PT99888A

PT99888A - Processo para a preparacao de milbemicinas e avermectinas com actividade antelmintica

Info

Publication number: PT99888A
Application number: PT99888A
Authority: PT
Inventors: John Dorgan Roderick; Nigel Hussain
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1992-12-31
Also published as: IE914423A1; WO1992011274A1; MX9102730A; ZA919941B; AU9114291A; GB9027721D0

Description

0 presente invento relaciona-se com novos compostos antihelmínticos, com processos para a sua produção, com formulações farmacêuticas que os contêm, e com a'sua utilização em medicina humana ou veterinária.

As milbemicinas e avermectinas constituem um grupo de antibióticos macrólidos que têm sido preparados pela cultura de microorganismos e que são descritos em inter alia GB-A-1.390.336, J. Antibiotics 29(3), 76-14 a 76-16 e 29(6), 76-35 a 76-42, GB-A-2 170 499, EP-A-0 073 660 e EP-A-0 204 421. Apresentam actividade antihelmíntica. Milbemicinas e avermectinas antihel-mínticamente activas são ainda descritas em GB-A-2 176 180, EP-A-0 212 867, EP-A-0 237 339, EP-A-0 241 146, EP-A-0 214 731, EP-A-0 194 125, EP-A-0 170 006, e US-A-4.285.963.

Os compostos apresentados nas referências anteriores incluem compostos da fórmula (A): >

Rc (A) ,b * em que Ra é metoxi ou hidroxi, R" é hidrogénio, Rc é pentanoiloxi, heptanoiloxi, ou 2-metilhexanoiloxi, e R é metilo ou etilo; ou

a b -'v C R é metoxi ou hidroxi, R é, hidrogénio, R é 2-metilbutanoiloxi, J t

' , ' -a 2,4-dimetilpent-2-enoiloxi, ou 2,4-dimetilpentanoiloxi, e Ra é d a metilo ou etilo, com a condição de que quando R é etilo, R é hidroxi e Rc é 2,4-dimetilpentanoiloxi; ou Ra é metoxi ou hidroxi, R° é o grupo da, fórmula:.

(4'-(a-L-oleandrosil)-α-L-oleandrosiloxi), RC é hidroxi, e R^ é 1-metil propilo. EP-A-0 325 462 (USSN 299.933) descreve o composto da fórmula (B), que tem sido designado VM48130; > ocochCcv^^

Pensa-se que a configuração absoluta dos compostos das fórmulas (A') e (B) seja a que se segue: 1 \

Ο presente invento proporciona compostos da fórmula

(I)

1 2 em que R é hidroxi ou metoxi protegido facultativamente, R é hidrogénio ou 4/-(a-L-oleandrosiloxi# e -Y- é um grupo C.^ alquileno substituído facultativamente por um ou mais radicais orgânicos.

i v 6 %

"Λ

Grupos protectores apropriados paira hidroxi incluem TBDMS (t-butildimetilsililo), e acilo. Outros grupos protectores apropriados são descritos em, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Greene, Wiley-Interscience 1981 Ch 2, 10-86. 1 2

De preferência, R é hidroxi e R é hidrogénio.

Radicais orgânicos podem ser vantajosamente selecciona-dos de entre o grupo consistindo em alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, mono-, bi- e tri-cicloalquilo, mono-, bi- e tri-cicloalquenilo e aralquilo. 1-20

Tal como é aqui usada a expressão alquilo inclui c linear e ramificado, mais especialmente particularmente C±_6 alquilo, e alquenilo e alquinilo incluem C2_2Q linear e ramificado, mais especialmente alquenilo e alquinilo. '2-12' particularmente '2-6 O grupo alquileno Y, ou uma porção alquilo, alquenilo ou alquiniloaqui referidos, incluindo as porções ppresentes como substituintes facultativos em Y, podem facultativamente ser substituidos por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em hidroxi, alcoxi, alquiltio, oxo, halogé-nio, trifluorometilo, e amino substituído facultativamente.

Quando usada aqui a expressão "arilo" inclui fenilo e naftilo substituído facultativamente com até cinco, de preferência até três, grupos seleccionados de entre halogénio, grupos C^_g alquilo, arilo, 01-6 alcoxi, (01-6) alquilo substituído com halo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, c^g alcoxicarbonilo, C^g alcoxicarbonil-(C^_g)-alquilo, C^_g alquilcarboniloxi, ou c^-6 alquilcarbonilo. > «. 7

-ST - A expressão "heterociclilo" inclui arieis simples ou reunidos saturados, insaturados e aromáticos compreendendo até quatro hetero átomos no anel seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre e facultativamente substituídos com até três halogénio, grupos C^-β alquilo, alcoxi/ halo-(C^g)-alquilo, hidroxi, amino, carboxi, C„ _ alcoxicarbonilo, C_ alcoxicarbo- 1-6 1-6 nil(C1_6) alquilo, arilo ou oxo.

Apropriadamente o anel heterocíclico compreende de 4 a 7 átomos no anel, de preferência 5 a 6 átomos.

J A expressão "halogénio" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.

Tal como são aqui usados mono-, bi- e tri-cicloalquilo incluem grupos c3_2o' especialmente c3_12' roais especialmente C4_8,e mono-, bi- e tri-cicloalquenilo incluem grupos C4_2o' especialmente C4_^/ roais especialmente c5_8· Quando qualquer radical orgânico compreende uma porção mono-, bi- ou tri-cicloalquilo ou mono-, bi- ou tri-cicloalquenilo, a porção pode ser substituída tal como foi atrás indicado por alquilo alquenilo, e alquinilo, e/ou por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em metileno e alquilo. Grupos bicícli-Ψ cos e tricíclicos podem ser reunidos ou ligados por pontes e são de preferência ligados por meio de um átomo de carbono que é comum a dois aneis.

Quaisquer dois substituintes em -Y- podem ser tomados em conjunto com o(s) átomo(s) de carbono aos quais estão ligados para designar um grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo ou heterociclilo que pode facultativamente ser substituído tal como foi atrás indicado. 0 composto ou mistura de compostos de acordo com o invento é proporcionado apropriadamente sob uma forma substancialmente pura, por exemplo pelo menos com 50% de pureza, apropriadamente pelo menos com 60% de pureza, vantajosamente pelo menos com 75% de pureza, especialmente pelo menos com 98% de pureza, sendo todas as percentagens calculadas como peso/peso. Uma forma impura ou menos pura de um composto de acordo com o invento pode, por exemplo, ser usada na preparação de uma forma mais pura do mesmo composto ou de um composto afim (por exemplo um derivado correspondente) apropriado para utilização farmacêutica.

Os compostos do invento têm propriedades parasiticidas, por exemplo contra nemátodos tais como Trichostronavlus colubriformis. e são úteis para o tratamento da helmíntiase em animais tais como mamíferos, incluindo seres humanos e animais domésticos (incluindo animais de lavoura).

Consequentemente o presente invento também proporciona um composto de acordo com o invento, para utilização no tratamento do organismo humano ou animal, especialmente para o tratamento de infestações endo- e ectoparasitãrias e particularmente para o tratamento da helmíntiase de animais domésticos e de lavoura. A expressão helmíntiase abrange as doenças do ser humano e animais causadas por infestação com vermes parasitários tais como Strongyles, Ascãrides, ancilóstomos, vermes pulmonares, vermes da filária e Spodoptera littoralis. O composto pode também ser usado contra nemátodos que ocorrem no solo ou que parasitam plantas.

Os compostos do invento são também activos contra os Artrópodes. 0 filo Arthropoda compreende insectos - tais como moscas varejeiras, piolhos, percevejos, escaravelhos e pulgas - e aracnídeos - tais como ácaros e carrapatos.

Assim, um amplo aspecto do invento proporciona um método para erradicar infestações por artrópodos ou nemátodos, método esse que compreende a aplicação de um composto de acordo com o invento ou de um seu derivado aos artrópodes ou nemátodes ou ao seu meio ambiente. 0 presente invento proporciona assim uma composição pesticida compreendendo um composto de acordo com o invento ou um seu derivado juntamente com um veículo ou excipiente apropriado, tal como uma formulação em aerosol. 0 presente invento proporciona também uma composição farmacêutica ou veterinária compreendendo um composto de acordo com o invento ou um seu derivado farmacêuticamente aceitável juntamente com um veículo ou excipiente farmacêuticamente ou veterináriamente aceitável. 0 presente invento também proporciona um método de tratamento ou de profilaxia de infestações endo- e ectoparasitá-rias, especialmente a helmíntiase, de animais (incluindo pássaros e peixes), especialmente de seres humanos e de maiferos domésticos, que compreende a administração de uma quantidade não tóxica eficaz de um composto de acordo com o invento ou de um seu derivado farmacêuticamente aceitável, ou de uma composição de acordo com o invento, a um paciente dele necessitado. A composição de acordo com o invento pode ser formulada para administração de qualquer modo conveniente para utilização em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros antihelmínticos.

Em formulações apropriadas a droga pode ser administrada a animais oralmente (sob a forma de uma pasta, rega, bolus, cápsula ou comprimido), parentéricamente, percutâneamente, como um aditivo alimentar (por exemplo grânulos, pílulas ou pó), ou pode ser preparada sob a forma de uma pulverização em aerosol.

Os compostos do invento podem ser formulados sob a forma de uma mistura entre sí e/ou com outros antihelmínticos, insecticidas, acaricidas ou outras substancias farmacológicamente activas.

Apropriadamente a composição consiste em material suficiente para proporcionar uma dose variando entre 0,001 e 100 mg de ingrediente activo por kg do peso corporal do animal por dose, mais apropriadamente 0,01 a 10 mg/kg por dose. uma composição de acordo com o invento pode apropriadamente conter de 0,1% em peso, de preferência de 1,0 a 60% em peso, do composto de acordo com o invento (à base do peso total da composição), dependendo do método de administração.

Será tomado em consideração que, nalguns casos, será aconselhável repetir a dosagem do ser humano ou animal infectado ou potencialmente infectado com o composto do invento de acordo com regimes de dosagem convencionais usados com antihelmínticos.

Compostos da fórmula (I) podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (II): 11 11

12 em que R e R são tal como foram atrás definidos, com um compos- to da fórmula X-Y-X , em que X e X são iguais ou diferentes e cada um deles é um grupo separável, ou, no caso em que Y é 1 metileno substituido facultativamente, X e X , em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo carboni- 4 lo, e R e hidrogénio ou C^g alquilo. A reacção é tipicamente realizada à temperatura ambiente num solvente orgânico tal como diclorometano na presença de um catalisador ácido apropriado tal como ácido p-toluenessulfónico.

Grupos separáveis apropriados incluem C^_g alcoxi.

Compostos da fórmula (II) podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula (III): 12

OH

em que R substituinte C25 de uma avermectina ou milbemicina, tais como os atrás indicados para compostos das fórmulas (A) e (B), tal como é indicado mais abaixo:

(i) NaI04/Me0H/RT (ii) NaBH4/o°c 4

Será tomado em consideração que o substituinte -0R na posição C21 faz parte de um grupo acetal. Assim pode ser permuta- . . 4 4 + do por outros substitumtes -0R por tratamento com HOR /H .

Compostos da fórmula (III) ocorrem naturalmente ou podem ser obtidos a partir de compostos que ocorrem naturalmente, tais como compostos das fórmulas (A) e (B), por hidrólise de um substituinte aciloxi na posição C23. 0 grupo aciloxi pode ser hidrolisado por métodos convencionais tais como hidrólise básica por exemplo NaOH/MeOH, enzimáticamente usando hidrolase, ou por tratamento com um agente de redução hidreto apropriado por exemplo hidreto de diisobutil-alumínio (DIBAL).

Será tomado em consideração que o processo do invento pode ser aplicado a essencialmente qualquer material de partida avermectina ou milbemicina tendo hidroxi ou hidroxi protegido (tal como aciloxi) em cada uma das posições C22 e C23. Além disso os compostos das fórmulas (A), (B) e (I) a (III) podem ser modificados usando técnicas que são bem conhecidas na técnica e que são descritas em, por exemplo, Natural Products Reports 3 (2) [1986]87 e seq. and Macrolide Antibiotics [1984]ch-14, 553 et seq. Assim, um aspecto particular do invento proporciona qualquer milbemicina ou avermectina da fórmula parcial (i), assim como um processo para a sua preparação que compreende o tratamento de uma milbemicina ou avermectina da fórmula parcial (ii) com um composto da fórmula X-Y-X^.

(i)

Compostos das fórmulas (II) e (ii) são novos e constituem um outro aspecto do invento. 0 Exemplo que se segue ilustra o presente invento. (IA) é o composto da fórmula (I) em que R é hidroxi, R é hidrogénio, e -Y- é o grupo -C(CH ) -, e o intermediário (IIA) é o composto ^ Z1 2 da fórmula (II) em que R é hidroxi e R é hidrogénio.

Exemplo (a) Síntese do derivado 230H de VM 48130

Hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL, 1,5M em tolueno, 1,2 ml, 1,80 mmol) foi adicionado gota a gota (durante cerca de 10 minutos) a uma solução de VM48130 (300 mg, 0,45 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) sob azoto e a -50°C. Análise da mistura por cromatografia de placa delgada após 30 minutos revelou uma reacção completa. A mistura da reacção foi arrefecida bruscamente por adição cuidadosa de solução 1 M de cloreto de amónio (5 ml) deixando-se então aquecer até à temperatura ambiente. Ácido clorídrico 2 M (40 ml) foi adicionado a uma solução extraída com acetato de etilo (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio e hidrogénio aquoso saturado (40 ml), secas sobre sulfato de magnésio (anidro) e concentradas in vacuo. O produto crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica (usando acetato de etilo como eluente) para proporcionar o derivado 230H de VM 48130 (189 mg, 70%). 13C RMN (d6-Acetona: 172,5, 142,4, 141,4, 137,7, 134,4, 134,9, 124,8, 124,4, 121,8, 120,8, 119,3, 101,0, 81,5, 81,2, 81,0, 78,0, 74.7, 69,0, 68,9, 68,5, 68,2, 49,1, 46,6, 40,2, 37,5, 36,5, 35,1, 22.7, 19,8, 15,6, 13,6, 13,1 e 11,0. m/z (FAB) : 623 (MNa+). 15

(b) Síntese de (IIA) A uma solução do derivado 230H de VM 48130 (200 mg, 0,33 mmol) em metanol (10 ml) â temperatura ambiente foi adicionado numa porção metaperiodato de sódio (150 mg, 0,70 mmol). A análise por cromatografia de placa delgada após 3,5 horas revelou uma reacção completa. A suspensão foi arrefecida até 0°C e foi adicionado borohidreto de sódio (80 mg, 2,1 mmol). Após 10 minutos a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 30 minutos. A mistura foi então concentrada in vacuo até cerca de 3 ml. Esta foi então diluída com EtOAc (80 ml), lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2 M (40 ml) e carbonato de sódio e hidrogénio aquoso saturado (40 ml), seca sobre sulfato de magnésio (anidro) e o solvente foi removido in vacuo. O produto crú foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa em gel de sílica usando Petrol : Acetato de etilo (1 : 2) como eluente para dar origem a (HA) (37,5 mg, 24%). 13C RMN (CDC13): 173,4, 142,7, 139,4, 137,7, 137,2, 123,4, 120,5, 120,2, 118,0, 96,9, 80,1, 79,2, 69,0, 68,7, 68,3, 68,2, 67,1, 48,4, 45,6, 36,6, 36,3, 35,9, 34,5, 22,3, 19,8 e 15,5 m/z (FAB) : 499 (MNa+). (c) Síntese de (IA) A uma solução de (IIA) (24 mg, 50,4 μιηοΐ) em diclorome-tano (3 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 2,2-dimetoxi-propano (0,5 ml, 4,07 mmole) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenessulfónico. Após 4 horas a mistura foi diluída com carbonato de sódio e hidrogénio aquoso saturado (20 ml) e extraída com diclorometano (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio (anidro) e o solvente foi 16 removido in vacuo. 0 produto crú (24 mg) foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa (gel de sílica) usando hexano:acetato de etilo 1:2 como eluente. Isto proporcionou 9 mg (34%) de (IA). 13C RMN : 173,61, 142,82, 139,57, 137,96, 137,15, 123,45, 120,73, ' 120,27, 118,02, 111,54, 104,24, 80,20, 79,23, 75,12, 69,14, 68,69, 68,50, 67,69, 48,48, 45,72, 38,25, 36,17, 36,00, 34,50, 27,04, 26,69, 22,29, 29,92 e 15,48. m/z (FAB): 539 (MNa+). >

Claims

REIVINDICAÇÕES

Ia. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I):

(I) 1 2 em que R e hidroxi protegido facultativamente ou metoxi, R é hidrogénio ou 4'-(a-L-oleandrosil)-a-L-oleandrosiloxi, e -Y- é vun grupo alquileno substituído facultativamente por um ou mais radicais orgânicos; caracterizado por compreender o tratamento de um composto da fórmula (II): 18

(II)

1 2 em que R e R são tal como foram atrás definidos, com um compos- 1 1 to da fórmula X-Y-X , em que X e X são iguais ou diferentes e cada um deles é um grupo separável, ou, no caso em que Y é metileno substituído facultativamente, X e X1, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo carboni-lo, e R4 é hidrogénio ou C^_g alquilo.
22. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac- . 1 . . 2 tenzado por R ser hidroxi e R ser hidrogénio. 3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Y ser o grupo -C(CH3)2~.
42. - Método de tratamento ou profilaxia de infestações endo- e ectoparasitárias de animais, especialmente helmintíase, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade não tóxica eficaz de um composto da fórmula (I) tal como é definido na Reivindicação 1, ou de um seu derivado farmaceutica-mente aceitável, a um paciente dele necessitado; sendo a gama de dosagem de ingrediente activo de 0,001 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dose, de preferência de 0,01 a 10 mg/kg/dose. 4 » ι ι 19
53. - Método para erradicar infestações com artrópodes ou nemátodes, caracterizado por compreender a aplicação de um composto da fórmula (I) tal como é definido na Reivindicação 1, ou de um seu derivado, aos artrópodes ou nemátodes ou ao seu meio ambiente, geralmente sob a forma de uma composição contendo de 0,1% a 60% em peso, de preferência de 1,0% a 60% em peso, de ingrediente activo.
63. - Processo para a preparação de uma composição pesticida, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da fórmula (I) tal como é definido na Reivindicação 1 ou seu derivado juntamente com um veículo ou excipiente apropriado.
73. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária, caracterizado por se incluir na referida composição um composto da fórmula (I) tal como é definido na Reivindicação 1, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.
83. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (II) tal como é definido na Reivindicação 1, caracterizado por se tratar vun composto de fórmula (III): 20 -

OH

milbemicina, com NalO - e MeOH à temperatura ambiente, seguido de 4 4 . NaBH. a 0°C e de tratamento com HOR em meio acido. 4 9â. - Processo para a preparação de uma milbemicina ou avermectina da fórmula parcial (i):

(i) em que Y é tal como é definido na Reivindicação 1, caracterizado por compreender o tratamento de um composto da fórmula (ii): ♦ 21

? í \ em.; que X e X são iguais ou um grupo separável, ou, no caso em 1 diferentes e cada um deles é que Y é metilenò substituído facultátivamènte, Xe X*, jUntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo carbonilo, e R4 é hidrogénio ou c1”c6 alquilo. 10a. - Processo para a preparação de um composto da formula (ii) tal como é definido na Reivindicação 9, caracteriza-do por se submeter um composto de fórmula parcial: cH

a tratamento com NaI04 e MeOH à temperatura ambiente, seguido de NaBH^ a 0°C e de tratamento com HOR4 em meio ácido. Lisboa, 20 de Dezembro de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10 Ά 3.· 1200 USBOA