RO114326B1 - Sarea sulfat a unui triazol substituit, procedeu de obtinere a acesteia, compozitie farmaceutica si procedeu de obtinere a acesteia - Google Patents
Sarea sulfat a unui triazol substituit, procedeu de obtinere a acesteia, compozitie farmaceutica si procedeu de obtinere a acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO114326B1 RO114326B1 RO94-01910A RO9401910A RO114326B1 RO 114326 B1 RO114326 B1 RO 114326B1 RO 9401910 A RO9401910 A RO 9401910A RO 114326 B1 RO114326 B1 RO 114326B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- salt
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- formula
- composition according
- Prior art date
Links
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 8
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 19
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 19
- -1 1,2,4-triazol-1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 11
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 87
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 33
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 4
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Cl OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical group O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical class CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUGCJDAQLKBQH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,2,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(F)F BOUGCJDAQLKBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1N=CN=C1 ZGLQVRIVLWGDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical class [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 235000006092 Stevia rebaudiana Nutrition 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940098366 cola extract Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002643 mouth floor Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Deci, prezenta invenție are ca obiect sarea sulfat a unui triazol substituit care este sarea sulfat de N,N-dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-indol3-il]-etilamină (2:1) având formula
Invenția de față se referă la sarea sulfat a unui triazol substituit și la un procedeu de obținere a acesteia. De asemenea, invenția se mai referă la o compoziție farmaceutică ce conține această sare și la un procedeu de obținere a acestei compoziții, precum și la o metodă de tratament.
Concret, prezenta invenție se referă la o sare a unui agent activ farmaceutic, în special, sarea sulfat a unui derivat substituit de triazol care acționează pe receptori de 5-hidroxitriptamină (5HT], fiind un agonist selectiv al așa-numitor receptori “ίϊρ-δ-ΗΤ/1. Acest compus este așadar, util în tratamentul condițiilor clinice pentru care este indicat un agonist selectiv al acestor receptori.
Se cunosc agoniști pentru receptori “ίΐρ-δ-ΗΤ/' care prezintă activitate vasoconstrictoare selectivă ca fiind folositori în tratamentul migrenei (vezi, de exemplu A.Doenicke et al., The Lancet, 1988, voi. 1, 13D9 - 1311). Sarea conform prezentei invenții prezintă activitate agonistică selectivă pentru receptorul “tip 5-HT/', fiind utilizabilă, în special, în tratamentul migrenei și condițiilor asociate, de exemplu, durere de cap localizată, hemicranie paroxistică cronică, durere de cap asociate cu tulburări vasculare, tensiune craniană și migrenă infantilă.
Cererea de brevet EP-A-O497512 publicată pe 5 august 1992, descrie o clasă de imidazoli substituiți, derivați de triazol și tetrazol, care au fost stabiliți a fi agoniști selectivi ai receptorilor “tip 5HT.,” și deci, pentru a fi utilizați mai ales în tratamentul migrenei și condițiilor asociate.
Sărurile farmaceutice acceptabile pentru N,N-dimeti 1-2-(5-(1,2,4-triazol-1ilmetil)-1 H-indol-3-il]-etilamina sunt cuprinse generic, în descrierea EPAO497512. Intr-adevăr, sărurile oxalathemihidrat, succinat și benzoat ale acestora sunt descrise, în mod special, în EP-A0497512. Totuși, în ΕΡ-ΑΌ497512 nu este specificată descrierea sării, conform invenției, sau a solvaților farmaceutic acceptabili ai acesteia.
precum și solvații acceptabili farmaceutic ai acesteia.
Această sare este sub formă de hidrat și anume hidratul 0,7 al sării.
Invenția mai are ca obiect procedeul pentru prepararea sării sulfat de mai sus, sau a solvatului acesteia, procedeu care cuprinde reacția compusului N, N-dimeti 1-2-(5-( 1,2,4-triazol-1 -ilmetil)1 H-indol-3-il]-etilamină cu formula structurală II:
h (ii) cu aproximativ 0,5 echivalenți molari de acid sulfuric într-un solvent adecvat.
De asemenea, sarea cu formula I de mai sus poate fi preparată prin schimb de sare, prin tratarea sării compusului, cu formula II de mai sus, alta decât sarea sulfat (2:1) cu formula I, cu o sare sulfat corespunzătoare.
Un alt obiect al prezentei invenții este compoziția farmaceutică ce conține drept agent activ sarea sulfat, conform invenției, sau un solvat acceptabil farmaceutic al acesteia, în asociere cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic.
De asemenea, compoziția farmaceutică poate să conțină agentul activ asociat cu unul sau mai mulți agenți de tamponare acceptabili farmaceutic, capabili să asigure în cavitatea bucală, după administrare, un pH, de cel puțin
7,5 și unul sau mai multe excipiente, acceptabile farmaceutic.
RO 114326 Bl
Compoziția farmaceutică se prezintă sub formă solidă pentru administrare sublinguală și conține, drept agent activ, sarea având caracteristicile de mai sus sau un solvat acceptabil farmaceutic al acesteia, asociat cu unul sau mai mulți agenți de tamponare, acceptabili farmaceutic, capabili să asigure în cavitatea bucală, după administrare, un pH, de cel puțin 7,5, și unul sau mai multe excipiente, acceptabile farmaceutic.
Compoziția farmaceutică se mai prezintă și sub forma unei soluții apoase în apă sterilă lipsită de agenți pirogeni. în compoziția respectivă sarea este la o concentrație, de 1 mg/ml până la 2CD mg/ml.
Compoziția farmaceutică prezentată sub formă de unitate dozată conține compusul activ într-o cantitate, de la □, 1 mg până la 100 mg. Invenția mai conține o metodă de tratament și/sau prevenirea condițiilor clinice pentru care este indicat un agonist selectiv al receptorilor “tip 5HT/' ,care constă în administrarea la un pacient, care are nevoie de un astfel de tratament, o cantitate eficientă de sare sau un solvat al acesteia acceptabil farmaceutic.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui agonist selectiv al receptorilor de “tip 5-ΗΤη.
Prezenta invenție se referă la sarea sulfat a N,N-dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]-etilamină (2:1), cu formula structurală I :
H
Compozițiile, conform invenției, sunt adecvate sub forme de unități dozate, cum ar fi, tablete, pilule, capsule, pudre, granule, suspensii sau soluții sterile, spray-uri dozate cu lichid sau aerosoli, drajeuri, fiole dispozitive pentru autoinjectare sau supozitoare, pentru administrare orală, parenterală, intranazală, sublinguală sau rectală sau pentru administrare prin inhalare sau insuflare. Formularea compozițiilor, conform invenției, poate fi efectuată, în general, convenabil prin metode cunoscute în stadiul tehnicii, cum este descris, de exemplu, în: Remington’s Pharmaceutical
Sciences, 17th, Ed., 1985.
De exemplu, pentru prepararea compozițiilor solide, cum ar fi, tablete, ingredientul activ este amestecat cu un purtător farmaceutic, de exemplu, ingredientele convenționale pentru tabletare, cum ar fi, celuloză microcristalină, amidon de porumb, lactoză, sucroză, sorbitol, talc, acid stearic, stearat de magneziu, fosfat dicalcic sau rășini (gume) și alți diluanți farmaceutici, de exemplu, apa, pentru a forma o compoziție solidă preformulată, care conține un amestec omogen al sării, cu formula I de mai sus. în cazul compozi țiilor preformulate omogene, ingredientul activ este dispersat, în mod egal, pretutindeni în compoziție, astfel, încât compoziția poate fi ușor subdivizată sub formă de unități dozate efectiv egale, cum ar fi, tablete, pilule și capsule. Compoziția solidă preformulată este subdivizată apoi în forme de unitate dozată, de tipul celor descrise mai sus, care conțin, de la 0,1 până la 5D0 mg, din ingredientul activ al prezentei invenții.
Formele lichide în care sarea prezentei invenții poate fi încorporată pentru administrare orală, intranazală, sau prin injecție, includ soluții apoase, siropuri aromate corespunzător, suspensii apoase sau uleioase și emulsii aromate pe bază de uleiuri comestibile, cum ar fi, ulei din semințe de bumbac, ulei de susan, ulei de cocos sau ulei de arahide, precum și elixiruri și purtători farmaceutici similari. Agenții de dispersie sau suspensie, corespunzători pentru suspensii precum și la solvații farmaceutic acceptlabili, care includ hidrați, în particular, 0,7 hidratul acestora.
De asemenea, prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice, care cuprind sarea sulfat, a formulei I de mai sus, sau a solvatului farmaceutic acceptabil al acesteia, în asociere cu unul sau mai mulți purtători farmaceutic acceptabili.
RO 114326 Bl apoase, includ gume naturale și sintetice, cum ar fi, guma de tragacant, de acacia, alginat, dextran, carboximetilceluloză de sodiu, metilceluloză, polivinilpirolidona sau gelatina.
în tratamentul migrenei, nivelul de dozare corespunzător este de, aproximativ 0,01 până la 250 mg/kg/zi, de preferință, aproximativ 0,05 până la 100 mg/kg/zi, în special, aproximativ 0,05 până la 5 mg/kg/zi.Compozițiile pot fi administrate în regim de o dată până la patru ori pe zi.
într-un mod de realizare a compoziției, conform prezentei invenții, se obține o compoziție farmaceutică sub formă solidă adaptată pentru administrare sublinguală, care conține sarea, cu formula I, cum s-a definit mai sus, sau un solvat acceptlabil farmaceutic al acesteia; unul sau mai mulți agenți de tamponare, acceptabili farmaceutic, capabili să asigure după administrare în cavitatea bucală, un pH de cel puțin 7,5 și unul sau mai multe excipiente, acceptabile farmaceutic.
Deși, regiunea sublinguală a cavității orale este o suprafață mică, ea este bogată în vase de sânge și limfatice. Ca urmare, pentru anumite molecule, absorbția este rapidă și poate fi realizat foarte repede un efect terapeutic sistemic. Un avantaj suplimentar al administrării sublinguale este acela că, medicamentele luate sublingual pot intra direct în circulația sistemică evitând trecerea prin ficat, unde ele ar putea fi metabolizate inutil. Cu toate acestea, majo-ritatea medicamentelor accesibile comercial sunt amine și, ca urmare, sunt substanțe bazice. în mediul fiziologic al cavității orale, unde, în mod normal, pHul ar fi de ordinul 6,2 până la 7,4, starea ionizată a unor astfel de medicamente bazice este dăunătoare pentru o rată de absorbție acceptabilă a medicamentelor administrate în cavitatea bucală.
Se cunoaște din literatură (vezi, de exemplu, Rathbone și Hadgraft, lnt.3.
Pharmaceutics, 1991, 74, 9-24), ca mărirea pH-ului formulărilor bucale poate crește absorbția bucală a medicamentelor bazice conținute în aceste formulări. Din această cauză, formularea pentru administrarea sublinguală încorporează un tampon capabil să asigure în cavitatea bucală după administrare, un pH ,de cel puțin 7,5.
Exemple de compoziții tipice sub formă solidă, care pot fi adaptate pentru administrare sublinguală, includ tablete, în special, tablete uscate prin îngheț, cum ar fi, sistemul ZydislRl .descris în Brevetul US 4371516, capsule, care includ capsule cu umplutură uscată, capsule cu gelatină moale cu umplutură lichidă, capsule cu gelatină dură, pudre și granule. De preferință, compoziția pentru administrare sublinguală, conform invenției, este sub formă de tablete.
Compoziția pentru administrare sublinguală finită, conform invenției, poate fi de orice formă și dimensiune compatibile cu administrarea sublinguală. Când compoziția este sub formă de tablete, tableta va avea greutatea carateristică, de la 50 până la 500 mg. De preferință, greutatea tabletei este în jur, de 220 mg.
Compoziția sublinguală, conform invenției, încorporează unul sau mai mulți agenți tampon .acceptabili farmaceutic, capabili să asigure în cavitatea bucală, după administrare, a unui pH ,de cel puțin 7,5. Cum s-a menționat mai sus, este cunoscut că absorbția bucală a medicamentelor bazice poate fi mărită dacă se crește pH-ul cavității orale. Formularea solidă sublinguală a prezentei invenții, poate avea deci, avantajul că, atunci când este plasată în cavitatea bucală, pH-ul gurii este crescut și absorbția medicamentului poate fi mărită față de cea care ar putea fi realizată printr-o formulare netamponată corespunzător.
în principiu, nu există restricții privind natura agentului de tamponare folosit în compoziția sublinguală, conform invenției, cu condiția ca acesta să fie acceptabil farmaceutic și capabil să asigure, ca pH-ul cavității bucale, după administrare, să fie de cel puțin 7,5. Specialistul în domeniu își dă seama că,
RO 114326 Bl în acest context pot fi folosiți o multitudine de agenți de tamponare corespunzători. Exemple de agenți de tamponare adecvați includ glicină/hidroxid de sodiu, carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu și amestecuri ale acestora. Un sistem tampon preferat conține un amestec de carbonat de sodiu și bicarbonat de sodiu.
Cantitatea de agent de tamponare pentru a fi încorporată în compoziția pentru administrarea sublinguală, conform invenției, poate depinde în mare măsură de pH-ul dorit al compoziției finale. Așa cum s-a apreciat, este important să se asigure o cantitate de agent de tamponare, astfel, încât să se mențină nivelul cel mai ridicat al pH-ului cavității bucale, după administrare în limite fiziologic acceptabile. De exemplu, când se folosește un sistem tampon ,care conține un amestec de carbonat de sodiu și bicarbonat de sodiu, este necesar să se mențină pH-ul compoziției, conform invenției, sub aproximativ 9,6, deoarece, peste acest nivel al pH-ului s-a constatat o anumită iritație bucală, care are ca rezultat o senzație de usturime în gură. Astfel, când se folosește un amestec de carbonat de sodiu și bicarbonat de sodiu, cantitatea de carbonat de sodiu în compoziția finală, exprimată sub formă de carbonat de sodiu anhidru sau o cantitate echivalentă de carbonat de sodiu hidratat, poate varia, de la 5 până la 20%,de preferință, aproximativ 10% în greutate și cantitatea de bicarbonat de sodiu corespunzătoare poate varia de la 5 până la 35%, de preferință, 30%, în greutate, din compoziția finală.
Excipientele, farmaceutic acceptabile, încorporate în compoziția pentru administrarea sublinguală, conform invenției, sunt cele folosite, în mod convențional, pentru formulările sublinguale. Excipientele reprezentative au fost descrise în: Remington’s Pharmaceutical
Sciences, de mai sus, și includ, în mod caracteristic, lianți, precum, amidon de porumb, lubrifianți, precum, stearați de magneziu, auxiliari pentru comprimare, cum ar fi, celuloză, lactoză și manitol, agenți de descompunere, precum, amidon glicolat de sodiu, și carboximetilceluloză de sodiu.
Deoarece, compoziția sublinguală, în conformitate cu invenția, este adaptată pentru administrare pe cale orală, gustul compoziției finale este un factor care trebuie să fie luat în considerație. Mulți agenți de tamponare au un gust neplăcut. De exemplu, un sistem tampon care constă dintr-un amestec de carbonat de sodiu și bicarbonat de sodiu asigură un gust neplăcut formulărilor care-l conțin. Din acest motiv, ar fi avantajos ca, în compoziția sublinguală, conform invenției, să se încorporeze un agent de îndulcire sau de aromatizare.
Agenții de îndulcire corespunzători includ îndulcitori naturali solubili în apă, cum ar fi, monozaharide, dizaharide și polizaharide, de exemplu, xiloză, riboză, glucoză, manoză, galactoză, fructoză, dextroză, sucroză, zahăr invertit, maltoză, amidon parțial hidrolizat sau solide din sirop de cereale și alcooli zaharați, cum ar fi, sorbitol, xilitol, manitol, dihidrocalconă, glicirizină și Stevia rebaudiana (steviozidă); îndulcitori artificiali solubili în apă, precum săruri solubile de zaharidă, adică săruri de sodiu sau de calciu ale zaharinei, săruri ciclamat, zaharină neutră și îndulcitorul sintetic 3,4dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazin-4-onă-2,2dioxid, în special, sărurile de potasiu (Kacesulfam), de sodiu și de calciu ale acestora; îndulcitori pe bază de dipeptidă cum ar fi L-aspartil-L-fenilalanină metilester și amestecurile acestora. Agentul de îndulcire preferat este zaharina de sodiu.
în general, cantitatea de agent îndulcitor folosită poate varia în funcție de gradul de îndulcire dorit al unei anume compoziții și, dacă este necesar, un aromant pentru a atenua gradul aromei neplăcute. Pentru exemplificare, dacă agentul de îndulcire folosit este zaharina de sodiu, cantitatea încorporată din aceasta este convenabil să fie, de la D până la 10%, în greutate, a compoziției sublinguală finită și, de preferință, aproximativ 5%, în greutate.
Exemple de agenți de aromatizare
RO 114326 Bl utilizați pentru încorporare, în compoziția sublinguală, conform invenției, includ uleiuri aromatizante sintetice, esențe de fructe și uleiuri aromatice naturale derivate de la astfel de surse, precum plante, frunze și flori, precum și amestecuri ale celor de mai sus. Exemple particulare includ ulei de scorțișoară, uleiuri de mentă și ulei de perișor (metil salicilat), uleiuri citrice derivate de la surse ca, lămâie, portocale, struguri, chitră și grapefruit, esențe de fructe derivate de la surse precum, măr, căpșună, cireșe și ananas și extracte precum, extractul de cola. Un agent special de aromatizare este menta (NAEFC0/P05.51).
Ca și în cazul agentului de îndulcire, cantitatea agentului de aromatizare folosit este, desigur, o problemă de preferință individuală dar, în particular, poate fi influențată de aroma neplăcută care, dacă este necesar, este de dorit să fie mascată. în general, cantitățile corespunzătoare de agent aromatizant variază, de la □ până la 10%, în greutate, din compoziția sublinguală finită, fiind preferată o cantitate, de aproximativ 3%, în greutate.
Dacă se dorește, poate fi încorporat un agent de colorare, acceptabil farmaceutic, în compoziția pentru administrarea sublinguală, conform invenției. Agentul de colorare tipic este lacul albastru de aluminiu, acceptat internațional, Blue FD&C nr.2. Agentul de colorare poate fi încorporat corespunzător, în compoziția finală, într-o cantitate variind, de la O până la 1,0%, de preferință, aproximativ 0,25%, în greutate.
Prin alegerea judicioasă a proporțiilor componentelor individuale, care constituie compoziția sublinguală, conform invenției, este posibil să se obțină o formulare finală capabilă să asigure proprietatea avantajoasă de menținere a pH-ului, la cel puțin 7,5, de preferat, cel puțin 9,0, în cavitatea bucală pentru o perioadă prelungită.
Compoziția pentru administrarea sublinguală, conform prezentei invenții, poate fi preparată în mod convenabil printr-o varietate de procedee standard, care sunt familiare specialistului în domeniu. Procedeele caracteristice binecunoscute includ metoda comprimării directe și metoda granulării umede.
Compozițiile orale pot prezenta anumite inconveniente în tratamentul condițiilor de migrenă, deoarece astfel de condiții sunt adesea însoțite de greață, care face dificil pentru un pacient să tolereze o compoziție orală. în general, administrarea parenterală prezintă avantajul absorbției rapide a medicamentului, dar această cale de administrare poate fi inacceptabilă pentru anumiți pacienți, în special dacă, compoziția este prezentată într-o formă adaptată pentru autoadministrare.
Sarea cu formula I s-a constatat că posedă o solubilitate în apă surprinzător de mare, fiind deosebit de potrivită pentru prepararea formulărilor, în special, formulări intranazale, care necesită soluții apoase relativ concentrate de ingredient activ. Solubilitatea sării cu formula I, în apă, exprimată sub formă de bază liberă, s-a găsit a fi aproximativ 170 mg/ml. Aceasta poate fi comparată, de exemplu, cu solubilitatea sării benzoat de N,N-dimetil-2-[5-(5,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilamină (exemplul 18 din EP-A-D497512), care, în condiții comparabile, s-a găsit a fi ,de aproximativ 40 mg/ml.
Mai mult, s-a constatat că sarea sulfat, conform prezentei invenții, manifestă o tărie neașteptat de scăzută. Din considerente teoretice, tăria unei soluții date exprimată ca osmolaritatea acesteia, în miliOsmoli, poate fi obținută prin aplicarea ecuației următoare:
C 1000 χ N T= ------------M unde: T = tăria teoretică, în mOsml;
C= concentrația soluției,în mg/ml;
N = numărul de ioni / molecula de sare;
M= greutatea moleculară a sării.
Aplicând ecuația de mai sus, pentru sarea cu formula I, tăria teoretică
RO 114326 Bl a unei soluții apoase a acesteia la o concentrație de 189 mg/ml (echivalentă la 160 mg/ml de bază liberă], se poate calcula după cum urmează:
189 x 1000 x 3
636,76 mOsml sau T = 391 mOsml
Totuși, când s-a măsurat în reali- io tate, prin metode practice convenționale (de exemplu, prin intermediul unui osmometru utilizând procedura de scădere a punctului de congelare], tăria unei soluții apoase a sării, cu formula I, la o concen- 15 trație, de 189 mg/ml (echivalent cu 160 mg/ml de bază liberă), s-a găsit de fapt o valoare doar, de aproximativ 340 mOsml.
Această tărie neașteptat de scă- 20 zută a soluțiilor apoase ale sării sulfat, conform invenției, poate fi explicată prin una sau mai multe varietăți de interpretări de mecanism. 0 explicație posibilă poate fi aceea că ionii de bază liberă se 25 grupează în micelii, în timpul dizolvării sării, reducând prin aceasta numărul de “particule” din soluție, scăzând astfel valoarea parametrului N, din ecuația tăriei teoretice de mai sus. Pot exista și alte 30 interpretări de mecanism, în mod egal plauzibile și este de înțeles că nici una din aceste explicații nu ar putea limita în vreun fel, întinderea invenției.
Consecința practică a tăriei scă- 35 zute a soluțiilor sării, conform invenției, în raport cu valoarea estimată, este prin urmare, concretizată printr-o scădere a iritării locale în acele regiuni ale corpului în care se aplică astfel de soluții. Astfel, 40 având în vedere această proprietate, combinată cu solubilitatea sa ridicată, cum s-a remarcat mai sus, sarea sulfat, cu formula I, este perfect potrivită pentru prepararea formulărilor apoase intra- 4 5 nazale.
Influența tăriei asupra efectului iritant al soluțiilor ionice poate fi ilustrată cu soluții apoase de clorură de sodiu de diferite concentrații. Astfel, o soluție 50 apoasă de clorură de sodiu la o tărie de
900 mOsml [conform tăriei teoretice de
891 mOsml, pentru sarea, cu formula I de mai sus (echivalent cu 160 mg/ml de bază liberă)], când se administrează intranazal produce o senzație de mâncărime. 0 astfel de soluție este foarte hipertonică. Pe de altă parte, gradul de suportare al unei soluții apoase de clorură de sodiu la o tărie de 305 mOsml [conform tăriei reale de 340 mOsml,pentru sarea cu formula I de mai sus, la o concentrație de 189 mg/ml (echivalent cu 160 mg/ml de bază liberă)], când s-a administrat intranazal a fost complet acceptabilă. La o tărie de 305 mOsml, o soluție apoasă de NaCI este izotonică. Astfel, deoarece valoarea tăriei reale observată pentru sarea sulfat,conform invenției, la o concentrație de 160 mg/ml (exprimat în termeni de bază liberă], este 340 mOsml, aceasta înseamnă că, la această concentrație, o soluție apoasă a acesteia este doar foarte puțin hipertonică.
Pentru motivele discutate mai sus, se poate aprecia că sarea, conform invenției, este adecvată, mai ales, pentru administrare pe cale intranazală.
într-o realizare preferată, compoziția farmaceutică, conform prezentei invenții, adaptată pentru administrare intranazală, conține sarea sulfat cu formula I de mai sus, sau un solvat acceptabil farmaceutic al acesteia, în asociere cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic.
Formulările pentru administrarea intranazală pot fi, în general, sub forme lichide sau de pudre uscate. Formulările intranazale satisfăcătoare trebuie să fie suficient de stabile chimic și fizic, pentru a asigura acuratețea dozajului, chiar și după depozitare prelungită în condiții de temperatură fluctuantă cuprinsă, între □ și 40°C. Ca urmare, ingredientul activ trebuie să fie compatibil cu excipientele utilizate în formulare, pentru a evita aglomerarea, într-o manieră, care ar putea conduce la scăderea acurateței dozei la administrare, de exemplu, precipitarea dintr-o formulare lichidă sau aglutinarea unei formulări sub formă de pudră. Pentru a maximaliza reținerea
RO 114326 Bl unei formulări intranazale în căile nazale ale unui pacient după administrare, în special, a unei formulări lichide, este de dorit să se administreze doze din ingredientul activ într-un volum de eliberare relativ scăzut, de exemplu, 50 - 200 pl, de preferat, aproximativ 100 pl. Aceasta poate necesita utilizarea concentrațiilor ridicate ale medicamentului și, de aceea, ingredientele active cu solubilitate ridicată sunt avantajoase. în mod clar, un ingredient activ trebuie, de asemenea, să fie prezentat într-o formă care este rapid absorbită prin mucoasa nazală, dar care nu este asociată cu nici un efect advers, precum iritabilitatea.
Așa cum s-a indicat mai sus, s-a constatat că, pentru administrare intranazală, sarea, conform invenției, se administrează în mod avantajos sub forma unei soluții.
în general, soluțiile vor fi apoase, ele pot fi preparate numai din apă (de exemplu, apă sterilă, apă lipsită de pirogeni), sau din apă și un co-solvent, acceptlabil farmaceutic (de exemplu, etanol, propilenqlicol si polietilenqlicoli, cum ar fi PEG 400).
Suplimentar, asemenea soluții pot conține alte excipiente, cum ar fi, conservând (de exemplu, clorură de benzalconiu și alcool feniletilic), agenți de tamponare, agenți pentru ajustarea tăriei (de exemplu, clorură de sodiu), agenți de mărire a viscozității și absorbției, agenți de aromatizare (de exemplu, agenți aromatici pentru aromatizare precum, mentol, eucaliptol, camfor și salicilat de metil, în cantități, de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 0,5% gr/gr) și agenți de îndulcire (de exemplu, zaharină sau zaharină sodică în cantități, de la aproximativ 0,01% gr/gr până la aproximativ 10% gr/gr, de preferință, de la 0,01 până la 2% gr/gr).
De preferință, soluțiile, conform invenției, vor fi sterile și fără conservanți.
Formulările sterile pot fi preparate prin metode cunoscute în domeniu, de exemplu, prin fabricarea aseptică sau sterilizarea produselor finale.
Soluțiile se aplică direct în cavitatea nazală prin mijloace convenționale, de exemplu, cu un picurător, o pipetă sau prin pulverizare. Formulările se pot furniza sub formă de doză unică sau doză multiplă. în ultimul caz este de dorit să se asigure un mijloc de măsurare a dozei. în cazul unui picurător sau pipete, aceasta poate fi realizată de către pacient administrând un volum corespunzător predeterminat de soluție. în cazul unui spray, aceasta poate fi realizată, de exemplu, cu ajutorul unei pompe cu pulverizare controlată.
Administrarea intranazală se poate realiza, de asemenea, cu ajutorul unei formulări sub formă de aerosol, în care compusul se asigură într-un ambalaj sub presiune cu un propelant corespunzător, cum este un clorfluorcarbon (CFC), de exemplu, diclordifluormetan, triclorfluormetan sau diclortetrafluoretan; un hidrofluorcarbon (HFC), de exemplu, 1,1,1,2-tetrafluoretan sau 1,1,1, 2,3,3,3-hepta-fluorpropan; un hidroclorfluorcarbon (HCFC), de exemplu, clordifluor-metan, 1,1,1-clordifluoretan, 1,1-diclor-2,2,2-trifluoretan, 1-clor-1,2,2,2-tetrafluoretan sau 1,1,1-diclorfluoretan; bioxid de carbon sau alt gaz corespunzător. Dozarea medicamentului poate fi controlată printr-o valvă de măsură. Alternativ, în vederea obținerii aerosolului necesar poate fi folosit un dispozitiv piezoelectric.
De preferință, compoziția farmaceutică care conține sarea, conform invenției, adaptată pentru administrare intranazală poate fi sub forma unei soluții apoase.
Astfel, invenția de față asigură, de asemenea, o soluție apoasă substanțial izotonică a sării, cu formula I, cum s-a definit mai sus, precum și utilizarea unei asemenea soluții în prepararea de compoziții farmaceutice adaptate pentru administrarea intranazală.
Soluțiile apoase, conform prezentei invenții, conținând sarea cu formula I, adaptată pentru administrare intranazală are un pH corespunzător în domeniul 48. De preferință, pH-ul soluțiilor apoase
RO 114326 Bl ale sării, conform invenției, pentru administrare intranazală va fi, între 5 și 7. La o concentrație de 160 mg/ml (exprimată sub formă de bază liberă),pH-ul unei soluții apoase a sării sulfat, cu formula I de mai sus, s-a găsit a fi, de aproximativ 5,8. Aceasta este deosebit de avantajos, deoarece astfel de soluții nu necesită ajustarea pH-ului înaintea utilizării. Soluțiile sărurilor acide,cu valori de pH.care ies în afara domeniului acceptabil, vor necesita ajustarea pH-ului, prin adăugarea de excipiente suplimentare, în special, tampoane și aceasta va avea,în schimb, un efect de reducere a proprietăților farmaceutice ale soluției rezultate, datorită creșterii concomitente a tăriei. Totuși, dacă ar fi necesar, ajustarea pHului soluțiilor apoase ale sării, cu formula I, aceasta poate fi efectuată convenabil prin mijloace convenționale, precum adăugarea controlată de acid sau bază, acceptabilă farmaceutic.
De remarcat că, soluțiile apoase ale sării sulfat, conform invenției, pot fi preparate convenabil prin dizolvarea sării în apă. Alternativ, asemenea soluții pot fi obținute prin amestecarea a 1 echiv mol, de N,N-dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]-etilamină, cu 0,5 până la 0,7 echiv mol, de acid sulfuric concentrat, de preferință, 0,5 echiv mol, de acid sulfuric în apă.
Pentru administrarea intranazală, soluțiile apoase ale sării, în conformitate cu prezenta invenție, conțin în mod ideal sarea la o concentrație, de 1 mg/ml până la 200 mg/ml, de preferință, de la 10 mg/ml până la 190 mg/ml.
Pentru administrarea intranazală, sarea, conform invenției de față, poate fi prezentată convenabil sub forma unei unități dozate. O formulare convenabilă de unitate dozată, pentru administrare intranazală, conține ingredientul activ într-o cantitate, de la 0,1 până la 100 mg, domeniul convenabil fiind, de 1 până la 60 mg, de preferință, 2 până la 40 mg, care pot fi administrate fie în una, fie în ambele nări. în mod ideal, se administrează 1 mg până la 35 mg, de ingredient activ într-o doză unică la o singură nară.
O formulare tipică de unitate dozată poate fi asigurată ca doză unică, de exemplu, o fiolă de sticlă sau material plastic, care poate fi umplută folosind tehnicile de fabricație convenționale. Alternativ, poate fi produsă o fiolă sigilată din materiale plastice prin tehnologia sub forma de umplere-închidere. în mod ideal, flaconul și componentele formulării farmaceutice, în acest caz sunt stabile termic. Fiola sigilată poate fi sterilizată, de exemplu, prin autoclavare, la 121°C, timp, de cel puțin 15 min, sau alternativ, prin gama-iradierea containerului, urmată de filtrarea sterilă a soluției pentru asigurarea unui flacon steril unitate dozată, care poate fi asamablat înaintea utilizării într-un sistem convenabil. De preferat, unitatea dozată va avea un volum,de 50 până la 200 μΙ, de exemplu, 100 μΙ.
Dispozitivele preferate pentru administrarea formulării intranazale conform invenției, includ dispozitivul multidoză Bespak, care se poate obține de la Bespak, Kings Lynn, Regatul Unit și, în special, dispozitivul spray doză unică Valois “Monospray”,cum este descris, de exemplu, în W0-A-93/00172.
De asemenea, prezenta invenție descrie un procedeu pentru prepararea sării sulfat, cu formula I, cum s-a definit mai sus sau a unui solvat al acesteia, procedeu care constă din reacția N,N-dimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-indol3-il]-etilamină, cu formula structurală II:
(H) cu, aproximativ 0,5 echiv mol,de acid sulfuric într-un solvent adecvat.
Procedeul este realizat, în mod avantajos, amestecând reactanții, la temperatura camerei într-un mediu apos, de obicei, în prezența unui alcanol inferior ca, etanol, sau alcool izopropilic.
RO 114326 Bl
Sarea, cu formula I, de mai sus sau un solvat al acesteia poate fi preparat,de asemenea, prin schimb de sare, care constă în tratarea unei sări a compusului, cu formula II de mai sus, alta decât sarea sulfat, (2:1), a compusului cu formula I, cu o sare sulfat convenabilă.
Exemple de săruri sulfat corespunzătoare, care pot fi utilizate în procedura de schimb de sare de mai sus, includ sulfați metalici, cum ar fi, sulfatul de sodiu sau sulfatul de argint și rășini schimbătoare de ioni sulfatate. Reacția este realizată convenabil într-un mediu apos.
Compusul, cu formula II, de mai sus, poate fi preparat prin oricare dintre diversitatea de proceduri evidente, specialistului în domeniu. Deoarece, compusul cu formula II conține un nucleu îndoi, o metodă adecvată pentru prepararea sa este sinteza indolului, prin cunoscuta metodă Fischer. Aceasta poate fi efectuată convenabil prin reacția derivatului de hidrazină, cu formula III:
(HI) cu compusul cu formula IV:
(IV) sau o formă carbonil-protejată a acestuia.
Formele carbonil-protejate uzuale ale compusului, cu formula IV, includ derivații dimetil și dietilacetal. Reacția este realizată convenabil prin agitarea reactanților în prezență de 4% acid sulfuric, la o temperatură ridicată, de obicei, aproximativ 9D°C.
Derivatul hidrazinei, cu formula
III,poate fi preparat pornind de la anilina corespunzătoare, cu formula V:
(V) prin diazotare urmată de reducere. Diazotarea se realizează convenabil folosind azotit de sodiu/HCI,concentrat și reducerea in situ a produsului diazo rezultat folosind, de exemplu, staniu (II) clorură/HCI, concentrat, sulfit de sodiu/HCI, concentrat sau sulfit de sodiu/HaS04, concentrat.
Derivatul de anilină, cu formula V, poate fi preparat prin reducerea compusului nitro corespunzător, cu formula VI:
(VI) de obicei,prin hidrogenare de transfer folosind un catalizator de hidrogenare cum este paladiu/cărbune activ, în prezența unui donor de hidrogen ca, formiat de amoniu sau alternativ, prin hidrogenare catalitică convențională sau folosind clorură de staniu II.
Compusul nitro, cu formula VI, poate fi preparat convenabil prin reacția sării de sodiu a 1,2,4-triazol cu o halogenură de nitrobenzil, de exemplu, bromură 4-nitrobenzil, preferabil, în Ν,Ν-dimetilformamidă, la temperatura camerei. Alternativ, compusul, cu formula VI, poate fi preparat prin reacția unei halogenuri de nitrobenzil, de exemplu, bromură de 4-nitrobenzil cu 4-amino-1,2,4triazol urmată de deaminarea sării de triazoliu, rezultată prin tratare cu acid azotos și neutralizare ulterioară. Această ultimă transformare care poate fi realizată în două faze separate sau în mod avantajos, într-o singură fază, este efectuată convenabil folosind condiții de reacție analoage celor descrise, în J.Org. Chem., 1989, 54, 731.
RO 114326 Bl
Invenția de față se referă și la o metodă pentru tratamentul și/sau prevenirea condițiilor clinice, pentru care este indicat un agonist selectiv al receptorilor “asemenea 5-HT/', metodă care cuprinde administrarea la un pacient, care are nevoie de un astfel de tratament, a unei cantități eficiente a sării cu formula I, cum s-a definit mai sus, sau a unui solvat al acestuia acceptabil farmaceutic. Conform invenției, sarea, cu formula I sau solvatul său acceptabil farmaceutic, este administrată sub forma unei soluții, de preferință, o soluție apoasă adaptată pentru administrare intranazală.
Invenția de față tratează, de asemenea, utilizarea sării cu formula I cum s-a definit mai sus, sau a unui solvat acceptabil, farmaceutic al acesteia, pentru fabricarea unui medicament, corespunzător unei soluții și, de preferință, o soluție apoasă adaptată administrării intranazale, pentru tratamentul și/sau prevenirea condițiilor clinice pentru care este indicat un agonist selectiv al receptorilor “asemenea 5-HT/'.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Prepararea:
Etapa [i): Bromură de 1-[4-n/trobenzil)-4-amino-4H-1,2,4-triazoliu
Se aduce la reflux sub agitare un amestec de 4-amino-1,2,4triazol (250 g, 2,976 mol] și bromură de 4-nitrobenzil (ex.Janssen 99%, 617,5 g, 2,83 mol], în alcool izopropilic (5,66 I). Amestecul devine o soluție și, aproape imediat, sarea necesară de triazoliu a cristalizat la reflux.Amestecul s-a agitat și s-a încălzit sub reflux,timp de 7,5 h și apoi, s-a lăsat să se răcească peste noapte, la temperatura camerei. Ziua următoare, amestecul s-a răcit, la O-5°C, s-a menținut o oră la această temperatură și produsul filtrat s-a spălat cu puțin alcool izopropilic și apoi, s-a uscat la vid, la 50°C pentru a se obține sarea de triazoliu din titlu (808 g), la un randament de 95%, un solid alb, cu punct de topire 199°C (dec.).
Etapa [ii]: 1-[4-l\litrobenzil)-1,2,4triazol
S-a adăugat o soluție de azotit de sodiu (206 g, 2,98 mol) în apă (840 ml), timp de, peste 70 min, la o suspensie a sării de triazoliu precedente [808 g, 2,69 mol), în apă (5,6 I) și acid clorhidric concentrat (505 ml), la 0-5°C. S-a agitat depozitul galben pal, la mai puțin de 5°C, timp de 15 min și apoi, s-a lăsat să se încălzească, la 25°C,timp de peste o oră. Soluția slab colorată s-a ajustat, la pH = 9,prin adăugarea soluției apoase de amoniac (380 ml, 18N) menținând temperatura, la mai puțin, de 30°C. Amestecul s-a răcit până, la 0-5°C și s-a agitat, timp de 1 h. S-a colectat solidul prin filtrare, s-a spălat cu apă (400 ml), care conține hidroxid de amoniu apos (20 ml, 18N] și s-a uscat sub presiune redusă, la 50°C, pentru a se obține 535 g (randament 97%) compus nitro din titlu,cu punct de topire 102 - 103°C.
Etapa [iii): 1-[4-Aminobenzil)1,2,4-triazol
S-a agitat în atmosferă de azot și s-a încălzit, la 30°C compusul nitro precedent (803 g, 3,9 mol], formiat de amoniu (1,16 kg, 18,4 mol) și 10% Pd/C (28 g) în metanol (8 I). Încălzirea a fost discontinuă și apoi s-a răcit pentru a controla reacția exotermică prin menținerea temperaturii, la 35-45°C, timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a răcit, la 20°C și s-a îndepărtat catalizatorul prin filtrare prin filtru Hyflo. Stratul filtrat s-a spălat cu metanol (2 I). Filtratul s-a concentrat și s-a diluat reziduul cu acetat de etil (12 I) și apă (1,57 I). Stratul apos inferior s-a tratat cu soluție apoasă de hidroxid de amoniu (10 ml, 18 N), la pH = 9. Stratul apos s-a separat și s-a extras cu acetat de etil (2 x 6 I și 3 I). Extractul combinat s-a spălat cu soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu (1,57 I), s-a uscat și s-a evaporat la presiune redusă pentru a se obține 679 g (randament 99%) din amina din titlu,cu punct de topire 127-128°C.
Etapa [iv): N,N-dimetil-2-[5-[ 1,2,4triazol- 1-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-etilamină
S-a adăugat o soluție de azotit de sodiu [16,7 g, 0,24 mol) în apă (22,7 ml) la o soluție a aminei menționată mai sus
RO 114326 Bl (40 g, 0,23 mol], în HCI (65,3 ml) și apă (162 ml) menținând temperatura la mai puțin de,5°C. Soluția s-a agitat, la O
- 5°C, timp de 1 h. S-a adăugat soluția la o suspensie de sulfit de sodiu (72,4 g, 5 0,57 mol) în apă (227 ml] s-a răcit, la 5
- 10°C,într-o atmosferă de azot. Soluția de culoare roșie s-a agitat, la 5 - 10°C, timp de 10 min, s-a lăsat timp de peste min să se încălzească până, la 20°C io și apoi s-a încălzit timp, de peste 45 min, la 70°C. Soluția s-a agitat, la 70°C,timp de 2,5 h și s-a răcit la 65°C. S-a adăugat acid sulfuric concentrat (56,8 ml), la soluție, timp de peste 15 min, menți- 15 nând temperatura, la 70 - 80°C. Soluția s-a agitat, la temperatura de 70°C, în atmosferă de azot, timp de 2 h și apoi, s-a lăsat să se răcească peste noapte, la 20°C. Soluția de hidrazină rezultată s-a 20 încălzit, la 25°C și timp de, peste 15 min, sa adăugat 4-(N,N-dimetilamino]-1,1-dimetoxibutan (44,3 g, 0,28 mol), menținând temperatura, la mai puțin de 35°C.
Soluția s-a agitat,la 30 - 35°C, timp de 25 30 min. Amestecul s-a încălzit, timp de peste 30 min, la 90°C și s-a menținut, la 90 - 93°C, timp de 15 min. Amestecul s-a răcit, la 15°C și s-a adăugat material auxiliar de filtrare Hyflo (68 g) urmat de 30 hidroxid de amoniu apos (200 ml, 18N] pentru ajustarea pH-ului, la 11-12. S-a filtrat amestecul și filtratul și Hyflo s-a extras cu acetat de etil (5 x 300 ml). Extractul s-a uscat (Na2S04) și s-a evaporat în condiții de presiune redusă. Reziduul s-a supus cromatografiei pe silice (550 g) cu acetat de etil: metanol [80 : 20) schimbând raportul acetat de etil: metanol (50:50). Fracțiunile care conțin produsul s-au evaporat în condiții de presiune redusă pentru a se obține 27,8 g (randament 45%) din compusul din titlu sub formă de bază liberă.
Exemplul 1. N,N-dimet/l-2-[5[1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il]etilamină-0,5 sulfat, 0,7 hidrat
S-a adăugat acid sulfuric (1N, 1,17 ml) la o soluție agitată de N,Ndimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 Hindol-3-il]-etilamină (0,63 g, 2,34 mmol) în apă (0,73 ml] și alcool izopropilic (15,9 ml). Amestecul s-a însămânțat cu cristale, apoi s-a răcit la 0°C. S-a filtrat amestecul de reacție și produsul solid sa spălat cu dietileter (100 ml], apoi s-a uscat la 60°C în vid, pentru a obține sarea 0,5 sulfat (0,68 g],cu punct de topire 233-234°C.
-Analiza pentru:C15H19N5.0,5 H2S04.0,7 .H20 :
-Calculat,%: C=54,43; H=6,52; N=21,16; S=4,84;
-Găsit,%: C=54,45; H=6,35; N=21,23; S=4,66.
Exemplul 2. Tabletele ce se pot administra sublingual, tamponate, care conțin 50 pg (exprimat ca bază liberă) ingredient activ, se prepară din următoarele ingrediente, în mg:
-N, N-d i meti 1-2-( 5-(1,2,4-triazol-1 -i Imeti I)-1 H-indol-3-il]-etilamină-O,5 sulfat, 0,7 hidrat.................0,056;
-avicel PH 200..............................................91,194;
-amidon 150022,0;
-bicarbonat de sodiu67,5;
-carbonat de sodiu anhidru20,0;
-Blue FO&C nr.2,Aluminium Lake0,55;
-zaharină sodică11,0;
-mentă NAEFC0/P05.516,6;
-stearat de magneziu1,1.
Greutate totală : 200,0
RO 114326 Bl
Toate ingredientele cu excepția stearatului de magneziu s-au amestecat într-un amestecător adecvat. Amestecul rezultat a fost lubrifiat cu stearat de magneziu și s-a comprimat într-o presă de tablete.
Exemplul 3. Tabletele ce se pot administra sublingual, tamponate, care conțin 20 mg (exprimat ca bază liberă) de ingredient activ, se prepară din următoarele ingrediente,în mg:
-N, N-d i m eti l-2-[ 5-( 1,2,4-tr i azol-1 -il m eti I)-1 H-indol-3-il]-etilamină-O,5 sulfat, 0,7 hidrat......................22,34;
-avicel PH 200.....................................................68,91;
-amidon 150022,0;
-bicarbonat de sodiu67,5;
-carbonat anhidru de sodiu20,0;
-Blue FO&C nr.2, Aluminium Lake0,55;
-zaharină sodică11,0;
-mentă NAEFC0/P05.516,6;
-stearat de magneziu1,1.
Greutate totală :220,0
Toate ingredientele cu excepția stearatului de magneziu s-au amestecat într-un amestecător adecvat. Amestecul rezultat a fost apoi lubrifiat cu stearat de magneziu și s-a comprimat într-o presă de tabletare.
Exemplele 4 și 5.Pentru obținerea unei formulări sterile intranazale se folosesc următoarele ingrediente:
| Ingrediente | Exemplul 4 | Exemplul 5 |
| Compusul cu formula II | 0,85 mq | 1 70 mq |
| Acid sulfuric BP [concentrat) | 0,155 mg | 30,9 mq |
| Apă de mărire a volumului pentru injecții Ph.Eur. | până la 1 ml | până la 1 ml |
Compusul cu formula II s-a dizolvat în acid sulfuric diluat anterior cu apă. Soluția s-a adus la volum.
Soluția poate fi ambalată pentru administrare intranazală, de exemplu, prin umplere în fiole, închiderea și sterilizarea fiolelor prin autoclavare, la 121°C, timp de cel puțin 1 5 min sau sterilizare prin filtrare și transferare aseptică în 5 containere sterile.
Exemplele 6 și 7. Pentru obținerea unei formulări intranazale conservate se folosesc următoarele ingrediente :
| Inqrediente | Exemplul 6 | Exemplul 7 |
| Compusul cu formula II | 0,85 mg | 170 mq |
| Acid sulfuric BP (concentrat) | 0,1 55 mg | 30,9 mq |
| Alcool feniletil USP | 4,0 mq | 4,0 mq |
| Clorură de benzalconiu USNF | 0,2 mq | 0,2 mq |
| Apă purificată B.P. | până la 1 ml | până la 1 ml |
RO 114326 Bl
Compusul cu formula II s-a dizolvat în acid sulfuric diluat anterior cu apă. S-a adăugat alcool feniletil și clorură de benzalconiu și s-a adus soluția la volum. în mod similar, s-au preparat formulări conservate care conțin 1, 5, 10, 50, 80, 100 și 150 mg/ml din compusul cu formula II.
Formulările pot fi administrate în volume de unități dozate de 100 pl, la una sau ambele nări la pacienții care suferă un atac de migrenă moderată sau 5 severă pentru a elibera o doză de 0,1, 1, 5, 10 sau 17 mg, din compusul cu formula II.
Exemplele 8 și 9. Pentru formulări intranazale sterile se folosesc următoarele ingrediente:
| Ingrediente | Exemplul 8 | Exemplul 9 |
| Compusul cu formula I | 1 mq | 200 mq |
| Aoă Dentru mărirea volumului Dentru iniectii Ph.Eur. | oână la 1ml | oână la 1 ml |
Compusul cu formula I se dizolvă în apă și soluția se aduce la volum.
Soluția se poate ambala pentru administrare intranazală, de exemplu, prin umplere în fiole, închiderea și sterilizarea fiolelor, prin autoclavare, la 121°C, cel puțin 15 min, sau sterilizare prin filtrare și transfer aseptic în containere sterile.
Exemplele 10 și 11. Pentru formulări intranazale conservate alternativ se folosesc următoarele ingrediente:
| Ingrediente | Exemplul 10 | Exemplul 11 |
| Compusul cu formula II | 1 mq | 200 mq |
| Clorură de benzetoniu | 0,2 mq | 0,2 mg |
| Apă pentru mărirea volumului pentru injecții Ph.Eur. | până la 1 ml | până la 1 ml |
Compusul cu formula I se dizolvă în apă. Se adaugă clorură de benzetoniu și soluția se aduce la volum.
Exemplul 12 până la 15. Pentru formulări intranazale sterile se folosesc următoarele ingrediente:
| Inqrediente | Exemplul 12 | Exemplul 13 |
| Compusul cu formula II | 5 mg | 50 mg |
| Acid sulfuric BP (concentrat] | 0,91 mg | 9,1 mg |
| Apă pentru mărirea volumului pentru injecții Ph.Eur. | până la 1 ml | până la 1 ml |
| Ingrediente | Exemplul 14 | Exemplul 15 |
| Compusul cu formula II | 100 mg | 160 mg |
| Acid sulfuric BP (concentrat] | 18,2 mg | 29,1 mg |
| Apă pentru mărirea volumului pentru injecții Ph.Eur. | până la 1 ml | până la 1 ml |
RO 114326 Bl
Compusul cu formula II s-a dizolvat în acid sulfuric, diluat anterior cu apă, și s-a adus la volum. Formulările sunt introduse în fiole în cantități de 100 pl, fiolele sunt închise și sterilizate, prin autoclavare, la 121°C, cel puțin 15 min. Alternativ, soluțiile pot fi sterilizate prin filtrare și introduse aseptic în fiole sterile.
Formulările sunt administrate în unități dozate cu volume, de 100 pl, la o singură nară la pacienți care suferă de un atac de migrenă moderată sau se5 veră, pentru eliberarea unei doze, de 0,5, 5, 10 sau 16 mg din compusul cu formula II.
Exemplele 16 și 17. Pentru formulări intranazale sterile se folosesc următoarele ingrediente:
| Ingrediente | Exemplul 16 | Exemplul 17 |
| Compusul cu formula II | 160 mg | 160 mg |
| Acid sulfuric BP (concentrat) | 29,1 mg | 29,1 mg |
| Zaharină sodică BP | 10 mg | 20 mg |
| Apă pentru mărirea volumului pentru injecții Ph.Eur. | până la 1 ml | până la 1 ml |
Compusul cu formula II s-a dizolvat 20 în acid sulfuric diluat anterior cu apă. Soluția s-a adus la, aproximativ 90%,din volum și s-a dizolvat zaharina aducându-se apoi soluția la volumul final. Formulările sunt introduse în fiole în cantități, de 25 100 pl, fiolele sunt închise și sterilizate prin autoclavare, la 121°C,cel puțin 15 min. Alternativ, soluțiile pot fi sterilizate prin filtrare și umplere aseptică în fiole sterile. 30
Formulările sunt administrate în unități dozate cu volume, de 100 pl, întro singură nară a pacienților care suferă un atac de migrenă moderat sau sever, pentru eliberarea unei doze de 16 mg, 35 din compusul cu formula II.
Claims (22)
- Revendicări1. Sarea sulfat a unui triazol sub- 40 stituit, caracterizată prin aceea că este sarea sulfat de N, N-d imeti 1-2-(5- (1,2,4-triazol-1 -ilmetil]-1 H-ind ol-3-il]etilamină.
- 2. Sarea sulfat a unui triazol sub- 45 stituit, caracterizată prin aceea că este sarea sulfat de N, N-d imeti 1-2-(5(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-indol-3-il)etilamină (2:1) având formula structuralăI: 50 precum și solvații acceptalbili farmaceutic ai acesteia.
- 3. Sarea sulfat a unui triazol substituit, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că este sub formă de hidrat.
- 4. Sarea sulfat a unui triazol substituit, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că este hidratul 0,7 al sării.
- 5. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că conține drept agent activ sarea având caracteristicile din revendicarea 1 sau 2, sau un solvat acceptabil farmaceutic al acesteia, în asociere cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic.
- 6. Compoziție farmaceutică,sub formă solidă, adaptată pentru administrare sublinguală, caracterizată prin aceea că conține drept agent activ sarea având caracteristicile din revendicarea 1 sau 2, sau un solvat acceptabil farmaceutic, al acesteia, asociat cu unul sau mai mulți agenți de tamponare acceptaRO 114326 Bl bili farmaceutic capabili să asigure în cavitatea bucală după administrare un pH,de cel puțin 7,5 și unul sau mai multe excipiente, acceptabile farmaceutic.
- 7. Compoziție farmaceutică adaptată pentru administrare intranazală, caracterizată prin aceea că , conține drept agent activ, sarea având caracteristicile din revendicarea 1 sau 2, sau un solvat al acesteia acceptabil farmaceutic, în asociere cu unul sau mai mulți purtători, acceptabili farmaceutic.
- 8. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că este prezentată sub forma unei soluții apoase.
- 9. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că este prezentată sub forma unei soluții în apă sterilă lipsită de agenți pirogeni.
- 10. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 8 sau 9, caracterizată prin aceea că .conține sarea respectivă, la o concentrație, de 1 mg/ml până la 200 mg/ml.
- 11. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că.conține sarea respectivă la o concentrație, de 10 mg/ml până la 190 mg/ml.
- 12. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că,conține sarea respectivă la o concentrație de 189 mg/ml.
- 13. Compoziție farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 7 până la 12, caracterizată prin aceea că prezentată sub formă de unitate dozată conține compusul activ într-o cantitate, de la 0,1 mg până la 100 mg.
- 14. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că volumul unității dozate este de, 50 până la 200 pl.
- 15. Procedeu pentru prepararea sării sulfat a unui triazol substituit având caracteristicile din revendicarea 1 sau 2, sau un solvat al acesteia, caracterizat prin aceea că se supune reacției N,Ndimetil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H- indol-3-il]-etilamină cu formula structurală cu, aproximativ 0,5 echiv mol, de acid sulfuric într-un solvent adecvat.
- 16. Procedeu pentru prepararea sării sulfat a unui triazol substituit având caracteristicile, din revendicarea 1 sau 2, caracterizat prin aceea că se tratează sarea compusului, cu formula II de mai sus, alta decât sarea sulfat [2:1], cu formula I, cum s-a definit în revendicarea 2, cu o sare sulfat corespunzătoare.
- 17. Procedeu de preparare a unei compoziții farmaceutice având caracteristicile din revendicările 5 până la 14, caracterizat prin aceea că se amestecă sarea având caracteristicile din revendicarea 1 sau 2, sau un solvat acceptabil farmaceutic, al acesteia cu un purtător acceptabil farmaceutic.
- 18. Procedeu de preparare a unei compoziții farmaceutice având caracteristicile din revendicările 8 la 14, caracterizat prin aceea că se dizolvă sarea având caracteristicile din revendicarea 1 sau 2,sau un solvat acceptabil farmaceutic al acesteia, în apă.
- 19. Procedeu de preparare a unei compoziții farmaceutice având caracteristicile din revendicările 8 la 14, caracterizat prin aceea că se amestecă un echivalent molar de compus cu formula II, cum s-a definit în revendicarea 15, cu 0,5 până la 0,7 echiv mol.de acid sulfuric concentrat, în apă.
- 20. Sarea sulfat a unui triazol substituit, conform revendicării 1 sau 2, sau un solvat al acesteia, caracterizată prin aceea că se utilizează în terapie.
- 21. Sarea sulfat a unui triazol substituit, conform revendicării 1 sau 2, sau un solvat al acesteia acceptabil farmaceutic, caracterizată prin aceea că se utilizează la fabricarea unui medicament pentru tratamentul și/sau preveniRO 114326 Bl rea condițiilor clinice, pentru care este indicat un agonist selectiv al receptorilor5-ΗΤη.
- 22. Metodă de tratament și/sau prevenirea condițiilor clinice pentru care este indicat un agonist selectiv al recep torilor 5-HT., caracterizată prin aceea că se administrează la un pacient, care are nevoie de un astfel de tratament o cantitate eficientă de sare, având carac5 teristicile din revendicarea 1 sau 2, sau un solvat al acesteia, acceptabil farmaceutic.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929211903A GB9211903D0 (en) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | Pharmaceutical composition |
| GB939307306A GB9307306D0 (en) | 1993-04-07 | 1993-04-07 | Therapeutic agents |
| PCT/GB1993/001132 WO1993025547A1 (en) | 1992-06-05 | 1993-05-28 | The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO114326B1 true RO114326B1 (ro) | 1999-03-30 |
Family
ID=26301005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01910A RO114326B1 (ro) | 1992-06-05 | 1993-05-28 | Sarea sulfat a unui triazol substituit, procedeu de obtinere a acesteia, compozitie farmaceutica si procedeu de obtinere a acesteia |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527817A (ro) |
| EP (1) | EP0573221B1 (ro) |
| JP (2) | JP2619197B2 (ro) |
| KR (1) | KR100286411B1 (ro) |
| CN (1) | CN1043532C (ro) |
| AT (1) | ATE165602T1 (ro) |
| AU (2) | AU659311B2 (ro) |
| BG (1) | BG61976B1 (ro) |
| CA (1) | CA2097208C (ro) |
| CZ (1) | CZ282060B6 (ro) |
| DE (1) | DE69318212T2 (ro) |
| DK (1) | DK0573221T3 (ro) |
| ES (1) | ES2116411T3 (ro) |
| FI (3) | FI106201B (ro) |
| HK (1) | HK1010050A1 (ro) |
| HU (1) | HUT71403A (ro) |
| IL (1) | IL105847A (ro) |
| LV (1) | LV12210B (ro) |
| MX (1) | MX9303373A (ro) |
| NO (1) | NO307420B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ253210A (ro) |
| RO (1) | RO114326B1 (ro) |
| RU (1) | RU2130022C1 (ro) |
| SG (1) | SG50406A1 (ro) |
| SK (1) | SK279211B6 (ro) |
| UA (1) | UA27908C2 (ro) |
| WO (1) | WO1993025547A1 (ro) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69616335T2 (de) * | 1995-07-11 | 2002-07-11 | MERCK & CO., INC. | Ein triazolylmethyl-indol-ethylamin-bisulfat-salz |
| ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
| US6192882B1 (en) * | 1997-02-24 | 2001-02-27 | Aradigm Corporation | Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols |
| US6349719B2 (en) | 1997-02-24 | 2002-02-26 | Aradigm Corporation | Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols |
| CA2348979A1 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Method of treating migraines and pharmaceutical compositions |
| CN100364991C (zh) | 2001-08-15 | 2008-01-30 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺衍生物的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物 |
| WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
| ES2270717B1 (es) * | 2005-08-08 | 2008-03-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina. |
| WO2007054979A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the large scale production of rizatriptan benzoate |
| CA2688463A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of rizatriptan |
| CA3010568C (en) | 2016-01-27 | 2023-10-17 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| WO2024144413A1 (ru) * | 2022-12-28 | 2024-07-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Ферринг Продакшн" | Жидкая фармацевтическая композиция для назального введения, содержащая ризатриптан |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| GB9026998D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
-
1993
- 1993-05-28 SK SK1479-94A patent/SK279211B6/sk unknown
- 1993-05-28 EP EP93304158A patent/EP0573221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 WO PCT/GB1993/001132 patent/WO1993025547A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-28 CA CA002097208A patent/CA2097208C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 ES ES93304158T patent/ES2116411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 NZ NZ253210A patent/NZ253210A/en unknown
- 1993-05-28 DE DE69318212T patent/DE69318212T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 CZ CZ943044A patent/CZ282060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 RO RO94-01910A patent/RO114326B1/ro unknown
- 1993-05-28 JP JP5127463A patent/JP2619197B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 AT AT93304158T patent/ATE165602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 KR KR1019940704402A patent/KR100286411B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 HU HU9403478A patent/HUT71403A/hu unknown
- 1993-05-28 RU RU94046380/04A patent/RU2130022C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 AU AU39875/93A patent/AU659311B2/en not_active Ceased
- 1993-05-28 DK DK93304158T patent/DK0573221T3/da active
- 1993-05-28 SG SG1996000374A patent/SG50406A1/en unknown
- 1993-05-28 UA UA94129126A patent/UA27908C2/uk unknown
- 1993-05-28 AU AU43372/93A patent/AU4337293A/en not_active Abandoned
- 1993-05-31 IL IL10584793A patent/IL105847A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-04 MX MX9303373A patent/MX9303373A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-05 CN CN93108728A patent/CN1043532C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-21 BG BG99132A patent/BG61976B1/bg unknown
- 1994-12-02 NO NO944656A patent/NO307420B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 FI FI945694A patent/FI106201B/fi active
- 1994-12-07 US US08/350,760 patent/US5527817A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-30 JP JP8230809A patent/JP2972150B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-09-05 HK HK98110478A patent/HK1010050A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-237A patent/LV12210B/en unknown
-
2000
- 2000-08-10 FI FI20001776A patent/FI20001776L/fi unknown
- 2000-08-10 FI FI20001777A patent/FI20001777L/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2994037B2 (ja) | 医 薬 | |
| RO114326B1 (ro) | Sarea sulfat a unui triazol substituit, procedeu de obtinere a acesteia, compozitie farmaceutica si procedeu de obtinere a acesteia | |
| US5834502A (en) | Triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt | |
| CA2225416C (en) | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt | |
| EP3500243B1 (en) | Pharmaceutical solution of asenapine for sublingual or buccal use | |
| SI9400157A (en) | Sulphate salt of a substituted triazole, its pharmaceutical compositions and their use as medicaments |