RS110204A - Poboljšan postupak za pripremanje nevirapina - Google Patents
Poboljšan postupak za pripremanje nevirapinaInfo
- Publication number
- RS110204A RS110204A YUP-1102/04A YUP110204A RS110204A RS 110204 A RS110204 A RS 110204A YU P110204 A YUP110204 A YU P110204A RS 110204 A RS110204 A RS 110204A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- cyclopropylamino
- bromine
- methyl
- reaction
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Postupak za pripremanje nevirapina, koji sačinjavaju sledeći stupnjevi: (a) reakcija 2-halogeno-3-piridinkarbonitrila, formule (I), u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma, sa ciklopropilaminom, radi dobijanja 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitrila; (b) hidroliza 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitrila, radi dobijanja 2-(ciklopropil-amino)-3-piridinkarboksilne kiseline; (c) izdvajanje 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilne kiseline iz reakcione sredine; (d) tretiranje 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilne kiseline sa nekim sredstvom za hlorovanje, radi dobijanja 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorida; (e) reakcija 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorida sa 2-halogeno-4-metil-3-piridinaminom, formule (II), u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma, radi dobijanja N-(2-halogeno-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksamida, i (f) ciklizovanja N-(2-halogeno-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropil-amino)-3-piridinkarboksamida, putem tretiranja sa nekom jakom bazom, radi dobijanja nevirapina.
Description
OSNOVNI PODACI O PRONALASKU
1. TEHNIČKA OBLAST
Pronalazak se odnosi na poboljšan postupak za pripremanje nevirapina, i na nekoliko novih međuproizvoda (intermedijera) koji se stvaraju tokom izvođenja poboljšanog postupka.
2. OSNOVNA INFORMACIJA
Nevirapin je ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HlV-a, koji se koristi u lečenju HIV infekcije kod ljudi. Hemijski naziv hemirapina je 11-ciklopropil-5,1 l-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on. Njegova strukturna formula je:
Najranija poznata sinteza nevirapina, od Hargrave-a et al., opisana je u US patentu 5,366,972. Postupak upotrebljen za sintezu opisan je sledećom reakcijom, datom na shemi 1.
U postupku Hargrave-a et al., 2-hloronikotinoil-hlorid se dobija reakcijom 2-hlo-ronikotinske kiseline sa tionilhloridom. Zatim, kao stoje prikazano na shemi 1, reakcijom 2-hloronikotinoil-hlorida sa 2-hloro-4-metil-3-piridinaminom, nastaje 2-hloro-N-(2-hloro-4-metil-3-piridinil)-piridinkarboksamid. On reaguje sa ciklopropilaminom, dajući N-(2-hloro-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksamid. Završni stu-panj je ciklizovanje radi stvaranja nevirapina, koje se izvodi tretiranjem finalnog međuproizvoda sa natrijum-hidridom.
Poboljšan prethodni postupak, koji su opisali Schneider at al. u US patentu 5,569,760, sada se koristi za komercijalnu proizvodnju nevirapina. Tom poboljšanom sintezom, reakcija 2-hloro-N-(2-hloro-4-metil-3-piridinil)-piridinkarboksamida sa ciklopropilaminom, izvodi se u prisustvu sredstva za neutralisanje, a to je oksid ili hidroksid nekog elementa druge glavne grupe ili druge podgrupe, Periodnog sistema. Kao sredstvo za neutralisanje rado se koristi neki oksid ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili cinka, a kalcijum-oksid je naročito pogodan.
Iako je sinteza, koja je izvođena prema US patentu 5,366,972, najbolja poznata do danas, ona je ipak imala nekoliko značajnih nedostataka. Kao prvo, pošto se reakcija ciklopropilamina sa 2-hloro-N-(2-hloro-4-metil-3-piridinil)-3 piridinkarboksamidom izvodi na povišenoj temperaturi (između 130 °C do 150 °C), a pošto je ciklopropilamin veoma isparljiv, ta reakcija mora da se izvodi u posudi pod visokim pritiskom. Kao drugo, pošto 2-hloro-N-(2-hloro-4-metil-3-piridinil)-3 piridinkarboksamid postaje termički nestabilan na oko 145 °C, dopuštanje da temperatura reakcione smeše pređe tu temperaturu predstavlja rizik od pojave eksplozije. Zbog toga, iz predostrožnosti, treba pažljivo pratiti temperaturu reakcione smeše, tako da ona ostane ispod 145 °C, sve dok praktično sav takav materijal ne bude utrošen u reakciji. Održavanje tako tačnog regulisanja temperature reakcione smeše u najboljem slučaju je teško, a utoliko je teže zbog činjenice što je sama reakcija egzotermna. Kao treće, neophodno je da se filtriranjem ukloni sredstvo za neutralizaciju. Najzad, zbog nastajanja nusproizvoda, ukupan prinos sinteze je samo oko 25%.
Zbog toga, postoji potreba za boljim postupkom sinteze nevirapina.
KRATAK IZVOD PRONALASKA
Ovaj pronalazak zadovoljava tu potrebu dajući postupak za sintezu nevirapina koji je sigurniji, daje bolji prinos i mnogo je ekonimičniji od bilo kojeg do sada poznatog postupka.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Poboljšani postupak sinteze nevirapina, koji daje ovaj pronalazak, opisan je dole u reakcionoj shemi 2. U prvom stupnju reakcije, 2-halogeno-3-piridinkarbonitril (1), formule
u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma, reaguje sa ciklopropilaminom (2), dajući 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitril (3).
Ova reakcija se izvodi u inertnom organskom rastvaraču, sa vodom ili bez nje, na povišenoj temperaturi. Pogodni organski rastvarači su, alkoholi, sa CidoC^,sa pravim ili razgranatim nizom, tetrahidrofuran, dimetilformamid, diglim, toluen i slični. Rastvarači koji imaju prednost jesu etanol i 1-propanol, sa vodom ili bez nje. U datom slučaju, radi uklanjanja kiseline, može se dodati neka baza, organska ili neorganska, kao trietilamin, di-izopropiletilamin, kalijum-fosfat, natrijum-karbonat i slična. Reakcija može da se izvodi na temperaturi, između sobne i refluksne temperature, ali je poželjno na temperaturi između 77 °C i 100 °C.
Zatim, 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitril biva hidrolizovan, dajući 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilnu kiselinu (4), koja je pretežno u obliku cviter-jona, kada se izdvaja prema postupku koji se štiti, pa je zato prikazana kao na shemi 2. U datom slučaju, vrši se izolovanje nitrila pre hidrolize. Hidroliza nitrila u kar-boksilnu kiselinu može da se izvede na uobičajeni način, upotrebom jako kiselog ili baznog rastvora. Hidroliza se prvenstveno izvodi upotrebom vodene smeše vodonik-peroksida i neke jake baze, kao što su natrijum- ili kalijum-hidroksid, ili vodenog rastvora smeše jakih baza, kao natrijum- ili kalijum-hidroksida i nekog alkohola sa 1 do 6 ugljenikovih atoma. Najpoželjnije je da se hidroliza vrši sa vodenim rastvorom 1-propanola i kalijum-hidroksida. Zagrevanje do refluksa povećava brzinu hidrolize.
Kao sledeće, iz reakcionog medijuma se izoluje 2-(ciklopropilamino)-3-piridin-karboksilna kiselina. To se obično izvodi podešavanjem pH do izoelektrične tačke, što se dotiže na oko pH 6. To stvara cviter-jon koji se taloži, pa se odvaja filtriranjem i suši. Ako su za hidrolizu korišćeni vodeni rastvor alkohola i neke baze, prvo se alkohol uklanja destilacijom.
Zatim se 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilna kiselina tretira sa nekim sredstvom za hlorovanje, dajući 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorid (5). Pogodna sredstva za hlorovanje su, na primer, tionilhlorid, fosforoksihlorid, fosfortrihlorid, fosforpentahlorid, fozgen i oksalilhlorid.
Hlorovanje se izvodi na način koji je poznat stručnjacina za organsku sintezu. Obično je povoljno da se karboksilna kiselina (4) refluksuje sa sredstvom za hlorovanje, koje se uzima čisto ili u rastvoru sa pogodnim aprotonskim rastvaračem kao što je, na primer, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, ili slični. Poželjno je da se hlorovanje vrši reflukso-vanjem sa čistim tionihloridom, čiji se višak kasnije može ukloniti uobičajenim otpara-vanjem. Pošto većina sredstava za hlorovanje stvara hlorovodoničnu kiselinu, proizvod (5), iz tog stupnja reakcije, na shemi 2 je prikazan kao hidrohlorid.
Zatim, 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorid (5) reaguje sa 2-halogeno-4-metil-3-piridinaminom (6), formule
u kojoj X označava atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma. Najpovoljniji reaktant je 2-hloro-4-metil-3-piridinamin. To daje N-(2-halogeno-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksamid (7), pri čemu X označava atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma. Važno je da se prvo ukloni svaki zaostatak sredstva za hlorovanje. Ako se upotrebi vrlo isparljivo sredstvo za hlorovanje, kao što je čist tionilhlorid, onda on mora da se ukloni isparavanjem, da hlorid kiselina (5) ostane kao čvrsta supstanca. Ako se hlorovanje vrši u rastvaraču, tada je poželjno da se upotrebi rastvarač koji ključa na visokoj temperaturi, tako da sredstvo za hlorovanje može da se ukloni isparavanjem, ostavljajući hlorid kiseline rastvoren u rastvaraču. U svakom slučaju, hlorid kiseline (5) treba da se drži pod anhidrovanim uslovima. Hlorid kiseline (5) i piridinamin (6) reaguju rastvoreni, u pogodnom anhidro-vanom rastvaraču, kao što je, na primer, acetonitril, tetrahidrofuran, diglim, dimetilformamid, dioksan, metilenhlorid ili toluen. U datom slučaju, za vezivavanje kiseline, u reakcionu smešu može da se doda neka baza, bilo organska ili neorganska, kao što je trietilamin,
di-izopropiletilenamin, kalij um-fosfat, kalijum-hidrogenfosfat, natrij um-karbonat, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, ili slično. Brzina reakcije može biti povećana zagrevanjem do tačke ključanja rastvarača.
Na kraju, karboksamid (7) biva ciklizovan, dajući nevirapin. Ciklizovanje se iza-ziva tretiranjem karboksamida (7) sa nekom jakom bazom, kao što je natrijum-hidrid (NaH) ili natrij um-heksametildisilazan (NaHMDS), u nekom inertnom organskom rast-varaču, kao stoje diglim, toluen ili tetrahidrofuran, na temperaturi od -30 °C do 130 °C.
Sinteza intermedijera, 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitrila, putem reakcije 2- hloro-3-piridinkarbonitrila sa ciklopropilaminom, poznata je na osnovu G.E. Hardtmann et al.,./.Med. Chem. 1974,17, 636.
Veruje se, da međuproizvodi, 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilna kiselina (4) i 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorid (5), predstavljaju novinu, tako da se oni smatraju predmetima (aspektima) pronalaska.
Poželjno je, da se kao polazni materijal (1) upotrebi 2-hloro-3-piridinkarbonitril, pošto su sinteze te supstance poznate i on je komercijalno dostupan. Drugi 2-halogeno-3- piridinkarbonitrili mogu se lako sintetizovati na sličan način.
Ciklopropilamin, polazni materijal (2), takođe je komercijalno dostupan.
Poželjno je, da se kao reaktant (6) upotrebi 2-hloro-4-metil-3-piridinamin, pošto su sinteze te supstance poznate na osnovu US patenata 6,399,781; 5,686,618; 5,668,287; 5,654,429 i 5,200,522. Drugi 2-halogeno-4-metil-3-piridinamini mogu lako da se sintetizuju na sličan način.
Sledeći primeri dalje ilustruju pripremanje nevirarina primenom poboljšanog postupka koji daje ovaj pronalazak. Iako svaki iz niza rekcionih stupnjeva može da se izvodi tek pošto se prvo izoluje proizvod iz prethodnog stupnja, neki od reakcionih stupnjeva mogu da se izvode jedan za drugim, u jednom reakcionom sudu, bez izolovanja međuproizvoda stvorenog u prethodnom stupnju, čime se smanjuju troškovi vezani za vreme upotrebe suda, čišćenje i rad. Sledeći primeri 1-6 ilustruju način rada (pristup) prema kojem se stvoreni međuproizvod izoluje po završetku svakog stupnja. Primeri 7 i 8 ilustruju kako neki od reakcionih stupnjeva mogu da se izvode jedan za drugim, u jednom reakcionom sudu, bez izolovanja međuproizvoda nastalog u prethodnom stupnju.
Primer 1. Pripremanje 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitrila
U reakcionu posudu, sa mehaničkom mešalicom, meračem temperature, kondenzatorom i levkom za dodavanje, uneti su, 2-hloro-3-piridinkarbonitril (69.25 g, 0.50 mol), 300 ml etanola i 200 ml vode. Uz mešanje, na temperaturi < 30 °C, 30 minuta je dokapavan ciklopropilamin (114 g, 2.0 mol). Kada je dodavanje bilo završeno, reakciona smeša je uz mešanje grejana 20 sati, na temperaturi refluksa. Reakciona smeša je ohlađena na 60 °C, pa je 350 ml viška ciklopropilamina i etanola uklonjeno vakuum destilacijom, uz upotrebu vodene vakuum-pumpe. Preostali vodeni rastvor je ohlađen na sobnoj temperaturi pa je ostavljen da stoji preko noći. Čvrst proizvod je izdvojen filtriranjem, a filtracioni kolač je ispran vodom. Prinos je bio 81.51 g (teorijski prinos je 79.5 g).
Primer 2. Pripremanje 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilne kiseline (cviter-jon)
U smešu proizvoda iz primera 1, i 300 ml 1-propanola, unet je 45% vodeni rastvor KOH (187 g, 1.5 mol). Smeša je zagrevana oko 5 sati, na temperaturi refluksovanja posle čega je analiza tankoslojnom hromatografijom (TLC) pokazala da je hidroliza nitrila bila potpuna. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je dodato 94 g vode koja je bila neophodna za azeotropsku detilaciju 1-propanola. Na 62 °C i 714 mbar, predestilisano je oko 330 g azeotropske smeše, voda/l-propanol. U reakcionu smešu je dodata voda (130 g) pa je smeša ohlađena na 5-10 °C. Zatim je dodavana je koncentrovana hlorovodonična kiselina (148 g, 1.5 mol), takvom brzinom da je temperatura mogla da se održava ispod 30 °C. Pošto je dodato oko 80-90% kiseline počeo je da se taloži cviter-jon, pa je smeša postala potpuno gusta. Pošto je dodata celokupna količina kiseline čvrst proizvod je izdvojen filtriranjem, a upotrebljeno je 90 ml vode za ispiranje reakcione posude na filtracioni kolač. Proizvod je osušen, dajući 68.12 g cviter-jona.
Primer 3. Pripremanje 2-(ciklopropiIamino)-3-piridinkarbonil-hlorida
U tankom mlazu, dodat je tionilhlorid (25 ml, 40.8 g, 0.343 mol) u 9.00 g, 0.048 mol 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilne kiseline, iz primera 2, u acetonitrilu. Smeša je na temperaturi refluksa zagrevana 30 minuta. Ostavljeno je da se smeša ohladi pa je tionilhlorid uklanjan destilovanjem, pri 40 °C/780 mbar, sve dok sadržina posude nije postala gusta. Dodat je toluen (25 ml), pa je nastavljeno destilisanje tionilhlorida i toluena, na 40 °C, sve dok oko polovine tečnosti nije predestilisalo. Preostali rastvor je ostavljen da se ohladi, pa je mešanjem izazvana kristalizacija. Uz mešanje, u smešu je dodat heptan (25 ml), pa je smeša profiltrirana pod atmosferom azota, dajući jedinjenje navedeno u naslovu.
Primer 4. Pripremanje N-(2-hloro-4-metiI-3-piridinil)-2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksamida
Rastvor 2-hloro-4-metil-3-piridinamina (5.70 g, 0.040 mol) u 10 ml acetonitrila, brzo je dokapan u smešu, hlorida kiseline iz primera 3, isitnjenog anhidrovanog kalijum-fosfata (8.49 g, 0.04 mol) i 40 ml acetonitrila. Reakciona smeša je zagrevana 20 sati, na 50 °C, a napredovanje reakcije je praćeno analizom pomoću HPLC. Kada je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, dodato je 50 ml vode, pa je dobijen rastvor sa pH oko 4.5-5. Smeša je zakiseljena do pH 1, dodavanjem razblaženog HC1 rastvora, pa je 30 minuta mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je profiltrirana radi uklanjanja bilo kakvog nerastvornog materijala, filtrat je bazifikovan, do pH 9-10, sa razblaženim rastvorom natrijum-hidroksida, pa je mešan 30 minuta, na sobnoj temperaturi. Smeša je onda zakiseljena do pH 7-8, dodavanjem razblažene HC1, pri čemu je nastao taman sloj ulja pri vrhu rastvora. Dodata je voda, radi ubrzavanja kristalizacije, kao što je to bilo zapaženo u toku prethodnih eksperimenata slične vrste. Tokom noći, uljni sloj je polako izkristalisan, uz mešanje. Čvrst proizvod je sakupljen, osušen u vakuum-sušnici na 50 °C, pa je dobijeno 9.37 g jedinjenja navedenog u naslovu.
Primer 5. Pripremanje ll-cikIopropil-5,ll-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-ona (nevirapin), upotrebom natrijum-heksametildisilazana
Reakciona posuda, sa magnetskom mešalicom, termoparom za kontrolisanje temperature, levkom za dodavanje i kondenzatorom, sa uljnim barboterom, radi zaštite od okolnog vazduha, ispunjena je azotom, pa je uneto 3.02 g (0.010 mol) N-(2-hloro-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksamida, iz primera 4, i 30 ml anhidrovanog THF. Dokapavan je 40% rastvor natrijum-heksametildisilazana, u THF (12.7 ml, 0.025 mol), uz održavanje temperature reakcione smeše, ne više od 30 °C. Kada je završeno dodavanje rastvora NaHMDS reakciona smeša je zagrejana na temperaturu refluksovanja (oko 63-66 °C). Kada je reakcija završena (HPLC analiza), smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je tretirana sa 1.55 g (0.050 mol) metanola i 0.45 g vode (0.025 mol). Smeša je uparena na rotacionom uparivaču, pri 850-1015 mbar, sa vodenim kupatilom temperature 50-60 °C. Zaostali proizvod je rastrljan sa 50 ml vode, pa je rastvor sa pH 10-12 zakiseljen do pH 3, dodavanjem 10% rastvora HC1. Čvrst proizvod je izdvojen filtriranjem a filtracioni kolač je triput ispran, sa po 10 ml vode. Filtracioni kolač je osušen u vakuumu sušnici, na 50-60 °C, radi dobijanja nevirapina.
Primer6.Pripremanje ll-ciklopropil-5,H-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-ona (nevirapin), upotrebom natrijum-hidrida
Reakcion balon (4NRB) od 500 ml, sa mešalicom, termoparom za kontrolisanje temperature, levkom za dodavanje i kondenzatorom, sa uljnim barboterom, radi zaštite od okolnog vazduha, ispunjena je azotom, pa je dodato 15.00 g 60% natrijum-hidrida, razmuljanog u mineralnom ulju, i 120 ml diglima. Smeša je zagrejana na 130 °C pa je dokapan rastvor 41.7 g (0.138 mol) N-(2-hloro-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropil-amino)-3-piridinkarboksamida, iz primera 4, u 70 ml diglima, na 80 °C. Reakciona smeša je zagrevana na 130°C sve dok nije prestalo razvijanje vodonika. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu pa je pažljivo dokapavana voda (6.75 g). Kada je prestalo izdvajanje vodonika dodato je još 100 ml vode. Dodata je sirćetna kiselina (20 ml), radi smanjenja pH-vrednosti smeše sa 11-13 na oko 7. Dodato je još 100 ml vode pa je reakciona smeša mešana 30 minuta, na sobnoj temperaturi, dok je proizvod kristalisao. Čvrst proizvod je izdvojen filtriranjem a filtracioni kolač je ispran sa 100 ml vode, pa sa 50 ml cikloheksana, radi uklanjanja eventualnog zaostatka mulja, mineralno ulje/natrijum-hidrid. Vlažan kolač je sušen u vakuum sušnici, 18 sati na 50 °C, dajući 35.58 g nevirapina.
Primer 7. Sinteza, u jednom sudu, 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilne kiseline, od 2-hloro-3-piridinkarbonitrila
U reakcioni balon (4NRB) od jednog litra, sa mešalicom, kondenzatorom, termo-parom za kontrolisanje temperature i levkom za dodavanje, unet je 2-hloro-3-piridinkarbonitril (27.70 g, 0.20 mol), a zatim 120 ml 1-propanola i 80 ml vode. Trietilamin (20.2 g, 0.20 mol) je dodat odjednom, a zatim tokom 2 minuta dodavanje ciklopropilamin (17.10 g, 0.30 mol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks (86-87 °C), a posle 2.5 sata TLC analiza (silikagel, MTBE mobilna faza) je pokazala da je došlo do stvaranja izvesne količine proizvoda. Posle 16 sati mešanja, uz refluks, analiza je pokazala daje ostalo malo polaznog materijala. HPLC analiza je pokazala prisustvo 22% polaznog materijala i 75% 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitrila. Dodato je još 0.1 mol (10.1 g) trietilamina (ukupno 30.3 g, 0.30 mol trietilamina) i 0.03 mol ciklopropilamina (1.70 g), pa je nastavljeno sa zagrevanjem smeše, uz refluks, još 3 sata. HPLC analiza je pokazala da je zaostalo još 15% polaznog materijala. Dodato je još 4.0 g ciklopropilamina (ukupno 0.40 mol), pa je smeša zagrevana uz refluks još 18 sati. Po isteku tog vremena HPLC analiza je pokazivala 2.9% polaznog materijala.
Dodat je kalij um-hidroksid (33.6 g, 0.60 mol), pa je smeša pod vakuumom grejana na oko 40 °C, oko 15 minuta, radi uklanjanja bilo kojih isparljivih amina. Smeša je zatim 5 sati zagrevana, uz refluks, pod atmosferskim pritiskom, radi hidrolize nitrila u karbokslinu kiselinu. Dodata je voda (80 ml) pa je n-propanol destilisan kao azeotropska smeša sa vodom (azeotropska smeša 28.3% vode i 71.7% n-propanola ključa na 87.7 °C). Kada je temperatura destilovanja dostigla 92 °C destilovanje je prekinuto a reakciona smeša je ostavljena da se ohladi.
Reakciona smeša je ohlađena na oko 10 °C, u kupatilu led-metanol, pa je dokapavano 50 ml (59.2 g) 37% rastvora HC1, održavajući reakcionu smešu na ne više od 25 °C. Dodata je sva HC1, i posle mešanja od oko 2 minuta započela je spora kristalizacija 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilne kiseline, a proizvod je se izdvojio u obliku "kolača". Dodata je voda (100 ml) da bi se razbila čvrsta masa i omogućilo da smeša može da se meša. Posle oko 30 minuta, čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem. Dodatna količina čvrste supstance je dobijena uparavanjem filtrata. Posle sušenja pomoću vazdušne usisne pumpe, tokom 2 sata, masa vlažnog kolača iznosila je 23.02 g. Pomoću HPLC su nađeni, 97% 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarboksilne kiseline, i dva mala pika nepoznatih nečistoća, sa koncentracijama od 1.8% i 1.3%. Čvrsta supstanca je sušena, 65 sati, u vakuum sušnici na 50 °C, dajući prinos od 18.19 g.
Primer 8. Sinteza u jednom sudu, N-(2-hIoro-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropil-amino)-3-piridinkarboksamida, od 2-hloro-4-metil-3-piridinamina i 2-(ciklopropil-amino)-3-piridinkarboksilne kiseline (cviter-jon)
U reakcioni balon (4NRB) od 250 ml, sa mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, levkom za dodavanje i termoparom za kontrolisanje temperature, uneta je 2-(ciklo-propilamino)-3-piridinkarboksilna kiselina (18.46 g, 0.10 mol). U reakcioni balon je u tankom mlazu, uz mešanje dodat tionilhlorid (22 ml, 0.30 mol), pa je smeša uz refluks grejana 32 minuta. Reakciona smeša je ohlađena pa je kondenzator zamenjen priključkom za vakuum. Tionilhlorid je uklanjan destilisanjem, na 40 °C pri vakuumu od 780 mbar, sve dok sadržaj u destilacionom balonu nije posta gust. Dodat je toluen (30 ml), pa je destilovanje nastavljeno sve dok skoro sva tečnost nije oddestilisana. Ponovo je dodat toluen (30 ml), pa je oko polovine rastvarača oddetilisano, pod vakuumom. U preostalu smešu dodat je acetonitril (60 ml). U reakcionu smešu dokapan je rastvor 2-hloro-4-metil-3-piridinamina (11.4 g, 0.080 mol), u 40 ml acetonitrila, pa je reakciona smeša tokom noći zagrevana na 50 °C, uz mešanje. Posle dodavanja 2-hloro-4-metil-3-piridinamina dodat je fino isitnjen kalijum-fosfat. Posle 16 sati, pri 50 °C, dodato je 100 ml vode u reakcionu smešu koja je mešana (pH 4-5). Reakciona smeša je profiltrirana radi uklanjanja male količine nerastvornog materijala. Filtrat (2 sloja) je bazifikovan do pH 10-11, sa 50% vodenim rastvorom NaOH, a zatim je dodavanjem kiseline podešeno pH 8. Pomoću HPLC analize većina proizvoda je nađena u toluenskom sloju. Toluenski sloj je ekstrahovan sa 300 ml razblaženog rastvora HC1 (pH 1). Vodeni kiseli sloj je bazifikovan do pH 8, upotrebom 10% vodenog NaOH, što je dovelo do izdvajanja uljastog sloja, koji pri trljanju polako kristališe. Posle stajanja tokom 2 dana, čvrst proizvod je sakupljen, osušen u vakuumu na 50 °C, dajući 21.40 g žuto-mrke čvrste supstance, navadene u naslovu.
Claims (6)
1. Postupak za pripremanje nevirapina, koji sačinjavaju sledeći stupnjevi: (a) reakcija 2-halogeno-3-piridinkarbonitrila, formule
u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma,
sa ciklopropilaminom, radi dobijanja 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitrila; (b) hidroliza 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitrila, radi dobijanja 2-(ciklopropil-amino)-3-piridin karboksilne kiseline; (c) izdvajanje 2-(ciklopropilamino)-3-piridin karboksilne kiseline iz reakcione sredine; (d) tretiranje 2-(ciklopropilamino)-3-piridin karboksilne kiseline sa nekim sredstvom za hlorovanje, radi dobijanja 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorida; (e) reakcija 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorida sa 2-halogeno-4-metil-3-piridinaminom, formule
u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma,
radi dobijanja N-(2-halogeno-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarb-oksamida, formule
u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma;
i (f) ciklizovanja N-(2-halogeno-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarb-oksamida, putem tretiranja sa nekom jakom bazom, radi dobijanja nevirapina.
2. 2-(ciklopropilamino)-3-piridin karboksilna kiselina.
3. 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorid.
4. Postupak za pripremanje 2-(ciklopropilamino)-3-piridin karboksilne kiseline, koji sačinavaju sledeći stupnjevi: (a) reakcija 2-halogeno-3-piridinkarbonitrila, formule
u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma,
sa ciklopropilaminom, radi dobijanja 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitrila; i (b) hidroliza 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonitrila radi dobijanja 2-(ciklopropil-amino)-3-piridin karboksilne kiseline.
5. Postupak za pripremanje N-(2-halogeno-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropilami-no)-3-piridinkarboksamida, formule
u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma, koji sačinjavaju sledeći stupnjevi: (a) tretiranje 2-(ciklopropilamino)-3-piridin karboksilne kiseline sa nekim sredstvom za hlorovanje, radi dobijanja 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorida; i (b) reakcija 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarbonil-hlorida sa 2-halogeno-4-metil-3-piridinaminom, formule
u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma,
radi dobijanja N-(2-halogeno-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropilamino)-3-piridinkarb-oksamida.
6. Postupak za pripremanje N-(2-halogeno-4-metil-3-piridinil)-2-(ciklopropilami-no)-3-piridinkarboksamida, koji se sastoji u reakciji 2-(ciklopropilamino)-3-piridinkar-bonil-hlorida sa 2-halogeno-4-metil-3-piridinaminom, formule
u kojoj X jeste, atom fluora, hlora, broma ili joda, prvenstveno hlora ili broma.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-539/08A MEP53908A (en) | 2002-06-28 | 2003-06-02 | Improved method of making nevirapine |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39269002P | 2002-06-28 | 2002-06-28 | |
| PCT/US2003/017376 WO2004002988A1 (en) | 2002-06-28 | 2003-06-02 | Improved method of making nevirapine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS110204A true RS110204A (sr) | 2007-02-05 |
| RS50900B RS50900B (sr) | 2010-08-31 |
Family
ID=30000920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-1102/04A RS50900B (sr) | 2002-06-28 | 2003-06-02 | Postupak za pripremanje nevirapina |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6680383B1 (sr) |
| EP (1) | EP1519936B1 (sr) |
| JP (1) | JP4209388B2 (sr) |
| KR (1) | KR100981261B1 (sr) |
| CN (1) | CN1280293C (sr) |
| AR (1) | AR039771A1 (sr) |
| AT (1) | ATE382621T1 (sr) |
| AU (1) | AU2003237336B2 (sr) |
| BR (1) | BR0312071A (sr) |
| CA (2) | CA2480046C (sr) |
| DE (1) | DE60318444T2 (sr) |
| DK (1) | DK1519936T3 (sr) |
| EA (1) | EA007497B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP045514A (sr) |
| ES (1) | ES2299709T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20041214A2 (sr) |
| IL (1) | IL163977A0 (sr) |
| ME (1) | MEP53908A (sr) |
| MX (1) | MXPA04010405A (sr) |
| MY (1) | MY131847A (sr) |
| NO (1) | NO329109B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ537803A (sr) |
| PE (1) | PE20040586A1 (sr) |
| PL (1) | PL371496A1 (sr) |
| RS (1) | RS50900B (sr) |
| TW (1) | TWI270548B (sr) |
| UA (1) | UA80140C2 (sr) |
| WO (1) | WO2004002988A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200407107B (sr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007010352A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved process for industrial manufacture of nevirapine |
| JP2007031391A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Koei Chem Co Ltd | アルキルアミノピリジンカルボニトリルの製造方法 |
| CN102725293A (zh) * | 2009-12-17 | 2012-10-10 | 西北大学 | 奈韦拉平的多晶型形式及其制备 |
| CN102167699A (zh) * | 2011-03-17 | 2011-08-31 | 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 | 一种奈韦拉平制备方法 |
| WO2012168949A2 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Laurus Labs Private Limited | A process for preparation of nevirapine |
| CN102321015A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-01-18 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种抗艾滋病药物奈韦拉平关键中间体 2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶的制备方法 |
| WO2016118586A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Virginia Commonwealth University | Lowcost, high yield synthesis of nevirapine |
| CN116675640A (zh) * | 2023-06-02 | 2023-09-01 | 中科苏州药物研究院 | 一种奈伟拉平中间体2-（环丙基氨基）烟酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| DE4403311C1 (de) * | 1994-02-03 | 1995-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von Nevirapine (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4-diazepin]-6-on) |
-
2003
- 2003-02-06 UA UAA200500685A patent/UA80140C2/uk unknown
- 2003-06-02 KR KR1020047021296A patent/KR100981261B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 HR HR20041214A patent/HRP20041214A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-02 BR BR0312071-6A patent/BR0312071A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ES ES03736801T patent/ES2299709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 IL IL16397703A patent/IL163977A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ME MEP-539/08A patent/MEP53908A/xx unknown
- 2003-06-02 EA EA200401535A patent/EA007497B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 MX MXPA04010405A patent/MXPA04010405A/es active IP Right Grant
- 2003-06-02 CA CA2480046A patent/CA2480046C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 CA CA2708442A patent/CA2708442C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 RS YUP-1102/04A patent/RS50900B/sr unknown
- 2003-06-02 AT AT03736801T patent/ATE382621T1/de active
- 2003-06-02 AU AU2003237336A patent/AU2003237336B2/en not_active Ceased
- 2003-06-02 CN CNB038105896A patent/CN1280293C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 EP EP03736801A patent/EP1519936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 NZ NZ537803A patent/NZ537803A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 WO PCT/US2003/017376 patent/WO2004002988A1/en not_active Ceased
- 2003-06-02 PL PL03371496A patent/PL371496A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 JP JP2004517609A patent/JP4209388B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 DE DE60318444T patent/DE60318444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 DK DK03736801T patent/DK1519936T3/da active
- 2003-06-05 US US10/454,991 patent/US6680383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-26 PE PE2003000642A patent/PE20040586A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-27 AR ARP030102323A patent/AR039771A1/es unknown
- 2003-06-27 TW TW092117662A patent/TWI270548B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 MY MYPI20032417A patent/MY131847A/en unknown
-
2004
- 2004-09-06 ZA ZA200407107A patent/ZA200407107B/en unknown
- 2004-10-12 NO NO20044332A patent/NO329109B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-27 EC EC2004005514A patent/ECSP045514A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1066711A (en) | Thiophene derivatives | |
| RS110204A (sr) | Poboljšan postupak za pripremanje nevirapina | |
| JPH0123458B2 (sr) | ||
| KR20150093799A (ko) | 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트의제조 방법 | |
| EP1723156A1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
| JP5785622B2 (ja) | その構造内にグルタミン酸部分を有する葉酸拮抗薬の新規な製造方法 | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| US20090182147A1 (en) | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts | |
| EP0333020A2 (en) | Process for the preparation of substituted pyridines | |
| HRP20010768A2 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| JP3385208B2 (ja) | ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体の新規製造法 | |
| JP2561500B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR100589429B1 (ko) | Ｎ-1 위치에 아미노피리딜기가 치환된 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| US7626029B2 (en) | Method of selectively introducing amino substituent | |
| US3712906A (en) | Derivatives of 4-(aminoethane-sulfonylamino)-antipyrine | |
| JP2864653B2 (ja) | ２―ヒドロキシニコチン酸誘導体の製造方法 | |
| KR20010005843A (ko) | 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴의 제조 방법 및 화합물 3-시아노-2-히드록시-5-플루오로피리드-6-온- 일나트륨염과 그의 토토머 | |
| US20070293678A1 (en) | Process For The Preparation Of 6, 8-Subs Tituted '1, 7 Naphthpyridin Derivatives By Reacting The 8-Halo-'1, 7 Naphthpyrid In-Derivate With An Organic Boronic Acid Derivatives And Intermadiates Of This Process | |
| Avanesyan et al. | Phosphorus Oxychloride in Organic Synthesis. Part 3: Synthesis of α-Benzoylaminocinnamic Acids | |
| HK1080848B (en) | Improved method of making nevirapine | |
| JPH1192459A (ja) | シトシンの製法 | |
| JPS5913499B2 (ja) | ２−置換−５−アミノ吉草酸類 |