PT97964A - Processo para a producao de composicoes farmaceuticas de somatostatina de reabsorcao aumentada, e sua utilizacao - Google Patents

Description

2 0 presente invento diz respeito a composiçSes farmacêuticas contendo uma somatostatina e ura promotor de reabsorção e tendo uma biodisponibilidade de somatostatina aumentada, e à concomitante administração de uma somatostatina e de um promotor de reabsorção-

O invento proporciona uma composição farmacêutica que contém uma somatostatina e, pelo menos, um ácido colânico da fórmula I

na qual S.^ = a- oui3-0H.

Hum outro aspecto o invento proporciona um processo para aumentar a reabsorção de uma somatostatina através de uma membrana mucosa, o qual compreende administração concomitante de um ácido colânico de fõrmula I, A somatostatina que ocorre naturalmente ê um dos compostos contemplados e é um tetradecapéptido tendo a estrutura

Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Fhe-Fhe-Trp * 1 Cys-Ser-Thr-Phe-Thr-Lys 3 -

Esta hormona é produzida pela glândula hipotálamo assim como por outros orgãos, por exemplo, o tracto Gl, e media, juntamente com GRP, q.v. a neurorregulação da libertação da hormona de crescimento (GH) da pituitária. Adicioaalmente à inibição da libertação da GH pela pituitária, a somatostatina é um potente inibidor de um certo número de sistemas, incluindo músculo liso neural central e periférico, gastrointestinal e vascular. Também inibe a libertação de insulina e glucagon. O termo "somatostatina” inclui seus análogos ou derivados, Por derivados e análogos compreende-se polipéptidos de cadeia linear, ramificados ou cíclicos, nos quais foram omitidas e/ou substituídas uma ou mais unidades de aminoãcidos por um ou mais outros radical(is) amino e/ou nos quais foram substituídos um ou mais grupos funcionais por um ou mais outros grupos funcionais e/ou foram substituídos um ou mais grupos por um ou vários outros grupos isostéricos. Em geral, o termo abrange todos os derivados modificados de um péptido biologicamente activo que exibem um efeito qualitativamente semelhante àquele do péptido de somatostatina não modificado.

Os análogos agonistas de somatostatina são assim úteis na substituição da somatostatina natural no seu efeito de regulação de funçóes fisiológicas»

Alguns destes oferecem melhorias, por exemplo, na biodisponibilidade e duração de acção. Contudo, foram ainda publicados poucos dados clínicos sobre composlçães de somatostatina terapêuticas não parentéricas, por exemplo, oralmente eficazes.

As somatostatinas conhecidas preferidas são? 4

X X a > ( Γ> > Phe-Cys-Phe- < D > Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-o 1 (nome genérico Octreotida)

X X b> (D)Phe-Cys-Tyr-<D>Trp-Lys-Vai-Cys-ThrSH2 (descrita na PS 203 031 A2j nome genérico Vapreotida)

X X c> íD)Phe-Cys-Tyr-<D)Trp-Lys-Vai-Cys-TrptfHg

X X d) (D)Trp-Cys-Phe-<D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThríJHg

X X e) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrMg

X X f) 3-(2-ffafti1)-(D)Ala-Cys-Tyr-<D >Trp-Lys-Val-Cys-ThrNHg (descrita na PB 214 872 A2 e PE 215 171 A2; nome genérico Angiopéptina)

X X g> <D>Fhe-Cy s-Tyr- <D>Trp-Lys-Vai-Cys- -2fal-NH^ a£r

X X h> 3-(2-Saftil)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys- -Kal-HHg

X X i) (D)Phe-Cys- -ffal-(D) Trp-Lys-Vai-Cys-Thr-M2 em que em cada um dos compostos aminoácidos marcados com um X< a) a i) há uma ponte entre os i

Outras somatostatinas contempladas incluem;-

X X H-Cys-Phe-Phe-< D > Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-QH <Ver Vale et_al,, Ketabolism, 27, Suppl. 1, 139 <1978>>.

* X

Asn-Fhe-Fhe- < D >Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba <Ver Patente Europeia Publicação E2 1295),

X X

MeAla-Tyr-< D > Trp-Lye-Vai-Fhe (ver Verber et al>. Life Sciences, 34, 1371-1373 <1984), PE 0351 354 A2 e PE 70 021) também conhecida como ciclo <ff-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe >.

X X HMePhe-H i s-< D)Trp-Lys-Va1-A1a (ver R,F,STutt et al. , Klin. Wochenschr. <1986) 64 <Suppl, VII). X ' * H-Cys-His-His-Phe-Phe-<D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH (ver PE-A-200 188) em que nos aminoácidos acima mencionados existe uma ponte entre os aminoácidos marcados com ura X,

Os conteúdos de todas as publicações acima, incluindo os compostos específicos são especificamente aqui incorporados por referência, 0 termo derivado inclui também os correspondentes derivados que comportam um resíduo de açúcar. ©

Quando as somatostatinas comportara ura resíduo de açúcar, este está, preferivelmente acoplado a um grupo amino N-terrainal e/ou a pelo menos um grupo amino presente numa cadeia lateral peptídica, raais preferivelmente nura grupo amino Jí-terminal , Tais compostos e sua preparação são descritos, por exemplo na ¥0 ÔÔ/0275Ô. O termo derivados de octreotida inclui aqueles

X X que incluem a porção -D-Fhe-Cys-Fhe-DTrp-Lys-Thr-Cys- tendo uma ponte entre os resíduos de Cys.

Os derivados particularmente preferidos são -Ca-gl ti cos i 1 - < 1 -4-desoxi f ruc tosi 1)3 -DPh.e-Cys-Phe-DT rp-Lys-Thr-Cys-Thr-o 1 e í β-desoxi f ructosi 13 -DPhe-Cys-Phe-DTrp-LysThr-Cys-Thr-ol, tendo cada um, uma ponte entre as porçães -Cys-, preferivelmente na forma de sal de acetato e descritos nos Exemplos 2 e 1, respeotivamente, do pedido de patente acima mencionado.

As somatostatinas podem existir, por exemplo, na forma livre, na forma de sal ou na forma de seus complexos. Os sais de adição de ácido podem ser formados com, por exemplo, ácidos orgânicos, ácidos políméricos e ácidos inorgânicos. Os sais de adição de ácido incluem, por exemplo, o cloridrato e acetatos. Os complexos são, por exemplo, formados a partir de somatostatinas cora adição de substâncias inorgânicas, por exemplo, sais inorgânicos ou hidráxidos tais como sais de Ca e Zn e/ou a adição de substância orgânica polimérica, 0 sal acetato é um sal preferido para tais formulaçSes. O sal pamoato é também útil. 7 O pamoato pode ser obtido de uma maneira convencional, por exemplo, por reacção do ácido embõnico (ácido pamõico) com octreotida, por exemplo, na forma de base livre. 0 pamoato de octreotida está descrito no pedido de Patente do Reino Unido GB 2 234 396 A, Exemplo 10. A reacção pode ser efectuada num solvente polar por exemplo à temperatura ambiente.

As somatostatinas estão indicadas para utilização no tratamento de desordens, em que se tem era vista a aplicação da droga a longo prazo, por exemplo, desordens com uma etiologia compreendendo ou associada com excesso de secreção da HC, por exemplo no tratamento da acromegalia, para utilização no tratamento de desordens gastrointestinais, por exemplo, no tratamento de úlceras pépticas, fístula enterocutânea ou pancreaticocutânea, sindroma do cólon irritável, sindroma de esvaziamento ("dumping”), síndroma da diarreia aquosa, pancreatite aguda e tumores endócri-nos gastroenteropáticos (por exemplo, vipomas, GRFomas, glucaguno-mas, insulinomas, gastrinomas e tumores carcinõides) assim como sangramento gastrointestinal, cancro do mama e complicaçSes ligadas à diabetes. Adicionalraente, as somatostatinas são indicadas para o tratamento de condiçdes de artrite, por exemplo, artrite reumatôide.

Como um efeito secundário da terapia, na qual são administradas somatostatinas, foi por vezes observado, pelo menos para a octreotida, a formação de cálculos biliares sintomáticos. Contudo, pouco foi publicado sobre o mecanismo de formação destes cálculos biliares ou suas composiçdes.

Os ácidos colânicos da fórmula I descritos anteriorraen-te, assim como os seus sais farmaceutícamente aceitáveis, são i i

geralmente conhecidos por sí, 0 composto tendo o grupo 7 -hidro-xilo foi descrito no Merck Index, Mona edição <1976) sob o nfimero de monografia 2010, no qual é descrito como ácido quenodesoxícó-lico. 0 composto tendo o grupo 7 -hidroxilo é descrito como o ácido ursodesoxieólico e foi descrito sob o número de monografia 3551.

Ambos os ácidos colânicos são de origem natural e são, quer sózinhos quer, preferivelmente, era combinação medicamente indicados no tratamento da dissolução de cálculos biliares de colesterina como descrito em Digestive Diseases and Sciences, Vol. 31, NQ 10, 1032-1040 <1936), Die Kedizinische Velt, N2 45, 1439-1495 <1987), Gut, Vol. 23, 2T2 10, Outubro de 1987, A. 1360. Os ácidos colânicos são administrados oralmente.

Com base na informação do "Drug Evaluations*', 6à Edição, American Medicai Association, Chicago, Illinois, as doses diárias para o tratamento de cálculos biliares ê de cerca de pelo menos 1000 mg/75 Kg de peso corporal por dia, para o ácido quenodesoxicólico e 1200-1500 mg/75 Kg de peso corporal por dia para o ácido ursodesoxieólico.

De acordo com ’*The Pharmacological Basis of Therapeutics**, 8& Edição, Goodman and Gilman, Pergamon Press, a dissolução de cálculos biliares pode também ser realizada por administração de uma combinação de ácido quenodesoxicólíco e ácido ursodesoxicólico a dosagens mais baixas, por exemplo, 5 rag/Kg de peso corporal/dia = 375 mg/75 Kg de peso corporal/dia de cada composto <página 931).

Como geralmente conhecido para os péptidos, o desenvolvimento de formas de administração de somatostatinas eficazes e apropriadas tem causado muitos problemas. 9 -

Sendo péptidos as somatostatinas são facilmente decompostas pela ingestão de sumos apôs administração oral. Além disso, o transporte através das membranas mucosas do corpo, quer no estômago quer nos intestinos quer na boca, no nariz ou no recto não é eficaz. Por esta razão as somatostatinas são administradas parentericamente aos humanos. Não está comercialmente disponível outra via de administração disponível, apesar das desvantagens, bem conhecidas, da administração parentérica.

De acordo com Gastroenterology Vol. 96, N2 5, Parte 2, página A 580 (1989), Abstracts of Papers, os cálculos biliares formados sob a influência de uma terapia a longo prazo com a somatostatina específica Sandostatin <=Octreotida), foram tratados durante a administração de octreotida adicional com ácido ursodesoxicõlico, resultando na dissolução das pedras num sõ paciente. A somatostatina foi dada parentericamente a uma dose conhecida de cerca de 450 microgramas, o ácido ursodesoxicõlico oralmente e assim nenhuma composição farmacêutica foi dada na qual as somatostatinas estavam combinadas com o ácido urso- e/ou q uenodesox i cô1ico.

Descobrimos agora, surpreendentemente, que ambos os ácidos colânicos acima mencionados, i,e. um deles ou ambos em combinação, podem ser usados, por exemplo, a baixas dosagens, para uma reabsorção aumentada de uma somatostatina através da membrana mucosa, por exemplo, do tracto gastrointestinal, como determinado na experiência seguinte?

Eatazanas Wistar <cerca de 300 g de peso corporal) foram alimentadas durante 12 horas e anestesiadas com uretana <2 doses de 0,7 mg/Kg i,p,), O afodomén foi aberto para conseguir acesso ao tracto gastrointestinal, em particular ao jejuno. 10 -

Uma solução da composição farmacêutica, de acordo com o invento ou da somatostatina como controlo ou de uma somatostatina em combinação com taurocolato de sódio, um intensificador da reabsorção conhecido por ser usado em combinação com, por exemplo, calcitonina de salmão ou insulina, para uma reabsorção aumentada através da membrana mucosa do tracto gastrointestinal, foi injectada no tracto gastrointestinal, por exemplo, no jejuno, Foram obtidas amostras de sangue <por exemplo 1 ml) 20 minutos e 1 e 2 horas após administração a partir da veia cava. O sangue é centrifugado e a concentração de somatostatina no plasma determinada da maneira convencional utilizando o processo de radio-imu-noensaio. 2 A biodisponibilidade relativa <AUC - área sob a curva o durante as 2 horas) é determinada e expressa na tabela seguinte, na qual a AUC é expressa como ng/ml.hora e C como ng/ml; 28&2C 4 11 TABELA A Administração de 0,5 ml de solução de SaCl <0,9% p/v> AUC 2 C Biodisp. o max, * contendo adicionalmente i mediano média epm média epm rel.% 100 microgramas de octreotida <referência> 2,06 2,26 0,46 2,23 0,55 100 % 100 microgramas de octreotida + 5 mg de ácido çue-nodesoxicõlico 60,76 64,26 21,29 63,76 16,46 3921,36 100 microgramas de octreotida + 5 mg de ácido ursodesoxi cõ1i co 6,35 10,33 2,94 10,76 2,96 405,39 100 microgramas de octreotida + 5 mg de tauroco-lato de sõdio 2,91 5,40 2,22 4,02 1,47 141,26 emp = erro padrão da média, 12 -

Enquanto que a solução contendo taurocolato de sódio exibe, somente, uma pequena melhoria da biodisponibilidade da octreotida em relação à referência Cfactor de melhoria = 1,4), as soluçdes com ácido ursodesoxicôlico e especialmente ácido queno-desoxicólico mostram factores de melhoria consideravelmente melhores de cerca de 4 e 39, respectivameate,

Assim o invento proporciona a administração dos ácidos colânicos de fórmula I através da mesma via transmucosa, preferivelmente oral como a administração de uma somatostatina. O invento proporciona, preferivelmente, composições farmacêuticas contendo uma somatostatina, especialmente octreotida ou seus derivados, ácido quenodesoxicólico e/ou ácido ursode-soxicólico e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Hum aspecto adicional o invento proporciona um processo para a produção de uma composição farmacêutica do invento, o qual compreende a combinação da somatostatina e do promotor de reabsorção, O ácido colânico pode ser combinado em qualquer condição farmaceuticamente aceitável, por exemplo, como um precursor, ou como um sal, por exemplo um sal de metal alcalino, A composição farmacêutica pode ser produzida de uma maneira convencional, utilizando, se desejado, excipientes apropriados para a via de administração particularmente contemplada, por exemplo, nasal, rectal ou, preferivelmente, oral.

Preferivelmente, a composição não contém ásua e está no estado sólido, O invento dis respeito, particularmente, a composições farmacêuticas para administração nasal, rectal e oral. 13 -

As composições podem sei" preparadas por técnicas convencionai© para estarem em formas convencionais para administração transmucosa, por exemplo, cápsulas, comprimidos, supositórios, pós dispersíveis. Preferivelmente, o ácido colânico de fórmula Σ é o único sal biliar presente, á dose exacta de somatostatina a ser utilizada pode ser acertada em estudos clínicos ou em animais convencionais. Por exemplo, a dose pode ser acertada por ensaios comparativas de biodisponibilidade com outras formulações com um efeito terapêutico conhecido, sendo a dose escolhida para produzir no estado estacionário níveis de droga comparáveis a níveis terapeuticamen-te eficazes, por exemplo na administração parentérica. Sás composições do invento a dosagem dos ácidos colâni-cos podem ser escolhidas dentro de intervalos amplos; a baixas dosagens os ácidos colânicos mostram o efeito promotor de reabsorção em somatostatinas, a altas dosagens os ácidos colânicos, adicionalmente, têm ura efeito de dissolução de cálculos biliares. Em dosagens entre estes limites extremos os ácidos colânicos surpreendentemente inibem a formação de cálculos biliares e assim têm um efeito profiláctico nos cálculos biliares.

As composições do invento nas quais a quantidade de ácido colânico é escolhida de modo que tenha um promotor de reabsorção e adicionalmente um efeito profiláctico em cálculos biliares são as mais preferidas.

As composições do invento abrem a possibilidade de um processo de administração mais conveniente de composições de sandostatina. 14 -

As composições são preferivelmente assim formuladas, de forma a que a dose terapêutica diária de somatostatina e a dose diária de ácido colânico para um efeito promotor de reabsorção e preferivelmente, em adição, um efeito profiláctico de cálculos biliares sejam incorporadas nas mesmas unidades de dosagem. Contudo, o invento também diz respeito a preparações, nas quais as dosagens diárias de somatostatina e de ácidos colânicos são separadas, mas são ambas administráveis pelo mesma via transmuco-sa, quer rectal, nasal ou oral,

Por consequência, o invento também proporciona uma embalagem contendo dosagens unitárias de um ácido colânico de fórmula I e de uma somatostatina, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequêncial através da mesma via transmucosa, preferivelmente, da via oral, numa terapia para a qual a somatostatina está indicada.

Tais dosagens unitárias podem ser preparadas de uma maneira análoga â das composições farmacêuticas do invento.

Convenientemente, as composições estão na forma de dosagem unitária ou podem estar divididas em ou administradas como dosagens unitárias contendo, preferivelmente, cada uma, por exemplo, até 35 mg de uma somatostatina, dependendo a quantidade exacta, por exemplo, do ingrediente activo, do tipo de doença a ser tratada e do modo de administração. Quando a somatostatina utilizada ê octreotida ou vapreotida é utilizado, preferivelmente, 1 a 10 mg por forma de dosagem unitária» A forma de dosagem unitária contém preferivelmente 5 a 500, especialmente até 250 mg de um dos ácidos colânicos ou de uma mistura de ambos para um efeito promotor de reabsorção na somatostatina utilizada. Para uma profilaxia de cálculos biliares 15 - eficaz adicional a dosagem unitária pode conter uma tal quantidade de ácido colânico, que a dose diária vá até 1500 mg, por exemplo até 1000 mg. Se for utilizada uma combinação dos ácidos urso- e quenodesoxicôlico» a forma de dosagem pode conter tais quantidades de modo que as suas doses diárias sejam, por exemplo, até 1000 mg/dia, por exemplo até 400 mg/dia de cada componente, O invento é ilustrado pelas seguintes composições farraacêut icas i EXEMPLO 1; Cápsulas oara aplicação oral:

Octreotída 2,3 a 2 mgX Cequivalente mg de ,Soma tos tat ina > Ácido quenodesoxicôlico 150 mg Celulose microcristalina 100 mg Lactose 50 mg X o sal de acetato 16 - EXEMPLO 2:

Supositórios para aplicação rectalt

Octreotida 5,8 mgX <equivalente a 5 mg de somatostatina) ácido cítrico anidro 0,78

Citrato trissôdioo hidratado 0,50 Manitol 48,651 ácido quenodesoxicõlico 150,0

Base de supositório AX 1300,0 1500,0 mg X o sal de acetato XX Witepsol^ H.12, glicêrido de ácido gordo <C^Q_jg> linear, intervalo de fusão 32-33,5 , intervalo de solidificação 20-33 C obtido a partir de Bynamit Nobel, Alemanha. EXEMPLO 3;

SolucSes para aplicacão nasalt

Octreotida 2,3 mg

Citrato de sódio di-hidratado 10,00 mg ácido cítrico mono-hidratado 10,00 mg ácido quenodesoxicôlico 25,00 mg

Sal dissõdico do ácido etilenodiaminotetracético 1,0 mg

Cloreto de Benzalcónio 0,2 mg 48,5 mg 17 Ο ρδ é pulverizado numa quantidade de cerca de 6 mg por narina. Quando administrado 4 vezes ao dia, a dose de octreotida é suficiente para fins terapêuticos.

Em vez de octreotida, podem ser formuladas outras somatostatinas. Em vez de ácido quenodesoxicólico, pode ser utilizada a mesma quantidade de ácido ursodesoxicólico,

Claims (8)

16 - RBIVIffDIC ACÔBS lã. - Processo para a produção de uma composição farmacêutica de somatostatina, em especial para administração nasal, rectal ou oral, contendo um promotor de reabsorção com uma activídade de eliminação, prevenção ou redução de tamanho de cálculos biliares, e tendo, quando administrada ao jejuno de uma ratazana, uma biodisponibilidade de somatostatina relativa de pelo menos 400%, comparada com as mesmas composições sem o promotor de reabsorção, caracterizado por se incluir na referida composição atê 35 mg- de somatostatina por unidade de dosagem. 2ã.- Processo de para a produção de uma composição farmacêutica, em especial para administração nasal, rectal ou oral, caracterizado por compreender o processamento de uma somatostatina e de pelo menos ura ácido colânico de fõrraula Ir

em que = a- ou β-ΟΗ, de modo a obter-se uma composição farmacêutica contendo, por unidade de dosagem, até 35 mg de somatostatina, e de 5 a 500 mg do composto ácido colânico. I

31. - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por o ácido colânico de fórmula I ser o ácido ursodeso-xicôlico.

41. - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por o ácido colânico de fórmula I ser o ácido quenodeso-xicólico.

51. - Processo de acordo cora qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterisada por a somatostatina ser octreotida.

61. - Processo de acordo cora qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterisado por se incluir na referida composição de 1 a 10 mg de octreotida por unidade de dosagem,

71. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2a 6, caracterizado por se produzir uma composição no estado sólido.

81. - Método para a utilização de um ácido colânico de fórmula I» como referido na reivindicação 2, para melhorar a biodisponibilidade de uma somatostatina, ou inibir qualquer formação de cálculos biliares induzida por somatostatina como ura efeito secundário» caracterizado por se utilizar até 35 mg de uma somatostatina e até 1500 mg de um ácido colânico, preferivelmente em formas de dosagem unitárias compreendendo de 1 a 10 mg da somatostatina e de 5 a 500 mg do ácido colânico.

91. - Embalagem, caracterizada por conter dosagens unitárias de um ácido colânico de fórmula I, referido na reivindicação 2 e de uma somatostatina, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequêncial através da 20 - mesma via transmucosa, em especial para a aplicação oral de dosagens unitárias, numa terapia para a qual a somatostatina está indicada. Lisboa, 14 de Junho de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.° 1200 LISBOA