PT98574A

PT98574A - Processo de preparacao de derivados da piperidina 4-substituida

Info

Publication number: PT98574A
Application number: PT98574A
Authority: PT
Inventors: Thomas Henry Brown; David Gwyn Cooper
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1990-08-06
Filing date: 1991-08-05
Publication date: 1992-06-30
Also published as: NZ239268A; EP0542846A1; WO1992002502A1; IL99073A0; CA2088491A1; KR930701402A; MA22250A1; AU8327191A; TW267164B; AP9100313A0; MX9100513A; CN1061963A; JPH06500093A; IE912759A1; AP279A

Description

-4- . 4'

sfSSSWSR 72 953 BB/JF/rnrp/22040

MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-os ao processo de prepat ação de derivados de piperidina 4-substituída e de composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso em terapia, 0 presente invento proporciona portanto, num primeiro aspecto, compostos de estrutura (I): J (I)

I

R na qual R é alquilC-]L„.g(fenilo)p, alcenilC2„g(fenilo)p, alcinilC2„0(feni-lo)p, cicloalqui 1oC-!j_q ou alquilC] _gCicloalquiloC-^.....g; p é 0 a 2 5 n é 0 a 6; A é uma ligação, oxigénio, enxofre ou NR1; R·' é hidrogénio, alqui loC-j „..g ou fenil(alquiloCj „4) ; m é 0 a 3; e

Ar é arilo ou heteroarilo, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído; e seus sais.

Adequadamente, R é alquilC-j _..g(fenilo)p, alcenilC2_g(f enilo)p alcinilC2„.g(fenilo)p, cj cloalquiloC3_..g ou alquilC-j„gCicloalqui- loC3~8-

Dever-se-à ter em conta que os grupos alquilcicloalquilo, alquilfenilo, alcenilfenilo e alcinilfenilo estão ligados ao átomo de azoto da piperidina por meio das porções alquilo, alce-nilo e alcinilo, respectivamente. 3 .e.

Preferivelmente, R é alquilC-j _.8(fenilo)p, onde p é 0 ou 1, alquiloC-j „.g, tal como n-pentilo ou f enil (alquiloC^„,g) tal 5 72 953 BB/JF/mrp/22040 corno fenilpropilo ou R é alcenilC2-.g(fenilo)p onde p é 1, tal corno cinarnilo.

Adequadamente, n é 0 a 6; preferivelmente n é 0 a 3; rnais preferivelmente n é 2 ou 3.

Adequadamente, rn é 0 a 3; preferivelmente m é 0 ou 1; rriais preferivelmente m é 0.

Adequadamente, A é uma ligação, oxigénio, enxofre ou NR1, preferivelmente A é oxigénio ou enxofre; rnais preferivelmente A é oxigénio. Quando A é oxigénio, n é preferivelmente 2 e m é preferivelmente 0.

Adequadamente, Ar é arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; preferivelmente Ar é arilo opcionalmente substituído.

Grupos arilo adequados incluem, por exemplo, sistemas em anel rnonociclicos insaturados e biciclicos insaturados ou parcialmente saturados, com até 10 átomos de carbono, tal corno por exemplo, fenilo, riaftilo e tetra-hidronaftilo. Preferem-se anéis fenilo opcionalmente substituídos.

Os anéis fenilo substituídos adequados incluem, por exemplo, anéis fenilo substituídos com um grupo alquilenoCj..^ioxi tal como um grupo 3,4-metilenodioxi ou com 1 a 3 substituintes selecci-onados de entre halogéneo, alcoxiC-^..^, nitro, SalquiloO^-4? NR2R^ (onde cada um dos grupos R2 pode ser H ou alquiloCj^), OCF3, al-quiloC^_£, trifluorornetilo, CN, fenilo opcionalmente substituído, fenil(alquiloC^„4) opcionalmente substituído e fenil(alcoxiC]_4) opcionalmente substituído. Preferem-se anéis fenilo substituídos com um ou dois substituintes, em particular com um único halogéneo, grupo trif luorornetilo, fenilo não substituído ou fe-nil(alcoxiC^_4) não substituído; ou com dois átomos de cloro, em particular nas posiçoes 3 e 4 do anel.

Os grupos fenilCalquiloC-j..^) opcionalmente substituídos ade-

72 953 BB/JF/mrp/22040 —6— quados incluem;, por exemplo, benzilo. Os grupos f enil (alcoxiCj_,_4) opcionalmente substituídos adequados incluem, por exemplo, grupos benziloxi„

Substituintes adequados para os referidos grupos fenílo, fe-nil (alquiloC^..^) e f enil (alcoxíCj^) opcionalmente substituídos incluem, por exemplo, grupos halogéneo, alquiloC·^, alcoxíC^.^, nitro e trifluorometilo.

Os anéis heteroarílo adequados incluem, por exemplo, sistemas em anel moriociclicos insaturados e biciclicos insaturados ou parcialmente saturados com ate 10 átomos de carbono contendo pelo menos um heteroátomo, tal como aneis piridilo, tienílo, quinoli-nilo, tetra-hidroquinolinilo e ímidazolilo. 0 anel heteroarílo pode ser ligado ao resto da estrutura (I) através de um átomo de carbono ou através de um heteroátomo, p.ex. um átomo de azoto.

Os substituintes adequados para os referidos aneis heteroa-rilo incluem, por exemplo, 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, alquiloc1_4 e alcoxiC-i^,

Os grupos alquilo presentes nos compostos de estrutura (I), sozinhos ou como parte de outro grupo, podem ser lineares ou ramificados.

Devei—se-á entender que, para uso em medicina, um sal de um composto (I) deve ser farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos tais como hidrocloreto, hidrobro-meto, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato ou saís de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais não farma-ceuticamente aceitáveis podem ser usados por exemplo como intermediários e estão incluídos no âmbito deste invento.

Os compostos particulares do invento incluem: oxalato de 4~[2~(4-trifluorometilfenoxi)etil]-l-pentilpiperidÍna, hidrocloreto de 4-[2-(3-trifluorometilfenoxi)etil]-l-penti'lpipe- -7- 72 953 BB/JF/rnrp/22040 r idina, hidrocloreto de 4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-l-pentilpiperidina, hidrocloreto de 4— [2— (3 - 4-metilenodioxif enoxi )etil]-l-pentilpipe~ ridina, hidrocloreto de 4-(2-fe nox i e t i1)-1-pent i1piper idina, h i dr oc 1 or e to de 4- [ 2-(4-f eni ]. f enoxi ) e t i 1 ] -1 - pen t i 3 pi per i di na h i dr oc 1 or e to de 4- [ 2™(4~be nz i 1 oxif enoxi ) e t j. 1 ] -1 -pen t i 1 p i per i dina, oxalato de 4-[2-(4-fluorofenoxi )etil )-l~cinarnilpiper idina, oxalato de 4~(4~fluorobenziloxi)-l-pentilpiperidina, hidrocloreto de 4~[2-(3,4-diclorof enoxi )etil]-l -pen til pi per i di na, oxalato de 4-[2-(4-benzilfenoxi)etil]-l-pentilpiperidina, oxalato de 4~[2~(3,4~diclorof enoxi )etil ]-1 -cinarnilpiperidina, hidrocloreto de 4-[2-(4~fluorofenoxi)etil]-l-(3-fenilpropilpipe-ridina, hidrocloreto de 4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-l-heptilpiperidina, oxalato de l-(3,3-difenilpropil)-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]pipe-ri diria, hidrocloreto de 4-[2-(3,4-diclorotiofenoxi)etil]-l-pentilpiperi-dina, hidrocloreto de 4-[2-(4-terc-butilfenoxi )etil.]-l-pentilpiperidi-na, hidrocloreto de 4-[2-(4-iso-propilfenoxi)etil]-l-pentilpiperidina , hidrocloreto de 4-[2-(3,4-dicloroferioxi)etil)-l-(3-fenilpropil)-piperidina, e oxalato de ] -ciclopropilrnetil-4-[2-(4-f luorof enoxi )etil Jpiperidi-na.

Dever-se-à entender que os compostos de estrutura (I) podem conter um ou mais centros assimétricos. Estes compostos existirão como isómeros ópticos (enantiómeros). Tanto os enantiómeros puros, como as misturas racémicas (50¾ de cada enantiórnero) e as misturas desiguais dos dois estão incluídos no âmbito do invento. Além destes, todas as formas diastereoméricas possíveis (enantiómeros puros e suas misturas) estão no âmbito do invento. 0 presente invento proporciona portanto um processo de preparação de um composto de estrutura (I), o qual compreende: 72 953 BB/JF/mrp/22040 sfi

(a) para compostos cie estrutura. (I), na qual A é 0, a reacção de urn composto de estrutura (II):

WnAH

(XI) j na qual R e n são descritos como para a estrutura (I) e A é 0, 3 ou NR^·, com um composto de estrutura L(CH2)mAr onde m e Ar são descritos corno para a estrutura (I) e l~ é um grupo que se despede ; (b) para compostos de estrutura (I)> na qual A é 0, S ou NR1, a reacção de um composto de estrutura (III):

Wn1·1 I J (ui) ^ir

I

R ria qual n e R são descritos como para a estrutura (I) e L1 é urn grupo deslocável por um nucleófilo, com um composto de estrutura HA1(CH2)mAr onde m e Ar são descritos como para a estrutura (I) e ftl é descrito como para a estrutura (II)> ou

H (c) para compostos de estrutura (I), na qual A é NR , a redução de um composto de estrutura (IV)'-

(IV) n a qual R 4 r e μ r e s e n t a o grupo 0 0 ‘~(CH2)nN(R1)C(CH2)m_1Ar ou -(CH2)n_1CN(R1)(CH2)mAr, e n, m, R e

Au sao descritos como para a estrutura (I); (d) para compostos de estrutura (I), na qual A é uma

BB/JF/mrp/22040 -9- ligaçãos a reacção de um composto de estrutura (V): 2'n+m (ÇH,) (V)

N

I

R (na qual composto tu ra (I) (e) r, ι_Λ, n e m são definidos como anteríormente) com um de estrutura X-^Ar onde Ar e descrito como para a estru-e X·*· é um metal alcalino; a introdução do grupo R num composto de fórmula (VI):

(VI) por reacção com um composto RL2, onde L2 é um grupo que se despe de; (f) a redução de um composto de fórmula (VII);

(VII) na qual R5 é alquilCj,»·^(fenilo)p9 alcenilC2_7(fenIlo)p!1 alcinil-C2>.7(fenilo)p ou alquilC-L_7CÍcloalquiloC3_g; (g) a redução de um composto de estrutura (VIII): (JH2)nA(CH2)*Ar (VIII)

Uf]) &

I

H e

na qual R, A, Ar, m e n são definidos como anteríormente e X -10- BB/JF/mrp/22040 um contra-lão; e em seguida, opcionalmente, a formação de um sal.

No processo (.a), a reacçáo entre um composto de estrutura (II) e um composto L.(CH2)mAr pode ocorrer sob condições que dependem da natureza do grupo L. Por exemplo quando L è halogeneo ou um resíduo ácido sulfónico tal como tosilato ou mesilato, a reacçáo é realizada sob condições padrão num solvente, opcionalmente na presença de uma base. Quando um arilo substituído com fluoro F~Ar é empregue num processo (a), a reacçáo e efectuada na presença de uma base forte tal como hídreto de sodio e num solvente orgânico inerte tal como dimetilformamída. Preferivelmente,, o grupo arilo é substituído com um grupo activante tal como CF3 ou NCi2~ A reacçáo entre um composto de estrutura (III) e um composto de estrutura HA·1·CCH2)mAr pode ocorrer sob condições que dependem da natureza de lA e A. Por exemplo, quando lA é hidroxi, m é 0 e A1 é oxigénio ou enxofre, a reacçáo é realizada na presença de azodicarboxilato de dietilo e trifenilfosfina. Esta reacçáo e conhecida como reacçáo de Mitsunobu (descrito em Synthesis 1981, 1). Alternativamente, o grupo que se despede de lA pode ser por exemplo um átomo de halogeneo ou um grupo sulfoníloxí, p.ex. metano-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi. Neste caso, a reacçáo pode ser efectuada na presença ou ausência de solvente a uma temperatura na gama de 0 a 200°C. A redução de um composto de estrutura (IV) pode ser efectuada por métodos conhecidos na arte, por exemplo, usando um agente redutor tal como hidreto-aluminato de litio. Convenientemente, um composto de estrutura (IV) pode ser preparado (por exemplo como se descreve abaixo) e reduzido numa reacçáo "num vaso" ("one--pot"), sem isolamento do próprio composto (IV). A reacçáo entre um composto de estrutura (V) e um composto de estrutura X^-Ar pode ocorrer sob condições padrão conhecidas do perito da arte para a formação de ligações carbono-carbono.

72 953 BB/JF/mrp/22040 11- A reacção de um composto de estrutura (VI) com RL2 de acordo com o processo (e) pode ser efectuada de maneira convencional,, por exemplo num solvente orgânico tal como climetilformamida» 0 grupo que se despede L2 pode ser por exemplo um haleto tal como bro-meto ou cloreto, um grupo aciloxi tal como acetoxi ou clo-roacetoxi ou um grupo sulfoniloxi tal como metano-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi» Quando L2 é um haleto, a reacção é preferivelmente realizada na presença de uma base fraca tal como cai bonato de potássio e quando L2 e sulfoniloxi pode ser empregue uma base forte tal como hidreto de sódio ou t-butôxido de potássio» A redução de um composto de fórmula (VII) pode ser efectuada usando agentes de redução padrão tal como hidreto-aluminato de litio» A redução de um composto de fórmula (VIII) pode ser efectuada por exemplo por hidrogenação, usando um catalisador de metal nobre tal como platina, paládio ou óxido de platina, adequadamente num solvente tal como um álcool p.ex. etanol»

Os compostos de estrutura (II) podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos em que R é hidrogénio, por alquila-ção sob condições padrão» Por exemplo, os compostos de estrutura (II) nos quais R é n-pentilo podem ser preparados a partir do precursor correspondente em que R e hidrogénio, por reacção com um haleto de n-pentilo tal como brometo de n-pentilo num solvente adequado, tal como metiletilcetona ou um alcanolC1_4 tal como etanol, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou dimetilformamida na presença de um iodoalcano.

Os correspondentes compostos de estrutura (II) nos quais R é hidrogénio estão disponíveis comercialmente, são conhecidos a partir da literatura-ou podem ser preparados por técnicas padrão; por exemplo por redução da 4-hidroxialquilpiridina correspondente -

Alternatívamente, os compostos de estrutura (II), nos quais ....«eíri-BW*1 ....«eíri-BW*1

72 953 BB/JF/mrp/22040 Α·*~ è oxigénio podem ser preparados por redução de um composto de estrutura (IX)π

na dual R e n são descritos como para a estrutura (I) e e um contra-ião»

Os compostos de estrutura (III) onde L1 é OH podem ser preparados como se descreveu para os compostos de estrutura (II) e os compostos de estrutura (III) onde L1 é um átomo de halogéneo ou um grupo mesiloxi ou tosiloxi podem ser preparados a partir do álcool correspondente de maneira convencional.

Os compostos de estrutura (IV) onde R^ é um grupo 0 -(CH2)nN(Rl)C(CH2)m_1«r podem ser preparados por reacção de um composto de estrutura (II) onde A1 representa NR1 com um agente de acilação correspondente ao grupo -(CH2)mAr, por exemplo um cloreto de ácido C10C- fCH2^m-lAr-

Os compostos de estrutura (IV) onde R4 é um grupo 0 ~(CH2)n-1CN(R1)(CH2)mAr podem ser preparados por exemplo por reacção de um composto correspondente onde R4 representa "‘(CH2^n-lC02H ou um eeu derivado activado tal como um haleto, éster ou anidrido de ácido, com uma amina de fórmula MN(R^)(CH2)mAr. Devei—se-à ter em conta que quando se usa o proprio ácido, a reacção com a amina deve ser efectuada na presença de um agente de acoplamento. 0 ácido carboxilico pode ele próprio ser preparado, por exemplo, por oxidação do álcool correspondente, i.e. um composto de estrutura (II) onde A1 é oxigénio.

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Os compostos de estrutura (V) podem ser preparados de maneira análoga à dos compostos de estrutura (III); quando for necessário o comprimento da cadeia pode ser aumentado usando métodos bem conhecidos na arte.

Os compostos de estrutura (VI) podem ser preparados por exemplo de acordo com qualquer de (a) a (d) anteriores usando intermediários análogos às estruturas (II) a (IV) onde R é substituído por um grupo N-protector que é subsequentemente removido por métodos bem conhecidos na arte. Qrupos protectores adequados incluem grupos aralquilo tais como benzilo, difenílmetilo ou tri-feriilmetílo e grupos acilo tais como acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo» Um grupo aralquilo tal como benzilo pode ser clivado por hidroge-nólise e um grupo acilo como benzoílo pode ser clivado por hidrólise. Devei—se-à ter em conta que quando o grupo N-protector é aralquilo, o composto tem a estrutura (I) e esta sequência reaccional proporciona assim um meio de conversão de um composto de formula (I) num composto de fórmula (I), diferente.

Um composto de fórmula (VII) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (VI) com um derivado de ácido apropriado por exemplo um cloreto ou anidrido de ácido.

Um composto de estrutura (VIII) pode ser preparado usando os métodos gerais descritos anteriormente em (a) e (e). Em adição, os compostos de estrutura (VIII) na qual A representa uma ligação podem ser preparados a partir de 4-metilpiridína (pícolina) por reacção com um composto de fórmula L.(CH2)qAr onde L e Ar são definidos como anteriormente e q é (m+n-1), na presença de uma base forte tal como amida de sódio em amoníaco líquido ou um alquil--litio.

Verificou-se que os compostos do invento exibem elevada ac-tividade bloqueadora do influxo de cálcio e como tal espera-se que sejam úteis em terapia, no tratamento de condições e doenças relacionadas com uma acumulação de cálcio nas células do cérebro de mamíferos em particular de seres humanos. Por exemplo, espera-

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14--se que os compostos sejam úteis no tratamento de anoxia, isqumia incluindo, por exemplo ataque, enxaqueca, epilepsia, lesão traumática da cabeça, demência relacionada com a SIDA, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer e distúrbios da memória relacionadas com a idade e abstinência na to-xicodependência, tal como abstinência na dependência de etanol.

Num outro aspecto do invento proporciona-se um rnétodo de tratamento de condições ou doenças causadas ou exacerbadas pela acumulação de cálcio nas células do cérebro de mamíferos, o qual compreende administrar, a um sujeito necessitado, uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I.) ou de um seu sal farmaceu-ticamente aceitável- Em adição, o presente invento também propoi— ciona um método de tratamento de anoxía, ísquemia incluindo por exemplo ataque, enxaqueca, epilepsia, lesão traumática da cabeça, demência relacionada com a SIDA, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer e distúrbios da memória relacionadas com a idade e abstinência na toxicodependêncía, tal como abstinência na dependência de etanol, o qual compreende administrar, a um sujeito necessitado, uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável- 0 invento também proporciona o uso de um composto de estrutura (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento das condições ou doenças mencionadas an-teriormente.

Em uso terapêutico , os compostos do presente invento são usualmente administrados numa composição farmacêutica padrão. 0 presente invento proporciona portanto num outro aspecto o processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um composto de estrutura (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando administrados oralmente podem ser formulados como líquidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas. /. · ··./

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Uma formulação liquida consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal farmaceuticamente aceitável em por-tador(es) líquido(s) adequado(s) por exemplo, etanol, glicerina, solvente não aquoso, por exemplo políetileno glicol, óleos ou água com um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou agente corante.

Uma composição na forma de uma comprimido pode ser preparada usando qualquer(quaisquer) portador(es) farmacêutico(s) adequado(s) usado(s) rotineiramente na preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais portadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.

Pode preparar-se uma composição na forma de uma cápsula usando procedimentos de encapsulação de rotina. Por exemplo, podem preparar-se pelotas contendo o ingrediente activo usando portadores padrão e, em seguida pode-se encher com elas uma cápsula de gelatina dura; alternativamente, pode preparar-se uma dispersão ou suspensão usando qualquer(quaisquer) portador(es) farma-cêutico(s) adequado(s), por exemplo gomas aquosas, celuloses, si~ licatos ou oleos e encher-se uma cápsula de gelatina mole com a dispersão ou suspensão.

Os compostos do invento podem também ser administrados pa-rentericamente, por Injecçâo bólus ou por infusão continua. As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num poi— tador aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilízada e depois reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.

Preferivelmente a composição está na forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém preferivelmente 1 a 250 mg (e para administração pareritérica contém

72 953 BB/JF/mrp/22040 -16-preferivelmente 0,1 a 60 mg.) de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre- 0 regime de dosagem diário para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 500 rng, preferivelmente entre 1 mg e 250 mg, p.e. 5 a 200 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de 0,1 mg a 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 60 mg- p. exp. 1 a 40 mg do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes ao dia- Alternativamente, os compostos do invento podem ser administrados por infusão intravenosa continua, preferivelmente a uma dose de até 100 mg por dia- Adequadamente, os compostos do invento podem ser administrados durante um período de terapia contínuo, por exemplo durante uma semana ou mais-

DAPOS M.ed.ição.....da corrente de Ca2+

Preparações.....celulares

Dissociaram-se neurónios sensórias de gãnglios da raiz dorsal de crias de ratazana com 1 dia de idade (Forda et al, Deveio-pmental Brain Research, 22 (1985), 55-65). As células foram revestidas sobre lamelas de vidro e usaram-se no prazo de 3 dias para permitir uma fixação eficaz de voltagem das correntes de Ca2+.

Soluções A pipeta (solução interna) continha em mM: CsCl, 130; HEPES, 10; EQTA, 10; MgC^, 4; ATP, 2; tamponada a pH 7,2 com CsOH-

As células foram banhadas numa solução de Tyrodes normal antes do estabelecimento do registo da célula inteira quando a solução de banho foi mudada para outra que permitia o isolamento das correntes de 0a2+, A solução externa para registo das correntes dos canais de Ca2+ continha em mM: BaC^, 10; TEA-C1, 130; glucose, 10; HEPES, 10; MgCl2, 1; tamponada a pH 7,3 com TEA-OH. 0 bário foi usado -17- S'i,.....“'2*^" 72 953 BB/JF/rnrp/22040 corno portador de carga visto que isto auxilia o isolamento da corrente e é evitada a inactivação da corrente, dependente de cálcio.

Os compostos foram dissolvidos em DMSQ para fazer uma solução "concentrada" ("stock") 20 mM. À concentração de droga usada, o veiculo (0,1¾) não tinha efeito significativo sobre as correntes de Ca2+.

Todas as experiências foram realizadas a uma temperatura entre 21 e 24°C. As correntes da célula foram registadas usando amplificadores List EPC-7 e armazenadas, digitalizadas para análise posterior usando programas para PC e compatíveis similares aos já descritos (Benharn & Tsien, Journal of Physiology (1988), 404, 767-784).

Resultados Corrente......de Ca2"1"

As correntes dos canais de Ca2+ providas de porta de voltagem de pico de até 10 nA de neurónios dos gãnglios da raiz dorsal foram registadas usando Ba2+ 10 mM como portador de carga. As correntes foram evocadas a partir de um potencial de conservação de -80 mV a um potencial de teste de 0 ou +10 mV de 15 em 15 segundos. Este potencial de teste situava-se num pico da relação da voltagem da corrente e a avaliação do bloqueio neste ponto reduz quaisquer erros devido ao desvio do potencial de conservação. Algumas células mostraram um enfraquecimento lento da corrente tal

Oi como é comummente observado quando se registam correntes de Ca^ . A taxa de enfraquecimento foi medida, em condições de controlo e extrapolada ao longo do tempo de aplicação da droga, para se derivar um valor de controlo, para relacionar a corrente afectada pela droga com ele. 0 bloqueio por droga 20 μΜ foi avaliado 3 minutos após a aplicação da droga.

Os compostos do invento apresentaram uma percentagem de inibição de corrente de Ca2+ do patamar na gama de 30 a 100¾. -18- /?· 72 953 BB/JF/mrp/22040

Tox.icp.log,ia, 0 composto do Exemplo 9 não apresentou quaisquer efeitos to-xicologicamente adversos cjuando administrados a ratazanas a uma dose de 10 mg/kg, i-v-- E.X.emp.los

Pr©f>.ân..a.ções.....Intermediárias (i) 4-(2-Hidroxietil )~l-pentilPÍPerid;Lna

Aqueceu-se ao refluxo durante 3 dias uma mistura de 4-(2-hi-droxietil)piperidina (20 g), 1-bromopentano (19,2 g), carbonato de potássio (21,42 gj e etanol (400 ml), A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida- 0 residuo foi tratado com acetona, filtrado e o solvente foi removido para dar o composto do título sob a forma de um óleo (30,2 g) que foi usado sem mais purificação- (i i) 4~(2~Hídroxieti'l )-l-cinamilpiperidina

Aqueceu-se ao refluxo durante 3 dias uma mistura de 4-(2-hidroxietil)piperidina (16,4 g), brometo de cinamílo (25,0 g), carbonato de potássio (17,55 g) e etanol (350 ml)- A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em silica-gel, eluído com metanol/di-clorometano originando o composto do título (.12,0 g) sob a forma de um sólido impuro que foi usado sem mais purificação- (iii) Brometo de 4-(3-hidroxipropil)-l-pentilpiridínio Refluxou-se, durante 24 horas, uma solução de 4-(3-hidroxi- propil)piridina (27,43 g), 1-bromopentano (37,67 g) e acetona (50 ml), arrefeceu-se e deitou-se em éter díetílico (200 ml)- 0 óleo que precipitou foi recolhido por decantação em seguida foi lavado por decantação com éter díetílico (5x100 ml) e seco a 50°C/0,1 mmHg originando o composto do título que foi usado sem purificação adicional- (iv) 4(3-Hidroxipropil)-l-pentilpiperidina

Agitou-se uma mistura de brometo de 4-(3-hidroxipropil)-l--pentilpiridínio (8,65 g), óxido de platina (0,5 g) e etanol (120 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 horas- A mistura

72 953 BB/JF/mrp/22040 -19- foi filtrada e o solvente removido- 0 resíduo foi dissolvido em hidróxido de sódio diluído (70 ml) e extractado com diclorometano (3 x 75 ml)» Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido originando o composto do titulo sob a forma de um óleo (4,68 g). (v) Brometo.....de 4-hidroximetil-l-pentilPiridínio

Refluxou-se durante 24 horas uma solução de 4-hidroximetil-piridina (25 g), 1-bromopentano (43,2 g) e acetona (50 ml), arrefeceu-se e deitou-se em éter dietílico (200 m.l). 0 óleo que precipitou foi recolhido por decantação em seguida foi lavado por decantação com pentano (5 x 100 ml) e seco a 50°C/0,1 mmHg originando o composto do titulo que foi usado sem mais purificação. (vi) 4-Hidroximetil-l-pentilpiperidina

Agitou-se uma mistura de brometo de 4-(3~hidroxipropil)-l--pentilpiridínio (5,2 g), óxido de platina (0,4 g) e etanol (100 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido» 0 resíduo foi dissolvido em hidróxido de sódio diluído (70 ml) e extractado com diclorometano (3 x 75 ml). Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido. 0 resíduo foi cromatogra-fado em sílica-gel eluído com metanol/amoníaco/diclorometano originando o composto do titulo sob a forma de um óleo (1,35 g). (vii) 4-Hidroxi-l-pentilpiperidina

Aqueceu-se ao refluxo, durante 3 dias, uma mistura de 4-hi-droxipiperidina (25 g), 1-bromopentano (37,33 g), carbonato de potássio (34,13 g) e etanol (400 ml). A solução foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tratado com acetona, filtrado, o solvente foi removido e o óleo resultante foi destilado sob pressão reduzida originando o composto do titulo sob a forma de um óleo. (18,00 g, p.e. 100°C @ 0,6 mmHg)- (viii) 4-(2-hidroxietil)-l-propilpiperidina

Aqueceu-se ao refluxo, durante 1 dia, uma mistura de 4-(2--hidroxietil)piperídina (5 g), 1-bromopropano (4,87 g), carbonato de potássio (5,5 g) e etanol (100 ml). A solução foi filtrada e o 'rrx · Ύ**·' 'rrx · Ύ**·'

72 953 BB/JF/mrp/22040 -20- solvente foi removido sob pressão reduzida- 0 resíduo foi tratado com acetona, filtrado e o solvente foi removido originando o composto do título sob a forma de um óleo (5,1 g) que foi usado sem mais purificação. (ix) 4-(2-Hidroxietí l)-l-i'5~f eni 1 )propilpíperídina Aqueceu-se ao refluxo, durante 24 horas, uma mistura de 4-(2~hidroximetil)piperidina (10 g), l-bromo-3-(fenil)propano (15,8 g), carbonato de potássio (10,69 g) e etanol (200 ml)- A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida- 0 resíduo foi tratado com acetona, filtrado, o solvente removido e o resíduo destilado, originando o composto do titulo sob a forma de um óleo (14,52 g) (p.e. 141°C © 0,2 mmHg). (x) 4r(2-Hidroxietil)~l~heptilpiperidina

Aqueceu-se ao refluxo, durante 24 horas, uma mistura de 4-(2-hi.droxietil)piperidina (20 g), X-bromo-heptano (27,73 g), carbonato de potássio (21,39 g) e etanol (400 ml)- A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tratado com acetona, filtrado, o solvente foi removido e o resíduo destilado, originando o composto do titulo na foi— ma de um óleo (10,01 g) (p„e_ 110°C © 0,1 mmHg). (xi) 4~(2-Hídroxietil )-l-,(2~etil )butilpiperidina

Aqueceu-se ao refluxo, durante 4 dias, uma mistura de 4-(2--hidroxietil)piperidina (20 g), l-bromo-2-etilbutano (17,9 g), carbonato de potássio (26 g) e etanol (400 ml). A solução foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida- 0 resíduo foi destilado, originando o composto do titulo sob a forma de um óleo (29,61 g) (p.e. 102°C © 0,3 mmHg). (xii) l-Ciclo-hexilmetil-4-(2-hidroxieti'l)piperidina Aqueceu-se ao refluxo, durante 4 dias, uma mistura de 4-(2- -hidroxietil)piperidina (20 g), brometo de ciclo-hexilmetilo „ (27,41 g), carbonato de potássio (26 g) e etanol (400 ml). A solução foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi destilado, originando o composto do titulo sob a forma de um óleo (27 g) (p.e. 165°C © 0,5 mmHg). -21 ,ν 72 953 /Τ BB/JF/mrp/22040 (xiii) 4~(2"hidroxietil)-1-(5-metilbutil)piperidina

Aqueceu-se ao refluxo, durante 4 dias, uma mistura de 4-(2-hidroxietil)piperidina (20 g), l--bromo-3-metiIbutario (25,57 g), carbonato de potássio (26 g) e etariol (400 ml), A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi destilado originando o composto do titulo sob a forma de um óleo (23,21 g) (p.e. 98*0 @ 0,1 mmHg). (xiv) l-Benzll-4-(2~hidroxietíPpiperidina

Aqueceu-se ao refluxo durante 24 horas uma mistura de 4-(2--hidroxietíDpiperidina (5 g), brometo de benzilo (6,15 g), carbonato de potássio (5,35 g) e etanol (50 ml). A mistura foi deitada em água (200 ml) e extractada em éter dietílico. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi destilado, originando o composto do título sob a forma de um óleo (5,13 g) (p.e. 120-130°C © 0,1 mmHg). (xv) 4-r2-(4-FluorofeniDetill-piridina

Adicionou-se 4-picolina (30 g) durante 30 minutos a uma suspensão de arnida de sódio (12,56 g) em amoníaco liquido (150 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas. Em seguida adicionou-se cloreto de 4-fluorobenzilo (40 ml) ao longo de 15 minutos e a mistura foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se cloreto de amónio (50 g) e o solvente foi deixado evaporar. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio (300 ml) e hidróxido de sódio diluído (300 ml) e a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido. 0 resíduo foi re-cristalizado em éter de petróleo, originando o composto do título sob a forma de agulhas brancas (25,3 g), p.f. 69-70,5’C. (xvi) Brometo de 4-r2-(4-fluorofenil)etin-l-pentilpirídinio

Aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas, uma mistura de 4-[2- -(4-flurofenil)etil]piridina (5 g), 1-bromopentano (7,0 g) e acetona (10 ml). 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recrístalízado em acetato de etilo/metanol, originando o composto do título (7,32 g), p.f. 130-131^0. BB/JF/mrp/22040 ^ -22- (xvii) Hidrocloreto de 4-T2-í4-fluorofenoxiÍetin-piperidina

Agitou-se uma mistura de l-benzil-4-[2~(4-fluorofenoxi)-etillpiperidina (1,50 g), io% de paládio em carbono (0,6 g) e etanol (120 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio a 345 kPa (50 psi) durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o resíduo lavado com etanol. Os filtrados foram combinados, o solvente foi removido e o resíduo foi tratado com cloreto de hidrogénio ern éter, originando um sólido. A recristalizaçâo em acetato de etilo originou o composto do titulo (0,45 g), p.f. 122~123°C.

Encontrado: C„ 59,58; H, 7,37; N, 5,35; Cl, 13,33% (Ci3Hi8FN°.HCl) requerido; C, 60,11; H, 7,37; N, 5,39; Cl, 13,65% Í.3.e.[fJ.P.lo.....1 H.;kdr;ocloreto....de.....4rl2-.i4-fJu.orof enqxiJ.eti.lJ-1-penti..lp.iper.idina.

Uma solução de 4-(2-hidroxietil)-l-pentilpiperidina (2,0 g), 4™fluorofenol (1,12 g) e trifenilfosfina (2,62 g) em tetra-hidro-furano (40 ml foi tratada com azodicarboxilato de dietilo (1,74 g) em tetra-hidrofurano (10 ml). A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em sílica gel e eluido com meta-nol/diclorometano. 0 óleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e tratado com cloreto de hidrogénio etéreo, o precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado (metanol/ /acetato de etilo), originando o composto do título (1,1 g), p.f. 167-169*0.

Encontrado; C, 65,45; H, 8,90; N, 4,16; Cl, 10,75; F 5,76%. (Ci8H28FN°.HCl) requerido; C, 65,54; H, 8,86; N, 4,25; Cl, 10,75; F, 5,77%.

Exemplo.....2 dldroçloreto.........de.........4,7.^.2,7.,(,.3 A.^met.i.le.Qod.iox.i.fen^ bs.ri.di.n.a

Uma solução de 4-(2-hidroxietil)-l-pentilpiperidina (2,0 g), sesamol (1,39 g) e trifenilfosfina (2,62 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi tratada com azodicarboxilato de dietilo (1,74 g) em tetra-hidrofurano (10 ml). A solução resultante foi agitada à f

72 953 BB/JF/mrp/22040 -23 temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em sílica gel e eluido com metanol/ ,/diclorometano. 0 óleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e tratado com cloreto de hidrogénio etéreo- 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado (metanol/ /acetato de etilo), originando o composto do título (0,45 g), p.f. 134-136°C.

Encontrado: C, 64,12; H, 8-52; N, 4,03; Cl, 10,00%. (C19H29N03.HC1) requerido; C, 64,12; H, 8,50; N, 3,93; Cl, 9,96%.

Exemplo.....3 f-lidrocloreto de.....4-(2-fenoxietil)-l-pentilpiperidina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2~hídroxietil)-l~pentí'lpiperidina (2,0 g), fenol (0,94 g), trífenilfosfina (2,62 g) e azodicarboxilato de dietilo (1,74 g)« 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recristalizado em me-tanol/acetato de etilo (0,88 g), p.f, 158~159°C.

Encontrado: C, 69,10; H, 9,80; N, 4,61; Cl, 11,34% (Ci8H29N0-HC1) requerido; C, 69,32; H, 9,69; N, 4,49; Cl, 11,37%

Exemplo 4

Hidrocioreto.........de__4-(2-(3-trifluorometilfenoxi)etin-l-pentilpipe- rídina

Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2-hidroxietil)-l-pentilpiperidina (2,0 g), α,α,α-trifluoro-m-cresol (1,62 g), trífenilfosfina (2,62 g) e azodicarboxilato de dietilo (1,74 g)- 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recristalizado em metanol/acetato de etilo (0,44 g), p.f. 154^0.

Encontrado: C, 59,51; H, 7,62; N, 3,80; Cl, 9,49% (C19H28F3N0-HC1) requerido: C, 60,07; H, 7,69; N, 3,69; Cl, 9,33% -24- /}, .... .......... 72 953 BB/JF/mrp/22040

Exemplo.....5

Hidrocloreto de.....4-C2-(4-fenilfenoxDetin-l-pentilpiperidina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2-hidroxietil)-l-pentilpiperidina (2,0 g), 4-fenilfenol. (1,70 g), trifenilfosfína (.2,62 g) e azodicarbo™ xilato de díetilo (1,74 g). 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recristalizado ern metariol/acetato de etilo (0,4 g), p.f. 205-206°C.

Encontrado: C, 73,77; H, 8,88; N, 3,66; Cl, 9,14% (Q24H33NO.HCI) requerido: C, 74,2; H, 8,8; N, 3,6; Cl, 9,27%

Exemplo.....6

Hidrocloreto de.....4-Ç2-(4-benziloxifenoxi)eti1Ί-1-pentiIpiperidina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2-hidroxietil)-l-pentilpiperidina (1,0 g), 4-benziloxifenol (1,00 g), trifenilfosfina (1,31 g) e azodi-carboxilato de dietilo (0,87 g). 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recristali-zado em metanol/acetato de etilo (0,1 g), p.f. 168-169°C»

Encontrado: C, 70,42; H, 8,59; N, 3,50; Cl, 8,29% ^C25H35N02“HC1“0’5H2°) requerido: C, 70,31; H, 8,73; N, 3,28; Cl, 8,20%

Exemplo.....7

Dlo&âlato.....de 4~r2-(3-dimetilaminofenoxi)etíll-l-pentilpiperidina 0 composto do titulo foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 1, p.f. 128-130*0.

Encontrado: C, 57,82; H, 7,63; N, 5,62% (C20H34N20"2C2H2°4'Í requerido: C, 57,83; H, 7,63; N, 5,62%

Exemplo.....8.

Oxalato.....¢1,6,,.,4-127(4-metqxif enoxi )eti 1 Ί-1-pentilpiperidina 0 composto do título foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 1, p.f. 119-121°C. Μ 25 72 953 88/JF/mrp/22040

Encontrado: C, 63,54; H, 8,47; N, 3,69% ^C19H31N02“C2H2°4^ requerido: C, 63,79; H, 8,35; N, 3,54%

Exemplo.....9

HjLdrocl.oreto....de.....4rl2~(3,4~diclorof enoxi)etil]-l~pentilpiperidina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2-hidroxietil)-l-pentilpiperidina (2,0 g), 3,4-diclorofenol (.1,63 g.), trifenilf osf ina (2,62 g) e a.zodi-carboxilato de díetilo (1,76 g)- 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou o composto do titulo sob a forma de prismas brancos a partir de metariol/acetato de etilo (1,02 g), P, f » 177-178^0,

Encontrado: C, 57,05; H, 7,43; N, 3,85; Cl, 27,93% (Ci8H27Cl2N°-HCl) requerido: 0, 56,78; H, 7,41; N, 3,68; Cl, 27,93%

Os compostos que se seguem foram preparados de maneira semelhante à do Exemplo 1.

Exemolo 10

Hidrocloreto de 4-r2-(4-cianofenoxi)etil1-l-pentilpiperidina p-f* 173-174 °C m

Encontrado: C, 67,69; H, 8,84; N, 8,28; Cl, 10,85% (Ci9H28N20,HCl) requerido: 0, 67,74; H, 8,68; N, 8,31; Cl, 10,52%

Exemplo 11

Hidrocloreto de 4-r2-(4-clorofenoxíletin-l-pentilpjperidina p.f. 185-186

Encontrado: C, 62,14; H, 8,48; N, 4,44; Cl, 20,63% (CiqH2qC1N0.HC1) requerido: C, 62,42; H, 8,44; N, 4,04; Cl, 20,47% ...·η Λ!* 72 953 '* * BB/JF/mrp/22040 -26-

Exernplo......12

Clxalato de_______4-T2-f5,6.7.8-tetra-hidro~2-riaf toxi )etil~|--l-pentilpi- peridlna p.f. 147°C.

Encontrado: C, 68,88; H, 9,07; N, 3,40¾ (C22^35N0“^2^2°4^ requerido: C, 68,71; H, 8,89; N, 3,34¾

Exemplo 13

Qxalato de______4-Γ2~(5,6,7,8-tetra~hidro-l-naftoxlletilΊ-1-pentilpl- peridina p.f. 162°C.

Encontrado: C, 68,03; H, 8,73; N, 3,40¾ CC22H35N0-C2H204'0'25H20) requerido: C, 67,97; H, 8,84; N, 3,30¾

Ex§m£].q.......14

Hidro cloreto de 4-12-(4- η 11 r o - 3 - trifluor o rn e t i 1 f e η o x j.) e 113.1 -1 - p e n -tllpjperldina p.f. 139-141°C.

Encontrado: 0, 53,80; H, 6,50; N, 6,45; Cl, 8,30¾ CC.jcjH27F3N2O3.HCl) requerido: C, 53,71; H, 6,64; N, 6,59; Cl, 8,34¾

Exemplo 15

Hidrocloreto de 4-Γ2-Γ5-fluorofenoxlletill-l-pentllpiperidina p.f. 157-159°C.

Encontrado: C, 65,27; H, 8,67; N, 4,61; Cl, 10,75¾ (C18H28FN0"HC1) requerido: C, 65,54; H, 8,86; N, 4,25; Cl, 10,75¾

Exemplo16

Hidrocloreto de 4-r2~f4-metilfenoxlletll1-1-pentilpiperidlna p.f. 164-166°C.

Encontrado: C, 70,00; H, 9,69; N, 4,15; Cl, 10,82¾ (c]9H31NG^HC1) requerido: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30; Cl, 10,88¾ 72 953 BB/JF/mrp/22040 /

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Exemplo.....17

Qxalato.....de 4-Γ2-(4-benzilfenoxi )eti 13-l-pentiJ^p.íp^ri„dina 0 composto do titulo foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 1« p-f- 166-168°C-

Encontrado: C, 70,86; H, 8,02; N, 3,07% ÍC25H35N0“C2H2°4^ requerido: C, 71,18; H, 8,19; N, 3,07%

Exemplo.....18

Hidrocloreto de.....4-C2-(3-cloroferioxi )etil 1-l-pentiIpjperidina 0 composto do titulo foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 1. p-f- 151-153"O-

Encontrado: 0, 62,13; H, 8,30; N, 4,05; Cl”, 10,20% (C18H28C1N0-HC1) requerido: C, 62,42; H, 8,44; N, 4,04; Cl", 10,23%

Exemplo.....19

Hl.drpc l.o reto......de.....4-benzi1-l-pentiIpjperidina

Aqueceu-se ao refluxo, durante 48 horas, uma mistura de 4--benzilpiperidina (3,0 g), brometo de pentilo (2,84 g), carbonato de potássio (4,72 g) e etanol (40 ml)- A solução foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida- 0 resíduo foi destilado num aparelho Kugelrohr, para se obter um óleo (p.e. 150°C @ 0,1 mmHg)) que foi tratado com cloreto de hidrogénio, originando o composto do título, sob a forma de um sólido branco, a partir de metanol/acetato de etilo (2,06 g), p-f- 188-190°C-

Encontrado: C, 70,00; H, 9,69; N, 4,15; Cl, 10,82 (Ci9H3iN0-HCD requerido: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30; Cl, 10,88%

Exemplo 20

Qxalato.....de 4-(2-(4-fluorofenoxi)etí1Ί-1-cinamiIpjperidina

Uma solução de 4-(2-hidroxietil)-l-cinamilpiperidina (2,94 g), 4-fluorofenol (1,31 g) e trifenilfosfina (3,15 g) em tetra--hidrofurano (50 ml) foi tratada com azodicarboxilato de dietilo (2,09 g)„ A solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi croma-

72 955 BB/JF/mrp/22040 -28- tografado em sílica gel e eluído com rnetanol/diclorometano. 0 óleo resultante foi dissolvido em acetato de etílo (50 ml) e tratado com ácido oxálico (1,1 equivalentes molares)- 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado (metanol/acetato de etílo), originando o composto do título (1,10 g), p.f. 180°C.

Encontrado: C, 67,14; H, 6,60; N, 3,56%. (C22h26FN0“C2h204) requerido; C, 67,11; H, 6,57; N, 3,26 O*.

Exemplo.....21

Oxalato.....de, 4-[ 2- (5,4-dí,c 1 orofenoxi)eti 1 j-l-cinamiIpiperidina

Uma solução de 4-(2-hídroxietíl)-l-cínamilpíperidina (2,02 g), 3,4-diclorofenol (1,34 g) e trifenilfosfína (2,16 g) em te-tra-hidrofurano (50 ml) foi tratada com azodicarboxilato de die-tilo (1,44 g)- A solução resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 18 horas- 0 solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extractado com ácido clorídrico diluído- 0 extracto aquoso foi baseificado e extractado com acetato de etilo. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido- 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e tratado com ácido oxálico (1,1 equivalentes molares). 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado (metanol/acetato de etilo) originando o composto do título (0,3 g), p.f. 179-180^0.

Encontrado; C, 60,07; H, 5,67; N, 2,92; Cl, 14,79%. (C22H25C12NC,”C2H204^ requerido: C, 60,01; H, 5,67; N, 2,92; Cl, 14,76%

Os compostos que se seguem foram preparados de maneira semelhante à do Exemplo 1:

Exemplo 22

Hidrocloreto de.....4-r3-(4-fluorofenoxi)propil~l-l-pentilpjperídina p.f. 148-150°C.

Encontrado: C, 65,94; H, 9,29; N, 4,15; Cl, 10,32% (Ci9H30FN0-HCl) requerido: C, 66,36; H, 9,09; N, 4,07; Cl, 10,31%

T"· 72 953 BB/JF/mrp/22040 -29“

Exemplo.....23

Hidrocloreto de4-Γ3-(4-benziloxifenoxi)propi11-1-pentílpjperidi-na p-f. 163-164*C.

Encontrado: C, 72,43; H, 8,91; N, 3,31; Cl, 8,06% (C26H37N02.HC1) requerido: C, 72,28; H, 8,86; N, 3,24; Cl, 8,21%

Exemplo.....2.4

Hidrocloreto de 4-(4-fluorof enoxi) meti l-l-peritilpiperidina p-f- 111-112°C-

Encontrado: C, 60,25; H, 7,56; N, 3,88% ^C17h26FN0”C2h204"0=’5H20^ requerido: C, 60,3; H, 7,72; N, 3,70%

Exemplo 25 .....de 4-C4-fluorobenziloxi)-l-pentilpjperidina

Uma solução de 4-hidroxi-l~pentilpiperidina (2,0 g) em dime-tilformamida (25 ml) foi tratada com hidreto de sodio (0,012 moles) e depois agitada durante 1 hora quando se adicionou cloreto de 4-fluorobenzílo (1,43 ml) e a mistura foi agitada durante 3 dias- Adicionaram-se água (100 ml) e diclorometano (100 ml) e separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (2 x 100 ml) e secou--se sobre sulfato de magnésio- Removeu-se o solvente e o resíduo foi cromatografado em silica gel e eluido com metanol/díclorome-tano- 0 óleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com ácido oxálico (1,1 equivalentes molares)- 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado (rnetano 1/acetato de etilo) originando o composto do titulo (0,2 g), p-f- 124-125°C.

Encontrado: C, 61,71; H, 7,69; N, 3,94%. (Ci7H26EN0.C2H204) requerido: C, 61,77; H, 7,64; N, 3,79%

Exemplo 26

Qxalato de 4-benzíloxi-l-pentilpíperidina A substituição de cloreto de 4~fluorobenzílo por brometo de benzilo (2,0 g), no procedimento descrito no Exemplo 25, originou o composto do título sob a forma de um sólido branco por -30- 72 953 BB/JF/mrp/22040 recristalízação em metanol/acetato de etilo, rendimento (0,,2 g), p-f» 119-121*C.

Encontrado: C, 64,63; H, 8,11; N, 4,14% (C17H27N0_C2H204) requerido: C, 64,98; H, 8,32; N, 3,99%

Exemplo.....27

Oxalato.....de 4-(4-fluorofenoxi)-l-pentíIpjperidina p.f. 164*0.

Encontrado: C„ 60,91; H, 7,56; N, 4,06% (Ci6H24FN0-C2H204) requerido: C, 60,83; H, 7,37; N, 3,94%

Exemp.l.P.....28

Oxalato.....de 4-('3,4-metilenodioxifenoxi)-l-pentiIpjperidina p-f. 164 *C.

Encontrado: 0, 59,76; H, 7,22; N, 3,72% tcl7H25N03-C2H2°4^ requerido: C, 59,83; H, 7,14; N, 3,67%

Exemplo......2.9

Oxalato.....de 4-Ç2-(4-fluorofenoxi)etil3-l-propíIpjperidina p-f, 109-112 °C-

Encontrado: C, 59,66; H, 7,46; N, 3,80% (C16H24FN0"C2H204“0!,5H20) requerido: C, 59,50; H, 7,43; N, 3,86%

Exemplo 30

Hidrocloreto de.....4-f2-(4-fluorofenoxi)etin-l-(3-fenilpropil)pipe~ ridina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2-hidroxietil)~l-(3-fenilpropil)piperi~ dina (2,47 g), 4-fluorofenol (1,12 g), trifenilfosfina (2,62 g) e azodicarboxilato de dietilo (1,74 g). 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recrista- -31 -31 £. 72 953 BB/JF/mrp/22040 lizado em metanol/acetato de etilo (0,65 g), p,f. 111-113*0,

Encontrado: C, 68,04; H, 7,72; N, 3,83; Ci, 9,11% (C22h28FN0“HC;:1"0^H20-) requerido: C, 68,23; H, 7,75; N, 3,60; Cl, 9,04% £x.©JBP1.Ç>.....3.1

Hidrocloreto de.....4-f2-(4-fluorofenoxí)etil]-l~heptilpiperidina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2~hidroxietil)-l~heptílpiperídina (2,27 g), 4-fluorofenol (1,12 g), trifeniIfosfiria (2,62 g) e azodicar-boxilato de dietilo (1,74 g)- 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um solido branco que foi recristalizado em metanol/acetato de etilo (1,1 g), p,f, 139-141*C,

Encontrado: C, 66,71; H, 9,32; N, 4,05; Cl, 10,08% (C20H32FN0“HC1) requerido: C, 67,10; H, 9,29; N, 3,91; Cl, 9,90% 0s compostos que se seguem foram preparados de maneira semelhante à do Exemplo 1:

Exemplo 32

Hidrocloreto de 4-C2-(3,4-metilenodioxífenoxi’)etin-l-heptilpipe-ridina p,f « 129-131*0,

Encontrado: C, 65,61; H, 8,85; N, 3,71; Cl, 9,26% (C2iH33N03.HCl) requerido: C, 65,69; H, 8,93; N, 3,65; Cl, 9,23%

Exemplo.....33

Qxal.a.tp.....de 4~[2~ (4-f luorof enoxi 1 eti 11,rlHL2-eti i ) but 113pi.per.id.ina p-f, 137-138*C,

Encontrado: C, 63,24; H, 8,26; N, 3,58% (c19h 3qFN0.C2H204) requerido: C, 63,46; H, 8,11; N, 3,52%

72 953 BB/JF/mrp/22040

Exemplo 34

Oxalato de 4-Γ2-(3.4-metilenodioxifenoxi')eti 11-1-(2-etil~)butilpi-peridina p.f. 133-134°C.

Encontrado: C, 62,05; H, 7,88; N, 3,39¾ CC20H31NQ3-C2H2°4) requerido: C, 62,39; H, 7,85; N, 3,31¾

Exemplo.....35

Hidrocloreto de...........l-ciclo~hexilmetil~4~f2~C3,4-rnetilenodioxifeno~ xi letillpiperidina p.f. 177-178°C.

Encontrado: C, 66,01; H, 8,44; N, 3,85; Cl, 9,39¾ (C21H31N03-HC1) requerido: C, 66,04; H, 8,44; N, 3,67; Cl, 9,28¾

Exemplo......36

Hidroc 1 oreto de......4~F2-f4~fluorofenoxi letil~l~l~ciclo~hexilmetilpi~ peridlna p.f. 178~180°C.

Encontrado: C, 67,68; H, 8,85; N, 4,12; Cl, 9,87¾ (C20H30FNO-HC1) requerido: C, 67,68; H, 8,78; N, 3,94; Cl, 9,96¾

Exemplo 37

Hidrocloreto de l-f3-metilbutll l~4-r2-f3.4~-rrietilenodioxifenoxn-etillpiperidina p.f. 168~169°C.

Encontrado: C, 63,95; H, 8,50; N, 4,05; Cl, 10,17¾ (C19H29N03”HC1) requerido: C, 64,12; H, 8,50; N, 3,94; Cl, 9,96¾

Exemplo 38

Hidrocloreto de l-benzil-4-F2-~(4~fluorofenoxi^etil~l~l~piperidina p.f. 175-176°C.

Encontrado: C, 68,48; H, 7,22; N, 3,92; Cl, 10,07¾ (c2oH25FNO’HC1) requerido: c, 68,66; H, 7,20; N, 4,00; Cl, 10,13¾ 72 953 BB/JF/rnrp/22040

33

Exemplo 39

Hidrocloreto de 4-r2~(4-f luorofenoxl )etin-l~(2-f eniletil )piperi~ d 1 na

Uma mistura de hidrocloreto de 4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]pi~ peridina (0,57 g) e hidreto de sódio (80¾ em óleo) (0,146 g) em dirneti]formamida (10 ml) foi agitada sob azoto até a efervescência cessar. Adicionou-se brometo de 2-feniletilo (0,3 ml) e a mistura foi agitada durante 48 horas. A mistura foi deitada em água (50 ml) e extractada com éter. A fase de éter foi lavada com ácido clorídrico diluido e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. A recristalização em água originou o composto do título (0,228 g) p.f. 210-212°C.

Encontrado: C, 69,61; H, 7,48; N, 3,96; Cl, 9,77¾ (c2iH26FNO-HC1) requerido: C, 69,12; H, 7,73; N, 3,84; Cl, 9,72¾ -

Exemplo 40

Hidrocloreto de 4-f2-(4~fluorofenoxi)etil"1-1-(4-fenilbutil)pipe~ ridina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 39, a partir de hidrocloreto de 4-[2-(4-fluorofenoxi)-etil]piperidina (1,0 g), hidreto de sódio (80¾ em óleo) (0,3 g) e cloreto de 4-fenilbutilo (0,649 g) em dimetilformamida (20 ml) e recristalizando o produto em acetato de etilo/metanol, rendimento (0,39 g), p.f. 166-168°C.

Encontrado: C, 70,20; H, 8,00; N, 3,87; Cl, 8,91¾ (c23h30fnclhc]l) requerido: C, 70,48; H, 7,97; N, 3,57; Cl, 9,05¾

Exemplo 41

Qxalato de 1-(3.3-difenilpropil>)-4~r 2-(4-f luorof enoxi letillpipe-ridina

Uma mistura de hidrocloreto de 4—[2—(4—fluorofenoxi)etil)pi-per idi na (2,0 g), 3,3-difenilpropano-l-ilmetanossulfonato (2,23 g) e hidreto de sódio (80¾ em óleo) (0,58 g) em dimetilformamida (40 ml) foi agitada a 60°C sob azoto durante 48 horas. A mistura foi deitada em água (200 ml) e extractada com éter. A fase de èter foi tratada com ácido clorídrico diluido e precipitou um -34- /' 72 953 BB/JF/mrp/22040 óleo. 0 óleo foi separado e dissolvido em diclorometano. A solução de diclorornetano foi lavada corri solução diluída de hidróxido de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com ácido oxálico quando o composto do título cristalizou. Rendimento (0,963 g), p.f. 160-161°C.

Encontrado: C, 70,96; H, 6,75; N, 2,83¾ (C28H32FN0"C2H2°4) requerido: C, 70,98; H, 6,90; N, 2,66¾

Exemplo 42

Hidrocloreto de 4-r2-f4-fluorotiofenoxi)etil1-l-pentilpiperidina Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo 1, p.f. 164-165°C.

Encontrado: C, 62,41; H, 8,47; N, 4,09; Cl, 10,17¾ (C18H28FNS”HC1) requerido: C, 62,49; H, 8,45; N, 4,05; Cl, 10,25¾

Exemplo 43

Hidrocloreto de........4-f2~f5,4-diclorotiofenoxi)etil1-1-pentilpiperi- dina

Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2-hidroxietil)-l-pentilpiperidina (2,00 g), 3,4-diclorotiofenol (1,79 g), trifenilfosfina (2,62 g) e azo-dicarboxilato de dietilo (1,74 g). 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recrista-lizado em acetato de etilo originando o composto do titulo sob a forma de um sólido branco cristalino (0,77 g), p.f. 158-159^0.

Encontrado: C, 54,41; H, 7,11; N, 3,48; Cl", 8,89¾ (C18H27C12NS“HC1) requerido: C, 54,48; H, 7,11; N, 3,53; Cl", 8,93¾

Exemplo 44

Hidrocloreto de l-pentil-4~(5-fenilpropil)piperidina

Aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas, uma mistura de 4~(3~ -fenilpropil )piperidiria (5 g), 1-bromopentano (7,42 g), carbonato de potássio (10 g) e etanol (125 ml). A solução foi filtrada e o -35- 72 953 BB/JF/mrp/22040 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em dielorometano e a solução de dielorometano foi lavada com solução diluída de hidróxido de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido. 0 resíduo foi tratado com cloreto de hidrogénio em éter originando um sólido. A r©cristalização em acetato de etilo originou o composto do titulo (4,19 g), p.f. 188-189°C.

Encontrado: C, 72,56; H, 10,29; N, 4,58; Cl, 11,44¾ (C19H31N-HC1“°’25H2°) requerido: C, 72,56; H, 10,36; N, 4,45; Cl, 11,27¾

Exemplo 45

Hidrobrometo de 4-Γ2-(4-fluorofenllletill-l-pentilpiperidina

Agitou-se uma mistura de brometo de 4-[2-(4~fluorofenil)-etil]-l-pentilpiridinio (3,0 g), óxido de platina (0,6 g) e eta-nol (100 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio durante 15 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 resíduo foi recristalizado em metanol/acetato de etilo, originando o composto do titulo, p.f. 173-174°C.

Exemplo 46

Hidrocloreto de 4-r2-(4~nitrofenoxiletill-l-pentilpiperidina

Aqueceu-se a 50°C durante 1,5 horas, uma mistura de 4-(2-hi-droxietil)-l-pentilpiperidina (2,5 g), hidreto de sódio (60¾ em óleo) (0,42 g) e dimetilforrnamida (20 ml). Adicionou-se 1-fluoro--4-nitrobenzeno (2,14 ml) e a mistura foi agitada a 50°C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida, deitada em água e extractada com dielorometano. Os extractos de dielorometano foram secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido. 0 resíduo foi cromatografado em sílica-gel, com metanol/diclorometano como elu-ente, e o produto foi tratado com cloreto de hidrogénio originando um sólido amarelo que foi recristalizado em acetato de etilo, originando o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo cristalino (0,937 g), p.f. 174-176°C.

Encontrado: C, 60,35; H, 8,15; N, 7,85; Cl“, 9,70¾ (^18^28^3-^01) requerido: C, 60,58; H, 8,19; N, 7,85; Cl, 9,93¾ -36- .·* P' ? ·' - -- 72 953 BB/JF/mrp/22040

Exemplo.....4.7

Hidrocloreto de.....4~r 2-(2~fluorofenoxi)eti11-1-pentilpipe.rldina

Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo 1. p.f. 150-152°C.

Encontrado: C, 65,14; H, 8,87; N, 4,30; Cl”, 10,82% (C18H28FN0"HC1) requerido: C, 65,54; H, 8,86; N, 4,25; Cl, 10,75%

Exemplo 48

Hidrocloreto de.....4~r2-(4-terc-butilfenoxi)etili-l-pentllpÍpe.rid.ina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2-hidroxietil)-l-pentilpiperidina (1,5 g), 4-terc-butilfenol (.1,127 g), trifenílf osf ina (1,96 g) e azo-dicarboxilato de dietilo (1,19 g). 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recrista-lizado em acetato de etilo/metanol originando o composto do titulo sob a forma de um sólido branco cristalino (1,23 g), p.f. 189-191°C.

Encontrado: C, 71,67; H, 10,50; N, 3,88; Cl”, 9,68% CC22h37N0-hC1) requerido: C, 71,8; H, 10,41; N, 3,81; Cl, 9,63%

Exemplo.....4.9

Hidrocloreto de.....l-pentil-4~r2~(4-trifluorometoxifenoxi)etillpipe- .Cl.di.na

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1. p.f. 154-156°C.

Encontrado: C, 57,29; H, 7,31; N, 3,52; Cl”, 8,59% (Ci9H28F3N02.HCl) requerido: C, 57,64; H, 7,38; N, 3,54; Cl, 8,96%

Exemplo.....5.0.

Hidrocloreto de.....4-r2~(4~iso~propilf enoxi )etin-l-pentilpiperidina

Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2-hidroxietil)-l-pentilpiperidina (1,5 g), 4-isopropílfenol (1,02 g), trífenilfosfina (1,96 g) e azodi-carboxilato de dietilo (1,19 ml). 0 tratamento do produto com -37- 72 953 BB/JF/mrp/22040 cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recrista-lízado em acetato de etilo/metanol, originando o composto do titulo sob a forma de um sólido branco cristalino (1,21 g), p«f. 185-187°C.

Encontrado: C, 71,35; H, 10,23; N, 4,05; Cl", 10,08% (C2iH35N°.HCl) requerido; C, 71,26; H, 10,25; N, 3,96; Cl, 10,02%

Exemplo.....51

Hldrocloreto de 4-r2-(3-iso-propilfenoxi )etin-l-Dentiloiperidirig p-f- 166-168WC.

Encontrado: C, 71,40; H, 10,30; N, 3,97; Cl", 10,00% (C21H35N0-HC1) requerido: C, 71,26; H, 10,25; N, 3,96; Cl, 10,02%

Exemplo.....52

Hidrocloreto de.....4-r2-(3-terc-butilfenoxi)etil1-l-pentilpiperidina p«f« 171-173 °C»

Encontrado: C, 71,80; H, 10,57; N, 3,88; Cl", 9,67% (C22H37N0.HC1) requerido: C, 71,8; H, 10,41; N, 3,81; Cl, 9,63%

Exemplo.....53

Hldrocloreto...,de.....4~r2~(2~fenilfenoxi)etil1-1-pentilpiperidina p»f . 175-177 *C. l.><e.lJ!.P.l.P.....54

Oxalato.....de l-pentil-4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etj.l)piperidina

Refluxou-se, durante 1,5 horas, uma mistura de 4-(2-hidro-xietil)-l-pentilpiperidina (2,0 g), hidreto de sódio (60% em óleo) (0,4 g) e dimetilformamida (20 ml). Adicionou-se 4-fluoro-trifluorometilbenzeno (1,64 ml) e a mistura foi refluxada durante 18 horas. A mistura foi arrefecida, deitada em água e extractada com éter. Os extractos de éter foram secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido. 0 residuo foi cromatografado

Si: 38- 72 953 BB/JF/mrp/22040 em sílica-gel, com metanol/diclorometano como eluente, e o produto foi tratado com ácido oxálico, originando um sólido. Este foi recristalizado em acetato de etilo/metanol originando o composto do título (0,5 g), p,f, 101-103eC.

Encontrado: C, 57,76; H, 7,00; N, 3,27% (C19H28F3N0"C2H204-0!,:L H20^ requerido: C, 57,9; H, 6,9; N, 3,2%

Exemplo.....55

Hidrocloreto de.....4-(2-(3,5-diclorofenoxi)etill-1-pentilpiperidina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1. p.f. 168-170*C.

Encontrado: C, 56,80; H, 7,40; N, 3,64; Cl”, 9,33; Cl, 27,92% (C18H27C12N0“HC1·) requerido: C, 56,78; H, 7,41; N, 3,68; Cl“, 9,30; Cl, 27,93%

Exemplo.....56

Hidrocloreto de.....4-r2-(3,4-diclorofenoxi')etil1-l-heptilpiperidína

Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo l. p.f- 138-139°C-

Encontrado: C, 58,87; H, 7,88; N, 3,50; Cl~, 8,68; Cl, 26,00% <C20H31C12N0-HC1) requerido: C, 58,76; H, 7,89; N, 3,43; Cl”, 8,68; Cl, 26,01%

Exemplo 57

Hidrocloreto de______4-(2-(3.4-diclorof enoxí ) et i 11-1-( 5~f ení lpropil )- pjperidina

Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de 4-(2-hidroxietil)-l-(3-fenilpropil)pipe-ridina (2,47 g), 3,4-diclorofenol (1,63 g), trifenilfosfína (2,62 g) e azodicarboxilato de dietílo (1,74 g)- 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recristalizado em acetato de etilo/metanol, originando o composto do título sob a forma de um sólido branco cristalino (0,75 g), p.f. 137-138°C. -39- 72 953 BB/JF/mrp/22040

Encontrado: C, 61,24; H, 6,45; N, 3,36; Cl”, 8,7% ^C22H27C12N0“HC1 -0,1 t^Q) requerido: C, 61,56? H„ 6,34; N, 3,27; Cl, 8,30%

Exemplo.....58

Oxalato.....de l-cíclopropilmetil-4-f2-(4-fluorofenoxí)etí1Ipiperídí- na

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 41, a partir de hidrocloreto de 4-C2-(4-fluorofenoxi)-etilDpiperidina (2,0 g), bromometilciclopropano (2,0 ml) e hidre-to de sódio (80% em óleo) (0,58 g) em dimetilformamida (40 ml), 0 tratamento do produto com ácido oxálico em acetato de etílo originou um sólido que foi recristalizado em acetato de etilo, originando o composto do título. Rendimento (0,963 g), p»f, 129--132°C.

Encontrado: C, 61,95; H, 7,05; N, 3,91% ÍC17H24FN0X2H2°4^ requerido: C, 62,11; H, 7,13; N, 3,81%

Exemplo.....59

Oxalato.....de l-(3,5-difenilprop-2-enil)-4-C2-(4~fluorofenoxí.)etill~ piperidina

Adicionou-se cloreto de metanossulfonílo (0,46 ml) a uma solução de 1 ,l-difenil-2-hidroximeti'letileno (1,14 g) em tetra--hidrofurano (20 ml), A mistura foi agitada durante 1 hora quando se adicionou 4-(2~(4-f luorof erioxi)etil]piperidiria (1,42 g) e tríetilamina (0,8 ml), A mistura foi agitada sob azoto, durante 48 horas, e em seguida aquecida em refluxo durante 8 horas, A mistura doi deitada em água (200 ml) e extractada com éter, A fase de éter foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido. 0 resíduo foi cromatografado em sílica-gel com metanol/diclorometano como eluente e o produto foi tratado com ácido oxálico originando um sólido- Este foi recristalizado em acetato de etilo/metanol originando o composto do titulo, (0,687 g). p.f. 174-176°C.

Encontrado: C, 70,84; H, 6,34; N, 2,93% ^C28H30FN0-C2H2°4^ requerido: C, 71,27; H, 6,38; N, 2,77% -40 72 953 BB/JF/mrp/22040

Exemplo 60

Hidrocloreto......de 4-r2-C2-benzilfenoxi 1-1-pentilpiperidina

Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 1. p.f* U9-120°C.

Encontrado: C, 73,32; H, 8,94; N, 3,61; Cl, 8,70¾ (C25H35N0'HC1.°>3h2°) requerido: C, 73,59; H, 8,89; N, 3,43; Cl, 8,69¾

Claims

-41-/Τ r^.Ef*· ,/ . . „4ÊP f 72 953 BB/JF/mrp/22040 REIVINDICAÇÕES 1 - processo de preparação de um composto de estrutura (I):

R (I) na qual R é alquilC^„g(fenilo)p, alcenilC2_g(fenilo)p, alcinilC2_Q(feni-lo)p, cicloalquiloC3_g ou alquilC-j_gCicloalquiloC3_g; p é 0 a 2; n é 0 a 6; A é uma ligação, oxigénio, enxofre ou NR·*·; R·*· é hidrogénio, alquiloC^_g ou fenil(alquiloC-j„4); fíi é 0 a 3; e Ar é arilo ou heteroarilo, cada um dos quais pode estar opcional-mente substituído; ou de um seu sal, caracterizado por compreender: (a) para compostos de estrutura (I) onde A é 0, S ou NR·*·, a reacção de um composto de estrutura (II):

na qual R e n são descritos como para a estrutura (I)eA^éO,S ou NR·*·, com um composto de estrutura L(CH2)mAr onde me Ar são descritos como para a estrutura (I) e L é um grupo que se despede: ou (b) para compostos de estrutura (I) onde A é 0, S ou NR1 a 9 y M reacção de um composto de estrutura (III): (segue fórmula III) -42- / - -..5^ 72 953 BB/JF/mrp/22040

na qual n e R são descritos corno para a estrutura (I) e 1_Λ é um grupo deslocável por um nucleófilo, com um composto de estrutura HA-* (CH2 )mAr onde m fâ Ar são descritos como para a estrutura (I) e A·1 é definido como para a estrutura (II); ou (c) para compostos de estrutura (I) onde A é NR1, a redução de.um composto de estrutura (IV):

(IV) I R na qual R^ representa o grupo e a -(CH2)nN(R1)C(CH2)rri_1Ar ou -(CH^^CNKR1 )(CH2)mAr, e n, m, R Ar são descritos como para a estrutura (I); (d) para compostos de estrutura (I) onde A é uma ligação, reacção de um composto de estrutura (V):

N I R (V) (na qualsR, L·1·, n e m são definidos como anteriormente) com um composto de estrutura X^Ar onde Ar é descrito como para a estrutura (I) e X^· é um metal alcalino; (e) a introdução do grupo R num composto de fórmula (VI): (segue fórmula) -43- -43- -V1, 72 953 BB/JF/mrρ/22040 w«*w ô i η n por reacção com um composto RL , onde L'~ é um grupo que se despede; (f) a redução de um composto de fórmula (VII):

(VII) na qual R1 2 é alqui].C1_y(fenilo)p, alcenilC2_7(fenilo)p, alcinil-C2_7(f©nilo)p ou alquilCjL„7CicloalquiloC3_g; (g) redução de um composto de estrutura (VIII): <fH2>nA(CH2>B,lr

(WXXI) P na qual R, A, Ar, um contra-ião; e, opcionalmente, m e n são definidos como anteriormente e X é em seguida, a formação de um sal.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser alquiloCj_g, fenil(alquilo C}_g) ou fenil (alcenilo c2-8>"
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por A ser oxigénio. 1 - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1 a 2 3, caracterizado por n ser 0 a 3. -44- 72 953 BB/JF/mrp/22040
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por m ser 0 a 3.
6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por A ser fenilo opcionalmente substituído.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado do grupo". 4-· [ 2 - (4 -1r i f 1 uor orne t i 1 f enox i )et i 1 ] -1 -pent i 1 pi per i di na, 4-[2-(3~trifluorometilfenoxi)etil]-l-pentilpiperidina, 4-[2-(4~fluorofenoxi)etil]-l~pentilpiperidina, 4-[2-(3,4-metilenodioxifenoxi)etil]~l-pentilpiperidina, 4-(2-fenoxietil)-l-pentilpiperidina, 4-[2-(4-fenilfenoxi)eti3]-~l-pentilpiperidina, 4-[2-(4-benziloxifenoxi)etil]-l-pentilpiperidina, 4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-l-cinamilpiperidina, 4-(4-fluorobenziloxi)-l-pentilpiperidina, 4-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-l-pentilpiperidina, 4-[2-(4-benzilfenoxi)etil]-l-pentilpiperidina, 4-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]~l~cinamilpiperidina, 4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-l-(3-fenilpropilpiperidina, 4-[2™(4-fluorofenoxi)etil]~l-heptilpiperidina, l-(3,3-difenilpropil)-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidina, 4-[2-(3,4~diclorotiofenoxi)etil]-l-pentilpiperidina, 4-[2-(4-terc-butilf enoxi )etil]--l-pentilpiperidina, 4-[2-(4-iso-propilfenoxi)etil]-l-pentilpiperidina, 4-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-l-(3-fenilpropil)piperidina, ou l~ciclopropilmetil-4™[2-· (4-fluorofenoxi )etil ]piperidina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de estrutura (I), definido em qualquer das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um portador farmaceuticamente aceitável . 72 953 BB/JF/mrp/22040 ~45~ Lisboa > -5. m 1991 Por SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED ~0 AGENTE OFICIAL=