RS49892B

RS49892B - Postupak za dobijanje l-fenilefrin hidrohlorida

Info

Publication number: RS49892B
Application number: YUP-510/01A
Authority: RS
Inventors: Franz Dietrich KLINGLER; Lienhard WOLTER; Wolfgang DIETRICH
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh.& Co.Kg.,
Priority date: 1999-01-21
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2008-08-07
Also published as: AR031064A1; KR100655104B1; ES2204512T3; EG23819A; TW499409B; SA00200921B1; WO2000043345A1; PT1147075E; AU760405B2; HRP20010513B1; BR0007610A; DE50003632D1; ID30091A; CZ20012655A3; NO20013569L; SI1147075T1; ME00749B; CO5150188A1; EP1147075A1; ZA200105294B

Abstract

1. Postupak za dobijanje L-fenilefrin hidrohlorida 3, naznačen time, što se polazeći od prohiralnog N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohlorida 1 kao edukta vrši u prvom koraku a. asimetrično hidrogenovanje sa [Rh(COD)C1]2 i hiralnim, dvogubim fosfinskim ligandom kao sistemom katalizatora i u drugom koraku reakcije, b. redukciono debenzilovanje sa paladijumorn i vodonikom.

Description

Predmetni pronalazak odnosi se na poboljšani postupak za dobijanje L-fenilefrin hiđrohlorida u industrijskim razmerama pomoću asimetričnog hidrogenovanja koje se katalizira pomoću rodijuma.

Oblast te hnike u koju spada pronalazak

L-fenilefrin pripada analozima adrenalina koji se često upotrebljavaju u farmaceutske svrhe i od velikog je komercijalnog interesa. L-fenilefrin se farmaceutski upotrebljava kao L-fenilefrin hidrohlorid i deluje kao simpato-mimetik u terapiji hipotonije i kao vazokonstriktor u oftalmologiji i rinologiji. Hemijska struktura hiralnog ot-aminoalkohol L-efrina predstavljena je sa formulom I.

Formula I:

Stanje tehnike

Među postupke za dobijanje L-fenilefrin hiđrohlorida koji su poznati iz stanja tehnike spada asimetrično hidrogenovanje prohiralnog N-benzil-N-metil-2-amino--m-benziloksiacetofenon hiđrohlorida (formula II) prema Tetrahedron Letters 3_Q

(1989), 367-370, odn. Chem. Pharm. Buli. 42 (5) (1995) 738-747.

Formula II:

Achivva et al. u Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370 opisuju asimetrično hidrogenovanje 3-benziloksi-2-(N-benzil-N-metil)-aminoacetofenon hiđrohlorida kao supstrata (polazne materije) sa vodonikom u prisustvu [Rh(COD)Cl]2/ (2R, 4R)-4-(djcikloheksilfos£mo)-2-(difenMfosfino-metil)-N-metil-ammopirolidina kao katalizatora. Neposredno posle filtriranja i koncentrisanja reakcione smeše odvaja se benzilska azotna zaštitna grupa i kao proizvod se dobija fenilefrin. Pri tome, osim L-enantiomera dobija se i D-enantiomer, sa udelom od najmanje 7,5%, kao nečistoća (85% ee). Za reakciju se mora koristiti katalizator sa molskim odnosom prema supstratu od 1:2000. Nedostatak ovog postupka sastoji se u suštini u tome što se dobijeni L-fenilefrin ne može prečistiti na ekonomičan način do stepena čistoće od najmanje 98% ee, koji je neophodan da bi se isti mogao koristiti kao farmaceutski preparat.

U Chem. Pharm. Buli. 43 (5) (1995) 738-747 za asimetrično hidrogenovanje naveden je molski sadržaj supstrata u odnosu na katalizator od oko 1000 :1.

Međutim, postupak koji je opisan u stanju tehnike nije podesan za dobijanje L-fenilefrina u industrijskim razmerama zbog više nedostataka: uprkos upotrebi većih količina katalizatora, u koraku asimetrične reakcije ne može se dobiti proizvod kao L-enantiomer dovoljne čistoće za farmaceutske svrhe bez skupih procesa prečišćavanja, već se dobija samo kao smeša sa relativno visokim udelom D-enantiomera kao nečistoće.

Pored toga, i relativno dugo vreme reakcije koraka asimetričnog hidrogenovanja za dobijanje L-fenilefrina u industrijskim razmerama od oko 20 časova predstavlja upravo onaj korak reakcije koji je zahteva puno opreme i koji je skup, a uz opasnost po bezbednost koja nije zanemarljiva.

D4iis42rojialaska

Predmetni pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje L-fenilefrin hiđrohlorida pomoću asimetričnog hidrogenovanja, kojim se prevazilaze teškoće i nedostaci koji su poznati iz stanja tehnike odn. koji su gore navedeni.

Jedan od važnih ciljeva predmetnog pronalaska je taj da se razvije postupak kojim bi se mogao dobiti L-fenilefrin hidrohlorid visoke optičke i hemijske čistoće. Time npr. treba da se minimizira opasnost od kontaminacije farmaceutskih preparata koji sadrže L-fenilefrin hidrohlorid kao aktivnu materiju sa nepoželjnim D-enantiomerima.

Naredni cilj pronalaska sastoji se u tome da se razvije postupak pomoću koga bi se na jednostavan način mogao dobiti L-fenilefrin visoke enantiomerske čistoće.

Naredni cilj pronalaska sastoji se u tome da se dobije L-fenilefrin pomoću stereo-selektivnog postupka, a da bi se izbegao korak reakcije u kome se dobijaju hira!na intermedijarna jedinjenja odn. hiralni krajnji proizvod L-fenilefrin kao racemat u sličnoj količini kao i odgovarajući antipod.

Naredni cilj postupka prema pronalasku je taj da se značajno skrati vreme hidrogenovanja neophodnog za dobijanje L-fenilefrin hiđrohlorida, a da bi se, između ostalog, smanjili troškovi i opasnosti koji su vezani za upotrebu vodonika pod visokim pritiskom.

Naredni cilj predmetnog pronalaska je taj da se stručnjaku stavi na raspolaganje postupak za dobijanje L-fenilefrina pomoću koga se ova aktivna materija, koja je neophodna u velikim količinama, može jeftino dobiti polazeći od edukata koji se mogu lako nabaviti.

Kao iznenađujuće sada je nađeno da se L-fenilefrin hidrohlorid izvanredno visoke optičke čistoće može dobiti od N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hiđrohlorida 1 pomoću asimetričnog hidrogenovanja sa [Rh(COD)CI]2 /(2R, 4R)--4-(diciUoheksilfosfino)-2-(đifenilfosfino-metil)-N-metil-aminokarbonil pirolidina kao sistemom katalizatora i posebnog niza uzastopnih koraka. Skraćenica COD koja se generalno koristi u formulama označava ciklooktadijen.

Sa molskim odnosom katalizatora prema supstratu od oko 1 : 1000, polazeći od benzilađriaiiona (N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksi-acetofenon hidrohlorid)1,postupkom prema pronalasku se dobija benziladrianol hidrohlorid 2 sa optičkom čistoćom od 92% ee (šema reakcije 1). Pretvaranjem benziladrianol hiđrohlorida 2 u slobodnu bazu, a onda njenim taloženjem iz smeše amonijaka-metanola-vođe može se lako i značajno poboljšati optička čistoća, čak do >99% ee. Ovo intermedijarno jedinjenje, koje je dovoljno čisto za farmaceutske svrhe, onda se u sleđećem koraku reakcije pretvara u L-fenilefrin hidrohlorid 3.

Precizni mehanizam asimetričnog hidrogenovanja koje se katalizira pomoću rodijuma za sada nije poznat. Ovo je delimično tačno za reakciju N-benzil-N-metil--2-amino-m-hidroksiacetofenon hiđrohlorida 1 sa vodonikom koja se katalizira pomoću [Rh(COD)CI]2i (2R, 4R)-4-(đicikloheksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)--N-metil-aminopirolidina kao sistema katalizatora.

V

Sema reakcije 1:

Takođe je nađeno da, nasuprot vlađajućem mišljenju, molski odnos katalizatora prema supstratu od oko I : 1000 nije neophodan za korak asimetričnog hidrogenovanja u cilju da se dobiju dobri prinosi ili visoka optička čistoća, kao što je inače bilo ukazano u stanju tehnike. Kod postupka prema pronalasku ovaj odnos može biti dramatično smanjen sa faktorom od 10 do 100. Uprkos ovom značajnom smanjenju količine katalizatora intermedijarni proizvod 2 koji rezultuje iz asimetričnog hidrogenovanja i -zbog toga eventualno i L-fenilefrin-još uvek se dobija sa znatno višim optičkim prinosom nego pomoću postupka koji je poznat iz stanja tehnike. Na taj način se, na primer, dobija L-fenilefrin sa optičkim prinosom od 88% ee, a sa koncentracijom katalizatora od samo 1:10000. Smanjenje količine katalizatora znatno olakšava prečišćavanje proizvoda.

Smanjenjem količine katalizatora i korišćenjem komercijalno podesnog N-benzil--N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hiđrohlorida 1 kao edukta pomoću novog postupka se mogu bitno smanjiti troškovi dobijanja L-fenilefrina.

Osim toga, novi postupak smanjuje vreme reakcije asimetričnog hidrogenovanja do 75% u poređenju sa stanjem tehnike. To je posebno prvenstveno za dobijanje L-fenilefrina u industrijskim razmerama, a posebno sa stanovišta troškova i bezbednosti.

Konačno, sa postupkom prema pronalasku moguće je izostaviti zaštitu fenolne hiđroksi grupe u 2-aminoketonu1,a da I još uvek uspešno reaguje da bi se obrazovao hiralni 2-aminoaikohol 2 pomoću asimetričnog hidrogenovanja sa jednim od sistema katalizatora prema pronalasku.

Osim toga, prečišćavanjem na koraku benziladrianola 2 postupak prema pronalasku omogućava dobijanje L- fenilefrina visoke optičke čistoće.

Prema šemi reakcije 1 komercijalno podesni N-benzil-N-metil-2-amino-m--hidroksiacetofenon hidrohlorid 1 u prvom koraku reakcije reaguje sa vođonikom u prisustvu hiralnog rodijumskog katalizatora pod pritiskom u opsegu od 10 do 100 bar, prvenstveno od 10 do 50 bar i najpoželjnije od 20 bar, da bi se dobio N-benzil--L-fenilefrin hidrohlorid 2.

Prema pronalasku [Rh(COD)Cl]2i hiralni, dvogubi fosfinski ligand se koriste kao katalizator. Prvenstveno se kao katalizator koristi (2R, 4R)-4-(dicikloheksil-fosfino)-2-(cUfenilfosfmo-metil)-N-mem-aminopirolidin (RR-MCCPM). Dobijanje ovog katalizatora je poznato iz stanja tehnike [EP-A-0 251 164, EP-A-0 336 123]. Katalizator takođe može biti vezan za polimer, npr. hiralni ligand (2R, 4R)-4--(dicikloheksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil-N-metil-aminokarbonil) pirolidin se vezuje za polimer preko fenilskih grupa. Primena takvih Uganda koji su vezani za polimere nužno ne isključuje istovremenu primenu liganda koji nisu vezani za polimere. Katalizatori ove vrste koji su vezani za polimere naročito su prvenstveni za jednostavno prečišćavanje proizvoda.

Katalizator se koristi ili kao unapred pripremljen rastvor bez kiseonika [Rh(COD)CI]2i liganda ili kao rastvor dobijenin situod [Rh(COD)Cl]2i liganda u prisustvu N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hiđrohlorida1,bez kiseonika, pod atmosferom zaštitnog gasa ili vodoničnom atmosferom.

Molski odnos N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hiđrohlorida 1 i katalizatora je između 5000:1 i 100000:1, prvenstveno između 5000:1 i 20000:1, a najpoželjnije oko 10000:1 kod postupka prema pronalasku.

Hidrogenovanje se vrši na temperaturi reakcije od oko 40 do 100° C. Prvenstveni temperaturski opseg je između 40 i 60° C; najpoželjnije su temperature u opsegu od 50-55° C.

Reakcioni medijumi koji se koriste mogu biti ili protični rastvarači, kao što su alkoholi i/ili voda, ili aprotični polarni rastvarači, kao što su etri i/ili amidi ili laktami i/ili njihove smeše. Ako je potrebno, svim rastvaračima može biti dodata voda. Prvenstveno se koriste razgranati ili nerazgranati CrC8 alkanoli kao protični rastvarači. Najpoželjnije se mogu koristiti niži alkoholi, kao što su metanol, etanol, n-propanol i izopropanol ili njihove smeše. Kao reakcioni medijum je naročito prvenstven metanol, pri čemu metanol ili drugi alkoholi ili rastvarači mogu eventualno sadržati vodu.

Podesni aprotični rastvarači su polarni etri kao što su, na primer, tetrahidrofuran ili đimetoksietil etri, ili amidi, kao što je dimetilformamid, ili laktami, kao što je N-metil piroliđon, na primer. Prvenstveno se koriste rastvarači male zapaljivosti.

Pošto se edukt 1 pojavljuje kao hidrohlorid, on se prvo pretvara u slobodnu bazu dodavanjem bazem situ,u cilju da se poveća rastvorljivost. Baze koje se koriste mogu biti organske ili neorganske baze, i to i čvrste materije i u vidu rastvora, npr. vodenih rastvora. Podesne neorganske baze su soli alkalnih metala koje reaguju bazno ili hiđroksidi alkalnih metala. Prvenstveno se osim hidroksida alkalnih metala koriste i hidrogen karbonati (bikarbonati) alkalnih metala ili karbonati alkalnih metala. Posebno prvenstveno se koriste Na2C03, K2CO„ LiOH, NaOH, KOH ili NaHC03. Pronalazak takođe obuhvata i primenu drugih materija koje reaguju poput baza ili drugih materija koje imaju sposobnost pretvaranja hiđrohlorida 1 u slobodnu bazu i koje su poznate iz stanja tehnike.

Podesne organske baze su posebno tercijarni alki! amini ili tercijarni alkil-aril--amini. Prvenstveno se koriste trialkil amini sa razgranatim ili nerazgranatim CrC5--alkil grupama. Kao posebno podesni su se pokazali, na primer trietil amin i điizopropiletil amin. Reakcija se eventualno može izvršiti i u prisustvu baznih polimera, na primer, sa tercijarnim amino funkcijama.

Asimetrično hidrogenovanje se vrši na pritisku između više od 1 bar i maksimalno 100 bar, prvenstveno između 10 i 50 bar, a najpoželjnije na oko 20 bar.

Reakcija se vrši bez prisustva kiseonika, podesno pod inertnim gasom, prvenstveno u vodoničnoj atmosferi. Međutim, za reakciju nije bitno što se vodonik za hidrogenovanje može uzimati iz atmosferskog gasa preko reakcione smeše. Vodonik se takođe može dobijati u rastvoruin situiz podesnih izvora vodonika. U takve izvore vodonika spadaju amonijum formijat, mravlja kiselina i drugi formijati, hidrazini u prisustvu jona metala, kao što su Fe<2+>/Fe<3+>i drugi izvori vodonika koji su poznati iz stanja tehnike.

Vreme reakcije asimetričnog hidrogenovanja do njegovog okončanja iznosi između 2 i 8 časova, prvenstveno je između 4 i 6 časova, a posebno prvenstveno iznosi

4 časa.

Pretvaranje N-benzil-L-fenilefrina 2 u fenilefrin hidrohlorid 3 vrši se putem hidrogenujućeg debenzilovanja koje se katalizira pomoću paladijuma. Pri tome se reakcijska smeša za asimetrično hidrogenovanje može mešati sa paladijumskim katalizatorom bez bilo kakve dalje prerade (postupak A).

Kod ovog postupka reakcioni rastvor za asimetrično hidrogenovanje se mesa sa aktivnim ugljeni i rastvorom paladijum hlorida neposredno posle reakcije i hidrogenuje se pod pritiskom višim od 1 do 5 bar, prvenstveno od 2-3 bar. Dalja prerada se vrši primenom postupaka koji su poznati iz literature.

Međutim. N-benzil-L-fenilefrin 2 se prvenstveno prvo izoluje iz reakcionog rastvora za asimetrično hidrogenovanje jednostavnom preradom i kristalizacijom kao sirovi (neprečišćeni) proizvod i posle toga se podvrgava debenzilovanju koje se katalizira pomoću paladijuma u rastvoru sa vodonikom pod pritiskom (postupak B, vidi primere). Naime, pokazalo se kao iznenađujuće da se razdvajanje enantiomera, koje je neophodno posle asimetričnog hidrogenovanja, može izvršiti mnogo lakše i uspešnije u koraku sa N-benzil-L-fenilefrinom 2 nego u koraku sa L-fenilefrinom odn. hidrohloridom 3.

Postupak prema pronalasku će sada biti objašnjen pomoću primera koji slede. Stručnjaku je poznato da primeri služe samo kao ilustracija i da ih ne treba smatrati limitirajućim.

Primeri

Dobtjanje ra&tvom katatizatom:

U 21 degaziranog metanola se dodaje pod atmosferom zaštitnog gasa 4,3 g dihloro--bis-[ciklookta-l,5-đien) rodijum (I)] i 9,4 g RR-MCCPM (2R, 4R)-4-(dicikIo-heksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminokarbonil pirolidina i meša 30 min. na sobnoi temperaturi.

AamelnčnoJbi^ N- benzil- N- metU-2-amm^

htdroh!or{da t rad) ohrazovanja N-benz)!-L-feni!efnna 2?

80 kg N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroacetofenoI hiđrohlorida1,0,58 kg trietil amina i 240 1 metanola se stavljaju u autoklav od 500 1, degasifikuju se i mešaju se sa gore pomenutim rastvorom katalizatora. Smeša se onda zagreva do 50-55° C i stvara se pritisak od 20 bar primenom vodonika. Posle oko 4 časa izvršava se potpxmo hidrogenovanje.

Naredna reakcija N-henzil-I -fenilefrina 2 radi ohrazovanja L-fenilefrin

hMroMoridaJk

PostupakA

Gore pomenuti rastvor za hidrogenovanje se meša u jednoj drugoj posudi od 500 1 sa 0,8 kg aktivnog uglja i oko 69 g paladijuma u vidu rastvora paladijum hlorida i hiđrogenuje se pod pritiskom H2od 2 bar. Posle reakcije smeša rastvarača se izdestiluje u vakuumu i dodaje se oko 801 vode. Onda se podešava pH na oko 9,5 primenom 50% rastvora kalijum karbonata na oko 65° C i rastvor se hladi do 10-15° C. Kristalni talog se odvaja i ispira sa oko 1001 H20. Sirovoj bazi se dodaje 120 1 vode, podešava se pH na oko 6,5 sa koncentrisanom hlorovodoničnom kiselinom (oko 18 1) i zagreva do 50-60° C. Rastvor se meša sa aktivnim ugljeni (2,4 kg) i filtrira. Onda se pH podešava na 2,5-3,0 i veći deo vode se izdestiluje u vakuumu. Ostatak se rastvara u oko 145 1 izopropanoJa. Ovo se onda uparava do oko 100 1 i hladi se do 10-15° C. L-fenilefrin hidrohlorid 3 koji iskristalizuje se odvaja i oslobađa od izopropanola centrifugiranjem i sušenjem. L-fenilefrin hidrohlorid 3 dobija se sa prinosom od oko 40 kg (oko 71% bazirano na N-benzil--N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohloridu 1) i hemijskom čistoćom

>99% i optičkom čistoćom >96% ee.

PjisrjupakJŽ

Rastvor za hidrogenovanje koji je gore opisan se izdestiluje u vakuumu, meša se sa 118 1 vode, zagreva do 50-60° C i meša se sa aktivnim ugljem. Posle uklanjanja uglja dodaje se oko 801 vode i 2351 metanola i zagreva do 35-45°. Onda se rastvor meša sa oko 57 1 koncentrisanog rastvora amonijaka i hladi do oko 15-25° C. Kristalni talog koji se obrazuje se odvaja, ispira sa oko 100 1 vode i suši se. Dobija se oko 57 kg N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenona kao slobodna baza. Ovo se meša sa oko 114 1 vode, 18 1 koncentrovane hlorovodonične kiseline (pH oko 5,5-6,5) i oko 57 g paladijuma u vidu uglja sa paladijumom i hidrogenuje na 55°-65° C pri pritisku H2od 2 bar. Pošto se reakcija završi (1-2 časa) dobijeni toluen se azeotropno izdestiluje sa vodom. Onda se rastvoru dodaje aktivni ugalj, koji se zatim filtrira i podešava se pH na 3,4-3,6 pre nego što se izdestiluje oko 110 1 vode. Ostatak se stavlja u oko 150 1 izopropanola i hladi do 15-20° C. Proizvod koji iskristalizuje se odvaja i suši se. Posle sušenja se dobija oko 38 kg L-fenilefrin hiđrohlorida 3. Matični lug (tečnost) se izdestiluje u vakuumu da bi se dobio ostatak koji su stavlja u oko 20 1 vode, podešava se pH na 6,2-6,5 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, meša se sa aktivnim ugljem, filtrira i konačno se podešava pH na 3,4-3,6. Onda se rastvarač odstranjuje destilacijom, a ostatak se rastvara u oko 15 1 izopropanola i ponovo se kristalizuje. Posle odvajanja i sušenja dobija se oko 4,5 kg L-fenilefrin hiđrohlorida 3. Ukupni prinos 3 je oko 42,5 kg (76% bazirano na N-benzil-N-metil-2-amino-m-hiđroksiacetofenon hidrohloriđu 1). Hemijska čistoća je >99% i optička čistoća je >99% ee.

Claims

1. Postupak za dobijanje L-fenilefrin hiđrohlorida 3, naznačen time, što se polazeći od prohiralnog N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hiđrohlorida 1 kao edukta vrši u prvom koraku a. asimetrično hidrogenovanje sa [Rh(COD)Cl]2i hiralnim, dvogubim fosfinskim Ugandom kao sistemom katalizatora i u drugom koraku reakcije b. redukciono debenzilovanje sa paladijumom i vodonikom.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je ligand (2R, 4R)-4- -(dicikloheksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminokarbonil -pirolidin.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je ligand (2R, 4R)-4- -(dicikloheksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminokarbonil -pirolidin koji je vezan za polimer.

4. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u temperaturskom opsegu od 40° C do 100° C.

5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u temperaturskom opsegu od 40° C do 60° C.

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u temperaturskom opsegu od 50° C do 55° C.

7. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 od 6, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši pod pritiskom koji je viši od 1 bar do 100 bar.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši pod pritiskom od 10 bar do 50 bar.

9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši pod pritiskom od 20 bar.

10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u protičnom rastvaraču.

11. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 10, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u razgTanatom ili nerazgranatom Ci-Cg-alkanolu kao rastvaraču.

12. Postupak prema prethodnom zahtevu 11, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u metanolu, etanolu, n-propanolu i/ili izopropanolu kao rastvaraču.

13. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 10 do 12, naznačen time, što rastvarač za asimetrično hidrogenovanje sadrži vodu.

14. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 13, naznačen time, što molski odnos N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hiđrohlorida 1 prema rodijumskom katalizatoru pri asimetričnom hidrogenovanju iznosi između 5000:1 i 100000:1.

15. Postupak prema prethodnom zahtevu 14, naznačen time, što molski odnos N-benzil- -N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hiđrohlorida 1 prema rodijumskom katalizatoru pri asimetričnom hidrogenovanju iznosi između 5000:1 i 20000:1.

16. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 16, naznačen time, što se rođijumski katalizator za asimetrično hidrogenovanje upotrebljava kao unapred pripremljeni rastvor.

17. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 16, naznačen time, što se rođijumski katalizator za asimetrično hidrogenovanje dobijain situ.

18. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 18, naznačen time, što vreme reakcije asimetričnog hidrogenovanja iznosi između 2 i 8 časova.

19. Postupak prema prethodnom zahtevu 19, naznačen time, što vreme reakcije asimetričnog hidrogenovanja iznosi između 4 i 6 časova.

20. Postupak prema prethodnom zahtevu 20, naznačen time, što vreme reakcije asimetričnog hidrogenovanja iznosi između 4 i 6 časova.

21. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 21, naznačen time, što se reakcioni rastvor za asimetrično hidrogenovanje prema koraku a prema zahtevu 1, posle okončane reakcije bez prerade meša sa aktivnim ugljem i rastvorom paladijum hlorida i podvrgava se pritisku od oko 2 bar sa vodonikom i neposredno posle toga se izoluje proizvod reakcije.

22. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 21, naznačen time, što se N-benzil-L-fenilefrin 2, koji je dobijen kao sirovi proizvod, posle okončanog asimetričnog hidrogenovanja prema koraku reakcije a prema zahtevu 1 izoluje, te se neposredno posle toga isti rastvara u vodi pri pH vrednosti u opsegu od oko 5-7 i meša sa ugljem sa paladijumom, posle čega se rastvor podvrgava pritisku od 1 do 5 bar sa vodonikom i na kraju se izoluje proizvod reakcije.

23. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 21, naznačen time, što se N-benzil-L-fenilefiin 2, koji je dobijen kao sirovi proizvod, posle okončanog asimetričnog hidrogenovanja prema koraku reakcije a prema zahtevu 1 izoluje, te se neposredno posle toga isti rastvara u vodi pri pH vrednosti u opsegu od oko 5-7 i meša sa paladijumom u vidu uglja, posle čega se rastvor podvrgava pritisku od 1 do 5 bar sa vodonikom i na kraju se izoluje proizvod reakcije.