PT97467A

PT97467A - METHOD FOR PREPARING NEW PYRIDAZINS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Info

Publication number: PT97467A
Application number: PT97467A
Authority: PT
Inventors: Gerhard Grundler; Georg Rainer; Hartmann Schaefer; Jorg Senn-Bilfinger; Wolfgang-Alexander Simon; Richard Riedel; Stefan Postius; Kurt Klemm
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1992-01-31
Also published as: IL97931A0; AU7754691A; WO1991017164A1; IE911406A1; CN1056102A; ZA913165B

Description

Descrição referente à patente de invenção de Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, alemã, industrial e comercial, com sede em Byk-Gulden-Strasse 2, D-7750 Konstanz, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Gerhard Grundler, Dr. Georg Rainer, Dr. Hartmann Schaefer, Dr. Jorg Senn -Bilfinger, Dr. Wolfgang-Alexan-der Simon, Dr. Richard Riedel, Dr. Stefan Postius e Prof. Dr. Kurt Klemm, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVAS PIRIDAZINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM".Description of the invention Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, German, industrial and commercial, established in Byk-Gulden-Strasse 2, D-7750 Konstanz, Federal Republic of Germany, (inventors: Dr. Gerhard Grundler, Dr. Georg Rainer, Dr. Hartmann Schaefer, Dr. Jorg Senn-Bilfinger, Dr. Wolfgang-Alexan-der Simon, Dr. Richard Riedel, Dr. Stefan Postius and Prof. Dr. Kurt Klemm, residing in the Federal Republic of Germany), for " METHOD FOR PREPARING NEW PYRIDAZINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.

Campo de Aplicação da Presente Invenção A presente invenção refere-se a novas piridazinas, processos para a sua preparação, bem como de composições farmacêuticas que as contêm. Os compostos a que se refere a presente invenção são utilizados na indústria farmacêutica como compostos intermediários e para a preparação de medicamentos.Field of Application of the Invention The present invention relates to novel pyridazines, processes for their preparation, as well as pharmaceutical compositions containing them. The compounds of the present invention are used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the preparation of medicaments.

Descriçãodescription

Descobriu-se que os novos compostos abaixo descritos possuem propriedades farmacológicas interessantes, que se distinguem dos compostos já conhecidos de forma surpreendente eThe novel compounds described below have been found to have interesting pharmacological properties, which are distinguished from the already known compounds surprisingly and

especialmente vantajosa.especially advantageous.

Objecto da presente invenção são novas piridazinas da fórmula geral I R3Object of the present invention are novel pyridazines of the general formula I R3

na qual ΑΊ r,ePresenta alquilo oom C1-C4 ou alquileno com C1-C3 substituído com R5, R2 representa alquilo com C1-C4, R3 representa alquilo com C1-C4, R4 representa OH (hidróxi), alcóxi com C1-C4, mono ou poli-hi-dróxi-alcóxi com C2-C4, alcóxi-alcóxi com C1-C4 nos radicais alcóxi, alquilcarbonilóxi-alcóxi com C1-C4 nos radicais alquilo e alcóxi, NH2 (amino), N3 (azida), 0-C0-R6 ou NH-C0-R7, R5 representa furilo, tienilo, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes iguais ou diferentes de entre o grupo halogénio, alquilo com C1-C4 e alcóxi com C1-C4, R6 representa alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, alcóxi-al-quilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo, alcóxicarbo-nil-alquilo com C1 —C4 nos radicais alcóxi e alquilo, carbó-xialquilo com C1-C4 no radical alquilo, amino, alquil-amino com C1-C4, fenilamino, amino-alquilo com C1-C4, mono ou di-alquilamino-alquilo com C1-C4 nos 2 radicais alquilo, piri-dilo, imidazolilo, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes iguais ou diferentes de entre o grupo ha-logéneo, alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, nitro, haloge-no-metilo, morfolino-metilo, N-metilpiperazino-metilo e di- 2in which R 1 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 3 alkylene substituted with R 5, R 2 is C 1 -C 4 alkyl, R 3 is C 1 -C 4 alkyl, R 4 is OH (hydroxy), C 1 -C 4 alkoxy, C1 -C4 alkoxy-C1 -C4 -alkoxy-alkoxy, C1 -C4 -alkoxy-alkoxy-C1 -C4 -alkoxy radicals on the alkyl and alkoxy radicals, NH2 (amino), N3 (azide), O- R 5 represents furyl, thienyl, phenyl or phenyl substituted with one or two same or different substituents from the group halogen, C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy, R 6 is C 1-6 alkyl; C1 -C4 alkoxy, C1 -C4 alkoxy, C1 -C4 alkoxycarbonyl on the alkoxy and alkyl radicals, alkoxycarbonyl-C1 -C4 alkyl radicals on the alkoxy and alkyl radicals, C1 -C4 carboxyalkyl radicals on the alkyl radical , amino, C 1 -C 4 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 4 -alkylamino, mono or di-C 1 -C 4 -alkylamino in the 2-alkyl, pyridyl, imidazolyl, phenyl or substituted phenyl radicals with one or two the same or different substituents from the halogen group, C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy, nitro, halogen-methyl, morpholino-methyl, N-methylpiperazino-methyl and di-2-

alquilamino-metilo com C1-C4 nos radicais alquilo, R7 representa alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, alcóxialqui-lo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo, alcóxicarbonil--alquilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo, amino, al-quil-amino com C1-C4 ou fenilamino, R8 representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo com C1-C4, X representa 0 (oxigénio) ou NH, E1 representa -CH2 (metileno), -CH2-CH2- (1,2-etileno) ou -CH(CHg)- (1 ,1-etileno), E2 representa -CH2- (metileno), -CH2-CH2- (1,2-etileno) ou -CH(CH^)- (1,1-etileno) e n representa 0 ou 1, bem como os sais desses compostos.C1-4 alkylamino-methyl in the alkyl radicals, R7 is C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkoxyalkyl on the alkoxy and alkyl, alkoxycarbonyl-C1 -C4 -alkyl radicals on the alkoxy and alkyl, amino, C 1 -C 4 -alkyl or phenylamino, R 8 is hydrogen, halogen or C 1 -C 4 -alkyl, X is O (oxygen) or NH, E 1 is -CH 2 (methylene), -CH 2 -CH 2 - (1,2-ethylene) or -CH (CH 2) - (1,1-ethylene), E 2 represents -CH 2 - (methylene), -CH 2 -CH 2 - - (1,1-ethylene) en represents 0 or 1, as well as the salts of these compounds.

Alquilo com C1-C4 representa radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-4 átomos de carbono. Podem citar-se p.e. os radicais butilo, i-butilo, sec-butilo, tert.--butilo, propilo, isopropilo, etilo e em especial metilo.C1-C4 alkyl represents straight or branched chain alkyl radicals having 1-4 carbon atoms. Mention may be made, for example, of butyl, i-butyl, sec-butyl, tert.-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially methyl radicals.

Alquileno com C1-C3 representa trimetileno, etileno e em especial metileno.Alkylene with C 1 -C 3 represents trimethylene, ethylene and in particular methylene.

Os radicais alcóxi com C1-C4 contem para além do átomo de oxigénio, um dos radicais alquilo com C1-C4 acima referidos .The C1-C4 alkoxy radicals contain, in addition to the oxygen atom, one of the above C1-C4 alkyl radicals.

Monohidróxi-alcóxi com C2-C4 representa um radical alcóxi com C2-C4, seleccionado de entre os radicais alcóxi com C1-C4 acima referidos, ao qual está ligado um radical hidroxi-lo. Dá-se preferência ao radical hidróxi-etóxi. Polihidróxi-al-cóxi representa um radical alcóxi com C3-C4, seleccionado de entre os radicais alcóxi com C1-C4 acima referidos, ao qual estão ligados vários radicais hidroxilo, podendo o radical poli-hidróxi-alcóxi ser definido pela seguinte fórmula cmH(2m+1-p)<0H>p-CH2-0- na qual m representa 2 ou 3, e p representa 2 ou 3. Dá-se preferência ao radical 1,2-dihidróxi-propóxi (radical glicerilo).C2 -C4 monohydroxy-alkoxy represents a C2 -C4 alkoxy radical selected from the above C1 -C4 alkoxy radicals to which a hydroxy radical is attached. The hydroxy-ethoxy radical is preferred. Polyhydroxy-alkoxy represents a C 3 -C 4 -alkoxy radical selected from the aforementioned C 1 -C 4 -alkoxy radicals to which several hydroxyl radicals are attached, the polyhydroxy-alkoxy radical may be defined by the following formula: 2m + 1-p) <0H> p-CH 2 -O- wherein m is 2 or 3, and p is 2 or 3. The 1,2-dihydroxy-propoxy radical (glyceryl radical) is preferred.

Alcóxi-alcóxi com C1-C4 nos radicais alcóxi representa um dos radicais alcóxi com C1-C4 acima referidos, ao qual - 3 -Alkoxy-C 1 -C 4 -alkoxy on the alkoxy radicals represents one of the aforementioned C 1 -C 4 alkoxy radicals,

o está ligado um radical alcóxi com C1-C4. Pode referir-se p.e radical metóxi-etóxi.A C1-C4 alkoxy radical is attached. It may be referred to as a methoxy-ethoxy radical.

Alquilcarbonilóxi-alcóxi com C1-C4 nos radicais alqui lo e alcóxi representa um dos radicais hidróxi-alcóxi com C1-C4 acima referidos, ao qual está ligado um radical alquil-carboni-lo com C1-C4 (radical acilo). Pode referir-se P.e. o radical acetóxi-etóxi.C 1 -C 4 -alkylcarbonyl-alkoxy on the alkyl and alkoxy radicals represents one of the aforementioned C 1 -C 4 -hydroxy-alkoxy radicals, to which is attached an C 1 -C 4 -alkylcarbonyl radical (acyl radical). It may be referred to as the acetoxy-ethoxy radical.

Halogénio no sentido da presente invenção é bromo, cloro e flúor.Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.

Alcóxi-alquilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo representa um dos radicais alquilo com C1-C4 acima referidos, ao qual está ligado um radical alcóxi com C1-C4. Pode referir--se p.e. o radical metóxi-etilo.Alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl in the alkoxy and alkyl radicals represents one of the aforementioned C 1 -C 4 -alkyl radicals, to which is attached a C 1 -C 4 -alkoxy radical. It may be referred to e.g. the methoxy-ethyl radical.

Os radicais alcóxi-carbonilo com C1-C4 contêm para além do grupo carbonilo, um dos radicais alcóxi com C1-C4 acima referidos. Dá-se preferência aos radicais metóxi-carbonilo e etóxi-carbonilo.The C1-C4 alkoxycarbonyl radicals contain, in addition to the carbonyl group, one of the above C1-C4 alkoxy radicals. Preferred are methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl radicals.

Os radicais alcóxi-carbonil-alquilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo representam os radicais alquilo com C1-C4 acima referidos, ao qual está ligado um radical alcóxi--carbonilo com C1-C4. Dá-se preferência aos radicais metóxi--carbonil-metilo e metóxi-carbonil-etilo.The C1 -C4 alkoxycarbonyl-C1 -C4 alkyl radicals on the alkoxy and alkyl radicals represent the above C1 -C4 alkyl radicals to which a C1 -C4 alkoxycarbonyl radical is attached. Preferred are methoxy-carbonyl-methyl and methoxy-carbonyl-ethyl radicals.

Carbóxi-alquilo com C1-C4 representa um dos radicais alquilo com C1-C4 acima referidos, ao qual está ligado um radical carboxilo (COOH). Da-se preferência aos radicais carboxi--metilo e carboxi-etilo.Carboxy-C1-C4-alkyl represents one of the above C1-C4 alkyl radicals to which a carboxyl (COOH) radical is attached. Preferred are carboxy-methyl and carboxy-ethyl radicals.

Alquil-amino com C1-C4 representa um radical amino, substituído com um dos radicais alquilo com C1-C4 acima referi dos. Podem referir-se p.e. os radicais metil-amino e etil-ami-no.C1-C4-alkylamino represents an amino radical substituted with one of the above C1-C4 alkyl radicals. Mention may be made, for example, of the methylamino and ethylamino groups.

Amino-alquilo com C1-C4 representa um dos radicais alquilo com C1-C4 acima referidos, ao qual está ligado um grupo amino. Pode referir-se p.e. o radical amino-metilo.Amino-C 1 -C 4 -alkyl represents one of the abovementioned C 1 -C 4 -alkyl radicals to which an amino group is attached. There may be mentioned, for example, the amino-methyl radical.

Mono- ou dialquil-amino com C1-C4 nos radicais alqui- - 4 -Mono- or di-C1-C4-dialkylamino in the alkyl-

J lo representa um radical amino, substituído com um ou dois dos radicais alquilo com C1-C4 acima referidos. Podem referir-se p.e. os radicais metil-amino, etil-amino, diisopropil-amino e em especial dimetil-amino.J represents an amino radical, substituted by one or two of the above C1-C4 alkyl radicals. Methylamino, ethylamino, diisopropylamino and in particular dimethylamino radicals may be mentioned.

Mono- ou dialquil-amino-alquilo com C1-C4 nos radicais alquilo representa um dos radicais alquilo com C1-C4 acima referidos, ao qual está ligado um radical mono- ou dialquil-a-mino. Pode referir-se p.e. o radical dimetil-amino-etilo.Mono- or dialkylamino C1-C4 alkyl in the alkyl radicals represents one of the above C1-C4 alkyl radicals to which a mono- or dialkylamino radical is attached. There may be mentioned, for example, the dimethylaminoethyl radical.

Um radical halogene-metilo preferido é o radical clo- ro-metilo.A preferred halogen-methyl radical is the chloro-methyl radical.

Um radical dialquilamino-metilo com C1-C4 nos radicais alquilo preferido é o radical dietilamino-metilo.A C 1 -C 4 dialkylamino-methyl radical on the preferred alkyl radicals is the diethylamino-methyl radical.

Como sais podem considerar-se para os compostos da fórmula I, de preferência todos os sais de adição a ácidos. Podem citar-se em especial os sais farmacologicamente toleráveis dos ácidos orgânicos e inorgânicos normalmente utilizados em galénica. Os sais farmacologicamente não toleráveis, que possam ser p.e. obtidos como compostos de processo quando da preparação à escala industrial dos compostos a que se refere a presente invenção, podem ser transformados em sais farmacologicamente toleráveis pelo processos conhecidos dos especialistas. Como tais são indicados p.e. sais de adição a ácidos hidrossolúveis ou não hidrossolúveis, como o cloridrato, bromidrato, iodidra-to, fosfato, nitrato, sulfato, acetato, citrato, gluconato, benzoato, hibenzato, fendizoato, butirato, sulfosalicilato, maleato, laurato, malato, fumarato, succinato, oxalato, tarta-rato, amsonato, embonato, metembonato, estearato, tosilato, 2--hidróxi-3-naftoato, 3-hidróxi-2-naftoato, ou mesilato.As salts may be considered for the compounds of formula I, preferably all acid addition salts. There may be mentioned in particular the pharmacologically tolerable salts of the organic and inorganic acids normally used in galenic. Pharmacologically non-tolerable salts, which may be e.g. obtained as process compounds in the industrial scale preparation of the compounds of the present invention, may be converted into pharmacologically tolerable salts by methods known to those skilled in the art. As such are indicated by addition salts with water-soluble or non-hydrosoluble acids, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate , malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, ammonate, embonate, methambonate, stearate, tosylate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate, or mesylate.

Para além disso, podem considerar-se como sais também os sais de amónia quaternária, que podem ser obtidos através da transformação de compostos da fórmula I com agentes de alquila-ção adequados. Como agentes de alquilação adequados podem referir-se p.e. alquil-halogenetos com C1-C4, de preferência metil--iodeto, ou benzil-halogenetos, tais como benzil-brometo, ou alil-halogenetos, tais como alil-brometo. 5In addition, quaternary ammonium salts, which can be obtained by the conversion of compounds of formula I with suitable alkylation agents, may also be considered as salts. Suitable alkylating agents may be for example C1-C4 alkyl halides, preferably methyl iodide, or benzyl halides, such as benzyl bromide, or allyl halides, such as allyl bromide. 5

«zssssxmmmHmmam»^ ...... *»f São de salientar os compostos da fórmula geral I, na qual R1 representa alquilo com C1-C4 ou alquileno com C1-C3 substituído com R5, R2 representa alquilo com C1-C4, R3 representa alquilo com C1-C4, R4 representa OH (hidróxi), alcóxi com C1-C4, mono ou poli-hi-dróxi-alcóxi com C2-C4, alcóxi-alcóxi com C1-C4 nos radicais alcóxi, alquilcarbonilóxi-alcóxi com C1-C4 nos radicais alquilo e alcóxi, NH (amino), N (azido), 0-C0-R6 ou NH-C0-R7, R5 representa furilo, fenilo ou fenilo substituído com um subs-tituinte de entre o grupo halogénio, alquilo com C1-C4 e alcóxi com C1-C4, R6 representa alquilo com C1-c4, alcóxicarbonil-alquilo ocm C1--C4 nos radicais alcóxi e alquilo, carbóxi-alquilo com C1-C4 no radical alquilo, alquil-amino com C1-C4, fenilamino, mono ou dialquilamino-alquilo com C1-C4 nos radicais alquilo, pi-ridilo, imidazolilo, fenilo ou fenilo substituído com um substituinte de entre o grupo halogénio, halogeno-metilo, morfolino-metilo, N-metilpiperazino-metiloe dialquilamino--metilo com C1-C4 nos radicais alquilo, R7 representa alquilo com C1-C4, R8 representa hidrogénio, fluor ou cloro, X representa 0 (oxigénio), E1 representa -CH2 (metileno) ou -CH2-CH2- (1,2-etileno), E2 representa -CH2 (metileno) ou -CH2-CH2- (1,2-etileno), e n representa 0 ou 1, bem como os sais desses compostos.The compounds of the general formula I in which R 1 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylene substituted with R 5, R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, R 3 represents C 1 -C 4 -alkyl, R 4 represents OH (hydroxy), C 1 -C 4 -alkoxy, C 2 -C 4 -cydoxy or mono-hydroxy-alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-alkoxy on the alkoxy, C1 -C4 -alkyl in the alkyl and alkoxy radicals, NH (amino), N (azido), O-CO-R6 or NH-CO-R7, R5 represents furyl, phenyl or phenyl substituted with one substituent of the halogen, C1 -C4 alkyl and C1 -C4 alkoxy, R6 is C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxycarbonylalkyl in the alkoxy and alkyl radicals, carboxy-C1 -C4 -alkyl in the alkyl, C1-C4-alkylamino radicals with C1 Alkyl, pyridyl, imidazolyl, phenyl or phenyl radicals substituted with one substituent from the group halogen, halo-methyl, morpholino R 7 is C 1 -C 4 alkyl, R 8 is hydrogen, fluoro or chloro, X is O (oxygen), E 1 is -CH 2 (methylene), C 1 -C 4 -alkyl, or -CH 2 -CH 2 - (1,2-ethylene), E 2 represents -CH 2 (methylene) or -CH 2 -CH 2 - (1,2-ethylene), en represents 0 or 1, as well as the salts of these compounds.

Devem referir-se em especial os compostos da fórmula I, na qual R1 representa alquilo com C1-C4 ou alquileno com C1-C3 substituído com R5, R2 representa alquilo com C1-C4, R3 representa alquilo com C1-C4, R4 representa OH (hidróxi), mono ou poli-hidróxi-alcóxi com C2-C4, NH2 (amino), N3 (azido), 0-C0-R6 ou NH-C0-R7, R5 representa fenilo, * R6 representa alquilo com C1-C4, alcóxicarbonil-alquilo com C1- ê - 6 -In particular, compounds of formula I in which R 1 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylene substituted with R 5, R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, R 3 is C 1 -C 4 -alkyl, R 4 is OH (hydroxy), mono or polyhydroxy-alkoxy with C2 -C4, NH2 (amino), N3 (azido), O-CO-R6 or NH-CO-R7, R5 represents phenyl, R6 is C1-4 alkyl , C1-6 alkoxycarbonyl-C1-6 alkyl,

-C4 nos radicais alcóxi e alquilo, carbóxi-alquilo ocm C1-C4 no radical alquilo, alquil-amino com C1-C4, fenilamino, fe-nilo ou fenilo substituído com morfolino-metilo, R7 representa alquilo com C1-C4, R8 representa hidrogénio, X representa 0 (oxigénio), E1 representa -CH2 (metileno) ou -CH2-Ch2- (1,2-etileno), E2 representa -CH2 (metileno) ou -CH2-CH2- (1,2-etileno), e n representa 0, bem como os sais desses compostos.C1 -C4 alkyl or C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkyl or C1 -C4 alkylamino, C1 -C4 alkylamino, phenylamino, phenyl or phenyl substituted with morpholino-methyl, R7 is C1 -C4 alkyl, R8 represents E2 is -CH2 (methylene) or -CH2-Ch2- (1,2-ethylene), E2 is -CH2 (methylene) or -CH2-CH2- (1,2-ethylene) , en represents 0, as well as the salts of these compounds.

Devem salientar-se muitíssimo especialmente os compostos da fórmula I, na qual R1 representa alquilo com C1-C4 ou alquileno com C1-C3 substituído com R5, R2 representa alquilo com C1-C4, R3 representa alquilo com C1-C4, R4 representa OH (hidróxi), poli-hidróxi-alcóxi com C3-C4, NH2 (amino), N3 (azido), 0-C0-R6 ou NH-C0-R7, R5 representa fenilo, R6 representa alquilo com C1-C4, alcóxicarbonil-alquilo com C1--C4 nos radicais alcóxi e alquilo, carbóxi-alquilo com C1-C4 no radical alquilo, alquil-amino com C1-C4, fenilamino, ou fenilo substituído com morfolino-metilo, R7 representa alquilo com C1-C4, R8 representa hidrogénio, X representa 0 (oxigénio), E1 representa -CH2 (metileno), E2 representa -CH2 (metileno) ou -CH2-Ch2, (1,2-etileno), e n representa 0, bem como os sais desses compostos.Most particularly, the compounds of formula I in which R 1 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylene substituted with R 5, R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, R 3 is C 1 -C 4 -alkyl, R 4 is OH (hydroxy), polyhydroxy-alkoxy with C3-C4, NH2 (amino), N3 (azido), O-CO-R6 or NH-CO-R7, R5 represents phenyl, R6 represents C1-C4 alkyl, alkoxycarbonyl- C 1 -C 4 -alkyl in the alkoxy and alkyl radicals, carboxy-C 1 -C 4 -alkyl in the alkyl, C 1 -C 4 -alkylamino, phenylamino, or morpholino-substituted phenyl, R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, R 8 R 2 represents hydrogen, X represents O (oxygen), E 1 is -CH 2 (methylene), E 2 is -CH 2 (methylene) or -CH 2 -CH 2, (1,2-ethylene), en represents O, as well as the salts of these compounds.

Consoante o tipo dos substituintes, os compostos da fórmula geral I podem conter um ou mais centros quirálicos. A presente invenção abrange todos os enantiómeros e diastereóme-ros, bem como as suas misturas e racematos.Depending on the type of the substituents, the compounds of general formula I may contain one or more chiral centers. The present invention encompasses all enantiomers and diastereomers, as well as mixtures thereof and racemates.

Na Tabela seguinte são apresentados a título de exemplo alguns dos compostos da presente invenção. 7 ΐSome of the compounds of the present invention are set forth in the following Table. 7th

Η(I.e.

d O o o o O o O O o O CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM C\] ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi H O o O O O O O O O O CM C\] CM CM CM CM CM CM CM C\j CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM r· ffi !x! ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ω o O O O O CD O O O O |χ! o o O O O O O O ffi O ffi OO Ix, ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi 1 =t c- ffi 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 on ffi o CM on CM o o O 1 •P ffi H 1 iH Ixl on o on •H •H •H | 1 ffi MD IX! CM ffi ffi ffi o 1 on on ffi O ffi o •H •H •H ^ ) CM ffi ffi CM CD V_/ d d d ffi ffi o o IX! CM ffi •H •H •H 1 o · O HO 1 CM D. 1 D, 1 a 1 CM ffi Λ ffi CM on =3~ O [o O Φ T in x: X! X! X! X! X! X! X! X! X! ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi md MD MD MD MD MD MD MD MD MD ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi | 1 1 1 1 1 1 1 | 1 o O O o o o O O o o « cd o o o o o CD CD CD CD o o o o o o O O O O on on on on on on on on on on on EE ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi cd o o o o CD CD o CD o m ΟΊ on cn cn m on on on cn C\J ffi ffi ffi ffi ffi tu ffi Μ ffi Μ ffi o o o o o o o o o o LTl LO m LTl m LTl LTi lo ITi ir> ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi t— CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi o O o O o CD O o CD CD 8O O O O O O O O CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM rffi! X! o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o. 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4 5 6 7 8 9 4 5 6 7 8 9 2 3 4 5 6 7 8 9 4 5 6 7 8 9 4 5 6 7 8 9 4 5 6 7 8 9 10> on or on • H • H • H | 1 ffi MD IX! 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 9, 9, 9, 9, CM ffi • H • H • H 1 o • O HO 1 CM D. 1 D, 1 to 1 CM ffi Λ ffi CM on = 3 ~ O [o O Φ T in x: X! X! X! X! X! X! X! X! X! ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi md MD MD MD MD MD MD MD MD MD ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi | 1 1 1 1 1 1 1 | 1 o OO ooo oo oooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo On the other hand, it is important to note that in this case, ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi - CM CM CM CM CM CM CM CM CM MfiFfiFfiFfiFfiFfiFfiFfiFfi O O O O O O O CD CD 8

.....VV

^ h ff!' «.u/· iSrr.Tay^f·^ ff! (I.e.

Tabela 1 (continuação) t- c o- o o o o o o o o o o o o o o o O 3 · o o o CM CM CM CM CM CM CM CM tu CM CM CM CM CM CM CM tu CM tu tu tu tu tu CM CM CM CM CM CM tu O tu tu tu tu tu tu tu o tu o o o o o tu tu tu tu tu tu C\l o CM o o o U o o o OlI O CM CM CM CM CM U o O o o o H 1 tu 1 1 1 1 1 1 1 tu 1 tu tu tu tu tu | 1 t 1 1 1 -=t O CM CM CM CM CM CM CM o CM O o o o o CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM C\l CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM r— tU tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu PP o O O o o O o O o O o o O O O O O o O o o O (Η o O o O o O o O o o O o o O O o o o o o o O 1—1 (—1 oo pLl o pL, o PS tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu 1 | 1 tu tu -=r .=r [- PS 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 oo tu CM cr o oo·^ r Ί o tu OOj oo oo oo o o tu 4 lo tu tu tu o o O ia oo oo oo PS o O O | 1 1 | 1 1 1 1 | CM O 1 1 1 tu tu 1 tu tu o ta CM O o o o CM 1 tu CM tU CM υ tu O tu 1 o u( o 0 i—! i—1 lo Λ Λ Si u λ λ Si u Si si u si Λ si si si si si ut •H •H PS Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph PU ÍH Sh 3 3 Í-L, tu OO OO O tu tu OO 1 O O LO LO LO tu CM o O PS PS PS OO O tu | O OO OO OO LO LO LO «sO MD LO LO | 1 | tu CM o CM O tu tu tu PS PS PS PS PS PS PS .=r o o o o tu CM tu CM O o u 1 1 | | 1 1 | o o o 1 O tu O tu | | 1 tu o o o o tu tu o o tu o 1 | 1 o | o CM o o o o O o o o o O O o o O o o o o o 1 tu CM | 1 1 1 1 I 1 o O tu o o o o o o o | o o o oo oo 00 on CO 00 OO 00 oo oo oo oo 00 00 oo 00 OO 00 oo oo 00 00 00 tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu PS o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo 00 oo oo oo oo oo oo oo oo CVl tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu PS o O o O O o o o o o o o o o o o o o o o o o LO LO LO LO LO LO lo in LO LO m LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu su tu tu tu tu tu tu tu O o o o o -)— o o o O o o o O o o o O o o o o o 9Table 1 (continued) t-o ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo tu tu tu o tu ooooo tu tu tu tu tu C \ lo CM ooo U ooo OlI O CM CM CM CM CM O Ooo H 1 tu 1 1 1 1 1 1 1 tu 1 tu tu tu tu tu | 1 t 1 1 1 - = t The CM CM CM CM CM CM CM CM The CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM rTT tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu o tu o o o o oo ooo ooo o oo o o o o o o o o o oo oo oooooo o 1-1 (-1 oo pLl or pL, or PS you tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu = r [- PS 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 oo tu CM cr o oo o o o o o o o o o o o o o tu o lo tu tu o oo O o o oo oo PS o OO | 1 1 | 1 1 1 1 | CM O 1 1 1 tu tu o tu tu o ta CM o ooo CM 1 tu CM tU CM tu O tu 1 or ( or i-! i-1 lo Λ Λ Si u λ λ Si u Si si u si Λ si si si si ut • H • H PS Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph PI 3 3 Í -L, tu OO OO O tu tu OO 1 OO LO LO lo tu CM o O PS PS PS OO O tu | O OO OO OO LO O «« «« « 1 | your CM or CM O tu tu your PS PS PS PS PS PS PS = r o o o o tu CM tu CM O o u 1 1 | | 1 1 | o o o o 1 O tu O tu | | 1 you or you or you or you 1 | 1 o | CM o o O O o O O O O o O o o o o o 1 tu CM | 1 1 1 1 I 1 o O o o o o o o o | ooo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo ooo ooo ooo ooo ooo ooo ooo ooo ooo ooo ooo ooo ooo It is the same as what it is in. It is the same as the one. PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM Your your your the your the your your your your your you your o oooo -) - ooo O ooo O ooo O ooooo 9

d o o O o O o o O O O o O o o o o CM CM CM CM 0J CM CM CM CM d K d CM CM CM CM CM CM CM CM d d d d d d O o O d d d d d d d d O CM o O O O O CM CM CM O O O O O O O O CM H 1 1 1 1 1 d d d 1 1 1 1 1 1 1 1 d CM CM CM CM CM O O O CM CM CM CM CM CM CM CM O 1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM SM CM CM CM CM d d d d d d d d d d d d d d d d d H O O O O o O O O O U O O O O O O O X O O O O o O O O O O O O o o O o O 00 K d d d d d d d d d d d d d d d d d t- d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 on d d d CM d o CM O rH CM CM 1 O O o -P o O d O CM d d 1 d i—l d o / V | d CM CM on CM S •H CM 1 1 J CM O O O «d d d 1 rH O CM \ / d d CM O O d 1 o O CM o o d d CM O d 1 1 A O CM O CM (Μ I o d cm d d i o cg o o CM CM O CM CMO O O O O O O O O CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM O CM CM CM CM OOOOOOOO CM H 1 1 1 1 1 ddd 1 1 1 1 1 1 1 1 d CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM O 1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM ddddddddddddddddd HOOOO or OOOOUOOOOOOOXOOOO 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 on ddd CM of CM CM r CM CM 1 0 O o P O O O CM 1 di- CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

d O cm d d d oin cm d d d o

O O LO d rd rd rd d rd Pk d CL| d d do. pd si -d d d dO O R d rd rd rd d rd Pk d CL | d d do. pd if -d d d d

O iH H d d EU Λ O) d cu dcu dcu d d o V£> vQ VO co co CO CO CQ VQ co cO | d d o K d d d d d d d d d d d CM o o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I d CM CM CM •=J" d o o o o o o o o o o o o o d d d o o o o o o o o o o o o o CM o O O 1 1 I 1 1 1 | 1 1 1 I 1 d d d COd d CM o o o o o o o o o o o o O 1 POO — o o- o d I o CM O I o d O o(I) H (d) (d) vQ VO co co CO CO CO VQ co cO | d d K d d d d d d d d d d CM o o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I d CM CM CM • = J " Where is it? Where is it? Where is it? Where is it? Where is it? Where is it? 1 1 1 1 1 d 1 d d d o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o

Tabela 1 (continuação)Table 1 (continued)

d CM d O O on cn on on on on on on on on on on on on on on on cn d d d d d d d d d d d d d d d d d d o o o o o o o o o o o o o o o o o on on on on on on on on on on on on on on on on on CM d d d d d d d d d d d d d d d d d d o o o o o υ o o u o o o o o o CJ o o O O rH rH rH •H •rH •H -P -P un LTi 1T> LO L3 1Γ) LO m LO LT> -P L3 m m 1/ Y d 3 3 d d d d d d d d d d 3 d d d d d d CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM d CM CM CM CM i 1 d d d d d d d d d d 1 d d d d O O o O o O O o O o O O O o o o o ca ca ca •H •rH •H 10o CM on o on o on o on o on o on o on o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o rH rH • H • rH • H -P-a LT 1T> LO L3 1Γ) LO M LO LT > P L3 mm 1 / Y d 3 3 dddddddddd 3 dddddd CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM 1 ddddddddd 1 dddd OO o O o O o O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o • o • H 10

Tabela 1 (continuação)Table 1 (continued)

o I—i •H tí CD <4H II Λ CU 11or I-i • H t CD <4H II Λ CU 11

Um outro objecto da presente invenção e um processo para a preparação dos compostos da presente invenção e dos seus sais. 0 processo é caracterizado porAnother object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of the present invention and their salts. The process is characterized by

a) se fazerem reagir pirrolo-piridazinas da fórmula IIa) reacting pyrrole pyridazines of formula II

(II)(II)

na qual R1, R2, r3 e n têm as definições anteriores e Y representa um grupo de eliminação adequado (em especial cloro ou bromo), com compostos fenxlicos da fórmula IIIin which R 1, R 2, R 3 and n have the above definitions and Y represents a suitable leaving group (especially chlorine or bromine), with phenyl compounds of the formula III

na uqal R4, R8, X, E1 e E2 têm as definições anteriores, ou b) para preparação de compostos da fórmula I, na qual R4,representa -0-C0-R6 e R6 representa alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, alcóxi-alquilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo, alcóxicarbonil-alquilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo, carbóxi-alquilo com C1-C4 no radical alquilo, piridilo, imida-zolilo, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituin-tes iguais ou diferentes de entre o grupo Halogénio, alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, nitro, haloge-no-metilo, morfoli-no-metilo, N-metilpiperazino-metilo e dial-quilamino-metilo com C1-C4 nos radicais alquilo, se fazerem reagir compostos da fórmula I na qual R4 representa -OH (hidróxi), com (derivados de) ácidos carboxílicos da fórmula IV) R6-C0-Z (IV) 12in which R 4, R 8, X, E 1 and E 2 have the above definitions, or b) for preparing compounds of the formula I in which R 4 represents -O-CO-R 6 and R 6 represents C 1 -C 4 -alkyl, C1 -C4 -alkoxy-C1 -C4 -alkyl in the alkoxy and alkyl, alkoxycarbonyl-C1 -C4 -alkyl radicals on the alkoxy and alkyl radicals, C1-C4-carboxy-alkyl on the alkyl, pyridyl, imidazolyl, phenyl or substituted phenyl radicals with one or two substituents identical or different from the group Halogen, C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy, nitro, halogen-methyl, morpholino-methyl, N-methylpiperazino-methyl and dialkyl- in which R4 represents -OH (hydroxy), with (derivatives of) carboxylic acids of the formula IV) in which R4 represents hydrogen, C1-C4-alkyl,

na qual R6 tem as definições anteriores e Z representa -OH (hi-dróxi) ou um grupo de eliminação adequado, ou e) para preparação de compostos da fórmula I, na qual R4 representa -0-C0-R6 e R6 representa alquilamino com C1-C4 ou fenil--amino,in which R6 is as above and Z represents -OH (hydroxy) or a suitable leaving group, or e) for the preparation of compounds of formula I, in which R4 is -O-CO-R6 and R6 is C1-C4 or phenyl-amino,

se fazerem reagir compostos da fórmula I na qual R4 representa -OH (hidróxi), ocm isocianatos da fórmula V R6»-_N=C=0 (V) na qual R6 * representa alquilo com C1-C4 ou fenilo, ou d) para preparação de compostos da fórmula I, na qual R4 representa NH-C0-R7 e R7 representa alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, alcóxi-alquilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alquilo ou alcóxicarbonil-alquilo com C1-C4 nos radicais alcóxi e alqui^ lo,reacting compounds of the formula I in which R 4 represents -OH (hydroxy), or isocyanates of the formula V in which R 6 * represents C 1 -C 4 -alkyl or phenyl, or d) for preparation of compounds of the formula I in which R 4 represents NH-CO-R 7 and R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-alkoxy in the alkoxy and C 1 -C 4 -alkyl or alkoxycarbonyl- C4 alkoxy and alkyl radicals,

se fazerem reagir compostos da fórmula I na qual R4 representa NH2 (amino), com derivados de ácidos carboxílicos da fórmual VI R7—CO—Z (VI) na qual R7 tem as definições anteriores e Z representa um grupo de eliminação adequado, ou e) para preparação de compostos da fórmula I na qual R4 representa (azido), se fazerem reagir compostos da fórmula I, na qual R4 representa OH (hidróxi), com cloreto de metano-sulfoni-lo e em seguida se fazer reagir o composto mesilóxi assim obtido com uma azida de alcali, ou f) para preparação de compostos da fórmula I, na qual n representa 1, se oxidarem compostos da fórmula I, na qual n representa 0, ou g) para preparação de compostos da fórmula I, na qual R4 representa mono ou polihidróxi-alcóxi com C2-C4, . se fazerem reagir compostos da formula I na qual R4 representa 13 -reacting compounds of the formula I in which R 4 represents NH 2 (amino), with carboxylic acid derivatives of the formula VI in which R 7 has the above definitions and Z represents a suitable leaving group, or ) for the preparation of compounds of the formula I in which R 4 represents (azido), reacting compounds of the formula I in which R 4 represents OH (hydroxy), with methanesulfonyl chloride and then reacting the mesyloxy compound thus obtained with an alkali metal azide, or f) for the preparation of compounds of the formula I in which n is 1, compounds of the formula I in which n is 0 or g are oxidized to the preparation of compounds of the formula I in which R4 represents mono or polyhydroxy-alkoxy with C2 -C4,. reacting compounds of the formula I in which R 4 represents 13 -

OH (hidróxi), com derivados de alcoóis da fórmula VIIOH (hydroxy), with derivatives of alcohols of formula VII

CmH(2,n+1-p)<0S')p-CH2-^ (TII) na qual m representa um número inteiro de 1 a 3, p representa um número inteiro de 1 a 3, R’ representa um grupo de protecção e Y’ representa um grupo de eliminação adequado, e em seguida se eliminarem o(s) grupo(s) de protecção, e se desejado se transformarem em seguida os compostos da fórmula I obtidos segundo a), b), c), d), e), f) ou g) nos seus sais, ou se desejado, se libertarem os compostos da fórmula I dos sais de compostos da fórmula I obtidos. A transformação das pirrolo-piridazinas da fórmula II com os compostos III faz-se (consoante o tipo de composto II) num solvente inerte, anidro, ou sem a adição de solvente, utilizando um excesso de composto III como solvente. Como solventes inertes, anidros podem considerar-se em especial solventes polares apróticos, como p.e. dimetil-sulfóxido, tetrahidro-fu-rano, dioxano, dimetil-formamida ou N-metil-pirrolidona. Como grupos de eliminação Y adequados podem citar-se em especial átomos de halogénio, podendo os compostos II ser obtidos pelos processos abaixo descritos.(II) in which m is an integer from 1 to 3, p is an integer from 1 to 3, R 'is a group and Y 'represents a suitable leaving group, and thereafter the protecting group (s) are removed, and if desired the compounds of the formula I obtained according to a), b), c) , d), e), f) or g) into the salts thereof, or if desired, the compounds of the formula I are obtained from the salts of the compounds of the formula I obtained. The conversion of the pyrrolopyridazines of the formula II to the compounds III is done (depending on the type of compound II) in an inert, anhydrous solvent, or without the addition of solvent, using an excess of compound III as the solvent. As an inert solvent, anhydrous aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone may in particular be considered. As suitable leaving groups Y may be mentioned in particular halogen atoms, the compounds II being obtainable by the processes described below.

Consoante o tipo dos compostos II, a sua transformação com as pirrolo-piridazinas da fórmula II exige a presença de uma base auxiliar, ou um excesso de composto III. Como bases auxiliares podem considerar-se p.e. aminas orgânicas (tais como trietil-amina ou diisopropil-amina), carbonatos alcalinos (tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio), ou hidróxidos alcalinos (tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio), mas de preferência compostos capazes de desprotonizar directamente os compostos III. Podem citar-se aqui em especial os hidretos metálicos (p.e. hidreto de sódio) ou metais alcalinos (p.e. sódio), que ou são utilizados antes da transformação como os ocmpostos II para desprotonizar os compostos III, ou são adicionados à mistura de reacção dos compostos II e III. ) NUma variante preferida do processo, a desprotonização pode 14 -Depending on the type of compounds II, their conversion to the pyrrolopyridines of formula II requires the presence of an auxiliary base, or an excess of compound III. As auxiliary bases, organic amines (such as triethylamine or diisopropylamine), alkali carbonates (such as sodium carbonate or potassium carbonate), or alkali metal hydroxides (such as sodium hydroxide or potassium hydroxide) , but preferably compounds capable of directly deprotonating compounds III. Mention may be made here in particular of metal hydrides (eg sodium hydride) or alkali metals (eg sodium), which are either used before processing as the II sites to deprotonize the compounds III, or are added to the reaction mixture of the compounds II and III. ) A preferred variant of the process, deprotonation can be 14 -

também ser feita através de um alcoolato alcalino, como p.e. tert.-butilato de potássio, na presença de um éter crone, como p.e. [l8]crone-6. A temperatura de reacção situa-se, consoante a reac-tividade do composto III ou dos seus sais com bases, entre 0o e 150°C, sendo no caso de uma elevada reactividade, suficientes temperaturas de 0-50°C e, pelo contrário, em caso de uma reacti vidade reduzida, temperaturas mais elevadas, dando-se preferência à temperatura de ebulição do solvente utilizado ou do excesso de compostos III utilizado como solvente. A transformação dos compostos I com R4 = H com os (derivados de) ácidos carboxílicos IV de acordo com a variante de processo b), faz-se de forma em si já conhecida dos especialistas relativamente às reacções de esterificação. A esterifi-cação faz-se em solventes inertes, como p.e. dioxano ou tetra-hidrofurano, e consoante o tipo de grupo Z, quer na presença de um agente eliminador de água ou que ligue quimicamente a água, como p.e. diciclohexil-carbodiimida (se Z = OH), ou na presença de uma base auxiliar (p.e. trietil-amina), se Z representar um grupo de eliminação, p.e. um átomo de halogénio (em especial cloro). Se R6 representar um radical carbóxi-alquilo com C1-C4, utiliza-se como grupo de eliminação de preferência um radical alcóxi-carbonilóxi (anidrido misto), em especial o radical iso-butóxi-carbonilóxi, sem adição de uma base auxiliar ou de um agente de eliminação de água. A transformação dos isocianatos V de acordo com a variante de processo c) faz-se por processos em si já conhecidos, em solventes inertes, anidros, como p.e. tolueno. A reacção de acordo com a variante de processo d) faz-se por processos em si já conhecidos dos especialistas para a preparação de amidas a partir de derivados reactivos de ácidos carboxílicos e aminas. Se não se trabalhar com um excesso de composto I, a transformação faz-se de preferência na presença de uma base auxiliar (como trietil-amina) num solvente iner-. te adequado (p.e. tetrahidro-furano). . A introdução do radical azido de acordo com a varian- 15 -may also be made via an alkaline alcoholate, such as e.g. potassium tert.-butylate, in the presence of a crone ether such as b.p. [18] crone-6. The reaction temperature is, depending on the reactivity of compound III or its salts with bases, between 0Â ° and 150Â ° C, in the case of high reactivity, sufficient temperatures of 0-50Â ° C and, on the contrary , in case of reduced reactivity, higher temperatures, with preference being given to the boiling temperature of the solvent used or the excess of compounds III used as solvent. The transformation of the compounds I with R 4 = H with the carboxylic acid derivatives IV according to process variant b) is in itself already known to the skilled person with respect to the esterification reactions. The esterification is carried out in inert solvents, such as dioxane or tetrahydrofuran, and depending on the type of the Z group, either in the presence of a water-removing agent or chemically linking the water, such as dicyclohexylcarbodiimide Z = OH), or in the presence of an auxiliary base (eg triethylamine), if Z represents a leaving group, eg a halogen atom (especially chlorine). If R 6 represents a carboxy-C 1 -C 4 -alkyl radical, an alkoxycarbonyloxy (mixed anhydride) radical, in particular the iso-butoxy-carbonyloxy radical, is used as the leaving group preferably without addition of an auxiliary or a water-removing agent. The conversion of isocyanates V according to process variant c) is carried out by processes known per se, in inert, anhydrous solvents, such as, for example, toluene. The reaction according to process variant d) is carried out by processes per se known to those skilled in the art for the preparation of amides from reactive derivatives of carboxylic acids and amines. If one does not work with an excess of compound I, the conversion is preferably carried out in the presence of an auxiliary base (such as triethylamine) in an inert solvent. (e.g. tetrahydrofuran). . The introduction of the azido radical according to the 15-

te de processo e) faz-se igualmente por processos em si já conhecidos, não sendo necessário isolar os compostos mesilóxi formados temporariamente, podendo pelo contrário ser transformados nas azidas desejadas através de reacção directa com uma azida alcalina (p.e. azida de sódio). A N-oxidaçâo de acordo com a variante de processo f) faz-se em condições de reacção conhecidas dos especialistas. De preferência, a N-oxidação faz-se com o auxílio de ácido m-cloro -peróxibenzóico em dicloro-metano, à temperatura ambiente. A eterificação de acordo com a variante de processo g) faz-se por processos em si já conhecidos, p.e. de acordo com a sintese de Williamson para preparação de éteres, podendo considerar-se como grupo de eliminação Y’ adequado de preferência o grupo tolueno-sulfonato. Os grupos de protecção R' a utilizar dependem do tipo do radical (poli)hidróxi-alquilo. Assim, os 1,2-dióis podem ser protegidos p.e. através de transformação nas suas acetonidas, outros grupos OH através de sililação (p.e. com trimetil-cloro-silano) ou por outros formas conhecidas dos especialistas, e de novo desprotegidos.(e) process is also carried out by processes known per se, it being not necessary to isolate the mesyl oxy compounds formed temporarily, but may be converted to the desired azides by direct reaction with an alkali azide (eg sodium azide). N-oxidation according to process variant f) is carried out under reaction conditions known to those skilled in the art. Preferably, the N-oxidation is carried out with the aid of m-chloroperoxybenzoic acid in dichloromethane at room temperature. The etherification according to process variant g) is carried out by processes known per se, eg according to the Williamson synthesis for the preparation of ethers, the suitable leaving group Y 'being preferably the toluene group sulfonate. The protecting groups R 'to be used depend on the type of the (poly) hydroxy-alkyl radical. Thus, the 1,2-diols may be protected e.g. by conversion to their acetonides, other OH groups via silylation (e.g. with trimethylchlorosilane) or by other forms known to those skilled in the art, and again deprotected.

As pirrolo-piridazinas da fórmula II podem ser preparadas a partir das respectivas hidróxi-piridazinas da fórmula VIIThe pyrrole pyridazines of the formula II may be prepared from the respective hydroxy-pyridazines of the formula VII

p.e. através de halogenação. A halogenação das hidróxi-piridazinas (= piridazonas) VII faz-se na presença de solventes adequados, ou de preferên-• cia sem solventes. Como solventes adequados só podem conside-. rar-se solventes anidros, p.e. éteres de cadeia aberta ou cí- 16 -e.g. by halogenation. Halogenation of the hydroxy-pyridazines (= pyridazones) VII is carried out in the presence of suitable solvents, or preferably without solvents. Suitable solvents may only be considered. Anhydrous solvents, e.g., open-chain or cyclic ethers,

clicos (éter dietílico, éter dietilenoglicol-dimetílico, dioxa-no ou tetrahidro-furano), ou hidrocarbonetos (aromáticos), como p.e. ciclo-hexano, benzeno ou tolueno, que se comportem de forma inerte relativamente ao agente de halogenaçõa. Como agentes de halogenação podem considerar-se todos os reagentes libertadores de halogénio conhecidos, em especial os compostos que são adequados para utilização à escala industrial. Podem referir-se por exemplo tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo, oxitricloreto de fósforo ou oxitribrometo de fósforo. A halogenação faz-se (consoante o tipo de agente de halogenação e do solvente eventualmente utilizado), a temperaturas entre 0-150°C, em especial à temperatura de ebulição do solvente ou agente de halogenação utilizado.(diethyl ether, diethyleneglycol dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran), or hydrocarbons (aromatic) such as cyclohexane, benzene or toluene which behave inert to the halogenating agent. Halogenating agents may be any known halogen releasing reagents, in particular those compounds which are suitable for industrial use. Mention may be made, for example, of phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride or phosphorus oxyribide. The halogenation takes place (depending on the type of halogenating agent and any solvent used), at temperatures between 0-150 ° C, in particular at the boiling temperature of the solvent or halogenating agent used.

As hidróxi-piridazinas VII (= piridazinonas) são preparadas fazendo reagir com hidrazina pirróis da fórmula VIII ,R3Hydroxy-pyridazines VII (= pyridazinones) are prepared by reacting with hydrazine pyrroles of formula VIII, R3

OHC (VIII)OHC (VIII)

, v A Z’-0C R2 R1 na qual R1, R2 e R3 têm as definições anteriores e Z’ representa um grupo de eliminação adequado. A transformação dos pirróis VIII com hidrazina faz-se de preferência em solventes polares, aquosos, ou de preferência anidros, p.e. em alcoóis como metanol ou etanol, ou em dimetil--sulfóxido, dimetilformamida ou de preferência ácido acético glacial. A temperatura de reacção situa-se entre 0-150°C, de preferência à temperatura de ebulição do solvente utilizado. 0 grupo de eliminação Z’ é de preferência um grupo já existente para a preparação dos pirróis II, e que não tem de ser posteriormente introduzido. Um grupo de eliminação Z' preferido é o radical alcóxi, em especial o radical etóxi ou metó-xi. 17 -, wherein R1, R2 and R3 are as defined above and Z 'represents a suitable leaving group. The conversion of pyrroles VIII with hydrazine is preferably carried out in polar, aqueous, or preferably anhydrous solvents, e.g. in alcohols such as methanol or ethanol, or in dimethylsulfoxide, dimethylformamide or preferably glacial acetic acid. The reaction temperature is between 0-150øC, preferably at the boiling temperature of the solvent used. The elimination group Z 'is preferably an already existing group for the preparation of the pyrroles II, and which does not have to be subsequently introduced. A preferred leaving group Z 'is the alkoxy radical, in particular the ethoxy or methoxy radical. 17 -

Os compostos VIII nos quais R1 representa alquilo com C1-C4 ou alquileno com C1-C3 substituído com R5, são preparados fazendo reagir de forma adequada compostos VIII correspondentemente substituídos, nos quais R1 representa hidrogénio, com compostos halogenados da fórmula IX, R1 - Z" (IX) na qual R1 representa alquilo com C1-C4 ou alquileno com C1-C3 substituído com R5, e Z* * representa halogénio (cloro, bromo ou iodo). A transformação de VIII (com R1 = H) com IX faz-se em ocndições alcalinas, na presença de um catalizador de transferência de fases. Como catalizadores podem referir-se para além de sais ónia, como p.e. cloreto de tetrabutil-amónia, sobretudo éteres crone, como dibenzo-[l8]crone-6, diciclohexil-[l8]crone--6 e em especial [l8]crone-6.Compounds VIII in which R 1 represents C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylene substituted with R 5 are prepared by suitably reacting suitably substituted compounds VIII, in which R 1 represents hydrogen, with halogen compounds of the formula IX, R 1 - Z "; (IX) in which R 1 represents C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 3 alkylene substituted with R 5, and Z * represents halogen (chlorine, bromine or iodine). The conversion of VIII (with R 1 = H) to IX is carried out under alkaline conditions in the presence of a phase transfer catalyst. As catalysts, there may be mentioned in addition to sodium salts, such as tetrabutyl ammonium chloride, especially crone ethers, such as dibenzo [l8] crone-6, dicyclohexyl- [l8] crone-6 and in particular [l8] crone -6.

Como bases utilizadas, que o são pelo menos em proporção molar, de preferência em excesso, podem considerar-se sobretudo hidróxidos de metais alcalinos (p.e. hidróxido de sódio ou de potássio), ou alcoolatos de metais alcalinos (p.e. metilato de sódio ou tert,-butilato de potássio). Ao trabalhar em solventes inertes, os hidróxidos ou alcoolatos utilizados são aplicados de preferência sob forma finamente pulverizada. A transformação faz-se (consoante o tipo do catalizador de transferência de fases e a base utilizada), em solventes orgânicos aquosos ou de preferência anidros, ou numa mistura de água e um solvente orgânico não ou práticamente não miscível com água. Como misturas de água/solvente podem referir-se p.e. misturas de água ocm clorofórmio, dicloro-metano ou benzeno. Como solventes aquosos ou anidros podem referir-se p.e. dicloro-metano, tetrahidro-furano ou xileno. A selecção da temperatura de reacção para a transformação de VIII com IX depende das restantes condições de reacção dando-se em geral preferência a temperaturas entre 20°C e a temperatura de ebulição dos solventes utilizados. 18 -As bases used, which are at least in a molar ratio, preferably in excess, may be considered, in particular, alkali metal hydroxides (eg sodium or potassium hydroxide) or alkali metal alcoholates (eg sodium or tert-methylate, potassium tert-butoxide). When working in inert solvents, the hydroxides or alcoholates used are preferably applied in finely powdered form. The transformation takes place (depending on the type of the phase transfer catalyst and the base used), in aqueous or preferably anhydrous organic solvents, or in a mixture of water and an organic solvent, or practically non-water miscible. As water / solvent mixtures may be for example mixtures of water, chloroform, dichloromethane or benzene. Aqueous or anhydrous solvents may include, for example, dichloromethane, tetrahydrofuran or xylene. Selection of the reaction temperature for the conversion of VIII to IX is dependent on the remaining reaction conditions, with preference generally being given at temperatures between 20Â ° C and the boiling temperature of the solvents used. 18 -

Os compostos da fórmula VIII, na qual R1 representa hidrogénio são ocnhecidos ou podem ser preparados em analogia com processos conhecidos [p.e. P.J. Crook et al., Liebigs Ann. Chem 748 (1971) 26-37].Compounds of formula VIII, in which R 1 represents hydrogen, are unknown or may be prepared in analogy to known processes [e.g. P.J. Crook et al., Liebigs Ann. Chem 748 (1971) 26-37].

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção, sem no entanto a limitarem. Os novos compostos expressamente referidos nos exemplos, bem como os seus sais, são objec-to preferido da presente invenção. P.f. significa ponto de fusão para hora(s) utiliza-se a abreviatura "h" e para minutos a abre^ viatura "min". Por "éter” compreende-se éter dietílico.The following examples illustrate the present invention, without limiting it. The novel compounds expressly mentioned in the examples, as well as their salts, are the preferred object of the present invention. Federal Police. means melting point for hour (s) the abbreviation " h " and for minutes the car opens " min ". By " ether " is meant diethyl ether.

EXEMPLOSEXAMPLES

Compostos Finais 1a. 1-Benzil-2,3-dimetil-7-[2-(hidroximetil)-benzilóxi)]-pirro lo[2,3-d]-piridazina A uma solução de 10 g (72 mmol) de álcool 2-(hidroxi-metil)-benzílico em 200 ml de N-metil-pirrolidona anidra, juntar sucessivamente 8 g (72 mmol) de tert,-butilato de potássio e 0,8 g (3 mmol) de [l8]crone-6 (a 98$). Agitar esta mistura durante 2,5 h à temperatura ambiente. Em seguida adicionar gota a gota uma solução de 7,8 g (28,8 mmol) de 1-benzil-7-cloro--2,3-dimetil-pirrolo[2,3-d]-piridazina em 90 ml de N-metil-pirrolidona anidra, ao longo de 30 min. Agitar durante mais 2,5 h à temperatura ambiente, depois juntar 800 ml de água com gelo e extrair com 3x400 ml acetato de etilo. Lavar os extractos orgânicos com 2x250 ml de água e em seguida secar sobre sulfato de magnésio. Depois de evaporar, cromatografar o resíduo assim obtido sobre silica gel (eluente: acetato de etilo). Depois de evaporar e cristalizar com acetato de etilo, isolam-se 5,6 g (52$) do ocmposto em epígrafe. P.f.: 167—169°C.Final Compounds 1a. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) benzyloxy)] pyrrolo [2,3-d] pyridazine To a solution of 10 g (72 mmol) 2- (0.8 g, 3 mmol) in dry N-methylpyrrolidone (200 ml) was added successively 8 g (72 mmol) of potassium tert-butylate and 0.8 g (3 mmol) of $). Stir this mixture for 2.5 h at room temperature. Then a solution of 7.8 g (28.8 mmol) of 1-benzyl-7-chloro-2,3-dimethylpyrrolo [2,3-d] pyridazine in 90 ml of N -methylpyrrolidone, over 30 min. Stir for a further 2.5 h at room temperature, then add 800 ml of ice water and extract ethyl acetate (3.times.400 ml). Wash the organic extracts with 2x250 ml of water and then dry over magnesium sulfate. After evaporation, chromatograph the residue thus obtained on silica gel (eluent: ethyl acetate). After evaporation and crystallization from ethyl acetate, 5.6 g (52%) of the title octyl is isolated. M.p .: 167-169 ° C.

Por processo análogo são obtidas: - 19 - 'Renata, mmm 1b. 1 -Benz.il-2,3-dimetil-7- C 3- (hidroximetil) -benzilóxi) -pirro-lo[2,3-d]-piridazinaBy analogous process are obtained: Renata, mmm 1b. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7- (3- (hydroxymethyl) benzyloxy) pyrrolo [2,3-d] pyridazine

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 16 h 6,2 g de álcool 3-(hidroximetil)-benzílico, 250 ml de N-metil-pirro lidona, 5,0 g de tert.-butilato de potássio, 0,4 g de [l8]cro-ne-6 e 4,0 g de 1-benzil-7-cloro-2,3-dimetil-pirrolo[2,3-d]-pi-ridazina. Purificação como no exemplo 1a. Rendimento: 45$, p.f.: 150-152°C. 1c. 1-Benzil-2,3-dimetil-7-[4-(hidroximetil)-benzilóxi)]-pirro-lo[2,3-d]-piridazinaReacting at room temperature for 16 h, 6.2 g of 3- (hydroxymethyl) benzyl alcohol, 250 ml of N-methyl pyrrolidone, 5.0 g of potassium tert.-butylate, 0.4 g of [ l8] cro-ne-6 and 4.0 g of 1-benzyl-7-chloro-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. Purification as in example 1a. Yield: 45%, m.p .: 150-152 ° C. 1c. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7- [4- (hydroxymethyl) benzyloxy)] pyrrolo [2,3-d] pyridazine

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 16 h 4,5 g de álcool 4-(hidroximetil)-benzílico, 150 ml de N-metil-pir-rolidona, 3,7 g de tert.-butilato de potássio, 0,3 g de [18]— crone-6 e 3,0 g de 1-benzil-7-cloro-2,3-dimetil-pirrolo[2,3-d]--piridazina. Purificação como no exemplo 1a. Rendimento: 31$, p.f.: 146 — 14 7°C. 1 d. 7-[2-(Hidroximetil)-benzilóxi)]-1,2,S-trimetil-pirrolo-ll^ ,3-d]-piridazina4.5 g of 4- (hydroxymethyl) benzyl alcohol, 150 ml of N-methyl pyrrolidone, 3.7 g of potassium tert-butylate, 0.3 g of [18] crone-6 and 3.0 g of 1-benzyl-7-chloro-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazine. Purification as in example 1a. Yield: 31%, m.p .: 146 - 147 ° C. 1 d. 7- [2- (Hydroxymethyl) benzyloxy)] - 1,2, S-trimethylpyrrolo1,3,3-d] pyridazine

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 3 h 2,49 g de álcool 2-(hidroximetil)-benzílico, 150 ml de N-metil-pir-rolidona, 2,02 g de tert.-butilato de potássio, 0,2 g de [18]— crone-6 e 1,37 g de 7-cloro-1,2,3-trimetil-pirrolo[2,3-d]-piri-dazina. Para purificação cromatografar sobre silicagel (eluen-te: acetato de etilo/metanol 10:1) e em seguida cristalizar com éter diisopropílico. Rendimento: 33$, p.f.: 155-158°C. 1e. 7-[2-(Aminometil)-benzilóxi)]-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d]--piridazinaTo react at ambient temperature for 2.h 2.49 g of 2- (hydroxymethyl) benzyl alcohol, 150 ml of N-methyl pyrrolidone, 2.02 g of potassium tert.-butylate, 0.2 g of [18] crone-6 and 1.37 g of 7-chloro-1,2,3-trimethyl-pyrrolo [2,3-d] -pyr-dazine. For purification chromatograph on silica gel (eluent: ethyl acetate / methanol 10: 1) and then crystallize with diisopropyl ether. Yield: 33%, m.p .: 155-158 ° C. 1 and. 7- [2- (Aminomethyl) -benzyloxy)] - 2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] -pyridazine

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 5 h 0,63 g cloridrato de álcool 2-(aminometil)-benzílico, 10 ml de N-me-til-pirrolidona, 0,8 g de tert.-butilato de potássio, 0,05 g de 20React at room temperature for 5 h 0.63 g 2- (aminomethyl) benzyl alcohol hydrochloride, 10 ml of N-methyl pyrrolidone, 0.8 g of potassium tert-butoxide, 0.05 g of 20

[l8]crone-6 e 0,5 g de 1-benzil-7-cloro-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d]-piridazina. O óleo obtido após extracção e evaporação é retomado em 5 ml de metanol, diluido com 25 ml de éter e em seguida juntar 2 equivalentes de ácido clorídrico etéreo. Após cristalização durante a noite, filtrar e lavar com éter. Rendimento: 51%, p.f.í 178°C (decomposição). lf. 1-Benzil-2,3-dimetil-7-[2-(2-(hidroxietil)-benzilóxi)]-pir-roloÇ2,3-d]-piridazina e lg. 1-Benzil-2,3-dimetil-7-[2-(2-(hidroxietil)-feàiletóxi)]-pirrolo[2,3-d]-piridazina[l8] crone-6 and 0.5 g of 1-benzyl-7-chloro-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazine. The oil obtained after extraction and evaporation is taken up in 5 ml of methanol, diluted with 25 ml of ether and then adding 2 equivalents of ethereal hydrochloric acid. After crystallisation overnight, filter and wash with ether. Yield: 51%, m.p. 178Â ° C (decomposition). lf. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (2- (hydroxyethyl) benzyloxy)] pyrrolo [2,3-d] pyridazine and 1g. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (2- (hydroxyethyl) -fetoxy)] - pyrrolo [2,3-d] pyridazine

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 16 h 3,71 g de álcool 2-(2-hidroxietil)-benzílico, 100 ml de tetrahidro-furano anidro, 2,81 g de tert,-butilato de potássio, 0,18 g de [l8]crone-6 e 2,2 g de 1-benzil-7-cloro-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d]-piridazina. Tratamento como no exemplo 1a. Para separação dos dois compostos em epígrafe 1f. e 1g., cromatografar sobre silicagel (eluente: acetato de etilo). Após evaporação das fracções com Rf = 0,15 e cristalização com ciclohexano, obtêm--se o composto 1g. com p.f. 168-173°C. Das fracções com Rf = 0,10 obtém-se da mesma forma o ocmposto 1f., com p.e. 130-133°C. 2a. 7-[2-(Acetóximetil)-benzilóxi)]-1-benzil-2,3-dimetil-pir-rolo[2,3“d]-piridazina A uma solução de 750 mg (2 mmol) de 1-benzil-2,3-di-metil-7-[2-hidroximetil)-benzilóxi)]-pirrolo[2,3-d]-piridazina e 1,25 g (6 mmol) de diciclohexil-carbodiimida em 60 ml de te-trahidrofurano anidro, juntar a 35°C 345 ytl de ácido acético glacial, e agitar durante 18 h à temperatura ambiente. Em seguida juntar 60 ml de água. Acertar a solução a pH 9 e depois concentrar a 50 ml. Filtrar o precipitado e agitar durante 30 min. em 50 ml de acetato de etilo. Após nova filtração, concentrar o filtrado e cromatografar o resíduo sobre silicagel (eluente: acetato de etilo). Evaporar as fracções com Rf = 0,3 e em • seguida recristalizar com éter diisopropílico. rendimento: 80%, 213.71 g of 2- (2-hydroxyethyl) benzyl alcohol, 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2.81 g of potassium tert-butylate, 0.18 g of [ l8] crone-6 and 2.2 g of 1-benzyl-7-chloro-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazine. Treatment as in example 1a. For separation of the two title compounds 1f. and 1 g., chromatograph on silica gel (eluent: ethyl acetate). After evaporation of the fractions with Rf = 0.15 and crystallization with cyclohexane, compound 1g is obtained. with m.p. 168-173 ° C. From the fractions with Rf = 0.10, the same is obtained 1: 1, with b.p. 130-133 ° C. 2a. To a solution of 750 mg (2 mmol) of 1-benzyl-2,3-dimethylpyrrolo [2,3- d] -pyridazine, 7- [2- (Acethoxymethyl) benzyloxy] 2,3-dimethyl-7- [2-hydroxymethyl) -benzyloxy)] pyrrolo [2,3-d] pyridazine and 1.25 g (6 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in 60 ml of tetrahydrofuran anhydrous, add 345 æl of glacial acetic acid to 35øC and stir for 18 h at room temperature. Then add 60 ml of water. Set the solution to pH 9 and then concentrate to 50 ml. Filter the precipitate and stir for 30 min. in 50 ml of ethyl acetate. After further filtration, concentrate the filtrate and chromatograph the residue on silica gel (eluent: ethyl acetate). Evaporate the fractions with Rf = 0.3 and then recrystallize with diisopropyl ether. yield: 80%, 21

p.f. 111-114°C.m.p. 111-114 ° C.

Por prooesso análogo são obtidas: 2b. Malonato de metil-£2-[1-benzil-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-dJ· -piridazina-7-il)-oximetil]-fenilmetilo)By analogous procedure are obtained: 2b. Methyl- [2- [1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazin-7-yl) -oxymethyl] -phenylmethyl)

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 18 h 375 mg de 1-beilzil-2,3-dimetil-7-[2-(hidroximetil)-benziloxi]-pir- rolo[2,3-d]-piridazina, 630 mg de dioiclohexil-carbodiimida, 360 mg de maloato de mono-metilo e 40 ml de tetrahidrofurano. Para purificação cromatografar sobre silicagel (eluente: acetato de etilo). Rendimento: 80%, óleo incolor. 2c. Succinato de metil-fe-[1-benzil-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d] -piridazina-7-il)-oximetil]-fenilmetilo^375 mg of 1-beylzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3-d] -pyridazine, 630 mg of dioxylohexyl -carbodiimide, 360 mg of mono-methyl maloate and 40 ml of tetrahydrofuran. For purification chromatograph on silica gel (eluent: ethyl acetate). Yield: 80%, colorless oil. 2c. Methyl phenyl [1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazin-7-yl) -oxymethyl]

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 18 h 505 mg de 1-benzil-2,3-dimetil-7-[2-(hidroximetil)-benziloxi]-pir-rolo[2,3-d]-piridazina, 845 mg de dioiclohexil-carbodiimida, 565 mg de succinato de mono-metilo e 60 ml de tetrahidrofurano. Para purificação cromatografar sobre silicagel (eluente: acetato de etilo/metanol 10:1). Rendimento: 44%, óleo incolor. 2d. 4-(1-Morfolinometil)-benzoato de ^2-Ç(1-benzil-2,3-dimetil--pirrolo-[2,3-d]-piridazin-7-il )-oximetil]-fenilmetiloj|React at room temperature for 18 h 505 mg of 1-benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3-d] -pyridazine, 845 mg of dioxylohexyl -carbodiimide, 565 mg of mono-methyl succinate and 60 ml of tetrahydrofuran. For purification chromatograph on silica gel (eluent: ethyl acetate / methanol 10: 1). Yield: 44%, colorless oil. 2d. 2- (Î ± -benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazin-7-yl) -oxymethyl] -phenylmethyl 4- (1-morpholinomethyl) benzoate |

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 18 h 410 g de 1-benzil-2 jS-dimetil^-I^-íhidroximetiD-benziloxiil-pirro-lol^ ,3-d]-piridazina, 930 mg de diciclohexil-carbodiimida, 730 mg de ácido 4-(1-morfolinometil)-benzóico e 60 ml de tetrahidrofurano. Para purificação cromatografar sobre silicagel (eluente: acetato de etilo/metanol 10:1). Rendimento: 38%, óleo incolor. Dissolver todo o ocmposto obtido em 3,5 ml de etanol fervente e juntar uma solução de 80 mg de ácido cítrico em 1 ml de etanol quente. Depois de arrefecer e filtrar, isola-se o sal de ácido cítrico (citrato) do ocmposto em epígrafe. Rendimento: ! 80%, p.ê. 156-158°C (decomp.). 22410 g of 1-benzyl-2,2-dimethyl-4 H -hydroxymethyl-benzyloxy-pyrrolo3,3-d] -pyridazine, 930 mg of dicyclohexylcarbodiimide, 730 mg of 4- (1-morpholinomethyl) benzoic acid and 60 ml of tetrahydrofuran. For purification chromatograph on silica gel (eluent: ethyl acetate / methanol 10: 1). Yield: 38%, colorless oil. Dissolve all the material obtained in 3.5 ml of boiling ethanol and add a solution of 80 mg of citric acid in 1 ml of hot ethanol. After cooling and filtering, the citric acid salt (citrate) of the title compound is isolated. Yield: ! 80%, bp. 156-158 ° C (decomp.). 22

2e. 7-[2-(Propioniloximetil)-benzil6xi]-1-benzil-2,3-dimetil--pirrolo-[2,3-d]-piridazina2e. 7- [2- (Propionyloxymethyl) -benzyloxy] -1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] -pyridazine

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 24 h 560 mg de 1-benzil-2,3-dimetil-7-[2-(hidroximetil)-benziloxi]-pir-rolo[2,3-d]-piridazina, 1,06 g de diciclohexil-carbodiimida, 450 mg de ácido propiónico e 50 ml de tetrahidrofurano. Para purificação cromatografar sobre silicagel (eluente: acetato de etilo). Concentrar as fracções com Rf = 0,4 e em seguida cristalizar agitando com cilco-hexano. Rendimento: 81$, p.f. 118-121°C. 2f. 7-[2-(Butiriloxlmetil)-benzilóxi]-1-benzil-2,3-dimetil-pir-rolo-[2,3-d]-piridazinaReacting at room temperature for 24 hrs 560 mg of 1-benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3-d] -pyridazine, 1.06 g of dicyclohexylcarbodiimide, 450 mg of propionic acid and 50 ml of tetrahydrofuran. For purification chromatograph on silica gel (eluent: ethyl acetate). Concentrate the fractions with Rf = 0.4 and then crystallize by stirring with cyclohexane. Yield: 81%, mp 118-121 ° C. 2f. 7- [2- (Butyryloxymethyl) -benzyloxy] -1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] -pyridazine

Fazer reagir à temperatura ambiente durante 24 h 560 mg de 1-benzil-2,3-dimetil-7-[2-(hidroximetil)-benziloxi]-pir-rolo[2,3-d]-piridazina, 1,17 g de diciclohexil-carbodiimida, 600 mg de ácido butírico e 50 ml de tetrahidrofurano. Para puri ficação cromatografar sobre silicagel (eluente: acetato de etilo). Concentrar as fracções com Rf = 0,4 e em seguida cristalizar agitando com acetato de etilo e ciclo-hexano. Rendimento: 57$, p.f. 109-111°C. 2g. Succinato de mono ^[2-[1-benzil-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d3 -piridazina-7-il)-oximetil]-fenilmetilo\ A uma suspensão de 1,19 g de ácido succínico em 40 ml de dicloro-metano anidro juntar a -10°C uma solução de 510 mg de N-metil-morfolina em 10 ml de dicloro-metano e agitar durante 1 h. Depois juntar gota a gota uma solução de 690 mg de clo-roformiato de isobutilo em 10 ml de dicloro-metano e agitar de novo durante 1 h a -10°C. Depois juntar gota a gota durante 30 min. uma solução de 1,5 g 1-benzil-2,3-dimetil-7-[2-(hidroxime-til)-benziloxi]-pirrolo[2,3-d]-piridazina em 40 ml de dicloro--metano. Agitar ainda durante 1 h a -10°C e depois 96 h à tem-. peratura ambiente. Em seguida extrair a mistura de reacção com - 23 -To react at ambient temperature for 24 hrs 560 mg of 1-benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3-d] -pyridazine, 1.17 g of dicyclohexylcarbodiimide, 600 mg of butyric acid and 50 ml of tetrahydrofuran. To purify chromatograph on silica gel (eluent: ethyl acetate). Concentrate the fractions with Rf = 0.4 and then crystallize by stirring with ethyl acetate and cyclohexane. Yield: 57%, mp 109-111 ° C. 2g. [2- [1-Benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazin-7-yl) -oxymethyl] -phenylmethyl succinate To a suspension of 1.19 g of succinic acid in 40 ml of anhydrous dichloromethane is added dropwise at -10 ° C a solution of 510 mg of N-methylmorpholine in 10 ml of dichloromethane and stir for 1 h. Then drop a solution of 690 mg of isobutyl chloroformate in 10 ml of dichloromethane and stir again for 1 h at -10 ° C. Then add dropwise for 30 min. a solution of 1.5 g 1-benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) benzyloxy] pyrrolo [2,3-d] pyridazine in 40 ml dichloromethane. Further stir for 1 h at -10 ° C and then 96 h at room temperature. ambient temperature. Then extracting the reaction mixture with

3 x 100 ml de água. Seoar os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e evaporar. Para purificação cromatografar sobre silicagel (eluente: acetato de etilo/metanol 10:1). Concentrar as fracções com Rf = 0,1 e em seguida cristalizar com éter di-isopropílico/acetato de etilo. Rendimento: 58%, p.f. 169°C (decomp.). 3a. 1-Benzil-2,3-dimetil-7-[2-(N-metilcarbamoil-oximetil)-ben-ziléxi]-pirrolo-[2,3-d3-piridazina A uma solução de 200 mg (0,53 mmol) de 1-benzil-2,3- -dimetil-7-[2-(hidroximetil)-benziloxi]-pirrolo[2,3-d]-pirida-zina em 10 ml de tolueno anidro juntar a 50°C 35 jil (0,58 mmol) de metil-isocianato e depois agitar durante 2 h a 50°C. Depois de evaporar, cristalizar o resíduo com acetato de etilo/éter diisopropílico. Rendimento: 85%, p.f. 136-138°C. 3b. 1-Benzil-2,3-dimetil-7-[2-(N-fenilcarbamoil-oximetil)-ben-zilóxi]-pirrolo-[2,3-d]-piridazina A uma solução de 500 mg (1,33 mmol) de 1-benzil-2,3--dimetil-7-[2-(hidroximetil)-benziloxi]-pirrolo[2,3-d]-pirida-zina em 25 ml de toluneo anidro juntar a 50°C 160 μΐ (1,5 mmol) de fenilisocianato e depois agitar durante 2 h a 50°C. Depois de evaporar, cristalizar o resíduo com acetato de etilo. Rendimento: 61%, p.f. 175-176°C. 4. N-^2-[(1-Benzil-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d]-piridazina-7-il) -oximetil]-fenilmetilo^ -acetamida A uma solução de 0,5 g de cloridrato de 7-[2-(amino-metil)-benzilóxi)]-1-benzil-2,3-dimetil-pirrolo[2,3-d]-pirida-zina e 0,44 ml (3,2 mmol) de trietil-amina em 10 ml de tetrahi-drofurano anidro, juntar gota a gota a 0°C uma solução de 0,1 ml (1,4 mmol) de cloreto de acetilo em 5 ml de tetrahidro-fura-no anidro. Depois agitar mais 15 min. a 0°C, juntar 50 ml de [ água e extrair com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Lavar os ex- - 24 -3 x 100 ml of water. Characterize the organic extracts over magnesium sulfate and evaporate. For purification chromatograph on silica gel (eluent: ethyl acetate / methanol 10: 1). Concentrate the fractions with Rf = 0.1 and then crystallize with diisopropyl ether / ethyl acetate. Yield: 58%, m.p. 169 ° C (decomp.). 3a. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (N-methylcarbamoyl-oxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3- d] -pyridazine To a solution of 200 mg (0.53 mmol) of 1-benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3-d] pyrazine in 10 ml of anhydrous toluene add at 50 ° C 35 μl 0.58 mmol) of methyl isocyanate and then stir for 2 h at 50 ° C. After evaporation, crystallize the residue with ethyl acetate / diisopropyl ether. Yield: 85%, m.p. 136-138 ° C. 3b. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (N-phenylcarbamoyl-oxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3- d] -pyridazine To a solution of 500 mg (1.33 mmol ) of 1-benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3-d] pyridazine in 25 ml of anhydrous toluene was added at 50 ° C 160 μ (1.5 mmol) of phenylisocyanate and then stir for 2 h at 50 ° C. After evaporation, the residue is crystallized from ethyl acetate. Yield: 61%, m.p. 175-176 ° C. 4. N- [2 - [(1-Benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazin-7-yl) -oxymethyl] -phenylmethyl] -acetamide To a solution of 0.5 g of 7- [2- (amino-methyl) -benzyloxy)] - 1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] -pyridazine hydrochloride and 0.44 ml (3.2 mmol) of triethylamine in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise at 0 ° C a solution of acetyl chloride (0.1 ml, 1.4 mmol) in dry tetrahydrofuran (5 ml) . Then stir another 15 min. at 0 ° C, add 50 ml of water and extract with 2 x 50 ml of ethyl acetate. Wash the ex-

tractos orgânicos com 50 ml de água, secar osbre sulfato de magnésio e evaporar. Para purificação cristalizar com acetato de etilo. Rendimento: 62%,-p.f. 159-161°C. 5. 7-[2-Azidometil)-benzilóxi]-1-benzil-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d]-piridazina A uma solução de 0,3 g (0,8 mmol) de 1-benzil-2,3--dimetil-7-[2-(hidroximetil)-benzilóxi]-pirrolo[2,3-d]-pirida- zina e 0,23 ml (1,6 mmol) de trietil-amina em 5 ml de N-metil--pirrolidona anidra, juntar gota a gota a 0°C uma solução de 75 pl de cloreto de metano-sulfonilo (0,96 mmol) em 2 ml de N-me-til-pirrolidona anidra. Agitar durante mais 10 min. a 0°C e depois juntar 63 mg (0,96 mmol) de azida de sódio e 20 mg de [18]-crone-6). Depois de mais 1 h a 0°C, juntar 10 ml de água e depois extrair com 2 x 10 ml de acetato de etilo. Lavar os extra£ tos orgânicos com 10 ml de água, secar sobre sulfato de magnésio e evaporar. Cromatografar o resíduo sobre silicagel (eluen-te: acetato de etilo). As fracções com Rf = 0,5 são concentradas e em seguida cristalizadas com acetato de etilo/éter diiso-propílico. Rendimento: 33%, P.f.: 120-121°C. 6a. (2R)—1-0-£[2-(1-Benzil-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d]-pirida-zina^-il^oximetilj-fenilmetilo}^, 3,0-isopropilideno-gli-cerina A uma solução de 1,5 g de 1-benzil-2,3-dimetil-7-[2--(hidroximetil)-benziloxi]-pirrolo[2,3-d]-piridazina em 100 ml de dimetil-formamida anidra juntar 280 mg de hidreto de sódio e em seguida agitar durante 2 h à temperatura ambiente. Depois juntar gota a gota uma solução de 2,31 g de R-2,3-0-isopropili-deno-glicerina-1-toluenosulfonato em 15 ml de dimetil-formamida agitar durante 96 h à temperatura ambiente. Em seguida juntar a 0°C 150 ml de água e extrair com 3 x 150 ml de acetato de etilo. Lavar os extractos orgânicos com 150 ml de água, secar sobre sulfato de magnésio e evaporar. Para purificação cromato-. grafar sobre silicagel (eluente: acetato de etilo). Concentrar 25organic extracts with 50 ml of water, dry magnesium sulfate and evaporate. To purify crystallize with ethyl acetate. Yield: 62%, m.p. 159-161 ° C. 5. 7- [2-Azidomethyl) -benzyloxy] -1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] -pyridazine To a solution of 0.3 g (0.8 mmol) of 1 2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3-d] -pyridazine and 0.23 ml (1.6 mmol) of triethylamine in 5 ml of anhydrous N-methyl pyrrolidone, dropwise dropwise at 0 ° C a solution of 75 μl of methanesulfonyl chloride (0.96 mmol) in 2 ml of anhydrous N-methylpyrrolidone was added dropwise. Stir for another 10 min. at 0 ° C and then adding sodium azide (63 mg, 0.96 mmol) and [18] -crone-6 (20 mg). After a further 1 h at 0 ° C, add 10 ml of water and then extract with 2 x 10 ml of ethyl acetate. Wash the organic extracts with 10 ml of water, dry over magnesium sulfate and evaporate. Chromatograph the residue on silica gel (eluent: ethyl acetate). The fractions with Rf = 0.5 are concentrated and then crystallized with ethyl acetate / diisopropylether. Yield: 33%, M.P .: 120-121 ° C. 6a. (2R) -1-O- [2- (1-Benzyl-2,3-dimethylpyrrolo [2,3-d] pyridazinyl] oxymethyl] phenylmethyl} isopropylidene glycine To a solution of 1.5 g of 1-benzyl-2,3-dimethyl-7- [2- (hydroxymethyl) -benzyloxy] -pyrrolo [2,3-d] -pyridazine in 100 ml of anhydrous dimethyl formamide add 280 mg of sodium hydride and then stir for 2 h at room temperature, then add dropwise a solution of 2.31 g of R-2,3-O-isopropyl-diene-glycerol- 1-toluenesulfonate in 15 ml of dimethylformamide is stirred for 96 h at room temperature, then add 150 ml of water and extract with 3 x 150 ml of ethyl acetate at 0 ° C. Wash the organic extracts with 150 ml of water , dried over magnesium sulfate and evaporated to give the title compound as a colorless oil.

as fracções com Rf = 0,2. A cristalização com ciclo-hexano for-nece o composto em epígrafe, com p.f. 116 — 122°C +8° (c = 1 , clorofórmio). 6b. (2R)-1-0-j[2-(1-Benzi1-2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d]-pirida-zina-7-ll)-oximetil]-fenilmetilo}-glicerina A uma solução de 490 mg de (2R)-1-0-£[2-(1-benzil--2,3-dimetil-pirrolo-[2,3-d]-piridazina-7-il)-oximetil]-fenil-metilo]-2,3,Ο-isopropilideno-glicerina em 12 ml de etanol juntar 12 ml de ácido clorídrico 6N e agitar durante 1 h à temperatura ambiente. Depois diluir com 50 ml de água, acertar a pH 9 com solução saturada de carbonato de sódio, e extrair com 3 x 80 ml de acetato de etilo. Lavar os extractos orgânicos com 100 mlde água, secar sobre sulfato de magnésio e evaporar. Para purificar, cromatografar sobre silicagel (eluente; acetato de etilo/ metanol 10:1). Concentrar as fracções com Rf = 0,15 e cristalizar com ciclo-hexano. Rendimento: 65%, P.f. 127-131°C = +13° (c=1, clorofórmio).the fractions with Rf = 0.2. Crystallization with cyclohexane affords the title compound, m.p. 116-122Â ° C + 8Â ° (c = 1, chloroform). 6b. (2R) -1-0- [2- (1-Benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazin-7-yl) -oxymethyl] -phenylmethyl} -glycerine A A solution of 490 mg of (2R) -1-O- [2- (1-benzyl-2,3-dimethyl-pyrrolo [2,3-d] pyridazin-7-yl) -oxymethyl] - phenyl-methyl] -2,3,4-isopropylidene glycerine in 12 ml of ethanol is combined with 12 ml of 6N hydrochloric acid and stir for 1 h at room temperature. Then dilute with 50 ml of water, settle to pH 9 with saturated sodium carbonate solution, and extract with 3 x 80 ml of ethyl acetate. Wash the organic extracts with 100 mL of water, dry over magnesium sulfate and evaporate. To purify, chromatograph on silica gel (eluent: 10: 1 ethyl acetate / methanol). Concentrate the fractions with Rf = 0.15 and crystallize with cyclohexane. Yield: 65%, M.P. 127-131 ° C = + 13 ° (c = 1, chloroform).

Compostos de PartidaStarting Compounds

Aa. 3-Formil-1,4,5-trimetil-pirrol-2-carboxilato de metilo A uma solução de 2,8 g de [18]crone-6 em tetrahidro-furano anidro juntar à temperatura ambiente 14,6 g de tert.--butilato de potássio e 24,0 g de 3-formil-4,5-dimetil-pirrol--2-carboxilato de metilo. Agitar a suspensão durante 15 min. à temperatura ambiente e depois juntar gota a gota durante 30 min uma solução de 18,5 g de iodeto de metilo em 100 ml de tetrahi-drofurano anidro. Agitar a suspensão durante 20 h à temperatura ambiente. Vazar a mistura de reacção sobre 500 ml de água e extrair com 3 x 300 ml de dicloro-metano. Depois de secar sobre sulfato de sódio, evaporar, e obtêm-se 30 g de cristalizado castanho, que é purificado sobre silicagel (eluente: éter de • petróleo/acetato de etilo 7:3). Depois de concentrar obtêm-se - 26 „3Aa. Methyl-3-formyl-1,4,5-trimethylpyrrole-2-carboxylate To a solution of 2.8 g of [18] chromone-6 in anhydrous tetrahydrofuran add 14.6 g of tert. and potassium tert-butylate and 24.0 g of methyl 3-formyl-4,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate. Stir the suspension for 15 min. at room temperature and then dropwise dropwise over 30 min a solution of 18.5 g of methyl iodide in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Stir the suspension for 20 h at room temperature. Pour the reaction mixture over 500 ml of water and extract with 3 x 300 ml of dichloromethane. After drying over sodium sulfate, evaporate to give 30 g of brown crystalline, which is purified on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 7: 3). After concentration, there is obtained 26%

20,9 g (81%) do composto em epígrafe sob a forma de cristalizado incolor, com p.f. 88-90°C.20.9 g (81%) of the title compound as colorless crystalline, m.p. 88-90 ° C.

Por processo análogo obtém-se o seguinte composto:By analogous procedure the following compound is obtained:

Ab. 1-Benzil-3-formil-4,5-dimetil-pirrol-2-carboxilato de meti-loAb. Methyl-1-benzyl-3-formyl-4,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate

Fazer reagir 0,98 g de [l8]crone-6, 4,96 g de tert.--butilato de potássio, 8,00 g de 3-formil-4,5-dimetil-pirrol-2--carboxilato de metilo e 7,80 g de brometo de benzilo em 400 ml de tetrahidrofurano anidro, e tratar como acima. Para purificação, cromatografar o composto bruto sobre silicagel (eluente: tolueno/acetato de etilo 2:1). Depois de reunir as fracçSes com Rf = 0,65 e de evaporar, obtêm-se 10,9 g (91%) do composto em epígrafe sob a forma de óleo amarelo claro, que só cristaliza parcialmente.React 0.98 g of [18] chromone-6, 4.96 g of potassium tert.-butylate, 8.00 g of methyl 3-formyl-4,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate and 7.80 g of benzyl bromide in 400 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and treat as above. For purification, chromatograph the crude compound on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 2: 1). After the fractions were combined with Rf = 0.65 and evaporated, 10.9 g (91%) of the title compound were obtained as a light yellow oil, which only partially crystallized.

Ba. 1,2,3-Trimetil-6,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]-piridazina-7-ona A uma suspensão de 20,0 g de 3-formil-1,4,5-trimetil--pirrol-2-carboxilato de emtilo em 150 ml de ácido acético glacial, adicionar gota a gota à temperatura ambiente, durante 10 min., 5,2 g de hidrazina hidratada (aprox. 100%). Depois ferver sob refluxo durante 1 h, e vazar a solução límpida sobre 400 ml de água com gelo. Forma-se um precipitado claro, que é filtrado por aspiração e lavado com cerca de 100 ml de água. Depois de secar sobre hidróxido de sódio a 40°C, obtim-se 16,45 g (93%) do composto em epígrafe p.f. 303-305°C.Ba. 1,2,3-Trimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo [2,3-d] pyridazine-7-one To a suspension of 20.0 g of 3-formyl-1,4,5- pyrrole-2-carboxylate in 150 ml of glacial acetic acid, 5.2 g of hydrazine hydrate (approx. 100%) was added dropwise at room temperature for 10 min. Then boil under reflux for 1 h, and pour the clear solution into 400 ml of ice water. A clear precipitate forms, which is filtered by suction and washed with about 100 ml of water. After drying over sodium hydroxide at 40 ° C, 16.45 g (93%) of the title compound were obtained, m.p. 303-305 ° C.

Bb. 1-Benzil-2,3-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]-piridazina--7-onaBb. 1-Benzyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo [2,3-d] pyridazine-7-one

Fazer reagir 12,0 g de 1-benzil-3-formil-4,5-dimetil--pirrol-2-carboxilato de emtilo e 2,2 g de hidrazina hidratada (aprox. 100%) em 150 ml de ácido acético glacial, e tratar como - 27 -12.0 g of 1-benzyl-3-formyl-4,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate and 2.2 g of hydrazine hydrate (approx 100%) in 150 ml of glacial acetic acid , and treating as -

acima. Obtêm-se 10,0 g (89/¾) do composto em epígrafe, com p.f. 246-248°C. C. 7-Cloro-l,2,3-trimetil-pirrolo[2,3-d]-piridazina ferver sob refluxo durante 2 h, uma suspensão de 16,0 g de 1,2,3-trimetil-6,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]-piridazina-7-ona em 160 ml de oxicloreto de fósforo. Em seguida vazar cuidadosamente a solução límpida sobre 400 ml de água com gelo, e acertar a pH 5,5 com NaOH 10N. Filtrar o precipitado, lavar com 200 ml de água e secar sobre hidróxido de potássio a 50°C. Para purificação dissolver o composto bruto (19 g) em 500 ml de ácido clorídrico 2N, e extrair com 3 x 200 ml de dicloro-metano. A-certar por fim a fase aquosa a pH 5,5 com NaOH 10N, formando-se assim úm precipitado branco, que é lavado com 100 ml de água e seco sobre hidróxido de potássio. Obtêm-se 14,6 g (83/¾) do composto em epígrafe com p.f. 162°C. D. 1-Benzil-7-oloro-2,3-dimetil-pirrolo[2,3-d]-piridazinaabove. 10.0 g (89%) of the title compound are obtained, m.p. 246-248 ° C. C. 7-Chloro-1,2,3-trimethylpyrrolo [2,3-d] pyridazine boil under reflux for 2 h, a suspension of 16.0 g of 1,2,3-trimethyl-6,7- dihydro-pyrrolo [2,3-d] pyridazine-7-one in 160 ml of phosphorus oxychloride. Then the clear solution is carefully poured into 400 ml of ice water, and the pH is adjusted to 5,5 with 10N NaOH. Filter the precipitate, wash with 200 ml of water and dry over potassium hydroxide at 50 ° C. For purification dissolve the crude compound (19 g) in 500 ml of 2N hydrochloric acid, and extract with 3 x 200 ml of dichloromethane. Finally, the aqueous phase is adjusted to pH 5.5 with 10N NaOH, thereby forming a white precipitate, which is washed with 100 ml of water and dried over potassium hydroxide. 14.6 g (83%) of the title compound are obtained, mp 162 ° C. D. 1-Benzyl-7-chloro-2,3-dimethylpyrrolo [2,3-d] pyridazine

Ferver sob refluxo durante 2 h, uma suspensão de 9,5 g de 1-benzil-2,3-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]-piridazi-na-7-ona em 100 ml de oxicloreto de fósforo. Em seguida vazar cuidadosamente a solução límpida sobre 300 ml de água com gelo, e acertar a pH 8,5 com NaOH 10N e extrair com 3 x 200 ml de dicloro-metano. Depois de secar os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, e de evaporar, obtêm-se 13 g de composto bruto sob a forma de óleo castanho, após adição de acetato de etilo, o óleo cristalizado de forma espontânea, e após re-cristalização com acetato de etilo, obtêm-se 7,5 g (74/¾) do composto em epígrafe com p.f. 125-127°C.A suspension of 9.5 g of 1-benzyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo [2,3-d] pyridazin-7-one in 100 ml of phosphorus oxychloride. Then the clear solution is carefully poured into 300 ml of ice water, and the pH is adjusted to 8.5 with 10N NaOH and extracted with 3 x 200 ml of dichloromethane. After the combined organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give 13 g of crude compound as brown oil, after addition of ethyl acetate, the oil crystallized spontaneously, and after recrystallization with ethyl acetate yields 7.5 g (74%) of the title compound with mp 125-127 ° C.

Aplicação IndustrialIndustrial Application

Os compostos da fórmula I e os seus sais possuem importantes propriedades farmacológicas, que possibilitam a sua - 28 -The compounds of the formula I and their salts have important pharmacological properties,

masaS aírtí*masses aírtí *

utilização à escala industrial. Apresentam em especial um acentuado efeito inibidor da secreção de ácidos gástricos, e um excelente efeito protector gastro-intestinal nos mamíferos. Para além disso, os compostos da presente invenção caracterizam-se por uma elevada selectividade de acção, pela ausência de efeitos secundários e por um largo espectro terapêutico.industrial scale. They exhibit in particular a marked inhibitory effect of gastric acid secretion, and an excellent gastro-intestinal protective effect in mammals. In addition, the compounds of the present invention are characterized by a high selectivity of action, the absence of side effects and a broad therapeutic spectrum.

Por "efeito protector gastro-intestinal" compreende--se neste contexto a profilaxia e tratamento de doenças gastro--intestinais, em especial de doenças e lesões gastro-intesti-nais inflamatórias (como p.e. úlcera do estômago, úlcera do duodeno, gastrites, estômago irritável devido a hiperacidez ou a medicamentação), que podem ser provocadas por exemplo, por micro-organismos, toxinas bacterianas, medicamentos (p.e. certos anti-flogísticos e anti-reumáticos), produtos químicos (p. e. etanol), sucos gástricos ou situações de stress.By " gastro-intestinal protective effect " it is understood in this context the prophylaxis and treatment of gastrointestinal diseases, especially inflammatory gastrointestinal diseases and lesions (such as stomach ulcer, duodenum ulcer, gastrites, irritable stomach due to hyperacidity or medication ), which may be caused for example by micro-organisms, bacterial toxins, drugs (eg anti-phlogistics and antirheumatics), chemicals (eg ethanol), gastric juices or stress situations.

No que diz respeito às suas excelentes propriedades, os compostos da presente invenção revelaram-se em diferentes modelos para determinação das propriedades anti-ulcerosas e an-ti-secretoras, surpreendentemente bastante superiores aos compostos já conhecidos. Graças a estas propriedades, os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente toleráveis são excepcionalmente indicados para utilização em medicina e veterinária, sendo aplicados em especial no tratamento e/ou profilaxia de doenças ulcerosas do estômago e/ou intestino.With respect to their excellent properties, the compounds of the present invention have been shown in different models for determining the anti-ulcer and anti-secretory properties, surprisingly far superior to the known compounds. Thanks to these properties, the compounds of the formula I and their pharmaceutically tolerable salts are exceptionally indicated for use in medicine and veterinary medicine, and are applied in particular in the treatment and / or prophylaxis of ulcerative diseases of the stomach and / or intestine.

Um outro objecto da presente invenção, são portanto os compostos da presente invenção para serem utilizados no tratamento e/ou profilaxia das doenças acima referidas. A presente invenção engloba igualmente a utilização dos compostos da presente invenção para a preparação de composições farmacêuticas destinadas a serem utilizadas para tratamento e/ou profilaxia das doenças acima referidas.A further object of the present invention are therefore the compounds of the present invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned diseases. The present invention also encompasses the use of the compounds of the present invention for the preparation of pharmaceutical compositions for use in the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned diseases.

Para além disso, a presente invenção abrange a utilização dos compostos da presente invenção para tratamento e/ou profilaxia das doenças acima referidas.In addition, the present invention encompasses the use of the compounds of the present invention for the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned diseases.

Um outro objecto da presente invenção são as composi- - 29 -A further object of the present invention are the compositions

ções farmacêuticas contendo um ou mais compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente toleráveis.Pharmaceutical compositions containing one or more compounds of formula I and / or pharmaceutically acceptable salts thereof.

As composições farmacêuticas são preparadas por processos em si já conhecidos dos especialistas. Como composições farmacêuticas são utilizados os compostos da presente invenção (=ingredientes activos) como tais, ou de preferência em combina ção com adjuvantes ou excipientes farmacêuticos usuais, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, adesivos (p.e. como TTS), emulsões, suspensões ou soluções, sendo o teor de ingrediente activo de preferência de 0,1 a 95%.The pharmaceutical compositions are prepared by procedures per se known to those skilled in the art. As pharmaceutical compositions the compounds of the present invention (= active ingredients) are used as such, or preferably in combination with usual pharmaceutical adjuvants or excipients, in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, adhesives (eg as TTS), emulsions, suspensions or solutions, the active ingredient content preferably being 0.1 to 95%.

Graças aos seus conhecimentos específicos, os especialistas sabem quais os adjuvantes ou excipientes adequados para as formulações galénicas desejadas. Para além de solventes, a-gentes formadores de geles, excipientes para supositórios, adjuvantes para comprimidos e outros excipientes, podem ser utilizados por exemplo anti-oxidantes, agentes de dispersão, emul-sionantes, agentes redutores da espuma, agentes correctores do sabor, conservantes, agentes de dissolução, corantes ou em especial promotores da permeação e agentes complexantes (p.e. ciclo-dextrinas) .Thanks to their specific knowledge, those skilled in the art know which adjuvants or excipients are suitable for the desired pharmaceutical formulations. In addition to solvents, gell-forming agents, suppository excipients, tablet adjuvants and other excipients, may be used, for example, anti-oxidants, dispersing agents, emulsifiers, foam reducing agents, flavoring agents, preservatives, dissolution agents, colorants or in particular permeation promoters and complexing agents (eg cyclo-dextrins).

Os ingredientes activos podem ser administrados por via oral, parentérica ou percutânea.The active ingredients may be administered orally, parenterally or percutaneously.

Em geral revelou-se vantajoso na medicina do ser humano administrar o ou os ingredientes activos em caso de aplicação oral numa dose diária de aprox. 0,01 a aprox. 20, de preferência 0,05 a 5 é em especial de 0,1 a 1,5 mg/kg de peso corporal, eventualmente sob a forma de várias, de preferência 1 a 4 tomas individuais, por forma a obter os resultados desejados. No caso de tratamento parentérico podem ser aplicadas dosagens idênticas ou em geral menores (sobretudo em caso de aplicação intravenosa dos ingredientes activos). A determinação da dosagem e forma de aplicação óptimas dos ingredientes activos para cada caso pode facilmente ser efectuada pelos especialistas graças aos seus conhecimentos específicos.In general, it has proved advantageous in human medicine to administer the active ingredient (s) in case of oral application in a daily dose of approx. 0.01 to approx. 20, preferably 0.05 to 5 is in particular 0.1 to 1.5 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4, individual intakes, in order to obtain the desired results. In the case of parenteral treatment, identical or generally smaller dosages may be applied (especially in case of intravenous administration of the active ingredients). Determination of the optimum dosage and application of the active ingredients for each case can easily be carried out by the skilled person thanks to his specific knowledge.

No caso de se pretender utilizar os compostos e/ou 30 -In case it is desired to use the compounds and / or 30 -

sais a que se refere a presente invenção no tratamento das doenças acima referidas, podem as composições farmacêuticas conter também um ou mais ingredientes farmacologicamente activos de outros grupos farmacêuticos, tais como anti-ácidos, p.e. hidróxido de alumínio, aluminato de magnésio; tranquilizantes tais como benzodiazepinas, p.e. diazepam; espasmolíticos, como p.e. bietamiverina, camilofina; anti-colinérgicos, como p.e. oxifenciclimina, fencarbamida; anestésicos locais, como p.e. tetracaina, procaina; eventualmente também fermentos, vitaminas ou amino-ácidos.salts of the present invention in the treatment of the above-mentioned diseases, the pharmaceutical compositions may also contain one or more pharmacologically active ingredients of other pharmaceutical groups, such as antacids, e.g. aluminum hydroxide, magnesium aluminate; tranquilizers such as benzodiazepines, e.g. diazepam; spasmolytics, such as bietamiverine, camillophine; anti-cholinergic agents, such as e.g. oxyphenclimine, fencarbamide; local anesthetics such as tetracaine, procaine; possibly also yeasts, vitamins or amino acids.

Neste contexto deve salientar-se em especial a combinação dos compostos da presente invenção com fármacos que inibem as secreções gástricas, como p.e. bloqueadores H2 (p.e. ci-metidina, ranitidina) ou ainda com os chamados anti-colinérgicos periféricos (p.e. pirenzepina, telenzepina, zolensepina), com o objectivo de potenciar o efeito principal de forma aditiva ou supra-aditiva, e/ou eliminar ou reduzir os efeitos secundários .In this context, the combination of the compounds of the present invention with drugs that inhibit gastric secretions, such as H2 blockers (eg cymetidine, ranitidine) or the so-called peripheral anti-cholinergic drugs (eg pirenzepine, telenzepine, zolensepine), in order to potentiate the main effect in an additive or supra-additive form, and / or eliminate or reduce side effects.

Farmacologia 0 excelente efeito gastro-protector e 0 efeito inibi-dor das secreções gástricas dos compostos a que se refere a presente invenção, pode ser comprovado em ensaios realizados ocm modelos animais de experimentação. Os compostos da presente invenção testados no modelo abaixo referido são referenciados por números, que correspondem aos números desses compostos nos exemplos.Pharmacology The excellent gastro-protective effect and the inhibitory effect of gastric secretions of the compounds of the present invention can be demonstrated in assays performed in animal models of experimentation. Compounds of the present invention tested in the model below are referenced by numbers, which correspond to the numbers of those compounds in the examples.

Ensaio do efeito inibidor das secreções no estômago do rato com perfusãoAssay of the inhibitory effect of secretions on the stomach of the infused rat

Na Tabela 2 que se segue é ilustrado o efeito dos compostos a que se refere a presente invenção após administra-. ção intravenosa, sobre a secreção ácida estimulada in vivo por * Pentagastrin no estômago do rato com perfusão. - 31 -The effect of the compounds of the present invention upon administration is illustrated in Table 2 below. intraperitoneally, on the acid secretion stimulated in vivo by * Pentagastrin in the stomach of the infused rat. - 31 -

Tabela 2Table 2

Nr. N (Número de animais) Dose (ymol/kg) i.v. Inibição má} {%) cima da secreção de ácido aprox. ED50 +) (jimol/kg) i.v. 1a 4 1,0 53 1,0 5 3,0 70 2 10,0 98 „ 2a 4 1,0 31 4 2,0 71 1,5 4 3,0 71 3 10,0 95 5 4 1 ,0 43 4 3,0 78 1 j 3 4 10,0 95 +) ED50 = dose (interpolada), que provoca uma inibição máxima da secreção de HC1, de 50$.Nr. N (Number of animals) Dose (ymol / kg) i.v. Bad inhibition (%) on the acid secretion approx. ED50 +) (jimol / kg) iv 1a 4 1.0 53 1.0 5 3.0 70 2 10.0 98 "2a 4 1.0 31 4 2.0 71 1.5 4 3.0 71 3 10 , 0 95 5 4 1, 0 43 4 3.0 78 1 j 3 4 10.0 95 +) ED 50 = dose (interpolated), which causes a maximal inhibition of HCl secretion of 50%.

MetodologiaMethodology

Em ratos narcotizados (rato CD, fêmeas, 200-250 g; 1,5 g/kg de uretano i.m.) abriu-se, após traqueotomia, o abdómen por meio de incisão mediana no alto ventre, e fixaram-se um cateter de PVC por via transoral no esófago, e um outro através do piloro, de forma que as pontas dos cateteres ainda entrassem no lúmen gástrico. 0 cateter que saía do piloro, saía para fora através de uma incisão lateral feita na parede abdominal direita.In the treatment of rats (CD-mouse, females, 200-250 g, 1.5 g / kg urethane im) the abdomen was opened after a tracheotomy by means of a mid-incision at the upper abdomen and a PVC catheter transorally into the esophagus, and another through the pylorus, so that the tips of the catheters still entered the gastric lumen. The catheter exiting the pylorus exited through a lateral incision made in the right abdominal wall.

Após cuidadosa lavagem (aproxi. 50-100 ml), o estômago foi continuamente sujeito a perfusão com solução salina fisi ológica a B7°C (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). No líquido efluente recolhido respeetivamente todos os 15 minutos • (proveta de 25 ml), determinou-se o pH (pH-Meter 632, eléctrodo • 7 32 -After careful washing (ca. 50-100 ml), the stomach was continuously perfused with physiological saline solution at B7 ° C (0.5 ml / min, pH 6.8-6.9, Braun-Unita I) . In the effluent liquid collected every 15 minutes each (25 mL beaker), the pH (pH-Meter 632, electrode,

Claims

glass EA 147; 0 = 5 mm, Metrohm) as well as the HCl content isolated by titration to pH 7 with a freshly prepared 0.01 N NaOH solution (Dosimat 655 Metrohm). Stimulation of gastric secretion was effected by continuous infusion of 1æg / kg (= 1.65 ml / h) i.v. Penta-gastrin (see fem. Sin.), Approx. 30 minutes after the end of the surgical intervention (i.e., after determination of 2 previous fractions). Test compounds were administered intravenously (see jugularis sin.) In 1 ml / kg of liquid volume 60 minutes after the start of continuous infusion of Pentagastrin. The body temperature of the animals was maintained at 37.8-38 ° C by infrared light and electric pads (automatic, continuous regulation via a rectal thermal sensor). As a measure for the secretory inhibitory effect, the maximal reduction of acid secretion (15 min fractions) from each treated group was used relative to that of the untreated control group (= 100). ED50 is the dose that causes an inhibition of 50% HCl secretion. A process for the preparation of pyridazines of the formula I

R 2 is C 1 -C 4 alkyl, R 3 is C 1 -C 4 alkyl, R 4 is OH (hydroxy), C 1 -C 4 alkoxy , mono or polyhydroxy-C 2 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-alkoxy on the alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-alkoxy-alkoxy radicals on the alkyl and alkoxy radicals, NH (amino), N (azido) R 5 represents furyl, thienyl, phenyl or phenyl substituted with one or two same or different substituents from the group halogen, C 1 -C 4 -alkyl and alkoxy of C 1 -C 4 -alkyl, R 6 represents C 1 -C 4 -alkoxy, C1 -C4 alkoxy, C1 -C4 alkoxy-C1 -C4 -alkoxy on the alkoxy and C1 -C4 alkyl, alkoxycarbonyl-C1 -C4 alkyl radicals on the alkoxy and C1 -C4 alkyl, carboxy-C1 -C4 alkyl radicals in the radical alkyl, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 4 -aminoalkyl, mono or di-C 1 -C 4 -alkylaminoalkyl in the alkyl, pyridyl, imidazolyl, phenyl or substituted phenyl radicals C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, nitro, halo-methyl, morpholino-methyl, N-methylpiperazino-methyl and dialkylamino-methyl having the same or different substituents selected from halogen, C1 -C4 alkyl radicals, R7 is C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy, C1 -C4 alkoxyalkyl in the alkoxy and alkyl, alkoxycarbonyl-C1 -C4 alkyl radicals on the alkoxy and alkyl radicals , amino, C 1 -C 4 -alkylamino or phenylamino, R 8 is hydrogen, halogen or C 1 -C 4 -alkyl, X is O (oxygen) or NH, E 1 is -CH 2 (methylene), -CH 2 -CH 2 - 2-ethylene) or -CH- (CH 3) - (1,1-ethylene), E 2 represents -CH 2 (methylene), -CH 2 -CH 2 - (1,2-ethylene) or -CH- (CH 3) , 1-ethylene) en represents 0 or 1, as well as the salts of those compounds, characterized by a) reacting pyrrolopyridazines of the formula II

in which R 1, R 2, R 3 and n have the above definitions and Y represents a suitable leaving group (especially chlorine or bromine), with phenyl compounds of the formula III

(III) in which R4, R8, X, E1 and E2 have the above definitions, or b) for the preparation of compounds of formula I in which R4 represents -O-CO-R6 and R6 represents C1-4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkoxy in the alkoxy and C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 -alkyl radicals on the alkoxy and C 1 -C 4 -alkyl radicals, the C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl radicals on the alkyl, pyridyl, imidazolyl, phenyl or phenyl substituted with one or two identical or different substituents from the halo-C1-4 alkyl group, C1-4 alkoxy, nitro, halogen-methyl, morpholino-methyl, N-methylpiperazino-methyl and di- C 1 -C 4 -alkylamino in the alkyl radicals, compounds of the formula I in which R 4 is -OH (hydroxy), are reacted with (carboxylic acid derivatives of the formula IV) in which R 6 is has the above definitions and Z represents -OH (hydroxy) or a suitable leaving group, or c) for the preparation of compounds of formula I, in which R4 is and R 6 represents C 1 -C 4 -alkylamino or

Compounds of the formula I in which R4 represents -OH (hydroxy), with isocyanates of the formula V in the presence of a compound of the formula: ## STR1 ## in which R 4 represents --OH (hydroxy) which R 6 represents C 1 -C 4 -alkyl or phenyl, or for the preparation of compounds of the formula I in which R 4 is NH-CO-R 7 and R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C4 alkoxy and C1 -C4 alkyl or alkoxycarbonyl-C1 -C4 alkyl radicals on the alkoxy and alkyl radicals, compounds of the formula I in which R4 is NH (amino) are reacted with carboxylic acid derivatives of the formula VI, (VI) in which R 7 has the above definitions and Z represents a suitable leaving group, or for the preparation of compounds of the formula I in which R 4 represents N (azido), compounds of the formula I in which R 4 represents OH (hydroxy) chloride with methanesulfonyl chloride and then the mesyloxy compound thus obtained is reacted with an alkali metal azide, or p For the preparation of compounds of the formula I in which n is 1, compounds of the formula I in which n is 0 or, for the preparation of compounds of the formula I in which R 4 represents mono or polyhydroxy-C 2 -C 4 -alkoxy are oxidized , reacting compounds of the formula I in which R 4 represents OH (hydroxy), with derivatives of alcohols of the formula VII in which m is an integer from 1 to 3, P is an integer from 1 to 3, R 'is a protecting group and Y' is a suitable leaving group, and then the group (s) the compounds of the formula I obtained according to a), b), c), D), e), f) or g) are converted into the salts thereof or if desired, the compounds of the formula - - 36 -

compound I of the salts of compounds of formula I obtained. 2. A compound according to claim 1, wherein R 1 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 3 alkylene substituted with R 5, R 2 is C 1 -C 4 alkyl, R 3 represents C 1 -C 4 -alkyl, R 4 represents OH (hydroxy), C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -hydroxy-alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-alkoxy on the C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-alkoxy-alkoxy radicals in the R 2 represents furyl, thienyl, phenyl or phenyl substituted with one or two the same or different substituents from the group halogen (C 1 -C 6) -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C1 -C4 alkyl and C1 -C4 alkoxy, R6 is C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy, C1 -C4 alkoxyalkyl on the alkoxy and alkyl, alkoxycarbonyl-C1 -C4 alkyl radicals on the radicals alkoxy and alkyl, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkyl or mono- or dialkylaminoalkyl radicals on the alkyl, pyridyl, imino, halo-methyl, morpholino-methyl, N-methylpiperazino-methyl and N-methylpiperazino-methyl and N-methylpiperazino-methyl and N-methylpiperazino-methyl and N-methylpiperazino- C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxyalkyl on the alkoxy and C 1 -C 4 -alkyl, alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 -alkyl radicals on the alkoxy and alkyl radicals, amino, C 1 -C 4 -alkyl or phenylamino, R 8 is hydrogen, halogen or C 1 -C 4 -alkyl, X is O (oxygen) or NH, E 1 is -CH 2 (methylene), -CH 2 -CH 2 - , 2-ethylene) or -CH- (CH 3) - (1,1-ethylene), E 2 represents -CH 2 (methylene), -CH 2 -CH 2 - (1,2-ethylene) or -CH- (CH 3) - ( 1,1-ethylene)

n represents Ο or 1, as well as the salts of these compounds. 3. A process according to claim 1, wherein R 1 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 3 alkylene substituted with R 5, R 2 is C 1 -C 4 alkyl, R 3 is represents C 1 -C 4 -alkyl, R 4 represents OH (hydroxy), C 1 -C 4 -alkoxy, C 2 -C 4 -alkoxy or mono-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-alkoxy on the alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-alkoxy-alkoxy radicals in the alkyl and alkoxy radicals, NH (amino), N (azido), 0-CO-R6 or NH-CO-R7, R5 represents furyl, phenyl or phenyl substituted with a substituent of the group halogen, C4 alkoxy and C1-C4 alkoxy, R6 is C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, alkoxy and C1-C4-alkyl, carboxy-C1-C4-alkyl, phenylamino, mono or dialkylamino-C 1 -C 4 -alkyl radicals on the alkyl, pyridyl, imidazolyl, phenyl or phenyl radicals substituted with a substituent from the group halogen, halogen-methyl, morpholino-methyl, N-methylpiperazino-methyl and dialkylamino-methyl with C 1 -C 4 in the alkyl radicals, R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, R 8 is hydrogen, fluoro or chloro, X is O (oxygen), E 1 is (1,2-ethylene), E 2 represents -CH 2 (methylene) or -CH 2 -CH 2 - (1,2-ethylene), en represents 0 or 1, as well as the salts of these compounds. 4. A process as claimed in claim 1, characterized in that compounds of the formula I in which R 1 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 3 alkylene substituted by

(R 2 represents C 1 -C 4 alkyl, R 3 is C 1 -C 4 alkyl, R 4 is OH (hydroxy), mono or polyhydroxy-C 2 -C 4 alkoxy, NH (amino), N (azido), 0-CO-R 6 or NH-CO-R 7, R 5 is phenyl, R 6 is C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 -alkyl in the alkoxy and C 1 -C 4 -alkyl radicals, phenyl, or phenyl substituted with morpholino-methyl, R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, R 8 is hydrogen, X is O (oxygen), E 1 is -CH 2 (methylene) or -CH 2 -CH 2 - (1,2-ethylene), E2 represents -CH2 (methylene) or -CH2-Ch2- (1,2-ethylene), en represents 0, as well as the salts of these compounds. A process according to claim 1, characterized in that compounds of the formula I in which R 1 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylene substituted with R 5, R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, R 3 represents C 1 -C 4 -alkyl, R 4 represents OH (hydroxy), polyhydroxy-C 3 -C 4 -alkoxy, NH (amino), N (azido), O-CO-R 6 or NH-CO-R 7, R 5 represents phenyl , R 6 represents C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 -alkyl in the alkoxy and C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy or phenyl substituted with morpholino- methyl, R 7 represents C 1 -C 4 alkyl, R 8 represents hydrogen, X is O (oxygen), E 1 is -CH 2 (methylene), E 2 represents -CH 2 (methylene) or -CH 2 -CH 2 - (1,2-ethylene), and -

n represents Ο, as well as the salts of these compounds. A process according to claim 1, characterized in that compounds of formula I in which R 1 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 3 alkylene substituted with R 5, R 2 is C 1 -C 4 alkyl, R 3 is R 2 is phenyl, R 6 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkyl in the alkoxy and alkyl, C 1 -C 4 -alkylamino, phenylamino, or morpholino-substituted phenyl, R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, R 8 is hydrogen, X is O (oxygen), E 1 represents -CH 2 (methylene), E 2 represents -CH 2 (methylene) and n is 0, as well as the salts of these compounds. 7. A process for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of gastrointestinal diseases characterized in that one or more of these compounds are prepared as active ingredients when prepared according to one or more of claims 1 to 6 and or pharmaceutically acceptable salts thereof, in the usual pharmaceutical excipients. The applicant claims the priority of the Swiss application filed on April 27, 1990 under No. 01447 / 90-0. - 40 - V Lisbon, April 24, 1991

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