of malignant mesothelioma
KR20210049403A (ko) * 2019-10-25 2021-05-06 연세대학교 산학협력단 암의 예방 또는 치료용 조성물
MA56827B2 (fr) * 2019-11-21 2023-09-27 Pharma Mar Sa Procédés de traitement du cancer du poumon à petites cellules avec des formulations de lurbinectédine
WO2021228414A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Pharma Mar, S.A. Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations
CN118924689A (zh) * 2019-11-21 2024-11-12 法马马有限公司 用鲁比卡丁制剂治疗小细胞肺癌的方法
CN111298122B (zh) * 2019-12-04 2021-12-21 哈尔滨商业大学 用于治疗小细胞肺癌的药物组合物及其应用
WO2021138391A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
CN113491771A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 苏州大学 小分子化合物在制备glut5摄取转运果糖的抑制剂中的应用
EP4141110A4 (en) 2020-04-24 2025-04-09 Sf Biotech Laboratuvar Danismanlik Anonim Sirketi Method for producing particles of bacteriophages of the genus levivirus
CN115835864A (zh) * 2020-07-01 2023-03-21 国立癌症中心 包含3-酮脂酰辅酶a硫解酶抑制剂以及肉碱酰基肉碱载体抑制剂的用于预防或治疗癌症的药物组合物
CN118576611A (zh) * 2020-10-23 2024-09-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种药物组合产品在制备用于治疗尤文氏肉瘤的药物中的用途
CN112870194B (zh) * 2021-01-06 2022-06-21 广州医科大学附属肿瘤医院 治疗肝癌的组合物及其应用
CN115957188A (zh) * 2021-06-17 2023-04-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 米铂脂质体在抗耐药性肿瘤的应用
CN115246846B (zh) * 2021-11-19 2024-10-01 江苏慧聚药业股份有限公司 卢比替定新晶型及其制备
WO2023165603A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Dna-pk inhibitor and combination use thereof
WO2024188978A1 (en) * 2023-03-10 2024-09-19 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin as mcl-1 inhibitor and combinations thereof for use in treating cancer
EP4563149A1 (en) * 2023-11-30 2025-06-04 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin, ecubectedin and a related compound for use in the treatment of skin cancers
WO2025228597A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Pharma Mar, S.A. Combination of compound ia and a topoisomerase i inhibitor in the treatment of cancer
WO2025228596A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Pharma Mar, S.A. Combination of pm14 and a topoisomerase i inhibitor in the treatment of cancer

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59225189A (ja) 1983-06-03 1984-12-18 Shionogi & Co Ltd キノナミン誘導体およびその製造法
JPS6084288A (ja) 1983-10-13 1985-05-13 Shionogi & Co Ltd シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法
US5089273A (en) 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5256663A (en) 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
JP2562162B2 (ja) 1986-06-09 1996-12-11 ユニバーシティ・オブ・イリノイ エクテインアシジン７２９、７４３、７４５、７５９ａ、７５９ｂおよび７７０
US5149804A (en) 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US5721362A (en) 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
ATE370148T1 (de) 1998-04-06 2007-09-15 Univ Illinois Halbsynthetische ectein-ascidine
TR200003470T2 (tr) 1998-05-11 2001-06-21 Pharama Mar, S.A. Ecteinascidin 743 Metabolitleri
US6124292A (en) 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
US7311924B2 (en) * 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
AR035842A1 (es) * 1999-05-14 2004-07-21 Pharma Mar Sa Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo
US6686470B2 (en) 2000-01-19 2004-02-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof
JP5219323B2 (ja) 2000-04-12 2013-06-26 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 抗腫瘍性エクチナサイジン誘導体
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
JP4391083B2 (ja) * 2000-11-06 2009-12-24 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 効果的な抗腫瘍治療
SE0102232L (sv) * 2001-06-25 2003-02-06 Anoto Ab Förfarande och anordning i ett digitalt kommunikationssystem
GB0119243D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
BR0313593A (pt) * 2002-08-19 2005-07-12 Pfizer Prod Inc Terapia de combinação para doenças hiperproliferativas
CA2501089C (en) 2002-10-18 2012-07-17 Pharma Mar, S.A.U. 4-methylhexanoic kahalaide f compound
FR2856688B1 (fr) * 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
US7393277B2 (en) * 2003-08-25 2008-07-01 Igt Horseshoe payline system and games using that system
DK1689404T3 (da) * 2003-11-13 2009-01-26 Pharma Mar Sau Kombination af et-743 med 5-fluoracil-prodrugs til behandling af cancer
CA2545054A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
EP1771174A1 (en) * 2004-05-28 2007-04-11 Pfizer Products Inc. Method for treating abnormal cell growth
KR101188691B1 (ko) 2004-10-29 2012-10-09 파르마 마르 에스.에이. 엑티나시딘 및 디사카라이드를 포함하는 제제
BRPI0515774A (pt) * 2004-12-15 2008-08-05 Novartis Ag combinações de agentes terapêuticos para o tratamento de cáncer
TW200744603A (en) * 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
EP2029155B1 (en) * 2006-02-28 2016-04-13 Pharma Mar S.A. Improved treatment of multiple myeloma
KR20110025178A (ko) * 2008-05-16 2011-03-09 파르마 마르 에스.에이. Ｐｍ00104 및 다른 항종양제를 이용한 복합 치료법
PT2786756T (pt) * 2010-11-12 2020-05-07 Pharma Mar Sa Terapia de combinação com um inibidor de topoisomerase

Also Published As

Publication number Publication date
BR122017028568B1 (pt) 2022-03-03
RU2018102078A (ru) 2019-07-19
LT2786756T (lt) 2020-05-11
AU2017276157A1 (en) 2018-01-04
PL2786753T3 (pl) 2019-09-30
US11590129B2 (en) 2023-02-28
HRP20190565T1 (hr) 2019-05-17
ES2719091T3 (es) 2019-07-08
DK2637663T3 (en) 2016-04-18
KR20170124641A (ko) 2017-11-10
ME02395B (me) 2016-09-20
JP2018100303A (ja) 2018-06-28
RU2016144668A (ru) 2018-12-18
EP3666275A3 (en) 2020-09-09
EP2786754A2 (en) 2014-10-08
JP6723815B2 (ja) 2020-07-15
ES2569180T3 (es) 2016-05-09
HK1202419A1 (en) 2015-10-02
HK1202422A1 (en) 2015-10-02
BR122017028566B1 (pt) 2022-03-03
DK2786753T3 (en) 2019-04-15
KR20190130078A (ko) 2019-11-20
RU2016144668A3 (sr) 2020-03-25
CN106860870A (zh) 2017-06-20
HRP20200696T1 (hr) 2020-07-24
WO2012062920A1 (en) 2012-05-18
SI2786754T1 (sl) 2019-05-31
KR20130140071A (ko) 2013-12-23
EP2786755A3 (en) 2014-10-29
HK1202423A1 (en) 2015-10-02
AU2017276155A1 (en) 2018-01-04
ME03408B (me) 2020-01-20
CN103282037A (zh) 2013-09-04
RU2013126630A (ru) 2014-12-20
AU2011328004A1 (en) 2013-05-30
CA2995033A1 (en) 2012-05-18
SI2786756T1 (sl) 2020-07-31
CA2995025C (en) 2020-04-28
CY1121501T1 (el) 2020-05-29
EP2786754B1 (en) 2019-01-09
US20180008602A1 (en) 2018-01-11
ME03501B (me) 2020-04-20
BR112013011480A8 (pt) 2018-01-02
RU2757373C2 (ru) 2021-10-14
KR102247982B1 (ko) 2021-05-04
JP6382516B2 (ja) 2018-08-29
CA2817420C (en) 2019-09-24
SMT201600112B (it) 2016-07-01
CN106860870B (zh) 2020-03-31
EP2637663B1 (en) 2016-02-24
LT2786754T (lt) 2019-04-10
DK2786754T3 (en) 2019-04-15
DK2786756T3 (en) 2020-04-27
AU2016200191A1 (en) 2016-02-04
PT2786753T (pt) 2019-04-24
ES2719052T3 (es) 2019-07-08
KR20160088956A (ko) 2016-07-26
JP2013542241A (ja) 2013-11-21
EP2786755A2 (en) 2014-10-08
JP6724055B2 (ja) 2020-07-15
RU2605335C2 (ru) 2016-12-20
AU2011328004B2 (en) 2016-07-14
CA2995018C (en) 2021-04-20
EP2786753A3 (en) 2014-10-29
HRP20160361T1 (hr) 2016-05-06
HUE042801T2 (hu) 2019-07-29
JP2018100302A (ja) 2018-06-28
TR201904459T4 (tr) 2019-05-21
HRP20190554T1 (hr) 2019-05-03
EP2786756A3 (en) 2014-10-29
PT2786754T (pt) 2019-04-24
EP2786754A3 (en) 2014-10-29
BR122017028570B1 (pt) 2022-03-03
CA2995025A1 (en) 2012-05-18
CY1121504T1 (el) 2020-05-29
EP3666275A2 (en) 2020-06-17
EP2786756B1 (en) 2020-03-11
RS54648B1 (sr) 2016-08-31
JP6724056B2 (ja) 2020-07-15
HUE027516T2 (en) 2016-10-28
AU2017276155B2 (en) 2019-03-07
AU2016200191B2 (en) 2018-01-18
SI2786753T1 (sl) 2019-05-31
RU2018102080A3 (sr) 2021-04-12
JP2016138133A (ja) 2016-08-04
CA2817420A1 (en) 2012-05-18
EP2786753A2 (en) 2014-10-08
TR201903859T4 (tr) 2019-04-22
EP2786756A2 (en) 2014-10-08
US20180078550A1 (en) 2018-03-22
HK1202421A1 (en) 2015-10-02
RU2018102078A3 (sr) 2021-04-20
KR20170058454A (ko) 2017-05-26
LT2786753T (lt) 2019-04-10
KR20170057472A (ko) 2017-05-24
AU2017276157B2 (en) 2019-03-07
CA2995033C (en) 2020-04-28
PT2786756T (pt) 2020-05-07
RU2767664C2 (ru) 2022-03-18
CN105664165A (zh) 2016-06-15
HK1188572A1 (zh) 2014-05-09
SMT201900186T1 (it) 2019-05-10
SMT202000211T1 (it) 2020-05-08
AU2011328004C1 (en) 2017-01-19
CY1117466T1 (el) 2017-04-26
KR20170096065A (ko) 2017-08-23
BR112013011480B1 (pt) 2022-03-22
ES2790414T3 (es) 2020-10-27
US20180078551A1 (en) 2018-03-22
HUE049389T2 (hu) 2020-09-28
BR112013011480A2 (pt) 2016-08-09
RU2018102080A (ru) 2019-07-19
CY1122904T1 (el) 2021-10-29
RS60236B1 (sr) 2020-06-30
CA2995018A1 (en) 2012-05-18
PL2786756T3 (pl) 2020-07-13
PL2637663T3 (pl) 2016-08-31
SMT201900190T1 (it) 2019-05-10
KR102452022B1 (ko) 2022-10-06
RS58608B1 (sr) 2019-05-31
US20230404999A1 (en) 2023-12-21
RU2743643C2 (ru) 2021-02-20
HUE042802T2 (hu) 2019-07-29
US20130266666A1 (en) 2013-10-10
KR20170096224A (ko) 2017-08-23
EP2786753B1 (en) 2019-01-09
SI2637663T1 (sl) 2016-05-31
CN103282037B (zh) 2017-04-05
PL2786754T3 (pl) 2019-07-31
KR102301175B1 (ko) 2021-09-10
KR101716804B1 (ko) 2017-03-15
EP2637663A1 (en) 2013-09-18
KR20210046853A (ko) 2021-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58609B1 (sr) Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze
HK1202419B (en) Combination therapy with a mitotic inhibitor
HK1202423B (en) Combination therapy with a topoisomerase inhibitor
HK1202421B (en) Combination therapy with an antitumor antibiotic
HK1188572B (en) Combination therapy with an antitumor alkaloid