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PT99260A - Processo para a preparacao de inibidores hidroxilados de transcriptase reversa de hiv, em especial novas hidroxi-piridinas - Google Patents

Processo para a preparacao de inibidores hidroxilados de transcriptase reversa de hiv, em especial novas hidroxi-piridinas Download PDF

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Publication number
PT99260A
PT99260A PT99260A PT9926091A PT99260A PT 99260 A PT99260 A PT 99260A PT 99260 A PT99260 A PT 99260A PT 9926091 A PT9926091 A PT 9926091A PT 99260 A PT99260 A PT 99260A
Authority
PT
Portugal
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alkyl
amino
ethyl
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
PT99260A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob M Hoffman
Mark E Goldman
Shieh-Shung Tom Chen
Annjia Hsu
George A Doss
Suresh K Balani
Anthony D Theoharides
Steven M Pitzenberger
Harri G Ramjit
Laura R Kauffman
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PT99260A publication Critical patent/PT99260A/pt

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Description

2 Ψ -é*
Este pedido de patente é uma continuação em parte do pedido de patente dos Estados Unidos da América do Norte com o No. de Série 07/712 326, apresentado em 7 de Junho de 1991, o qual é uma continuação em parte do pedido de patente dos Estados Unidos da América do Norte com o No. de Série 07/599 968, apresentado em 18 de Outubro de 1990. Este pedido de patente está relacionado com os Casos da Merck 18122, 18122IA, 18122IB, 18131, 18131IA, 18132, 18317, 18376, 18377, 18379, 18463, 18464 e 18465. 0 presente invento diz respeito a compostos que inibem a transcriptase reversa codificada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis na prevenção de infecções por HIV, no tratamento de infecções por HIV e no tratamento da síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) resultante. 0 invento diz também respeito a composições farmacêuticas contendo os compostos e a um método de utilização dos presentes compostos, com ou sem outros agentes, no tratamento da SIDA e de infecções virais por HIV.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Um retrovírus designado vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente etiológico da doença complexa que inclui a destruição progressiva do sistema imunitário (síndroma da imunodeficiência adquirida: SIDA) e a degeneração do sistema nervoso central e periférico. Este vírus era previamente conhecido como LAV, HTLV-III ou ARV. Uma característica comum da replicação de retrovírus é a transcrição reversa do genoma de RNA por uma transcriptase reversa para gerar cópias de DNA de sequências de HIV, um passo requerido na replicação virai. É conhecido que alguns compostos são inibidores da transcriptase reversa e são agentes eficazes no tratamento da SIDA e doenças semelhantes, por exemplo azidotimidina ou AZT. '*r
A determinação da sequência de nucleótidos do HIV revela a presença de um gene pol numa grelha de leitura ("reading frame”) aberta [Ratner, L. et al.. Nature, 313. 277 (1985)]. A homologia das sequências de aminoácidos demonstra que a sequência pol codifica a transcriptase inversa, uma endonuclease e uma protease de HIV [Toh, H. et al^., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al.. Science, 231. 1567 (1986); Peral, L.H. et al.. Nature 329. 351 (1987)].
Os requerentes demonstram que os compostos de acordo com este invento são agentes inibidores da transcriptase reversa de HIV. A inibição é muito específica, visto que há uma inibição pequena ou não há nenhuma inibição das transcriptases reversas do AMV, MMLV ou SIV. Para além disso, os compostos do presente invento não requerem bio-activação para serem eficazes. Eles aão também geralmente mais potentes do que AZT.
Os requerentes descobriram que a hidroxilação em certas posições no anel piridinona confere as vantagens simultâneas de compostos que são quer produtos metabólicos quer inibidores potentes da transcriptase reversa de HIV. Alguns dos compostos objecto do presente invento são biotransformações de um inibidor da transcriptase reversa di HIV, o L-696 040. 0 organismo da biotransformação é Actinoplanacete sp. (Merck Culture Collection MA 6559) ATCC No. 53771. Os requerentes também sintetizaram agora uma variedade de análogos.
BREVE DESCRICÃO DO INVENTO São revelados compostos, tal como são aqui definidos. Este compostos são úteis na inibição da transcriptase reversa de HIV, na prevenção de infecção por HIV, no tratamento de infecção por HIV e no tratamento da SIDA e/ou ARC, quer sob a forma de compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis (quando apropriado), ingredientes de composições farmacêuticas, em combinação ou não com outros agentes antivirais, agentes anti-infecciosos, agentes imunomoduladores, antibióticos ou vacinas. São também revelados métodos de tratamento da SIDA, métodos de prevenção de infecção por HIV e métodos de tratamento de infecção por HIV.
DESCRICÃO PORMENORIZADA DO INVENTO E DOS MODELOS DE REALIZAÇÃO PREFERIDOS
Este invento está relacionado com compostos de fórmula I, de suas combinações, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na inibição da transcriptase reversa de HIV, na prevenção da infecção por HIV e no tratamento da síndroma da imunodeficiên-cia adquirida (SIDA) resultante. Os compostos do presente invento são compostos de Fórmula I, os quais incluem produtos biotrans-formados de um inibidor da transcriptase reversa de HIV, o L-696 040. Os compostos de fórmula I possuem a estrutura seguinte:
em que ou ambos, são substituídos, pelo menos uma vez, R^^ ou R2, com OH; R 0 0 OR OH | II II | | X é NR, 0 , S, CH , S, S02, C, CH, CH2CH, 0 II CH C, ^11 RC=CR/ NCR, NCH-CO-R, II i 6 NS | 0 0 0 R II NSO , 1 2 ou NC, I onde R é H, alquilo C^g, 1 R 1 R alquenilo C^_g ou cicloalquilo; Z é 0, S ou NRx em que Rx é H ou alquilo n é 0 1 · El' R2 e R. são 4 iguais ou diferentes e são independente mente (i) H; (ii) alquilo C1_g, alquenilo C^g, cicloalqui lo C3_g/ qualquer um dos quais está insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi C1_3, alquil C1_4-amino/ di(alquil C1_4)-amino/ al-quil C1_3~tio, hidroxi, amino, carbonilo, amino-carbonilo, ou oximido, ou um a cinco de halo; (iii) alquil C1_5-tio; (iv) alquil C1_5~sulfinilo; (v) alquil C^g-sulfonilo; 6 - ί
\ (vi) alcoxi Cl-5; (vil) alcoxi C„ ..-carbonilo; 1-5 (viii) ciano; ou (ix) arilo; ou e R4 podem, conjuntamente, formar um anel ciclo- alquilo contendo 5-7 membros; ou R^ e R2 podem, conjuntamente, formar um anel ciclo-alquilo contendo 5-7 membros; e R^ ou Rg são iguais ou diferentes e são independentemente (i) H; (ii) alquilo C1-g; (iii) alquenilo CL ; l“o (iv) cicloalquilo C3_8; -o substituído é arilo ou heterociclo cada um insubstituído ou com um ou mais de ί
(i) alquilo C^_g insubstituído ou substituído com um ou mais de A, em que A é halo, hidroxi, hidro-xi-alquilo amino, alquil C1_4-amino/ di-(al- quil C^g)-amino ou arilo; (ii) _ um alquenilo C^_g insubstituído ou substituído com ou mais de A; (iii) do cicloalquilo CL _ insubstituído ou substituí- J —O com um ou mais de A; (iv) ou alcoxi CL _ insubstituído ou substituído com um 1-6 mais de A; (V) arilo; (vi) amino; (vii) alquil C1_g-amino; (viii) di(alquil C^g) -amino; (ix) amino-alquilo CL 0; ±—o (X) alquil C1_8-amino-alquilo C1_8; (xi) di-(alquil C^g)-amino-alquilo ^_8; (xii) alcoxi CL -carbonilo; 1—6 (xiii) aminocarbonilo; (xiv) alquil C1_g-aminocarbonilo;
δ (χν) di-(alquil C_ c)-aminocarbonilo; l-o (xvi) alquil C^_g-tio; (xvii) alquil C1_g-sulfinilo; (xviii) alquil C^g-sulfonilo; (xix) hidroxi; (xx) halo; (xxi) CN; ou (xxii) N02; com a condição de heterociclo não ser ftalimida; ou um seu sal ou éster, farmaceuticamente aceitáveis.
Um primeiro modelo de realização é constituído por um composto de fórmula (II): em que
Ra
ii H 9
X é NH ou ch2; Z é 0 ou s; n é 1-4; R1 é (i) alquilo C1_8, insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi C^_3, halo, oxo, hidroxilo, alquil C1_4-amino, alquil C1-3-tio; di- (alquil C^^J-amino ou (ii) alquil C1_3-tio; (iii) alcoxi C1-3; ou R2 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, hidroxilo, metilamino, dimetilamino ou metiltio; desde que um de ou , ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo; R3 é H ou alquilo C1_g;
é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C1-6; (b) alcoxi insubstituído ou substituído com hidroxi-alquilo C1-4; (c) amino; (d) alquil C^_g-amino; (e) di-(alquil C^g)-amino; (f) amino-alquilo C. l-o (g) alquil -amino-alquilo C^g/ (h) di-(alquil -amino-alquilo C^g/ (i) hidroxilo; (j) halo; com a condição de heterociclo não ser ftalimida; ou um seu sal ou éster, farmaceuticamente aceitáveis.
Um segundo modelo de realização é limitado adicionalmente a um composto da fórmula: R,
-ο em que X é NH; Zé 0 ou S; n é 1-4; (i) alquilo C. , insubstituído ou substituído com l—o um ou dois de alcoxi C1__3, halo, hidroxilo, alquil C^_^-amino, di-(alquil C^^J-araino ou alquil C1_3~tio; (ii) alquil C.^-tio; (iii) alcoxi C1_3; ou (iv) halo; R2 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, hidroxilo, metilamino, dimetilamino ou metiltio; desde que um de ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo; R3 é H ou alquilo C1_8;
é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C^; (b) alcoxi C1_6 insubstituído ou substituído com hidroxi-alquilo C1-4; (c) amino; (d) alquil C1-g-amino; (e) di-(alquil C^g)-amino; (f) amino-alquilo Cn Q; l—o (g) alquil C1_g-amino-alquilo (h) di-(alquil C^g)-amino-alquilo C.^; (i) hidroxilo; ou (j) halogénio; 13 com a condição de heterociclo não ser ftalimida; ou um seu sal ou éster, farmaceuticamente aceitáveis.
Um terceiro modelo de realização é adicionalmente limitado a um composto em que, em que R.^ é alquilo C1-4, insubstituído ou substituído com um ou mais hidroxilo; R2 é H, CH3 ou CH2OH; desde que um de R^ ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo; arilo é (a) naftilo, insubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo C^g, alcoxi C^g, halogénio ou hidroxilo; (b) fenilo, insubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo C^g, alcoxi C^g, halogénio ou hidroxilo; ou (c) bifenilo.
Um quarto modelo de realização é constituído por um composto do primeiro modelo de realização em que heterociclo é tienilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alcoxi C^_2 ou ai<3uii° ci_3 ou 14 hidroxialquilo, piridinonilo, pirazinilo, benzotieriilo, quinolilo insubstituído ou substituído com alcoxi C^_2, 5,6,7,8-tetra-hi-droquinolilo insubstituído ou substituído com com alcoxi 01-2, isoquinolilo insubstituído ou substituído com com alcoxi C.^, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo 01-6 ou halogénio ou hidroxilo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazolilo, na-ft[3,2-d]oxazolilo, oxazolo[4,5-b]piridilo/ cromona, ou benzo-pirimidona.
Um quinto modelo de realização é adicionalmente limitado a um composto em que heterociclo é 2-oxazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alcoxi C^_2 ou alquilo C.^, 2-benzotienilo, 2-quinolilo, 2-(5,6,7,8--tetra-hidroquinolilo) insubstituído ou substituído com com alcoxi C. -, 2-benzimidazolilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotiazo- ~ I J | lilo, 2-oxazolo[4,5-b]piridilo, ou 2-benzoxazolilo insubstituído ou substituído com um ou mais de metilo, halogénio ou hidroxilo.
Um sexto modelo de realização é adicionalmente limitado a um composto em que heterociclo é 2-metoxi-5,6-dimetil-3-piridi-lo, 2-metoxi-5-etil-6metil-3-piridilo, 3-metoxi-5,6-dimetil-2--piridilo, 3-metoxi-5metil-6-etil-2-piridilo, 2-benzoxazolilo, 7-metil-2-benzoxazolilo, 4,7-dimetil-2-benzoxazolilo, 7-cloro-2--benzoxazolilo, 4,7-dicloro-2-benzoxazolilo, 4-fluoro-2-benzoxazolilo, ou 4,7-difluoro-2-benzoxazolilo.
Um sétimo modelo de realização é adicionalmente limitado a um composto em que heterociclo é 2-metoxi-5-etil-6-metil-3--piridilo, 2-benzoxazolilo, 7-metil-2-benzoxazolilo, 4,7-dimetil--2-benzoxazolilo, 7-cloro-2benzoxazolilo, ou 4,7-dicloro-2-benzoxazolilo.
Os compostos mais preferidos incluem os seguintes:
Cl
3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-hidroxime-tilpiridin-2(1H)-ona,
Cl
3-[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metilamino]-5-etil-6-hidroxi metilpiridin-2(1H)-ona,
3-{N-[(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3-il)metil]amino}-5--etil-6-hidroximetilpiridin-2(1Η)-ona, ou um seu éster farmaceuticamente aceitável.
Outros compostos preferidos são sintetizados por meio de ATCC 53771 a partir do precursor L-696 040, e têm a estrutura:
L-697,913 ou 17
L-Õ97, 914 ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 0 microorganismo de biotransformação é Actionoplanacete sp. (Merck Culture Collection MA 6559), depositado na American Type Culture Collection (ATCC 53771).
Os compostos deste invento incluem também os seguintes: 3-[(benzoxazol-2-il)metilamino]-5-(l-hidroxietil)-6-metilpi-ridin-2(1H)-ona, 3-[(benzoxazol-2-il)metilamino]-5-etil-6-hidroximetilpiri-din-2(1H)-ona, 3-[2-(benzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-hidroximetilpiridin--2(1H)-ona, 3-[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metilamino]-5-etil-6-hidroxi-metilpiridin-2(1H)-tiona, 3-[2-(benzoxazol-2-il)etil]-5-(1-hidroxietil)-6-metilpiri-din-2(1H)-ona, 3-[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metilamino]-5-(1-hidroxietil) -6-metilpiridin-2(1H)-ona, 18
3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-hidroxime-tilpiridin-2(1H)-ona, 3-{N-[ (2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3-il)metil]amino}-5--etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metilamino]-5-etil-6-hidroxi-metilpiridin-2(1H)-ona, 3-[2-(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3-il)etil]-5-etil-6-hi-droximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metilamino]-5-(1-hidroxi-etil)-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3-il)metil]amino}-5--(1-hidroxietil)-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-hidroxi-metilpiridin-2(1H)-tiona, 3-[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino-5-[1(R,S)-hidro-xietil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona, 3-[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino-5-(1-oxoetil)-6--metilpiridin-2(1H)-ona, 3-[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino-5-[1(S,R)-hidro-xietil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona, 3-[(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)metil]amino-5-[1(R,S)-hidroxietil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona, 19 5-etil-3-[2-(4-fluorobenzoxazol-2-il)etil]-6-hidroximetilpi-ridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(5,6-dimetil-3-metoxipiridin-2-il)metil]amino}-5-etil--6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 5-etil-6-hidroximetil-3-{N-[(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolin-2-il)metil]amino}piridin-2(1H)-ona, 5-etil-3-{N-[(6-etil-3-metoxi-5-metilpiridin-2-il)metil]ami-no}-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(5,6-dimetil-2-metoxipiridin-3-il)metil]amino}-5-etil--6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 5-etil-6-hidroximetil-3-{N-[(2-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolin-3-il)metil]amino}piridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(2-metoxi-5,6-trimetileno-piridin-3-il)metil]amino}-5--etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(6-metoxi-indan-5-i1)meti1]amino}-5-etil-6-hidroxime-tilpiridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(5-etil-2-metoxipiridin-3-il)metil]amino}-5-etil-6-hi-droximetilpiridin-2(1H)-ona, 5-etil-6-hidroximetil-3-{N-[(2-metoxiquinolin-3-il)metil]-amino}piridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(3-metoxi-5,6-trimetileno-piridin-2-il)metil]amino}-5--etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 20
3-{Ν-[(3-metoxi-5-etilpiridin-2-il)metil]amino}-5-etil-6-hi-droximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-[N-(5-etil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-6-hidroximetilpi-ridin-2(1H)-ona, 3-[2-(4,7-difluorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-hidroxime-tilpiridin-2(1H)-ona, 3-[N-(4,5-dimetil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-6-hidroxime-tilpiridin-2(1H)-ona, ou um seu sal ou éster, farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento, podem ter centros assimétricos e ocorrer sob a forma de racematos, misturas racé-micas e como distereómeros individuais, estando todas as formas isoméricas abrangidas pelo presente invento. Também só são permitidas combinações de substituintes e/ou de variáveis se de tais combinações resultarem compostos estáveis.
Quando qualquer variável (por exemplo, arilo, hetero-ciclo, R , R , R , etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição para qualquer outra ocorrência. Também só são permitidas combinações de substituintes e/ou de variáveis se de tais combinações resultarem compostos estáveis.
Tal como utilizado nesta Memória Descritiva, e salvo indicação em contrário, o termo "alquilo" deve ser entendido como incluindo grupos hidrocarboneto alifático saturados tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada com o número especificado de átomos de carbono; "alcoxi" representa um grupo alquilo com o 21 número de átomos de carbono indicado ligado através de uma ponte de oxigénio; "Halogénio" ou "halo", na acepção em que é aqui utilizado, significa fluoro, cloro, bromo e iodo..
Na acepção em que é aqui utilizado e salvo indicação em contrário, o termo "arilo" deve ser entendido como significando qualquer anel de carbono estável monocíclico, bicíclico ou tricíclico com até 7 membros em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de tais elementos arilo incluem fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo e acenaftilo. 0 termo "heterociclo" ou "heterocíclico", na acepção em que é aqui utilizado salvo indicação em contrário, representa um anel heterocíclico monocíclico estável com 5a 7 membros ou um anel heterocíclico bicíclico estável com 8 a 11 membros ou um anel heterocíclico tricíclico estável com 11 a 15 membros que está, quer saturado, quer insaturado, e que consiste em átomos de carbono e entre um e quatro heteroátomos seleccionados do grupo constituído por N, 0 e S, e em que os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar facultativamente oxidados, e o heteroátomo de azoto pode estar facultativamente quaternizado, e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos I atrás definidos está condensado com um anel de benzeno. 0 anel heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono de que resulte a criação de uma estrutura estável. Exemplos de tais elementos heterocíclicos incluem tienilo, oxazolilo, tiazol, triazolilo, piridilo, pirazinilo, benzotieni-I lo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, insubstituídos ou substituídos com um ou mais de alquilo c^_g ou halogénio ou hidroxilo, naft[3,2--d]oxazolilo, oxazolo[4,5-b]piridilo, cromona ou benzopirimidona. "Heterociclo" não inclui ftalimida. 22
Os compostos do presente invento são úteis na inibição da transcriptase reversa de HIV, na prevenção ou tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e no tratamento de estados patológicos consequentes tal como SIDA. 0 tratamento da SIDA ou a prevenção ou tratamento de infecção por HIV são definidos como incluindo o tratamento de uma ampla gama de estado de infecção por HIV, embora não estejam a eles limitados: SIDA, ARC (complexo relacionado com SIDA), tanto sintomático como assintomático, e exposição efectiva ou potencial a HIV. Por exemplo, os compostos de acordo com este invento são úteis no tratamento de infecção por HIV após suspeita de exposição passada a HIV, por exemplo por meio de transfusão sanguínea, transplantação de órgãos, permuta de fluídos corporais, mordeduras, picada acidental de agulha ou exposição ao sangue de um doente durante uma intervenção cirúrgica.
Na síntese das amino-piridonas (3) deste invento, podem ser seguidos os procedimentos e protocolos da patente dos E.U.A. 3 721 676 para a preparação de muitos intermediários bem como de alguns produtos ftalimida, patente essa que está incorporada, como referência, para essas finalidades. Os requerentes proporcionam nesta Memória Descritiva os métodos de síntese preferidos, a seguir apresentados. A 3-nitropiridona do primeiro passo na síntese de 3 pode ser formada por uma condensação e ciclização simultâneas de 23
na presença de uma base tal como acetato de piperidínio. A nitroacetamida é preparada de acordo com Brownstein, S.K., J. Org. Chem. 21, 113 (1958).
Quando as cadeias laterais R^ e/ou R2 são hidroxiladas, elas podem ter um grupo (P) protector de OH, tal como 2-benzilo-xi. P^ e P2 são deste modo definidos como: P1 é R^- ou P-R1~; P2 é r2- ou p-r2-. A síntese de 3 com uma hidroxilação numa cadeia lateral na posição 5 ou na posição 6 do anel amino-piridona pode ser levada a cabo com compostos em que R^ ou R2 estão protegidos.
Os produtos 3-nitropiridona do primeiro passo podem ser também preparados por nitração directa de piridonas 3-insubsti-tuídas. 0 produto 3-nitropiridona do primeiro passo
é reduzido a 24
num segundo passo, de preferência por meio de redução catalítica (guando não estão presentes átomos de enxofre) na presença de, por exemplo, gás H2 e catalisador de Pd sobre carbono num solvente tal como etanol. Ver, por exemplo, Okafot, C.O. et al., J. Heterocyclic Chem. 20, 199 (1983). Alternativamente, a redução do segundo passo (incluindo quando estão presentes átomos de enxofre) pode ser levada a cabo por meios químicos, por exemplo com NaSH, Na2S204, Fe + CaCl2, H2S, ou Sn + HC1. A redução com ferro na presença de cloretos de cálcio é descrita em Okafor, C.O., J. Org. Chem. £7, 592 (1982). Um terceiro passo, o processo final que dá origem aos compostos deste invento,
envolve uma reacção de acoplamento, quer por alquilação com um haleto de alquilo quer por meio de uma alquilação redutora com um aldeído.
Pode ser realizada uma redução adicional por meio de hidrogenação sobre Pd sobre carbono a fim de remover quaisquer grupos protectores de OH remanescentes, quando necessário.
Os derivados carba (9), tendo pontes alquileno entre o anel piridona e a entidade heterocíclica ou aromática ligada na posição 3, podem ser preparados pelos métodos que se seguem, sendo o primeiro o método preferido.
Num primeiro passo é preparada a 3-ciano-2-(lH)-piri-dinona por meio de uma condensação e ciclização simultâneas de Θ 0 /CN + r2^o χ-ϊΝ. H2IT ^0 na presença de uma base tal como acetato de piperidínio ou acetato de pirrolidina. A 3-ciano-2(1H)-piridona resultante,
Ri
N
R2/V^O 4
H é aquecida na presença de pentacloreto de fósforo e/ou P0C13 de modo a formar a cloro-piridina correspondente,
Ki
N R2^N(:l 5 26
um método convencional para converter piridonas em cloropiridi-nas. 0 PBr3 é útil para a preparação do derivado bromo correspondente do produto 5. o produto 5 é em seguida sujeito a substituição nucleofílica para ligar um grupo protector alcoxi:
Aikyi» e,AA- A redução na presença de, por exemplo, hidreto de di-isobutilalumínio, dá origem a
que é um método convencional de redução de nitrilos a aldeídos. Um agente de redução alternativo para a síntese de 7 é o hidreto de lítio e trialcoxi-alumínio. A condensação na presença de base a temperatura muito baixa (de preferência a pelo menos -100eC) com arilo substituído com alquilo ou heterociclo substituído com alquilo dá origem a 27 27
(η = 1)
As condições variarão com o heterociclo a ser ligado. (A via de Wittig, infraf é preferível quando n é mais do que 1.) A desidratação do álcool, e a desalquilação seguida por hidroge-nação resulta nos compostos do invento, em que X = CH2,
(η = 1 ) A desalquilação é tipicamente levada a cabo com hidro-cloreto de piridina na presença de calor. A desidratação não necessita de ocorrer na mesma reacção, mas pode ser realizada separadamente por meio de métodos convencionais. 0 catalisador padrão para a hidrogenação para produzir o produto 9 é o paládio, mas pode ser substituído por outros metais nobres. Alternativamente, a hidrogenação pode ser levada a cabo com di-imida ou níquel Raney. 0 BC13 ou BBr3, a baixa temperatura, pode ser útil para realizar a desalquilação sem desidratação. A desalquilação pode também ser levada a cabo com Kl em ácido acético glacial.
Uma segunda variação alternativa nos 3 passos finais é a via de Wittig, em que um derivado aldeído (produto 7 anterior) 28 28
é feito reagir com arilo ou heterociclo, cada um deles substituído com alquileno-trifenilfosforano. A condensação resultante dá origem a uma ponte alquileno insaturada, a qual é em seguida hidrogenada de modo a produzir os compostos produto 9 anterior-mente referidos. A vantagem da via de Wittig é que ela é preferível para a síntese de compostos de fórmula 9 em que n é 2 ou mais, i.e. com pontes alquileno mais compridas. É útil quando n=l. De igual modo, a via de Wittig é preferível para compostos de Fórmula I que têm substituintes lábeis no heterociclo, particularmente halogénios.
Existe um terceiro e mais comprido método para a preparação de derivados carba. Resumidamente, o nitrilo (4) é hidrolisado com ácido até ao correspondente ácido carboxílico. Em seguida é realizada uma conversão em três passos num álcool, seguida pela oxidação até ao aldeído 7. A condensação do anel arilo/heterociclo é em seguida levada a cabo com o aldeído resultante como anteriormente descrito.
Os derivados 2-tio (11) são tipicamente preparados por meio de tiolação do produto 5 anterior (ou de um seu análogo protegido no OH) com um reagente apropriado tal como t-butilmer-captano, de modo a produzir
Este composto possui já um grupo grupo protector para o enxofre na posição 2. O resto da molécula pode ser construído, e, como passo final, a desalquilação em hidrocloreto de piridina com aquecimento resulta na formação de
i H A tiolação directa com Reagente de Lawesson é também útil para a preparação de derivados 2-tio.
Um procedimento avalia as ligações éter na posição 3 do anel piridona (12). O produto 1 anteriormente referido é transformado em três passos no intermediário 12,
Rn
Ri
O-Alkyl 1 2 o qual é subsequentemente condensado com um arilo halogenado ou com um heterociclo halogenado, na presença de uma base tal como hidreto de sódio de modo a produzir VV°vA- R- Ό-Aklyl 1 3 gue é desalquilado com hidrocloreto de piridina de modo a produzir
1 4 A modificação por meio de metodologia convencional permite a preparação do análogo tio
A desalquilação é convenientemente conseguida por meio de aquecimento com Kl em ácido acético glacial.
DEPÓSITO ATCC
Depois da data de apresentação do presente pedido de patente nos E.U.A., uma amostra do microorganismo Actinoplanacete sp. (Merck Culture Collection MA 6559) foi depositada na American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville MD 20S52. A designação de acesso à cultura é 53771. Este depósito será mantido no ATCC durante pelo menos 30 anos e será tornado disponível para o público depois da concessão de uma patente que o revele. Deve ser compreendido que a disponibilidade de um depósito não contitui uma licença para praticar a invenção respectiva em prejuízo dos direitos de patente concedida por acção governamental. CARACTERÍSTICAS GERAIS DE ATCC 53771
As características físicas e taxonomia, incluindo as características morfológicas, culturais, biológicas e fisiológicas são resumidamente descritas aqui a seguir.
Com base na análise taxonómica realizada mais adiante, a cultura foi experimentalmente classificada na ordem Actinomy-cetales e na família Actinoplanacea♦
Esta cultura desenvolve-se bem em meios de rotina que incluem agar de tripticase soja (28°C e 37°C), agar de levedura--extracto de malte, agar de glicerol-asparagina, agar de sal inorgânico-amido, agar de farinha de aveia, Czapek Dox, agar de solução de Czapek e agar de peptona, e agar de Bennett, todos a 28 °C.
Morfologia - Esta cultura desenvolve-se sob a forma de um micélio filamentoso ramificado com um diâmetro de 0,2-0,4 32 microns, As colónias são opacas, em relevo e irregulares. A textura da colónia é elástica em agar de levedura-extracto de malte mas tende para butiráceo noutros meios onde se observa fragmentação significativa do micélio. A superfície das colónias tende a apresentar um aspecto pulverulento. Não foram observados pigmentos difusíveis.
Esporânqios - São predominantemente esféricos e variam em dimensão desde 4 a 25 microns de diâmetro. Os esporângios são geralmente visíveis antes de 21 dias e tendem a coalescer em agar de glicerol-asparagina. Os esporos apresentam a forma de bastão com extremidades rombas (0,76 x 1,9 microns), não móveis e ocorrem em cadeias longas, não ramificadas de até 150 microns de comprimento.
Caracteristicas culturais de ATCC 53771
Aaar de Extracto de Levedura-Extracto de Malte (ISP Meio 2) 0 micélio vegetativo é hialino a amarelo, o micélio aéreo desenvolve-se em 24 - 72 horas e é camurça a cor de rosa e de aspecto pulverulento. 0 lado oposto é tanino a castanho avermelhado.
Agar de Farinha de Aveia (ISP Meio 3) 0 micélio vegetativo é hialino a amarelo, o lado oposto é hialino a tanino. 0 micélio aéreo é branco a bege-cor de rosa claro e de aspecto pulverulento. 33
Aqar de Sais Inorgânicos-Amido (ISP Meio 4)
Desenvolvimento ligeiro, micélio aéreo escasso. Crescimento vegetativo é hialino e altamente fragmentado. Clareamento do amido ocorre na periferia das colónias designada spor 7 d.
Aqar de Glicerol-Asoaragina (ISP Meio 5) 0 crescimento vegetativo é hialino a amarelo, o lado oposto é hialino a castanho canela. 0 micélio aéreo é pulverulento e branco a cor de rosa.
Aqar de Peotideo-Ferro-Extracto de Levedura (ISP Meio 6) 0 crescimento vegetativo é tanino. Não se observou crescimento aéreo, não se produziram pigmentos melanoides.
Aqar de Tirosina (ISP Meio 7) O crescimento vegetativo é tanino tornando-se púrpura escuro à media que a cultura envelhece. O micélio aéreo é aveludado a cor de rosa-bege acinzentado.
Aqar Czapek-Dox O crescimento vegetativo é tanino com um tom cor de rosa à medida que acultura envelhece. Os micélios aéreos são curtos e entrelaçados com uma aparência húmida.
Em geral, os compostos L-697,913 e L-697,914 e outros podem ser produzidos por meio de cultura (fermentação) da estirpe ATCC 53771 com L-696,040 ou outros substractos apropriados num meio aquoso nutriente contendo fontes de carbono e azoto 34 assimiláveis, de preferência sob condições aeróbicas submersas (e.g. cultura em agitação, cultura submersa, etc.). O meio aquoso é de preferência mantido a pH de cerca de 7 no início e no fim (colheita) do processo de fermentação. Um pH mais elevado conduz a perda substancial e/ou total do produto. O pH desejado pode ser mantido por meio da utilização de um tampão tal como ácido morfolinoetano-sulfõnico (MES), ácido morfolinopropano-sulfónico (MOPS), e outros, ou por meio da escolha de matérias nutrientes, os quais possuem inerentemente proppriedades tampão, tais como os meios de produção a seguir aqui descritos.
As fontes de carbono preferidas no meio nutriente são hidratos de carbono tais como glucose, xilose, galactose, glicerina, amido, dextrina, e outros. Outras fontes que podem ser incluídas são a maltose, ramnose, rafinose, arabinose, manose, salicilina, succinato de sódio, e outros.
As fontes de azoto preferidas são extracto de levedura, extracto de carne, peptona, farinha de glúten, tarinha de semente de algodão, farinha de soja e outras farinhas vegetais (parcialmente ou totalmente sem gordura), hidrolisados de caseína, hidrolisados de soja, e hidrolisados de levedura, licor de infusão de milho, levedura seca, germe de trigo, farinha de penas, farinha de amendoim, solúveis de destilaria, etc., bem como compostos de azoto orgânicos e inorgânicos tais como sais de amónio (e.g. nitrato de amónio, sulfato de amónio, fosfato de amónio, etc.), ureia, amino-ácidos, e outros.
As fontes de carbono e azoto, apesar de empregados vantajosamente em combinação, não necessitam ser utilizados na sua forma pura, visto que materiais menos puros que contêm vestígios de factores de crescimento e quantidades consideráveis de nutrientes minerais, são também adequados para utilização. 35
Quando desejado, podem ser adicionados ao meio sais minerais tais como carbonato de sódio ou cálcio, fosfato de sódio ou potássio, cloreto de sódio ou potássio, iodeto de sódio ou potássio, sais de magnésio, sais de cobre, sais de cobalto, e outros. Se necessário, especialmente quando o meio de cultura forma seriamente espuma, pode ser adicionado um agente de eliminação de espuma, tal como parafina líquida, óleo gordo, óleo vegetal, óleo mineral ou silicone. 0 L-696,040 pode ser obtido por meio de procedimentos sintéticos orgânicos, como descrito noutro lugar neste pedido de patente.
No que diz respeito às condições para a produção de L-697,613 ou L-697,914 em quantidades maciças, são preferidas condições de cultura aeróbicas submersas. Para a produção de pequenas quantidades, é empregada uma cultura em agitação ou de superfície num balão ou garrafa. Para além disso, quando o crescimento é levado a cabo em tanques grandes, é preferível utilizar a forma vegetativa do organismo para inoculação nos tanques de produção a fim de evitar atraso no crescimento no processo de produção. De acordo com isto, é em primeiro lugar desejável produzir um inoculo vegetativo do organismo por inoculação de uma quantidade relativamente pequena de meio de cultura com esporos ou micélios do organismo produzido num "plano inclinado" e por cultura do referido meio inoculado, também chamado o "meio sementeira", e em seguida transferir o inóculo vegetativo cultivado assepticamente para tanques grandes. 0 meio de fermentação, no qual o inóculo é produzido, é geralmente introduzido num autoclave para esterilizar o meio antes da inoculação. O pH do meio é geralmente ajustado até cerca de 7,0 antes do passo de introdução no autoclave, por meio de adição adequada de um ácido ou base, de preferência na forma de uma solução tampão. 36 A agitação e arejamento da mistura em cultura pode ser levada a cabo por uma variedade de vias. A agitação pode ser proporcionada por um propulsor ou equipamento de agitação mecânica semelhante, que revolve ou chocalha o fermentador, por equipamento de bombeamento vário ou pela passagem de ar estéril através do meio. 0 arejamento pode ser efectuado por meio da passagem de ar estéril através da mistura em fermentação. A fermentação é habitualmente conduzida a uma temperatura entre cerca de 20°C e 40°C, de preferência 25-35°C, durante um período de cerca de 10 horas a 20 horas, a qual pode ser variada de acordo com as condições e escalas da fermentação. De preferência, as culturas em produção são incubadas durante cerca de 17 horas a 27°C num agitador rotativo que opera a 220 rpm, em que o pH do meio de fermentação é mantido a 7,0 até à colheita.
Os meios de cultura/produção para levar a cabo a fermentação incluem os meios que se seguem:
Meio Sementeira A q/1
Dextrose 1,0
Dextrina 10,0
Extrato de Carne de Vaca 3,0
Ardamina pH 5,0 NZ Amina Tipo E 5,0
MgS04*7H20 0,05 K2HP04 0,37 pH ajustado até 7,1 Adicionar CaC03 0,5 g/1 37
Meio de Transformação B q/1
Glucose 10
Hicase SF 2
Extracto de Carne de Vaca l
Licor de Infusão de Milho 3 pH ajustado até 7,0
Meio de Transformação C q/1
Manitol 5
Glicerol 5
Extracto de Carne de Vaca 1
Licor de Infusão de Milho 3 pH ajustado até 7,0
Os L-697,913 ou L-697,914 produzidos podem ser recuperados a partir do meio de cultura por meios convencionais os quais são normalmente utilizados para a recuperação de outras substâncias biologicamnete activas conhecidas. As substâncias produzidas são encontradas no micélio e filtrado cultivados, e consequentemente podem ser isoladas e purificadas a partir do micélio e do filtrado, os quais são obtidos por meio de filtração ou centrifugação do caldo de cultura, por meio de um método convencional tal como concentração sob pressão reduzida, liofili-zação, extracção com um solvente convencional, tal como cloreto de metileno ou metanol e outros, ajustamento do pH, tratamento com uma resina convencionbal (e.g. resina de permuta aniónica ou catiõnica, resina de adsorção não iónica, etc.), tratamento com um adsorvente convencional (e.g. carvão vegetal activado, ácido silícico, gel de sílica, celulose, alumina, etc.), cristalização, recristalização, e outros. Um método preferido é a extracção por solventes, particularmente utilizando cloreto de metileno. 38
FORMULAÇÕES
Os compostos de acordo com o presente invento podem ser administrados por via oral, parentérica (incluindo injecções subcutâneas, injecção intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão), por meio de uma pulverização ("spray") de inalação ou por via rectal, em formulações em unidades de dosagem contendo suportes, adjuvantes e veículos convencionais não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
Assim, de acordo com o presente invento, proporciona-se adicionalmente um método de tratamento e uma composição farmacêutica para tratamento de infecção por HIV e de SIDA. 0 tratamento envolve a administração a um doente necessitando de tal tratamento de uma composição farmacêutica que compreende um suporte farmacêutico e uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto de acordo com o presente invento.
Estas composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de suspensões ou comprimidos para administração oral; pulverizações ("sprays") nasais; preparações injectáveis esterilizadas, por exemplo sob a forma de suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis esterilizadas ou supositórios.
Quando administradas por via oral sob a forma de uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas e podem conter celulose microcristalina para criar volume, ácido alglnico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilce-lulose como agente para aumentar a viscosidade, e agentes edulco-rantes/aromatizantes conhecidos na técnica. Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose 39
microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, agentes de ligação, agentes de extensão, agentes de desintegração, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica.
Quando administradas por meio de aerossol ou inalação nasal, estas composições são preparadas de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas e podem ser preparadas sob a forma de soluções em solução salina, utilizando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, agentes promotores de absorção para aumentar a biodisponibili-dade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão conhecidos na técnica.
As soluções ou suspensões injectáveis podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, utilizando diluentes ou solventes não-tóxicos, parentericamente aceitáveis adequados, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotónica, ou agentes de dispersão, agentes molhantes ou agentes de suspensão adequados, tais como óleos estéreis, suaves, fixos, incluindo mono- e diglicerídeos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.
Quando administradas por via rectal sob a forma de supositórios, estas composições podem ser preparadas misturando o medicamento com um excipiente não-irritante adequado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeos sintéticos ou poli-etileno-glicois que sejam sólidos à temperatura ambiente mas que se liquefaçam e/ou dissolvam na cavidade rectal a fim de libertarem a droga.
Os compostos deste invento podem ser administrados por via oral a seres humanos numa gama de dosagem de 1 a 100 mg/kg de 40
peso corporal em doses divididas. Uma gama de dosagem preferida é de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por via oral em doses divididas. Outra gama de dosagem preferida é de 1 a 20 mg/kg de peso corporal por via oral em doses divididas. Deve ter-se em conta, todavia, que o nível específico da dose e a frequência de dosagem para cada doente específico podem variar e dependerão de uma série de factores incluindo a actividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e duração da acção desse composto, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, alimentação, via e altura da administração, taxa de excreção, combinação de drogas, gravidade do estado de saúde específico e o facto de o hospedeiro estar a ser submetido a terapia. O presente invento diz também respeito a combinações dos compostos inibidores da transcriptase reversa de HIV com um ou mais agentes úteis no tratamento da SIDA. Por exemplo, os compostos de acordo com este invento podem ser eficazmente administrados, em períodos de pré-exposição e/ou de pós-exposi-ção, em combinação com quantidades eficazes de agentes antivirais da SIDA, imuno-moduladores, anti-infecciosos, tais como os da Tabela que se segue: 41
TABELA
ANTIVIRAIS
Nome da Droaa Fabricante Indicações AL-721 Ethigen (Los Angeles, CA) ARC, PGL HIV positivo, SIDA Interferão Beta Humano Recombinante Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC Acemanano Carrington Labs (Irving, TX) ARC (Ver também imuno-moduladores) Citovene Ganciclovir Syntex (Paio Alto) CMV ameaçador da vista CMV periférico retinite d4T Didesidrodesoxi- timidina Bristol-Myers (New York, NY) SIDA, ARC ddl Didesoxi-inosina Bristol-Myers (New York, NY) SIDA, ARC EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) infecção por HIV (Ver também imuno-moduladores) 42
Nome da Droaa Fabricante Indicações Fosfonoformato Trissódico Astra Pharm. Products, Inc (Westborough, MA) retinite CMV, infecção por HIV, ou infecções CMV Didesoxicitidina; ddC Hoffman -La Roche (Nutley, NJ) SIDA, ARC Novapren Novaferon Labs, Inc. Inibidor de HIV (Akron, OH) Diapren, Inc. (Roseville, MN, vendedor) Peptídeo T Sequência OctapeptIdica Peninsula Labs (Belmont, CA) SIDA Zidovudina; AZT Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) SIDA, adv, ADV SIDA pediátrica, sarcoma de Kaposi, infecção por HIV as-sintomática , doença por HIV menos grave, envolvimento neurológico, em combinação c/ outras terapias, profilaxia pós-esposição em trabalhadores de saúde saudáveis
Nome da Droaa Fabricante Indicações Ansamicina LM 427 Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC Sulfato de Dextrano Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) SIDA, ARC, HIV positivo assintomá-tico Virazole Ribavirina Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) HIV assintomático positivo, LAS, ARC Interferão Alfa Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) sarcoma de Kaposi, HIV, em combinação com AZT Aciclovir Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) SIDA, ARC, HIV assintomático positivo , em combinação com ΑΖΤ
IMUNO-MODULADORES
Nome da Droga
Fabricante
Indicações
Advanced Biotherapy SIDA, ARC Concepts (Rockville, MD)
Anticorpo que neutraliza o inter-ferão aberrante alfa lábil ao pH numa coluna de imuno-adsorção 44
Nome da Drocra Fabricante Indicações AS-101 Wyeth-.Ayerst Labs. (Philadelphia, PA) SIDA Bropirimina Upjohn (Kalamazoo, MI) SIDA avançada Acemanano Carrington Labs (Irving, TX) ARC (Ver também antivirais) CL246,738 American Cyanamid (Pearl River, NY) Lederle Labs (Wayne, NJ) SIDA, Sarcoma de Kaposi EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) infecção por HIV (Ver também antivirais) Interferão Gama Genentech (S. San Francisco, CA) ARC, em combinação c/ TNF (factor de necrose tumoral) Granulócito Factor de Estimulação de Colónias Macrófago Genetics Institute (Cambridge, MA) Sandoz (East Hanover, NJ) SIDA 45
Nome da Droaa Fabricante Indicações Granulócito Factor de Estimulação de Colónias Macrófago Hoechst-Roussel (Somerville, NJ) Immunex (Seattle, WA) SIDA Granulócito Factor de Estimulação de Colónias Macrófago Schering-Plough (Madison, NJ) SIDA SIDA, em combinação c / AZT Imunoestimulante da Partícula do Núcleo do HIV Rorer (Ft. Washington, PA) HIV seropositivo IL-2 Interleucina-2 Cetus (Emerycille, CA) SIDA, em combina-nação c/ AZT IL-2 Interleucina-2 Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Immunex SIDA, ARC, HIV, em combinação c/ AZT Imuno Globulina Intravenosa (humana) Cutter Biological (Berkeley, CA) SIDA pediátrica, < combinação c/ AZT IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL Imutiol Dietil Ditio Carbamato Merieux Institute (Miami, FL) SIDA, ARC 46
Nome da Droaa Fabricante Indicações Interferão Alfa-2 Schering Plough (Madison, NJ) sarcoma de Kaposi c/ AZT: SIDA Metionina- -Encefalina TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, ARC MTP-PE Muramil- -Tripeptídeo Ciba-Geigy Corp. (Summit, NJ) sarcoma de Kaposi Granulócito Factor Estimulador de Colónias Amgen (Thousand Oaks, CA) SIDA, em combinação c / AZT rCD4 CD4 Recombinante Solúvel Humano Genentech (S. San Francisco, CA) SIDA, ARC híbridos rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 Recombinante Solúvel Humano Biogen (Cambridge, MA) SIDA, ARC Interferão Alfa 2a Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) sarcoma de Kaposi SIDA, ARC, em
combinação cf AZT
Nome da Droga SK&F106528 T4 Solúvel
Timopentin
Factor de Necrose Tumoral; TNF
Fabricante
Smith, Kline & French Laboratories (Philadelphia, PA)
Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ)
Genentech (S. San Francisco, CA)
Indicações infecção por HIV infecção por HIV ARC, em combinação c/ inter-ferão gama
ANTI-INFECCIOSOS
Pastilha Pastilha Nistatin Ornidil Eflornitina Pentamidina Isetionato (IM & IV)
Nome da Droga
Clindamicina com Primaquina
Flucanazole
Fabricante
Upjohn (Kalamazoo, MI)
Pfizer (New York)
Squibb Corp. (Princeto, NJ)
Merrel Dow (Cincinatti, OH)
LyphoMed (Rosemont, IL)
Indicações
PCP meningite criptococcica, candidíase prevenção de candidíase oral
PCP
Tratamento de PCP 49
Nome da Droga Piritrexim
Isetionato de Pentamidine para inalação
Espiramicina
Intraconazole- R51211
Trimetrexato
Fabricante
Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC)
Fisons Corporation (Bedford, MA)
Rhone-Poulenc Pharmaceuticals (Princeton, NJ)
Janssen Pharm. (Piscataway, NJ)
Warner-Lambert
Indicações Tratamento de PCP profilaxia de PCP diarreia criptoesporídica
Histoplasmose; meningite criptococcica
PCP
OUTROS
Nome da Droaa Fabricante Indicações Eritropoietin Ortho Pharm. Corp. anemia grave Recombinante Humana (Raritan, NJ) assoe, e terapia com AZT Acetato de Magestrol Bristol-Myers tratamento de (New York, NY) anorexia assoe. C/ SIDA Nome da Droaa Fabricante Indicações Nutrição Norwich Eaton diarreia e Entérica Total Pharmaceuticals má-absorção (Norwich, NY) relacionada Deve ser tomado em linha de conta que o âmbito combinações dos compostos de acordo com este invento com agentes antivirais, imunomoduladores, antibiótico ou vacinas para a SIDA não se restringe aos que foram apresentados na Tabela anterior, mas inclui em princípio qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil no tratamento da SIDA. 51 51
EXEMPLO 1
Preparação do Composto Progenitor, 3-rf2-Benzoxazolilmetil)ami-no1-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona, L-696 040
Passo A; Preparação de 5-etil-6-metil-3-nitro-2-(1ΗΪ-piridinona
Uma mistura de 2-etil-3-oxobutanal/ sal de sódio (7,5 g, 55 mmol), nitroacetamida (6,6 g, 63 mmol), acetato de piperidínio aquoso (4,4 ml) [preparado a partir de ácido acético glacial (42 ml), água (100 ml) e piperidina (72 ml)] em água (45 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. O precipitado amarelo foi recolhido por meio de filtração e seco ao ar de modo a produzir 8,0 g (80%) de 5-etil-6-metil-3-nitro-2--(1H)-piridinona.
Passo B: Preparação de 3-amino-5-etil-6-metil-2-flH)-piridinona
Uma solução amarela da 5-etil-6-metil-3-nitro-2-(lH) --piridinona (10 g, 55 mmol) numa mistura de metanol e tetra-hi-drofurano (100 ml, 1:1 v:v) foi reduzida cataliticamente na presença de paládio a 7% sobre carvão vegetal (0,7 g) sob uma atmosfera de hidrogénio [3,4 x 10 Pa (50 psi)] à temperatura ambiente durante um período de 3,5 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite pequena. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (15 torr) de modo a proporcionar 5,7 g (68%) da aminopiridona correspondente.
Passo C: Preparação de 3-Γf2-Benzoxazolilmetil)amino)-5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona 52
Uma solução de 3-amino-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona (152 mg, 1,0 mmol), 2-clorometil-l,3-benzoxazole (1,07 mmol) e trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi agitada ao refluxo durante 24 horas. Depois de concentração sob pressão reduzida o resíduo foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica. A eluição com 5% de MeOH-95% de CHCl^ deu origem a 132 mg de produto o qual foi recristalizado a partir de EtOH-ãgua de modo a originar 95 mg de produto analiticamente puro, p.f. 202-203°C, com fusão inicial a 179°C seguida por re-solidificação.
Análise:
Calculada para cigHi7N3°2: C, 67,83; H, 6,05; N, 14,83.
Encontrado: C, 67,71; H, 6,03; N, 14,76. EXEMPLO 2
Fermentação de L-696 040
Um frasco pequeno congelado (2,o ml) de cultura MA6559 (ATCC 53771) foi utilizado para inocular um balão de agitação de 250 ml com divisória contendo 50 ml de meio de sementeira A. 0 balão de sementeira foi icubado num agitador rotativo (220 rpm) a 27°C durante 24 horas. Uma parte aliquota da sementeira desenvolvida foi utilizada para inocular um frasco de 50 ml sem divisória contendo 10 ml de meio de transformação B; foi adicionado L--696 040 em DMSO à fermentação na hora 0 a fim de se alcançar uma concentração final de 0,05 mg/ml. 0 conteúdo do balão em agitação foi subsequentemente incubado a 27°C num agitador rotativo durante dois dias. 0 caldo completo resultante foi extraído conforme descrito no exemplo que se segue. 53
Meios Meio de Sementeira A q/1
Dextrose 1,0
Dextrina 10,0
Extracto de carne de vaca 3,0
Ardamina pH 5,0 NZ Amina Tipo E 5,0
MgS04*7H20 0,05 K2HP04 0,3
Ajustar pH para 7,1
Adicionar até CaC03 0,5 g/1
Meio de Transformação B q/1
Glucose 10
Hicase SF 2
Extracto de carne de vaca 1
Licor de Infusão de milho 3
Ajustar pH para 7,0 EXEMPLO 3
Isolamento e Purificação de Produtos Biotransformados O caldo completo (540 ml) do exemplo precedente foi ajustado até pH 9 e extraído com cloreto de metileno (3 x 50 ml). Os extractos de cloreto de metileno foram combinados e concentrados sob vácuo até se obter um resíduo oleoso. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e submetido a cromatografia líquida de alta resolução (HPLC). A HPLC foi levada a cabo num Whatman Partisil 10 ODS-3, 9,4 mm x 25 cm à temperatura ambiente e monitorizada a 250 nm. A coluna foi desenvolvida a 3 ml/min com um gradiente linear desde TFA aquoso a 0,1%-CH3CN, 75-25, até TFA aquoso a 54 0,1%-CH3CN, 20-80, em 30 minutos. Os compostos foram recolhidos durante as repetidas injecções do extracto anteriormente descrito. As fracções no tempo de retenção, 10,5 e 13,5 minutos, foram reunidas, o pH foi ajustado até pH 9, respectivamente, e evaporou-se até remover o acetonitrilo. Os compostos foram em seguida extraídos dentro de cloreto de metileno de modo a obterem-se 200 μg de L-697 913 e 450 μg de L-697 914, respectivamente. EXEMPLO 4
Determinação da Estrutura
As estruturas dos dois produtos de biotransformação de L-696 040 (composto 1) foram determinadas por meio de EMN. O metabolito 2 mostrou resultar da hidroxilação do grupo metilo, enquanto o metabolito 3 mostrou ressultar da hidroxilação em CH, da cadeia lateral etilo.
Rl Γ l) Ό
Composto . X R1 R2 Amostra 1. NH ch2ch3 GBs L-696 040 2. NH ch2ch3 CH20H L-697 914 3. NH CH(OH)CH3 CB3 L-697 913 55 A hidroxilação do grupo metilo em 2 foi indicada pelo desaparecimento do singeleto metilo perto de 2,2 ppm do composto progenitor 1 e o aparecimento em seu lugar de um novo singeleto a _4,45 ppm imputável aos protões de CHgOH. A hidroxilação de C-2 da cadeia lateral etilo em 3 tornou-se evidente a partir do aparecimento do grupo metilo terminal como um dubleto (em vez de um tripleto), e o aparecimento do quarteto metileno a ~2,25 ppm no composto progenitor. EXEMPLO 5 Síntese Orgânica de L-697 913
Foram repetidos os Passos A-C do Exemplo 1, excepto que o 2-etil-3-oxobutanal é substituído com 2-(1-benziloxi)etil-3--oxobutanal. 0 grupo protector benziloxi é removido num passo final de hidrogenação sobre paládio em carbono, produzindo o L-697 913. EXEMPLO 6 Síntese Orgânica de L-697 914
Foram repetidos os Passos A-C do Exemplo 1, excepto que o 2-etil-3-oxobutanal é substituído com 2-etil-3-oxo-4-benziloxi-butanal. O grupo protector benziloxi é removido num passo final de hidrogenação sobre paládio em carbono, produzindo o L-697 914. 56 EXEMPLO 7 3-Γ2-(Benzoxazol-2-il,l etill-5-etil-6-hidroxi-metilpiridin-2 f1H1--ona
Passo 1: Preparação de 4-benziloxi-3-oxo-2-etilbutanal
Uma solução de 1-(N-morfolino)-1-buteno 90% puro (9,3 g, 60 mmol) e trietilamina (8,4 ml, 60 mmol) em tetra-hidro-furano (85 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi aquecida até 70°C e foi adicionado, gota a gota, cloreto de benziloxiacetilo (9,45 ml, 60 mmol) através de uma seringa. A solução amarela turva foi aquecida durante 45 minutos e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa de HC1 a 10% (75 ml) e a mistura em duas fases foi agitada durante 1 hora. Esta mistura foi partilhada dentro de cloreto de metileno e a camada orgânica foi separada, seca (Na2S04), filtrada e o solvente evaporado de modo a obter-se um óleo amarelo (14,7 g) o qual continha 80% do produto desejado. Este óleo foi utilizado tal qual.
Passo 2: Preparação de 3-ciano-5-etil-6-benziloximetilpiridin- -2(im-ona A uma solução de 4-benziloxi-3-oxoetilbutanal (6,4 g, 24 mmol) e malonitrilo (2,22 g, 33 mmol) em etanol (30 ml) foi adicionado ácido acético (2,0 ml, 35 mmol), seguido pela adição, gota a gota, de piperidina (2,37 ml, 24 mmol) de modo a obter-se uma solução castanho-avermelhada escura. Depois de agitação durante 14 horas formou-se um precipitado abundante. Esta mistura foi aquecida a 70°C durante 15 horas e em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Esta mistura escurecida foi diluída com etanol e o produto precipitado foi filtrado, 57 enxaguado com etanol e éter dietílico de modo a obter-se um produto esbranquiçado (1/46 g) , p.f.: 141-143°C. Foi obtido material adicional por meio de evaporação do filtrado. Foi realizada uma extracção do resíduo dentro de clorofórmio, e depois de lavagem deste extracto com NaHCO^ aquoso saturado, foi levada a cabo uma filtração através de uma almofada de carvão vegetal. Esta solução âmbar foi evaporada e o resíduo triturado com éter dietílico de modo a obter-se produto adicional (0,47 g). O rendimento estimado desta reacção foi de 30%.
Passo 3: Preparação de 2-benziloxi-3-ciano-5-etil-6-benziloxi-metilpiridina A uma suspensão parcial de 3-ciano-5-etil-6-benziloxi-metilpiridin-2(1H)-ona (1,36 g, 5,08 mmol) em benzeno seco (20 ml) foi adicionado brometo de benzilo (0,80 ml, 6,7 mmol) e em seguida carbonato de prata (1,43 g, 5,2 mmol). Esta mistura foi coberta com uma folha de alumínio e deixada a agitar à temperatura ambiente. Depois de 24 horas, estimou-se que a reacção estava „80% completa. Foi adicionado carbonato de prata suplementar (0,40 g, 1,45 mmol) e a mistura foi agitada durante outars 24 horas até ficar completa. Os sais de prata foram removidos por meio de filtração, enxaguados com benzeno e as lavagens de benzeno combinadas foram evaporadas de modo a obter--se o produto puro sob a forma de um óleo (2,09 g, quantitativo).
Passo 4: Preparação de 2-benziloxi-5-etil-6-benziloximetilnico-tinaldeido A uma solução de 2-benziloxi-3-ciano-5-etil-6-benzilo-ximetil-piridina (2,57 g, 6,2 mmol) em tolueno seco (10 ml), sob uma atmosfera de azoto, num banho de gelo acetona, foi 58 58
adicionada, gota a gota, uma solução de hidreto de di-isobutil-alumínio 1,5 JJ/tolueno (4,6 ml, 6,9 mmol) . Depois de agitação à temperatura ambiente durante 15 horas, a reacção foi cuidadosamente vertida vertida dentro de HC1 a 10% (30 ml), agitada durante 0,5 horar e o produto foi extraído dentro de éter die-tílico. A solução etérea foi seca, filtrada através de uma almofada de carvão vegetal e evaporada de modo a obter-se um óleo amarelo pálido (1,71 g). Este óleo foi pósteriormente purificado pela passagem de uma solução de benzeno através de uma almofada de sílica de modo a obter-se o produto puro (1,44 g, 55% de rendimento) depois de evaporação.
Passo 5; Preparação de 3-r2-(benzoxazol-2-iDetenil1-5-etil-6- -benziloximetil-2-benziloxiPÍridina A uma suspensão de cloreto de [(benzoxazol-2-il)metil]-trifenilfosfónio (1,77 g, 4,12 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado NaH a 60%/óleo mineral (0,42 g, 10 mmol). Depois de 0,5 horas, uma solução de 2-benziloxi-5-etil-6-benziloximetilnicotinaldeído (1,44 g, 4,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada e a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 23 horas. A reacção foi arrefecida, neutralizada com ácido acético e partilhada entre água e clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com solução de NaHCO^, seca, filtrada através de uma almofada de carvão vegetal e evaporada. O material foi dissolvido em clorofórmio e submetido a cromatografia "flash" através de gel de sílica de modo a obter-se um produto puro sob a forma de um óleo amarelo (1/40 g, 74% de rendimento). 0 produto era uma mistura de olefinas cis e trans (relação de _o,37). 59
Passo 6; Preparação de 3-Γ2-fbenzoxazol-2-il)etil1-5-etil-6--benziloximetilPÍridin-2-(1ΗΪ-ona
Uma solução de cis/trans 3-[2-(benzoxazol-2-il)etenil]--5-etil-6-benziloximetil-2-benziloxipiridina (1,40 g, 2,94 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) e metanol (75 ml) contendo Pd a 10% sobre carvão vegetal (215 mg) como catalisador foi hidrogena-da à pressão atmosférica durante 20 horas. O catalisador foi separado por filtração e a solução foi evaporada de modo a obter-se um resíduo branco. Este resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obter-se um produto bruto (0,78 g, 69% de rendimento), p.f.: 140-142°C.
Passo 7: Preparação de 3-r2-fbenzoxazol-2-il)etill-5-etil-6-hi-droximetilPÍridin-2-(im-ona
Uma solução de 3-[2-(benzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6--benziloximetil-2-benziloxipiridin-2-(lH)-ona (198 mg, 0,51 mmol) em cloreto de metileno seco (6 ml) foi arrefecido num banho de gelo acetona e foi adicionado, gota a gota, tribrometo de boro hexano 1 M (1,5 ml, 1,5 mmol), de modo a obter-se um precipitado branco. A suspensão foi agitada durante uma hora e em seguida a reacção foi temperada pela adição de NaHC03 aquoso saturado (10 ml). Depois de agitação durante 0,5 horas, o produto foi extraído dentro de CI^Cl^ seco, filtrado e o solvente evaporado de modo a obter-se um sólido. A trituração com éter dietílico deu origem ao produto sob a forma de um sólido amarelo claro (100 mg) , p.f.·. 155-156°.
Análise Calculada para C17H18N2C>3:
Encontrado: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39 C, 68,15; H, 6,03; N, 9,07 60 EXEMPLO 8 (±^-l-^-ÍBenzoxazol^-illetin-S-fl-hidroxietill-e-metilpiridin--2(1H)-ona
Passo A; 2-Benziloxi-5-acetil-6-metilpiridino-3-carbonitrilo
Uma mistura de 3-ciano-5-acetil-6-metilpiriridin-2(1H)--ona (1,76 g, 0,01 mol) (L. Mosti et al, J. Het. Chem. 22, 1503 (1985)), brometo de benzilo (2,12 g, 0,012 mol), carbonato de prata (3,06 g, 0,011 mol) em benzeno foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto de um dia para o outro, enquanto se protegia da luz. No dia seguinte a mistura foi filtrada, e os sólidos bem lavados com benzeno. A evaporação do filtrado deu origem ao desejado intermediário (2,47 g, 92,8% de rendimento, p.f.: 94-99°C.
Análise Calculada para C16H14N202 ” PM 266,299: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52;
Encontrado: C, 71,97; H, 5,30; N, 10,19.
Passo B: 2-Benziloxi-5-(1-hidroxietil)-6-roetilpiridino-3-carbo-nitrilo
Boro-hidreto de sódio (0,35 g, 0,0092 mol) foi adicona-do à temperatura ambiente a 2-benziloxi-3-ciano-5-acetil-6-metil-piridin-2(1H)-ona (2,44 g, 0,0092 mol) em etanol (60 ml). Depois de 2 horas, foi adicionado clorofórmiomais umas poucas gotas de ácido acético. Depois de lavagem com água e solução salina, a solução de clorofórmio foi evaporada de modo a obter-se o produto (2,85 g) sem purificação adicional. 61
Passo C; 2-Benziloxi-5-(1-hidroxietil)-6-metilPÍridino-3-carbo-xaldeido A uma mistura de 2-benziloxi-5-(l-hidroxietil)-6-metil-piridino-3-carbonitrilo (1,00 g, 0,0037 mol) em tolueno (25 ml), arrefecida num banho de gelo/acetona, foi adicionado, gota a gota, hidreto de di-isobutilalumínio (1,5 M em tolueno) (5,22 ml, 0,0078 mol). Depois de agitação, durante uma hora, sob azoto, a mistura foi processada temperando-a numa mistura de ácido clorídrico 1 N em excesso e gelo. A extracção com clorofórmio, seguida por lavagem com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida solução salina, e evaporação, deu origem ao produto desejado (0,091 g, 90% de rendimento).
Passo D; fi)-3-r2-(Benzoxazol-2-illetin-5-(l-hidroxietili-6-me-til-2(1H)-oiridinona O produto do passo C é em seguida condensado com cloreto de [(benzoxazol-2-il)metil]trifenilfosfónio através de uma reacção de Wittig, em seguida tratado com base, de acordo com o procedimento e protocolos do Exemplo 7, Passos 5-7, produzindo os compostos em epígrafe, p.f.: 185-187°C. ^H-EMN (DMSO—dc) 1,08 (d, 3H, J = 6,6Hz), 2,13 (s, 3H), 2,90 (m,
O 2H), 3,17 (t, 2H, J= 6,9Hz), 4,61 (m, 1H), 4,85 (d, 1H, J = 3,9Hz), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H).
Análise Calculada para C17HlgN203 - PM 298,34: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39;
Encontrado: C, 68,16; H, 5,85; N, 9,43. EXEMPLO 9 3- Γ2- (4.7-Diclorobenzoxazol-2-il)etill-5-etil-6-hidroximetilpiri-din-2(1H^-ona
Passo A: Preparação de 2-benziloxi-3-r2-(4.7-diclorobenzoxazol- -2-iH etenill-5-etil-6-benziloximetilPÍridina
Hidreto de sódio/óleo mineral (60%, 50 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloreto de (4,7-diclorobenzoxa-zol-2-il)metilftrifenilfosfónio (515 mg, 1,03 mmol) em tetra-hi-drofurano seco (9 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de 0,75 horas, foi adicionado 2-benziloxi~5-etil-6-benziloximetilni-cotinaldeído (375 mg, 1,03 mmol) à suspensão amarela e a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. A reacção foi arrefecida, diluída com clorofórmio, neutralizada com umas poucas gotas de ácido acético, e lavada com água, solução de NaHCC>3, seca (Na2SC>4) e evaporada. Este resíduo (1,05 g) foi dissolvido em benzeno e submetido a cromatografia "flash" através de uma almofada de gel de sílica. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se um produto oleoso claro (430 mg, 76% de rendimento). A RMN indicou que este óleo era uma mistura 2,3:1 de isómeros trans/cis.
Passo B: Preparação de 3-f2-f4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil1- -5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona
Uma mistura cis/trans de 2-benziloxi-3-[2-(4,7-dicloro-benzoxazol-2-il)etenil]-5-etil-6-benziloximetilpiridina (430 mg, 0,78 mmol) foi dissolvida em metanol (18 ml) e tetra-hidrofurano (18 ml) contendo paládio a 5%/carvão vegetal (154 mg) e foi hidrogenada de um dia para o outro à pressão atmosférica. O catalisador foi filtrado e o solvente evaporado de modo a 63
obterem-se 285 mg de uma mistura de produtos. Este material foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de metanol a 0,5-5%/clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado. Este resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 37 mg (13% de rendimento) de produto. A recristalização a partir de acetato de etilo deu origem a 24 mg de um produto analiticamente puro, p.f.: 151--152 °C. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,33 (1H, s), 7,24 (2H, ABq., J = 6,3Hz), 4,67 (2H, s), 3,35 (2H, t, J= 7,3Hz), 3,14 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,36 (2H, ABq., J = 7,5Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,5Hz).
Análise Calculada para C 17H16 iC12N2° • 3* c, 55,60; H, 4,39; N, 7,63. Encontrado: C, 55,99; H, 4,40; N, 7,67. EXEMPLO 10 3-Γ 2-(4.7-Diclorobenzoxazol-2-illmetilaminol-5-etil-6-hidroxime-tilPÍridin-2fim -ona
Passo A: Preparação de 3-nitro-5-etil-6-benziloximetilPÍridin- -2 fim-ona
Cloreto de benziloxiacetilo (14,2 ml, 0,09 mol) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de l-(N-morfolino)-l-buteno (12,8 g, 0,09 mol) e trietil-amina (12,6 ml, 0,09 mol) em tetra-hidrofurano seco (120 ml) aquecido a 70°C sob uma atmosfera de azoto. Depois de 1,25 horas, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionado sal de amónio de nitroacetamida (12,0 g, 0,099 mol), seguido pela adição, gota a gota, de ácido acético (11,4 ml, 0,20 mol). 64
Depois de agitação durante 20-24 horas, a reacção foi diluída com clorofórmio (150 ml) e a solução foi lavada com água, HC1 a 10%, seca (Na2SC>4) e filtrada através de uma almofada de carvão vegetal. O solvente foi removido e o resíduo triturado com metanol frio. O produto amarelo cristalino foi filtrado, enxaguado com metanol e éter dietílico de modo a obterem-se 8,01 g (31% de rendimento), p.f.: 157-158°C.
Análise Calculada para c, CH, Jí-O.: F 15 16 2 4 N, 9,72. N, 9,68. C, 62,49; H, 5,59;
Encontrado: C, 62,11; H, 5,26;
Passo B: Preparação de 3-amino-5-etil-6-hidroximetilPÍridin- -2(im-ona
Uma solução de 3-nitro-5-etil-6-benziloximetil-2-ben-ziloxipiridin-2(1H)-ona (576 mg, 2,0 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) e metanol (15 ml) contendo Pd a 10%/carvão vegetal (130 mg) foi hidrogenada a uma pressão atmosférica de hidrogénio, monitorizando o progresso por meio de tlc. Foi adicionado catalisador adicional em porções de 100 mg depois do dia 2 e dia 3. Depois de 3-4 dias, o catalisador foi filtrado e os solventes evaporados. 0 catalisador foi vigorosaraente lavado com meta-nol/clorofórmio e os solventes combinados foram evaporados. 0 resíduo foi triturado com cloreto de metileno e o produto foi recolhido por meio de filtração de modo a obterem-se 136 mg de um produto 90% puro. Este material foi utilizado tal qual.
Passo C: Preparação de 3-r2-(4.7-diclorobenzoxazol-2-illmetil- amino1-5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(im-ona
Uma suspensão de 3-amino-5-etil-6-hidroximetilpiridin--2(lH)-ona (134 mg, 0,80 mmol) e 2-iodometil-4,7-diclorobenzoxa-zole (275 mg, 0,83 mmol) em acetonitrilo (7 ml) contendo di-iso-propiletilamina (0,96 mmol, 125 mg) foi aquecida a 50°C durante 4-5 horas. 0 produto precipitado (165 mg) foi removido por meio de filtração e cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de metanol a 0-3,5%/clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas, os solventes removidos e o resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 95 mg (32% de rendimento) do composto em epígrafe, p.f.: 193-195°C. XH RMN (CDC13, 300 MHz) S 7,38 (2H, s), 6,50 (1H, S), 4,70 (2H, s), 4,49 (2H, S), 2,36 (2H, ABq., J = 7,6Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,6HZ) .
Análise Calculada para ci6Hi5Gl2N3°3: c, 52,19; H, 4,11; N, 11,41 Encontrado: c, ·*» H H w CN in H, 4,08; N, 11,03 EXEMPLO 11 3--ΓΝ- Γ (2-Metoxi-5-etil-6-metilPÍridin-3-il)metil 1 -aminol-5-etil--6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona
Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-hidroximetilpiridin--2(lH)-ona (100 mg, 0,6 mmol) e 2-metoxi-5-etil-6-metilnicotinal-deído (110 mg, 0,6 mmol) em metanol (3 ml) contendo uma gota de ácido acético foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas de modo a obter-se um precipitado amarelo abundante. Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (42 mg, 0,65 mmol) a esta suspensão. O precipitado dissolveu-se e o produto precipitou lentamente durante 3 horas. O precipitado foi filtrado, enxaguado com etanol e éter dietílico e cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de metanol a 0-3,5%/clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas, os solventes removidos e o resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 65 mg do produto em epígrafe, p.f.: 204-205°C. XH RMN (CDC13, 300 MHz) S 7,26 (1H, s), 6,15 (1H, s), 4,52 (2H, s), 4,23 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,51 (2H, ABq., J= 7,6Hz), 2,42 (3H, S), 2,33 (2H, ABq., J= 7,6Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,6Hz)
Análise Calculada para ci8H25N3°3 »0,2H20: C, 64,53; H, 7,64; N, 12,54.
Encontrado: C, 64,48; H, 7,47; N, 12,37. EXEMPLO 12 3-r2-f2-Metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3-il)etin-5-etil-6-hidroxi-metilpiridin-2 flH)-ona
Passo A: Preparação de 2-benziloxi-3-hidroximetil-5-etil-6-ben- ziloximetllpiridina A uma solução de 2-benziloxi-5-etil-6-benziloximetilni-cotinaldeído (1,13 g, 3,13 mmol) em tetra-hidrofurano seco (15 ml), sob uma atmosfera de azoto foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (191 mg, 5,0 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida aquecida até 60°C durante uma hora. Foi adicionado cuidadosamente sulfato de sódio aquoso saturado à mistura reaccional arrefecida. Foi em seguida adicionado sulfato de sódio em pó e a solução foi 67 filtrada, os sais enxaguados com clorofórmio e os solventes combinados foram evaporados. O resíduo foi triturado com hexano frio de modo a obter-se produto cristalino (893 mg, 78% de rendimento), p.f.: 83,5-84,5°C.
Passo B: Preparação de 3-r2-(,2-metoxi-5-etil-6-metilr)iridin-3- -il) etenin-5-etil-6-benziloximetilpjridin-2 (1H^ -ona
Foi adicionado cloreto de tionilo (0,37 ml, 5,1 mmol) a uma solução de 2-benziloxi-3-hidroximetil-5-etil-6-benziloxime-tilpiridina (844 mg, 2,32 mmol) em benzeno seco (10 ml) e a reacção foi aquecida a 80°C durante 2 horas. O solvente e o cloreto de tionilo em excesso foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 341 mg (50% de rendimento) de 3-clorometil-5-etil-6-benziloxime-tilpiridin-2(1H)-ona.
Este material foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml) e foi adicionado hidrobrometo de trifenilfosfina (412 mg, 1,17 mmol). Esta mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. Foi recolhido, por meio de filtração, um precipitado abundante, o qual foi enxaguado com éter dietílico de modo a obterem-se 457 mg de uma mistura 2:1 de brometo de trifenil[5-etil-6-benziloxime-tilpiridin-2(1H)-on-3-il]fosfónio e 3-clorometil-5-etil-6-ben-ziloximetilpiridin-2(1H)-ona conforme indicado por rmn.
Esta mistura foi suspensa em tetra-hidrofurano seco (10 ml), sob uma atmosfera de azoto, e foi adicionado hidreto de sódio a 80%/óleo mineral (89 mg, 3,0 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 0,5 horas, foi adicionado 2-metoxi--5-etil-6-metilnicotinaldeído (235 mg, 1,3 mmol) e a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 12-20 horas. A reacção arrefecida foi diluída com clorofórmio (20 ml), acidificada com 68
ácido acético e em seguida a camada orgânica separada foi lavada com água e NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada através de uma almofada de carvão vegetal e evaporada. Este resíduo foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de metanol a 0--1,5%/clorofórmio de modo a obterem-se 638 mg de uma mistura 3:2 de cis/trans 3-[2-(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3-il)etenil]-5--etil-6-benziloximetilpiridin-2(1H)-ona e óxido de trifenilfosfi-na. Esta mistura foi utilizada tal qual.
Passo C: Preparação de 3-r2-(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3- -il)etill-5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(1E0 -ona A mistura proveniente do Passo B contendo cerca de 0,75 mmol de cis/trans 3-[2-(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3--il)etenil]-5-etil-6-benziloximetil-2-benziloxipiridina (1/40 g, 2,94 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano seco (15 ml) e metanol (15 ml) contendo paládio a 5%/carvão vegetal (104 mg) e foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 55 horas. O catalisador foi filtrado e enxaguado com clorofórmio/metanol e as soluções orgânicas combinadas foram evaporadas. O resíduo foi triturado com éter dietílico e o sub-produto óxido de trifenil-fosfina cristalino foi removido por meio de filtração. O filtrado resultante foi evaporado até se obterem 435 mg de resíduo o qual foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de metanol a 0-3%/clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas, o solvente evaporado e o resíduo triturado com éter dietílico de modo a obter-se 101 mg (41% de rendimento) do composto em epígrafe, p.f.: 147-149°C. 69 69
1H-RMN (CDC13/ 300 MHz) 6 7,06 (1H, s) , 7.04 (1H, s), 4,66 (2H, s), 3,91 (3H, S), 2,78 (4H, sl), 2,48 (2H, ABq., J = 7,6Hz), 2,37 (3H, s), 2,34 (2H, ABq., J= 7,6Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,6HZ).
Análise Calculada para C„Ho<.No0 ·0,35Η„0: 19 26 2 3 2 C, 67,77; H, 7,89; N, 8,32 Encontrado: C, 67,71; H, 7,92; N, 8,16 EXEMPLO 13
Preparação de 3-Γ2-(4.7-difluorobenzoxazol-2-il)etill-5-etil-6--hidroximetilpiridin-2(1H)-ona
Passo A: Preparação de 2-benziloxi-6-benziloximetil-3-r2-(4.7- -difluorobenzoxazol-2-il) etenill-5-etilpiridina
Foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 47 mg, 1,15 mmol) a uma suspensão de cloreto de [(4,7-difluoro-benzoxazol-2-il)meti]trifenilfosfónio (512 mg, 1,1 mmol) (preparado por meio de aquecimento do 2-clorometil-4,7-difluorobenzo-xazole com uma quantidade equimolar de trifenilfosfina em tolueno ao refluxo durante 15-25 horas) em THF seco (10 ml) sob Ar à tempeartura ambiente. Depois de 15 minutos, foi adicionado 2-benziloxi-6-benziloximetil-5-etilnicotinaldeído (398 mg, 1,1 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 15-25 horas. Depois de arrefecimento, foi adicionado CHC13 e depois de lavagem com solução salina, a solução de CHC13 foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada. 0 resíduo foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica. 0 produto olefina puro foi eluído com CHC13. 70
Passo B: Preparação de 3-r2-(4.7-difluorobenzoxazol-2-il)etil1--5-etil-6-hidroximetilpiridin-2 (1H) -ona
Uma solução de 2-benziloxi-6-benziloximetil-3-[2-(4,7--difluorobenzoxazol-2-il)etenil]-5-etilpiridina (410 mg, 0,82 mmol) em THF (20 ml) MeOH (30 ml) foi hidrogenada sobre um catalisador de Pd a 5%/C à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 8 horas até todo o material de partida ter sido consumido. Depois de filtração através de terra de diatomá-ceas e de concentração, o resíduo foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica. A eluição com 3,5% de MeOH-96,5% de CHClg deu origem ao produto, o qual foi recristalizado a partir de MeOH até se obterem 70 mg de produto analiticamente puro. p.f.: 182,5-184 °C.
Análise Calculada para C.„H.-F„No0_: 17 15 2 2 3 C, 61,08; H, 4,82; N, 8,38.
Encontrado: C, 60,88; H, 4,61; N, 8,21. EXEMPLO 14
Preparação de 5-ciclopropil-3-r ((4 ^-diclorobenzoxazol^-iDme-tiDaminol-e-hidroximetilpiridin·^ (lH)-ona
Passo A: Preparação de 6-benziloximetil-5-ciclopropil-3-nitro-piridin-2(1H)-ona O 2-ciclopropilacetaldeído (42 g, 0,50 mol) é adicionado durante 2 horas a uma mistura agitada de morfolina (87 g, 0,50 mol) arrefecida a -5°C a 10°C sob Ar. Depois da adição ficar completa, o banho de arrefecimento é removido e a reacção agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sais insolúveis 71 são removidos por meio de filtração e o filtrado é destilado de modo a obter-se a enamina.
Uma solução desta anamina (15,3 g, 100 mmol) e trietil-amina (12,6 ml, 90 mmol) em THF (125 ml) é aquecida até 70°C sob Ar e tratada, gota a gota, durante 20 minutos com cloreto de 2-benziloxiacetilo (14,2 ml, 90 mmol). Depois de agitação a 70°C durante 1 hora, a mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e é adicionado amónio-2-nitroacetamida (12,1 g, 100 mmol), numa porção, imediatamente seguido pela adição, gota a gota, de HOAc (11,4 ml) durante 10 minutos. A mistura heterogénea é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção é diluída com CHClg e lavada com água e HC1 IN. Depois de secagem (Na2S04), filtração e concentração, o resíduo é triturado com MeOH e o sólido insolúvel é lavado com água e seco de modo a obter-se a 6-benziloximetil-5-ciclopropil-3-nitropiridin-2(1H)-ona.
Passo B: Preparação de 3-amino-5-ciclopropil-6-hidroximetilPÍ- ridin-2(1ΗΪ-ona
Uma solução de 6-benziloximetil-5-ciclopropil-3-nitro-piridin-2(1H)-ona (1,42 g, 50 mmol) em EtOH (50 ml) e THF (50 ml) é hidrogenada sobre um catalisador de Pd a 5%/C â temperatura ambiente e a 2,2 x 10 Pa (32 psi) durante 3 dias. Depois de filtração, os solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo triturado primeiro com CHC13 e em seguida com Et20 de modo a obter-se a 3-amino-5-ciclopropil-6-hidroximetilpiridin--2(1H)-ona. 72
Passo C; Preparação de 5-ciclopropil-3-r((4.7-diclorobenzoxa- zol-2-il)metil^ aminol-6-hidroximetilpiridin-2(1H1-ona
Uma mistura de 3-amino-5-ciclopropil-6-hidroximetilpi-ridin-2(1H)-ona (1,1 g, 6,1 mmol), 2-clorometil-4,7-diclorobenzo-xazole (1,45 g, 6,1 mmol) e di-isopropiletilamina (1,06 ml, 6,1 mmol) em acetonitrilo (30 ml) é aquecida ao refluxo sob azoto durante 20 horas. Depois de arrefecimento até â temperatura ambiente, os solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. A eluição com 5% de MeOH-95% de CHC13 dá origem à 5-ciclopropil--3-[((4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil)amino]-6-hidroximetilpiri-din-2(1H)-ona. EXEMPLO 15
Preparação de 3-ΓΝ-f5-etil-2-metoxibenziDaminol-5-etil-6-hidro-ximetilpiridin2(1H1-ona
Duas gotas de HOAc são adicionadas a uma solução de 3-amino-5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona (168 mg, 1,0 mmol) e 5-etil-2-metoxibenzaldeído (162 mg, 1,0 mmol) em MeOH (5 ml) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. É adicionado boro-hidreto de sódio (378 mg, 10 mmol), gota a gota, à suspensão e a reacção é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de diluição com água e extracção com EtOAc, o extracto orgânico é lavado com solução salina, seco (Na2S04), filtrado e concentrado. 0 resíduo é submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica de modo a obter-se a 3-[N-(5-etil-2--metoxibenzil)amino]-5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona. 73 EXEMPLO 16
Preparação de 3-ΓΝ- (4.5-dimetil-2-metoxibenzil^ aminol -5-etil-6--hidroximetilpjridin-2(1H)-ona
Duas gotas de HOAc são adicionadas a uma solução de 3-amino-5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona (168 mg, 1,0 mmol) e 4,5-dimetil-2-metoxibenzaldeído (162 mg, 1,0 mmol) em MeOH (5 ml) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. É adicionado boro-hidreto de sódio (378 mg, 10 mmol), gota a gota, à suspensão e a reacção é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de diluição com água e extracção com EtOAc, o extracto orgânico é lavado com solução salina, seco (Na2S04), filtrado e concentrado. O resíduo é submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica de modo a obter-se a 3-[N-(4,5-dimetil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-6-hi-droximetilpiridin-2(1H)-ona. EXEMPLO 17
Preparação de 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil)-5-etil-6-hi-droximetilpiridin-2(1H1-tiona
Passo A: Preparação de 3-Γ2-Γ4.7-diclorobenzoxazol-2-il)ete- nil1-5-etil-6-benziloximetilpiridin-2 flH)-ona
Uma suspensão de 2-benziloxi-3-[2-(4,7-diclorobenzoxa-zol-2-il)etinil]-5-etil-6-benziloximetilpiridina (662 mg, 1,21 mmol) [ver Exemplo9, Passo A] em ácido acético glacial (25 ml) contendo iodeto de potássio (802 mg, 4,83 mmol) foi aquecida a 60°C durante 2-4 horas. A suspensão inicial dissolveu--se e o produto amarelo precipitou. A suspensão arrefecida foi filtrada para recolher o produto, o qual foi enxaguado com ácido 74 acético, água, metanol e éter dietílico de modo a obterem-se 366 mg, p.f.: 233-234°C. A re-filtração dos líquidos-mãe originou 167 mg de produto adicional (rendimento combinado de 96%). Este material foi utilizado tal qual.
Passo B: Preparação de 3-Γ2-(4.7-diclorobenzoxazol-2-iHetill- -5-etil-6-benziloximetilpiridin-2(1H)-ona
Uma solução de 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)ete-nil]-5-etil-6-benziloximetil-2-benziloxipiridin-2(1H)-ona (250 mg, 0,55 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) contendo Pd a 10%/carbono (95 mg) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 15-24 horas. 0 catalisador foi separado por filtração e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi triturado com metanol de modo a obterem-se 217 mg (86% de rendimento) de produto.
Passo C: Preparação de 3-r2-(4.7-diclorobenzoxazol-2-il)etil'|- -5-etil-6-benziloximetilPÍridin-2(1E0 -tiona
Uma suspensão de 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-benziloximetilpiridin-2(1H)-ona (214 mg, 0,468 mmol) em tolueno seco (5 ml) contendo 2,4-bis(4-metoxife-nil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto (Reagente de Lawesson) (231 mg, 0,57 mmol) foi aquecida a 80°C durante quatro horas até se obter uma solução amarela transparente. Depois de arrefecimento, foi adicionado metanol (5 ml) e os solventes foram evaporados. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando um gradiente de CH3OH a 0-0,5%/CHCl3 de modo a obterem-se 190 mg (85% de rendimento) de produto, p.f.: 187-190°C. 75
Passo D: Preparação de 3-r2-(4.7-dicloroben2oxazol-2-il)etin--5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-tiona
Uma solução de 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]--5-etil-6-benziloximetilpiridin-2(lH)-tiona (134 mg, 0,28 mmol) em cloreto de metileno (8 ml) foi arrefecida até -10°C, sob uma atmosfera inerte de azoto, e foi adicionado, gota a gota, triclo-reto de boro lM/cloreto de metileno (0,075 ml, 0,75 mmol). Depois de 1-2 horas, foi adiconado, lentamente, NaHC03 aquoso (5 ml) à solução turva. O produto bruto foi extraído dentro de cloreto de metileno/metanol, seco (Na2SC>4) e os solventes evaporados. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com um gradiente de CH3OH a 0-l,5%/CHCl3. As fracções apropriadas foram combinadas, o solvente removido e o resíduo triturado com CH2C12/Et20 de modo a obterem-se 34 mg de produto puro (31% de rendimento), p.f.: 20l-203°c. -½ RMN (CDC13, 300 MHz) S 7,59 (1H, s), 7,26 (2H, ABq., J = 6Hz), 4,87 (2H, S), 3,45 (4H, m), 2,46 (2H, ABq., J = 7Hz), 1,14 (3H, t, J = 7Hz).
Análise Calculada para ci7Hi6C12N2°2S‘0/55H2O: C, 51,92; H, 4,38; N, 7,12.
Encontrado: C, 51,92; H, 4,12; N, 7,01. EXEMPLO 18
Preparação de 3-ff4.7-diclorobenzoxazol-2-il)metil1amino-5--rifR.S)-hidroxietil]-6-metilpiridin-2 flH)-ona
Passo A: 5-Acetil-6-metil-3-nitropiridin-2 (1ΗΪ -ona
Uma mistura de 3-dimetilaminometileno-2,4-pentanodiona (6,20 g, 0,04 mol) e 2-nitroacetamida (2,08 g, 0,04 mol) em tetra-hidrofurano (80 ml) foi aquecido a uma temperatura de banho de 55-60°C sob azoto durante 48 horas. Depois de evaporação até à secura, o resíduo foi extraído com clorofórmio. A evaporação do clorofórmio, seguida por digestão do resíduo com 2-propanol, deu origem, após filtração, ao composto em epígrafe (1,83 g, 20,2% de rendimento), p.f.: 202-207°C. Uma amostra analítica tinha o p.f.: 207-210°C. RMN (CDClg) Si 2,5 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H), 8,95 (s, 1H) .
Análise Calculada para CgH8N202: C, 48,98; H, 4,11; N, 14,28.
Encontrado; C, 49,19; H, 4,00; N, 14,19.
Passo B: 3-Amino-5-(1-hidroxietil)-6-metilPÍridin-2(1H)-ona
Uma combinação de 5-acetil-6-metil-3-nitropiridin--2(lH)-ona (0,80 g, 0,0048 mol), paládio a 10% sobre carbono (0,21 g) em etanol (200 ml) foi agitada sob um balão de gás hidrogénio durante 2 horas. A seguir á filtração e evaporação, o resíduo foi dissolvido em etanol (200 ml). Foi adicionado um total de 0,55 g de boro-hidreto de sódio em porções e a mistura reaccional foi agitada durante 24 horas. Depois de acidificação com ácido acético e evaporação, o produto bruto foi passado duas 77 vezes por metanol. Foi levada a cabo uma cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica empregando sucessivamente misturas de metanol a 5%, 10% e 15%-cloreto de metileno para desenvolvimento. Foram assim obtidos 0,44 g (53% de rendimento) do composto em epígrafe, p.f.: >290°C. XH RMN (DMSO-dg) S: 1,18 (d, J = 6,3Hz, 3H); 2,05 (s, 3H); 4,63 (m, 1H) ; 4,72 (s, 2H); 4,78 (d, J= 3,3Hz, 1H); 6,61 (s, 1H) ; 11,07 (s, 1H).
Análise Calculada para cgHi2N2°2*0/25H2O: C, 55,64; H, 7,30; N, 16,22.
Encontrado: C, 55,61; H, 7,30; N, 16,18.
Passo 3: 3-Γ(4.7-Diclorobenzoxazol-2-iDmetillamino-5-Γ1(R.SI- hidroxietill-6-metilpiridin-2(1ΗΪ-ona
Uma mistura de 3-amino-5-(l-hidroxietil)-6-metilpiri-din-2(1H)-ona (0,034 g, 0,0002 mol), 4,7-dicloro-2-iodometilben- zoxazole (0,066 g, 0,0002 mol), di-isopropiletilamina (0,028 g, 0,00022 mol) em acetonitrilo (5 ml) foi aquecida sob azoto num banho mantido a 80°C durante 16 horas. O produto presente depois do arrefecimento foi removido por meio de filtração (0,040 g). A recristalização foi efectuada por meio de dissolução em metanol--cloreto de metileno 50-50 (12 ml) com aquecimento. Depois de remoção do cloreto de metileno sob vácuo, o produto desejado cristalizou (0,02, 27,2% de rendimento), p.f.: 236-238°C (dec). 1H RMN (DMSO-dg) S: 1,14 (d, J = 6,3Hz, 3H); 2,06 (s, 3H); 4,61 (m, 1H); 4,67 (m, 2H); 4,76 (d, J - 3,6Hz, 1H); 5,94 (t, J - 6,3Hz, 1H); 6,53 (s, 1H); 7,50 (d, J = 8,7Hz, 1H); 7,54 (d, J -8,7Hz, 1H) ; 11,24 (s, 1H) . 78
Análise Calculada para C. _H_ ,_Cl_N„0o: lo ±o i ó à C, 52,19; H, 4,11; N, 11.41. Encontrado: C, 51,74; H, 4,07; N, 11,10. EXEMPLO 19
Preparação de 3-Γ(4.7-diclorobenzoxazol-2-iHmetillamino-5-ace-til-6-metilpiridin-2(1ΗΪ-ona
Uma mistura de 3-amino-5-acetil-6-metilpiridin-2(1H)--ona (0,033 g, 0,0002 mol), 4,7-dicloro-2-iodometilbenzoxazole (0,066 g, 0,0002 mol), e di-isopropiletilamina (0,028 g, 0,00022 mol) em acetonitrilo (3 ml) foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. Depois de arrefecimento, os sólidos obtidos depois de filtração (0,014 g) tinham um p.f.: 300-304°C (dec). Uma segunda colheita (0,008 g, 35,9% de rendimento total) foi obtida a partir do filtrado. XH RMN (DMSO-dg) £: 2,37 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 4,75 (d, J = 6,6Hz, 2H); 6,17 (t, J = 6,6HZ, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,51 (d, J = 8,7Hz, 1H); 7,55 (d, J = 8,7Hz, 1H).
Análise Calculada para C__C1„N_0_: c 16 13 2 3 3 C, 52,58; H, 3,58; N, 11,47.
Encontrado: C, 52,70; H, 3,35; N, 11,36. 79 EXEMPLO 20
Preparação de 3-Γ (4.7-diclorobenzoxazol--2“il)metinamino-5--Γ1(R.S)-hidroxietill-6-metilPÍridin-2(1H)-ona O tratamento do produto do Exemplo 19 com boro-hidreto de sódio em etanol resulta na redução da cetona de modo a obter--se o composto em epígrafe. EXEMPLO 21
Preparação de 3-Γ(5-etil-2-metoxi-6-metilPÍridin-3-il)metinami-ηο-5-f1(R,S)-hidroxietil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Uma mistura de 3-amino-5-(l-hidroxietil)-6-metilpiri-din-2(1H)-ona (0,034 g, 0,0002 mol), 5-etil-2-metoxi-6-metilpiri-dino-3-carboxaldeído (0,036 g, 0,0002 mol), em tolueno (5 ml) contendo uma gota de ácido acético foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A evaporação deu origem a um sólido amarelo (0,065 g) ao qual foi adicionado acetonitrilo (3 ml), cianoboro--hidreto de sódio (0,014 g), e ácido acético (0,013 ml). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 6 horas, foram adicionados clorofórmio e água, contendo umas poucas gotas de ácido acético. A fase de clorofórmio foi separada, e lavada com bicarbonato de sódio saturado, e solução salina, e em seguida evaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol com aquecimento. Foi adicionado um volume igual de acetonitrilo e a solução foi deixada no congelador durante 20 horas. 0 produto que gradualmente se formou foi filtrado de modo a obterem-se 0,015 g (22,6% de rendimento) do produto em epígrafe sob a forma de um sólido incolor, p.f.: 195-196°C. 80
XH RMN (CDC13) S: 1,12 (t, J - 7,5Hz, 3H); 1,35 (d, J = 6,3Hz, 3H); 2,21 (S, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,51 (q, J = 7,5Hz, 2H); 3,95 (s, 3H) ; 4,24 (S, 2H) ; 4,87 (q, J= 6,3Hz, 1H) ; 5,12 (sl, 1H) ,* 6,47 (s, 1HJ; 7,27 (s, 1H); 10,21 (sl, 1H).
Análise Calculada para C. oHLcN.,0,: lo J «3 C, 65,24; H, 7,60; N, 12,68.
Encontrado: C, 65,07; H, 7,47; N, 12,99. EXEMPLO 22
Preparação de 5-etil-3-r2-f4-fluorobenzoxazol-2-il)etil1-6-hidro-ximetilpiridin-2(1H)-ona
Passo A: Preparação de 2-benziloxi-6-benziloximetil-5-etil-3--r2-(4-fluorobenzoxazol-2-il)eteninpiridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, Passo A, mas substituindo 2-*cloro-4,7-difluorobenzoxazole por 2-cloro-metil-4-fluorobenzoxazole, foi preparado o desejado composto em epígrafe.
Passo B: Preparação de 5-etil-3-r2-(4-fluorobenzoxazol-2-il)-etill-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona
Uma solução de 2-benziloxi-6-benziloximetil-5-etil-3--[2-(4-fluorobenzoxazol-2-il)etenil]piridina (0,66 g, 1,33 ramol) numa mistura de THF (50 ml) e MeOH (75 ml) foi hidrogenada sobre Pd a 5%/C (100 mg) â temperatura ambiente e pressão atmosférica durante 18 h. A mistura resultante foi filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 3,5% em CHCl3· A recolha, concentração, 81 e recristalização a partir de MeOH deu origem a 106 mg (25%) de produto analiticamente puro p.f.: 144-145°C. ΧΗ RMN (DMSO, 300 MHz) δ 7,53 (dd, 1H, J - 7,9, 0,6Hz), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,28 (t, 1H, J = 5,5Hz), 4,28 (d, 2H, J = 5,5Hz), 3,21 (t, 2H, J = 7,5Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,5Hz), 2,28 (q, 2H, J = 7,3Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3Hz).
Análise Calculada para C17H17FN203: C, 64,55; H, 5,42; N, 8,86.
Encontrado: C, 64,41; H, 5,41; N, 8,70. EXEMPLO 23
Preparação de 3--ΤΝ-Γ f5.6-dimetil-3-metoxipiridin-2-illmetinami-noV-5-etil-6-hidroximetilpiridin-2 Í1H1-ona
Passo A: Preparação de 2-metil-3-oxobutanal. sal de sódio A uma solução agitada de metóxido de sódio (36,6 g, 0,71 mol) em etanol absoluto (90 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado éter dietílico anidro. A solução resultante foi arrefecida até 0°C, e foi adcicionada uma mistura de 2-butanona (51,2 g, 0,71 mol) e formato de etilo (57,2 g, 0,77 mol) durante ura período de 3,5 h. A pasta branca resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada, lavada com éter dietílico anidro (100 ml), e seca sob vácuo de modo a obter-se regio-selectivamente 43 g (49,7%) de desejado cetoaldeí-do, sal de sódio. 82
Passo B: Preparação de 5,6-dimetil-3-nitro-2(1ΕΠ -piridinona
Uma mistura de 2-metil-3-oxobutanal; sal de sódio (43 g, 0,35 mol), nitroacetamida (35,6 g, 0,35 mol), acetato de piperidínio (50 ml) [preparado a partir de ácido acético glacial (42 ml), água (300 ml) e piperidina (72 ml)] em água (45 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A pasta amarela foi arrefecida até 0°C e o precipitado foi recolhido por filtração. O sólido amarelo obtido foi em seguida seco sob vácuo de um dia para o outro de modo a obterem-se 29 g (50%) de 5,6-dimetil--3-nitro-(1H)-piridona.
Passo C: Preparação de 2-cloro-5.6-dimetil-3-nitropiridina
Uma solução de 3-nitro-5,6-dimetil-2(1H)-piridinona (16,8 g, 0,1 mol) em oxicloreto de fósforo (100 ml) foi aquecida a 130°C durante 6 h. 0 P0C13 em excesso foi separado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi vertido dentro de gelo--água agitados vigorosamente. 0 sólido esbranquiçado que precipitou foi filtrado e dissolvido em cloreto de metileno. A solução resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, e passada através de uma almofada de gel de sílica. A remoção do solvente deu origem a 17,2 g (92%) de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina.
Passo D: Preparação de 3-amino-5.6-dimetilpiridina
Uma mistura de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (5 g, 26,8 mmol), trietilamina (10 ml), e Pd a 5%/C (0,4 g) em metanol (200 ml) foi chocalhada sob uma atmosfera de hidrogénio 5 5 [2,7 x 10 - 3,1 x 10 (45 - 40 psi)] durante 16 h. A mistura de produtos foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi em seguida triturado 83 com clorofórmio saturado com amoníaco e a pasta resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo de modo a obterera-se 3,2 g (100%) de 3-amino-5,6-dimetilpiridina.
Passo E; Preparação de 5,6-dimetil-3-hidroxÍPÍridina A uma solução fria (0°C) de 3-amino-5,6-dimetilpiridina (4 g, 32,8 mmol) em ácido sulfúrico 5% aquoso (100 ml), foi adicionada, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (2,5 g, 36 mmol) em água (20 ml). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos, transferida para dentro de um funil de adição mantido a 0°C com arrefecimento externo, e adicionada, gota a gota, dentro de ácido sulfúrico fervente aquoso a 5% (70 ml) durante um período de 30 minutos. A solução resultante foi submetida a refluxo durante um período adicional de tempo de 15 min, arrefecida até 0°C, neutralizada com hidróxido de sódio aquoso a 40%, saturada com adição de cloreto de sódio sólido, e o produto extraído dentro de cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida de modo a obterem-se 3,5 g (86%) de 3-hidroxi-5,6-dimetilpiridina bruta.
Passo F: Preparação de 5.6-dimetil-2-hidroximetil-3-hidroxipi- rjdina A uma solução de 3-hidroxi-5,6-dimetilpiridina (3,5 g, 28,4 mmol) e hidróxido de sódio (1,2 g, 28,4 mmol) em água (12 ml) a 90°C, foi adicionado formaldeído aquoso a 38% em quatro partes aliquotas com intervalos de 90 min. A solução resultante foi aquecida a 90eC durante um período de tempo adicional de 90 min, neutralizada com ácido acético, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com metanol a 10% em clorofórmio saturado com amoníaco, e fiultrado através de uma almofada de Celite. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo submetido a cromatografia de colunasobre gel de sílica eluído com metanol a 10% em clorofórmio. A recolha e concentração das fracções apropriadas deu origem a 2,1 g (48%) de 2-hidroximetil--3-hidroxi-5,6-dimetilpiridina.
Passo G: Preparação de 5.6-dimetil-2-hidroximetil-3-metoxiPÍri-dina A uma solução de 2-hidroximetil-3-hidroxi-5,6-dimetil-piridina (1,16 g, 7,6 mmol) e hidreto de sódio (0,18 g, 7,6 mmol) em dimetilformamida anidra (20 ml) a 0°C, foi adicionado iodeto de metilo (1,08 g, 7,6 mmol) e agitou-se a 0°C durante 30 min, a à temperatura ambiente durante 1 h. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, é o resíduo submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluído com metanol a 2% em clorofórmio. A recolha e concentração de fracções apropriadas deu origem a 0,7 g (55%) de 2-hidroximetil-3-metoxi-5,6-dimetilpiridina.
Passo H: Preparação de 5.6-dimetil-3-metoxi-2-picolinaldeído
Um pasta de 2-hidroximetil-3-metoxi-5,6-dimetilpiridina (0,7 g, 4,2 mmol) e óxido de manganês (IV) activado (8 g) em cloreto de metileno (40 ml) foi agitada â temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado de modo a obterem-se 0,4 g (58%) de 5,6-dimetil-3-metoxi-2-picolinaldeído. 85
Passo I: Preparação de 3-/Ν-Γ(5.6-dimetil-3-metoxiPÍridin-2- -illmetinaminoy-5-etil-6-hidroximetilPÍridin-2 (1H) -ona
Uma solução de 3-amino-5-etil-6-hidroximetilpiridin--2(lH)-ona (100 g, 0,59 mmol), 5,6-dimetil-3-metoxi-2-picolinal-deído (98 mg, 0,59 mmol), e ácido acético (20 μΐ) em metanol (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A solução amarela resultante foi tratada com boro-hidreto de sódio até a solução se tornar incolor. A solução produto foi em seguida concentrada sobre gel de sílica (2 g), e submetida a cromatogra-fia de coluna sobre gel de sílica eluindo com gradiente de metanol a 3,5-5% em clorofórmio. A recolha, concentração da fracção apropriada, e recristalização a partir de uma mistura de acetonitrilo-metanol-água deu origem a 38 mg (20%) do composto em epígrafe, p.f.: 202-205°C. ΧΗ RMN (DMS0, 300 MHz) S 7,25 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,99 (t, 1H, J = 5Hz), 4,90 (t, 1H, J = 5Hz), 4,22 (d, 2H, J = 5Hz), 4,15 (d, 2H, J = 5Hz), 3,82 (s, 3H), 2,37 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 1,07 (t, 3H, J = 7,3Hz).
Análise Calculada para C17H23N3C>3: C, 64,33; H, 7,30; N, 13,24.
Encontrado: C, 64,22; H, 6,93; N, 13,17. EXEMPLO 24
Preparação de 5-etil-6-hidroximetil-3--íN-r (3-metoxi-5.6.7.8-te-tra-hidroauinolin2-il^metil1aminoypiridin~2(1ΗΪ-ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 23 e partindo da ciclo-hexanona, foi preparada a 5-etil-6-hidroxime-til-3-{N-[(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il)metil]ami-no}piridin-2(1H)-ona, p.f.: 194-195°C. XH RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26 (s, 1H), 6,42 (S, 1H), 4,64 (sl, 2H), 4,56 (sl, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 5Hz), 2,83 (t, 2H, J = 5Hz), 2,39 (q, 2H, J = 7,3Hz), 1,82 (m, 4H), 1,07 (t, 3H, J = 7,3HZ).
Análise Calculada para C19H25N303·0,3Η20: C, 65,42; H, 7,40; N, 12,05.
Encontrado: C, 65,44; H, 7,11; N, 12,02. EXEMPLO 25
Preparação de 5-etil-3--TN-f (6-etil-3-metoxi-5-metilpiridin-2-il) -metil1amino>-6~hidroximetilpiridin~2 flH)-ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 23 e partindo da 2-pentanona, foi preparada a 5-etil-3-{N-[(6-etil-3--metoxi-5-metilpiridin-2-il)metil]amino}-6-hidroximetilpiridin--2(1H)-ona, p.f.: 193-195°C. XH RMN (CDC13, 300 MHz) S 7,08 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,56 (sl, 2H), 4,46 (Sl, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,85 (q, 2H, J= 7,5Hz), 2,40 (q, 2H, J = 7,5Hz), 2,34 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,5Hz).
Análise Calculada para c;l8H25N3O3*0'25H2O: C, 64,36; H, 7,65; N, 12,51.
Encontrado: C, 64,57; H, 7,35; N, 12,12. 87 EXEMPLO 26
Preparação de 3-ΙΝ-Γ(5.6-dimetil-2-metoxiPÍridin-3-il)metil1ami-no}-5-etil-6-hidroximetilPÍridin-2(1H)-ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 11 e partindo do 5,6-dimetil-2-metoxinicotinaldeído, é obtido o composto em epígrafe. EXEMPLO 27
Preparação de 5-etil-6-hidroximetil-3-^N-Ç(2-roetoxi-5.6.7.8-te-tra-hidroaulnolin-3-il)metinamino>PÍridin-2(1H)-ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 11 e partindo do 2-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolino-3-carboxaldeí-do, é obtido o composto em epígrafe. EXEMPLO 28
Preparação de 3--ΓΝ-Γ (2-metoxi-5.6-trimetilenopiridin-3-il)metin-amino>-5-etil-6hidroximetilPÍridin-2(1ΗΪ-ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 11 e partindo do 2-metoxi-5,6-trimetilenonicotinaldeído, é obtido o composto em epígrafe. EXEMPLO 29
Preparação de 3--fN-f (5-etil-2-metoxipiridin-3-il^metinaminoT--5--etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 11 e partindo do 5-etil-2-metoxinicotinaldeído/ é obtido o composto em epígrafe. 88 EXEMPLO 30
Preparação de 5-etil-6-hidroximetil-3--fN- Γ (2-metoxiauinolin-3--il)metil1aiBÍno>piridin-2 (1H^ -ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 11 e partindo do 2-metoxiquinolino-3-carboxialdeído/ é obtido o composto em epígrafe. EXEMPLO 31
Preparação de 3--ΓΝ-Γ f3-metoxi-5.6-trimetilenopiridin-2-ilimetil1-amino>-5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 11 e partindo do 3-metoxi-5,6-trimetileno-2-picolinaldeído, é obtido o composto em epígrafe. EXEMPLO 32
Preparação de 3--ΓΝ-Γ f3-metoxi-6-etilPÍridin-2-il)metinaminol-5--etil-6-hidroximetilpjridin-2(1H)-ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 11 e partindo do 3-metoxi-6-etil-2-picolinaldeído, é obtido o composto em epígrafe. 89 EXEMPLO 33
Preparação de 5-etil-6-hidroximetil-3-IN-r(3-metoxiquinolin-2--il)metinaminol·piridin-2 (lHl-ona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 11 e partindo do 3-metoxiquinolina-2-carboxaldeído, é obtido o composto em epígrafe.
EXEMPLO
Ensaio de Transcriptase Reversa 0 ensaio mede a incorporação de monofosfato de desoxi-guanosina tritiada por transcriptase reversa de HIV (HIV RTR) (ou outra RT) recombinante em cDNA precipitável com ácido nos valores Km de dGTP e poli r(C) «oligo ^(®)χ2-18’ 0s ín;*-kidores d° presente invento inibem esta incorporação.
Trinta μΐ de uma mistura reaccional contendo volumes iguais de Tris*HCl (pH 8,2) 500 mM, MgCl2 300 mM, KC1 1200 mM, DTT 10 mM, poli r(C)*oligo d(G) 400 μg/ml [preparado por meio de dissolução de 1,5 mg (25 U) de poli r(C)«oligo d(G) em 1,5 ml de H20 esterilizada destilada e diluição até 400 μg/ml], [ H] dGTP 0,1 μ0ί/μ1, dGTP 160 μΜ, foram adicionados a 10 μΐ de H20 esterilizada destilada, 2,5 μΐ de inibidor potencial e 10 μΐ de HIV RTR 5 nM purificada, em tubos. A mistura foi incubada a 37°C durante 45 minutos.
Depois da incubação estar completa, os tubos foram arrefecidos em gelo durante 5 minutos. Foi adicionado TCA a 13% arrefecido por gelo contendo NaPP^ 10 mM (200 μΐ) e a mistura foi 90 incubada em gelo durante 30 minutos. 0 cDNA precipitado é removido por meio de filtração utilizando filtros de vidro pré-embe-bidos [TCA, NaPPi]. O precipitado é em seguida lavado com HC1 IN, NaPPi 10 mM.
Os discos de filtração são em seguida contados num contador de cintilações.
Sob estas condições [dGTP] e poli r(C)‘oligo d(G)i2-is são cada um aproximadamente iguais ao valor Km apropriado. São incorporados aproximadadmente 5-6 000 cpm de [ H] GMP no material precipitáver com ácido. A reacção da RT é dependente da concentração e do tempo. DMSO (até 5%) não afecta a actividade da enzima. Os valores CI,_0 calculados para os compostos principais deste invento foram aproximadamente 94 nM e (mais do que ou iguais a) 300 μΜ para o L-697 914 e L-697 913, respectivamente. Outros compostos preferidos deram origem a valores de CI50 de entre cerca de 5 nM e cerca de 100 nM, estando os valores CI._rt
t)U dos compostos mais preferidos entre desde cerca de 7 nM e 14 nM.
Conquanto a Memória Descritiva anterior ensine os princípios do presente invento, com exemplos que são fornecidos a título ilustrativo, deve ser tido em conta que a prática do invento abrange todas as variações, adaptações ou modificações usuais que caiem no âmbito das reivindicações que se seguem e seus equivalentes.

Claims (2)

  1. 91 REIVINDICAÇÕES: Ia. - Processo para a preparação de um composto de Fórmula III:
    III em que n é 1-4; (i) alquilo C^g, insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi 01-3, halo, hidroxilo, alquil C.^-amino, di-(alquil C^^-amino ou alquil C^_3»tio? (ii) alquil C1_3-tio; (iii) alcoxi C1-3; ou (iv) halo; R3 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, hidroxilo, metilamino, dimetilamino ou metiltio; 92
    desde que um de R ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo; R3 é H ou alquilo 01-8; -O é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C, JL“o (b) alcoxi C1-6 insubstituído ou substituído com hidroxi-alquilo (c) amino; (d) alquil C^_g-amino; (e) di-(alquil C1_g)-amino; (f) amino-alquilo 01-8; (g) alquil C1_g-amino-alquilo C^g,· (h) di-(alquil c1_6)-amino-alquilo C1-8; (i) hidroxilo; ou (j) halogénio; com a condição de heterociclo não ser ftalimida; 93 caracterizado por compreender o passo de condensação de 93
    com r3 (3-(CI«n-Halo . 2 * .* um por meio de alquilação, num processo para a pbteiição de composto de Fórmula III. de 2-. - Processo para a preparação dé um composto Fórmula III:
    III em que n é 1-4; R é 1 94
    (i) alquilo C. , insubstituído ou·substituído com um ou dois de alcoxi C1-3, halo, hidroxilo, alquil C1_4-amino, di-(alquil C,^)-amino ou alquil C1_3~tio? (ii) alquil C1_3-tio (Ui) alcoxi ει-3; ou (iv) halo; R3 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, hidroxilo, metilamino, dimetilamino ou metiltio; desde que um de ^ ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo; R é H ou alquilo CL Q; •j l—o o é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C1_6; (b) alcoxi insubstituído ou substituído com hidroxi-alquilo C ; (c) amino; (d) alquil C -amino; l—o 95
    Ce) (f) (g) (h) (i) (j) com a condição de caracterizadó por di-(alquil C^^-amino; amino-alquilo C ; -L“0 alquil C1_8-amino-alquilo 01—8; di-(alquil CL ,)-amino-alquilo C. l"*u «Lo . hidroxilo; ou halogénio; heterociclo não ser ftalimida? compreender o passo de condensação de com
    R, Q~c CH2)n-Halo 2 por meio de alquilação redutora, num processo para a obtenção de um composto de Fórmula III. 3a. - Processo para a preparação de um composto de Fórmula IV: 96
    t
    eia que n é 1-4; Rx é (i) alquilo C-^g, insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi C^g, halo, : hidroxilo, alquil C^^-amino, di-(alquil C^_4)-amino ou alquil c^g-tio; (ii) alquil C^g-tio; (iii) alcoxi C^_3; ou ,(iv) halo; é fi, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, hidroxilo, metilamino, dimetilamino ou metiltio; desde que um de R^^ ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo; Rg é. H ou alquilo C^g,· ~o 97
    é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um õu mais de (a) alquilo C1_6? (b) alcoxi CL insubstituído ou substituído com i““C hidroxi-alquilo C1-4; (c) amino; (dj alquil Cj_g-ami.no; (e) di-(alquil C^_g)-amino; (f) amino-alquilo 01-8; (g) alquil C1_8-amino-alquilo C^g? (h) di-(alquil C^g)-amino-alquilo C^g; (i) hidroxilo; ou (j) halogénio; com a condição de heterociclo não ser ftalimida; caracterizado por compreender a conversão do intermediário Pi P2
    N Ό-Alkyl 98 no intermediário 98
    p2 ^Y^O-Alkyl .' 4a. - Processo para· a preparação dei.Um composto de Fórmula IV: R,
    -(CH2)n O ΐν em que n é 1-4; Rx é : (i ) alquilo C1_g/ insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi , balo, , hidroxilo, alquil C-^-amino, di-(alquil C1_4)-amino ou alquil C1_3“tio; (U) alquil CL .-tio; — (iii) alcoxi ; ou :(ÍV.) halo; R2 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, amino, metilamino, dimetilamino ou metiltio ? desde que um de R^ ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo? R3 é H ou alquilo C1_g;
    é arilo ou heterociclo, cada um insubstituídó ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C^g? (b) alcoxi C, - insubstituído ou substituído com 1-6 hidroxi-alquilo c1_4? (c) amino? (d) alquil C^_g-amino; (e) di-(alquil C^g)-amino; (f) amino-alquilo C^g? (g) alquil C1_8-amino-alquilo C1_g (h) di-(alquil C1_6)-amino-alquilo ; (i) hidroxilo; ou ,(j) halogénio ? com a condição de heterociclo não ser ftalimida; caracterizado por compreender a conversão do intermediário \^N^H2OH
    -Alkvl no intermediário
    O-Alkyl ,5*. - Processo para a preparação de. um oomposto da Fórmula V: E, Ri VV:HrCCH2)n “O V ΛΛ H em que n é 1-4; (i) alquilo C^g, insut,stituído ou.substituído com um ou dois de alcoxi C1_3, halo, hidroxilo, alquil C^^-amino, di-(alquil -amino ou al- quil C^g-tio? (ii) alquil C^g-tio; (iii) alcoxi C1_3? ou (iv) halo; R2 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, hidroxilo, metilamino, dimetilamino ou metiltiò; desde que um de ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo; R, é H ou alquilo C ; J i“0
    é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C^g (b) alcoxi C1_6 insubstituído ou substituído com hidroxi-alquilo 01-4; (c) amino (d) alquil CL _-amino 1“D 102 (e) di-(alquil C )-amino; (f) amino-alquilo C.^^; (g) alquil C^g-amino-alquilo (h) di-(alquil C. .)-amino-alquilo C. _ χ—u 1—o (i) hidroxilo; ou (j) halogénio? com a condição de heterociclo não ser ftalimida; caracterizàdó por compreender o passo de tiolação de P. / NXC1 de modo a obter-se
    s-p,, em que P é um grupo protector de tio; s num processo para a obtenção de um composto de Fórmula V. 103 6a. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por se obter um composto da fórmula: Ri
    (CH)n ~(^) II R: H em que X é NH OU CIV Z é Ò ou S; n é . 1- -4; Ri é (i) alquilo c. _, insubstituído ou substituído com ±-*o um ou dois de alcoxi 01-3, halo, oxo, hidroxilo, alquil c 4-amino, di-(alquil C^^-amino ou alquil C1_3~tio; (ii) alquil C^^-tio? (iii) alcoxi ε1-3; ou R2 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, hidroxilo, metilamino, dimetilamino ou metiltio; 104
    desde.que um de R1 ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo; R_ é H ou alquilo CL 0; j x~o o é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C g; (b) alcoxi CL . insubstituído ou substituído com ± —O hidroxi-alquilo C1-4; (c) amino; (d) alquil C^_g-amino; (e) di-(alquil C^g)-amino; (f) amino-alquilo (g) alquil C1_8-amino-alquilo C,^; (h) di-(alquil c1_6)-amino-alquilo C.^; (i) hidroxilo; f j) halogénio; CN; ou (k) (1) NO 2* 7a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracte-rizado por se obter um composto da fórmula: R-i KCH)n -Q S- H em que X é NH; Z é 0 ou n é 1-4; R1 é (i) alquilo C^g, insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi , halo, hidroxilo, alquil C1_4-amino, di-(alquil C1_^)-amino ou alquil C1_3-tio; (ii) alquil -tio; (iii) alcoxi 01-3; ou halo (iv) 106
    R2 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, hidroxilo, metilamino, dimetilamino ou metiltio; desde que um de ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo? R3 é H ou alquilo C^_g? O é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C^g? .(b) alcoxi C. _ insubstituído ou substituído com 1“D hidroxi-alquilo C1__4; (c) amino? (d) alquil C1_6-amino; (e) di-(alquil C^g)-amino? '(*> amino-alquilo C^_g ? (g) alquil C^g-amino-alquilo C1_g? m di-(alquil C1_6)-amino-alquilo C1_8? (i) hidroxilo? ou 107
    (j) halogénio; com a condição de heterociclo não ser ftalimida; ou de um seu sal ou éster, farmaceuticamente aceitáveis. 8a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracte-rizado por se obter um composto em que é alquilo C1-4, insubstituído ou substituído com um ou mais hidroxilo; R2 é H, CH3 ou CH2OH; desde que um de R^ ou R2, ou ambos, esteja substituído pelo menos um vez com hidroxilo; arilo é naftilo, insubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo CL alcoxi CL halogénio ou 1“0 1“D hidroxilo; fenilo, insubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo c^-q' al°oxi ci-6/ halogénio ou hidroxilo; ou bifenilo. (a) (b) (c) 9a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracte-rizado por se obter um composto em que heterociclo é tienilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alcoxi C1_2 ou alquilo ou 108
    hidroxialquilo, piridinonilo, pirazinilo, benzotienilo, quinolilo insubstituído ou substituído com alcoxi 5,6,7,8-tetra-hi- droquinolilo insubstituído ou substituído com com alcoxi 2, isoquinolilo insubstituído ou substituído com com alcoxi benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo C^g ou halogénio ou hidroxilo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazolilo, naft[3,2-d]oxazolilo, oxazolo[4,5-b]piridilo, cromona, ou benzo-pirimidona. 10a. - Processo de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por se obter um composto em que heterociclo é 2-oxazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alcoxi ou alquilo C1_3, 2-benzotienilo, 2-quinolilo, 2-(5,6,7,8-tetra-hidroquinolilo) insubstituído ou substituído com alcoxi C1_2, 2-benzimidazolilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotiazolilo, 2-oxazolo[4,5-b]piridilo, ou 2-benzoxazolilo insubstituído ou substituído com um ou mais de metilo, halogénio ou hidroxilo. 11*. - Processo de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por se obter um composto em que heterociclo é 2-metoxi-5,6-dimetil-3-piridilo, 2-metoxi-5-etil-6-metil-3-pi-ridilo, 3-metoxi-5,6-dimetil-2-piridilo, 3-metoxi-5-metil-6-etil--2-piridilo, 2-benzoxazolilo, 7-metil-2-benzoxazolilo, 4,7-dime-til-2-benzoxazolilo, 7-cloro-2-benzoxazolilo, 4,7-dicloro-2-ben-zoxazolilo, 4-fluoro-2-benzoxazolilo, ou 4,7-difluoro-2-benzoxa-zolilo.
  2. 126. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se obter um composto em que heterociclo é 2-metoxi-5-etil-6-metil-3-piridilo, 2-benzoxazolilo, 7-metil-2- 109
    -benzoxazolilo, 4,7-dimetil-2-benzoxazolilo, 7-cloro-2-benzoxazo-lilo, ou 4,7-dicloro-2-benzoxazolilo. 13®. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre: 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-hidroxime-tilpiridin-2(1H)-ona, 3-[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metilamino]-5-etil-6-hidroxi-metilpiridin-2(1H)-ona, 3-(N-[(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3-il)metil]amino}-5--etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-hidroxime-tilpiridin-2(1H)-tiona, 3—[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino-5-[1(R,S)-hidro-xietil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona, 3—[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino-5-(1-oxoetil)-6--metilpiridin-2(1H)-ona, 3-[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino-5-[1(S,R)-hidro-xietil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona, 3-[(5-etil-2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)metil]amino-5-[1(R,S)-hidroxietil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-etil-3-[2-(4-fluorobenzoxazol-2-il)etil]-6-hidroximetilpi-ridin-2(1H)-ona, 110
    3-{Ν-[(5,6-dimetil-3-metoxipiridin-2-il)metil]amino}-5-etil--6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 5-etil-6-hidroximetil-3-{N-[(3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolin-2-il)metil]amino}piridin-2(1H)-ona, 5-etil-3-{N-[(6-etil-3-metoxi-5-metilpiridin-2-il)metil]ami-no}-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(5,6-dimetil-2-metoxipiridin-3-il)metil]amino}-5-etil--6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 5-etil-6-hidroximetil-3-{N-[(2-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolin-3-i1)metil]amino}piridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(2-metoxi-5,6-trimetileno-piridin-3-il)metil]amino}-5--etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-(N-[(6-metoxi-indan-5-il)metil]amino}-5-etil-6-hidroxime-tilpiridin-2(lH)-ona, 3—{N—[(5-etil-2-metoxipiridin-3-il)metil]amino}-5-etil-6-hi-droximetilpiridin-2(1H)-ona, 5-etil-6-hidroximetil-3-{N-[(2-metoxiquinolin-3-il)metil]-amino}piridin-2(lH)-ona, 3-{N-[(3-metoxi-5,6-trimetileno-piridin-2-il)metil]amino}-5--etil-6-hidroximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-{N-[(3-metoxi-5-etilpiridin-2-il)metil]amino}-5-etil6-hi-droximetilpiridin-2(1H)-ona, 3-[N-(5-etil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-6-hidroximetilpi-ridin-2 (1H.)-ona, 3- [ 2-( 4,7-dif luorobenzoxazol-2-il) etil ] -5-etil-6-rhidroxime-tilpiridin-2(lH)-ona, ou 3-[N—(4,5-dimetil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-6-hidroxime-tilpiridin-2(1H)-ona, ou um seu sal ou éster, farmaceuticamente aceitáveis.,. 14*. - Processo de acordo com a Reivindicação 6 caracterizado por se preparar um composto da fórmula:: OH H
    H ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 15a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula: H
    OH H ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 112 16‘. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula:
    ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 'i 17a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula:/
    ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 18*. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula: OH
    ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 19*. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula:
    ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 20*. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula: Cl
    ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. Φ 21a. - Processo de acordo com a Réivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fóímula:
    ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 114 22 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula: Cl
    ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 23a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula:·.
    ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 24 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto da fórmula: Cl
    115 ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 25a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizàdo por se preparar um composto da fórmula:
    ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 26*. - Processo para a preparação de compostos de acordo com as Reivindicações 14 ou 15, caracterizado por compreender os passos de: (a) fornecimento de uma quantidade de 3-[(2-benzoxa-zolil-metil)amino]-5-etil-6-metil-2(lH)-piridino-na; (b) incubação da amostra do passo (a) com cultura MA6559(ATCC 53771); e (c) isolamento do composto da Reivindicação 14 ou 15. 27a. - Método de inibição de transcriptase reversa de HIV, caracterizado por compreender a administração a um mamífero, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-26, sendo as gamas de dosagem, no caso da administração por via oral, de l a 100 mg por quilograma de peso corporal. 116 28*. - Método de prevenção de infecção por HIV, ou de tratamento de infecção por HIV ou de tratamento de SIDA ou de ARC, caracterizado por compreender a administração a um mamífero adequado, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-26, sendo as gamas de dosagem, no caso da administração por via oral, de 1 a 100 mg por quilograma de peso corporal. 29*. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para a inibição da transcriptase reversa do HIV, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de um composto preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-26, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 30*. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para a prevenção ou tratamento de infecção por HIV ou de tratamento de SIDA ou de ARC, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de um composto preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-26, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 17 de Outubro de 1991
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA
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