[go: up one dir, main page]

RO112113B1 - Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents

Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO112113B1
RO112113B1 RO94-01881A RO9401881A RO112113B1 RO 112113 B1 RO112113 B1 RO 112113B1 RO 9401881 A RO9401881 A RO 9401881A RO 112113 B1 RO112113 B1 RO 112113B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
clavulanic acid
salts
diamine
ppm
hydrogen
Prior art date
Application number
RO94-01881A
Other languages
English (en)
Inventor
Pieter Gijsbert Weber
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of RO112113B1 publication Critical patent/RO112113B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la săruri diaminice ale acidului clavulanic și la un procedeu pentru prepararea acestora, săruri care se utilizează în producerea acidului clavulanic, ce prezintă proprietăți antibacteriale și de sporire a eficienței penicilinelor și cefalosporinelor, împotriva multor bacterii producătoare de β-lactamază.
Acidul clavulanic este prezentat în brevetul GB 1508977 cu formula:
precum și sărurile și esterii lui acceptabili farmaceutic, ca agenți antibacteriali.
Sunt cunoscute săruri aminice primare ale acidului clavulanic, care dau compoziții farmaceutice stabile {U9 4650795]
Sunt cunoscute, de asemenea, săruri de tip secundar ale acidului clavulanic, cu aceleași utilizări, precum și prepararea și purificarea acidului clavulanic (EP 562583, RO 111191, 111192, 111193).
Prezenta invenție lărgește gama sărurilor acidului clavulanic cu săruri terțiare diaminice cu formulele la și Ib:
în care R4 și R2 reprezintă fiecare o grupă alchil C1O, cicloalchil (Ζ^θ sau cicloalchilC^ galchilC^g, având eventual unul sau mai mulți substituenți inerți sau fiind legați între ei cu formarea unui ciclu de 4-7 atomi; R3 și R4 sunt fiecare o grupă alchil C^, cicloalchil Om sau cicloalchilC3^alchilC1O, având eventual unul sau mai mulți substituenți inerți sau fiind eventual legați între ei cu formarea unui ciclu de 4-7 atomi; X este hidrogen sau o grupă care formează o legătură de hidrogen; iar m și n sunt fiecare independent 0-5.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea sărurilor de acid clavulanic cu formula generală la și Ib, care cuprinde reacția dintre acidul clavulanic și o diamină cu formula generală II:
H
R | R» 1)N-(CH2)n-C-(CH2)-N(3 (Jl) r 2 i r4 în mediu de solvent organic.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că sărurile terțiare diaminice ale acidului clavulanic au proprietăți îmbunătățite, pot precipita ușor ca cristale și sunt intermediari foarte utili pentru prepararea acidului clavulanic.
In compușii cu formulele generale la și Ib gruparea alchil poate avea o catenă liniară sau ramificată și este, de preferință, o grupare alchil C14, de exemplu metil, etil, propil, izopropil, butii, sec-butil sau terțbutil, mai indicat fiind metilul.
O grupare cicloalchil C343 este, de preferință, o grupare cicloalchil Cg-y, de exemplu, ciclopentil, ciclohexil sau cicloheptil.
Se preferă ca X să fie hidrogen, hidroxi sau halogen, de exemplu, brom sau clor. Cel mai indicat este ca X să fie hidrogen sau hidroxi.
De preferință, n este de la O la 3 și m este de la O la 3, mai adecvat când X este hidrogen sau hidroxi.Cel mai indicat este atunci când n este 1, m este O și X este hidrogen sau n este 1, m este 1 și X este hidroxi.
Substituenții corespunzători inerți includ halogen, hidroxi, alchilC14, alcoxi C14, aciloxi CM și carboxi esterificat C^.
RO 112113 Bl
Un atom de halogen este, de exemplu, brom, clor sau fluor, de preferință, clor sau brom.
Un alchil este, de preferință metil sau etil.
Un alcoxi este, de preferință, metoxi sau etoxi.
Un aciloxi C14 este, de preferință, aciloxi Cn sau C2.
Un carboxi esterificat C14 este, de preferință, un carboxi esterificat C., sau C2.
In general, Rv R2, R3 și R4 au trei substituenți sau chiar mai puțini, de preferință, doi substituenți sau mai puțin. Mai adecvat, Rn R2, R3 și R4 au un substituent sau sunt nesubstituiți.
Când R-! și 1¾ sau β și 1¾ formează un ciclu, cu 4 până la 7 atomi, acesta constă, de preferință, din atomi de carbon și este mai adecvat, saturat.
Cel mai corespunzător, Rv R2, R3 și R4 sunt metil.
In mod normal, amina cu formula II:
H
R·) I JD ; 1)N-(CH2K,-C-(CH2)n-N(^ (Jlj
Ro I d de la care derivă sărurile cu formulele la și Ib, este o amină acceptabilă farmaceutic.
De preferință, sărurile cu formulele la și Ib derivă de la Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-
1,2-diaminoetan, 1,3-b/s(dimetilamino)-2propanol, N,N,N',N'-tetrametil-1,6-diaminohexan, 1,2-dipiperidinoetan și dipiperidinometan.
In cadrul procedeului pentru prepararea unei sări cu formulele la sau Ib, care constă din reacția acidului clavulanic cu diamina cu formula II:
H
R IR» (CH2)n— C—(CH2)n— Np[H]
Ro »D în care Rv R2, R3 și R4, X, m și n sunt definiți ca mai sus, se va forma clavulanat monodiamină când cantitatea de diamină este relativ mare în comparație cu cea de acid clavulanic și clavulanatul de diamină se va forma când cantitatea de diamină este relativ mică față de cea de acid clavulanic sau un amestec al acestora, la o concentrație intermediară.
Condițiile în care se formează sărurile mono- sau diamino ale acidului clavulanic sau un amestec al acestora, vor diferi, în funcție de diamina utilizată.
Concentrația diaminei prezentă în amestecul de reacție poate diferi prin variația, de exemplu, a pH-ului. La pH relativ ridicat (funcție de amina și solventul utilizați), va fi prezentă mai multă diamină monoprotonată lla:
H
R | R
H^N-(CH2)n-C-(CH2)n-N/ 3 h(a) R2 X R4 și deci va precipita mai multă sare monoși de la un pH relativ scăzut, va fi prezentă mai multă diamină diprotonată llb:
H
și deci va precipita mai multă sare di.
Formarea sărurilor diaminice ale acidului clavulanic are loc într-un solvent organic. Solvenții recomandați includ solvenți nehidroxilici, cum sunt: tetrahidrofuranul, dioxanul, acetatul de etil, acetatul de metil, acetona, metiletilcetona și alți solvenți asemănători și amestecurile acestora.
Reacția poate să se desfășoare între -5O°C până la 4O°C, preferabil între O°C și 15°C.
Se dau în continuare mai multe exemple de realizare a prezentei invenții.
Exemplul 1. Compararea cristalizării diferitelor săruri diaminice
O soluție de clavulanat de potasiu în apă răcită cu gheață este agitată cu acetat de etil, sub răcire cu apă și gheață și se aduce pH-ul la circa 2, cu o soluție
RO 112113 Bl de circa 10%, în greutate, acid sulfuric. Se separă stratul de apă și se extrage de două ori cu acetat de etil. Extractele colectate sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și spălate cu acetat de 5 etil, rezultând o soluție de acid clavulanic de circa 2%, în greutate. Acidul clavulanic este diluat cu un volum egal de acetonă și se adaugă diamina.
Rezultatele sunt redate în tabelul 1. In ultima coloană se indică raportul moli diamină/moli acid clavulanic. Sărurile de tip terțiar, terțiar diaminic ale acidului clavulanic sunt prezente numai sub forma prezentată ca preferată, cristalină, respectiv, sub formă de ulei.
Tabelul 1
Diamina tip1 cristale ulei diamina
N, N, Ν', N'-tetrametil-1,2-diamino-etan t.t + - 1,90
N, N, Ν', N'-tetrametil-1,2-diamino-etan t,t + - 0,68
N, N, Ν', N'-tetrametil-1,3-diaminopropan t.t + - 1,89
1,3-b/s(dimetilamino)-2-propanol t,t + - 1,74
N, N, Ν', N'-tetrametil-1,4-diaminobutan t,t + - 1,34
N, N, Ν', N'-tetrametil-1,6-diaminohexan t.t + - 1,84
1,2-dipiperidinetan t.t + - 2,70
1,2-diaminoetan P.P + + 3,98
1,3-diaminopropan p.p + + 1,69
1,6-diaminohexan P.P - + 1,69
1,10-diaminodecan p.p - + 1,46
N-metil-1,3-diaminopropan p.s - + 1,69
N,N-dimetil-1,3-diaminopropan p.t - + 1,86
N,N-dimetil-1,2-diaminoetan p.t - + 1,69
piperazină s.s - + 1,20
N-metilpiperazină s,t - + 1,20
N, N-dietil-1,2-diaminoetan p.t - - 0,81
N-(2-aminoetil)-morfolină p.t - - 1,20
dipiperidinmetan t.t + - 14,92
tip1: p: primar; s: secundar; t:terțiar
RO 112113 Bl
Exemplul 2. Prepararea monoclavulanatului de N, N, Ν', N'-tetrametil·
1,2-diaminoetan din soluție de acetat de etil/acetonă
Un extract de acid clavulanic în 5 acetat de etil uscat (828 g care conțin 18 g de acid clavulanic preparat conform exemplului 1) este adăugat în decurs de 20 min la 1 litru de acetonă, răcit la 8°C si cu pH-ul menținut la 9, cu adăugare de io 19,18 g Ν,Ν, Ν’, N'-tetrametil-1,2diaminoetan (TMEDA), la un raport molar de 2,2 față de acidul clavulanic. Se continuă agitarea la 10°C, timp de 1 h. Precipitatul este extras prin filtrare și 15 spălat cu 100 ml acetonă și uscat sub vacuum, la 35°C, cu obținerea a 20,09 h de monoclavulanat TMEDA (cristale mari). Siropul mumă, în cantitate de 1642 g, conține circa 1,12 g acid clavulanic. 20
RMN (DMSCFd6): 2,37 ppm, N-CH, (s, 12H), 2,70 ppm, N-CH2 (s, 4H), 2,95 ppm, C6- H(d,1H), 3,49 ppm, C6- H(dd, 1H), 3,99 ppm, CH20H (m,2H), 4,60 ppm, C3-H (s,1H), 4,66 ppm, =c-H (tr, 25 1H), 5,58 ppm, C5-H (d, 1H).
La 1 g din acest monoclavulanat TMEDA s-au adăugat 200 ml de amestec acetat de etil/acetonă (raport volumetric
1/1) conținând 1 ml de TMEDA. După agitare timp de 1 h la temperatura camerei și filtrarea soluției, filtratul este evaporat lent și rezultă cristale mari.
Toți parametrii s-au obținut prin metoda celor mai mici pătrate din valorile 20 ale reflexiilor, măsurate cu un difractometru, în următoarele condiții experimentale:
- CAD 4 Rf Nonius
- Θ = 30°
- Mo-K radiație
- λ = 0,70145 A
- Sarea (C14H25N305, grupul 1 C8HgN05 și grupul 2 C6H,BI\L·,; Mw=315,37) cristalizează în spațiu ortorombic al grupului P2,2,2, cu a=8,268(1), b=9,929(7) si c=20,221(2)A și =90°.
- R=0,206 pentru reflexii 2747.
- Z=4.
Moleculele sunt cuplate printr-o puternică legătură de hidrogen (2,65(1 )A), între N(2) si 0(3). Distantele C(6)-0(2) si C(6)-0(3) sunt 1,20(1) și 1,275(9) A, respectiv, indicând o legătură unică cu caracter parțial între C(6)-0(3).
Coordonatele atomice sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2
x/a y/b z/c sigx sigy sigz
C1 73451 61143 51083 109 94 39
C2 72822 73554 46864 99 85 37
C3 77712 80814 53160 99 91 38
C4 62466 80092 62729 91 81 35
05 74057 68316 63023 92 79 33
CB 87476 71031 68279 92 83 34
C7 51426 83929 67005 99 89 39
08 40390 95903 0, 66482 104 92 40
C9 94385 9742 62131 161 119 49
C10 77651 20910 70628 115 169 53
C11 136988 31842 57368 165 182 77
C12 128231 43860 66215 211 137 68
C13 107802 36142 57942 185 171 77
C14 92742 34721 63555 146 127 64
N2 92914 21251 66938 78 80 31
N3 122359 33641 61693 112 91 37
RO 112113 Bl
Tabelul 2 (continuate)
01 69320 49552 50870 79 72 30
02 98843 77785 66617 65 64 27
03 84583 65805 73917 70 70 25
04 64046 86534 56720 68 60 26
05 42783 104139 72369 74 75 31
N1 80549 68028 56442 69 67 28
H21 82775 76503 43642 679 618 278
H22 60667 74308 44395 696 637 278
H31 87967 86532 53289 739 655 279
H51 69414 59219 64269 759 616 283
H71 51235 78214 69945 721 654 273
Exemplul 3. Prepararea monoclavu- 20 lanatuluide N, N, Ν', N'-tetrametil-1,2-diaml· noetan din soluție de acetat de etil.
O soluție de 75 g de acid clavulanic în acetat de etil (conținând circa 20 g acid clavulanic/kg) se adaugă în decurs de 10 25 min la 75 ml acetat de etil, la 8°C, menținând agitarea și pH-ul între 8 și 9 cu 5,11 g de N,N,N',N'-tetrametil-1,2diaminoetan (TMEDA), adică la un raport molar 8 față de acidul clavulanic. Se 30 continuă agitarea timp de 1/2 h și se îndepărtează precipitatul prin filtrare, se spală cu acetat de etil și se usucă sub vacuum la 35°C, obținându-se 2,62 g monoclavulanat TMEDA, sub formă de 35 cristale mari. Lichidul mumă, în cantitate de 155 g, a conținut 0,03 g acid clavulanic.
RMN (DMSO): 2,38 ppm, N-CH3 (s, 12H), 2,70 ppm, N-CH2 (s, 4H), 2,93 ppm, C6-H 4o (d, 1H), 3,48 ppm, C6-H (dd, 1H), 3,98 ppm, CH20H (m, 2H), 4,58 ppm, C3-H (s, 1H], 4,65 ppm, =C-H (tr, 1H), 5,58 ppm, C5-H (d, 1H).
Exemplul 4. Prepararea diclavula- 45 natului de N, N, Ν', N'-tetrametil· 1,2-diaminoetan din soluție de acetat de etil/acetonă
O soluție de 200 ml de acid clavulanic în acetat de etil, conținând 1,1 50 g acid clavulanic, se adaugă în decurs de 10 min la 200 ml acetonă rece, la 10°C, sub agitare și menținând pH-ul între 7,5 și 8 cu N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetan (TMEDA) în cantitate de 0,64 g, respectiv la un raport molar 1,45 față de acidul clavulanic. Se continuă agitarea timp de 0,5 h și precipitatul este filtrat, spălat cu acetonă și uscat sub vacuum la 35°C, obținându-se 1,24 g diclavulanat de TMEDA, sub formă de cristale aciculare. Lichidul mumă, în cantitate de 337 g, conținea 0,11 g acid clavulanic.
RMN (DMSCkl6): 2,45 ppm, N-CHj (s, 12H), 2,80 ppm, N-CH2 (s, 4H], 2,99 ppm, C6-H (d,2H), 3,53 ppm, C6-H (dd, 2H), 3,99 ppm, CH2OH (m, 4H), 4,69 ppm , =C-H (tr, 2H), 4,76 ppm, C3-H (m, 2H), 5,61 ppm, C5-H (d, 2H).
Exemplul 5. Prepararea monoclavulanatului de 1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol
O soluție de 100 g de acid clavulanic în acetat de etil, conținând 20 g acid clavulanic/kg, se adaugă în decurs de 10 min la 100 ml acetonă, sub agitare, la 8°C și menținând pH-ul între 8,5 și 8,7 cu 2,5 g de 1,3-bis-(dimetilamino)-2 propanol, respectiv un raport molar de 1,74 față de acidul clavulanic.
RO 112113 Bl
Se continuă agitarea timp de 0,25 h și precipitatul format se filtrează și se spală cu 50 ml dintr-un amestec 1/1 acetonă și acetat de etil și cu acetonă. După uscarea sub vacuum, la temperatura camerei, se obțin 1,82 g de monoclavulanat de 1,3-b/s(dimetilamino]-2propanol, cu o puritate de 25,6% ca acid liber.
RMN(DMSO): 2,41 ppm, N-CH3(s, 12H), 2,50 ppm, N-CH2 (dABq, 4H, J=12,6 Hz, J=4,8 Hz), 2,61 ppm, N-CH2 (dABq, 4H, J=12,6 Hz, J=4,8 Hz), 2,94 ppm, C6- H (d, 1H, J=16,5 Hz), 3,49 ppm, C6- H (dd, 1H, J=16,5 Hz, J=2,7 Hz), 3,96 ppm CH2OH, CHOH (m, 3H), 4,58 ppm, C3-H (s, 1H), 4,64 ppm, =c-H (tr, 1H, J=6,8 Hz), 5,57 ppm C5-H (d, 1H, J=2,6 Hz).
Sărurile diaminice ale acidului clavulanic, definite mai sus, se utilizează ca intermediari la prepararea acidului clavulanic sau a unei sări sau ester al acestuia, acceptabil farmaceutic. Acest procedeu constă în conversia unei sări diaminice a acidului clavulanic, definită mai sus, în acid clavulanic, în mod obișnuit prin acidulare sau dintr-o sare sau ester al acestuia, farmaceutic acceptabil, în general, prin adiția unei surse de sare sau ester corespunzător formării compusului.
De asemenea, acidul clavulanic sau o sare sau un ester al acestuia, farmaceutic acceptabile, pot fi purificate prin:
i) punerea în contact a acidului clavulanic impur într-un solvent organic, cu diamină, pentru formarea sării, ii) izolarea sării produse în etapa i) și iii) transformarea sării izolate, în acid clavulanic, în general prin acidulare sau o sare sau ester care formează compusul, folosite ca sursă corespunzătoare de sare sau ester, acceptabile farmaceutic. De exemplu, clavulanatul de potasiu se formează prin adiția acetatului de potasiu sau a etilhexanoatului de potasiu.
Conversia monoclavulanatului de N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetan în clavulanat de potasiu.
O cantitate de 30 ml dintr-o soluție
0,35M acetat de potasiu (solvent alcool izopropilic cu apă 1%, grutate/volum) se adaugă, în picături, la o suspensie de 2 g de monoclavulanat de Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametil-1,2-diaminoetan (conținut 68,6%) în 50 ml izopropanol. După agitare timp de 0,75 h, la temperatura camerei, precipitatul se filtrează, se spală cu 10 ml izopropanol și se usucă la 35°C, rezultând 1,44 g clavulanat de potasiu cristalin, cu un conținut de acid clavulanic de 87% și circa 1,5 g acetat de potasiu (analiză HPLC). Lichidul mumă a conținut 0,06 g acid clavulanic.
Conversia diclavulanatului de N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetan în clavulanat de potasiu.
Se adaugă 4,5 ml soluție 2M de 2-etilhexanoat de potasiu în izopropanol, la o soluție agitată de diclavulanat de
N, N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetan (puritate 75,8% calculată ca acid liber) în 20 ml izopropanol și 2 ml apă, la temperatura camerei. După o agitare timp de 0,25 h, se filtrează precipitatul și se spală cu 5 ml izopropanol. Prin uscare sub vacuum la temperatura camerei, se obțin
O, 30 g clavulanat de potasiu, cu o puritate de 83,6%, calculată ca acid liber.
Se adaugă apoi 2,5 ml dintr-o soluție 2M de 2-etilhexanoat de potasiu în izopropanol la lichidul mumă și se continuă agitarea. Precipitatul se separă prin filtrare, se spală cu 5 ml izopropanol și se usucă, rezultând 0,68 g clavulanat de potasiu, cu o puritate de 82,3%, calculată ca acid liber.
Conversia monoclavulanatului de
1,3-b/s(dimetilamino)-2-propanol în clavulanat de potasiu.
Se adaugă 1,6 ml dintr-o soluție 2m de 2-etilhexanoat de potasiu în izopropanol, la 1 g dintr-o soluție agitată, de monoclavulanat de 1,3b/s(dimetilamino)-2-propanol în 19 ml izopropanol și 1 ml apă, la temperatura camerei. După agitare timp de 0,25 h, precipitatul se filtrează și se spală cu 15 ml izopropanol. După uscarea sub vacuum, la temperatura camerei, se obțin 0,38 g clavulanat de potasiu, cu o puritate de 80%, ca acid liber.
RO 112113 Bl
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 9/Ί998
Sărurile diaminice cu formula la și Ib pot forma compoziții farmaceutice împreună cu un material de suport, accepatbil farmaceutic.
Formele adecvate ale compozițiilor 5 includ tablete, capsule, pudre și forme sterile, corespunzătoare pentru injecție sau infuzie. Astfel de compoziții pot conține materiale convenționale, acceptabile farmaceutic, cum sunt diluanți, lianți, coloranți, io aromatizanți, conservanți și dezintegranți.Varianta de compoziție preferată conține săruri cu formulele la și Ib, în formă sterilă.

Claims (11)

1. Săruri diaminice ale acidului clavulanic, caracterizate prin aceea că, 20 prezintă structura chimică corespunzătoare formulelor generale la și Ib:
coj
H H în care R., și R2 reprezintă fiecare o grupă alchil CVB, cicloalchil C3Q sau cicloalchilCg. 35 8alchilCV8, având eventual unul sau mai mulți substituenți inerți sau fiind legați între ei cu formarea unui ciclu de 4-7 atomi; R3 și R4 sunt fiecare o grupă alchil CV8, cicloalchil C3.3 sau cicloalchilC3SalchilC1f2, 4 o având eventual unul sau mai mulți substituenți inerți sau fiind eventual legați între ei cu formarea unui ciclu de 4-7 atomi;
X este hidrogen sau o grupă care formează o legătură de hidrogen; iar m și 45 n sunt fiecare independent O - 5.
2. Sare a acidului clavulanic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R2, Rg, R3 si R, reprezintă metil.
3. Sare a acidului clavulanic, conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că, X este hidrogen, n este 1, iar m este O.
4. Sare a acidului clavulanic, conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că, X este hidroxi, n este 1, iar m este 1.
5. Sare a acidului clavulanic, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, are formula la, în care Rv R2, R3 și R4 reprezintă metil, X este hidrogen, n este 1, iar m este O.
6. Procedeu pentru prepararea unei sări de acid clavulanic cu formula generală la sau Ib, caracterizat prin aceea că, acidul clavulanic reacționează cu o diamină cu formula II:
H ^1\ I/^3 /N-(CH2)n-C-(CH2)-N/
R2 IR
X în care Rn R2, R3, R4, X, m și n sunt definiți mai sus, în mediu de solvent organic.
7. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că, cantitatea molară de diamină este mai mare decât cea de acid clavulanic.
8. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că, cantitatea molară de diamină este mai mică decât cea de acid clavulanic.
9. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că, cuprinde reacția acidului clavulanic cu Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametil-1,2-diaminoetan, cantitatea molară de N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetan, este mai mare decât cea de acid clavulanic, obținându-se o sare cu formula la, în care Rv Rg, Rg și Rj reprezintă metil, X este hidrogen, n este 1, iar m este O.
RO 112113 Bl
10. Sare a acidului clavulanic, conform revendicărilor 1...5, caracterizată prin aceea că, poate fi amestecată cu un material de suport sau diluant, acceptabile farmaceutic, pentru 5 a forma o compoziție farmaceutică.
11. Sare a acidului clavulanic, conform revendicărilor 1...5, caracterizată prin aceea că, se utilizează ca intermediar în reacția de preparare a acidului clavulanic sau a unei sări sau ester, acceptabile farmaceutic, prin reacția acesteia cu un acid.
RO94-01881A 1993-03-26 1994-03-22 Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora RO112113B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93200872 1993-03-26
PCT/EP1994/000919 WO1994022873A1 (en) 1993-03-26 1994-03-22 Diamine salts of clavulanic acid
US08/457,985 US5719277A (en) 1993-03-26 1995-06-01 Diamine salts of clavulanic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112113B1 true RO112113B1 (ro) 1997-05-30

Family

ID=26133724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01881A RO112113B1 (ro) 1993-03-26 1994-03-22 Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5719277A (ro)
EP (2) EP0719778A1 (ro)
CN (1) CN1041933C (ro)
AT (1) ATE140703T1 (ro)
AU (1) AU682030B2 (ro)
CA (1) CA2135671A1 (ro)
CY (1) CY1966A (ro)
CZ (1) CZ284855B6 (ro)
DE (2) DE69400334T2 (ro)
DK (1) DK0647229T3 (ro)
ES (1) ES2070109T3 (ro)
FI (1) FI945510A0 (ro)
HK (1) HK217196A (ro)
HU (1) HUT69372A (ro)
IL (1) IL109139A (ro)
NO (1) NO301767B1 (ro)
NZ (1) NZ263564A (ro)
PL (1) PL306371A1 (ro)
RO (1) RO112113B1 (ro)
SK (1) SK279918B6 (ro)
WO (1) WO1994022873A1 (ro)
ZA (1) ZA942133B (ro)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
GB2282810B (en) * 1992-06-11 1997-02-26 Smithkline Beecham Plc Preparation or purification of clavulanic acid
AU678752B3 (en) * 1992-06-11 1997-06-05 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of clavulanic acid
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) * 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
BR9607258A (pt) * 1995-02-25 1997-12-30 Spurcourt Ltd Sais de ácido clavul nico
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
US6071532A (en) * 1996-10-15 2000-06-06 Emory University Synthesis of glycophospholipid and peptide-phospholipid conjugates and uses thereof
TR200100082T2 (tr) * 1998-07-16 2001-06-21 Dsm N.V. Klavulanik asit tuz ve esterlerinin hazırlanması için geliştirilmiş yöntem
US6908663B1 (en) * 2000-11-15 2005-06-21 Awi Licensing Company Pigmented radiation cured wear layer
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ177159A (en) * 1974-04-20 1978-03-06 Beecham Group Ltd Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions
EP0026044B1 (en) * 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes

Also Published As

Publication number Publication date
IL109139A (en) 1997-03-18
FI945510A (fi) 1994-11-23
AU682030B2 (en) 1997-09-18
EP0719778A1 (en) 1996-07-03
HU9403383D0 (en) 1995-02-28
ZA942133B (en) 1995-02-21
CZ284855B6 (cs) 1999-03-17
NO944531D0 (no) 1994-11-25
FI945510A0 (fi) 1994-11-23
CZ286394A3 (en) 1995-03-15
US5719277A (en) 1998-02-17
PL306371A1 (en) 1995-03-20
DE647229T1 (de) 1996-01-18
HUT69372A (en) 1995-09-28
NO944531L (no) 1994-11-25
ES2070109T1 (es) 1995-06-01
IL109139A0 (en) 1994-06-24
DE69400334D1 (de) 1996-08-29
CN1108029A (zh) 1995-09-06
CY1966A (en) 1997-07-04
ES2070109T3 (es) 1996-12-01
SK144294A3 (en) 1995-06-07
CA2135671A1 (en) 1994-10-13
EP0647229B1 (en) 1996-07-24
ATE140703T1 (de) 1996-08-15
AU6429494A (en) 1994-10-24
NZ263564A (en) 1995-12-21
DK0647229T3 (da) 1996-10-07
HK217196A (en) 1996-12-27
CN1041933C (zh) 1999-02-03
NO301767B1 (no) 1997-12-08
DE69400334T2 (de) 1997-02-13
SK279918B6 (sk) 1999-05-07
WO1994022873A1 (en) 1994-10-13
EP0647229A1 (en) 1995-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO112113B1 (ro) Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
CS276964B6 (en) Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide
US4868303A (en) Bis-dioxopiperazine derivatives
US5637703A (en) Derivatives of genistein
SU1318168A3 (ru) Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты
SU554815A3 (ru) Способ получени производных симмтриазоло-(4,3-а)-хинолина или их солей
US5821364A (en) Diamine salts of clavulanic acid
KR20080007640A (ko) 항암성 테트라하이드로-피리미딘
US3914264A (en) 2-Lower alkoxy-3-(lower alkylthio)-1,4-naphthoquinone
SU506296A3 (ru) Способ получени 2-формил-3-карбонамидохиноксалин-ди- -окисей
US5352798A (en) Process for preparing dithio-ethylanino 9A-methoxymitosanes
RU2135502C1 (ru) Диаминовые соли клавулановой кислоты, способ их получения (варианты), способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, способ очистки клавулановой кислоты или ее соли
SU1421258A3 (ru) Способ получени транс-октагидрооксазоло(4,5 @ )хинолина или его фармацевтически приемлемых солей
US5760218A (en) Diamine salts of clavulanic acid
US3946013A (en) 1,3-BIS(Beta-ethylhexyl)-5-amino-5-methylhexahydropyrimidine-pyridine-3-carboxylate, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing this compound
US5741903A (en) Diamine salts for purification of clavulanic acid
JPH06122686A (ja) ラセミ体の光学分割法
US3225047A (en) N,n'-bis(pyrimidine-5-acetyl)ethylene diamines
ES2982231T3 (es) Estereotetradas escalables de polipropionato lactona
US4139628A (en) Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic acid derivatives
HU185953B (en) Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines
US5175303A (en) Preparation of 7-(diphenylmethyl)oxy-9A-methoxymitosane
SU1198077A1 (ru) Способ получени производных 6-оксо-7-гидроксиметил-8-метил-2,3,4,5,6,7-гексагидроимидазоло /3,2- @ /-1,3,5-триазина
WO2023201707A1 (en) Process for chemical synthesis of ergothioneine and methods of use
FI67554B (fi) Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning