RO121270B1 - Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c10, ca agenţi antitumorali - Google Patents
Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c10, ca agenţi antitumorali Download PDFInfo
- Publication number
- RO121270B1 RO121270B1 ROA200101083A RO200101083A RO121270B1 RO 121270 B1 RO121270 B1 RO 121270B1 RO A200101083 A ROA200101083 A RO A200101083A RO 200101083 A RO200101083 A RO 200101083A RO 121270 B1 RO121270 B1 RO 121270B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- pyridyl
- thienyl
- furyl
- cox
- substituted
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 174
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 41
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 title abstract 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 161
- -1 isobutenyl Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 110
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 85
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 81
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 53
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 41
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 26
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 63
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 62
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 60
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 59
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 53
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 43
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 37
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 18
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 78
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 9
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 9
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021336 beef liver Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N docosahexaenoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical class CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical class CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FXRJDJNKKJZYNN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxy)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)COCCO FXRJDJNKKJZYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000723382 Corylus Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Chemical class CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000040738 Sesamum orientale Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKFYCQGYMVFKR-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O YEKFYCQGYMVFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- SBHCLVQMTBWHCD-UHFFFAOYSA-N icosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O SBHCLVQMTBWHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical class CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003538 tetroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant
- B65D83/75—Aerosol containers not provided for in groups B65D83/16 - B65D83/74
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la taxani substituiţi cu carbonat la C10, cu formula generală: (locformulă), utilizaţi ca agenţi antitumorali.
Description
Prezenta invenție se referă la noi taxani substituiți cu esteri în poziția C10, care sunt utilizați ca agenți antitumorali.
Familia taxan a terpenelor, din care fac parte baccatina III și taxolul, a constituit subiectul unui interes considerabil atât în domeniul biologic, cât și în cel chimic. Taxolul însuși este folosit ca un agent chemoterapeutic împotriva cancerului și posedă un domeniu larg al activității de inhibare a tumorilor. Taxolul are o configurație 2'R,3'S și următoarea formulă structurală:
CeHsCONH O
OH
în care Ac este acetil.
Colin și colab. au raportat în brevetul US 4814470 că anumiți analogi de taxol au o activitate în mod semnificativ mai mare decât a taxolului. Unul dintre acești analogi, denumit comun ca docetaxol, are următoarea formulă structurală:
Deși taxolul și docetaxolul sunt utilizați ca agenți chemoterapeutici, există limitări în eficiența lor, incluzând eficacitatea limitată împotriva anumitor tipuri de cancer și toxicitate la pacienții la care se administrează, în doze diferite. în acest sens, există o necesitate de agenți chemoterapeutici adiționali cu eficiență îmbunătățită și cu o toxicitate scăzută.
De aceea, printre obiectele prezentei invenții, este deci furnizarea de taxani care prezintă efecte favorabile comparativ cu taxolul și docetaxolul în ceea ce privește eficacitatea ca agenți antitumorali și în ceea ce privește toxicitatea. în general, acești taxani posedă un substituent esteric diferit de formiat, acetat și acetat heterosubstituit la C-10, un substituent hidroxi la C-7 și diferiți substituenți la C-3'.
Pe scurt, prezenta invenție se referă la compoziții de taxan, per se, la compoziții farmaceutice care cuprind taxanul și un purtător acceptabil farmaceutic, și la metode de administrare.
Alte obiective și variante de realizare vor fi dezvăluite mai jos.
RO 121270 Β1 într-o formă de realizare a prezentei invenții, taxanii prezentei invenții corespund 1 structurii (1):
(D11
R2 este aciloxi;13
R7 este hidroxi;
Rg este ceto, hidroxi sau aciloxi;15
R10 este R10aCOO-,
R10a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo în care hidrocarbilul sau 17 hidrocarbilul substituit conține atomi de carbon în pozițiile alfa și beta față de atomul de carbon la care R1Oa este un substituent; 19
R14 este hidrido sau hidroxi;
X3 este un alchil, alchenil, alchinil, fenil sau heterociclo, substituiți sau nesubstituiți, 21 în care alchilul cuprinde cel puțin doi atomi de carbon;
X5 este -COX10, -COOX10 sau -CONHX10; 23
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo;
Ac este acetil și 25
R7, R9 și R10, în mod independent, au configurație stereochimică alfa sau beta.
într-o formă de realizare, R2 este un ester (R2aC(O)O-), un carbamat (R2aR2bNC 27 (O) O-), un carbonat (R2aOC(O)O-) sau un tiocarbamat (R2aSC(O)O-) în care R2ași R2b sunt, în mod independent, hidrogen, hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo. într-o formă 29 de realizare preferată, R2 este un ester (R2aC(O)O-), în care R2a este arii sau un radical heteroaromatic. într-o altă formă de realizare preferată, R2 este un ester (R2aC(O)O-), în care 31
R2a este fenil, furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți. într-o formă de realizare, în particular preferată, R2 este benzoiloxi. 33 în timp ce R9 este ceto, în una dintre formele de realizare a prezentei invenții, în alte forme de realizare Rg poate avea configurație stereochimică alfa sau beta, preferabil 35 configurația stereochimică beta și poate fi , de exemplu, a- sau β-hidroxi sau a- sau βaciloxi. De exemplu, când R9 este aciloxi, acesta poate fi un ester (R9aC(O)O-), un carbamat 37 (R9aR9bNC(O)O-), un carbonat (R9aOC(O)O-) sau un tiocarbamat (R9aSC(O)O-) în care R9a și R9b sunt, independent, hidrogen, hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo. Dacă 39 Rg este un ester (R9aOC(O)O-), R9a este alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, arii substituit sau nesubstituit sau radical heteroaromatic substituit sau ne- 41 substituit. încă mai preferabil, R9 este un ester (R9aOC(O)O-), în care R9aeste fenil substituit sau nesubstituit, furii substituit sau nesubstituit, tienil substituit sau nesubstituit sau piridil 43 substituit sau nesubstituit. într-o formă de realizare Rg este (R9aC(O)O-), în care R9a este metil, etil, propil (linear, ramificat sau ciclic), butii (linear, ramificat sau ciclic), pentil (linear, 45 ramificat sau ciclic), sau hexil (linear, ramificat sau ciclic). într-o altă formă de realizare, Rg este (R9aC(O)O-), în care R9a este metil substituit, etil substituit, propil substituit (linear, 47 ramificat sau ciclic), butii substituit (linear, ramificat sau ciclic), pentil substituit (linear,
RO 121270 Β1 ramificat sau ciclic) sau hexil substituit (linear, ramificat sau ciclic) în care substituentul(ții) este/sunt aleși dintr-un grup constând din heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, radicali de ester și eter, dar care nu conțin radicali fosforoși.
într-o formă de realizare, R10 este R10aCOO- în care R1Oa este (i) alchil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit (linear, ramificat sau ciclic), cum sunt etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) alchenil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit (linear, ramificat sau ciclic), cum sunt etenil, propenil, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit (linear, ramificat sau ciclic), cum sunt etinil, propinil, butinil, pentinil sau hexinil; (iv) fenil substituit sau nesubstituit; sau (v) radical heteroaromatic substituit sau nesubstituit cum sunt furii, tienil sau piridil. Substituenții pot fi hidrocarbil sau oricare dintre substituenți care conțin heteroatom, identificat ca pentru hidrocarbil substituit. într-o formă de realizare preferată, R10a este etil, propil linear, ramificat sau ciclic, butii linear, ramificat sau ciclic, pentil linear, ramificat sau ciclic, hexil linear, ramificat sau ciclic, propenil linear sau ramificat, izobutenil, furii sau tienil. într-o altă formă de realizare, R10a este etil substituit, propil substituit (linear, ramificat sau ciclic), propenil substituit (linear sau ramificat), izobutenil substituit, furii substituit sau tienil substituit, în care substituentul(ții) este/sunt aleși dintr-un grup constând din heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, radicali de ester și eter, dar care nu conțin radicali fosforoși.
Exemple de substituenți X3 includ radicali heteroaromatici substituiți sau nesubstituiți, conținând 5 sau 6 atomi în ciclu și fenil substituit sau nesubstituit. Exemple de substituenți preferați X3 includ furii, tienil și piridil substituiți sau nesubstituiți.
Exemple de substituenți X5 includ -COX10, -COOX10 sau -CONHX10 în care X10 este alchil, alchenil, alchenil, fenil sau radical heteroaromatic substituiți sau nesubstituiți.
Exemple de substituenți preferați X5 includ -COX10, -COOX10 sau -CONHX10 în care X10 este (i) alchil C, până la C8 substituit sau nesubstituit cum ar fi metil, etil, propil (linear, ramificat sau ciclic), butii (linear, ramificat sau ciclic), pentil (linear, ramificat sau ciclic) sau hexil (linear, ramificat sau ciclic) substituiți sau nesubstituiți; (ii) alchenil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit, cum ar fi etenil, propenil (linear, ramificat sau ciclic), butenil (linear, ramificat sau ciclic), pentenil (linear, ramificat sau ciclic) sau hexenil (linear, ramificat sau ciclic) substituiți sau nesubstituiți; (iii) alchinil C2 până la C8 substituit sau nesubstituit, cum ar fi etinil, propinil (linear sau ramificat), butinil (linear sau ramificat), pentinil (linear sau ramificat) sau hexinil (linear sau ramificat) substituiți sau nesubstituiți; (iv) fenil substituit sau nesubstituit sau (v) radical heteroaromatic substituit sau nesubstituit cum ar fi furii, tienil sau piridil, în care substituentul(ții) este/sunt aleși dintr-un grup constând din heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, radicali de ester și eter, dar care nu conțin radicali fosforoși.
într-o formă de realizare a prezentei invenții, taxanii conform invenției corespund structurii (2):
Ό (2)
RO 121270 Β1 în care:1
R7 este hidroxi;
R10 este R10aCOO-;3
X3 este heterociclo;
X5 este -COX10, -COOX10 sau -CONHX10 și5
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo; și
R10a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo în care acest radical 7 hidrocarbil sau hidrocarbil substituit conține atomi de carbon în pozițiile alfa și beta față de atomul de carbon la care R10a este substituent; 9
Bz este benzoil și
Ac este acetil. 11
De exemplu, în această formă de realizare preferată în care taxanul corespunde structurii (2), R10a poate fi etil, propil sau butii, substituiți sau nesubstituiți, preferabil etil sau 13 propil substituiți sau nesubstituiți și încă mai preferabil etil substituit sau nesubstituit și încă mai preferabil etil nesubstituit. în timp R1Oa este ales dintre acești radicali, într-o formă de 15 realizare X3 este heterociclo, substituit sau nesubstituit și mai preferat heterociclo, cum sunt furii, tienil sau piridil. în timp ce R1Oa și X3 sunt aleși dintre aceștia, într-o formă de realizare 17 X5 este ales dintre -COX10 în care X10 este fenil, alchil sau heterociclo, mai preferabil fenil. în mod alternativ, în timp R10a și X3 sunt aleși dintre aceștia, într-o formă de realizare X5 este 19 ales dintre -COX10în care X10 este fenil, alchil sau heterociclo, mai preferabil fenil sau X5 este -COOX10 în care X1o este alchil, preferabil /-butii. Printre formele de realizare mai preferabile, 21 prin urmare, sunt taxanii corespunzând structurii (2) în care (i) X5 este -COOX10 în care X10 este ferf-butil sau X5 este -COX10 în care X10 este fenil, (ii) X3 este cicloalchil, alchenil, fenil 23 sau heterociclo, substituiți sau nesubstituiți, mai preferabil izobutenil, fenil, furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, încă mai preferabil izobutenil, furii, tienil sau piridil, 25 substituiți sau nesubstituiți și (iii) R7a este etil sau propil, nesubstituți, mai preferabil etil.
Printre formele de realizare preferate, prin urmare, sunt taxanii corespunzând struc- 27 turii 1 sau 2, în care R10 este R10aCOO- în care X10a este etil. în această formă de realizare, X3 este heterociclo, mai preferat furii, tienil sau piridil; și X5 este preferabil benzoil, alcoxi- 29 carbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil. într-o alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxi- 31 carbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil,f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14 este hidrido. într-o 33 altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil,f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, 35 încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14 este hidrido. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxi- 37 carbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidroxi. într-o 39 altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxi- 41 carbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este 43 benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 45 este hidrido. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau 47 f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este 49 benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau
RO 121270 Β1 f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidrido. în fiecare dintre alternativele acestei forme d e realizare, când taxanul are structura 1, R7 și R10 pot avea fiecare configurația stereochimică beta, R7 și R10 pot avea fiecare configurația stereochimică alfa, R7 poate avea configurația stereochimică alfa, în timp ce R10 are configurația stereochimică beta sau R7 poate avea configurația stereochimică beta în timp ce R10 are configurația stereochimică alfa.
De asemenea, printre formele de realizare preferate sunt taxanii care corespund structurii 1 sau 2 în care R10 este R10aCOO- în care R10a este propil. în această formă de realizare, X3 este preferabil cicloalchil, izobutenil, fenil, fenil substituit cum ar fi p-nitrofenil sau heterociclo, mai preferabil heterociclo, încă mai preferabil furii, tienil sau piridil; și X5este preferabil benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil. într-o alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrido. în altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrido. Intr-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidroxi. Intr-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidrido. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidroxi. într-o altă alternativă a acestei forme de realizare, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidrido. în fiecare dintre alternativele acestei forme de realizare când taxanul are structura 1, R7 și R1o pot avea fiecare configurația stereochimică beta, R7 și R1o pot avea fiecare configurația stereochimică alfa, R7 poate avea configurația stereochimică alfa, în timp ce R10 are configurația stereochimică beta sau R7 poate avea configurația stereochimică beta în timp ce R10 are configurația stereochimică alfa.
Taxanii având formula generală 1 pot fi obținuți prin tratarea unei β-lactame cu un alcoxid având nucleul tetraciclic de taxan și un substituent de oxid metalic la C-13 pentru a forma compuși având un substituent de β-amidoester la C-13 (așa cum este descris mai complet de către Holton în brevetul US 5466834), urmată de îndepărtarea grupărilor de protecție pentru hidroxi. β-Lactama are următoarea formulă structurală (3):
χ/ OP2 (3)
RO 121270 Β1 în care P2 este o grupă de protecție pentru hidroxi și X3 și X5 au semnificațiile prezentate mai 1 sus și alcoxidul are formula structurală (4):
(4) în care M este un metal sau amoniu, P7 este o grupă de protecție pentru hidroxi și R10 are 13 semnificațiile prezentate mai sus.
Alcoxidul 4 poate fi preparat din 10-deacetilbaccatina III (sau un derivat al acesteia) 15 prin protecția selectivă a grupării hidroxi C(7) și apoi esterificarea grupării hidroxi C(10) urmată de tratarea cu o amidă metalică. într-una din formele de realizare a prezentei invenții, 17 gruparea hidroxil C(7) a 10-deacetilbaccatinei III este selectiv protejată cu o grupare silii așa cum s-a descris, de exemplu, de către Denis ș.a. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917). în 19 general, agenții de sililare pot fi utilizați fie singuri, fie în combinație cu o cantitate catalitică de bază cum ar fi o bază de metal alcalin. 21 în mod alternativ, gruparea hidroxil C(10) a unui taxan poate fi selectiv acilată în absența unei baze, așa cum s-a descris , de exemplu, de către Holton ș.a., PCT cerere de 23 brevet WO 99/09021. Agenții de acilare care pot fi utilizați pentru acilarea selectivă a grupării hidroxil C(10) a unui taxan includ radicali alchil substituit sau nesubstituit sau anhidride 25 arilice. în timp ce acilarea grupării hidroxil C(10) a taxanului se va realiza la o viteză adecvată pentru mulți agenți de acilare, s-a descoperit că viteza de reacție poate fi mărită prin inclu- 27 derea unui acid Lewis în amestecul de reacție. Acizii Lewis preferați includ clorura de zinc, clorura stanică, triclorura de ceriu, clorura cuproasă, triclorura de lantan, triclorura de dispro- 29 siu și triclorura de iterbiu. Clorura de zinc sau triclorura de ceriu este în special preferată când agentul de acilare este o anhidridă. 31
Derivații de 10-deacetilbaccatina III având substituenți alternativi la C(2), C(9) și C(14) și procedeele pentru prepararea acestora sunt cunoscute in domeniu. Derivați de 33 taxan având substituenți aciloxi alții decât benzoiloxi la C(2) pot fi preparați, de exemplu, așa cum este descris de către Holton ș.a., în brevetul US 5728725 sau Kingston ș.a., în brevetul 35 US 6002023. Taxanii având substituenți aciloxi sau hidroxi la C(9) în locul lui ceto, pot fi preparați, de exemplu, așa cum este descris de către Holton ș.a., în brevetul US 6011065 37 sau de către Gunawardana ș.a., în brevetul US 5352806. Taxanii având un substituent beta hidroxi la C(14) pot fi preparați prin realizarea naturală a 14-hidroxi-10-deacetilbaccatinei III. 39
Procedeele pentru prepararea și rezoluția compusului inițial β-lactamic sunt în general cunoscute. De exemplu, β-lactama poate fi preparată așa cum este descris de către 41 Holton ș.a., în brevetul US 5430160 și amestecurile enantiomerice rezultate ale β-lactamelor pot fi descompuse printr-o hidroliză stereoselectivă utilizând o lipază sau o enzimă așa cum 43 este descris de exemplu, de către Patel în brevetul US 5879929, de către Patel în brevetul US 5567614 sau un omogenat de ficat, de exemplu, în PCT cerere de brevet 00/41204. 45
Intr-o formă de realizare preferată, în care β-lactama este substituită la furii în poziția C(4), β-lactama poate fi preparată așa cum se ilustrează în următoarea schemă de reacție: 47
RO 121270 Β1
Etapa A
| nh2 | |||
| \q^CHO | + Φ | 0 VîAoch3 | + AcO'^Y01 O |
| och3 | |||
| 5 | 6 | 7 | 8 |
| Etapa B | Etapa C | hcare Etapa D | |
| toluen | h3co. | H.ca Ficat de vița | CAN, CH3CN |
| NEts | CC | Sac Resoluție ^’^oAc φ 9 (+) » |
Etapa E
Etapa F
() 10 (+) 11 W12
Ac este acetil, NEt3 este trietilamina, CAN este nitrat de ceriu și amoniu și p-TsOH este acid p-toluensulfonic. Rezoluția ficatului de vită poate fi realizată, de exemplu, prin combinarea amestecului enantiomeric de β-lactamă cu o suspensie de ficat de vită (preparată, de exemplu, prin adăugarea a 20 g de ficat de vită congelat într-un amestecător și apoi adăugarea unei soluții tampon la pH 8 pentru a se obține un volum total de 1 I).
Compușii cu formula 1 ai prezentei invenții sunt utilizați pentru inhibarea dezvoltării tumorilor la mamifere incluzând oameni și sunt preferabil administrați sub formă de compoziție farmaceutică care cuprinde o cantitate eficientă antitumorală de compus din prezenta invenție în asociere cu cel puțin un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic sau farmacologic. Purtătorul, de asemenea, cunoscut în domeniu ca un excipient, vehicul, auxiliar sau diluant, este orice substanță care este inertă din punct de vedere farmaceutic, conferă o consistență sau formă corespunzătoare compoziției și nu diminuează eficiența terapeutică a compușilor antitumorali. Purtătorul este acceptabil din punct de vedere farmaceutic sau farmacologic dacă nu produce o reacție adversă, alergică sau de respingere când se administrează la un mamifer sau la un om, respectiv.
RO 121270 Β1
Compozițiile farmaceutice care conțin compușii antitumorali conform prezentei invenții 1 pot fi formulați în oricare mod convențional. O formulare convenabilă este dependentă de calea de administrare aleasă. Compozițiile conform invenției pot fi formulate pentru oricare 3 cale de administrare atâta timp cât țesutul țintă este disponibil prin intermediul acestei căi.
Căile adecvate de administrare includ , dar nu se limitează la, administrarea orală, parente- 5 rală (de exemplu, intravenoasă, intraarterială, subcutanată, rectală intramusculară, intraorbitală, intracapsulară, intraspinală, intraperitoneală sau intrasternală), topică (nazală, 7 transdermică, intraoculară), intravezicală, intratecală, enterală, pulmonară, intralimfatică, intracavitală, vaginală, transuretrală, intradermică, aurală, intramamară, bucală, ortotopică, 9 intratraheală, intralezională, percutanată, endoscopică, transmucozală, sublinguală și intestinală. 11
Purtătorii acdeptabili farmaceutic pentru utilizare în compozițiile prezentei invenții sunt bine cunoscuți de specialiștii în domeniu și sunt aleși pe baza unui număr de factori: 13 compusul antitumoral în particular utilizat și concentrația acestuia, stabilitatea și biodisponibilitatea; boala, tulburarea sau situația ce trebuie tratată cu compoziția; pacientul, vârsta 15 sa, greutatea și condiția sa generală; și calea de administrare. Purtătorii adecvați sunt ușor de determinat de către un specialist în domeniu (vezi, de exemplu, J. G. Naim, în: 17
Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro ed), Mack Publishing Co., Easton. Pa., (1985), pag. 1492-1517, ca referință bibliografică). 19
Compozițiile sunt preferabil formulate ca tablete, pulberi dispersabile, pilule, capsule, capsule gelatinoase, tablete granulate, geluri, lipozomi, granule, soluții, suspensii, emulsii, 21 siropuri, elixiruri, tablete circulare, drajeuri, comprimate, sau oricare altă formă de dozare care poate fi administrată oral. Metodele și compozițiile pentru a realiza forme de dozare 23 orală, utilizabile în prezenta invenție sunt descrise în următoarele materiale de referință : 7 Modem Pharmaceutics. cap. 9 și 10 (Banker & Rhodes, editori, 1979); Lieberman ș.a., 25
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); și Ansei, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, ed. a 2-a (1976). 27
Compozițiile prezentei invenții pentru administrare orală cuprind o cantitate eficientă antitumorală dintr-un compus din prezenta invenție într-un material de suport acceptabil 29 farmaceutic. Purtătorii adecvați pentru forme solide de dozare includ zaharuri, amidonuri și alte substanțe convenționale incluzând lactoza, talc, zaharoză, gelatină, carboximetil- 31 celuloză, agar, manitol, sorbitol, fosfat de calciu, carbonat de calciu, carbonat de sodiu, caolin, acid alginic, acacia, amidon de porumb, amidon de cartofi, zaharină de sodiu, carbo- 33 nat de magneziu, tragacant, celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal, croscarmeloză de sodiu, talc, stearat de magneziu și acid stearic. în plus, astfel de forme solide de dozare 35 pot fi neacoperite sau pot fi acoperite prin metode cunoscute; de exemplu, pentru dezintegrare în timp și absorbție. 37
Compușii antitumorali ai prezentei invenții sunt, de asemenea, preferabil, formulați pentru administrare parenterală, de exemplu, formulați pentru injectare pe cale intravenoasă, 39 intraarterială, subcutanată, ectală, subcutanată, intramusculară, intraorbitală, intracapsulară, intraspinală, intraperitoneală sau intrasternală. Compozițiile conform invenției pentru admi- 41 nistrare parenterală cuprind o cantitate eficientă antitumorală dintr-un compus antitumoral într-un material de suport acceptabil farmaceutic. Formele de dozare adecvate pentru 43 administrare parenterală includ soluții, suspensii, dispersii, emulsii sau oricare altă formă de dozare care poate fi administrată parenteral. Metodele și compozițiile pentru a obține forme 45 de dozare parenterală sunt cunoscute în domeniu.
RO 121270 Β1
Purtători adecvați utilizați în condiționarea de forme de dozare lichide pentru administrare orală sau parenterală includ solvenți polari, farmaceutic acceptabili, neapoși cum ar fi uleiuri, alcooli, amide, esteri, eteri, cetone, hidrocarburi și amestecuri ale acestora, precum și apă, soluții saline, soluții de dextroză (de exemplu, DW5), soluții de electroliți sau oricare alte lichide apoase, farmaceutic acceptabile.
Solvenții polari, farmaceutic acceptabili, neapoși, adecvați, includ, dar nu se limitează la, alcooli (de exemplu, a-glicerol formal, β-glicerol formal, 1,3-butilenglicol, alcooli alifatici sau aromatici având 2-30 atomi de carbon cum ar fi metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, hidrat de amilenă, alcool benzilic, glicerina (glicerol), glicol, hexilenglicol, alcool tetrahidrofurfurilic, alcool laurilic, alcool cetilic sau alcool stearilic, esteri de acizi grași cu alcooli grași cum ar fi polialchilenglicolii (de exemplu, polipropilenglicol, polietilenglicol), sorbitan, zaharoză și colesterol); amide (de exemplu, dimetilacetamida (DMA), benzoatul de benzii DMA, dimetiformamida, N-^-hidroxietil)-lactamida, N,Ndimetilacetamid-amide, 2-pirolidinona, 1-metil-2-pirolidinona sau polivinilpirolidona); esteri (de exemplu, 1-metil-2-pirolidinona, 2-pirolidinona, esteri de acetat cum sunt monoacetina, diacetina și triacetina, esteri alifatici sau aromatici cum ar fi caprilatul sau octanoatul de etil, oleat de alchil, benzoat de benzii, acetat de benzii, dimetilsulfoxid (DMSO), esteri ai glicerinei cum sunt citrați sau tartrați de mono, di sau trigliceril, benzoat de etil, acetat de etil, carbonat de etil, lactat de etil, oleat de etil, esteri de acizi grași ai sorbitanului, esteri PEG derivați de acid gras, monostearat de gliceril, esteri de gliceridă cum ar fi mono, di sau trigliceride, esteri de acizi grași cum sunt miristrat de izopropil, esteri PEG derivați de acid gras, cum sunt PEG-hidroxioleat și PEG-hidroxistearat, N-metilpirolidinonă, pluronic 60, poliesteri oleici de polioxietilensorbitol cum sunt poli(oleat)M de sorbitol poli(etoxilat)30^0, monooleat de poli(oxietilen)15.20, mono 12-hidroxistearat de poli(oxietilen)15.20 și monoricinoleat de poli(oxietilen)15.20, esteri de polioxietilen sorbitan cum sunt monooleat de polioxietilensorbitan, monopalmitat de polioxietilen-sorbitan, monolauratde polioxietilen-sorbitan, monostearat de polioxietilen-sorbitan și Polisorbat® 20, 40, 60 sau 80 de la ICI Americas, Wilmington, DE, polivinilpirolidona, esteri de acizi grași modificați de alchilenoxi cum sunt ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 și uleiuri de ricin polioxietilați (de exemplu, soluție Cremophor® EL sau soluție Cremophor® RH), esteri de acizi grași cu zaharidă (adică, produsul de condensare al unei monozaharide (de exemplu, pentoze cum sunt riboza, ribuloza, arabinoza, xiloza, lixoza și xiluloza, hexoze cum sunt glucoza, fructoza, galactoza, manoza și sorboza, trioze, tetroze, heptoze și octoze), dizaharida (de exemplu, zaharoză, maltoza, lactoza și trehaloza) sau oligozaharide sau amestecul acestora cu acid (zi) gras(și) C4-C22(de exemplu, acizi grași saturați cum sunt acidul caprilic, acidul capric, acid lauric, acid miristic, acid palmitic și acid stearic și acizi grași nesaturați cum sunt acid palmitoleic, acid oleic, acid elaidic, acid erucic și acid linoleic)) sau esteri steroidali); eteri de alchil, arii sau ciclici având 20-30 atomi de carbon (de exemplu, dietileter, tetrahidrofuran, izosorbid de dimetil, eter de dietilenglicol monoetilic); glicofurol (eter polietilenglicol de alcool tetrahidrofurfurilic); cetone având 3-30 atomi de carbon (de exemplu, acetona, metiletilcetona, metilizobutilcetona); hidrocarburi alifatice, cicloalifatice sau aromatice având 4-30 atomi de carbon (de exemplu, benzen, ciclohexan, diclorometan, dioxolani, hexan, n-decan, n-dodecan, n-hexan, sulfolan, tetrametilensulfonă, tetrametilensulfoxid, toluen, dimetilsulfoxid (DMSO) sau tetrametilensulfoxid); uleiuri de origine minerală, vegetală, animală, esențiale sau sintetice (de exemplu, uleiuri minerale cum sunt hidrocarburi alifatice sau pe bază de ceruri, hidrocarburi aromatice, hidrocarburi în amestec alifatice și aromatice și ulei de parafină rafinat, uleiuri vegetale cum ar fi ulei de semințe de in, tung, floarea soarelui, de soia, de ricin, de semințe de bumbac, de arahide, de semințe de rapiță, de cocos, de palmier, de măsline, ulei de germeni de porumb, de
RO 121270 Β1 susan, persic și de alune și gliceride cum sunt mono-, di sau trigliceride, uleiuri animale ca 1 uleiul de pește, marin, ulei de spermaceti, de ficat de cod, ulei de ficat de diferiți pești cum sunt haliver, squalene, squalan, și rechin, uleiuri oleice și ulei de ricin polioxietilat); haloge- 3 nuri de arii sau alchil având 1-30 atomi de carbon și eventual mai mult decât un substituent halogen; clorură de metilen; monoetanolamină; benzină petroleum; trolamină; acizi grași 5 omega-3 polinesaturați (de exemplu, acid a/fa-linolenic, acid eicosapentenoic, acid docosapentenoic sau acid docosahexenoic); ester poliglicolic al acidului 12-hidroxistearic și 7 polietilenglicol (Solutol® HS-15 de la BASF, Ludwigshafen, DE); polioxietilenglicerol; laurat de sodiu; oleat de sodiu sau monooleat de sorbitan. 9
Alți solvenți acceptabili din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare în cadrul invenției sunt bine cunoscuți de specialiști în domeniu și sunt identificați în The Chemotherapy 11 Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington D.C., and The Pharmaceutical Society 13 of Great Britain, London, England, 1968), Modem Pharmaceutics, (G. Bankerș.a., ed.3a)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of 15 Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing, Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman ș.a., )(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's 17 Pharmaceutical Sciences (A.Gennaro, ed. 19-a)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24. The Național Formulary 19, (Național Publishing, 19 Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel ș.a., and Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, Voi. 52, nr. 10, pag. 917-927 21 (1963).
Solvenți preferați includ pe cei cunoscuți pentru a stabiliza compușii antitumorali, cum 23 sunt uleiuri bogate în trigliceride, de exemplu, ulei de floarea soarelui, ulei de soia sau amestecuri ale acestora și esteri de acizi grași de alchilenoxi modificați cum sunt ulei de ricin 25 hidrogenat polioxil 40 și uleiuri de ricin polioxietilat (de exemplu, soluție Cremophor® EL sau soluție Cremophor® RH 40). Trigliceridele corespunzătoare, din comerț, includ ulei de soia 27 emulsionat Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Suedia), emulsie Nutralipid® (McGaw, Irvine, California), emulsie 20% Liposyn® (o soluție de emulsie grasă 20% con- 29 ținând 100 mg ulei de floarea soarelui, 100 mg de ulei de soia, 12 mg fosfatide de ouă și 25 mg glicerina per ml de soluție; Abbott Laboratories, Chicago, lllinois), emulsie de Liposin® 31 III 2% (o soluție de emulsie grasă 2% conținând 100 mg ulei de floarea soarelui, 100 mg de ulei de soia, 12 mg fosfatide de ouă și 25 mg glicerina per ml de soluție; Abbott Laboratories, 33 Chicago, lllinois), derivați de glicerina naturali sau sintetici conținând gruparea docosahexaenoil la nivele între 25% și 100% în greutate față de conținutul total de acid gras 35 (Dhasco® (de la Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (de la Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® și Travemulsion®. Etanolul este un solvent preferat 37 pentru utilizare în dizolvarea compusului antitumoral pentru a se forma soluții, emulsii și altele asemenea. 39
Componenți minori adiționali pot fi incluși în compozițiile conform invenției pentru o varietate de scopuri bine cunoscute în industria farmaceutică. Acești componenți vor avea 41 în cea mare parte proprietățile care măresc retenția compusului antitumoral la locul administrării, vor proteja stabilitatea compoziției, controlul pH-ului, vor facilita prelucrarea compu- 43 sului antitumoral în compoziții farmaceutice și altele asemenea. Preferabil, fiecare dintre acești componenți este prezent individual într-o proporție mai mică de 15% în greutate din 45 compoziția totală, mai preferabil mai puțin decât 5% în greutate și mult mai preferabil mai puțin decât 0,5% în greutate din compoziția totală. Unii componenți, cum ar fi materiale de 47 umplutură sau diluanți, pot constitui până la 90% în greutate din compoziția totală, așa cum
RO 121270 Β1 bine se cunoaște în domeniul formulărilor. Astfel de aditivi includ agenți crioprotectori pentru prevenirea reprecipitării taxanului, agenți de suprafață activi, agenți de umectare sau de emulsionare (de exemplu, lecitina, polisorbat-80, Tween® 80, pluronic 60, stearat de polioxietilenă), agenți de conservare (de exemplu, p-hidroxibenzoat de etil), agenți de conservare microbieni (de exemplu, alcool benzilic, fenol, m-crezol, clorobutanol, acid sorbic, thimerosal și paraben), agenți pentru corectarea pH-ului sau agenți tampon (de exemplu, acizi, baze, acetatde sodiu, monolauratde sorbitan), agenți pentru ajustarea presiunii osmotice (de exemplu, glicerina), agenți de îngroșare (de exemplu, monostearat de aluminiu, acid stearic, alcool cetilic, alcool stearilic, gumă guar, metilceluloză, hidroxipropilceluloză, tristearină, esteri cetilici ceroși, polietilenglicol), coloranți, vopsele, agenți de curgere, siliconi nevolatili (de exemplu, ciclometicon), argile (de exemplu bentonite), adezivi, agenți de umflare, aromatizanți, îndulcitori, adsorbanți, materiale de umplutură (de exemplu, zaharuri cum ar fi lactoză, zaharoză, manitol sau sorbitol, celuloză sau fosfat de calciu), diluanți (de exemplu, apă, soluție salină, soluții de electroliți), lianți (de exemplu, amidonuri cum ar fi amidon de porumb, amidon de grâu, amidon de orez sau amidon de cartof, gelatină, gumă tragacant, metilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, carboximetilceluloză de sodiu, polivinilpirolidonă, zaharuri, polimeri, acacia), agenți de dezintegrare (de exemplu, amidonuri cum ar fi amidon de porumb, amidon de grâu, amidon de orez, amidon de cartof sau carboximetil amidon, polivinil pirolidonă reticulată, agar, acid alginic sau o sare a acestora cum ar fi alginat de sodiu, croscarmeloză de sodiu sau crospovidonă), lubrifianți (de exemplu, silice, talc, acid stearic sau săruri ale acestora cum ar fi stearatul de magneziu sau polietilenglicol), agenți de acoperire (de exemplu, soluții de zahăr concentrate incluzând gumă arabică, talc, polivinilpirolidonă, gel carbopol, polietilenglicol sau dioxid de titan) și antioxidanți (de exemplu, metabisulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, sulfit de sodiu, dextroză, fenoli și tiofenoli).
într-o formă de realizare preferată, o compoziție farmaceutică conform invenției cuprinde cel puțin un solvent neapos, acceptabil farmaceutic și un compus antitumoral având o solubilitate în etanol de cel puțin circa 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 sau 800 mg/ml. Nefiind legat de o teorie specială, se crede că solubilitatea în etanol a compusului antitumoral poate fi direct proporțională cu eficiența sa. Compusul antitumoral poate fi, de asemenea, apt de a fi cristalizat dintr-o soluție. Cu alte cuvinte, un compus antitumoral cristalin, cum este compusul 1393, poate fi dizolvat într-un solvent pentru a forma o soluție și apoi recristalizat prin evaporarea solventului fără a se forma un compus antitumoral amorf. Este de asemenea, de preferat ca produsul antitumoral să aibă o valoare ID50 (adică, concentrația medicamentului care produce 50% inhibare a formării coloniei) de cel puțin 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 ori mai mică decât cea a paclitaxelului, atunci când este determinată conform protocolului stabilit în exemplele de lucru.
Administrarea formei de dozare prin aceste căi poate fi continuă sau intermitentă, depinzând, de exemplu, de situația fiziologică a pacientului, dacă scopul administrării este terapeutic sau profilactic și alți factori cunoscuți unui specialist în domeniu.
Dozarea și regimul de administrare a compozițiilor farmaceutice conform invenției pot fi ușor determinate de specialiștii în tratarea cancerului. Se înțelege că dozarea compușilor antitumorali va fi dependentă de vârsta, sexul, sănătatea și greutatea pacientului, felul tratamentului concurent, frecvența tratamentului și natura efectului dorit. Pentru oricare mod de administrare, cantitatea necesară de compus antitumoral eliberată, la fel ca și programul de dozare necesar pentru a realiza efectele avantajoase descrise aici, vor depinde, de asemenea, în parte de astfel de factori ca biodisponibilitatea compusului antitumoral, tulburarea ce trebuie tratată, doza terapeutică dorită și alți factori care vor fi evidenți pentru un specialist în domeniu. Doza administrată la un animal, în special la om, în contextul prezentei invenții,
RO 121270 Β1 va fi suficientă pentru a realiza răspunsul terapeutic dorit la animal, într-o perioadă de timp 1 rezonabilă. Preferabil, o cantitate eficientă dintr-un compus antitumoral, când este admistrată oral sau pe altă cale, este orice cantitate din care va rezulta un răspuns terapeutic dorit, când 3 se administrează pe acea cale. Preferabil, compozițiile pentru administrare orală sunt preparate pe o astfel de cale, în care o singură doză în una sau mai multe preparări orale con- 5 ține cel puțin 20 mg de compus antitumoral per m2 suprafață corporală pacient sau cel puțin 50,100,150,200, 300,400 sau 500 mg de compus antitumoral per m2 suprafață corporală 7 pacient, în cazul în care media suprafeței corporale pentru un om este 1,8 m2. Preferabil, o singură doză de compoziție pentru administrare orală conține de la circa 20 la circa 600 mg 9 de compus antitumoral per m2 suprafață corporală pacient, mai preferabil de la circa 25 la circa 400 mg/m2, chiar mai preferabil, de la circa 40 la circa 300 mg/m2 și chiar mai preferabil 11 de la circa 50 la circa 200 mg/m2. Preferabil, compozițiile pentru administrare parenterală sunt preparate pe o astfel de cale încât o singură doză conține cel puțin 20 mg de compus 13 antitumoral per m2 de suprafață corporală pacient sau cel puțin 40, 50,100,150, 200, 300, 400 sau 500 mg de compus antitumoral per m2 suprafață corporală pacient. Preferabil, o 15 singură doză în unul sau mai multe preparate parenterale conține de la circa 20 la circa 500 mg de compus antitumoral per m2 suprafață corporală pacient, mai preferabil de la circa 40 17 la circa 400 mg/m2 și chiar mai preferabil, de la circa 60 la circa 350 mg/m2. Totuși, dozarea poate varia depinzând de programul de dozare care poate fi corectat atât cât este necesar 19 pentru a realiza efectul terapeutic dorit. Este de notat că intervalele de doze eficiente prevăzute aici nu intenționează a limita invenția și reprezintă intervalele preferate de dozare. 21
Dozarea cea mai preferată va fi adaptată la subiectul individual, cum este de înțeles și determinabilă de un specialist în domeniu fără experimentare deosebită. 23
Concentrația compusului antitumoral într-o compoziție farmaceutică lichidă este preferabilă între circa 0,01 mg și circa 10 mg per ml de compoziție, mai preferabil între circa 25 0,1 mg și circa 7 mg per ml, chiar mai preferabil între circa 0,5 mg și circa 5 mg per ml, și mult mai preferabilîntre circa 1,5 mg și circa 4 mg per ml. în general sunt preferate concen- 27 trații relativ scăzute deoarece compusul antitumoral este cel mai solubil în soluție la concentrații mici. Concentrația compusului antitumoral într-o compoziție farmaceutică solidă pentru 29 administrare orală este preferabil între circa 5% în greutate și circa 50% în greutate, față de greutatea totală a compoziției, mai preferabil între 8% în greutate și circa 40% în greutate 31 și mult mai preferabil între circa 10% în greutate și circa 30% în greutate.
într-o formă de realizare, soluțiile pentru administrare orală sunt preparate prin dizol- 33 varea unui compus antitumoral în oricare solvent acceptabil farmaceutic, capabil să dizolve compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a forma o soluție. Un volum 35 corespunzător dintr-un material de suport, care este o soluție, cum ar fi soluție Cremophor® EL, este adăugat la soluție, sub agitare, pentru a se forma o soluție acceptabilă farmaceutic 37 pentru administrare orală la un pacient. Dacă se dorește, astfel de soluții pot fi formulate pentru a conține o cantitate minimă de, sau să nu conțină, etanol, despre care se cunoaște în 39 domeniu că determină efecte fiziologice adverse când se administrează la anumite concentrații în compoziții orale. 41 într-o altă formă de realizare, pulberile sau tabletele pentru administrare orală sunt preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în oricare solvent acceptabil farmaceutic 43 capabil să dizolve compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a se forma o soluție. Solventul poate, eventual, să fie capabil de evaporare atunci când soluția este 45 uscată sub vacuum. Un purtător adițional poate fi adăugat la soluție înainte de uscare, cum ar fi soluție Cremophor® EL. Soluția rezultată este uscată sub vacuum, formându-se un 47 produs sticlos. Produsul sticlos este apoi amestecat cu un liant pentru a se forma o pulbere.
RO 121270 Β1
Pulberea poate fi amestecată cu materiale de umplutură sau alți agenți convenționali de tabletare și prelucrată pentru a se forma tablete pentru administrare orală la un pacient. Pulberea poate fi, de asemenea, adăugată la oricare purtător lichid așa cum s-a descris mai sus pentru a se forma o soluție, emulsie, suspensie etc. pentru administrare orală.
Emulsii pentru administrare parenterală pot fi preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în oricare solvent acceptabil farmaceutic capabil să dizolve compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a se forma o soluție. Un volum corespunzător dintr-un material de suport, care este o emulsie, cum ar fi emulsie Liposyn® III, este adăugat la soluție, sub agitare, pentru a se forma o emulsie acceptabilă farmaceutic pentru administrare parenterală la un pacient. Dacă se dorește, astfel de emulsii pot fi formulate pentru a conține o cantitate minimă de, sau să nu conțină etanol, sau soluție de Cremophor® despre care se cunoaște în domeniu că detemină efecte fiziologice adverse când se administrează la anumite concentrații în compoziții parenterale.
Soluții pentru administrare parenterală pot fi preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în oricare solvent acceptabil farmaceutic capabil să dizolve compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a se forma o soluție. Un volum corespunzător dintr-un material de suport, care este o soluție de Cremophor®, este adăugat la soluție, sub agitare, pentru a se forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare parenterală la un pacient. Dacă se dorește, astfel de soluții pot fi formulate pentru a conține o cantitate minimă de, sau să nu conțină, etanol, sau soluție de Cremophor® despre care se cunoaște în domeniu că determină efecte fiziologice adverse când se administrează la anumite concentrații în compoziții parenterale.
Dacă se dorește, emulsiile sau soluțiile descrise mai sus pentru administrare orală sau parenterală pot fi ambalate în pungi IV, flacoane sau alte containere convenționale în formă concentrată sau diluată cu oricare lichid acceptabil farmaceutic, cum ar fi o soluție salină, obținându-se o concentrație acceptabilă de taxan înainte de utilizare, după cum se cunoaște în domeniu.
Definiții
Termenii hidrocarbură sau hidrocarbil așa cum se utilizează aici descriu compușii organici sau radicalii care constau exclusiv din elementele carbon și hidrogen. Acești radicali includ alchil, alchenil, alchinil, și radicali arii. Acești radicali includ, de asemenea, radicali alchil, alchenil, alchinil și arii substituiți cu alte grupări de hidrocarburi alifatice sau ciclice, cum suntalcaril, alchenaril și alchinaril. Fără alte indicații, acești radicali, preferabil, cuprind 1 până la 20 atomi de carbon.
Radicalii hidrocarbil substituit descriși aici sunt radicali de hidrocarbil care sunt substituiți cu cel puțin un atom altul decât carbonul, incluzând radicalii în care un atom de carbon din catenă este substituit cu un heteroatom cum ar fi un atom de azot, oxigen, siliciu, fosfor, bor, sulf sau de halogen. Acești substituenți includ halogen, heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto.acil, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
Termenul heteroatom înseamnă alți atomi decât carbon și hidrogen.
Radicalii metil heterosubstituit descriși aici sunt grupări metil în care atomul de carbon este legat covalent la cel puțin un heteroatom și opțional cu hidrogen, heteroatomul fiind, de exemplu, un atom de azot, oxigen, siliciu, fosfor, bor, sulf sau de halogen. Heteroatomul poate fi substituit, în schimb, cu alți atomi pentru a se forma un radical heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, oxi, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetali, acetali, esteri și eteri.
RO 121270 Β1
Radicalii acetat heterosubstituit descriși aici sunt grupări acetat în care atomul de 1 carbon al grupării metil este legat covalent la cel puțin un heteroatom și opțional cu hidrogen, heteroatomul fiind, de exemplu, un atom de azot, oxigen, siliciu, fosfor, bor, sulf sau de 3 halogen. Heteroatomul poate fi substituit, în schimb, cu alți atomi pentru a se forma un radical de heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, oxi, aciloxi, 5 nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, acetali, esteri și eteri.
Fără alte indicații, grupările alchil descrise aici sunt preferabil alchil inferior conținând 7 de la 1 la 8 atomi de carbon în catena principală și până la 20 atomi de carbon. Acestea pot fi o catenă lineară sau ramificată sau ciclică și includ metil, etil, propil, izopropil, butii, hexil 9 și alții asemănători.
Fără alte indicații, grupările alchenil descrise aici sunt preferabil alchenil inferior 11 conținând de la 2 la 8 atomi de carbon în catena principală și până la 20 atomi de carbon. Acestea pot fi o catenă lineară sau ramificată sau ciclică și includ etenil, propenil, izopropenil, 13 butenil, izobutenil, hexenil și alții asemănători.
Fără alte indicații, grupările alchinil descrise aici sunt preferabil alchinil inferior 15 conținând de la 2 la 8 atomi de carbon în catena principală și până la 20 atomi de carbon. Acestea pot fi o catenă lineară sau ramificată și includ etinil, propinil, butinil, izobutinil, hexinil 17 și alții asemănători.
Termenii arii sau ar așa cum se utilizează aici, singuri sau ca parte a unei alte 19 grupări, denotă grupări aromatice homociclice, opțional substituite, preferabil grupări monociclice sau biciclice conținând de la 6 la 12 atomi de carbon în porțiunea ciclului, cum ar fi 21 fenil, bifenil, naftil, fenil substituit, bifenil substituit sau naftil substituit. Fenilul și fenilul substituit constituie gruparea arii cea mai preferată. 23
Termenii halogen sau halo așa cum se utilizează aici, singuri sau ca parte a unei alte grupări, se referă la clor, brom, fluor și iod. 25
Termenii heterociclo sau heterociclic așa cum se utilizează aici, singuri sau ca parte a unei alte grupări, denotă grupări aromatice sau nearomatice, monociclice sau bici- 27 elice, complet saturate sau nesaturate, opțional substituite, având cel puțin un heteroatom în cel puțin un ciclu și preferabil 5 sau 6 atomi în fiecare ciclu. Gruparea heterociclo prefe- 29 rabil are 1 sau 2 atomi de oxigen, 1 sau 2 atomi de sulf și/sau 1 până la 4 atomi de azot în ciclu și poate fi legată la partea rămasă a moleculei printr-un atom de carbon sau hetero- 31 atom. Exemple de heterociclo includ radicali heteroaromatici cum ar fi furii, tienil, piridil, oxazolil, pirolil, indolil, chinolinil sau izochinolinil și alții asemănători. Exemple de substituenți 33 includ una sau mai multe din următoarele grupări; hidrocarbil, hidrocarbil substituit, ceto, hidroxi, hidroxi protejat, acil, aciloxi, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, halogen, amido, 35 amino, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
Termenul heteroaromatic utilizat aici singur sau ca parte a unei alte grupări denotă 37 grupări aromatice, opțional substituite, având cel puțin un heteroatom în cel puțin un ciclu și preferabil 5 sau 6 atomi în fiecare ciclu. Gruparea heteroaromatică preferabil are 1 sau 2 39 atomi de oxigen, 1 sau 2 atomi de sulf și/sau 1 până la 4 atomi de azot în ciclu și poate fi legată la partea rămasă a moleculei printr-un atom de carbon sau heteroatom. Exemple de 41 grupări heteroaromatice includ furii, tienil, piridil, oxazolil, pirolil, indolil, chinolinil sau izochinolinil și altele asemănătoare. Exemple de substituenți includ una sau mai multe din 43 următoarele grupări: hidrocarbil, hidrocarbil substituit, ceto, hidroxi, hidroxi protejat, acil, aciloxi, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, halogen, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, 45 esteri și eteri.
RO 121270 Β1
Termenul acil utilizat aici, singur sau ca parte a unei alte grupări, denotă radicalul format prin îndepărtarea grupării hidroxil din gruparea -COOH a unui acid carboxilic organic, de exemplu, RC(O)-, în care R este R1, R1O-, R1R2N- sau R1S-, R1 este hidrocarbil, hidrocarbil heterosubstituit sau heterociclo și R2 este hidrogen, hidrocarbil sau hidrocarbil substituit.
Termenul aciloxi utilizat aici, singur sau ca parte a unei alte grupări, denotă o grupare acil așa cum s-a descris mai sus, legată printr-o legătură de oxigen (-O-), de exemplu, RC(O)O- în care R este definit în conexiune cu termenul acil.
Fără alte indicații, radicalii alcoxicarboniloxi descriși aici cuprind hidrocarburi inferioare sau hidrocarburi substituite sau radicali de hidrocarburi substituite.
Fără alte indicații, radicalii carbamoiloxi descriși aici sunt derivați ai acidului carbamic în care unul sau ambii atomi de hidrogen ai aminei este înlocuit cu un radical hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo.
Termenii grupare protectoare pentru hidroxil” și grupare protectoare pentru hidroxiutilizați aici denotă o grupare capabilă să protejeze o grupare liberă hidroxil (hidroxil protejat) care, ulterior reacției pentru care protecția este folosită, poate fi îndepărtată fără a modifica restul moleculei. O varietate de grupări de protecție pentru gruparea hidroxil și sinteza acestora poate fi găsită în Protective Groups in Organic Synthesis de T.W.Greene, john Wiley and Sons, 1981 sau Fieser & Fieser. Exemple de grupări de protecție pentru hidroxil includ metoximetil, 1-etoxietil, benziloximetil, (befa-trimetilsililetoxi)metil, tetrahidropiranil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, f-butil(difenil)silil, trialchilsilil, triclorometoxicarbonil și 2,2,2tricloroetoximetil.
Așa cum se utilizează aici, Ac înseamnă acetil; Bz înseamnă benzoil; Et înseamnă etil; Me înseamnă metil; Ph înseamnă fenil; iPr înseamnă izopropil; tBu și t-Bu înseamnă ferț-butil; R înseamnă alchil inferior dacă nu este altfel definit; py înseamnă piridină sau piridil; TES înseamnă trietilsilil; TMS înseamnă trimetilsilil; LAH înseamnă hidrură de litiu și aluminiu; 10-DAB înseamnă 10-dezacetilbaccatină III; grupare protectoare pentru amină include, dar nu se limitează la, carbamați, de exemplu, 2,2,2tricloroetilcarbamat sau terf-butilcarbamat; hidroxi protejat înseamnă OP în care P este o grupare de protecție pentru hidroxi; tBuOCO și BOC înseamnă te/j-butoxicarbonil; tAmOCO înseamnă terț-amiloxicarbonil; PhCO înseamnă fenilcarbonil; 2-FuCO înseamnă 2-furilcarbonil; 2-ThCO înseamnă 2-tienilcarbonil; 2-PyCO înseamnă 2piridilcarbonil; 3-PyCO înseamnă 3-piridilcarbonil; 4-PyCO înseamnă 4-piridilcarbonil; C4H7CO înseamnă butenilcarbonil; EtOCO înseamnă etoxicarbonil; ibueCO înseamnă izobutenilcarbonil; iBuCO” înseamnă izobutilcarbonil; iBuOCO înseamnă izobutoxicarbonil; iPrOCO înseamnă izopropiloxicarbonil; nPrOCO înseamnă n-propiloxicarbonil; nPrCO înseamnă n-propilcarbonil; tC3H5CO înseamnă trans-propenilcarbonil; ibue înseamnă izobutenil; THF înseamnă tetrahidrofuran; DMAP înseamnă 4-dimetilaminopiridină; LHMDS înseamnă hexametildisilazanidă de litiu.
Următoarele exemple ilustrează invenția.
Exemplul 1.
RO 121270 Β1
10-Propionil-10-deacetilbacatina III. La un amestec de 0,2 g (0,367 mmoli) de 10deacetil baccatină III și 0,272 g (1,10 mmoli) de CeCI3în 10 ml de THF la 25’C s-au adăugat 2,35 ml (18,36 mmoli) de anhidridă propionică. După 30 min amestecul de reacție s-a diluat cu 200 ml de EtOAc, apoi s-a spălat de trei ori cu 50 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3 și cu saramură. Extractul organic s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat în vacuum. Produsul solid brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, pe silicagel utilizând 70% EtOA/hexan ca eluent, obținându-se 0,199 g (90%) de 10-propionil-10-deacetilbaccatina III sub formă solidă.
7-Dimetilfenilsilil-10-propionil-10-deacetilbaccatina III. La o soluție de 0,200 g (0,333 mmoli) de 10-propionil-10-deacetilbacatina III în 12 ml de THF, la 10°C, sub atmosferă de azot, s-au adăugat, prin picurare, 0,668 ml (4,00 mmoli) de clorodimetil-fenilsilan și 2,48 ml (30,64 mmoli) de piridină. După 90 min, amestecul s-a diluat cu 100 ml de amestec 1:1 de acetat de etil și hexan. Amestecul s-a spălat cu 20 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și stratul organic s-a separat. Stratul apos s-a extras cu 30 ml de amestec 1:1 de acetat de etil și hexan și extractele organice reunite s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vacuum. Produsul solid brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, pe silicagel utilizând 50% EtOAc/hexan ca eluent, obținându-se 0,242 g (99%) de 7-dimetilfenilsilil-10-propionil-10-deacetilbaccatina III sub formă solidă.
Dimetilfenilsilil-2'-0-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-tienil)-10-propionil-10-deacetiltaxol. La o soluție de 0,400 g (0,544 mmoli) de 7-dimetilfenilsilil-10-propionil-10-deacetil-baccatina III în 5,5 ml de THF, la -45°C, sub atmosferă de azot, s-au adăugat 0,681 ml (0,681 mmoli) de soluție 1M sw LHMDS în THF. După 1 h, s-a adăugat lent o soluție de 0,317 g (0,818 mmoli) de cis-Nbenzoil-3-trietilsililoxi-4-(2-tienil)azetidin-2-onă în 3 ml de THF. Amestecul s-a încălzit la 0°C și după 3 h s-au adăugat 10 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras de trei ori cu 50 ml acetat de etil. Extractele organice reunite s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vacuum. Produsul solid brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, pe silicagel utilizând 40% EtOAc/hexan ca eluent, obținându-se 0,531 g (87%) de 7-dimetilfenilsilil-2'-O-trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-tienil)10-propionil-10-deacetiltaxol sub formă solidă.
RO 121270 Β1
3'-Desfenil-3'-(2-tienil)-10-propionil-10-deacetiltaxol. La o soluție de 0,521 g (0,464 mmoli) de 7-dimetilfen i Isi I i l-2'-0-trieti I sili l-3'-desfen i l-3'-(2-tienil )-10-p ropionil-10-deacetil taxol în 2ml de CH3CN și 2 ml de piridină, la 0°C, s-au adăugat 0,5 ml de soluție de 30% HF în H2O. După 3 h, s-au adăugat 20 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras de trei ori cu 50 ml acetat de etil. Extractele organice reunite s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 și s-au concentrat în vacuum. Produsul solid brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, pe silicagel utilizând 70% EtOAc/hexan ca eluent, obținându-se 0,405 g (100%) de 3'-desfenil-3'-(2-tienil )-10-propionil-10-deacetiltaxol sub formă solidă; p.t. 154-155°C; [a]D 25 = -45,0 (c 0,1 în CHCI3); Anal. Calculat pentru C46H51NO14S; C, 63,22; H, 5,88; Găsit: C, 62,94; H, 5,97.
1H RMN (CDCIj) pentru 3'-desfenil-3'-(2-tienil)-10-propionil-10-deacetil taxol
| Proton | ppm | analiză | J(Hz) |
| 2' | 4,78 | dd | H3'(2,1), 2OH(4,1) |
| 2ΌΗ | 3,51 | d | H2'(4,1) |
| 3' | 6,07 | dd | NH(8,6), H2'(2,1) |
| 5’ | 7,04 | dd | (3,5), (5,0) |
| 10H | 1,68 | s | |
| 2 | 5,69 | d | H3(7,0) |
| 3 | 3,85 | d | H2(7,0) |
| 4Ac | 2,42 | s | |
| 5 | 4,96 | app d | |
| 6a | 2,45-2,60 | app m | |
| 6b | 1,89 | ddd | H7(10,9),H5(2,5),H6a(14,5) |
| 7 | 4,42 | ddd | 7OH(4,2),H6a(6,8),H6b(10,8) |
| 7OH | 2,45-2,60 | app m | |
| 10 | 6,32 | s | |
| 13 | 6,27 | appt | H14a,b(9,0) |
| 14a | 2,40-2,43 | app m |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Proton | ppm | analiză | J(Hz) |
| 14b | 2,34 | dd | H14a(15,5),H13(9,0) |
| Me16 | 1,16 | s | |
| Me17 | 1,25 | app m | |
| Me18 | 1,84 | s | |
| Me19 | 1,70 | s | |
| 20a | 4,31 | d | H20b(8,5) |
| 20b | 4,22 | d | H20a(8,5) |
| o-benzoat | 8,14-8,16 | m | |
| o-benzamidă | 7,72-7,73 | m | |
| NH | 6,88 | d | H3'(8,6) |
| CH3CH2 | 1,24 | t | CH3CH2(7,0) |
| CH3CH2 | 2,45-2,60 | app m |
Exemplul 2. Se repetă procedeele descrise în exemplul 1, dar se înlocuiește p-lactama din exemplul 1 cu alte P-lactame corespunzătoare pentru a prepara seriile de compuși având formula structurală (13) și combinații ale substituenților, identificate în următorul tabel:
| Compus | x5 | x3 | |
| 0499 | tBuOCO- | izobutenil | EtCOO- |
| 0503 | tBuOCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| 0517 | tBuOCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| 0521 | tBuOCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| 0536 | tBuOCO- | 2-furil | EtCOO- |
| 0549 | tBuOCO- | 3-furil | EtCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | x5 | x3 | |
| 0550 | tBuOCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 0562 | tBuOCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| 0578 | tBuOCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| 0583 | tBuOCO- | izopropil | EtCOO- |
| 0596 | tBuOCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| 0602 | tBuOCO- | p-nitrofenil | EtCOO- |
| 0611 | tBuOCO- | fenil | EtCOO- |
| 0625 | PhCO- | izobutenil | EtCOO- |
| 0634 | PhCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| 0647 | PhCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| 0659 | PhCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| 0663 | PhCO- | 2-furil | EtCOO- |
| 0670 | PhCO- | 3-furil | EtCOO- |
| 0687 | PhCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 0691 | PhCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| 0706 | PhCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| 0719 | PhCO- | izopropil | EtCOO- |
| 0720 | PhCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| 0732 | PhCO- | p-nitrofenil | EtCOO- |
| 0748 | PhCO- | fenil | EtCOO- |
| 0838 | tBuOCO- | izobutenil | cproCOO- |
| 0843 | tBuOCO- | 2-furil | cproCOO- |
| 0854 | tBuOCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 0860 | tBuOCO- | ciclopropil | cproCOO- |
| 0879 | tBuOCO- | p-nitrofenil | cproCOO- |
| 0882 | tBuOCO- | fenil | cproCOO- |
| 0890 | PhCO- | izobutenil | cproCOO- |
| 0908 | PhCO- | 2-furil | cproCOO- |
| 0919 | PhCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 0923 | PhCO- | ciclopropil | cproCOO- |
| 0937 | PhCO- | fenil | cproCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | x5 | X3 | |
| 0947 | tBuOCO- | izobutenil | PrCOO- |
| 0951 | tBuOCO- | 2-piridil | PrCOO- |
| 0966 | tBuOCO- | 3-piridil | PrCOO- |
| 0978 | tBuOCO- | 4-piridil | PrCOO- |
| 0983 | tBuOCO- | 2-furil | PrCOO- |
| 0999 | tBuOCO- | 3-furil | PrCOO- |
| 1003 | tBuOCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 1011 | tBuOCO- | 3-tienil | PrCOO- |
| 1020 | tBuOCO- | ciclopropil | PrCOO- |
| 1031 | tBuOCO- | izopropil | PrCOO- |
| 1044 | tBuOCO- | ciclobutil | PrCOO- |
| 1060 | tBuOCO- | fenil | PrCOO- |
| 1879 | tBuOCO- | izobutenil | 2-ThCOO- |
| 1883 | tBuOCO- | 2-piridil | 2-ThCOO- |
| 1892 | tBuOCO- | 2-furil | 2-ThCOO- |
| 1900 | tBuOCO- | 2-tienil | 2-ThCOO- |
| 1911 | tBuOCO- | p-nitrofenil | 2-ThCOO- |
| 1923 | tBuOCO- | 3-furil | 2-ThCOO- |
| 1939 | tBuOCO- | 3-tienil | 2-ThCOO- |
| 1948 | tBuOCO- | 3-piridil | 2-ThCOO- |
| 1954 | tBuOCO- | 4-piridil | 2-ThCOO- |
| 1964 | tBuOCO- | izopropil | 2-ThCOO- |
| 1970 | tBuOCO- | ciclobutil | 2-ThCOO- |
| 1988 | tBuOCO- | fenil | 2-ThCOO- |
| 2101 | tBuOCO- | izobutenil | 2-FuCOO- |
| 2111 | tBuOCO- | 2-piridil | 2-FuCOO- |
| 2124 | tBuOCO- | 3-piridil | 2-FuCOO- |
| 2132 | tBuOCO- | 4-piridil | 2-FuCOO- |
| 2142 | tBuOCO- | 2-furil | 2-FuCOO- |
| 2159 | tBuOCO- | 3-furil | 2-FuCOO- |
| 2164 | tBuOCO- | 2-tienil | 2-FuCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | *5 | x3 | |
| 2173 | tBuOCO- | 3-tienil | 2-FuCOO- |
| 2181 | tBuOCO- | izopropil | 2-FuCOO- |
| 2199 | tBuOCO- | ciclobutil | 2-FuCOO- |
| 2202 | tBuOCO- | p-nitrofenil | 2-FuCOO- |
| 2212 | tBuOCO- | fenil | 2-FuCOO- |
| 2226 | tBuOCO- | izobutenil | iPrCOO- |
| 2238 | tBuOCO- | 2-piridil | iPrCOO- |
| 2242 | tBuOCO- | 3-piridil | iPrCOO- |
| 2255 | tBuOCO- | 4-piridil | iPrCOO- |
| 2269 | tBuOCO- | 2-furil | iPrCOO- |
| 2273 | tBuOCO- | 3-furil | iPrCOO- |
| 2287 | tBuOCO- | 2-tienil | iPrCOO- |
| 2291 | tBuOCO- | 3-tienil | iPrCOO- |
| 2306 | tBuOCO- | izopropil | iPrCOO- |
| 2319 | tBuOCO- | ciclobutil | iPrCOO- |
| 2320 | tBuOCO- | p-nitrofenil | iprCOO- |
| 2332 | tBuOCO- | izobutenil | tC3H5COO- |
| 2348 | tBuOCO- | 2-piridil | tC3H5COO- |
| 2353 | tBuOCO- | 3-piridil | tC3H5COO- |
| 2366 | tBuOCO- | 4-piridil | tC3H5COO- |
| 2379 | tBuOCO- | 2-furil | tC3H5COO- |
| 2380 | tBuOCO- | 3-furil | tC3H5COO- |
| 2392 | tBuOCO- | 2-tienil | tC3H5COO- |
| 2408 | tBuOCO- | 3-tienil | tC3H5COO- |
| 2413 | tBuOCO- | izopropil | tC3H5COO- |
| 2424 | tBuOCO- | ciclobutil | tC3H5COO- |
| 2439 | tBuOCO- | p-nitrofenil | tC3H5COO- |
| 2442 | tBuOCO- | fenil | tC3H5COO- |
| 2455 | tBuOCO- | izobutenil | ibueCOO- |
| 2464 | tBuOCO- | 2-piridil | ibueCOO- |
| 2472 | tBuOCO- | 4-piridil | ibueCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | x5 | x3 | |
| 2488 | tBuOCO- | 2-furil | ibueCOO- |
| 2499 | tBuOCO- | 3-furil | ibueCOO- |
| 2503 | tBuOCO- | 2-tienil | ibueCOO- |
| 2511 | tBuOCO- | 3-tienil | ibueCOO- |
| 2520 | tBuOCO- | fenil | ibueCOO- |
| 2781 | tBuOCO- | 3-furil | cproCOO- |
| 2794 | tBuOCO- | 3-tienil | cproCOO- |
| 2802 | tBuOCO- | 2-piridil | cproCOO- |
| 2813 | tBuOCO- | 4-piridil | cproCOO- |
| 2826 | PhCO- | 3-furil | cproCOO- |
| 2838 | PhCO- | 3-tienil | cproCOO- |
| 2844 | PhCO- | 2-piridil | cproCOO- |
| 2855 | PhCO- | 4-piridil | cproCOO- |
| 2869 | PhCO- | p-nitrofenil | cproCOO- |
| 3053 | 2-FuCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 3071 | iPrOCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 3096 | EtOCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 3102 | iBuOCO- | 2-furil | cproCOO- |
| 3110 | iBuOCO- | 2-furil | PrCOO- |
| 3129 | iBuOCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 3132 | nPrCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 3148 | nPrCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 3163 | iBuOCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 3204 | PhCO- | 2-furil | PrCOO- |
| 3219 | nPrCO- | 2-furil | EtCOO- |
| 3222 | nPrCO- | 2-furil | PrCOO- |
| 3258 | PhCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 3265 | iBuOCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 3297 | 2-FuCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 3314 | nPrCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 3352 | 2-FuCO- | 2-tienil | PrCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | X5 | *3 | |
| 3361 | iPrOCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 3370 | EtOCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 3408 | 2-ThCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 3417 | nPrCO- | 2-furil | PrCOO- |
| 3425 | 2-ThCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 3453 | 2-ThCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 3482 | PhCO- | ciclopropil | PrCOO- |
| 3494 | tC3H5CO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 3513 | tC3H5CO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 3522 | iPrOCO- | 2-furil | EtCOO- |
| 3535 | EtOCO- | 2-furil | EtCOO- |
| 3543 | C4H7CO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 3588 | c4h7co- | 2-tienil | EtCOO- |
| 3595 | tC3H5CO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 3603 | C4H7CO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 3644 | 2-ThCO- | 2-furil | EtCOO- |
| 3656 | 2-ThCO- | 2-furil | PrCOO- |
| 3663 | 2-ThCO- | 2-furil | cproCOO- |
| 3677 | EtOCO- | 2-furil | cproCOO- |
| 3686 | 2-FuCO- | 2-furil | PrCOO- |
| 3693 | EtOCO- | 2-furil | PrCOO- |
| 3800 | C4H7CO- | 2-furil | PrCOO- |
| 3818 | 2-FuCO- | 2-furil | EtCOO- |
| 3853 | iPrOCO- | 2-furil | cproCOO- |
| 3866 | 2-FuCO- | 2-furil | cproCOO- |
| 3909 | iPrOCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 3938 | C4H7CO- | 2-furil | cproCOO- |
| 3945 | c4h7co- | 2-furil | EtCOO- |
| 3957 | ÎBuOCO- | 2-furil | PrCOO- |
| 3971 | tC3H5CO- | 2-furil | cproCOO- |
| 3982 | tC3H5CO- | 2-furil | EtCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | x5 | X3 | |
| 3994 | tC3H5CO- | 2-furil | PrCOO- |
| 4051 | EtOCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 4062 | nPrCO- | 2-furil | cproCOO- |
| 4112 | 3-PyCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 4121 | 3-PyCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 4190 | 3-PyCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 4207 | 4-PyCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 4329 | ibueCO- | 2-tienil | cproCOO- |
| 4335 | ibueCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 4344 | ibueCO- | 2-tienil | PrCOO- |
| 4665 | iBuOCO- | 3-furil | cproCOO- |
| 4704 | iBuOCO- | 3-furil | PrCOO- |
| 4711 | iBuOCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| 4720 | iBuOCO- | izobutenil | cproCOO- |
| 4799 | iBuOCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| 4808 | iBuOCO- | ciclopropil | nPrCOO- |
| 4834 | iBuOCO- | 3-tienil | nPrCOO- |
| 4888 | tC3H5CO- | 3-furil | EtCOO- |
| 4919 | tC3H5CO- | 3-furil | nPrCOO- |
| 4944 | tC3H5CO- | 3-furil | cproCOO- |
| 5011 | iBuOCO- | 3-tienil | cproCOO- |
| 5040 | tC3H5CO- | 3-tienil | cproCOO- |
| 5065 | iBuOCO- | izobutenil | EtCOO- |
| 5144 | iBuOCO- | izobutenil | nPrCOO- |
| 5232 | iBuOCO- | ciclopropil | cproCOO- |
| 5495 | tBuOCO- | 3-furil | EtCOO- |
| 6522 | tAmOCO- | 2-furil | EtCOO- |
Exemplul 3. Urmărind procedeele descrise în exemplul 1 următorii taxani specifici 31 având formula structurală 14 pot fi preparați, în care R10 este definit anterior, incluzând cel în care R1o este R10aCOO- și R10a este (i) alchil C2 la C8 substituit sau nesubstituit cum ar fi 33 etil sau propil, butii, pentil sau hexil lineari, ramificați sau ciclici; (ii) alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit cum ar fi etenil sau propenil, butenil, pentenil sau hexenil lineari, ramificați 35 sau ciclici; (iii) alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit cum ar fi etinil sau propinil, butinil,
RO 121270 Β1 pentinil sau hexinil lineari, ramificați sau ciclici; (iv) fenil substituit sau nesubstituit sau (v) radical heteroaromatic substituit sau nesubstituitcum sunt furii, tienil sau piridil. Substituenții pot fi cei identificați aici pentru hidrocarbil substituit. într-o formă de realizare, R10 poate fi R10aCOO- în care R10a este etil, propil linear, ramificat sau ciclic, propenil linear sau ramificat, izobutenil, furii sau tienil.
(14)
| X5 | X3 | R,0 |
| tBuOCO- | 2-furil | RaCOO- |
| tBuOCO- | 3-furil | RaCOO- |
| tBuOCO- | 2-tienil | RaCOO- |
| tBuOCO- | 3-tienil | RgCOO- |
| tBuOCO- | 2-piridil | RgCOO- |
| tBuOCO- | 3-piridil | RgCOO- |
| tBuOCO- | 4-piridil | RgCOO- |
| tBuOCO- | izobutenil | RaCOO- |
| tBuOCO- | izopropil | RgCOO- |
| tBuOCO- | ciclopropil | RgCOO- |
| tBuOCO- | ciclobutil | RgCOO- |
| tBuOCO- | ciclopentil | RgCOO- |
| tBuOCO- | fenil | RgCOO- |
| benzoil | 2-furil | RgCOO- |
| benzoil | 3-furil | RgCOO- |
| benzoil | 2-tienil | RgCOO- |
| benzoil | 3-tienil | RaCOO- |
| benzoil | 2-piridil | RaCOO- |
| benzoil | 3-piridil | RaCOO- |
| benzoil | 4-piridil | RgCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | R10 |
| benzoil | izobutenil | RaCOO- |
| benzoil | izopropil | RaCOO- |
| benzoil | ciclopropil | RaCOO- |
| benzoil | ciclobutil | RaCOO- |
| benzoil | ciclopentil | RaCOO- |
| benzoil | fenil | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 2-furil | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furil | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 2-tienil | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 3-tienil | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 2-piridil | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 3-piridil | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 4-piridil | RgCOO- |
| 2-FuCO- | izobutenil | RgCOO- |
| 2-FuCO- | izopropil | RgCOO- |
| 2-FuCO- | ciclopropil | RgCOO- |
| 2-FuCO- | ciclobutil | RgCOO- |
| 2-FuCO- | ciclopentil | RgCOO- |
| 2-FuCO- | fenil | RgCOO- |
| 2-ThCO- | 2-furil | RgCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furil | RgCOO- |
| 2-ThCO- | 2-tienil | RgCOO- |
| 2-ThCO- | 3-tienil | RgCOO- |
| 2-ThCO- | 2-piridil | RgCOO- |
| 2-ThCO- | 3-piridil | RgCOO- |
| 2-ThCO- | 4-piridil | RgCOO- |
| 2-ThCO- | izobutenil | RgCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | *3 | **10 |
| 2-ThCO- | izopropil | RaCOO- |
| 2-ThCO- | ciclopropil | RaCOO- |
| 2-ThCO- | ciclobutil | RaCOO- |
| 2-ThCO- | ciclopentil | RaCOO- |
| 2-ThCO- | fenil | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 2-furil | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furil | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 2-tieni! | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 3-tienil | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 2-piridil | RaCOO- |
| 2-PyCO- | 3-pîridi! | RgCOO- |
| 2-PyCO- | 4-piridil | RgCOO- |
| 2-PyCO- | izobutenil | RgCOO- |
| 2-PyCO- | izopropil | RgCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopropil | RgCOO- |
| 2-PyCO- | ciclobutil | RgCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopentil | RgCOO- |
| 2-PyCO- | fenil | RgCOO- |
| 3-PyCO- | 2-furi! | RgCOO- |
| 3-PyCO- | 3-furil | RgCOO- |
| 3-PyCO- | 2-tienil | RgCOO- |
| 3-PyCO- | 3-tienil | RgCOO- |
| 3-PyCO- | 2-piridi! | RgCOO- |
| 3-PyCO- | 3-piridil | RgCOO- |
| 3-PyCO- | 4-piridil | RgCOO- |
| 3-PyCO- | izobutenil | RgCOO- |
| 3-PyCO- | izopropil | RgCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | R,0 |
| 3-PyCO- | ciclopropil | RaCOO- |
| 3-PyCO- | ciclobutil | RaCOO- |
| 3-PyCO- | ciclopentil | RaCOO- |
| 3-PyCO- | fenil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 2-furil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 3-furil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 2-tienil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 3-tieni! | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 2-piridil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 3-piridil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | 4-piridil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | izobutenil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | izopropil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | ciclopropil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | ciclobutil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | ciclopentil | RaCOO- |
| 4-PyCO- | fenil | RaCOO- |
| C4H7CO- | 2-furil | RaCOO- |
| c4h7co- | 3-furil | RaCOO- |
| c4h7co- | 2-tienil | RaCOO- |
| c4h7co- | 3-tienil | RaCOO- |
| c4h7co- | 2-piridil | RaCOO- |
| c4h7co- | 3-piridil | RaCOO- |
| c4h7co- | 4-piridil | RaCOO- |
| c4h7co- | izobutenil | RaCOO- |
| c4h7co- | izopropil | RaCOO- |
| c4h7co- | ciclopropil | RaCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | R10 |
| c4h7co- | ciciobutil | RaCOO- |
| c4h7co- | ciclopentil | RaCOO- |
| c4h7co- | fenil | RaCOO- |
| EtOCO- | 2-furil | RaCOO- |
| EtOCO- | 3-furil | RaCOO- |
| EtOCO- | 2-tienil | RaCOO- |
| EtOCO- | 3-tienil | RaCOO- |
| EtOCO- | 2-piridil | RaCOO- |
| EtOCO- | 3-piridil | RaCOO- |
| EtOCO- | 4-piridil | RaCOO- |
| EtOCO- | izobutenil | RaCOO- |
| EtOCO- | izopropil | RaCOO- |
| EtOCO- | ciclopropil | RgCOO- |
| EtOCO- | ciciobutil | RgCOO- |
| EtOCO- | ciclopentenil | RgCOO- |
| EtOCO- | fenil | RgCOO- |
| ibueCO- | 2-furil | RgCOO- |
| ibueCO- | 3-furil | RgCOO- |
| ibueCO- | 2-tienil | RgCOO- |
| ibueCO- | 3-tienil | RgCOO- |
| ibueCO- | 2-piridil | RgCOO- |
| ibueCO- | 3-piridil | RgCOO- |
| ibueCO- | 4-piridil | RgCOO- |
| ibueCO- | izobutenil | RgCOO- |
| ibueCO- | izopropil | RgCOO- |
| ibueCO- | ciclopropil | RgCOO- |
| ibueCO- | ciciobutil | RgCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | x3 | RlO |
| ibueCO- | ciclopentil | RaCOO- |
| ibueCO- | fenil | RaCOO- |
| iBuCO- | 2-furil | RaCOO- |
| iBuCO- | 3-furil | RaCOO- |
| iBuCO- | 2-tienil | RaCOO- |
| iBuCO- | 3-tienil | RaCOO- |
| iBuCO- | 2-piridil | RaCOO- |
| iBuCO- | 3-piridil | RgCOO- |
| iBuCO- | 4-piridil | RgCOO- |
| iBuCO- | izobutenil | RgCOO- |
| iBuCO- | izopropil | RgCOO- |
| iBuCO- | ciclopropil | RgCOO- |
| iBuCO- | ciclobutil | RgCOO- |
| iBuCO- | ciclopentil | RgCOO- |
| iBuCO- | fenil | RgCOO- |
| iBuOCO- | 2-furil | RgCOO- |
| iBuOCO- | 3-furil | RgCOO- |
| iBuOCO- | 2-tienil | RgCOO- |
| iBuOCO- | 3-tienil | RgCOO- |
| iBuOCO- | 2-piridil | RgCOO- |
| iBuOCO- | 3-piridil | RgCOO- |
| iBuOCO- | 4-piridil | RgCOO- |
| iBuOCO- | izobutenil | RgCOO- |
| iBuOCO- | izopropil | RgCOO- |
| iBuOCO- | ciclpropil | RgCOO- |
| iBuOCO- | ciclobutil | RgCOO- |
| iBuOCO- | ciclopentil | RgCOO- |
| iBuOCO- | fenil | RgCOO- |
| iPrOCO- | 2-furil | RgCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | R10 |
| iPrOCO- | 3-furil | RaCOO- |
| iPrOCO- | 2-tienil | RaCOO- |
| iPrOCO- | 3-tienil | RaCOO- |
| iPrOCO- | 2-piridil | RaCOO- |
| iPrOCO- | 3-piridil | RaCOO- |
| iPrOCO- | 4-piridil | RaCOO- |
| iPrOCO- | izobutenil | RaCOO- |
| iPrOCO- | izopropil | RaCOO- |
| iPrOCO- | ciclopropil | RaCOO- |
| iPrOCO- | ciciobutil | RaCOO- |
| iPrOCO- | ciclopentil | RaCOO- |
| iPrOCO- | fenil | RaCOO- |
| nPrOCO- | 2-furil | RaCOO- |
| nPrOCO- | 3-furil | RaCOO- |
| nPrOCO- | 2-tienil | RaCOO- |
| nPrOCO- | 3-tienil | RgCOO- |
| nPrOCO- | 2-piridil | RgCOO- |
| nPrOCO- | 3-piridil | RgCOO- |
| nPrOCO- | 4-piridil | RgCOO- |
| nPrOCO- | izobutenil | RgCOO- |
| nPrOCO- | izopropil | RgCOO- |
| nPrOCO- | ciclopropil | RgCOO- |
| nPrOCO- | ciciobutil | RgCOO- |
| nPrOCO- | ciclopentenil | RgCOO- |
| nPrOCO- | fenil | RgCOO- |
| nPrCO- | 2-furil | RgCOO- |
| nPrCO- | 3-furil | RgCOO- |
| nPrCO- | 2-tienil | RgCOO- |
| nPrCO- | 3-tienil | RgCOO- |
| nPrCO- | 2-piridil | RgCOO- |
| nPrCO- | 3-piridil | RgCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | x3 | R10 |
| nPrCO- | 4-piridil | RaCOO- |
| nPrCO- | izobutenil | RaCOO- |
| nPrCO- | izopropil | RaCOO- |
| nPrCO- | ciclopropil | RaCOO- |
| nPrCO- | ciclobutil | RaCOO- |
| nPrCO- | ciclopentil | RaCOO- |
| nPrCO- | fenil | RaCOO- |
| tBuOCO- | ciclopentil | EtCOO- |
| benzoil | ciclopentil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | izobutenil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | izopropil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | ciclopentil | EtCOO- |
| 2-FuCO- | fenil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | izobutenil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | izopropil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | ciclopentenil | EtCOO- |
| 2-ThCO- | fenil | EtCOO- |
RO 121270 Β1
| 1 | Tabel (continuare) | ||
| χ5 | X3 | R10 | |
| 3 | 2-PyCO- | 2-furil | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furil | EtCOO- | |
| 5 | 2-PyCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 3-tienil | EtCOO- | |
| 7 | 2-PyCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 3-piridil | EtCOO- | |
| 9 | 2-PyCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| 2-PyCO- | izobutenil | EtCOO- | |
| 11 | 2-PyCO- | izopropil | EtCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopropil | EtCOO- | |
| 13 | 2-PyCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopentil | EtCOO- | |
| 15 | 2-PyCO- | fenil | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 2-furil | EtCOO- | |
| 17 | 3-PyCO- | 3-furil | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 3-tienil | EtCOO- | |
| 19 | 3-PyCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 3-piridil | EtCOO- | |
| 21 | 3-PyCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| 3-PyCO- | izobutenil | EtCOO- | |
| 23 | 3-PyCO- | izopropil | EtCOO- |
| 3-PyCO- | ciclopropil | EtCOO- | |
| 25 | 3-PyCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| 3-PyCO- | ciclopentenil | EtCOO- | |
| 27 | 3-PyCO- | fenil | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 2-furil | EtCOO- | |
| 29 | 4-PyCO- | 3-furil | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 3-tienil | EtCOO- | |
| 31 | 4-PyCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 3-piridil | EtCOO- | |
| 33 | 4-PyCO- | 4-piridil | EtCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| *5 | *3 | R10 |
| 4-PyCO- | izobutenil | EtCOO- |
| 4-PyCO- | izopropil | EtCOO- |
| 4-PyCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| 4-PyCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| 4-PyCO- | ciclopentil | EtCOO- |
| 4-PyCO- | fenil | EtCOO- |
| C4H7CO- | 3-furil | EtCOO- |
| c4h7co- | 3-tienil | EtCOO- |
| c4h7co- | 2-piridil | EtCOO- |
| c4h7co- | 3-piridil | EtCOO- |
| c4h7co- | 4-piridil | EtCOO- |
| c4h7co- | izobutenil | EtCOO- |
| c4h7co- | izopropil | EtCOO- |
| c4h7co- | ciclopropil | EtCOO- |
| c4h7co- | ciclobutil | EtCOO- |
| c4h7co- | ciclopentenil | EtCOO- |
| c4h7co- | fenil | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-furil | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| EtOCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| EtOCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| EtOCO- | izobutenil | EtCOO- |
| EtOCO- | izopropil | EtCOO- |
| EtOCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| EtOCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| EtOCO- | ciclopentenil | EtCOO- |
| EtOCO- | fenil | EtCOO- |
| ibueCO- | 2-furil | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-furil | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-tienil | EtCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | x3 | R,o |
| ibueCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| ibueCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| ibueCO- | izobutenil | EtCOO- |
| ibueCO- | izopropil | EtCOO- |
| ibueCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| ibueCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| ibueCO- | ciclopentil | EtCOO- |
| ibueCO- | fenil | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-furil | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-furil | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| iBuCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| iBuCO- | izobutenil | EtCOO- |
| iBuCO- | izopropil | EtCOO- |
| iBuCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| iBuCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| iBuCO- | ciclopentil | EtCOO- |
| iBuCO- | fenil | EtCOO- |
| iBuOCO- | 2-furil | EtCOO- |
| iBuOCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| iBuOCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| iBuOCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| iBuOCO- | izopropil | EtCOO- |
| iBuOCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| iBuOCO- | ciclopentil | EtCOO- |
| iBuOCO- | fenil | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-furil | EtCOO- |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | x3 | Rw |
| iPrOCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| iPrOCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| iPrOCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| iPrOCO- | izobutenil | EtCOO- |
| iPrOCO- | izopropil | EtCOO- |
| iPrOCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| iPrOCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| iPrOCO- | ciciopentil | EtCOO- |
| iPrOCO- | fenil | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-furil | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-furil | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-tienil | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| nPrOCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| nPrOCO- | izobutenil | EtCOO- |
| nPrOCO- | izopropil | EtCOO- |
| nPrOCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| nPrOCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| nPrOCO- | ciciopentil | EtCOO- |
| nPrOCO- | fenil | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-furil | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-tienil | EtCOO- |
| nPrCO- | 2-piridil | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-piridil | EtCOO- |
| nPrCO- | 4-piridil | EtCOO- |
| nPrCO- | izobutenil | EtCOO- |
| nPrCO- | izopropil | EtCOO- |
| nPrCO- | ciclopropil | EtCOO- |
| nPrCO- | ciclobutil | EtCOO- |
| nPrCO- | ciciopentil | EtCOO- |
| nPrCO- | fenil | EtCOO- |
RO 121270 Β1
Exemplul 4. Urmărind procedeele descrise în exemplul 1, următorii taxani specifici având formula structurală 15 pot fi preparați, în care R7 este hidroxi și R10 în fiecare din serii (adică fiecare din seriile A până la K) este definit anterior, incluzând în care R10 este R10aCOO- și și R10a este (i) alchil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit, (linear, ramificat sau ciclic) cum ar fi etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit, (linear, ramificat sau ciclic) cum ar fi etenil, propenil, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit, (linear sau ramificat), cum ar fi etinil, propinil, butinil, pentinil sau hexinil; (iv) fenil substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit sau (v) radical heteroaromatic substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit, cum sunt furii, tienil sau piridil.
în seriile A ale compușilor, X1o are definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, te/j-butil) și R7 și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile B ale compușilor, X1o și R2a au definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, ferf-butil), R2aeste preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituiți sau nesubstituiți și R7 și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile C ale compușilor, X10 și R9a au definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, fe/Ț-butil), Rgaeste preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior, substituiți sau nesubstituiți și R7, Rg și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile D și E ale compușilor, X10 are definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil, preferabil substituiți sau nesubstituiți, X10 este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, tert-butil) și R7 R9 (numai pentru seriile D) și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile F ale compușilor, X10, R2a și R9a au definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil, preferabil substituiți sau nesubstituiți, X10este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior preferabil substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, terf-butil), R2a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior, substituiți sau nesubstituiți și R7, Rg și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile G ale compușilor, X1o și R2a au definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil, preferabil substituiți sau nesubstituiți, X10este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior preferabil substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, terțbutil), R2a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior, substituiți sau nesubstituiți și R7, Rg și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile H ale compușilor, X10 are definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil, preferabil substituiți sau nesubstituiți, X1o este furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior preferabil substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, terțbutil), R2a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituiți sau nesubstituiți și R7 și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
în seriile I ale compușilor, X10 și R2a au definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil, preferabil substituiți sau nesubstituiți, X10 este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, te/j-butil), R2a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior, substituiți sau nesubstituiți și R7, și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
RO 121270 Β1 în seriile J ale compușilor, X10 și R2a au definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, 1 heterociclo este furii, tienil sau piridil, preferabil substituiți sau nesubstituiți, X10este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, te/ț-butil), 3 R2a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior, substituiți sau nesubstituiți și R7, Rg și R10 au fiecare configurație stereochimică beta. 5 în seriile K ale compușilor, X10, R2a și R9a au definițiile prezentate mai înainte. Preferabil, heterociclo este furii, tienil sau piridil, preferabil substituiți sau nesubstituiți, X10este pre- 7 ferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior substituiți sau nesubstituiți (de exemplu, terțbutil), R2a este preferabil furii, tienil, piridil, fenil sau alchil inferior, substituițisau nesubstituiți 9 și R7, Rg și R10 au fiecare configurație stereochimică beta.
Oricare dintre substituenții X3, X5, R2, R9, R1o pot fi hidrocarbil sau oricare hetero- 11 atom care conține substituenți aleși dintr-un grup constând din heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, 13 radicali de ester sau de eter, dar nu radicali cu conținut de fosfor.
(15)
| Serii | x5 | X3 | R10 | r2 | Re | Ru |
| A1 | -coox10 | heterociclo | ^ΙΟβθθθ- | c6h5coo- | o | H |
| A2 | -COX10 | heterociclo | R10acoo- | c6h5coo- | 0 | H |
| A3 | -CONHX10 | heterociclo | c6h5coo- | 0 | H | |
| A4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RlOa^OO· | c6h5coo- | 0 | H |
| A5 | -cox10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | ^ΙΟβθθθ- | c6h5coo- | o | H |
| A6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RlOa^OO | c6h5coo- | 0 | H |
| A7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | ^ΙΟβθθθ | c6h5coo- | 0 | H |
| A10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | Rl0aCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R10acoo- | c6h5coo- | 0 | H |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | x5 | x3 | R10 | r2 | r9 | R14 |
| A12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOa^OO- | c6h5coo- | 0 | H |
| B1 | -COOX10 | heterociclo | RlOa^OO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B2 | -cox10 | heterociclo | R-IOaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B3 | -CONHX10 | heterociclo | RlOa^OO | R2aCOO- | 0 | H |
| B4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B5 | -COX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RlOa^OO· | R2aCOO- | 0 | H |
| B6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R2aCOO- | 0 | H | |
| B7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO' | R2aCOO- | 0 | H |
| B8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | Rl0aCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R10acoo- | R2aCOO- | 0 | H |
| B10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO | R2aCOO- | 0 | H |
| B12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO | R2aCOO- | o | H |
| C1 | -COOX10 | heterociclo | R-IOaCOO | C6H5COO- | RgaCOO- | H |
| C2 | -COX10 | heterociclo | RlOaCOO” | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C3 | -CONHX10 | heterociclo | R-IOaCOO· | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C5 | -cox10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO | c6h5coo- | Rgacoo- | H |
| C6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C8 | -cox10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R10aCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | Ηιοβθθθ | C6H5COO- | RgaCOO- | H |
| C10 | -COOX10 | alchinil C2 la C0 eventual substituit | RlOgCOO* | C6H5COO- | RgaCOO- | H |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | x5 | x3 | R-io | r2 | r9 | R14 |
| C11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R10aCOO- | c6h5coo- | R9acoo- | H |
| C12 | -CONHXi0 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R10aCOO- | c6h5coo- | R9acoo- | H |
| D1 | -COOX10 | heterociclo | RlOaCOO | c6h5coo- | OH | H |
| D2 | -COX10 | heterociclo | RWaCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D3 | -CONHX10 | heterociclo | Ri0aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | c6h5coo- | OH | H | |
| D5 | -COX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | ^1θ3θθθ· | c6h5coo- | OH | H |
| D6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | ^ΙΟθθθθ' | CgHgCOO- | OH | H |
| D7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R10aCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D8 | -cox10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | c6h5coo- | OH | H | |
| D9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | CgHgCOO | OH | H |
| D11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | CgHgCOO- | OH | H |
| D12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO | CgHgCOO- | OH | H |
| E1 | -COOX10 | heterociclo | RlOaCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E2 | -cox10 | heterociclo | R-IOaCOO | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E3 | -CONHX10 | heterociclo | R-IOaCOO | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | Rl0aCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E5 | -COX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO* | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RWaCOO- | CgHgCOO- | O | OH |
| E7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | Rioacoo* | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-ioaCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | RioaCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | x5 | X3 | R10 | r2 | Rg | Rl4 |
| E10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RioaCOO- | c6h5coo- | O | OH |
| E11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R10acoo- | c6h5coo- | 0 | OH |
| E12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | c6h5coo- | 0 | OH |
| F1 | -COOX10 | heterociclo | RlOaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO' | H |
| F2 | -COX10 | heterociclo | R-|0aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F3 | -CONHX10 | heterociclo | R-|0aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | Rioacoo- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F5 | -cox10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R-|0aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F8 | -cox10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-|0aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | Rl0aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| F11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | RZaCOO- | RgaCOO- | H |
| F12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R-tOaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | H |
| G1 | -COOX10 | heterociclo | Rioacoo- | R2aCOO- | OH | H |
| G2 | -COX10 | heterociclo | R-ioacoo- | R2aCOO- | OH | H |
| G3 | -CONHX10 | heterociclo | Ri0acoo- | R2aCOO- | OH | H |
| G4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | Ri0acoo- | R2aCOO- | OH | H |
| G5 | -cox10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R-ioacoo- | R2aCOO- | OH | H |
| G6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | RioaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | x5 | x3 | R10 | r2 | r9 | Ru |
| G8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R2aCOO- | OH | H | |
| G10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCQO | R2aCOO- | OH | H |
| H1 | -COOX10 | heterociclo | Rl0aCOO | C6H5COO- | OH | OH |
| H2 | -COX10 | heterociclo | RlOaCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H3 | -CONHX10 | heterociclo | RlOaCOO | C6H5COO- | OH | OH |
| H4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | Rl0aCOO | C6H5COO- | OH | OH |
| H5 | -COX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | Rl0aCOO” | c6h5coo- | OH | OH |
| H6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-ioaCOO· | c6h5coo- | OH | OH |
| H8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO” | c6h5coo- | OH | OH |
| H9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | Rl0aCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOa^OO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H12 | -CONHX10 | alchinil C2 la CB eventual substituit | R-|0aCOO | CgHgCOO- | OH | OH |
| 11 | -COOX10 | heterociclo | RlOaCOO | R2aCOO- | 0 | OH |
| 12 | -COX10 | heterociclo | RlOaCOO | R2aCOO- | 0 | OH |
| 13 | -CONHX10 | heterociclo | RlOaCOO' | R2aCOO- | 0 | OH |
| 14 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO' | R2aCOO- | 0 | OH |
| 15 | -COX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R10aCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 16 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO | R2aCOO- | 0 | OH |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | x5 | x3 | R10 | r2 | r9 | R14 |
| 17 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R10aCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 18 | -cox10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | RlOa^OO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 19 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R2aCOO- | 0 | OH | |
| 110 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 111 | -COX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 112 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R-tOaCOO | R2aCOO- | 0 | OH |
| J1 | -COOX10 | heterociclo | R-IOaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J2 | -COX10 | heterociclo | R-IOaCOO* | R2aCOO- | OH | OH |
| J3 | -CONHX10 | heterociclo | RlOa^OO | R2aCOO- | OH | OH |
| J4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R2aCOO- | OH | OH | |
| J5 | -cox10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RlOa^OO | R2aCOO- | OH | OH |
| J6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO | R2aCOO- | OH | OH |
| J7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO | R2aCOO- | OH | OH |
| J8 | -cox10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R10aCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R2aCOO- | OH | OH | |
| J10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R2aCOO- | OH | OH | |
| J12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R2aCOO- | OH | OH | |
| K1 | -COOX10 | heterociclo | R-IOaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K2 | -COX10 | heterociclo | Ri0aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K3 | -CONHX10 | heterociclo | R-IOaCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | x5 | x3 | R10 | r2 | Rg | R-I4 |
| K5 | -COX10 | alchil C2 la Cfl eventual substituit | RlOaCOO' | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 eventual substituit | R-IOaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K10 | -COOX10 | alchinil C2 la Cs eventual substituit | RioaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | R-|0aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 eventual substituit | RlOaCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
Exemplul 5. Citotoxicitatea in vitro determinată prin testul de formare de colonie de celule
Patru sute de celule (HCT116) au fost acoperite în plăci Petri de 60 mm cu conținut de 2,7 ml de mediu (mediu McCoy 5a modificat conținând ser de bovină fetal 10% și 100 unități/ml penicilină și 100 g/ml streptomicină). Celulele au fost incubate într-un incubator de CO2 la 37°C timp de 5 h pentru atașare la partea inferioară a plăcilor Petri. Compușii identificați în exemplul 2 s-au adus proaspeți în mediu, la 10 ori concentrația finală și apoi 0,3 ml din această soluție stoc s-au adăugat la 2,7 ml de mediu din placă. Celulele au fost apoi incubate cu medicamente timp de 72 h, la 37’C. La finalul incubării, mediul conținând medicamentul s-a decantat, plăcile s-au clătit cu 4 ml de soluție de sare de echilibru Hank (HBSS), s-au adăugat 5 ml de mediu proaspăt și plăcile s-au readus în incubator pentru formarea de colonie. Coloniile de celule s-au numărat utilizând un numărător de colonie după incubarea timp de 7 zile. Supraviețuirea celulară s-a calculat și valorile de ID50 (concentrația medicamentului producând 50% inhibare a formării de colonie) s-au determinat pentru fiecare compus testat.
| Compus | in vitro ID50(nm)HCT116 |
| taxol | 2,1 |
| docetaxel | 0,6 |
| 0499 | <1 |
| 0503 | <1 |
| 0517 | <10 |
| 021 | <1 |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | in vitro ID50(nm)HCT116 |
| 0536 | <1 |
| 0549 | <10 |
| 0550 | <10 |
| 0562 | <1 |
| 0578 | <1 |
| 0583 | <10 |
| 0596 | <10 |
| 0602 | <1 |
| 0611 | <10 |
| 0625 | <1 |
| 0634 | <10 |
| 0647 | 12,0 |
| 0659 | <1 |
| 0663 | <1 |
| 0670 | <1 |
| 0687 | <1 |
| 0691 | <1 |
| 0706 | <1 |
| 0719 | <10 |
| 0720 | <10 |
| 0732 | <10 |
| 0748 | <10 |
| 0838 | <1 |
| 0843 | <1 |
| 0854 | <1 |
| 0860 | <1 |
| 0879 | <1 |
| 0882 | <1 |
| 0890 | <1 |
| 0908 | <1 |
| 0919 | <1 |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | in vitro ID50(nm)HCT116 |
| 0923 | <1 |
| 0937 | <10 |
| 0947 | <1 |
| 0951 | <1 |
| 966 | <10 |
| 0978 | <1 |
| 0983 | <1 |
| 0999 | <1 |
| 1003 | <1 |
| 1011 | <1 |
| 1020 | <1 |
| 1031 | <10 |
| 1044 | <1 |
| 1060 | <1 |
| 1879 | <10 |
| 1883 | <10 |
| 1892 | <1 |
| 1900 | <1 |
| 1911 | <10 |
| 1923 | <1 |
| 1939 | <1 |
| 1948 | <10 |
| 1954 | <1 |
| 1964 | <10 |
| 1970 | <10 |
| 1988 | <10 |
| 2101 | <1 |
| 2111 | <1 |
| 2124 | <10 |
| 2142 | <1 |
| 2159 | <1 |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | in vitro ID50(nm)HCT116 |
| 2164 | <1 |
| 2173 | <1 |
| 2181 | <10 |
| 2199 | <10 |
| 2202 | <1 |
| 2212 | <10 |
| 2226 | <1 |
| 2238 | <1 |
| 2242 | <10 |
| 2255 | <1 |
| 2269 | <1 |
| 2273 | <1 |
| 2287 | <1 |
| 2291 | <1 |
| 2306 | <10 |
| 2319 | <10 |
| 2320 | <1 |
| 2332 | <1 |
| 2348 | <1 |
| 2353 | <10 |
| 2366 | <1 |
| 2379 | <1 |
| 2380 | <1 |
| 2392 | <1 |
| 2408 | <1 |
| 2413 | <10 |
| 2424 | <10 |
| 2439 | <10 |
| 2442 | <1 |
| 2455 | <10 |
| 2464 | <1 |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | in vitro ID50(nm)HCT116 |
| 2472 | <1 |
| 2488 | <1 |
| 2499 | <1 |
| 2503 | <1 |
| 2511 | <1 |
| 2520 | <10 |
| 2781 | <1 |
| 2794 | <1 |
| 2802 | <1 |
| 2813 | <1 |
| 2826 | <1 |
| 2838 | <1 |
| 2844 | <10 |
| 2855 | <1 |
| 2869 | <10 |
| 3053 | <1 |
| 3071 | <1 |
| 3096 | <1 |
| 3102 | <1 |
| 3110 | <1 |
| 3129 | <10 |
| 3132 | <1 |
| 3148 | <1 |
| 3163 | <1 |
| 3204 | <1 |
| 3219 | <1 |
| 3222 | <1 |
| 3258 | <1 |
| 3265 | <10 |
| 3297 | <1 |
| 3314 | <1 |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | in vitro ID50(nm)HCT116 |
| 3352 | <1 |
| 3361 | <1 |
| 3370 | <1 |
| 3408 | <1 |
| 3417 | <1 |
| 3425 | <1 |
| 3453 | <1 |
| 3482 | <1 |
| 3494 | <1 |
| 3513 | <1 |
| 3522 | <1 |
| 3535 | <1 |
| 3543 | <10 |
| 3588 | <10 |
| 3595 | <1 |
| 3603 | <10 |
| 3644 | <1 |
| 3656 | <1 |
| 3663 | <1 |
| 3677 | <1 |
| 3686 | <1 |
| 3693 | <1 |
| 3800 | <1 |
| 3818 | <1 |
| 3853 | <1 |
| 3866 | <1 |
| 3909 | <1 |
| 3938 | <10 |
| 3945 | <1 |
| 3957 | <10 |
| 3971 | <1 |
RO 121270 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | in vitro ID50(nm)HCT116 |
| 3982 | <1 |
| 3994 | <1 |
| 4051 | <1 |
| 4062 | <1 |
| 4112 | <10 |
| 4121 | <10 |
| 4190 | <10 |
| 4207 | <10 |
| 4329 | <1 |
| 4335 | <1 |
| 4344 | <1 |
| 4665 | <10 |
| 4704 | <10 |
| 4711 | <10 |
| 4720 | <10 |
| 4799 | <1 |
| 4808 | <10 |
| 4834 | <10 |
| 4888 | <1 |
| 4919 | <1 |
| 4944 | <1 |
| 5011 | <10 |
| 5040 | <1 |
| 5065 | <10 |
| 5144 | <10 |
| 5232 | <10 |
| 5495 | <1 |
| 6522 | <1 |
Exemplul 6. Prepararea soluțiilor pentru administrare orală
Soluția 1: Compusul antitumoral 0499 a fost dizolvat în etanol pentru a se forma o soluție care conține 106 mg de compus pe ml de soluție. S-a adăugat la soluție un volum egal de Cremophor®EL continuând agitarea pentru a se forma o soluție care conține 53 mg de compus 0499 pe ml de soluție. Această soluție a fost diluată utilizând 9 părți în greutate de soluție salină pentru a se forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare la un pacient.
RO 121270 Β1
Soluția 2: Compusul antitumoral 0550 a fost dizolvat în etanol pentru a se forma o soluție care conține 140 mg de compus pe ml de soluție. S-a adăugat la soluție un volum egal de Cremophor® EL continuând agitarea pentru a se forma o soluție care conține 70 mg de compus 0550 pe ml de soluție. Această soluție a fost diluată utilizând 9 părți în greutate de soluție salină pentru a se forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare la un pacient.
Soluția 3: Compusul antitumoral 0611 a fost dizolvat în etanol pentru a se forma o soluție care conține 150 mg de compus pe ml de soluție. S-a adăugat la soluție un volum egal de Cremophor® EL continuând agitarea pentru a se forma o soluție care conține 75 mg de compus 0611 pe ml de soluție. Această soluție a fost diluată utilizând 9 părți în greutate de soluție salină pentru a se forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare la un pacient.
Soluția 4: Compusul antitumoral 0748 a fost dizolvat în etanol pentru a se forma o soluție care conține 266 mg de compus pe ml de soluție. S-a adăugat la soluție un volum egal de Cremophor® EL continuând agitarea pentru a se forma o soluție care conține 133 mg de compus 0748 pe ml de soluție. Această soluție a fost diluată utilizând 9 părți în greutate de soluție salină pentru a se forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare la un pacient.
Claims (170)
- Revendicări1. Taxan având formula:caracterizat prin aceea căR2 este aciloxi;R7 este hidroxi;Rg este ceto, hidroxi sau aciloxi;R10 este R10aCOO-;R1Oa este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo în care radicalul hidrocarbil sau hidrocarbil substituit conține atomi de carbon în pozițiile alfa și beta față de atomul de carbon la care R10a este substituent;R14 este hidrogen sau hidroxi;X3 este heterociclo;X5 este -COX10, -COOX10 sau -CONHX10;X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo; șiAc este acetil.
- 2. Taxan conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1Oa este alchil C2-C8, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.RO 121270 Β1
- 3. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 1 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 4. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X103 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X1Q este alchil ΟΓΟ8, 5 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 5. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X107 este fenil sau X5este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 6. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen.9
- 7. Taxan conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil,2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.11
- 8. Taxan conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Ο8, alchenil C2-C813 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.15
- 9. Taxan conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.17
- 10. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi.
- 11. Taxan conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că X3este 2-furil, 3-furil, 19 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 12. Taxan conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1021 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, 23 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 13. Taxan conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1025 este fenil sau X5 este-COOX10 și X1o este f-butil.
- 14. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și 27 R9 este ceto.
- 15. Taxan conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 29 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 16. Taxan conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că Xj este -COX10 și X10 31 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Ca, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^Cg, 33 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 17. Taxan conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 35 este fenil sau X5 este-COOX10 și X10 este f-butil.
- 18. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi și 37 R9 este ceto.
- 19. Taxan conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 39 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 20. Taxan conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că Xs este -COX10 și X10 41 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Ca, 43 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 21. Taxan conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 45 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.RO 121270 Β1
- 22. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și R2 este benzoiloxi.
- 23. Taxan conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 24. Taxan conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrC8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 25. Taxan conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
- 26. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen, Rg este ceto și R2 este benzoiloxi.
- 27. Taxan conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 28. Taxan conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 29. Taxan conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este-COOX10 și X10 este t-butil.
- 30. Taxan conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R10a este alchil C2-C8.
- 31. Taxan conform revendicării 30,caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 32. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^Cg alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 33. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
- 34. Taxan conform revendicării 30 caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen.
- 35. Taxan conform revendicării 34, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridl sau 4-piridil.
- 36. Taxan conform revendicării 34, caracterizat prin aceea că Xg este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil CrC8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 37. Taxan conform revendicării 34,caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 38. Taxan conform revendicării 30 caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi.
- 39. Taxan conform revendicării 38, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 40. Taxan conform revendicării 38, caracterizat prin aceea că Xg este -COX10 și X1o este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C, -C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 41. Taxan conform revendicării 38, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1o este fenil sau X5 este-COOX10 și X10 este t-butil.RO 121270 Β1
- 42. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și 1 R9 este ceto.
- 43. Taxan conform revendicării 42, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 3 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 44. Taxan conform revendicării 42, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X105 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, aichil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este aichil C,-C8,7 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 45. Taxan conform revendicării 42, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X109 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 46. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi și 11 Rg este ceto.
- 47. Taxan conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 13 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 48. Taxan conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 15 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, aichil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este aichil C^Cg, 17 alchenil C2-Ce sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 49. Taxan conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 19 este fenil sau X5 este-COOX10 și X10 este t-butil.
- 50. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și 21 R2 este benzoiloxi.
- 51. Taxan conform revendicării 50,caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 23 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 52. Taxan conform revendicării 50, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 25 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, aichil Ci -C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este aichil C^-Cg, 27 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 53. Taxan conform revendicării 50, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 29 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 54. Taxan conform revendicării 30 caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen Rg 31 este ceto și R2 este benzoiloxi.
- 55. Taxan conform revendicării 54, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 33 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 56. Taxan conform revendicării 54, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1035 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, aichil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este aichil 0,-Cg,37 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 57. Taxan conform revendicării 54, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1o 39 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 58. Taxan conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1Oa este etil.41
- 59. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil,2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.43
- 60. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că Xs este -COX10 și X1o este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, aichil 0,-Cg, alchenil C2-C845 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este aichil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.47RO 121270 Β1
- 61. Taxan conform revendicării 58,caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 62. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen.
- 63. Taxan conform revendicării 62, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 64. Taxan conform revendicării 62, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 65. Taxan conform revendicării 62, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 66. Taxan conform revendicării 58 caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi.
- 67. Taxan conform revendicării 66, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 68. Taxan conform revendicării 66, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C3 substituiți sau nesubstituiți.
- 69. Taxan conform revendicării 66, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 70. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și Rg este ceto.
- 71. Taxan conform revendicării 70, caracterizat prin aceea că X3, este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 72. Taxan conform revendicării 70, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C,-C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 73. Taxan conform revendicării 70, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 74. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi și Rg este ceto.
- 75. Taxan conform revendicării 74, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 76. Taxan conform revendicării 74, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C,-^, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 77. Taxan conform revendicării 74, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1o este fenil sau X5 este-COOX10 și X10 este f-butil.
- 78. Taxan conform revendicării 58 caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și R2 este benzoiloxi.
- 79. Taxan conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 80. Taxan conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.RO 121270 Β1
- 81. Taxan conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 1 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 82. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen, R9 3 este ceto și R2este benzoiloxi.
- 83. Taxan conform revendicării 82, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 5 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 84. Taxan conform revendicării 82, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 7 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil , alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, 9 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 85. Taxan conform revendicării 82, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 11 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 86. Taxan conform revendicării 82, caracterizat prin aceea că R5 este -COOX10 și 13 X10 este f-butil.
- 87. Taxan conform revendicării 86, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 15 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 88. Taxan conform revendicării 86, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil. 17
- 89. Taxan conform revendicării 86, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil.
- 90. Taxan conform revendicării 86, caracterizat prin aceea că X3 este 2-tienil.19
- 91. Taxan având formula:
Ri° n 23 ΧψΗ 0 > OH . 1,0 25 OAc 27 29 caracterizat prin aceea căR2 este benzoiloxi;33R7 este hidroxi;R10 este R10aCOO-;35X3 este heterociclo;X5 este -COX10, -COOX10 sau -CONHX10;37X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo; șiR10a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo în care radicalul hidrocarbil 39 sau hidrocarbil substituit conține atomi de carbon în pozițiile alfa și beta față de atomul de carbon la care R1Oa este substituent; Ac este acetil. 41 - 92. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil,2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.43
- 93. Taxan conform revendicării 92,caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Og, alchenil C2-C845 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau Xs este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.47RO 121270 Β1
- 94. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 95. Taxan conform revendicării 91 caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil.
- 96. Taxan conform revendicării 95, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tieni 1,3-tieni 1,2-piridil, 3-piridil, 4-piridi I, alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 97. Taxan conform revendicării 95, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 98. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că R10a este etil sau propil.
- 99. Taxan conform revendicării 98, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridl sau 4-piridil.
- 100. Taxan conform revendicării 99, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X 10este alchil C^C 8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 101. Taxan conform revendicării 99, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 102. Taxan conform revendicării 98, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil.
- 103. Taxan conform revendicării 102, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 104. Taxan conform revendicării 102,caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 105. Taxan conform revendicării 98, caracterizat prin aceea că X3 este piridil.
- 106. Taxan conform revendicării 105, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 107. Taxan conform revendicării 105, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 108. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil, R10a este etil, și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 109. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X3 este furii substituit sau nesubstituit, R10a este etil, și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.
- 110. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X3 este tienil substituit sau nesubstituit, R10a este etil; și X5 este-COX10 și X1o este fenil sau X5 este-COOX10 și X10este f-butil.
- 111. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil sau 2-tienil, R10a este etil, X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.
- 112. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, R10a este etil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.RO 121270 Β1
- 113. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X3 este 2-tienil, R10a 1 este etil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 114. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X3 este piridil, X5 3 este-COOX10și X10 este f-butil.
- 115. Compoziție farmaceutică cuprinzând taxanul din revendicarea 1 și cel puțin un 5 purtător acceptabil farmaceutic.
- 116. Compoziție farmaceutică conform revendicării 115, caracterizată prin aceea 7 că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 117. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea 9 că X5 este -COX10 și X1o este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 11 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 118. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea 13 că X5 este -COX10și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 119. Compoziție farmaceutică conform revendicării 115, caracterizată prin aceea 15 că R10a este etil sau propil.
- 120. Compoziție farmaceutică conform revendicării 119, caracterizată prin aceea că 17 X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 121. Compoziție farmaceutică conform revendicării 120 caracterizată prin aceea că 19X5 ește -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrCg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți sau X5 este -COOX10 și 21 X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți.
- 122. Compoziție farmaceutică conform revendicării 120, caracterizată prin aceea 23 că X5 este -COX10 și X1o este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 123. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea 25 că X3 este furii sau tienil, R10a este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil. 27
- 124. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea că X3 este furii substituit sau nesubstituit, R1Oa este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau 29 X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 125. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea 31 că X3 este tienil substituit sau nesubstituit, R10a este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sauX5 este -COOX10 și X10 este f-butil. 33
- 126. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea că X3 este piridil, R10a este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 35 este f-butil.
- 127. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea 37 că X3 este 2-furil sau 2-tienil, R10a este etil și X5 este-COOX10 și X1o este f-butil.
- 128. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea 39 că X3 este 2-furil, R10a este etil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 129. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea 41 că X3 este 2-tienil, R10a este etil, X5 este-COOX10 și X10 este f-butil.
- 130. Compoziție farmaceutică conform revendicării 116, caracterizată prin aceea 43 că X3 este piridil, X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.
- 131. Compoziție farmaceutică cuprinzând taxanul definit în revendicarea 91 și cel 45 puțin un purtător acceptabil farmaceutic.RO 121270 Β1
- 132. Compoziție farmaceutică cuprinzând taxanul definit în revendicarea 95 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.
- 133. Compoziție farmaceutică pentru administrare orală cuprinzând taxanul definit în revendicarea 1 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.
- 134. Compoziție farmaceutică conform revendicării 133, caracterizată prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 135. Compoziție farmaceutică conform revendicării 134, caracterizată prin aceea că R10a este etil sau propil.
- 136. Compoziție farmaceutică conform revendicării 135 caracterizată prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
- 137. Compoziție farmaceutică conform revendicării 135, caracterizată prin aceea că R14 este hidrogen, R2 este benzoiloxi și X5 este -COX10, în care X1o este fenil sau X5 este -COOX10 în care X10 este f-butil.
- 138. Compoziție farmaceutică conform revendicării 137, caracterizată prin aceea că X3 este piridil R10a este etil și X5 este-COOX10 și X10 este f-butil.
- 139. Compoziție farmaceutică conform revendicării 137, caracterizată prin aceea că X3 este furii sau tienil; R10a este etil și X5 este-COOX10 și X10 este /-butii.
- 140. Compoziție farmaceutică conform revendicării 139, caracterizată prin aceea că X3 este furii.
- 141. Utilizarea compoziției farmaceutice care cuprinde taxanul din revendicarea 1 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic pentru inhibarea dezvoltării tumorilor la mamifere.
- 142. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este f-butil, R10a este etil, propil, izopropil sau trans-propenil și X3 este 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 143. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este f-butil, R10a este etil, propil, izopropil sau trans-propenil și X3 este 2-furil sau 3-furil.
- 144. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și R10 este f-butil, R10a este etil, propil, izopropil sau trans-propenil și X3 este 2-tienil sau 3-tienil.
- 145. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este f-butil, R10a este ciclopropil sau izobutenil și X3 este 2-piridil sau 4-piridil.
- 146. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este f-butil, R10a este 2-tienil sau 2-furil și X3 este 2-piridil, 3-piridil sau 4-piridil.
- 147. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este f-butil, R10a este 2-tienil sau 2-furil și X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil sau 3-tienil.
- 148. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, R10a este etil și X3 este 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil sau 3tienil.
- 149. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este etil, R10a este etil, ciclopropil sau propil și X3 este 2-tienilsau 2-furil.
- 150. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este 2-furil sau 2-tienil, R10a este etil, ciclopropil sau propil și X3 este 2-tienil.
- 151. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este f-butil, R10a este ciclopropil și X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil sau 3-tienil.
- 152. Taxan conform revendicării 91 caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este izobutil, R10a este ciclopropil sau propil și X3 este 2-furil sau 3-furil.RO 121270 Β1
- 153. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și 1 X10 este izobutil, R10a este ciclopropil, propil sau tetil și X3 este 2-tienil.
- 154. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și 3X10 este trans-propenil, izobutenil sau butenil, R10a este propil, ciclopropil sau etil și X3 este 2-tienil.5
- 155. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este butenil sau trans-propenil, R10a este propil, ciclopropil sau etil și X3 este 2-furil.7
- 156. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este 3-piridil, R10a este propil, ciclopropil sau etil și X3 este 2-tienil.9
- 157. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este trans-propenil, R10a este n-propil, ciclopropil sau etil și X3 este 3-furil.11
- 158. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este fenil, R10a este ciclopropil și X3 este 2-piridil sau 4-piridil.13
- 159. Taxan conform revendicării 91 caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, R10a este ciclopropil și X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil sau 3-tienil.15
- 160. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este n-propil, R10a este ciclopropil, etil sau propil și X3 este 2-furil.17
- 161. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este n-propil, R10a este ciclopropil sau propil și X3 este 2-tienil.19
- 162. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 șiX10 este izobutil, R10a este propil și X3 este 2-furil.21
- 163. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 șiX10 este izobutil, R10a este n-propil, ciclopropil sau etil și X3 este 3-tienil.23
- 164. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este izopropil, R10a este etil, ciclopropil sau propil și X3 este 2-tienil sau 2-furil.25
- 165. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 șiX10 este t-butil, R10a este izobutenil și X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil și 3-tienil.27
- 166. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este 2-furil sau 2-tienil, R10a este etil, ciclopropil sau propil și X3 este 2-furil.29
- 167. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este 4-piridil, R10a este etil și X3 este 2-tienil.31
- 168. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 șiX10 este trans-propenil, R10a este ciclopropil și X3 este 3-tienil.33
- 169. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 șiX10 este fenil, R10a este propil și X3 este 2-furil sau 2-tienil.35
- 170. Taxan conform revendicării 91, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 șiX10 este fert-amil, R10a este etil și X3 este 2-furil.37
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17978200P | 2000-02-02 | 2000-02-02 | |
| PCT/US2001/003623 WO2001057032A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-02-02 | C10 ester substituted taxanes as antitumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO121270B1 true RO121270B1 (ro) | 2007-02-28 |
Family
ID=22657972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200101083A RO121270B1 (ro) | 2000-02-02 | 2001-02-02 | Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c10, ca agenţi antitumorali |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1165553B1 (ro) |
| JP (1) | JP2003522172A (ro) |
| CN (1) | CN1380882A (ro) |
| AT (1) | ATE432928T1 (ro) |
| AU (1) | AU782150B2 (ro) |
| BG (1) | BG64889B1 (ro) |
| BR (1) | BR0104354A (ro) |
| CA (1) | CA2368274C (ro) |
| CZ (1) | CZ20013430A3 (ro) |
| DE (1) | DE60138853D1 (ro) |
| GE (1) | GEP20043323B (ro) |
| HU (1) | HUP0600302A2 (ro) |
| IL (1) | IL145638A (ro) |
| MX (1) | MXPA01009905A (ro) |
| NO (1) | NO327910B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ514382A (ro) |
| PL (1) | PL202957B1 (ro) |
| RO (1) | RO121270B1 (ro) |
| RU (1) | RU2262506C2 (ro) |
| SK (1) | SK13692001A3 (ro) |
| TR (1) | TR200102858T1 (ro) |
| TW (1) | TWI299732B (ro) |
| UA (1) | UA75039C2 (ro) |
| WO (1) | WO2001057032A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA200108055B (ro) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| CA2354471A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| SG129990A1 (en) * | 2001-08-01 | 2007-03-20 | Univ Florida State Res Found | C10 ester substituted taxanes |
| HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| AU2006214498A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| EP2276755A4 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-04 | Univ Florida State Res Found | C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5243045A (en) * | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| IL108443A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IL109051A0 (en) * | 1993-03-22 | 1994-06-24 | Univ Florida State | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69429253T2 (de) * | 1993-03-22 | 2002-06-13 | Florida State University, Tallahassee | Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette |
| EP1227093B1 (en) * | 1993-03-22 | 2005-05-11 | Florida State University | Beta-lactams useful for preparation of taxanes having furyl or thienyl substituted side-chain |
| JPH10508022A (ja) * | 1994-10-28 | 1998-08-04 | ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク | タキソイド誘導体、それらの製造、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用 |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| WO1997044026A1 (en) * | 1996-05-22 | 1997-11-27 | Neuromedica, Inc. | Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and taxotere |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| CA2314071A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Taxane derivatives |
| JP2003026673A (ja) * | 1999-03-05 | 2003-01-29 | Asahi Kasei Corp | 骨形成促進剤 |
-
2001
- 2001-02-02 AU AU34809/01A patent/AU782150B2/en not_active Ceased
- 2001-02-02 SK SK1369-2001A patent/SK13692001A3/sk unknown
- 2001-02-02 JP JP2001557864A patent/JP2003522172A/ja active Pending
- 2001-02-02 MX MXPA01009905A patent/MXPA01009905A/es active IP Right Grant
- 2001-02-02 NZ NZ514382A patent/NZ514382A/en unknown
- 2001-02-02 UA UA2001106733A patent/UA75039C2/uk unknown
- 2001-02-02 HU HU0600302A patent/HUP0600302A2/hu unknown
- 2001-02-02 PL PL351380A patent/PL202957B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 GE GE4523A patent/GEP20043323B/en unknown
- 2001-02-02 RO ROA200101083A patent/RO121270B1/ro unknown
- 2001-02-02 CZ CZ20013430A patent/CZ20013430A3/cs unknown
- 2001-02-02 BR BR0104354-4A patent/BR0104354A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 CN CN01800568A patent/CN1380882A/zh active Pending
- 2001-02-02 EP EP01906971A patent/EP1165553B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 TR TR2001/02858T patent/TR200102858T1/xx unknown
- 2001-02-02 AT AT01906971T patent/ATE432928T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 WO PCT/US2001/003623 patent/WO2001057032A1/en active Application Filing
- 2001-02-02 DE DE60138853T patent/DE60138853D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 IL IL145638A patent/IL145638A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 RU RU2001129501/04A patent/RU2262506C2/ru active
- 2001-02-02 CA CA002368274A patent/CA2368274C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 TW TW090102238A patent/TWI299732B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 ZA ZA200108055A patent/ZA200108055B/en unknown
- 2001-10-01 BG BG105965A patent/BG64889B1/bg unknown
- 2001-10-01 NO NO20014754A patent/NO327910B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG105965A (en) | 2002-07-31 |
| ATE432928T1 (de) | 2009-06-15 |
| PL202957B1 (pl) | 2009-08-31 |
| JP2003522172A (ja) | 2003-07-22 |
| SK13692001A3 (sk) | 2002-07-02 |
| NO20014754L (no) | 2001-11-29 |
| AU782150B2 (en) | 2005-07-07 |
| NO20014754D0 (no) | 2001-10-01 |
| IL145638A0 (en) | 2002-06-30 |
| ZA200108055B (en) | 2003-12-01 |
| UA75039C2 (en) | 2006-03-15 |
| MXPA01009905A (es) | 2003-08-20 |
| TR200102858T1 (tr) | 2002-12-23 |
| WO2001057032A1 (en) | 2001-08-09 |
| CA2368274C (en) | 2009-10-13 |
| IL145638A (en) | 2011-05-31 |
| CZ20013430A3 (cs) | 2002-04-17 |
| NO327910B1 (no) | 2009-10-19 |
| DE60138853D1 (de) | 2009-07-16 |
| AU3480901A (en) | 2001-08-14 |
| CA2368274A1 (en) | 2001-08-09 |
| EP1165553B1 (en) | 2009-06-03 |
| GEP20043323B (en) | 2004-02-10 |
| TWI299732B (en) | 2008-08-11 |
| NZ514382A (en) | 2004-05-28 |
| PL351380A1 (en) | 2003-04-07 |
| BG64889B1 (bg) | 2006-08-31 |
| HUP0600302A2 (en) | 2006-07-28 |
| CN1380882A (zh) | 2002-11-20 |
| RU2262506C2 (ru) | 2005-10-20 |
| EP1165553A1 (en) | 2002-01-02 |
| BR0104354A (pt) | 2002-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2265017C2 (ru) | С7 сложноэфирзамещенные таксаны в качестве противоопухолевых средств | |
| US20040024051A1 (en) | C10 heterosubstituted acetate taxanes | |
| US7256213B2 (en) | Taxanes having a C10 carbonate substituent | |
| US6673833B2 (en) | C7 heterosubstituted acetate taxanes | |
| US6649632B2 (en) | C10 ester substituted taxanes | |
| RO121270B1 (ro) | Taxani substituiţi cu esteri în poziţia c10, ca agenţi antitumorali | |
| US6780879B2 (en) | C7 carbonate substituted taxanes | |
| US6596737B2 (en) | C10 carbamoyloxy substituted taxanes | |
| US6359154B2 (en) | C7 carbamoyloxy substituted taxanes |