[go: up one dir, main page]

RS55448B1 - Supstituisani 4-fenil-piridini za terapiju bolesti povezanih sa nk-1 receptorom - Google Patents

Supstituisani 4-fenil-piridini za terapiju bolesti povezanih sa nk-1 receptorom

Info

Publication number
RS55448B1
RS55448B1 RS20161103A RSP20161103A RS55448B1 RS 55448 B1 RS55448 B1 RS 55448B1 RS 20161103 A RS20161103 A RS 20161103A RS P20161103 A RSP20161103 A RS P20161103A RS 55448 B1 RS55448 B1 RS 55448B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
compound
group
substituents
formula
Prior art date
Application number
RS20161103A
Other languages
English (en)
Inventor
Luca Fadini
Peter Manini
Claudio Pietra
Claudio Giuliano
Emanuela Lovati
Roberta Cannella
Alessio Venturini
Valentino J Stella
Original Assignee
Helsinn Healthcare Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48094815&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55448(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Helsinn Healthcare Sa filed Critical Helsinn Healthcare Sa
Publication of RS55448B1 publication Critical patent/RS55448B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SUPSTITUISANI4-FENIL-
PIRIDINI ZA TERAPIJU BOLESTI
POVEZANIH SA NK-1 RECEPTOROM
PREGLED SLIČNIH APLIKACIJA
[0001]Ova aplikacija tvrdi prvenstvo nad privremenom prijavom U.S. Provisional Application 61/564,537, koja je podneta 29. novembra 2011 i nastavak je prijave, U.S. Non-provisional Application 13/478,361, podnete 23. maja, 2012.
OSNOVA PRONALASKA
Polje pronalaska
[0002]Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja 4-fenil-piridina, na njihovu medicinsku primenu i to posebno u prevenciji i/ili tretmanu medicinskih stanja koja su modulisana receptorom za neurokinin (NK1).
Opis povezanog stanja tehnike
[0003]Supstanca P je neuropeptid sačinjen od 11 amino kiselina, koji je svojom lokalizacijom i funkcijom uključen je u različita patološka stanja, kao što su astma, inflamacija, bol, psorijaza, migrena, diskinezija, cistitis, shizofrenija, emezis i anksiozna stanja. Supstanca P je agonist NK1 receptora i ona izaziva unutarćelijsku signalnu transdukciju nakon interakcije sa NK1 receptorom.
[0004]Za NK1 receptor je pokazano da je uključen u različite poremećaje, a razvijeni su NK1 antagonisti u cilju tretiranja ili prevencije takvih poremećaja i bolesti. Na primer, Pramer i sar., (Science 281 (5383), 1640-1645, 1988) prijavili su klinička istraživanja antagonista NK1 receptora u terapiji anksioznosti, depresije, psihoza, shizofrenije i emezisa. Gesztesi i sar. (Anestesiologi 93(4), 931-937, 2000) takođe prijavljuju primenu antagonista NK1 receptora u terapiji emezisa.
[0005]U.S. Patentna prijava No. 6,297,375 od Hoffmann-La Roche opisuje klasu jedinjenja 4-fenil-piridini, koji deluju kao antagonisti NK1 receptora, a korisni su u terapiji poremećaja CNS, kao što su depresija, anksioznost i emezis. Netupitant je selektivni antagonost NK1 receptora koji pripada grupi jedinjenja 4-fenil-piridina, a trenutno je od strane Helsinn Healtcare u kliničkom istraživanju u kombinaciji sa palonosetronom (antagonist 5-HT3 receptora) kao medikament za prevenciju hemoterapijom-indukovanih stanja nauzeje i povraćanja (CINV).
[0006]Mono-N-oksidni derivati jedinjenja 4-fenil-piridina opisani su u patentnoj prijavi, U.S. Patent No. 6,747,026 od Hoffmann-La Roche. Prijavljeno je da ovi N-oksidni derivati mogu da prevaziđu neka ograničenja parentalnih jedinjenja, koja bi inače ograničila njihovu kliničku primenu, kao što su, na primer solubilnosti jedinjenja i njihova i farmakokinetička svojstva. Međutim, u patentu'026 nisu prijavljeni fizičko-hemijski i biološki podaci.
[0007]U.S. Patent No. 5,985,856 prijavljen od strane Univerziteta u Kanzasu (Universitv of Kansas) opisuje hidrosolubilne N-fosforiloksimetil derivati sekundarnih i tercijarnih amina, kao i primenu ovih derivata u cilju poboljšanja profila solubilnosti loksapina i cinarizina. Ovaj '856 patent ne odaje opis načina delovanja N-fosforiloksimetilskog dela molekula na druga svojstva leka, kao što su struktura proleka, stabilnost proleka, troškovi sinteze i selektivnost fosforil-oksimetilacionog protokola.
[0008]U svetlu svega navedenog, postoji potreba za pronalaženjem novih derivata i postupaka pravljenja jedinjenja 4-fenil-piridina, koja su efikasni antagonisti NK1 receptora i koja ispoljavaju bolja fizičko-hemijska i/ili biološka svojstva.
SAŽETAK
[0009]U svetlu svega navedenog, pronalazači su razvili nove derivate 4-fenil-piridina koju su posebno prilagođeni da blokiraju NK1 receptor, a koji imaju sledeću opštu formulu (I):
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove adukte.
Domen pronalaska definisan je zahtevima; svi opisi izvan domena pronalaska sadržani su u referencama.
[0010]Jedinjenja formule (I), takođe poznata pod imenom derivati 4-fenil-piridina, naročito su pogodna u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki povezane sa NK1 receptorom. Saglasno tome, u jednom obliku izvođenja pronalazak obezbeđuje medicinsku primenu u terapiji bolesti koje su uslovljene NK1 receptorom, a koja uključuje administraciju pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili njenog adukta.
[0011]Obelodanjena je i farmaceutska kompozicija za prevenciju i/li terapiju bolesti koje su patofiziološki povezane sa NK1 receptorom, a koja uključuje terapeutski efekasnu količinu jedinjenja formule (I) ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili njenog adukta, ijednu ili više pomoćnih materija.
[0012]U jednom obliku izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so ili njen adukt,
naznačene time daje:
R izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksi-alkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi-alkil, -OR<101>, -NR<101>R<102>, -NR<101>C(O)R<102>, - C(0)R<101>, - C(0)OR101, -C(O)NR101R102, -alkil-NR101R102, -S(0)2R102, -SR<101>, -S(O)2NR101R102, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril i hetero-arilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>substituenata; Rl i R2 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksi-alkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi-alkil, -OR<101>, -NR<101>R102,-NR1<01>C(O)R<102>, -C(0)R<101>, -C(0)OR<101>, -C(O)NR101R1<02>,-alkil-NR<1>01R102, - S(0)2R<102>, SR<101>, -S(O)2NR<101>R<102>, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril i hetero-arilalkil, svaki opciono nezavisno susptituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata; ili Rl zajedno sa atomima i/ili drugim supstituentima na istom fenilnom prstenu, formira fuzionisani ili nefuzionisani mono-, bicklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koje je opciono nezavisno supstituisan jednim ili više R 103 supstituenata; ili R2, zajedno sa atomima i/ili drugim supstituientima na istom fenilnom prstenu, formira mono-, bicikličan ili tricikličan heterocildičan ili karbocikličan prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili više R<103>supstituenata;
R3 i R4 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksi-alkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi-alkil, -OR<101>, -NR<101>R102,-NR<101>C(O)R<102>, -C(0)R<101>, -C(0)OR<101>, -C(O)NR101R<102>, -alkilNR<101>R<102>, - S(O)2R<102>,-SR<101>, -S(O)2NR<101>R<102>, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril i heteroarilalkil, svako opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R 103 substituentata; ili R3 i R4, zajedno sa drugim atomima koji povezuju isto, formiraju fuzionisani ili nefuzionisani, mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili više R 103 substituenata;
R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksi-alkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi-alkil, -OR<101>, NR<101>R<102>,-NR<101>C(O)R<102>, -C(0)R<101>, -C(0)OR<101>, -C(O)NR<101>R<102>, -alkil-NR<1>01R1<02>, - S(0)2R<102>, -SR<101>, -S(0)2NR<lfil>R<102>, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-alkil, heteroaril i heteroarilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R 103 substituenata;
X je izabran iz grupe koju čine -C(O)NR101R<102>, -alkil-O, -alki-NR<10>1R10<2>, -NR<101>C(O) i -NR<101a>lkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnihR103supstituenata;
Y je izabran iz grupe koju čine -NR10<1>R<102>, -NR<101a>lkil-OH,-NR<101>S(O)2-a<l>kil, - NR<101>S(O)2fenil, -N=CH-NR101R<102>, heterocikloalkil i heterocikloalkilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>substituenata;
Z je strukturna formula izabrana iz grupe koju čine:
naznačeno time da se formula (Ia) odnosi na neki oksid;R100, R<100>", R<101>, R102 i R<103>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koji čine vodonik, cijano, -N02, -OR<104>, oksid, hidroksi, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -C(0)R<104>, -C(0)OR<104>, -C(O)NR<104>R<105>,-NR<104>R<105>, -NR<1>04S(O)2<R105>, -NR<104>C(O)R<105>, -S(0)2R<104>, -SR<104>i -S(O)2NR104R<105>, svaki nezavisno opciono supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata; ili R<1>01,R102,zajedno sa atomima koji ih povezuju, čine fuzionisani ili nefuzionisani mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je opciono nezavisno suptituisan jednim ili sa više R103 supstituenata; ili R100, R100, zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju fuzionisani ili nefuzionisani mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više R<103>supstituenata; R<104>i R<105>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, cijano, -N02, hidroksi, oksid, hidroksialkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril i heteroarilalkil;
m je 0, 1, 2, 3, ili 4;
nje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
pje 0 ili 1; i
uz uslov da kada je ne-piriinski N-Oksid (N~—>0<+>) prisutan ujedinjenu Formule (I), da je ukupan broj N-oksida ujedinjenju Formule (I) veći od jedan.
[0013] U narednom obliku izvođenja, pronalazak se primenjuje u terapeutski efektivnoj količini jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili adukta, za proizvodnju nekog medikamenta koji je sposoban da tretira emezis, disfunkciju mokraćne bešike, depresiju ili anksioznost, kod pacijenata kod kojih postoji potreba.
[0014] U jednom alterantivnom obliku izvođenja, pronalazak je u medicinskoj primeni u terapiji emezisa, disfunkcije bešike, depresije i anksioznosti, kod pacijenata kod kojih postoji potreba, a koja uključuje primenu kod navedenog pacijenta, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), kao što je definisano.
[0015J U još jednom obliku izvođenja, pronalazak je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili adukt.
[0016]U narednom obliku izvođenj a, pronalazak j e j edinj enj e formule GA 1,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili adukt.
KRATAK OPIS ILUSTRACIJA
[00T7]SLTKA1 prikazuje podatke koji se odnose na stabilnost različitih soli 4-(5-(2-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-propanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-l-metil((fosforo-oksi) metil) piperazin-l-ijuma.
DETALJAN OPIS
[0018]Pre opisa i obelodanjivanja predmetnih jedinjenja, kompozicija, članaka, uređaja i/ili postupaka, treba razumeti da oni nisu ograničeni na specifične postupke sinteze ili specifične medicinske primene, osim ako nije drugačije naznačeno ili na neki konkretan reagens, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, što naravno može varirati. Treba takođe naglasiti da terminologija primenjena za potrebe opisa konkretnih oblika izvođenja, nije ni na koji način ograničavajuća.
Materijali
A. Jedinjenja
[00191Obelodanjena su jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili adukti, predstavljeni formulom (I):
naznačenom time daje:
R izabran iz grupe koji čine vodonik, hidroksi, hidroksi-alkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil, -ORlOl, NR101r102?-NRl01c(O)Rl025-C(O)Rl01,-C(O)ORl01,-C(O)NRl0lRl02?-alkil-NRl0lRl02;-S(O)2Rl02. SR^<1>, S(O)2NR<1>0<1>r<102>;arii5arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-alkil, heteroaril i heteroarilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R103 substituenata; Rli R2su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil, -OR101,-NR101r102?-NRl01C(O)Rl02 -C(O)Rl01, -C(O)OR<l01>, -C(O)NRl0lRl02?-alkil-NRl0lRl02 -S(0)2R1<0>2, -SR<lO>l, -S(O)2NRl0lRl0<2>5arii;arilalkil, heterocikloalkil, heterociklo-alkilalkil, heteroaril i heteroarilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata; ili Rj5zajedno sa sa atomima i/ili drugim supstitentima na istom fenilnom prstenu formira fuzionisani ili nefuzionisani mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, (koji je opciono supstituisan jednim ili sa više R<l03>supstituenata; ili R2, zajedno sa atomima i/ili supstituentima na istom fenilnom prstenu formiraju fuzionisani ili nefuzionisani mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više R<103>supstituenata; R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil, -OR101?-Nr<1>0<1>r<1>0<2>?-NR101c(O)R!02, -CtCORiOl, -C^ORiO1, -C(O)NR!01r10<2>?-alkil-NRl0lRl02r S(0)2R1<0>2, -SRlO<l>, -S(O)2NRl0lRl02?arii5arilalkil, heterocikloalkil, heterociklo-alkilalkil, heteroaril i heteroarilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata; ili R3i R4, zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju fuzionisani ili nefuzionisani mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je nezavisno supstituisan jednim ili sa više R<1>03 supstituenata; R5i R(5su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil, -ORl01?-NR101r1025-NRl01c(O)Rl02, -C(O)Rl01, -C(O)ORl01, -C(O)NR101r10<2>?-alkil-NRl0lRl02;-S(0)2R<10>2, -SR<lOl>, -S(O)2NRl0lRl0<2>5arii?aril-alkil, heterocikloalkil, heterociklo-alkilalkil, heteroaril i heteroarilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<l03>supstituenata;
X je izabran iz grupe koju čine -C(O)NR101r1023_alkil O, -alkil-NRl0lRl02, .NRlOlC(O) i -NR<l>O<l>alkil, svaki opciono nezavisno susptituisan jednim ili sa više nezavisnih Rl 03 supstituenata;
Y je izabran iz grupe koju čine -NR101R102, -NRl01alkilOH, -NRl01S(O)2alkil, -
NRl01S(O)2<f>enil, _n=CH-NR101r102?heterocikloalkil i heterociklo-alkilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata;
Z je strukturna formula izabrana iz grupe koju čine:
u kojoj se formula (Ia) odnosi na neki oksid;RlOO,RlOO",RlOl,R102 iR103suSvaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, cijano, -NO2, -OR<l04>;oksid, hidroksi, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -C(0)R<!>0<4>, -C(O)OR104, -C(O)NR104r1055_NR104r105?-NRl04s(O)2R105, -NRl04c(O)Rl05, -S(0)2R104, -SR104 i -S(O)2NR104r105?
svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata;
iliRlOl, R<l>025zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju fuzionisani ili nefuzionisani mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više R<103>supstituenata; ili R<lO>O, r!00"? zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju fuzionisani ili nefuzionisani mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više R<103>supstituenata; r<1>0<4>i r<1>05 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koji čine vodonik, cijano, -NO2, hidroksi, oksid,
hidroksialkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril i heteroarilalkil;
m je od 0 do 4; n je od 0 do 5; p je od 0 do 1; i uz uslov da ukoliko je u jedinjenu Formule I prisutan ne-piridinski N-oksid (N —>0<+>), onda je ukupan broj of N-oksida u jedinjenju Formule (I) veći od jedan. U narednom obliku izvođenja, pronalazak uključuje N-oksidne forme.
[0020] U nekim oblicima, jedinjenja kao što su ovde prikazana, jesu jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i adukti, naznačene time da su R, Ri, R2, R3, R4, R5i Rg svaki nezavisno, izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, amino, alkil, alkenil,
cikloalkil, halogen, cijano, -ORlOl i CF3.
[0021] U nekim drugim oblicima, obelodanjena jedinjenja su jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i adukti, naznačena time da X ima značenje - NR<l>O<l>C(O). U nekim dodatnim formama, prezentovana jedinjenja su jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i adukti, naznačena time da daje Y heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil. U još nekim formama, prezentovana su jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili adukti, naznačena tima da jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (II):
u kojoj su Q i R', svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C, O, S i N, a svaki je opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata; R7je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkoski, alkoksialkil, -OR<101>, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil i halogen, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata; s je od 0 do 4; i sve ostale promenljive imaju značenje definisano kao za formulu (I).
[0022]U nekim formama, prezentovana su jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili adukti, naznačena time da jedinjenje formule I ima strukturu formule (III):
u kojoj je R8izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil i cikloalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili više nezavisnih R<1>03 supstituenata; R9 je alkil ili cikloalkil,
svaki opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih r103 supstituenata; a ostali radikali imaju značenje koje je prethodno opisano za formulu (I) i formulu (II).
[0023] U nekim oblicima, prezentovana jedinjenja su jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili adukti, naznačena time da jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (IV):
u kojoj je p nezavisno 0 ili 1; i svi ostali radikali imaju značenje koje je definisano kao u formuli (I), formuli (II) i formuli (III).
[0024] U nekim formama, przentovana jedinjenja su jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili adukti, naznačena time da jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (V):
u kojoj je p nezavisno 0 ili 1; i svi ostali radikali imaju značenje kao što je definisano za formulu (I), formulu (II), formulu (III) i formulu (IV). [0025] U nekim drugim formama, jedinjenja koja su ovde prezentovana su jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili adukti, naznačena time da jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (VI):
u kojoj su R200 i R300, svaki nezavisno, izabrani iz grupe koji čine vodonik, alkil i cikloalkil,
svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata; ili R-200 i R-300su nezavisno jedan od drugog, neki organski ili neorganski katjon; p je nezavisno 0 ili 1; i svi ostali radikali imaju značenje koje je definisano u skladu sa sa formulom (I), formulom (II), formulom (III), formulom (IV) i formulom (V).
[0026] U nekim oblicima, prezentovana jedinjenja su jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili adukti, naznačena time da je jedinjenje formule (I) izabrano iz grupe koju čine:
[0027]Posebno poželjno jedinjenje je hlorid hlorovodonična so GA1 jedinjenja, sa hemijskom strukturom koja je ovde prikazana, za koju je utvrđeno da je posebno otporna na dekuplovanje okso-fosfonometila i vraćanje aktivnog delau svoje parentalno stanje.
Soli i adukti
[0028] Obelodanjene kompozicije i jedinjenja mogu se primeniti u formi soli dobijenih od neorganskih i organskih kiselina. Poželjno je da jedinjenja budu u formi soli, zbog jednog ili više poželjnih fizičkih svojstava koje soli imaju, kao što je povećana stabilnost prilikom skladištenja na različitim temperaturama i vlažnostima i poželjne solubilnost u vodi ili ulju. U nekim slučajevima, so jedinjenja se koristi kao intermedijer prilikom izolacije, prečišćavanja i/ili izdvaj anj a j edinj enj a.
[0029] U slučajevima kada pacijentu administira so (suprotno, na primer, od primene uin vitrokontekstu), poželjno je da se ta so nalazi u formi farmaceutski prihvatljive soli. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so dobijenu mešanjem jedinjenja, kao što su jedinjenja saglasno pronalasku, sa kiselinom ili bazom, čiji se anjon, odnosno, katjon smatraju pogodnim za ljudsku upotrebu. Farmaceutski prihvatljive soli su posebno poželjne kao proizvodi ovde prezentovanih medicinskih upotreba, zbog njihove veće solubilnosti u vodi u odnosu na parentalno jedinjenje. Za primenu u medicini, soli ovih jedinjenja su ne-toksične "farmaceutski prihvatljive soli". Soli obuhvaćene terminom "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na sve ne-toksične soli jedinjenja saglasno pronalasku, koje se načelno dobijaju reakcijom slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom. [00301 Pogodne farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina obelodanjenih jedinjenja, kad god je moguće obuhvataju soli dobijene od neorganskih kiselina, kao što hlorovodonična, bromovodonična, fluorovodonična, borna, fluoroborna, fosforna, metafosforna, azotna karbonska, sumporna, sumporasta kiselina i organskih kiselina, kao što su sirćetna, benzen-sulfonska, benzojeva, limunska, etan-sulfonska, mravlja, glukonska, glikolna, 2-hidroksietansulfonska, mlečna, laktobionska, maleinska, jabučna kiselina, metan-sulfonska, trifluorometan-sulfonska, ćilibama, toluen-sulfonska, vinska i trifiuorosirćetna kiselina. Pogodne organske kiseline načelno obuhvataju alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, heterociklične, karboksilne i sulfonsku klasu organskih kiselina.
[0031]Specifični primeri odgovarajućih organskih kiselina obuhvataju acetat, trifluroacetat, format, propionat, sukcinat, glikolat, glukonat, diglukonat, laktat, malat, vinsku kiselinu, citrat, askorbat, glukuronat, maleat, fumarat, piruvat, aspartat, glutamat, benzoat, antranilinsku kiselinu, mezilat, stearat, salicilat, p-hidroksibenzoat, fenilacetat, mandelat, embonat (pamoat), metan-sulfonat, etan-sulfonat, benzen-sulfonat, pantotenat, toluen-sulfonat, 2-hidroksietan-sulfonat, sufanilat, cikloheksilaminosulfonat, algininska kiselina, P-hidroksibutirina kiselina, galaktarat, galakturonat, adipat, alginat, butirat, kamforat, kamfor-sulfonat, ciklopentan-propionat, dodecil-sulfat, glikoheptanoat, glicerofosfat, heptanoat, heksanoat, nikotinat, 2-naftal-sulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, 3-fenil-propionat, pikrat, pivalat, tiocijanat, tozilat i undekanoat.
[0032]Takođe, u slučajevima kada obelodanjeno jedinjenje nosi kiselu funkciju, pogodne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli alkalnih metala, na primer, soli natrijuma ili kalijuma; soli alkalnih zemljanih metala, na primer, soli bakra, kalcijuma ili magnezijuma; i soli formirane sa pogodnim organskim ligandima, na primer, kvaternerne amonijumove soli. U nekim oblicima, bazne soli formiraju se sa bazama koje formiraju netoksične soli, uključujući soli aluminijuma, arginina, benzatina, holina, dietilamina, diolamin, glicina, lizina, meglumina, olamin, trometamina i cinka.
[0033]Organske soli mogu se dobiti od sekundarnih, tercijarnih ili kvaternernih amina, kao što su trometamin, dietilamin, N,N'-dibenziletilenediamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilen-diamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain. Bazne azotne grupe mogu se kvaternalizovati sa agensima kao što su niži alkil (Cl- C6) halidi (na primer, metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil-sulfati (na primer, dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), dugolančani halidi (na primer, decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), arilalkil halidi (na primer, benzil i fenetil bromidi) i drugo. U nekim formama, mogu se dobiti hemisoli kiselina i baza, na primer, soli hemisulfata i hemikalcijuma. Obelodanjena jedinjenja mogu postojati u nerastvorenom i rastvorenom obliku. "Solvat", u značenju koje je ovde primenjeno je nevodeni rastvor ili disperzija koja sadrži nekovalentnu ili lako disepgovanu kombinaciju rastvarača i rastvorka, ili označava disperziju i disperzionu fazu.
[0034]Obelodanjene kompozicije i jedinjenja mogu se primeniti i u formi adukta dobijenog formiranjem Luisovih parova, kovalentno vezanih adukata, na primer, između N atoma i reaktanata sa karbonilom, zatim hidrata i alkoholata, kao i kompleksa domaćin-gost, koji sadže molekulske vrste koje nisu vezane ili asocirane sa medicinskim jedinjenjem i druge klatrate.
[0035] Zavisno od konkretnog jedinjenja, adukt jedinjenja može biti odgovarajući zbog jedne ili više fizičkih karakteristika adukta, kao što je povećana farmaceutska stabilnost na različitim temperaturama i vlažnostima ili zbog poželjne solubilnosti u vodi ili ulju. U nekim slučajevima, adukt jedinjenja može se koristiti kao intermedijer pri izolaciji, prečišćavanju i/ili izdvaj anju j edinj enj a.
[0036] Kada je planirano da se pacijentu administrira adukt (za razliku od primene uin vitrokontekstu), poželjno je da se adukt nalazi u formi farmaceutski prihvatljive soli. Izraz "farmaceutski prihvatljiv adukt" odnosi se na adukt dobijen kombinovanjem jedinjenja, kao što su prezentovanaa jedinjenja, sa gasom, vodom, rastvaračem, Lusiovom bazom, karbonilnim molekulom ili kompleksom gost-molekul, koji se načelno smatra pogodnim za konzumaciju od strane ljudi. Farmaceutski prihvatljive adicione vrste su naročito korisne kao proizvodi obelodanjenih medicinskih primena, zbog svoje značajne rastvorljivost u vodi u odnosu na parentalno jedinjenje. Za primenu u medicini, adukti obelodanjenih jedinjenja su netoksični "farmaceutski prihvatljivi adukti". Adukti obuhvaćeni terminom "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na netoksične adukte obelodanjenih jedinjenja predmetnog pronalaska, sa pogodnim organskim ili neorganskim adicionim vrstama.
[0037] Pogodni farmaceutski prihvatljivi adukti obelodanjenih jedinjenja, kada je moguće, obuhvataju one koji su dobijeni sa Lusovim bazama, kao što su borna kiselina, aluminijum hidroksid, organski sulfoksidi, organski sulfoni, organske sulfonijum soli, H3PO3, siloksani, i druge Luisove baze.
[0038] Pogodni farmaceutski prihvatljvi adukti obelodanjenih jedinjenja, kada je moguće, obuhvataju i adukte nastale kovalentnim vezivanjem između atoma kiseonika, azota i sumpora iz molekula jedinjenja i ugljen-dioksida, nižih alkil-aldehida ili ketona, vanilina, amino kiselina ili nukleinskih kiselina.
[0039] Pogodni farmaceutski prihvatljivi adukti obelodanjenih jedinjenja, kada je moguće obuhvataju i one nastale uključivanjem nevezanih gasova, kao što su dioksigen, dinitrogen, ugljen-dioksi, azotoksid, etiletar ili gasoviti etar, koji se nalaze unutar, ali nevezani za kristalnu ili amorfnu formu jedinjenja.
[0040] Pogodni farmaceutski prihvatljivi adukti obelodanjenih jedinjenja, kad je moguće, obuhvataju i one nastale asocijacijom molekula jedinjenja i molekula vode, farmaceutski prihvatljvog nižeg alkil alkohola ili drugog farmaceutski prihvatljivog rastvarača, koji je povezan u molekulskom odnosu sa jedinjenjem.
[0041]U jednom obliku izvođenja, adukt može biti klatrat.
Opšte sintetske sheme
[0042]Jedinjenja formule (I) (i druga obelodanjenja jedinjenja ) ili njihove famaceutski prihvatljive soli ili adukti, mogu se dobiti postupcima ilustrovanim primerima u odeljku "Primeri", zajedno sa sintetskim postupcima poznatim u organskoj herniji ili modifikacijama i derivacijama koje su poznate osobi uobičajene stručnosti u stanju tehnike. Svi polazni materijali koji su korišćeni za sinteze mogu se komercijalno nabaviti ili su dobijeni rutinskim postupcima poznatim u stanju tehnike (kao što su postupci opisani u standardnim referentnim knjigama, kao što su Compendium of Organic Svnthesis Methods, Vol. I-VI (izdavač Wiley-Interscience)). Poželjni postupci obuhvataju, bez ograničenja, postupke opisane u ovom tekstu. Tokom svake od narednih sintetičkih sekvenci, bilo je neophodno i/ili poželjno da se zaštiti senzitivna ili reaktivna grupa nekog ciljnog molekula. To se može postići na konvencionalan način, primenom uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wiley & Sons, 1991, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, i P. G. M. Wuts i T.W.Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006. Izolovanje i prečišćavanje proizvoda izvedeno je primenom standardnih postupaka, koji su poznati osobi uobičajene stručnosti u oblasti hernije.
[0043]Pronalazak dalje obezbeđuje postupke za pravljenje odgovarajućih prolekova 4-fenil-piridinskih derivata. U jednom obliku izvođenja, pronalazak obezbeđuje jednostepeni postupak sinteze u cilju dobijanja tercijarnih amina, koji ne zahteva upotrebu kiseline, a odvija se reakcijom sa hlorometil dialkil fosfatnim estrom, čime se dobijaju (fosfo-oksi)metil prolekovi, koji su supstrati za katalitičko dejstvo enzima fosfataza. Suprotno tome, postojeće stanje tehnike je u sličnim reakcijima podrazumevalo sintezu u više koraka, kao i upotrebu hvatača protona tokom inicijalne reakcije i upotrebu jake kiseline kako bi se u narednom koraku deprotektovala fosfatna grupa. U narednom obliku izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke dobijanja hlorometil-dialkil fosfatnih estara poželjnog stepena prečišćenosti troškova, s obzirom na to da je kvalitet komercijalno dostupnih kompozicija fosfatnih estara isuviše nizak da bi se obezbedio poželjan prinos u reakcijama saglasno pronalasku. U dodatnom obliku izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak stabilizovanja (fosfo-oksi)metil prolekova, saglasno pronalasku, kombinovanjem proleka sa dva ekvivalenta hlorovodonične kiseline, jer suprotno prethodnom stanju tehnike koje je podrazumevalo primenu dibaznih (fosfo-oksi)metil supstituenata za kvaternerne amonijumove soli u prolekovima, predmetni pronalazak otkriva da su ove soli nestabilne i da menjaju lek tokom skladištenja.
Opis terminina
[0044]Termin "alkil" odnosi se na linearni ili razgranati zasićeni ugljovodonični supstituent (odnosno, supstituent koji se dobija iz ugljovodonika uklanjanjem vodonika), koji sadrži od jednog do dvadeset ugljenikovih atoma; u narednom obliku izvođenja, od jednog do šest ugljenikovih atoma; u narednom obliku izvođenja, od jednog do četiri ugljenikova atoma. Primeri ovih supstituenata obuhvataju metil, etil, propil (uključujući, n-propil i izopropil), butil (uključujući n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil), pentil, izoamil, heksil.
[0045]Termin "alkenil" odnosi se na linearni ili razgranati ugljovodonični supstituent koji sadrži jednu ili više dvogubih vezam od od jednog do dvadeset ugljenikovih atoma; u narednom obliku izvođenja, od dva do dvanaest ugljenikovih atoma; u narednom obliku izvođenja od dva do šest ugljenikovih atoma; u narednom obliku izvođenja od dva do četiri ugljenikova atoma. Primeri alkenila obuhvataju etenil (takođe poznat kao vinil), alil, propenil (uključujući 1-propenil i 2-propenil) i butenil (uključujući 1-butenil, 2-butenil i 3-butenil). Termin "alkenil" obuhvata supstituente koji imaju"cis" i "trans" orijentacije ili, alternativno, "E" i "Z" orijentacije.
[0046]Termin "benzil" se odnosi na metil radikal supstituisan fenilom.
[0047]Termin "karbociklični prsten" odnosi se na zasićeni ciklični, delimično zasićeni ciklični ili aromatični prsten koji sadrži od 3 do 14 atoma ugljenika u prstenu ("atomi prstena" su atomi međusobno povezani u prsten). Karbociklični prsten tipično sadrži od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheksadienil i fenil. "Karbociklični prstenasti sistem" može biti sastavljen od 2 ili 3 međusobno povezana prstena, kao što su naftalenil, tetrahidronaftalenil (takođe poznat kao "tetralinil"), indenil, izoindenil, indanil, biciklodekanil, antracenil, fenantren, benzonaftenil (takođe poznat kao "fenalenil"), fluorenil i dekalinil.
[0048]Termin "heterociklični prsten" odnosi se na zasićeni ciklični ili parcijalno zasićeni ciklični ili aromatični prsten koji sadrži 3 do 14 atoma u prstenu ("atomi u prstenu" su atomi povezani u prsten), u kojem je najmanje jedan atom u prstenu heteroatom, na primer, atom kiseonika, azota ili sumpora, dok su ostali atomi u prstenu nezavisno izabrani iz grupe koju čine ugljenik, kiseonik, azot i sumpor.
[0049]Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićeni karbociklični supstituent sa tri do četrnaest atoma ugljenika. U jednom obliku izvođenja, cikloalkilni supstituent ima tri do deset atoma ugljenika. Primeri cikloalkila obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0050]Termin "cikloalkil" takođe obuhvata supstituente koji su fuzionisani u Cg-Cio aromatični prsten ili u 5-10-člani heteroaromatični prsten, naznačen time da je grupa koja sadrži takvu fuzionisanu cikloalkilnu grupu kao supstituent, vezana za atom ugljenika cikloalkil grupe. Kada se ova fuzionisana cikloalkil grupa supstituiše jednim ili sa više supstituenata, jedan ili više supstitenata je, ukoliko nije drugačije naznačeno, povezano za atom ugljenika cikloalkil grupe. Fuzionisani C^- C\ q aromatični prsten ili 5-10-člani heteroaromatični prsten mogu opciono biti supstituisani halogenom, Ci-Cg alkilom,<C>3-<C>10 cikloalkilom ili =0.
[0051]Termin "cikloalkenil" odnosi se na parcijalno nezasićene karbociklične supstituente, koji imaju tri do četrnaest atoma ugljenika, tipično tri do deset atoma ugljenika. Primeri cikloalkenila obuhvataju ciklobutenil, ciklopentenil cikloheksenil.
[0052]Cikloalkil ili cikloalkenil mogu biti jedan prsten, koji tipično sadrži 3 do 6 atoma u prstenu. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheksadienil i fenil. Alternativno, 2 ili 3 prstena mogu biti fuzionisana, kao što je biciklodekanil i dekalinil.
[0053]Termin "aril" odnosi se na aromatični supstituent koji sadrži jedan prsten ili dva ili tri fuzionisana prstena. Ovi arilni supstituenti mogu umati šest do osamnaest atoma ugljenika. Na primer, aril supstituenti mogu imati šest do četrnaest atoma ugljenika. Termin "aril" može da se odnosi na supstituente kao što su, fenil, naftil i antracenil. Termin "aril" takođe obuhvata supstituente, kao što su fenil, naftil i antracenil, koji su fuzionisani za C4-C10karbociklični prsteb, kao što je C5ili Cg karbociklični prsten, ili za 4-10-člani heterociklični prsten, naznačen time daje grupa koja sadrži ovakvu fuzionisanu aril grupu kao supstituent vezana za aromatično atom ugljenika te aril grupe. Kada je ovakva fuzionisana aril grupa supstituisana jednim ili sa više supstituenata, jedan ili više supstituenata, ukoliko nije drugačije naznačeno, vezani su za aromatični ugljenik te fuzionisane aril grupe. Fuzionisani C4-C10karbociklični ili 4-10-člani heterociklični prsten mogu opciono biti supstituisani halogenom, Ci-Cg alkilom, C3-C10cikloalkilom ili =0. Primeri aril grupa obuhvataju fenil, naftalenil, tetrahidronaftalenil (takođe poznat pod imenom "tetralinil"), indenil, izoindenil, indanil, antracenil, fenantrenil, benzonaftenil (takođe poznat kao "fenaleni) i fluorenil.
[0054]U nekim slučajevima, broj ugljenikovih atoma u ugljovodoničnom supstituentu (na primer, alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, i td) određen je prefiksom"Cx-Cy-," naznačen time da je x minimalan, a y je maskimalan broj atoma ugljenika u tom supstituentu. Tako, na primer, "Ci-Cg-alkil" označava neki alkilni supstituent koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Radi dalje ilustracije, C3-Cg-cikloalkil označava zasićeni cikloalkil koji sadrži 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu.
[0055]U nekim slučajevima, broj atoma u ciklinom supstituentu koji sadrži jedan ili više heteroatoma (na primer, heteroaril ili heterocikloalkil) označen je prefiksom "X-Y-člani", naznačeno time da je x minimalan, a y maksimalan broj atoma koji formira ciklini deo supstituenta. Dakle, na primer, 5-8-člani heterocikloalkil označava neki heterocikloalkil koji sadrži od 5 do 8 atoma, uključujući jedan ili više heteroatoma u cikličnom delu molekula tog heterocikloalkila.
[0056]Termin "vodonik" odnosi se na vodonični supstituent i može biti označen kao -H.
[0057]Termin "hidroksi" odnosi se na -OH. Kada se koristi u kombinaciji sa drugim terminom, prefiks "hidroksi" označava daje supstituent za koji je prefiks vezan supstituisan jednim ili sa više hidroksi supstituentima. Jedinjenja koja nose ugljenik za koji je vezan jedan ili više hidroksi supstituenata obuhvataju, na primer, alkohole, enole i fenol.
[0058]Termin "hidroksialkil" odnosi se na alkil koji je supstituisan najmanje jednim hidroksi supstituentom. Primer hidroksialkila obuhvataju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i hidroksibutil.
[0059]Termin "nitro" označava -NO2.
[0060]Termin "cijano" (takođe označen kao "nitril") -CN.
[0061]Termin "karbonil" označava -C(O)-.
[0062]Termin "amino" odnosi se na -NH2-
[0063]Termin "alkilamino" odnosi se na amino grupu, naznačenu time da najmanje jedan alkil lanac vezan za azot amino grupe umesto vodonika. Primeri alkilamino supstituenata obuhvataju monoalkilamino, kao što je metilamino (predstavljen formulom -NH(CH3)), i dialkilamino, kao što je dimetilamino.
[0064]Termin "aminokarbonil" označava -C(0)-NH2.
[0065]Termin "halogen" odnosi se na fluor (koji može biti predstavljena kao -F), hlor (koji može biti predstavljena kao -Cl), brom (koji može biti predstavljena kao -Br), ili jod (koji može biti predstavljena kao -I). U jednom obliku izvođenja, halogen je hlor. U narednom obliku izvođenja halogen je fluor.
[0066]Prefiks "halo" ukazuje da je taj supstituent za koji je prefiks vezan, supstituisan jednim ili sa više nezavisno izabranih halogenih supstituenat. Na primer, haloalkil se odnosi na neki alkil koji je supstituisan najmanje jednim halogenim supstituentom. Termin "okso" se odnosi na =0.
[0067] Termin "oksi" označava eterski supstituent i može biti označen sa -0-.
[0068] Termin "alkoksi" označava neki alkil vezan za kiseonik, koji takođe može biti predstavljen oznakom -O-R, naznačeno time da R predstavlja alkil grupu. Primeri alkoksi obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi i butoksi.
[0069] Termin "alkiltio" označava -S-alkil. Na primer, "metiltio" je -S-CH3. Drugi primeri alkiltio obuhvataju etil-tio, propil-tio, butiltio heksil-tio.
[0070] Termin "alkilkarbonil" označava -C(0)-alkil. Primeri alkilkarbonila obuhvataju metilkarbonil, propilkarbonil, butilkarbonil, pentilkabonil heksilkarbonil.
[0071] Termin "aminoalkil-karbonil" označava C(0)-alkil-NH2.
[0072] Termin "alkoksikarbonil" označava -C(0)-0-alkil. Primeri alkoksikarbonila obuhvataju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil, pentoksikarbonil i heksiloksikarbonil. U narednom obliku izvođenja, kada je atom ugljenika karbonila vezan za atom ugljenika sekundarnog alkila, rezultujuća funkcionalna grupa je estar.
[0073] Termini "tio" i "tia" označavaju dvovalentni atom sumpora i takav supstituent može se označiti kao -S-. Na primer, tioetar je predstavljen kao "alkil-tio-alkil" ili, alternativno, alkil-S-alkil.
[0074] Termin "tiol" odnosi se na sulfhidrilni supstituent, i može biti označen oznakom -SH.
[0075] Termin "tion" se odnosi na =S.
[0076] Termin "sulfonil" odnosi se na -S(0)2-. Tako na primer, "alkil-sulfonil-alkil" odnosi se na alkil-S(0)2-alkil. Primeri akilsulfonila obuhvataju metilsulfonil, etilsulfonil i propilsulfonil.
[0077] Termin "aminosulfonil" označava -S(0)2-NH2.
[0078] Termin "sulfinil" ili "sulfoksido" označavaju -S(O)-. Na primer, "alkil-sulifnilalkil" ili "alkil-sulfoksidoalkil" označava alkil-S(0)-alkil. Reprezentativni alkil-sulfinilne grupe obuhvataju metilsulfinil, etil-sulfinil, butil-sulfinil heksil-sulfinil.
[0079] Termin "heterocikloalkil" označava zasićenu ili parcijalno zasićenu strukturu prstena sa ukupno 3 do 14 atoma u prstenu. Najmanje jedan atom u prstenuje heteroatom (to jeste, kiseonik, azot ili sumpor), sa preostalim atomom koji je nezavisno izabran iz grupe koju čine ugljenik, kiseonik, azot i sumpor. Heterocikloalkil alternativno može da sadrži 2 ili 3 međusobno povezana prstena, naznačeno time da najmanje jedan prsten sadrži heteroatom u prsteni (na primer, azot, kiseonik ili sumpor). U grupi koja ima heterocikloalkilni supstituent, atom u prstenu heterocikloalkilnog supstituenta koji je vezan za grupu može biti najmanje jedan heteroatom, ili može biti atom ugljenika u prstenu, gde atom ugljenika u prstenu može biti u istom prstenu kao i najmanje jedan heteroatom ili gde atom ugljenika u prstenu može biti u različitom prstenu kao i najmanje jedan heteroatom. Slično tome, ako je heterocikloalkilni supstituent supstutuisan grupom ili substituentom, ta grupa ili supstituent mogu biti vezani za najmanje jedan heteroatom ili može biti vezana za atom ugljenika u prstenu, u kojem atom ugljenika može biti u istom prstenu kao najmanje jedan heteroatom ili gde atom ugljenika može biti u različitom prstenu od najmanje jednog heteroatoma.
[0080]Primer heterocikloalkila obuhvataju, bez ograničenja, azaciklobutan, 1,3-diazatidin, pirolidin, 2-pirolin, 3-pirolin, 2-imidazolin, imidazolidin, 2-pirazolin, pirazolidin, piperidin, 1,2-diazacikloheksan, 1,3-diazacikloheksan, 1,4-diazacikloheksan, oktahidrozocin, oksaciklobutan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 1,2-dioksacikloheksan, 1,3-dioksacikloheksan, 1,4-dioksacikloheksan, 1,3-dioksolan, tiaciklobutan, tiociklopentan, 1,3-ditiolan, tiacikloheksan, 1,4-ditian, 1,3-oksatialan, morfolin, 1,4-tiaksan, 1,3,5-tritian i tiomorfolin.
[0081]Termin "heterocikloalkil" takođe obuhvata supstituente koji su fuzionisani za Cg-Cioaromatični prsten ili za 5-10-člani heteroaromatični prsten, naznačeno time daje grupa koja ima ovakvu fuzionisanu heterocikloalkilnu grupu kao supstituent, vezana za heteroatom te heterociklocalkilne grupe ili za ugljenikov atom te heterocikloalkil grupe. Kada je takva heterocikloalkilna grupa supstituisana jednim ili sa više supstituenata, jedan ili više supstituenata, ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki je vezan za heteroatom te heterociklocalkilne grupe ili za ugljenikov atom te heterocikloalkilne grupe. Fuzionisani Cg-Cio aromatični prsten ili 5-10-člani heteroaromatični prsten mogu biti opciono supstituisani halogenom, Ci-Cg alkilom, C3-C10 cikloalkilom ili =0.
[0082]Termin "heteroaril" odnosi se na neku aromatičnu prstenastu strukturu koja sadrži 5 do 14 atoma u prstenu, u kojem je najmanje jedan atom u prstenu heteroatom (to jest, kiseonik, azot ili sumpor), sa preostalim atomima u prstenu koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine ugljenik, azot i sumpor. Heteroaril može biti jednočlani prsten ili se može sastojati od 2 ili 3 fuzionisana prstena. Primeri heteroarilnih supstituenata obuhvataju 6-člane prstenaste supstituente, kao što su piridil, pirazil, pirimidinil i oksazolil, isoksazolil, tiazolil, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ili 1,3,4-oksadiazolil i izotiazolil; 6/5-člani fuzionisani prstenasti supstituenti, kao što su benzotiofuranil, izobenzotiofuranil, benz-izoksazolil, benzoksazolil, purinil i antranilil; i 6/6- člani fuzionisani prstenovi, kao što su kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, kvinazolinil i 1,4-benzoksazinil. Termin "heteroaril" takođe obuhvata piridil N-okside i grupe koje sadrže piridin N-oksidni prsten.
[0083]Primeri monocikličnih heteroarila obuhvataju furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tiofenil (takođe poznat kao "tiofuranil"), dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirolil, izopirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, izoimidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, ditiolil, oksatiolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tiadiazolil, oksatiazolil, oksadiazolil (uključujući oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil (takođe poznat kao "azoksimil"), 1,2,5-oksadiazolil (takođe poznat kao "furazanil") ili 1,3,4-oksadiazolil), oksatriazolil (uključujući 1,2,3,4-oksatriazolil ili 1,2,3,5-oksatriazolil), dioksazolil (uključujući 1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil ili 1,3,4-dioksazolil), oksatiazolil, oksatiolil, oksatiolanil, piranil (uključujući 1,2-piranil ili 1,4-piranil), dihidropiranil, piridinil (takođe poznat kao "azinil"), piperidinil, diazinil (uključujući piridazinil (takođe poznat kao "1,2-diazinil"), pirimidinil (takođe poznat kao "1,3-diazinil" ili "pirimidil") ili pirazinil (takođe poznat kao "1,4-diazinil")), piperazinil, triazinil (uključujući s-triazinil (takođe poznat kao "1,3,5-triazinil"), astriazinil (takođe poznat kao 1,2,4- triazinil) i v-triazinil (takođe poznat kao "1,2,3-triazinil")), oksazinil (uključujući 1,2,3-oksazinil, 1,3,2-oksazinil, 1,3,6-oksazinil (takođe poznat kao "pentoksazolil"), 1,2,6-oksazinil ili 1,4-oksazinil), izoksazinil (uključujući o-izoksazinil ili p-izoksazinil), oksazolidinil, izoksazolidinil, oksatiazinil (uključujući 1,2,5-oksatiazinil ili 1,2,6-oksatiazinil), oksadiazinil (uključujući 1,4,2-oksadiazinil ili 1,3,5,2-oksadiazinil), morfolinil, azepinil, oksepinil, tiepinil i diazepinil.
[0084]Primeri dva fuzionisana prstenasta heteroarila obuhvataju indolizinil, pirindinil, piranopirolil, 4H-kinolizinil, purinil, naftiridinil, piridopiridinil (uključujući pirido[3,4-b]-piridinil, pirido[3,2-b]-piridinil ili pirido[4,3-b]-piridinil) i pteridinil, indolil, izoindolil, indoleninil, izoindazolil, benzazinil, ftalazinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, benzodiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, benzoksazolil, indoksazinil, antranilil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzoksadiazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotienil, izobenzotienil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzoksazinil, benzisoksazinil, i tetrahidroizokvinolinil.
[0085]Primeri tricikličnih fuzionisanih heteroarila ili heterocikloalkila obuhvataju 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kvinoline, 4,5-dihidroimidazo[4,5,l-hi]indol, 4,5,6,7-tetrahidro imidazo[4,5,l-jk][l]benzazepin i dibenzofuranil.
[0086]Termin "heteroaril" takođe obuhvata supstituente, kao što su piridil i kvinolinil koji su fuzionisani sa C4-C10karbociklinim prstenom, kao što je C5ili Cg karbociklični prsten, ili za 4-10-člani heterociklini prsten, naznačen time daje grupa koja ima fuzionisu aril grupu kao supstituent, vezana za aromatični atom ugljenika heteroaril grupe ili za heteroatom heteroaril grupe. Kada je ovakva fuzionisana heteroarilna grupa supstituisana jednim ili sa više supstituenata, jedan ili više supstituenata je, ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki vezan za aromatični ugljenik heteroaril grupe ili za heteroatom te heteroarilne grupe. Fuzionisani C4-C10karbociklični ili 4-10-člani heterociklični prsten mogu biti opciono supstituisani halogenom, Ci-Cg alkilom, C3-C10cikloalkilom ili =0.
[0087]Termin "etilen" se odnosi na grupu -CH2-CH2-. Termin "etinelen" označava grupu - CH=CH-. Termin "propilen" označava grupu -CH2-CH2-CH2-. Termin "butilen" označava grupu -CH2-CH2-CH2-CH2-. Termin "metilenoksi" odnosi se na grupu -CH2-O-. Termin "metilenetioksi" označava grupu -CH2-S-. Termin "metilenamino" odnosi se na grupu -CH2-N(H)-. Termin "etilenoksi" odnosi se na grupu -CH2-CH2-O-. Termin "etilenetioksi" odnosi se na grupu - CH2-CH2-S-. Termin "etilenamin" odnosi se na grupu -CH2-CH2-N(H)-.
[0088]Supstituent je "supstitabilan" ukoliko obuhvata najmanje jedan atom ugljenika, sumpora, kiseonika ili azota, koji su vezani za jedan ili više atoma vodonika. Dakle, na primer, vodonik, halogen i cijano ne potpadaju pod ovu definiciju. Ukoliko je supstituent opisan kao "supstituisan", neki supstituent različit od vodonika je na mestu vodonika na atomu ugljenika, kiseonika, sumpora ili azota u tom supstituentu. Dakle, na primer, supstituisani alkil supstituent je neki alkilni supstituent, naznačen time daje najmanje jedan supstituent različit od vodonika na mestu vodonika u alkil supstituentu.
[0089]Ukoliko je supstituent opisan kao "opciono supstituisan," taj supstituent može biti ili (1) nesupstituisan, ili (2) supstituisan. Kada je supstituent sastavljen iz više delova, ukoliko nije drugačije naznačeno, finalni deo treba da posluži kao mesto vezivanja za ostatak molekula. Na primer, u supstituentu A-B-C, deo C je vezan za ostatak molekula. Ukoliko su supstituenti opisani kao "nezavisno izabrani " iz grupe, svaki supstituent je izabran nezavisno jedan od drugog. Svaki supstituent, stoga, može biti identičan ili različiti od drugih supstituenata.
Farmaceutske kompozicije
[0090] Obezbeđene su farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili terapiju koje uključuju terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili adukt ijednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih materija.
[0091] "Farmaceutski prihvatljiva" pomoćna materija je ona koja nije biološki aktivna ili na neki drugi način nepoželjna, odnosno, to je materijal koji se može administrirati subjektu, a da ne izazive neželjene efekte i štetne interakcije ni sa jednom komponentom farmaceutske kompozicije u kojoj se nalazi. Nosač se bira tako da umanji degradaciju aktivnog sastojka i da umanji negativne efekte kod subjekta, kao što je poznato stručnjaku u oblasti. Nosač može biti u čvrst, tečan ili oba.
[0092] Obelodanjena jedinjenja mogu se administrirati nekim pogodnim načinom primene, poželjno u formu farmaceutske kompozicije adaptirane na izabrani način primene i u dozi koja je dovoljna da izazove tretman ili planiranu prevenciju. Aktivna jedinjenja i kompozicije mogu se administrirati oralno, rektalno, parenteralno, okularno, inhalaciojom ili površinski. Konkretno, administracija može biti epikutana, inhalaciona, putem klistira, konjuktivna, pomoću očnih kapi, kapi za uši, alveolarna, nazalna, intranazalna, vaginalna, intravaginalna, transvaginalna, okularna, intraokularna, transokularna, enteralna, oralna intraoralna, transoralna, intestinalna, rektalna, intrarektalna, transrektalna, injekciona, infuziona, intravenska, intraarterijalna, intramuskularna, intracerebralna, intraventrikularna, intracerebroventrikularna, intrakardijačna, subkutana, intrakosna, intradermalna, intratekalna, intraperitonealna, intravezikularna, intrakavernozalna, intramedularna, intraokularna, intrakranijalna, transdermalna, transmukozna, transnazalna, inhlaciona, intracisternalna, epiduralna, periduralna, intravitalna i td.
[0093] Pogodni nosači i njihove formulacije opisani su u Remington: The Science and Practice of Pharmacv (19. izdanje) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Companv, Easton, PA, 1995. Čvrste doze se mogu administrirati oralno u vidu diskretnih jedinica, kao što su tvrde ili meke kapsule, pilule, paste, lozenge ili tablete, svaka sa prethodno određenom količinom najmanje jednog jedinjenja ili kompozicije saglasno pronalasku. U nekim oblicima, oralna primena može biti u vidu praška ili granula. U nekim formama, oralna doza može biti u sublingvalnoj formi, kao što su na primer, lozenge. Kada je u čvrstim doznim formama, jedinjenja formule I se najčešće kombinuju sa jednom ili više pomoćnih materija. Kapsule ili tablete mogu da sadrže formulacije za odloženo oslobađanje. U slučaju kapsula i pilula, dozne forme mogu sadržati i puferske agense ili se mogu proizvesti sa rezistentnon prevlakom.
[0094]Oralna administracija nekih formi može se sprovesti u vidu tečne dozne forme. Tečne dozne forme za oralnu primenu obuhvataju, na primer, farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire koji sadrže inertni rastvarač koji se uobičajeno koristi u stanju tehnike (na primer, voda). Ovakve kompozicije mogu da sadrže adjuvans, kao što je ovlaživač, emulzifikator, suspendujući agens, sredstvo za maskiranje ukusa (na primer, zaslađivač), i/ili sredstva za davanje mirisa.
[0095]U nekim formama, obelodanjene kompozicije mnogu da uključe parenteralnu doznu formu. "Parenteralna administracija" obuhvata, na primer, subkutane injekcije, intravenske, intraperitonealne, intramuskularne injekcije, intrasternalne injekcije i infuzije. Preparati za injketovanje (na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije), mogu se formulisati saglasno stanju tehnike, primenom pogodnih disperzija, ovlaživača, i/ili agenasa za suspendovanje. U ovim formulacijama uobičajeno se koristi adekvatna količina farmaceutski prihvatljivog nosača sa ciljem da se podsei izotoničnost formulacije. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača su, između ostalih, fiziološki rastvor, Ringerov rastvor i rastvor dekstroze. Ostale pogodne pomoćne materije obuhvataju, između ostalog, sredstva za zgušnjavanje, razblaživače, pufere, površinski aktivne materije.
[0096]Moguće je primeniti u druge nosači i postupke poznate u stanju tehnike. Farmaceutske kompozicije saglasno pronalasku mogu se dobiti primenom dobro poznatih postupaka u farmaciji, kao što su, na primer, efektivne formulacije i procedure administracije. Prethodna razmatranja u vezi sa efektivnim formulacijama i rutama primene dobro su poznata u stanju tehnike i opisana su u referentnim publikacijama. Formulacije leka opisane su, na primer, u Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsvlvania, 1975; Liberman, i sar., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Kibbe, i sar., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
[0097]U terapiji ili prevenciji različitih stanja i bolesti, jedinjenja saglasno pronalasku mogu se primeniti samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima. Administracija dva ili više jedinjenja "u kombinaciji" označava da su dva jedinjenja primenjena dovoljno vremenski blisko, tako da prisustvo jednog jedinjenja menja biološke efekte drugog jedinjenja. Dva ili više jedinjenja mogu se administrirati simultano tokom dužeg vremena, istovremeno i sekvencijalno.
[0098]Obelodanje su farmaceutske kompozicije koje uključuju efektivnu količinu jedinjenja saglasno pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat ili prolek; i farmaceutski prihvatljivi nosač ili rastvarač. Ove kompozicije se primenjuju u modulaciji aktivnosti receptora za neurokinin (NKj), tako da omoguće prevenciju i tretman bolesti povezanih sa NKj receptorom, kao što su nauzeja i povraćanje, disfunkcija mokraćne bešike, depresija i anksioznost.
[0099]U nekim formama obelodanjene su farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili tretman subjekata, koje uključuju terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule (I) ijednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih materija. U nekim drugim formama, obelodanjene su farmaceutske kompozicije, koje dodatno sadrže jedan ili više terapeutski agenasa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim formama, navedeni terapeutski agens je antagonist 5-HT3receptora, antagonist NKIreceptora ili deksametazon. U nekim drugim oblicima, navedeni antagonist 5-HT3receptora je ondansetron, palonosetron,
granisetron ili tropisteron ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Postupci
[0100]Svi primenjeni postupci mogu se primeniti samostalno na jedinjenja saglasno pronalasku ili u kombinaciji sa drugim agensima.
Tretman
[0101]Prethodno opisana jedinjenja i kompozicije mogu se efikasno primeniti za inhibiciju, redukciju, prevenciju i/ili tretman bolesti koje su patofiziološki modulisane receptorom za neurokinin (NK1). Saglasno tome, u nekim oblicima, obelodanjene su medicinske primene za prevenciju i/ili terapiju bolesti koje su patofiziološki modulisane NK1receptorom, uključujući primenu kod subjekta terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), kao što je opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili adukta.
[0102]Pogodni subjekti za terapiju obuhvataju sisare. Sisari obuhvataju, između ostalih, pse, mačke, goveda, koze, konje, ovce, glodare, dvozupce (lagomorfe), primate, kao i sisarein atero.U nekim formama, subjekt je čovek. Čovek može biti osoba jednog ili drugog pola i u svim stadijumima razvića.
[0103]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NKj receptorom, naznačeno time da je navedena bolest nauzeja i povraćanje, disfunkcija mokraćne bešike, depresija i anksioznost.
[0104]U nekim drugim oblicima, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NKj receptoromo, naznačeno time da je su navedene nauzeja i povraćanje, nauzeja i povraćanje izazvani hemoterapijom (CTNV), nauzeja i povraćanje izazvani radijacionom terapijom (RINV), ili post-operativna nauzeje i povraćanje
(PONV).
[0105]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NKj receptorom, naznačeno time da su nauzeja i povraćanje izazvani umerenom ili snažnom emetogenom hemoterapijom. U nekim formama, obelodanjenje su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisaneNK\receptorom, naznačeno time da su nauzeja i povraćanje u akutnim i/ili odloženim fazama CINV.
[0106]Akutni emezis se odnosi na prvi dvadesetčetvoročasovni period nakon događaja koji je doveo do povraćanja. Odloženi emezis se odnosi drugi, treći, četvrti ili peti dvadesetčetvoročasovni period nakon događaja koji je doveo do povraćanja. Kada se kaže da je tretman efikasan tokom odložene faze, razume se da je efektivnost tretmana statistički značajna tokom celokupnog trajanja odložene faze, bez obzira na to da li je tretman efikasan tokom pojedinačnih konkretnih dvadesetčetvoročasovnih perioda odložene faze. Takođe se shvata da medicinska primena može biti definisana na osnovu efikasnosti tokom bilo kog dvadesetčetvoročasovnog perioda odložene faze. Stoga, ukoliko nije drugačije precizirano, svaka medicinska primena u tretmanu nauzeje i/ili povraćanja tokom odloženih faza, kao što je opisano, može se takođe praktikovati u tretmanu nauzeje i/ili povraćanja tokom drugog, trećeg, četvrtog ili petog dvadesetčetvoročasovnog perioda nakon događaja koji je izavao emezis, ili tokom više njih.
[0107]U nekim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NKj receptorom, naznačeno time da je akutna i/ili odložena faza CINV indukovana umerenom ili snažnom emetogenom hemoterapijom. "Snažna emetogena hemoterapija" označava hemoterapiju koja ima visok emetogeni potencijal i uključuje hemoterapiju na bazi karmustina, cisplatina, ciklofosfamida > 1500 mg/m , dakarbazina, daktinomicina, mehloretamina i streptozotocina. "Umereno emetogena hemoterapija" označava hemoterapiju koja ima umereno visok emetogeni potencijal, i uključuje hemoterapije na bazi karboplatina, ciklofosfamida < 1500 mg/m", citarabina > 1 mg/m<2>, daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana i oksaliplatina.
[0108]U poželjnom obliku izvođenja, medicinske primene predmetnog pronalaska efikasne su u tretmanu akutnog i odloženog emezisa, koji se javlja nakon umereno i visoko emetogene hemoterapije, a sačinjena je od jedne doze derivata netupitana, koji se administrira pre hemoterapije, opciono u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima.
[0109]Naročito poželjan režim tretmana emezisa, naročito emezisa indukovanog hemoterapijom, uključuje derivat netupitanta, saglasno predmetnom pronalasku, antagonistu 5-HT3 receptora, kao što je palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i kortikosteroid, kao što je deksametazon. Pogodni fiksni režim tretiranja akutnog i odloženog CINV obuhvata pojedinačnu primenu derivata netupitanta, jedan da pre (poželjno, pre hemoterapije), pojedinačnu primenu antagoniste 5-HT3 na dan 1 (poželjno pre hemoterapije). Ovoj kombinaciji se može dodati kortikosteroid na dan 1 kada se primenjuje snažno emetogena terapija, kao i u dane 2, 3 i 4. Poželjna intravenska doza palonosetron-HCl je 0.25 mg mase čiste baze. Poželjne doze oralne primene deksametazona su 12 mg na dan 1, a zatim 8 mg oralno u dane 2, 3 ili 4, u slučaju snažno emetogene terapije.
[0110]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NKj receptorom, naznačene time da je navedena disfunkcija mokraćne bešike izabrana između urgencije, učestalosti, polakiurije, nokturije, kratkog vremena odlaganja, subotpimalne granične zapremine, i neurogene bešike ili njihove kombinacije.
[0111]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NK4receptorom, naznačene time da se navedeno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili adukt, administrira na jedan ili više načina primene izabranih iz grupe koju čine rektalna, bukalna, sublingvalna, intraveneska, subkutana, intradermalna, transdermalna, intraperitonealna, oralna, očne kapi, parenteralna i površinska primena.
[0112]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NK4receptorom, naznačeno time da se navedena administracija postiže intravenskom primenom tečne forme navedenog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili adukta.
[0113]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NK1receptorom, naročito derivatima netupitanta, naznačeno time da se administracija postiže oralnom primene navedenog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili adukta. U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NK4receptorom, naznačene time da je navedeni derivat netupitanta oralno primenjen u dozi od oko 50 mg do oko 500 mg, od oko 100 mg do oko 400 mg, od oko 150 mg do oko 350 mg, ili oko 300 mg, komponentne mase molekula netupitanta.
[0114]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NKi receptorom, naročito derivatima netupitanta, naznačeno time daje navedeno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili adukt intravenski primenjena u dozi od oko 10 mg do oko 200 mg, od oko 50 mg do oko 150 mg, od oko 75 mg do oko 125 mg ili oko 100 mg, komponentne mase molekula netupitanta.
[0115]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NKi receptorom, naročito derivatima netupitanta, naznačeno time daje navedeno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili adukt formulusano u koncentraciji od oko 1 do oko 20 mg/ml, od oko 5 do oko 15 mg/ml, od oko 7 do oko 2 mg/ml ili oko 10 mg/ml, komponentne mase molekula netupitanta.
[0116]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane ~ NK\ receptorom, naznačeno time da se navedeno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili adukt administrira u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili pojedinačnoj dnevnoj dozi tokom višednevne terapije (na primer, petodnevni terapeutski režim odloženog emezisa) ili u vidu višestrukih dnevnih doza. U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NKj receptorom, naznačene višestruke doze su od 2 do 4 doze na dan.
[0117]U nekim drugim formama, obelodanjene medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NK4receptorom, dodatno uključuju primenu jednog ili više terapeutskih agenasa ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim drugim formama, navedeni terapeutski agens je antagonist 5-HT3receptora, antagonist NK4receptora ili deksametazon. U nekim drugim formama, navedeni antagonist 5-HT3receptora je ondansetron, palonosetron, granisetron ili tropisetron, ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim dodatnim formama, navedeni antagonist 5-HT3receptora je palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim drugim formama, oralna doza palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je oko 0.1 mg do oko 2.0 mg, od oko 0.25 mg do oko 1.0 mg, od oko 0.5 mg do oko 0.75 mg ili oko 0.5 mg. U neki formama, intravenska doza palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je od oko 0.05 mg do oko 2.0 mg, od oko 0.075 mg do oko 1.5 mg, od oko 0.1 mg do oko 1.0 mg, od oko 0.25 mg do oko 0.75 mg ili oko 0.25 mg. U nekim formama, navedeni palonosetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva soje formulisana tako da ima koncentraciju od oko 0.25 mg/5 mL.
[0118]U nekim drugim formama, obelodanjene medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NKi receptorom, dodatno obuhvataju primenu jednog ili više terapeutski agenasa ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačeno time da je terapeutski agens antagonist NK4receptora, koji je 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il)propanamid (netupitant). U nekim oblicima izvođenja, navedeni netupitant se administrira u kombinaciji sa GA8, a odnos GA8 prema netupitantu je veći od 1:200 ili 1:100.
[0119]U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NK4receptorom, naznačene time da je subjekt čovek. U nekim drugim formama, obelodanjene su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji bolesti koje su patofiziološki modulisane NK4receptorom, naznačene time da je utvrđeno daje subjektu potreban tretman bolesti ili primena.
[0120]Osoba uobičajene stručnosti u oblasti tretiranja ovakvih bolesti biće sposbna da bez dodatnog eksperimentisanja, i oslanjajući se na svoje znanje i na opis aplikacije, odredi terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule I za određenu bolest. U nekim drugim formama, obelodanjenje su medicinske primene u prevenciji i/ili terapiji subjekta, koje dodatno uključuju jedan ili više terapeutskih agenasa.
Još opisa termina
1. Neodređeni i određeni gramatički članovi
[0121]U originalnoj specifikaciji i pridruženim zahtevima korišćeni su gramatički članovi u jednini "a" i "an", kao i gramatički član "the" koji se odnosi na množinu označenih stvari, osim ukoliko kontekst drugačije ne diktira. Tako, na primer, pozivanje na "a pharmaceutical carrier" prevedeno je sa "neki farmaceutski nosač", tako da obuhvati ne samo jedninu nosača, već i smešu dva ili više nosača.
2. Skraćenice
[0122]Korišćene su skraćenice, dobro poznate u stanju tehnike (na primer, "h" ili "hr" za sat ili sate, "g" ili "gm" za grame, "mL" za mililitre i "rt" za sobnu temperaturu, "nm" za nanometre, "M" za molarnu koncentraciju).
3. Oko (otprilike)
[0123]Termin "oko", kada se koristi za modifikuje količinu sastojka u nekoj kompoziciji, koncentraciju, zapreminu, temperaturu, trajanje postupka, prinos, brzinu protoka, pritisak i slične vrednosti, i njihove opsege, primenjen u opisu oblika izvođenja pronalaska, odnosi se na varijacije numeričkih vrednosti do kojih dolazi tokom uobičajenih procedura merenja i rukovanja prilikom pripreme jedinjenja, kompozicija, koncentrata ili primene formulacija; usled nesmotrenih grešaka u ovim postupcima; usled razlika u proizvodnji, sirovinama ili prečišćenosti polaznog materijala, ili sastojaka koji se koriste za sprovođenje postupaka. Termin "oko" takođe obuhvata promena količine do kojih dolazi usled starenja kompozicije ili formulacije, počev od neke konkretne polazne koncentracije ili smeše i količina koje se razlikuju usled mešanja ili obrade kompozicije ili formulacije koja je imala neku inicijalnu koncentraciju ili smešu. Kada su modifikovani termino "oko", pridruženi zahtevi obuhvataju ekvivalente ovih količina.
4. Uključiti
[0124]U ćelom opisu i zahtevima ove specifikacije, reč "uključuje" i varijacije ove reči, kao što su "uključiti" i "uključuje" označava "obuhvata, bez ograničenja", bez namere da izuzme druge aditive, komponente, cele brojeve ili korake.
5. Publikacije
[0125]U ovoj aplikaciji, citirane su brojne publikacije. Sa ciljem da potpunije dokumentuje stanje tehnike na kojem se zasniva ovaj pronalazak, pozivanje na publikacije treba uzimati individualno, specifično u njihovoj celovitosti u odnosu na sadržani materijal koji je determinisan u rečenici na koju se referenca odnosi.
6. Subjekt
[0126]U značenju koje je ovde primenjeno, pod terminom "subjekt" podrazumeva se pojedinac. Stoga "subjekt" može da obuhvati, domaće životinje, kao što su, mačke, psi, i td., stoku (na primer, goveda, konje, svinje, ovce, koze), laboratorijske životinje (na primer, miša, zeca, pacova, zamorca i td.), sisare, sisare različite od čoveka, primate, glodare, ptice, gmizavce, vodozemce, ribe i druge životinje. Subjekt može biti sisar, kao što je primat ili čovek. Subjekt takođe može biti pojedinac koji nije čovek.
PRIMERI
[0127]Naredni primeri imaju za cilj da osobama prosečne stručnosti u stanju tehnike obezbede potpuni uvid i opis kako su dobijena i procenjena jedinjenja, kompozicije, članci, naprave i/ili postupci koji se ovim štite, pa ovi primeri treba da budu reprezentativni, a ne da ograniče domet pronalaska. Učinjen je napor da se osigura preciznost i tačnost u vezi sa brojkama (na primer, količine, temperature, i td), ali na neke greške treba računati. Ukoliko nije drugačije naznačeno, delovi se delovi mase, tempertaure su u °C ili se radi o ambijentalnoj temperaturi, a pritisak je jednak ili sličan atmosferskom.
Primer 1
Priprema jedinjenja formule (I)
[0128]Slede primeri dobijanja jedinjenja formule (I). Ovaj primer treba da bude potpuno reprezentativan, i nikako da ne ograniči domet pronalaska.
Opšta shema dobijanja jedinjenja formule (I)
[129]
[0130]Ostale načelne procedure dobijanja jedinjenja sličnih intermedijeru 1 na Shemi 1 opisane su u U.S. Patent Nos. 6,303,790, 6,531,597, 6,297,375 i 6,479,483, koje su navedene pojedinačno, specifično i u svojom celostima u odnosu na materijal koji se u njima nalazi, a koji je relevantan za pripremu intermedijera I.
[131]
Sinteza metil-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-amina
Korak 1:
[0132]13.0 g (82.5 mMol) 6-hloro-nikotininske kiseline u 65 ml THF ohlađeno je na 0°C a zatim je dodato 206.3 ml (206.3 mMol) rastvora o-tolil magnezijum hlorida (IM u THF) tokom 45 minuta. Dobijeni rastvor je dalje mešan 3 sata na 0°C i tokom noći na sobnoj temperaturi. Ohlađen je na -60°C, a zatim je dodato 103.8 ml (1.8 Mol) sirćetne kiseline, a nakon toga 35 ml THF i 44.24 g (165 mMol) mangan(III)-acetat dihidrata. Nakon 30 minuta na -60°C i još jednog sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je filtrirana i THF je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je parcionisan između vode i dihlorometana, i na kraju je ekstrahovan. Sirovi proizvod je filtriran kroz silika gel (eluent: etil acetat/toluen/mravlja kiselina 20:75:5), zatim je parcionisan između 200 ml vodenog poluzasićenog rastvora natrijum karbonata i 100 ml dihlormetana. Organska faza je isprana primenom 50 ml vodenog poluzasićenog rastvora natmjum karbonata. Spojene vodene faze su zakišeljene dodavanjem 25 ml vodenog HC1 25% i ekstrahovane su dihlormetanom. Organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom čime je dobijeno 10.4 g (51%)6 - hloro - 4 - o - tolil - nikotinske kiseline ,u vidu žute pene. MS (ISN): 246 (M-H, 100), 202 (M-CO2H, 85), 166 (36).
Korak 2:
[0133]Rastvoru 8.0 g (32.3 mMol) 6-hloro-4-o-tolil-nikotinske kiseline u 48.0 ml THF dodato je 3.1 ml (42.0 mMol) tionilhlorida i 143 .mu.l (1.8 mMol) DMF. Nakon 2 sata na 50°C, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat joj je rastvor 72.5 ml vodenog amonijum hidroksida 25% i 96 ml vode ohlađene na 0°C. Nakon 30 minuta na 0°C, THF je uklonjen pod sniženim pritiskom i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Uklanjanje rastvarača dobijeno je 7.8 g (98%)6- hloro- 4- o- toHl- nikotinamida,u vidu bež kristalne pene. MS (ISP): 247 (M+H<+>, 100).
Korak 3:
[0134]1.0 g (4.05 mMol) 6-hloro-4-o-tolil-nikotinamida u 9.0 ml 1-metil-piperazina ugrejano je na 100°C tokom 2 sata. Višak N-metil-piperazina je uklonjen pod jakim vakuumom i ostatak je filtriran na silika gelu (eluent: dihlorometan), čime ne nastalo 1.2 g (95%)6-( 4-metil- piperazin- l- il)- 4- o- tolil- nikotinamiđa,u vidu svetlo-žute kristalne pene. MS (ISP): 311 (M+H+ 100), 254 (62).
Korak 4:
[0135]Rastvor 0.2 g (0.6 mMol) 6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida u 1.0 ml metanola, dodat je u rastvor 103 mg (2.6 mMol) natrijum hidroksida u 1.47 ml (3.2 mMol) NaOCl (13%) i sve je grejano 2 sata na 70°C. Nakon uklanjanja metanola, vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (Na2S04), koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostatak je filtriran kroz silika gel (eluent: dihlorometan/metanol 4:1), čime je nastalo 100 mg (70%)6-( 4- metil- piperazin- l- il)- 4- o- tolil- piridin- 3- il amina,u vidubraon smole. MS (ISP): 283 (M+H<+>, 100), 226 (42).
Korak 5:
[0136]2.15 ml (11.6 mMol) natrijum metoksida u metanolu, dodavano je tokom 30 minuta u suspenziju 0.85 g (4.6 mMol) N-bromosukcinimida u 5.0 ml dihlormetana, koja je ohlađena na - 5°C. Reakciona smeša je mešana 16 sati na -5°C. I dalje na istoj temperaturi, dodat je rastvor 1.0 g (3.1 mMol) 6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nikotinamida u 5.0 ml metanolu, tokom 20 minuta i rastvor je mešan 5 sati. Dodato je 7.1 ml (7.1 mMol) vodenog HC1 IN i 20 ml dihlormetana. Faze su razdvojene i organska faza je isprana dejonizovanom vodom. Ove vodene faze su ekstrahovane dihlorometanom, podešene su na pH=8 vodenim rastvorom NaOH IN i dalje ekstrahovane dihlormetanom. Poslednji organski ekstrakti su spojeni, osušeni (Na2S04) i koncentrovani, čime je nastalo 1.08 g (quant.)etil estra [ 6-( 4- metil-piperazin- l- il)- 4- o- tolil- piridin- 3- il]- karbaminske kiseline,u vidu sive pene. MS (ISP): 341 (M+H<+>, 100), 284 (35).
Korak 6:
[0137]Rastvor 0.5 g (1.4 mMol) metil estra [6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-karbaminske kiseline u 3.0 ml dihlormetana dodavanje tokom 10 minuta u rastvor 1.98 ml (6.9 mMol) Red-Al.RTM. (70% u toluenu) i 2.5 ml toluena (egzotermna reakcija, ohlađena u vodenom kupatilu kako bi se izbeglo da temperatura ode na >50°C). Reakciona smeša je mešana 2 sata na 50°C u CH2CI2, ekstrahovana etil acetatom i ohlađena je na 0°C. Tokom 15 minuta pažljivo je dodat vodeni rastvor NaOH IN (egzotermna reakcija), a nakon toga 20 ml etil acetat. Faze su razdvojene i vodene faze su ekstrahovane etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani dejonizovanom vodom i slanim rastvorom, osušeni su (Na2S04) i koncentrovani su pod sniženim pritiskom, čime je nastalo 0.37 g (89 %)metil -[ 6 -( 4 - metil - piperazin - l - il )- 4 - o - tolil - piridin - 3 - ill - amina ,u vidu oranž smole. MS (ISP): 297 (M+H<+>, 100).
Sinteza 2-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil hlorida
[0138]
[0139]15.0 g (50 mmol) 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionske kiseline rastvoreno je u 127.5 ml dihlormetana, u prisustvu 0.75 ml DMF. 8.76 ml (2 eq.). Dodat je oksalil hlorid i nakon 4.5 sata, rastvor je rotaciono uparen do potpuno suvoće. Dodato je 9 ml toluena i rezultujući rastvor je osušen pod visokim vakuumom, čime je nastalo 16.25 g (quant.)2 -( 3 , 5 - bis - trifluorometil - fenil )- 2 - metil - propionil hlorida ,u vidu žutog ulja 86 % čistoće, što je utvrđeno HPLC analizom. NMR (250 MHz, CDCI3): 7.86 (br s, IH); 7.77, (br s, 2H,3Har0m);1.77 (s, 6H, 2 CH3).
Sinteza 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(o-tolil) piridin-3 -il)-propanamida (Netupitant)
[140]
[0141]Rastvor 20 g (67.5 mmol) metil-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-amina i 17.5 ml (101 mmol) N-etildi-izopropilamin, u 200 ml dihlormetana, ohlađen je u ledenom kupatilu, a zatim je, kap po kap, dodat rastvor 24 g (75 mmol) 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil hlorida u 50 ml dihlormethanu. Reakciona smeša je ugrejana na 35-40°C tokom 3 h, ohlađena je na sobnu temperaturu i ponovo je izmešana sa 250 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je razdvojen i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su osušeni (magnezijum sulfat) i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, čime je dobijeno 31.6 g (81%)2-( 3, 5-
bis( trifliiorometil) fenil)- N, 2- dimetil- N-( 6-( 4- metilpiperazin- l- ity
iljpropanamida,u vidu belih kristala. M.P. 155-157°C; MS m/e (%): 579 (M+H<+>, 100).
Sinteza 5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(o-tolil)piridin 1-oksida
[142]
Korak 1:
[0143]Rastvor 6-hloropiridin-3-amina (115 g, 0.898 mol) i (Boc)20 (215.4 g, 0.988 mol) u 900 mL of dioksana refluksovan je tokom noći. Rezultujući rastvor je usut u 1500 mL vode. Tako nastala čvrsta supstanca je skupljena, isprana vodom i rekristalizovana iz EtOAc, čime se dobija 160 gterc- butil ( 6- hloropiridin- 3- il)- karbamata,u vidu bele čvrste supstance (Prinos: 78.2%).
Korak 2:
[0144]Rastvoru terc-butil (6-hloropiridin-3-il)-karbamata (160 g, 0.7 mol) u 1 L anhidridnog THF, dodat je n-BuLi (600 mL, 1.5 mol) na -78°C, u uslovima N2atmosfer. Kada je to završeno, rastvor je mešan na -78°C tokom 30 min, nakon čega je dodat rastvor I2(177.68 g, 0.7 mol) u 800 mL anhidridnog THF. Taj rastvor je zatim mešan na -78°C tokom 4 sata. TLC je pokazao daje reakcija završena. U reakciju je dodata voda, a u ekstrakt je zatim dva puta dodat EtOAc. Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene nad Na2SC>4, filtrirane su i prečišćene fleš hromatografijom, čime je nastalo 80 gterc- butil ( 6- hloro- 4-jodopiridin- 3- il) karbamata,u vidu žute čvrste supstance (32.3%).
Korak 3:
[0145]U rastvor terc-butil (6-hloro-4-jodopiridin-3-il)-karbamata (61 g, 0.172 mol) u 300 mL anhidridnog THF, dodat je 60% NaH (7.6 g, 0.189 mol) na 0°C u atmosferi azota N2. Kada je dodavanje završeno, rastvor je mešan 30 min, i zatim je dodat rastvor Mel (26.92 g, 0.189 mol) u 100 mL suvog THF. Rastvor je mešan na 0°C tokom 3 h. TLC je ukazao daje reakcija završena. U reakciju je dodata voda, a zatim je u ekstrakt dva puta dodat EtOAc. Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene nad Na2S04, filtrirane i koncentrovane, čime je nastalo 63 g sirovogterc- butil ( 6- hloro- 4- jodopiridin- 3- il)-( metil) karbamata,koji je bez dodatnog prečišćavanja korišćen u narednom koraku deprotekcije.
Korak 4:
[0146]Rastvoru terc-butil (6-hloro-4-jodopiridin-3-il)-(metil)karbamata (62.5 g, 0.172 mol) u 500 mL of anhidridnog DCM, dodato je 180 mL TFA. Taj rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Koncentrat je uklonjen iz rastvarača i prečišćen fleš hromatografijom, čime je nastao 45.1 g6- hloro- 4- jodo- N- metilpiridin- 3- amina,u vidu žute čvrste supstance (Prinos: 97.3%).
Korak 5:
[0147]Rastvoru 6-hloro-4-jodo-N-metilpiridin-3-amina (40.3 g, 0.15 mol) i 2-metil-benzen borne kiseline (24.5 g, 0.18 mol) u 600 mL anhidridnog toluena, dodato je 400 mL 2 Naq.Na2C03rastvora, Pd(OAc)2(3.36 g, 15 mmol) and PPh3(7.87 g, 0.03 mmol). Rastvor je mešan na 100°C tokom 2 h. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu i razblažen je vodom. EtOAc je dodat ovom ekstraktu dva puta. Spojene organske faze su isprane vodom, a zatim i slanim rastvorom, osušene su nad Na2S04, koncentrovane i prečišćene fleš hromatografijom, čime je nastalo 19 g6- hloro- N- metil- 4-( o- tolil)- piridin- 3- amina,u vidubele čvrste supstance (prinos: 54.6%).
Korak 6:
[0148]Rastvoru 6-hloro-N-metil-4-(o-tolil)-piridin-3-amina (18.87 g, 81.3 mmol) i DMAP (29.8 g, 243.9 mmol) u 200 mL anhidridnog toluena dodat je rastvor 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil hlorida (28.5 g, 89.4 mmol) u toluenu, u atmosferi N2. Rastvor je ugrejan na 120°C tokom 23 h. Ohlađen je na sobnu temperaturu, sipan je u 1 L 5% aq. NaHC03rastvora i ekstrahovan je dva puta EtOAc. Spojene organske faze su isprane vodom, a zatim i slanim rastvorom, osušene su nad Na2S04, filtrirane su i prečišćene fleš hromatografijom, čime je nastalo 35 g2-( 3, 5- bis( trifluorometil) fenil)- N-( 6- hloro- 4-( o-tolil) piridin- 3- il)- N, 2- dimetil- propanamida,u vidu bele čvrste supstance (Prinos: 83.9%).
Korak 7:
[0149]Rastvoru 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N-(6-hloro-4-(o-tolil)-piridin-3-il)-N,2-dimetil-propanamida (5.14 g, 10 mmol) u 60 mL DCM, dodat je m-CPBA (6.92 g, 40 mmol) na 0 °C u atmosferi N2. Rastvor je zatim mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Dodat je 1 Naq.rastvor NaOH d kako bi se isprao višak m-CPBA i nus-proizvod. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena nad Na2S04, filterirana i koncentrovana, čime je nastalo 5.11 g sirovog5-( 2-( 3, 5- bis( trifluorometil) fenil)- N, 2- dimetil- propanamido)- 2- hloro- 4-( o-toliT) piridin 1- oksida >u vidu bele čvrste supstance (Prinos: 96.4%).
Korak 8:
[0150]Rastvoru 5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-propanamido)-2-hloro-4-(o-tolil)-piridin 1-oksida (5.1 g, 9.62 mmol) u 80 mL rc-BuOH, dodat je N-metilpiperazin (7.41 g, 74.1 mmol) u atmosferi N2. Rastvor je mešan tokom noći na 80°C. Koncentrovan je i prečišćen fleš hromatografijom, čime je nastalo 4.98 g5-( 2-( 3, 5- bis( trifluorometil) fenil)- N, 2-dimetilpropanamido)- 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- 4-( o- tolil)- piridin 1- oksida,u vidu bele čvrste supstance (Prinos: 87.2%).<i>HNMR (CDC13, 400MHz) 5 8.15 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.78 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, IH), 7.17 (m, IH), 7.07 (s, IH), 5.50 (s, 3H), 2.72 (d, J= 4.4Hz, 4H), 2.57 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.45-1.20 (m, 6H).
Sinteza 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil-fenil)-N,2-dimetil-propanamido)-l-oksido-4-(o-tolil) piridin-2-il)-1 -metil-piperazin 1 -oksida
[0151]
[0152]Rastvoru 5-(2-(3,5-bis(trifiuorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-4-(o-tolilpiridin 1-oksida (3 g, 5.05 mmol) i NaHC03(0.354 g, 12.66 mmol) u 60 mL of MeOH i 15 mL H2O, dodat je kalijum monopersulfat trostruka so (1.62 g, 26.25 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Nakon mešanja 4 h na sobnoj temperaturi u atmosferi N2, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena je fleš hromatografijom (eluent: MeOH). Proizvod je rastvoren u DCM, a nastala čvrsta supstanca je odfiltrirana, i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, čime je nastalo 1.77 g4-( 5-( 2-( 3, 5- bis( trifluorometil) fenil)- N, 2- dimetilpropanamido)- l- oksido- 4-( o- tolil)- piridin- 2- U)- l-metilpiperazin 1- oksida,u vidu bele čvrste supstance (Prinos: 57.4%).<i>HNMR (CDC13, 400MHz) 5 8.06 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.60 (s, 2H), 7.37-7.20 (m, 4H), 6.81 (s, IH), 3.89 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.31 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
Sinteza l-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-propanamido)-4-(o-tolil)-piridin-2-il)-4-metilpiperazin 1,4-dioksida
[153]
[0154]Rastvoru 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(o-tolil)-piridin-3-il)-propanamida (11.1 g, 19.2 mmol) u 75 ml metanola, dodat je natrijum bikarbonat (3.38 g, 40.3 mmol) rastvoren u 20 ml vode. Zatim je u mešani rastvor dodat okson (14.75 g, 48.0 mmol) na sobnoj temperaturi, u vidu 3-4 porcije. Suspenzija je ugrejana tokom 4 h na 50 °C. Nakon filtracije soli (isprane 3 x 8 ml metanola), rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i supstituisan DCM-om (30 ml). Organska faza je isprana vodom (5 x 30 ml), osušena nad Na2S04, filtrirana, koncentrovana i prečišćena precipitacijom u toluenu, čime se dobija 9.3 gl-( 5-( 2-( 3, 5- bis( trifluorometil) fenil)- N, 2- dimetil- propanamido)- 4-( o-tolil)- piridin- 2- il)- 4- metilpiperazin 1, 4- dioksida,u vidu bele čvrste supstance (Prinos: 80%).<1>H-NMR (CDC13, 400MHz, at 333K) 5 8.27 (s, 2H), 7.75 (s, IH), 7.63 (s, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.14 (t, IH,J =7. 4 Hz), 7.09 (d, IH,J=7.4 Hz), 4.93 (t, 2H,J=11.6 Hz), 4.70 (t, 2H,J= 11.6 Hz), 4.12 (d, 2H,J=10.7 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.50 (d, 2H,J=10.3 Hz), 2.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
Sinteza (A) di-terc-butil(hlorometil)fosfata
[0155]
[0156]Di-terc-butil fosfit (40.36 mmol) pomešan je sa kalijum bikarbonatom (24.22 mmol) u 35 ml vode. Rastvor je mešan u ledenom kupatilu, a zatim je dodat kalijum permanganat (28.25 mmol) u tri jednake porcije tokom jednog sata. Reakcija je ostavljena da se odvija na sobnoj temperaturi tokom dodatnih pola sata. Uveden je obezbojavajući ugljenik (600 mg) i reakcija je ugrejana na 60°C tokom 15 minuta. Reakcija je vakuumski filtrirana, kako bi se uklonio čvrsti magnezijum dioksid. Čvrsta supstanca je isprana nekoliko puta vodom. Filtrat je pomešan sa jednim gramom obezbojavajućeg ugljenika i ugrejan na 60°C tokom narednih 20 minuta. Rastvor je ponovo filtriran kako bi se dobio bezbojan rastvor, koji je uparen pod vakuum, čime je nastao sirova kalijumova so di-terc-butil-fosfata. Kalijumova so di-terc-butil-fosfata (5 g, 20.14 mmol) je rastvorena u metanolu (15 g): ovom rastvoru na 0 °C sporo je dodata koncentrovana HC1 u suvišku, uz snažno mešanje na 0 °C. Dodavanje kiseline uzrokuje precipitaciju kalijum hlorida. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana metanolom. Jedinjenje u parentalnoj tečnosti je zatim konvertovano u amonijumovu so, dodavanjem ekvimolarne količine tetrametilamonium-hidroksida (3.65 g, 20.14 mmol), a reakcija je sve vreme hlađena u slano/ledenom kupatilu, uz snažno mešanje. Rezultujući bistri rastvor je postavljen pod sniženim pritiskom, čime je nastao sirovi proizvod. Ovaj tetrametilamonium-di-terc-butil-fosfat rastvoren u refluksujućem dimetoksietanu, zatim je dodato 4.3 grama hlorojodometana (24.16 mmole) i mešanje je nastavljeno naredna 1-2 sata. Reakcija je filtrirana i filtrat je postavljen pod redukovanim pritiskom tako da se koncentruje rastvor u DME. Hlorometil di-terc-butil fosfat 12-16% u DME je korišćen u sintezi 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-propanamido)-4-(o-tolil)-piridin-2-il)-1 -metil-1 -(fosfono-oksi)metil)piperazin-l-ijum, bez dodatnog prečišćavanja (60% prinos):<1H>NMR (CD3OD,
300 MHz) 8 1.51 (s, 12H), 5.63 (d, 2H, J=14.8).<31p->NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 -11.3 (s, 1
P).
Sinteza (B) di-terc-butil (hlorometil) fosfata
[0T57]
[0158]Kalijumova so di-terc-butil fosfata (5 g, 20.14 mmol) rastvorena je u metanolu (15 g): u ovaj rastvor na 0 °C sporo je dodata je koncentrovana HC1 u suvišku, uz snažno mešanje na 0 °C. Dodavanje kiseline izaziva precipitaciju kalijum hlorida. Čvrsta supstanca se filtrira i ispira metanolom. Jedinjenje u matičnoj tečnosti se konvertuje u amonijumsku formu, dodavanjem ekvimolarne količine tetrabutilamonijum hidroksida 1 M u metanolu (20.14 mmole), a za sve vreme je reakcija hlađena na 0 °C uz efikasno mešanje. Rezultujuća bistra tečnost je stavljena u uslove sniženog pritiska, čime je nastao prelazni proizvod. U 53.3 grama hlorjodometana (302.1 mmol) dodat je, kap po kap, ratsvor tetrabutilamonijum di-terc-butil-fosfata rastvoren u acetonu i mešanje je nastavljeno na 40 °C tokom 1-2 sata. Rastvarač i višak hlorojodometana je destiliran, reakciona masa je suspendovana u TBME i zatim je filtrirana. Filtrat je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i vode, a zatim je postavljen pod sniženi pritisak kako bi se supstituisao aceton, odnosno, kako bi se uklonio rastvarač i zamenio acetonom. Hlorometil di-terc-butil fosfat 7-20% u acetonu je primenje u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (70-80% prinos):<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 1.51 (s, 12H), 5.63 (d, 2H, J=14.8).<31p->NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 -11.3 (s, IP).
Testiranje stabilnosti 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-propanamido)-4-(o-tolil)-piridin-2-il)-1 -metil-1 -((fosfonooksi)metil)-piperazin-1 -ijum soli
[0159]Da bi se povećala stabilnost i solubilnost 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-propanamido)-4-(o-tolil)piridin-2-il)-1 -metil-1 -((fosfonooksi)-metil)-piperazin-1 - ijuma, sintetisan je i testiran veći broj njegovih soli. Sinteza ovih soli zasnivala se ili na a) neutralizaciji osušenog diacid fosfata i njihovih korespondetnih baznih soli ili na b) direktnoj kiseloj deprotekciji, pošavši od suvih di(/erc-butil)-protektovanih fosfatnih vrsta. Neutralizacija je izvedena uz pomoć L-histidina, magnezijumove soli, N-metil-D-glukamina (dimeglumina) i L- lizina. Oba postupka su isprobana u sintezi limunskih derivata, dok je sa ostalim kiselinama korišćen pristup direktne deprotekcije. Vrednosti ispod prikazuju najrelevantnije strukture.
Vrste parentalne kiseline
[160]
[0161]Kada vrste parentalne kiseline nisu bile uskladištene u suvim uslovima, uočeno preko 8% degradacije tokom prve nedelje i preko 65% degradacije tokom prvih šest meseci. Kada su osušene vrste parentalne kiseline držane na 30 °C u suvim uslovima, uočeno je 0.05% degradacije tokom prvih 7 dana i ukupno 7.03% degradacije tokom šest meseci. Kada su osušene vrste parentalne kiseline držane pod argonom na sobnoj temperaturi, uočeno je 0.13% degradacije tokom prvih 7 dana, a nakon toga su bile suštinski stabilne. Rezultati za različite soli ovih derivata prikazani su u Tabeli 1.
[0162]Detaljniji prikaz rezultata istraživanja stabilnosti dat je na Slici 1, na kojoj horizontalna osa predstavlja broj dana testiranja, a vertikalna osa predstavlja degradaciju iskazanu u masenim procentima. Slova su korišćena da označe eksperimentalno dobij ene tačke na grafiku, koje odgovaraju procentu degradacije tokom vremena za odgovarajuće soli istog parentalnog jedinjenja, kao što je ranije opisano i prikazano u narednoj Tabeli 2. Iscrtane linije odgovaraju opštim trendovima tokom perioda od nekoliko dana za testirane soli (di-natrijumova so) i za nekoliko soli koje su ispoljile bolje rezultate od di-natrijum soli.
Sinteza (A) 4-(5-(2-(3,5-bis(trifiuorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil) piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfono-oksi)metil)piperazin-1 -ijum hlorid hlorovodonika
[0163]
[0164]Uparen je rastvor hlorometil di-terc-butil fosfat u DME (250 g pena u 10% rastvoru, 96.64 mmol) pod sniženim pritiskom, sve do formiranja svetlo-žutog ulja, koje je zatim rastvoreno na 50 °C sa 318 ml acetonitrila. Dodato je 17.2 g (80.54 mmol) 1,8-bis(dimetilamino)naftalena i 46.6 g (80.54 mmol) 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il)propanamida i rastvor je ugrejan na 90°C tokom najmanje 12 h. Nakon dodavanja 75 g izopropiletera, precipitirani čvrsti proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu, filtriran, i ispran acetonitrilom, izopropiletar/acetonom, 3:1 i izopropiletrom, i osušen pod sniženim pritiskom, čime je nastalo 20-33 g4-( 5-{ 2-[ 3, 5-
bis( trifliiorometil) fenil]- N, 2- dimetilpropanamido}- 4-( o- to^
butoksi) fosforil] oksimetil} piperazin- l- ijuma,u vidu bele čvrste supstance. (Prinos: 30-50%).<I>H- NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.98 (s, IH), 7.86 (s, IH), 7.76 (s, 2H), 7.33-7.10 (m, 4H), 6.80 (s, IH), 5.03 (d, 2H,JF=%. 5Hz), 4.52 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.69 (m, 2H),
3.52 (m. 2H), 3.23 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (s, 18H), 1.39 (s, 6H). 3<1p->NMR (CD3OD, 161 MHz) 8-5.01 (s, IP). U 20 g (23.89 mmol) 4-(5-{2- [3,5-bis(trifluorometil)fenil] -N,2-dimetilpropanamido } -4-(o-tolil)piridin-2-il)-1 -metil-1 - {[(tert-butoksi)fosforil] oksimetil}piperazin-l-ijuma rastvorenog u 180 g metanola i 400 g hlorometana, dodat je HC1 4M u dioksanu (18.8 g, 71.66 mmol) i rastvor je ugrejan 3 h na
refiuksu. Nakon dodavanja 200 g dioksana, DCM i metanol su destilovani pod sniženim pritiskom sve do precitipitacije proizvoda, koji je filtriran i ispran izopropiletrom (100 g), acetonom (30 g) i pentanom (2 x 60 g). Proizvod je konačno osušen pod sniženim pritiskom na 55 °C, čime se dobija 15-17 g4-( 5-( 2-( 3, 5- bis( trifluorometil) fenil)- N, 2-
dimetilpropanamido)- 4-( o- tolil) piridin- 2- il)- l- metil- l-(( fosfono- oksi) metil) piperazin- l- ijum
hlorid hlorovodonike,u vidu bele čvrste supstance (Prinos: 88-93%).<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.02 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.74 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.27 (m, IH), 7.21 (s, IH), 7.16 (d, IH, /= 8.2 Hz), 5.27 (d, 2H,JF=7.9 Hz), 4.29 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.85 (m,
2H), 3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.62 (s,3H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).<31p_>NMR (CD3OD, 161 MHz) 8-2.81 (t,IP, Jp= 7.9 Hz).
Sinteza (B) 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolil) piridin-2-il)-l-metil-l-((fosfono-oksi) metil)piperazin-l-ijum hlorid hlorovodnika
[0165]
[0166]Rastvoru hlorometil di-terc-butil fosfata u acetonu (22.1 g od 10% rastvora, 85.58 mmol), dodati su 15.5 g (103.24 mmol) natrijum j odi da i 33.0 g (57.00 mmol) netupitanta, i rastvor je ugrejan na 50 °C tokom 6-16 h. Precipitirane soli su odfilitrirane, aceton je destilovan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je rastvoren u 43.0 g metanola i 43.0 g 1,4-dioksana. Dodato je 12.6 g HC1 4M u dioksanu (113.85 mmol), a zatim je metanol destilovan na 40 °C pod sniženim pritiskom. Rastvor je ohlađen na 5 °C i mešan na 5 °C tokom najmanje 2 h na 5 °C. Proizvod je izolovan filtracijom, prečišćen dodatnim mešanjem u acetonu (238 g), i filitran i ispran acetonom (47 g) i pentanom (2 x 72 g). [0167JProizvod je osušen pod sniženim pritiskom na 60 °C, čime je dobijeno 22-30 g beličasto-žućkaste čvrste supstance (Prinos: 50-70%)<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.02 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.74 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.27 (m, IH), 7.21 (s, IH), 7.16 (d, IH,J=8.2 Hz), 5.27 (d, 2H,Jp =7.9 Hz), 4.29 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.74 (m,
2H), 3.35 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).<31p_>NMR (CD3OD, 161 MHz) 8 - 2.81 (t,\ P, Jp= 7.9 Hz).
[0168]Treba naglasiti da je prozivod prikazan na Shemi 6A samo ilustrativan primer, koji predstavlja jednu od nekoliko mogućih permutacija u kojima se kiseli protoni vezuju za različite atome u ravnoteži. Na primer, prikaz drugih permutacija pokazao bi proton vezan za jedan ili više N atoma, dok je jedan ili više O atoma vezano za P atom nosilo negativno naelektrisanje. Pronalazak uključuje sve molekulske vrste u ravnoteži i proizvod prikazan na slici ima nameru da reprezentuje sve njih na generički način.
7. Procena reprezentativnih jedinjenja Formule (I)
i. Hemijska stabilnost i solubilnost
[0169]Hemijska stabilnost i solubilnost u vodi nekih reprezentativnih jedinjenja Formule (I), u poređenju sa referentnim jedinjenjima, prikazana su u Tabeli 3. Stabilnost je testirana saglasno ICH smernicama pod ubrzanim uslovima (40° C).
ii. Lokalna tolerancija
[0170] Suprotno netupitantu (jedinjenje broj 9 u prethodnoj tabeli), sprovedena je sedmodnevna studija lokalnog podnošenja/tolerancije jedinjenja (na primer, jedinjenja broj 1-3 u prethodnoj Tabeli 1) na pacovima. Sva jedinjenja su ispoljila dobru lokalnu toleranciju sa nalazima koji slede: • Uočeni su minimalni znaci inflamacije na mestu injekcije i bilo je veoma malo otoka; • Nije uočeno naknadno stvaranje tromba kod testiranih životinja; • Stepen inflamacije bio je sličan kod životinja koje su primile jedinjenja i onih koje su primile nosač;
• Nije uočena nekroza tkiva ni na jednom repu; i
• Inflamacija i paletrombus izazvani su ubodom igle kroz krvni sud.
iii. Farmakokinetička istraživanja
[0171] Sprovedena je uporedna farmakokinetička (PKs) studija jedinjenja (na primer, jedinjenja pod brojevima 1-3 u prethodnoj Tabeli 3) i referentnog jedinjenja - netupitant (oralno administriran) na pacovu i psu.
[0172] PKs studija na pacovu: Pacovi korišćeni u studiji bili su pacovi Wistar soja, mužjaci, telesne mase 220 - 240 g i po 5 pacova po grupi. Doza je bila 10 mg/kg, primenjena je intravenski (IV), sporom bolusnom injekcijom u repnu venu, pri brzini od 1 ml/min. Doza je administrirana svakoj životinji u zapremini od 5 ml/kg (preformulacija je bila 5% rastvor glukoze). Kontrolne životinje su primile samo nosač. Doza je administrirana svakoj životinji na bazi svežih podataka o telesnoj masi i primenjena zapremina je zabeležena za svaku životinju. Pre administracije, pacovi su gladovali 12 h, a voda je bila slobodno dostupna. Nakon vremenske tačke od 240 min, uzeta je krv, pacivima je data hrana. Uzeto je 0.2-0.3 ml krvi u tube koje su sadržale EDTA/NaF, kao antikoagulans i stabilizator pre-doza, kao i u vremenskim tačkama 0.05, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 i 48 h nakon intravenske adminsitracije. Nakon centrifugiranja, plazma je uklonjena i duboko smrznuta, na oko -20 °C sve do upotrebe. Pripremljena je standardna kriva za kvantifikaciju na 2, 10, 40, 100, 200, 1000 i 2000 ng/ml (razblažena iz metanolskog metanolom koji je sadržai 1 % mravlju kiselinu). Alikvotirano je po 50 jul standardnog rastvora i usuto u 50 ju.1 uzoraka krvi, napravljena je standardna kriva ili analiza uzoraka, nakon čega je dodato 100 ul acetonitrila (sa IS). 50 ul metanola zamenjenog standardnim rastvorom jedinjenja, presuto je u 50 ul uzoraka plazme pacova, a zatim je dodato 100 ul acetonitrila (sa IS), za određivanje uzoraka pacovske plazme. Uzorci plazme u vremenskim tačkama 3, 15 i 30 min nakon intravenske primene, razblaženi su 10 ili 5 puta, blankom pacovske plazme. Plazma je prethodno bila pripremljena sa acetonitrilom i proteinskom precipitacijom (PPP). Uzorci plazme pacova su analizirani primenom API4000 MS povezanog sa HPLC. Repaglinid je korišćen kao interni standrad. Za kalibraciju jedinjenja 1 iz prethodne Tabele 1 ili kvantifikaciju Netupitanta, LLOQ i linearni opseg standardne krive iznosili su 2 ng/ml, odnosno, 2 - 2000 ng/ml.
[0173]Studije PKs na psima: psi testirani u ovoj studiji bili su psi pasmine Beagle, telesne mase 8 - 10 kg i 3 mužjaka po grupi. Izvedeno je četiri PK eksperimenta na 12 prethodno netretiranih pasa. Primenjena je doza 3 mg/kg, adminsitrirana putem intravenke (IV) spore injekcije u levu i desnu glavenu i levu i desnu nožnu venu uz rotaciju. Zapremina doze bila je 2 ml/kg in glukoze 5% v/v rastvora pri fiksnoj injekcionoj brzini od 4 ml/min, primenom infuzione pumpe (KDS 220, KD Scientific). Doza je primenjena kod svake životinje na bazi skorašnje izmerene telesne mase, a primenjena zapremina za svaku životinju je zabeležena. Testirana je solubilnost netupitanta u dozi od 3 mg/kg, pri 2 ml/kg u rastvaraču (DMSO: Etanol: Tween80 rastvor = 5:4:1:90, v/v). Doze su bile sveže pripremljene pre svakog PK eksperimenta. Pre primene, psi su gladovali 12 h, a imali su Slobodan prisutup vodi. Nakon vremenske tačke od 480 min, uzeta je krv i psima je data hrana. Uzeto je 0.5 ml krvu u hepanizirane tube pr pre-dozi i nakon 2, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 i 72 h nakon intravenske administracije. Uzorci plazme su čuvani na -20 stepeni do upotrebe. Nakon dvonedeljnog ispiranja, ista grupa (IV za Netupitant), tretirana je Netupitantom 3 mg/kg, gavažnom administracijom, u doznoj zapremini od 4 ml/kg u nosaču (Hipromeloza 0.5%, Tween-80 0.1%, natrijum hlorid 0.9% u destilisanoj vodi). Pripremljena je standardna kriva na 2, 10, 40, 100, 200, 1000 i 2000 ng/ml (razblažene iz metanolskog stoka metanolom koji je sadržao 1% mravlju kiselinu). Alikvotirano je 50 ul standardnog rastvora i ubačeno u 50 ul blanka uzoraka plazme, kako za standardnu krivu, tako i za QC analize, nakon čega je dodato 100 ul acetonitrila (sa IS). 50 ul metanola zamenjenog standardnim rastvorom jedinjenja sipano je u 50 ul uzoraka plazme, a zatim je dodato 100 ul acetonitrila (sa IS), za određivanje uzoraka plazme psa. Uzorci plazme u vremenima 2, 5, 15 i 30 min nakon intravenske primene razblaženi su blankom 5, odnosno, 2 puta. Plazma je primenom acetonitrila precipitirala proteine (PPP). Uzorci plazme psa su analiziorani primenom API4000 MS povezanog sa HPLC. MRM (+) je korišćen za skeniranje Netupitanta i jedinjenja broj 1-3 iz prethodne Tabele 3. Repaglinid je korišćen kao interni standard.
[0174]Uočeno je da sva tri jedinjena, kada se primene intravenski kod psa u dozi od 3 mg/kg, efikasno konvertuju netupitant i kod pacova i kod psa. Takođe je utvrđeno da je jedinjenje broj 1 biološki ekvivalentno oralnoj primeni netupitanta u istoj dozi kod psa. Podaci koji se odnose na uporednu biološku ekvivalenciju predstavljeni su u Tabeli 4:

Claims (19)

1. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje saglasno zahtevu 1 za primenu u postupku tretiranja emezisa, disfunkcije mokraćne bešike, depresije ili anksioznosti, kod pacijenata kod kojih postoji potreba.
3. Primena jedinjenja saglasno saglasno zahtevu 2, naznačeno time da navedeni emezis obuhvata mučninu i povraćanje izazvane hemoterapijom (CINV), mučninu i povraćanje izazvane radijacionom terapijom (RINV) ili postoperativnu mučninu i povraćanje (PONV).
4.Primena jedinjenja saglasno zahtevima 2-3, naznačena time da je emezis indukovan umerenom ili snažnom emetogenom hemoterapijom.
5. Primena jedinjenja saglasno zahtevima od 2-4, naznačena time daje emezis akutan ili odložen emezis indukovan umerenom ili snažnom emetogenom hemoterapijom.
6. Primena jedinjenja saglasno 2-5, naznačeno time da je disfunkcija mokraćne bešike izabrana između urgencije, frekvencije, polakiurije, nokturije, kratkog vremena odlaganja, ispod-optimalnog volumena pražnjenja i neurogene bešike ili kombinacije navedenih poremećaja.
7. Primena jedinjenja saglasno zahtevima 2-6, naznačeno time da se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija ili adukt, adminstrira jednom ili više ruta primene izabranih iz grupe koju čine rektalna, bukalna, sublingualna, intravenska, subkutana, intradermalma, transdermalma, intraperitonealna, oralna, očne kapi, parenteralna ili površinska administracija.
8. Primena jedinjenja saglasno zahtevima 2-7, naznačena time da se jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so ili adukt, intravenski administriraju u dozi o 10 mg do 200 mg.
9. Primena jedinjenja saglasno zahtevima 2-8, naznačena time da je emezis akutan ili odložen emezis izazvan umerenom ili snažnom emetogenom hemoterapijom i da dalje uključuje administraciju antagoniste 5-HT3receptora i kortikosteroida.
10.Primena jedinjenja saglasno zahtevu 9, naznačena time da je antagonist 5-HT3receptora ondansetron, palonosetron, granisetron ili tropisetron, ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so.
11.Primena jedinjenja saglasno zahtevima 2-10, koja dodatno uključuje administraciju 2-(3,5- bis(trifluorometil) fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(o-tolil) piridin-3-il) propanamida (netupitant).
12.Primena jedinjenja saglasno zahtevima 2-11, naznačena time daje subjekt čovek.
13. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja saglasno zahtevu 1 ijednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih materija.
14. Jedinjenje saglasno zahtevu 1, u vidu hlorid hlorovodonične kiseline, sledeće hemjske formule:
15. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I): naznačene time daje: R izabran iz grupe koju čine, vodonik, hidroksi, hidroksi-alkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi-alkil, -OR<101>, -NR<101>R<102>, -NR<1>01C(O)R<102>, - C(0)R<101>, - C(0)OR<101>, -C(O)NR1<01>R<102>, -alkil-NR101R<102>, -S(0)2R<102>, -SR<101>, -S(O)2NR<1>01R<102>, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril i hetero-arilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili više nezavisnih R 103 supstituenata; Rl i R2 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksi-alkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi-alkil, -OR<101>, -NR<101>R102,-NR<101>C(O)R<102>, -C(0)R<101>, -C(0)OR<101>, -C(O)NR<1>01R102,-alkil-NR<1>01R<102>, - S(0)2R<102>, SR<101>, -S(O)2NR<101>R<102>, aril, arilalkil, heterociklo-alkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril i hetero-arilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili više nezavisnih R 103 supstituenata; ili Rl zajedno sa atomima i/ili drugim supstituentima na istom fenilnom prstenu, formira fuzionisani ili nefuzionisani mono-, bicklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koje je opciono nezavisno supstituisan jednim ili više R 103 supstituenata; ili R2, zajedno sa atomima i/ili drugim supstituentima na istom fenilnom prstenu, formira mono-, bicikličan ili tricikličan heterocikličan ili karbocikličan prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili više R<103>supstituenata; R3 i R4 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksi-alkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi-alkil, -OR<101>, -NR<101>R102,-NR<101>C(O)R<102>, -C(0)R<101>, -C(0)OR<101>, -C(O)NR<101>R<102>, -alkilNR<1>01R1<02>, - S(O)2R<102>,-SR<101>, -S(O)2NR<101>R<102>, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril i heteroarilalkil, svako opciono nezavisno supstituisan jednim ili više nezavisnih R<103>substituentata; ili R3 i R4, zajedno sa drugim atomima koji povezuju isto, formiraju fuzionisani ili nefuzionisani, mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili više R 103 substituenata; R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksi-alkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi-alkil, -OR101, NR<101>R<102>, - NR<101>C(O)R<102>, -C(0)R<101>, -C(0)OR<101>, -C(O)NR<101>R<102>, -alkil-NR<1>01R1<02>, - S(0)2R<102>, -SR<101>, -S(O)2NR101R<102>, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-alkil, heteroaril i heteroarilalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili više nezavisnih R 103 substituenata; X je izabran iz grupe koju čine -C(O)NR101R10<2>, -alkil-O, -alki-NR<10>1R10<2>, -NR<1>01C(O) i -NR101alkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili više nezavisnih R103 supstituenata; Y je izabran iz grupe koju čine -NR101R<102>, -NR<101a>lkil-OH, -NR<101>S(O)2-a<l>kil, - NR<101>S(O)2fenil, -N=CH-NR101R<102>, heterocikloalkil i heterocikloalki-lalkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R103 substituenata; Z je strukturna formula izabrana iz grupe koju čine: naznačeno time da se formula (Ia) odnosi na neki oksid; R100, R<100>", R<101>, R102 i R<103>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koji sačinjavaju vodonik, cijano, -N02, -OR<104>, oksid, hidroksi, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -C(0)R<104>, -C(0)OR<104>, -C(O)NR<10>4R105,-NR<104>R<105>, - NR<104>S(O)2R10<5>, -NR<104>C(O)R<105>, -S(0)2R<104>, -SR<104>i -S(O)2N<R104>R<105>, svak<i>nezavisno opciono supstituisan jednim ili sa više nezavisnih R<103>supstituenata; ili R<1>01,R1<02>, zajedno sa atomima koji ih povezuju, čine fuzionisani ili nefuzionisani mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više R103 supstituenata; ili R<1>00,R100,zajedno sa atomima koji ih povezuju, formiraju fuzionisani ili nefuzionisani mono-, biciklični ili triciklični heterociklični ili karbociklični prsten, koji je opciono nezavisno supstituisan jednim ili sa više R<103>supstituenata; R<104>i R<105>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, cijano, -N02, hidroksi, oksid, hidroksialkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil, halogen, alkoksi, alkoksialkil, aril, arilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril i heteroarilalkil; mje 0, 1, 2, 3, ili 4; nje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; p je 0 ili 1; i uz uslov da kada je ne-pridinski N-Oksid (N~—>-0+) prisutan u jedinjenu Formule (I), daje ukupna broj N-Oksidanajedinjenju Formule (I) veći od jedan, gde navedeni postupak obuhvata: a) dobijanje jedinjenja formule (I), naznačene time da je Y neka 4-N-metil-piperazin grupa i da Z nije prisutno; b) dobij enje dialkil(halometil)fosfata; c) reakciju N atoma piperazinske grupe sa dialkil(halometil)fosfatom, kako bi se dobilo jedinjenje kvaternerni amonijum metilen fosfat, pri čemu se navedeni postupak sprovodi da bi se dobilo jedinjenje GA1, saglasno zahtevu 1.
16. Postupak saglasno zahtevu 15, naznačen time da se reakcija odvija u prisustvu neke soli jodida i u odsustvi hvatača protona.
17.Postupak saglasno zahtevima 15-16, naznačen time da se reakcija sprovodi suštinski bez prisustva vazduha i kiseonika.
18.Postupak saglasno zahtevima 15-17, naznačen time da je jedinjenje kvaternerni amionijum metilen dobijeno sa (fosfo-oksi) metil grupom u dealkilovanoj formi, bez faze zakišeljavanja reakcije ili proizvoda.
19.Postupak dobijanja jedinjena formule (V): u kojoj je p nezavisno 0 ili 1, R7 je izabrano iz grupe vodonik, alkoksi, alkoksialkil, -OR<lOl>, hidroksi, hidroksialkil, amino, alkil, alkenil, cikloalkil i halogen, svaki opciono nezavisno supstituisan jednim ili više R<103>supstituenata; s je 0,1,2,3 ili 4 i svi ostali radikali imaju značenje kao što je opisano za formulu (I) u zahtevu 15, obuhvatajući: reakcijom jedinjenja formule V, naznačene time da je p jednako 0 za metilovani 4-N atom piperazinilskog prstena, sa jedinjenjem formule VII, u prisustvu soli jodida, tokom perioda koji je dovoljan da se funkcionalizuje metilovani 4-N atom jedinjenja formule V sa jedinjenjem formule VII i da se dealkiluje jedinjenje formule VII: pri čemu je navedeni postupak izveden tako da se dobij a jedinjenje GA1 prema patentnom zahtevu 1.
RS20161103A 2011-11-29 2012-11-28 Supstituisani 4-fenil-piridini za terapiju bolesti povezanih sa nk-1 receptorom RS55448B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564537P 2011-11-29 2011-11-29
US13/478,361 US8426450B1 (en) 2011-11-29 2012-05-23 Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
EP12798549.7A EP2785706B1 (en) 2011-11-29 2012-11-28 Substituted 4-phenyl-pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases.
PCT/US2012/066778 WO2013082102A1 (en) 2011-11-29 2012-11-28 Substituted 4 - phenyl - pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55448B1 true RS55448B1 (sr) 2017-04-28

Family

ID=48094815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161103A RS55448B1 (sr) 2011-11-29 2012-11-28 Supstituisani 4-fenil-piridini za terapiju bolesti povezanih sa nk-1 receptorom

Country Status (50)

Country Link
US (7) US8426450B1 (sr)
EP (1) EP2785706B1 (sr)
JP (3) JP5635708B2 (sr)
KR (1) KR101979050B1 (sr)
CN (6) CN112979543B (sr)
AP (1) AP2014007729A0 (sr)
AR (1) AR089019A1 (sr)
AU (1) AU2012346133B2 (sr)
BR (1) BR112014012878B1 (sr)
CA (1) CA2850644C (sr)
CL (1) CL2014001280A1 (sr)
CO (1) CO6990728A2 (sr)
CR (1) CR20140312A (sr)
CY (2) CY1118416T1 (sr)
DK (1) DK2785706T3 (sr)
DO (1) DOP2014000115A (sr)
EA (1) EA026553B1 (sr)
EC (1) ECSP14003642A (sr)
ES (1) ES2603958T3 (sr)
FI (1) FIC20200022I1 (sr)
FR (1) FR20C1029I2 (sr)
GE (1) GEP201706695B (sr)
GT (1) GT201400102A (sr)
HR (1) HRP20161708T1 (sr)
HU (2) HUE032288T2 (sr)
IL (1) IL232859B (sr)
IN (1) IN2014CN04907A (sr)
JO (1) JO3202B1 (sr)
LT (2) LT2785706T (sr)
MA (1) MA35836B1 (sr)
MD (1) MD4539C1 (sr)
ME (1) ME02561B (sr)
MX (1) MX2014006423A (sr)
MY (1) MY165514A (sr)
NI (1) NI201400043A (sr)
NL (1) NL301047I2 (sr)
PE (1) PE20141421A1 (sr)
PH (1) PH12014501199A1 (sr)
PL (1) PL2785706T3 (sr)
PT (1) PT2785706T (sr)
RS (1) RS55448B1 (sr)
SG (1) SG11201402044XA (sr)
SI (1) SI2785706T1 (sr)
SM (2) SMT201600467T1 (sr)
TN (1) TN2014000165A1 (sr)
TW (1) TWI638806B (sr)
UA (1) UA115136C2 (sr)
UY (1) UY34472A (sr)
WO (1) WO2013082102A1 (sr)
ZA (1) ZA201404787B (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10449177B2 (en) 2010-08-19 2019-10-22 Buck Institute For Research On Aging Methods of treating mild cognitive impairment (MCI) and related disorders
WO2012078721A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Allison Transmission, Inc. Energy storage system for hybrid electric vehicle
RU2621708C2 (ru) 2011-06-22 2017-06-07 ПУРДЬЮ ФАРМА Эл. Пи. Антагонисты trpv1, включающие дигидроксигруппу в качестве заместителя, и их применение
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
JP5806420B1 (ja) 2013-11-08 2015-11-10 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
US20150315149A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) * 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
MX2017004543A (es) 2014-10-06 2017-10-04 Vertex Pharma Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística.
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
US10005803B2 (en) * 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
PL3436446T3 (pl) 2016-03-31 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
PH12018502524B1 (en) * 2016-06-06 2022-04-27 Helsinn Healthcare Sa Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant
PT3519401T (pt) 2016-09-30 2021-12-27 Vertex Pharma Modulador de regulador de condutância transmembranar de fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo para fazer o modulador
WO2018107100A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN108619525B (zh) * 2017-03-15 2020-12-29 和龙 奈妥吡坦-mPEG-PLA纳米粒及其制备方法和用途
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
KR20200026920A (ko) 2017-06-30 2020-03-11 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AR112467A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos
CN107698500A (zh) * 2017-10-17 2018-02-16 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种奈妥匹坦的制备方法
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
EP3720849A2 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE062180T2 (hu) * 2018-01-12 2023-09-28 Orion Corp Palonosetron szemcsepp a hányinger és a hányás kezelésére vagy megelõzésére
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
JP7156154B2 (ja) * 2019-04-18 2022-10-19 株式会社島津製作所 培地処理システム及び培地処理方法
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
CN112778370B (zh) * 2019-11-06 2025-09-26 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种制备福奈妥匹坦的方法
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
EP4157270A1 (en) 2020-06-02 2023-04-05 NeRRe Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
US12097197B2 (en) 2021-12-21 2024-09-24 Slayback Pharma Llc Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron
WO2025036703A1 (en) 2023-08-13 2025-02-20 Helsinn Healthcare Sa Fosnetupitant for administration via intravenous bolus

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985856A (en) 1997-12-31 1999-11-16 University Of Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
DK1035115T3 (da) * 1999-02-24 2005-01-24 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
US6303790B1 (en) 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
HRP20030003B1 (en) * 2000-07-14 2011-01-31 F. Hoffmann - La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
BRPI0116121B8 (pt) 2000-12-14 2021-05-25 F Hoffmannn La Roche Ag composição de matriz de lipídeo auto-emulsificante para administração oral e seu processo de preparação
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
DE602006005624D1 (de) * 2005-03-23 2009-04-23 Hoffmann La Roche Metaboliten für nk-i-antagonisten zur emesis
JP4981673B2 (ja) * 2005-09-13 2012-07-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法
GB0808747D0 (en) * 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
UA108077C2 (xx) * 2009-07-02 2015-03-25 Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну
PH12012500887A1 (en) * 2009-11-18 2016-08-26 Helsinn Healthcare Sa Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
AU2010339689B2 (en) * 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
DK2646035T3 (en) * 2010-12-02 2016-05-30 Univ Kansas PRO-DRUGS OF 6-CYCLOHEXYL-1-HYDROXY-4-METHYLPYRIDINE-2 (1H) -ON AND DERIVATIVES THEREOF
US9403772B2 (en) 2011-11-29 2016-08-02 Helsinn Healthcare Sa 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
AR091112A1 (es) 2012-05-22 2015-01-14 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas como inhibidores de los canales de sodio nav1.7

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014012878A8 (pt) 2021-06-15
MY165514A (en) 2018-03-28
PH12014501199B1 (en) 2014-09-08
EP2785706A1 (en) 2014-10-08
IN2014CN04907A (sr) 2015-09-18
PH12014501199A1 (en) 2014-09-08
UY34472A (es) 2013-06-28
PL2785706T3 (pl) 2017-03-31
CN111662330A (zh) 2020-09-15
CN106986822B (zh) 2020-04-21
JO3202B1 (ar) 2018-03-08
TW201331181A (zh) 2013-08-01
SMT201600467T1 (it) 2017-03-08
BR112014012878A2 (pt) 2017-06-13
NZ623746A (en) 2016-07-29
KR101979050B1 (ko) 2019-05-15
EP2785706B1 (en) 2016-09-14
MD20140059A2 (en) 2014-11-30
US12071421B2 (en) 2024-08-27
AU2012346133B2 (en) 2016-10-06
PE20141421A1 (es) 2014-10-03
US8426450B1 (en) 2013-04-23
WO2013082102A1 (en) 2013-06-06
US9908907B2 (en) 2018-03-06
CN106518924B (zh) 2019-10-08
ME02561B (me) 2017-02-20
US8895586B2 (en) 2014-11-25
US10717721B2 (en) 2020-07-21
FR20C1029I2 (fr) 2023-12-29
JP2015017121A (ja) 2015-01-29
MD4539B1 (ro) 2017-12-31
ES2603958T3 (es) 2017-03-02
NL301047I2 (nl) 2023-08-01
CN106518924A (zh) 2017-03-22
HUS2000032I1 (hu) 2020-09-28
US10208073B2 (en) 2019-02-19
US20200399240A1 (en) 2020-12-24
CN112979543A (zh) 2021-06-18
TN2014000165A1 (en) 2015-09-30
CY1118416T1 (el) 2017-06-28
US20220401463A1 (en) 2022-12-22
HUE032288T2 (hu) 2017-09-28
CA2850644C (en) 2020-08-11
PT2785706T (pt) 2016-12-16
IL232859B (en) 2018-01-31
JP5635708B2 (ja) 2014-12-03
HRP20161708T1 (hr) 2017-02-10
SI2785706T1 (sl) 2017-01-31
JP6074083B2 (ja) 2017-02-01
EA201400624A1 (ru) 2015-01-30
CO6990728A2 (es) 2014-07-10
US20180194788A1 (en) 2018-07-12
CY2020017I2 (el) 2020-11-25
NI201400043A (es) 2015-09-21
TWI638806B (zh) 2018-10-21
AU2012346133A1 (en) 2014-04-17
CA2850644A1 (en) 2013-06-06
CN106986822A (zh) 2017-07-28
JP2014507446A (ja) 2014-03-27
SG11201402044XA (en) 2014-09-26
FR20C1029I1 (fr) 2020-10-02
NL301047I1 (sr) 2020-06-24
DK2785706T3 (en) 2016-12-12
DOP2014000115A (es) 2014-07-15
BR112014012878B1 (pt) 2022-05-31
AR089019A1 (es) 2014-07-23
MD4539C1 (ro) 2018-07-31
FIC20200022I1 (fi) 2020-06-24
CN104053652A (zh) 2014-09-17
JP6023146B2 (ja) 2016-11-09
SMT201600467B (it) 2017-03-08
LT2785706T (lt) 2016-12-12
ZA201404787B (en) 2015-12-23
UA115136C2 (uk) 2017-09-25
MX2014006423A (es) 2014-09-08
US20130231315A1 (en) 2013-09-05
US20170050993A1 (en) 2017-02-23
IL232859A0 (en) 2014-07-31
US20190177296A1 (en) 2019-06-13
CN111662330B (zh) 2023-05-12
CN112979543B (zh) 2024-09-24
CY2020017I1 (el) 2020-11-25
LTPA2020510I1 (lt) 2020-07-10
GT201400102A (es) 2015-12-07
LTC2785706I2 (lt) 2023-07-10
CR20140312A (es) 2014-08-27
US11312698B2 (en) 2022-04-26
CL2014001280A1 (es) 2014-11-07
EA026553B1 (ru) 2017-04-28
KR20140103991A (ko) 2014-08-27
HK1199030A1 (zh) 2015-06-19
ECSP14003642A (es) 2015-12-31
GEP201706695B (en) 2017-07-10
AP2014007729A0 (en) 2014-06-30
MA35836B1 (fr) 2014-12-01
JP2016147868A (ja) 2016-08-18
CN112961104A (zh) 2021-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12071421B2 (en) Process for the synthesis of substituted chloromethyl dialkylphosphates
MX2013006974A (es) Ureas asimetricas y usos medicos de las mismas.
US9403772B2 (en) 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
HK1199030B (en) Substituted 4 - phenyl - pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases
NZ623746B2 (en) Substituted 4-phenyl-pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases
OA16903A (en) Substituted 4 - phenyl - pyridines for the treatment of NK-1 receptor related diseases.