PT97013A - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos - Google Patents

Description

0 presente invento diz respeito a compostos que apresentam actividade farmacêutica,, a um processo para a sua preparação e à sua utilização como produtos farmacêuticos* H HF' / i uivuxya d e t e rm i n a d a s pxrazina^^ pxrxmxdx-nas s piridazinas, substituídas, úteis no tratamento ds demêncií 5sn i. 1,

Descobriu-se aqora

J líffl novo grupo de compostos, que ao ac etilc ,Uí X ina ai r avés de uma w. i_ ck O i iOS recepto- is n o interi D F í io sistema nsr VOSD 1 centra 1 e que iss o uma ut ilizaçS o potencial para α fcr a tamen to . da d emênc :ia em {na.cn iforosa V 5 o com o prs ssen ta invento. prop« □rcion a-se um mui a (1) s ou um ·-*. r~ff sal fa rmac eu t i c amen te acei té.~

i J vel

CH0) \ 2 r CH ) 2 s

CH2'Ç Y (I) na qual um de X e V representa hidrogénio e o outro representa. 2, em que Z é um grupo

R

N

Λ no qual R é seleccionado a partir de hidrogénio, ORj, SRj, NtR,),,, NHCOR-, NHCOOCH-, NHCDOC^H=s NHOR1, NHNH,, alqueni-lo alquinilo C.-,_4, cicloprapilo ou alquilo Cj...* facultati vamente substituído com OR, , N<R*)0, SR15 CO^R, , COMCR, 5,-,, ou um, dois ou tris átomos de halogénio, em que cada R1 é independente-mente hidrogénio ou alquilo Cj^, r representa o número inteiro 2 representa o inteiro 1 ou ou o, s t representa <ã ou 1? com a condição de que quando Y for hidrogénio s é 1

Determinados compostos de fórmula <I) são capazes de existir numa série de formas sstereoisoméricas, incluindo as enantiómeros» 0 presente invento estende—se a cada uma destas formas estereoisoméricas e às misturas das mesmas (incluindo os racematos). As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das; outras por métodos habituais, ou qualquer isómero determinado pode ser obtido por meio de uma síntese estereoespecífica ou assimétrica.

Nos compostas de fórmula ÍI) com dois centros assimétricos, em que Y é diferente de hidrogénio, a configuração estereoquímica, na qual α grupo Y e a ponte estão do mesmo lado do plano da molécula que contém ambos os átomos cabeça de ponte e o átomo de carbono de anel que está ligado ao grupo Y, será designada por configuração e:>so, Da mesma forma, a configuração dos compostos, nos quais o grupo Y e a ponte (CH?)s estejam em lados opostos relativamente ao plano tía molécula atrás

mencionado, será designada por configuração endo. De preferên-c:i.a, os compostos de fórmula Cl) apresentam a configuração e;;o.

Os compostos de fórmula podem formar sais de adição 1 ds ácido a c s i t â v e i bromidrxc láctico?

com ácidos 3 tais como os ácidos íarmacsuticamsnte s convencionais, por exemplo os ácidos clorídrico, o, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, mandélico, tartârico, OKáXico ε metano-sul fónico»

As combinações preferidas para \ r At / ·**» V;, o, í, Θ), <2, 1, 0), , C2, 1, 1) e C3, 1 s, t> incluem (2 1), ti

Preferivelmente R, mente R, quando preferidos para R QR, , SR. ou NCR.> * ‘ X i. ê alquilo inc1uem hidro hidrogénio ou metilo. Preferivsl-,, está insubstituído» Valores génio, alquilo ciclopropilo. 8

Exemplos de R incluem hidrogénio, metilo, etiio, metoxi, metiltio, ciclopropilo, amino e dimetilamino. R é de preferência metilo ou etiio

0 invento também proporciona um processo para a preparação ds u.m composto de fórmula Cl), ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável, processo esse que compreendes

Ca)

(II) B (CH^

N -Rr (αΗ2}1 na qual (i> A representa i ου. i λm grupo con verlível no mesmo e B rep resenta -\0HoK L ^ ? em qUe L i X â um grupo separável ou A e L ^ em conjunto representam · -CUU—; um ε Js j? k ε 1 é 1 S OS outros dois representam independei r? temen te o inteiro 2 ou 3S e R representa hidrogénio ou. um grupo de N-protecçKo? para dar origem a um zomposto de fórmula CIIa>s

(Ha) um na qual A’ representa Z ou um grupo convertível no mesmos κ é aniSo e as restantes variáveis sSo como previamente definidos ou. (ii) A representa um grupo de remoção de electrSes, B representa hidrogénio e R^ representa -CCH.-,)^ L._, onde L._> è um grupo S-) ·£_ „$ separáveis um de k e I é 1 e o outro e j representam independen— temente α inteiro 2 ou 3s para dar origem a um composto de fórmula (Ilbis t

J b)

J (Ilb) na qual K representa um grupo de remoção de elsctrões ou A’ e as restantes variáveis slo como previamente definido5· e a seguir, facultativamente ou se necessário e em qualquer ordem apropriada, a. remoção de qualquer grupo R,_ de N-protecção, a conversão de K em A', a conversão de A' em Z, a interconversão facultativa de Z s/ou a formação de um sal farmaceuticamenta aceitáveis ou a ciclisação de um composto de fórmula (III);

Rr (III)

na qual RC- é hidrogénio ou. um grupo de N-protecção e ou C é um, D a outro e é o remanescente de • (CH--.) "· (CH->) e -CCH7,)f-CHA', ou. grupos convertíveis nos mesmos, A' é Z ou um grupo convertivel no mesmo e L- é um grupo separável? ou C é um e E é o outro de nos mesmos e D rspr X ® -iCH2ys~ ou de grupos convertíveis SntâL ~ (0Ho)£~CHA' em que A* s L-r em jL, .J COO- 5 e a seguir , f acu 111 a t i v aisn t e ou se necessário e por qualquer ordem apropriada, a conversão de C, D e E em -~CCH,_,5 -, -<CH0)__“ e -íCH„) J.-CHA'-~CH._-5 a remoção de qual™

ui. !*~ ís· L sL quer -grupo de protecção , a conversão de A’ em Z? a inter·--

•J conversão de Z e/ou a formação de um sal farmaceutícamente ac e i táve 1 s ou . c) a .isação de um composto de fórmula CIV);

(IV) na qual F é um e G é o outro de -(CH-,, ~ e - <CH-,}— ou de arupos convertíveis nos mesmos. um de Y'~‘ e Y' é ~CCH.-,) -K e o outro é y 4 (CR-*) W au -(CH-,) , em que K e 14 são grupos de remoção de electroes5 L„ é um grupo separável5 u é 1 ou 2 e v á Θ ou 1, com H ~ 4 a a condição de que quando Y for — (CH-,) W5 v seja 1, e V não seja ---(CR-,5L, s sendo u e v tais que se obtém o composto desejado de jÍ V t fórmula (I), e a seguir? facultativamente ou se necessário e por qualquer ordem apropriada^ a hidrólise e a descarboííilação do produto de cíc1isação e a conversão do grupo carbonilo em CHA', em que A' é Z ou um grupo convertivel no mesmo5 a conversão de l< em A' como definido anteriormente? a conversão de A' em Z, a cari ver são de F e S em ~<CR, j’— ) r e ·-< CH-, )s-, prxado 3 a in terconv’ ersão de L K.~J /ou a fo r iTi-SÇ ceutie a.fnente acei *fc«v vel« Co nstatar* —3S~& que O produ to da ( õ: ) ê um composto de f órmu la (r) na qu31 ;on forme for apro·--

variâvel Y ou (c) á hidrogénio e que o produto da variante de processo <b) um composto de fórmula Cí) na qual X á hidrogénio»

Na variante de processa (a), os exemplos dos grupos de partida L. e L..._s s-Io halo, por exemplo cloro ou bromo, tosiloxi © X aC« mesiloxi,

Exemplos de R^, quando este é um grupo de N-p-rotecção, ScEa benzilo e benzi lo substituído»

Exemplos de A e A' incluem hidroxi, alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo s ciano. A reacçSo de ciclização é uma substituição nucleofílica que pode ser efectuada sob condiçSes convencionais apropriadas para os grupos A e B. Deste modo, quando B & (Ci-L,) Br e A é a 1 c o x i c a r bon i 1 o C. :ic1izsção é efectuada num solvente '1-45 ~ inerte tal como tolueno ou. éter, a temperaturas elevadas, Quando

B é CCH._,> .OTos ou íCH0>.O-Mes, este é de preferencia obtido por “· «J J tratamento de um grupo (ChU5jOH com um reagente adequado tal como cloreto de tosilo ou cloreto de mesilo, numa base tal como piridina, de maneira que a ciclização possa ser realizada a temperatura ambiente, ou a temperaturas elevadas, num solvente inerte tal como tolueno» Quando A e representam em conjunto ~C00~·, a ciclização pode ser efectuada num alcanol inferior tal como etanol na presença de um ácido tal como brometo de hidrogénio» No composto resultante de fórmula (Ha), A‘‘ é uns grupo alcoxicarbonilo correspondente ao alcanol inferior utilizado na ciclisacão.

Quando Ep? é um grupo de N-protecçSo tal como benzilo, este pode ser removido por hidrogenaçâo convencional, de preferência cataiiticamente sobre um catalisador adequado tal como 10 -

Pd/C. Quando A’ ou. K é bensiloxicarbonilo, a desesterificação e a desprotecção podem ser eíeetuadas 'simultaneamente por hidroge— nação convencional,

Exemplos de K e de A quando estes constituem um grupo de remoção de electrSes incluem alcoxi C* .-carbonilo e ciano, i—4

Quando A é um grupo de remoção de electrSes tal como alcoxi C. .-carbonilo, B é hidrogénio e R,» é -CCH.-,) .L„>, em que é, por exemplo, cloro, a ciclizsção pode ser efectuada por tratamento do composto de fórmula (II) com di-isopropilameto de 1itio„

Na variante de processo íb), exemplos de grupos de partida L_r são halo tal como cloro ou hidroxi. No grupo -(CH.-,> ^.-CHh'-CH.-,-, exemplos de A' incluem hidroxi, ciano e formi lo„ Na variante de processo Cc), exemplos de incluem os dados para L.T, Exemplos de grupos de remoção de electrSes K e W são alcoxi C1_^-carbonilo e ciano..

Na variante de processo Cb>, quando L-, é hidróxi e D é

O — (CH.-,)— CH0H~CHo-5 a cic 1 icação dos compostos de fórmula (III) pode ser efectuada por pirólise, pelo método de D»0„ Spry e H«S „ Aaron, J» Drg. Chem«, 1969, 34, 3674, para se obter um composto em que A' é hidroxi,.

Quando E é - (CH-,) ^-CO“CH-~, a cic li sacão pode ser ·£. U Am * ** o Qrq,

Chem, 31 efectuada sob condições básicas, quando R^ ê foenzilo <F«I Carrol, Α.ϋ« Ferguson, e J„B, Lewis, J, 19/-,A ; .. sação è

Quando e A' representam em conjunto -COO-, a cicli-uma reacção de rearranjo que pode ser efectuada sob 11 condições ácidas num solvente polar, tal como brometo de hidrogénio em etanol, â temperatura ambiente, para se obter um composto em que A' é um grupe* carboxi-éster« έ preferível proteger-se o átomo de azoto com um grupo R,- cie N-protecçSo tal como benzi lo, o qual pode ser subsequentemente removido por hidrogenação sobre um catalisador adequado tal como Pd/C» Λ

Na variante de processo (c), quando Y'"' e Y conte'm grupos de éster de carfooxi, a ciclização dos compostos de fórmula (IV) é uma reacçSo de Dieckmann que é catalisada por uma base tal camo t-hutóxido de potássio a uma temperatura elevada num solvente tal como tolueno. 0 fi-cetoâster resultante é hidrolisado e des 3b condições convencionais tais como aquecimento ao ::ido clorídrico diluído»

Na variante de processo (c), quando Y'" e Y conttm grupos clano, a ciclização dos compostos de fórmula (IV) ê uma reacçSo de Thorpe que é catalisada por uma base tal como t-bu™ tóxido de potássio a uma temperatura elevada num solvente tal como to1uena»

carboxilado refluxo em SC àc O 13—cetonitrilo resultante é hidrolisado e descarboxi— lado sob condições convencionais tais como aquecimento ao refluxo em ácido clorídrico diluído» pode ser efectuada s básicas, tais em num solvente polar

Quando Y'”‘ é ~ (CH„ >. L „, a cic li sacão jC. V Ar * da maneira descrita na EP—@694742 sob condicõe hidreto de sódio e t-butóxido de potássio, inerte, tal como dimetilformamida. 12

As conversões do grupo carbonilo das variantes processo (b) e (c) e dos grupos A' e K e as interconversões de podem ser efectuatías de forma convenciona os livros de textos padrão sobre química "Comprehensive Heterocyclic Chemistry",

Rees, Pergamon, 1984, D grupo carbonilo pode ser feito reagir com isocianeto de tosilmetilo de modo a obter—se um composto em que A' é ciano.

0 grupo carbonilo pode ser reduzido até um grupo hidroxi A' com um agente de redução adequado tal como boro-hi-dreto de sódio em etanol à temperatura ambiente, ou com sódio em etanol a uma temperatura elevada tal como à temperatura do ponto de ebulição do solvente, sob uma atmosfera inerte tal como azoto, dependendo da estereoquímica requerida.

Pode-se converter um grupo hidroxi A' em ciano por conversão daquele em primeiro lugar num grupo facilmente separável, tal como mesiloxi ou tosiloxi, e depois por deslocamento do mesmo com ião cianeto.

de Z 1, vejam-se por exemplo heterocíclica, tais como A.R. Katritsky e C,W,

Pode-se proceder â oxidação de um grupo hidróxi A' até um grupo carbonilo por tratamento com ácido crómico ou por utilização ds dimetilsulfóxido e diciclo-hexilcarbodi-imida, 0 grupo A' ou i< é em primeiro lugar convertida, conforme necessário, num grupo de partida adequado Z’ para a reacção de conversão escolhida para originar o grupo requerido Z. O grupo carboxi 2' pode ser obtido por meio de deses-terificação convencional de um grupo alcoxicarbonilo A',

Um grupo clorocarbonila z' pode ser obtida por meio de tratamento de um grupo carboxi 2'com cloreto de tionilo a temperatura elevada»

Um grupo N-metoxi-N—metilcarboxamido Z' pode ser obtido por meio de tratamento de um grupo clorocarbonila 2' com hidra-cloreto de Ν,Ο-dimetiI-hidroxiIamina na presença, de piridina num solventeadequado tal coma diclorometano.

Um grupo aminocarbonilo Z'pode ser obtido por meio de tratamento de um grupo clorocarbonila Z'com amoníaco»

Um grupo ciano Z' pode ser obtido por meio de tatamento de um grupo aminocarbonilo Z'com um agente de desidratação tal como pentóKido de fósforo em tolueno, ou piridina e anidrido t r i f1uoroacé t ico.

Um grupo 2' CH^Cu- pode ser obtido por meio de trata— ” .j mento de um grupo LiOOC com metil-litio, sendo o grupo LiOOC obtido por meio de hidrólise de um grupo alcoxicarbonilo A' com hidróxido de lítio em água» Alternativamente e preferivelmente, um grupo Z'CH7CQ- pode ser obtido por meio de reacção de um grupo Z' M-metoxi-N-metiIcarboxamido com metil-lítio» Um grupo 2' CH-XO- pode também ser obtido por meio de tratamento de um grupo ciano com metil-lítio»

Um grupo bromometilcarbonilo Z" pode ser obtido por meio de tratamento de um grupo ZOOCH-^ quer com bromo num solvente adequado tal como metanol, sendo o azoto do azabiciclo protegido sob a forma do sal hidroclorsto ou hidrobrometo, quer com di-isopropilameto de lítio e cloreto de trimet.il si li lo a baiks temperatura. drofurano a baixa seguido por N-bromo-succinimida em temperatura. A1 terna tivamente, tetra-hi- um grupo -CQC1 pode ser convertida num grupo -COCH^Br par meio de tratamento com diazometano em áter a baixa temperatura seguido por brometo de hidrogénio em ácido acético à temperatura ambiente»

Um grupo 1’-COCHO pode ser obtida por meio de tratamento de um grupo bromometilcarbonilo com dimetilsulfóxido seguido por aquecimento a temperatura elevada. AIternativamerste, e como via preferida quando se deseja preparar compostos de fórmula (I) na qual X é hidrogénio., os intermediários ceto-aldeido requeridos podem ser gerados em forma protegida v.ia rearranjo de» Fummerer de um precursor B~ceto-su.1 -fóxido -COCH._,SOR' Conde R' = alquilo ou arilo) „ 0 ceto-sulfóxido pode ser feito reagir um anidrido de ácido carboxílico, de preferência anidrido trifluoroacético, 0 ceto-aldeítío resultante protegido sob a forma do α-trifluoroacetoxi—sulfureto pode ser convertido directamente na triazina requerida» O rearranjo de Pummerer de sulfóxidos utilizando anidrido trifluoroacético foi descrito por H» Sugihara, R. Tanikaga e A. Kaji, Synthesis, 88Í (1978)» AIteranativamente o rearranjo de Pummerer pode ser levado a cabo utilizando um ácido, por exemplo o ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético» 0 β-ceto—hemitioacetal resultante pode ser desprotegido de modo a obter-se o intermediário ceto-aldeída utilizando procedimentos jé relatados, por exemplo cloreto de mercúrio (II) ou cloreto de cobre íll). 0 .intermediário p-ceto-sulfóxido pode ser preparado por meio de tratamento de um grupo 1’ M-metoxi-M-met.i 1 carbc?xa/nido com o aniSo derivado de metilfenilsulfóxido ou de dimetilsulfóxido. 0 lamina ou &ni!o pode ser gerado com uma base tal como di-isopro n~butil-litio« 15 -

Alternativamente o fs-cetosul f óxido pode ser preparada por meio de reacçãa do sulfóxitio apropriado com um éster de ácido carboxílico ÍA' = alcaxicarbanilo) na presença de uma base tal como t-butóxido de potássio.

A conversão de um grupo Z' -COCHO ou de uma sua forma protegida no grupo Z 1,2,4-triazinilo 5-substituido requerido pode ser efectuada por meio de tratamento com uma amidrazona apropriadamente substituída RC(NH?)=NNH<7 de acordo com o procedimento descrito por H« Neunhoeffer et al_., Tetrahedron Letl«, 1969 37 3147. As amidrazonas são ou compostos conhecidos ou podem ser preparadas através de vias já estabelecidas. A formidrazona pode ser gerada in situ e utilizada sem isolamento como descrito por H. Neunheffer e F. Weiscedel Liebigs Ann. Chem. 1971 749 16. A reacção pode ser levada a cabo num solvente hidroxilico adequado tal como metanol ou água. Quando um sal da amidrazona com ácidos, é utilizado, é necessário adicionar uma base tal como piridina. Quando o ceto-aldeído está protegido sob a forma do «-trifluoroacetoxi sulfureto a triazina requerida pode ser preparada directamente por meio de tratamento do a-trifluoroace-toxi-sulfureto com a amidrazona apropriada na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio. Quando R é amino, o reagente ê um derivado de aminoguanidina tal como o bicarbonato e a reacção é de preferência levada a cabo num meio aquoso a pH 4-7. A preparação de compostos onde R - S-R, pode ser conseguida palmeio de reacçãa com o ceto-aldeído ou com o ceto-aldeído protegido, com um derivado de B-R^-isotio—semicarbazida tal como hidrogenoiodeto de S-metil-isotio-semicarbazida. A preparação de compostos onde R = 0-R^ pode de preferência ser realizada por meio de reacção de um composto onde R = S-Rj com um alcóxido apropriada tal como metóxido de sódio em metanol a temperatura elevada. Alternativamente, a preparação de compostos onde R - Q-R| pode ser realizada por meio de, em primeira lugar, hidrólise de uma amina-triazina de modo a obter—se a 3-ceto- —triazina correspondente, A hidrólise condições alcalinas, por exemplo com é lecvada hidróxido de

a cabo sob potássio. A 3-ceto-triazina pode ser alquilada, Por exemplo., a metilação pode ser realizada utilizando agentes tais como diazometano. A alqui·-lação habitualmente dâ origem a uma mistura de produtos a partir dos quais o produto de O-alquilação desejado pode ser separado» Compostos onde R ~ amino ou alquilamino podem ser preparados por meio de tratamento de um composto onde R = S--R1, com amoníaco, ou. com a alqu.ilamina apropriada num solvente tal como etanol»

Quando aplicável, pode—se obter um isósiero endo por epimerização de um isómero exo correspondente, em que a reacção de epimerização pode ser efectuada por processos padrão em qualquer fase conveniente do processo, mas de preferência antes da introdução do grupo Y Cu» Saunders et al.» , 3. Chem» Soc» Comm» 1988 p 1618),

De acordo com um outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula <IVa)5

Oi2)r> CH ) 2 s CH 2 1 t

Y (IVa)

X 17

é na qual r9 s e t são como definidos para a fórmula íl), um de X e Y' representa hidrogénio e o outro representa Z', em que Σ' um grupa convertível em Z coma definido na fórmula < I > 9 para converter Z' em Z e a seguir para formar facultativamente um sal far-maceuticamente aceitável *

Os intermediários de fórmula (IVb) s os seus sais;

J

(IVb) > .e t são como definidos na reivindicação i9 um de X'' e Y'' representa hidrogénio e o outro representa Σ'', em que Z' â -COCHO ou uma sua forma protegida, são novos e fazem parte do invento.

J

Os compostos de fórmula íII> podem ser preparados de maneira convencionais por exemplo da maneira descrita na EP-0287356.

Quando A é aleoKi Ci _4--carbonilo? 8 é ÍCH0) ÍL1 e é hidrogénio ou um grupo de N—protecção, o composto de fórmula (II) pode ser preparado por tratamento de um composto de fórmula (V)s

e as

na qual ê alquilo CP restantes variáveis são corra

anteriormente definidas, com di-isopropilameto de litio, preparado in si tu a partir de di-isopropilamina e n-butil-lí tio, seguido por reacção com um composto L,_(CH,-5 .L^, em que é um grupo separável, num solvente inerte tal como éter, a uma temperatura que pode ser desde baixa, até elevada» Ambos e são adequadamente bromo»

Quàndo A e Lj representam em conjunto --COD- e j é 2, D de fórmula (II) pode ser preparado por Γ" Sf S C Ç o do de fórmula. <V>, tratado com di-isopropi 1 ame to de lítio composto composto CílfiU como anteriormente, com óxido de etileno num solvente im éter a uma temperatura que pode ser desde baixa, até rte tal elevada.»

pr 3. AIternativamente, o composto de fórmula (II L» representam em conjunto —COO, k é 2 e 1 é eparado por meio de uma reacção de cicloadição de qual envolve a reacção de um composto de 1,i, «m que A pode ser -dipolar, fórmula C VI); (VI) s°y?

Hch^ onde π έ Θ ou 1, com um composto de fórmula (VII);

(ch3)3sí

ch30 N /

R 7 (VII) na qual RT è -um grupo de M-protecção, na presença de uma quantidade catalítica de ácido trif luoroacético..

J alco prep

Quando A é um i C, --carbonilo, B I *“**r grupo de remoção de elecfcrões tal como é hidrogénio e R_ é (0Ho).L„, pode-se um composto de fórmula CII> por "áo do composto de formu1 em que acston t. v ET é na em que to ê hidrogénio, com um composto toíCH->.L_, ϋ --J to j to como anteriormente definido, num solvente tal. como presença de uma base tal como carbonato de potássio. O grupo separável to é de preferência bromo e to é de preferência cloro. conhecidos utilizadas de fórmula

Os compostos de fórmulas (V) são compostos ou. podem ser preparados por métodos análogos àqueles na preparação de compostos conhecidos. 0 composto ÍV)S em que k é 2, I έ 1 e RFi é benzi la, pode ser preparada par ciclização do itaconato de di-alquilo Cj.„^ na alcanol apropriado

Os intermediários conjunto representam -CGQ-et al»coll» Czechoslov. podem ser preparados por piridina sobre Pt a 5%/C» tratamento com brometo de acetona seca»

com benzilamina a uma temperatura elevada, seguida par redução da gru.po oko resultante na posição 2 no anel pirrolidina com BH^ em tetra-hidrofuranoj a tuna temperatura que pode variar entre a temperatura ambiente e valores de temperatura elevados»

Alternativamente e de preferência, a cicloadição dipolar de um acrilato de alquilo com um composto de fórmula (VII) na presença de uma quantidade catalítica de ácido triíluo-roacético produz directamente um composto de fórmula íV)»

Os intermediários de fórmulas (III) e (IV) são compostos conhecidos (por exemplo, como descrito na ΕΡ-Α--ΘΦ94742 ou. na EP—Α-Θ201763) ou então podem ser preparados de maneira análoga» de fórmula (IÍI) em que A' e L^. em são descritos em, por exemplo, Kuthan Chem» Comm», 1977, 42, 283, ou então hidrogenação convencional do anel de e benzi1ação do átomo de azoto por benzilo e carbonato de potássio em 0 composto de férmulma (III) em que A' e i_3 representam em conjunto -COO-, t = 0, C é -OH-,- e E é ou podem ser preparados por meio de uma reacção de cicloadição 1,3—dipolar de um composto de fórmula (VxD com 5,6-di hidro-2H- —plran—2~ona ou 6,7—di—hidro—5H—axepin-k!~ona na presença de uma quantidade catalítica de ácido trifluaroacético. produto da variante de A utilização de uns isómero óptico do composto de fórmula (III) ou (VII), por fornecimento de um centro quiral no grupo de N—protecção R,_ ou R-^ respectivamente permite o isola-mento de um enantiómero individual do

V V ds? processo (h) íref. EP-03986Í6. Outras vias para a preparaçãt snantiómeros individuais estão descritas na ΕΡ-Θ398617 e ^ -€»392803.

Os intermediárias de fórmula (III) em que L—y s uai p'r

Org separável são descritos em, por exemplo, Spy et aJU, J.

Chem,, 1969, 34, 3674 e Hasse et aJL« , Chem. Ber„, 196€i, 93, 168® *

Os intermediários de fórmula (IV) sáo descritos em? pu CV‘) podem ser preparados a partir d© intermediários de fórmula como descrito em, por exemplo» Hartell et al_», J« Pharm. ®cX'? 1963, 52(4) 331, Sternbach et al., j.a.c.s. 74,

Thill et ai», J» Org, Chem. 1968. . , 1952, #-r, 3, 436 e PE-0 094 742. η ·-> 1 5 , *

Os compostos de fórmulas (VI) e (VII) podem ser preparados de maneira convencional. Deste modo, um composto fórmula (VI) poda ser obtido por reacção de gama—hutirolactons com formato de etilo na presença da uma base tal como hidrato d® sódio, seguida de reacção do derivado de formilo resultante ‘>na forma do sal enol) com formaldeído. Um composto de fórmula (VID pode ser obtido através da reacção da amina primária sucessivamente com clorometiltrimetilsilano e formaldeído seguido por metanol e carbonato de potássio anidro.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser formados de maneira convencional por reacção com o ácido apropriado tal como descrito anteriormente para a f ormuxa I ) *

Os compostos do presente invento aumentam a função acetilcolina através de uma acção nos recsptores muscarínicos dentro do sistema nervoso central e ttm por isso uma utilização potencial no tratamento ε/ou profilaxia da demência. 0 presente invento também proporciona uma composição f armí =sc§wtica, a qual compreende um composto de fórmula (I), ou um •seu sa mente X farmaceuticamente aceitável» aceitável, e um veiculo farmaceutica-

As composições cápsulas, pós, grânulos, tuíveis» ou na forma de suspensões parentéric podem estar na forma de comprimidos» pastilhas, supositórios, pós reconsti-preparações líquidas tais como soluções as esterilizadas. A fim de se obter prefere-se que a composição do dos© unitária» consistfncia na administração, invento esteja na forma de uma

As formas de dose unitária para admnistração oral podem-se apresentar na forma de comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou riolivinilpirrolidona^ agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para comprimidos, por exemplo estearato de magnésio? agentes desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirro-lidona, glicolato de amido sódico ou celulose microcristalina? ou agentes moihantes farmaceuticamente aceitáveis tais como lauril-sulfato de sódio»

As composições sólidas orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, fabricação de comprimidos, etc» Podem-se empregar operações de mistura repetidas para distribuir o agente activo através daquelas composições que utilizam grandes quantidades de agentes de enchimento. Tais operações são evidentemente convencionais nesta técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática, farmacêutica reves t i men to entérico. correntes em especial com um

As preparações orais líquidas podem, por exemplo, estar na forma de emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem estar presentes como um produto seco para reconstituinção com água oy com um veículo adequado antes de utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorhitol, xarope, meti1-celulose, gelaii~ na, hidroxistilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de amumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsia-nantes, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (os quais podem incluior óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno-glicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo ρ-hidroxibenzoato de ptopilo ou ácido sàt bico; e se desejado agentes aromatizantes ou corantes convencionais.

Para administração , .. . , , - ^ P«renterica, as formas ae dosagem unitária fluídas são pren;* K" «das par utxlxzaçáo do composto conjuntamente com um veículn esterilizado, e, dependendo da concsntração utilizada, podem ~©r ou suspensas ou dxssolvxdas no veículo. Na preparação de sqi», ~ '-•Ções5 o composto pode ser dissolvido em áqua para injecção » ~'sr esterilizado por filtração antes da sua introdução num frasquinh - -'«nç. ou ampola adequados e selagem. Vantajosamente, podem-se di •--»οι.ver no veículo adjuvantes tais como um anestésico local, tjm ~ uobservante e agentes tampão. Para. aumentar a estabilidade, a r-nm '~ ulPosição pode ser congelada depois de ter sido introduzida no f,,- removida suh vácuo. As su-~nc»- , praticamente da mesma maneit no veículo em vez de ser asco e depois da água ter sido ões parentéricas são preparadas 3 excepto que o composto ê suspenso dissolvido, e por outro lado a esterilização não pode ser efectuada por filtração» Os compostos

Podem ser esterilizados por exposição a óxido de etileno, antes de serem suspensos no veículo esterilizado. Vantajosamente, incorpora-se na composiç:gD um agente tensio-activo ou um agente fflolhante para facilitar a distribuição uniforme do composto. de do

As composições podem conter desde 0,1% até 99% em peso, preferência 10-60% em peso. da substância activa, dependendo método de administração. 0 invento também proporciona um método de tratamento S/QU profilaxia da demência em mamíferos, incluindo os seres humanos, o qual compreende a administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula <I) ou de um seu sal farmaceuticamente acei táve1« A dose do composto utilizado no tratamento destas perturbações varia como é normal com a gravidade das perturbações, com o peso do doente e com a eficácia relativa do composto. No entanto, uma unidade indicativa genérica adequada pode situar--se entre 0,05 e 1ΘΘ mg, por exemplo de 0,2 a 50 mg? e estas doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez ao dia, por exemplo duas ou três vezes ao dia, de modo que a dosagem total diária esteja dentro da gama de cerca de 0,01 a 5 mg/kg; e esta. terapia pode-se estender até algumas semanas ou meses.

Dentro das gamas de dosagem indicadas anteriormente, não se verificaram quaisquer efeitos tox.teológicos para os compostos do presente invento.

De acordo com um outro aspecto, o presente invento proporciona um composto de fórmula íl) ou um seu sal f a r mac euticamen te terapêutica activa« aceitável para utilização como substância 0 presente invento fórmula (I) ou um seu sal utilização no tratamento s/ou proporciona ainda um composto de farmaceuticamente aceitável, para profilaxia da demância» o presente invento fórmula Cl) ou de um

De acordo com um outro aspecto proporciona a utilização de um composto de

seu sal farmaceuticamente aceitável para mento para tratamento s/ou profilaxia, da preparação de um medica-defn§ncia.

Os seguintes exemplos ilustram o invento:

Descricão í <±) l-( l-AzabicicloC2 jul (fenilsulfinil>etanona (Dí)

J A uma solução agitada de n---bu.tiI~l.itio (2,7 ml de uma solução 1,6 M em hexanos, 4,3 mmol) em tetra-- hidrof urano (5 ml) arrefecido até ~78°C sob azoto foi adicionada gota agota. uma solução de di—isopropilamina (0,44 g, 4,3 mmol) em tetra-hidro— furano seco (5 ml)» A mistura foi deixada a aquecer até -2Φ°C, e foi mantida a esta temperatura durante 15 min* Depois de arrefecimento até ~78,:‘C foi adicionada uma solução de metil-fenil-sul-fóxitio (0,55 g, 3,9 mmol) em tetra—hidrofurano seco (2 mi>, gota a gota, enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -65*C» A reacção foi agitada durante mais 5 min e em seguida foi adicionada, rapidamente, uma solução de í±) J.-a.zabiciclaC2»2»23oct-3~

Descrição -- i i -M-me t :L i -M-me t o x i c a r bo x a m i d a (EP 322162

i J í0,65 g, 3,3 mmol) em tetra—hidrofurano seco (5 ml) enquanto se assegurava que a temperatura não subia acima de -6â°C» Depois de agitação a —78 °C durante 1 h, a reacção foi deixada a aquecer até -30C'C, e mantida a esta temperatura durante 3© min» A recção foi em seguida vertida dentro de ácido ortofosfórico vigorosamente agitado (2© mi de solução de H-pD^ a 5%) arrefecido abaixo de ©°C» A camada aquosa foi separada, lavada com éter (3 x 20 ml) s em seguida saturada com ca.rbana.ta de potássio» Depois de extrac-ção com clorofórmio (3 x 25 ml) os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in_ vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe (Dl) sob a forma de um óleo <!,€> g) consistindo de uma mistura 1; 1 de ceto-sulfóxidos dias tereomé ricos» ”H RM1M (CDCl-y) Ss 1,20-1,70 (tíH„ m) , 2,01 e 2,22 (cada ÍH, m), 2,56-3,00 (12H, m), 3,20 e 3,35 (cada 1H, m), 3,73 e 4,05 (cada 1H, d, J = 13,5Hz), 3,88 (2H, ABq, J » 17Hz), 7,50-7,76 (10H, m).

(D2)

J A C±> l-azabãcicIoE2»2»13hep-3-iI-N~meti i-N-metoxicar-boxamida (EP 402056, Descrição 36) foi feita reagir com met.il-· -fenil“SulfóMido utilizando o procedimento dado na Descrição 1 de modo a produzir-se o composta em epígrafe (D2) sob a forma de um sólido amarelo (98%) que consistia de uma mistura de 4 ceto-sul-fóxidos diastersoméricos. (53,48)-/ D3 > •l-AzabicicloC2

Descrição 3 1 3 hep t-3-i 1 -W-me ti 1 -N-mefcox i-csrboxamida :íh rmn (CDC17) - 0,88-1 ,00, 1,08 -i 0*7 «i JE a» ; !— 1,28-1,70 (em 2H, cad Η {Ώ / 2,15 -2,28 _"T 9 ·«*<*· 5 15 (em conjunto 8H, O , 4 , 1Θ <2H, m) g 7,48- *7 70 / 5 / O (5H, m) 6

J

Uma solução agitada de <3S,4R)-l-azabiciclGL2n2.13hept--3-il-carhoxilato (EP 0398616, Exemplo 16) (10,5 g, 0,062 mol) em ácido clorídrico 8M C15© ml) foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h, s em seguida concentrada in. vácuo, 0 resíduo foi tratado duas vezes com tolueno (1Θ0 ml> e concentrado até se separarem por azeotropia os vestígios remanescentes de água» 0 sólido branco obtido foi tratado com cloreto de tioniio (1Φ& ml) e a mistura aquecida sob refluxo durante 25 minutos de modo a obter--se uma solução amarela, Esta foi concentradain vagio e o resíduo foi tratado duas vezes com tolueno \1ΘΘ ml) e concentrado de modo a obter-se o sal hidrocloreto do cloreto de ácido sob a forma rfe um sólido bege, Este produto foi dissolvido em clorofórmio

absoluto <200 ml) e a solução foi adicionada durante 2© minutos a uma solução agitada de hidrocloreto de Mj,0-dimetil-hidra;<ilamina (7,48 g, ©,©77 mol) e piridina <24 ml, 0,29 mo!) em clorofórmio absoluto <200 ml) a ~20*C sob azoto» A mistura reaccional foi em deixada aquecer até â temperatura ambiente durante 1,5 h, seguida tratada com solução saturada de carbonato de potássio e a camada de clorofórmio foi separada, ft fase aquosa foi tratada foi extrída duas vezes duas vezes com clorofórmio (1©Θ ml) s as três soluções de clorofórmio foram combinadas, secas sobre sulfata de rsri 1 1 concentradas in vacuo modo deixar um óleo amarelo»

) J

Este foi purificado por meio de passagem através de uma coluna de alumina básica curta eluindo com clorofórmio de modo a obter-se o composto em epígrafe <D3> sob a forma de um óleo incolor <10,6 g, 93 a ) » 1H RM1M <CDC1 _»> Si 1,35-1,47 í2H, m), 2,44-2,52 (1H, m) , 2,58-2,74 <2H, m), 2,70-2,94 C3H, m), 2,94-3,00 <1H, m), 3,06-3,18 C1B, m), 3,22 (3H, s), 3,72 Í3H, s)»

Descricão 4 • (f en i 1 su. I f i — <3R,4R) e (3S,4H)"1~(l-AzabicicloC2«2.13hept-3-.il) nx15 etanona (D4) j A (3S,4R >-í —azab ic ic1o E £·2«13nep—3—i1—M—meti1-N—metoxi-carboxamida foi feita reagir com metil-fenil—sulfóxido utilizando o procedimento dado na Descrição í de modo a produzir-se um semi-sólido amarelo <95%) que continha uma mistura dos compostos em epígrafe CD4>» iH RHN (CDC 1 ) $s 0,87—1,00, 1,07—1,27 e 1,32—1,70 (em conjunto 2H, cada m>, 2,15-2,30 e 2,35-3,15 <em conjunto 8H, cada m>, 3,65-4,10 <2H, m), 7,52-7,75 <5H, m)»

j í±) 5 - (5-Hs t i 1 -1 ^ 2 ,E 4-1 r i a a i rv~5- i 1> ~ 1 -a zab 1c ic 1 o L 3«2 * 1loei&no í EI)

Uma solução de hidrobrometo de 5-<ct-bromoacetil }-l~aza-bicic2oE3.2« í 3octarso (EP—0287356, Descrição 27) (Φ,5 g, 1,6 ffifflol >, em dimefcilsulfóMido seco < 1Θ ml) foi agitada de um dia para. o outro a 30°C« A reacção foi concentrada sob alto vácuo mantendo a temperatura do banho de água a 50--60°C. 0 resíduo foi colocado num banho de óleo a 125°C durante 4 min. Uma corrente de azoto foi passada através do recipiente de reacção durante este período, e o dimetiIsulfureto foi retido numa solução de hipocloríto de sódio. 0 hidrobrometa de <±) “OKO- < l-azabicicloC3«2» 1 3oct- 5-illetanal resultante foi imediatamente tratado com uma solução .¾ j de hidrocloreto de acetamidrazona*' <©„ 1B g, 1,6 mmol) em metanol contendo piridina (0,3í ml, 1,6 mmol). Depois de agitação de um dia para o outro â temperatura ambiente a reacção foi concentrada in vácuo. 0 resíduo foi tratado á temperatura do gelo com uma solução saturada de carbonato de potássio (5 ml) e extraída dentro de clorofórmio (3 x 10 ml). Depois de secagem sobre sulfato de sódio as camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vácuo. A cromatografia "flash" sobre alumina neutra utilizando stanol a 2% em clorofórmo como eluente produziu o composto em epígrafe ÍE1) <60 mg, 18¾) o qual foi convertido no sal oxalatos

Sal oxalatos 1 H RMN Íd.-DMSO) & 1,70-2,45 Í6H, m), 2,76 <3H, s), 3,15-3,65 <6H, m), 9,45 <1H, s) . 13C RMN (d, —DíiSO) Ss 16,99, 23,45, 31,11, 33.56. 47,65, 49,96, *3 * ...... . . 51,31, 58,63, 146,31, 162,50, 164,69, 165,68. H. Neunhoeffer e F. Uieischedel, Liebiqs Ann. Chem. 749, 16 (1971).

ΕΚ'β'ίΓϋ-ϊΙυ (± ί -1 r i a ξ i η - 5 - i 1) — i - a s a b i c i c 1 ο ε 3 i3ccta.no (E2)

J 0 hidrobrometo de <±) 5-<a-bromoacsti 1>-1-azabici.c1a-C3B2»1Doctano (1,® g, 3«2 mmol) foi convertido em hidrobrometo de í±> 2-o;ío-2-C l-acabiciclaC3«2» 1 3oct"5-ii )etanal como descrito no Exemplo í» 0 aldeído bruto foi imediatamente tratado com uma suspensão de bicarbonato de aminoguanidina < ®, 4ó q, 3,33 mmol) em águ.a (15 ml) e a solução foi acidificada até· pH 4 com HC1 5íi» Depois de agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente a mistura reaccional foi saturada com carbonato de potássio e em seguida extraída dentro de clorofórmio» Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, concentrados in vácuo s o resíduo foi cramatagrafada sobre alumina neutra num gradiente de metanol a ®—8% em clorofórmio» Isto deu oriqem ao composta em epígrafe (Ξ2) sob a forma de um sólido. (95 mg, 15%> o qual foi convertido no sal oxalato, p.f» 184°C (dec) (a partir de me tano1-êter).

J 3 a i oxalstos *Η RMM (d . -DÍ1B0) S 6 5 1 392-2,56 (6H, m), 3,34-3,8® ί6H, m), 7,45 (2H 3 m)3 8388 (IH3 s). 13 C RMN (d,-DMSO) 0 Si 16,965 313Θ63 33,50, 47,37, 49,79, 51,25, 58 , cr/T 1 TC Tsr ·* jLO y y 162,91.

AnálisesC, A Λ Aí -_l 4 Encontrado; requer s C» 48, BI 5 H, 5,80? N, 23,72 c, 48, 44? H, 5,74? N, 23,57

Uma solução de hidrobrometo de 4~Ca--bromoacetil )-l-aza-

J

J bic ic 1qE2.2i.13heptano (EP-0366304, Descrição 19) (3,® g, 10,0 mmol)5 em dimetiisulfóxido seco (50 ml) foi agitada de um dia paira o outro è temperatura ambiente. A reacção foi concentrada in vacuo assegurando que a temperatura do banho de água a não sKcsda 6®°C = A co-destil-ação com porções sucessivas de tolue— no foi utilizada para remover o dimeiilsulfóxido residual. 0 resíduo foi colocado num banho de óleo a 125°C durante 5 min. Uma corrente de azoto foi passada através do recipiente de reacção durante este período, e o dimetilsulfureto que foi gerado foi retido numa solução de hipoclorito de sódio» 0 hidrobrometo de <±> 2-OKO-2-Cl-azabicicloC2«2«13oct-4-il)etanai bruto resultante foi imediatamente tratado com uma solução de hidracloreto de ace-tamidrazona (1,1 q, í® ,Θ mmol) em metanol seco (3Θ ml) contendo piridina (&, S ml, i®,€J mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e em seguida aquecida sob refluxo durante í h., A reacção foi concentrada in. vácuo„ ε o resíduo foi tratado è temperatura do gelo com uma solução saturada de carbonato de potássio (25 ml). Depois de extraeção com clorofórmio (3 x 25 ml) as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in. vácuo» 0 produto bruto resultante foi purificado sobre alumina neutra utilizando etanol a 1% em clorofórmo como eluente para produzir o composto em epígrafe CE3) sob a forma de u.m óleo (®,63 g, 33%) o qual foi convertido no sal hidrocloreto, p»f. 222°C <dec) Ca partir de metanol-éter>,

Sa 1 hid roc 1 oreto ?.

Hi RMN ídA-DMS0> Si 2,10-2,40 C4H, ΙΠ q ·ιί í 1—ϊ \ "-Ή q iíf / tt 3,40-3,65 C 6H 5 m) , 9,52 C1H, s). 13C RMN ídA-DMSD> Si 23,41, 31,87, RI âft Rv *"3R RO =;C w Á ÍJ ^ v q w λ» £ .s»· w st w ; ^ J ?, 146,66, 158,97* 165,86 ,=

L κ οι 4- C5-Aminp-1 ^2^4-1riazin—5-i 1)-1-asabiciclot2«2* í_Jheptano (£4) j Q hidrcfarometo de 4- (s-b romoac a t i 15 - i -a z a. b i. c i c 1 o-112»2» í Hheptano CEP-03Ó6304, Descrição 19) i0,5 q , 1,67 mmol) foi convertido em hidrobromeio de 2—oxo-2—< í-~scabicicloC2»2» 1 3oct~4-•-11 /etanal como descrito no Exemplo 3., 0 aldeído bruto foi imediaiamente tratado com uma suspensão de bicarbonato de amino— guanidina. C 'ò, 25 g, i , 84 mmol) em água <10 ml) e a soluç-lo foi acidificada até pH é com ácido clorídrico 5M» Depois de agitação de um dia para o outro è temperatura ambiente a mistura reac-cional foi saturada com carbonato de potássio e em seguida extraída, dentro de clorofórmio <4 κ ΞΘ ml)» Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo» 0 resíduo foi cristalizado a partir de isopropanol--pentano de modo a dar origem ao composto -em epígrafe <E4) sob a forma de um sólido castanho <Q, 14 g, 43/»)» Este foi convertido no sal oxalato, p»f» 173°C (dec) (a partir de metanol-éter).

J S a 1 o x a 1 a. tos !H RMN (d6-DMSO) St 2,10-2,38 <4H, m), 3,37-3,65 <6H, m), 7,37 <2H, s), 8,83 (ÍH„. s)» 13C RMN (d.-DMSO) S\ ò 162 *62 > 32,07, 51,41, 52,41, 59,69, 138,71, 159,55,

Analises 1— -! » H ·! e-NcO » 11 i5 5 4 En c on t r ad o; requer c, 46,97-, H, 5,38? N, 24,90» c, 46,61 % H, 5,43% N, 24,58.

Exempla 5 4~-(5-rfetQKi-"Í ,5,4-triaztn--5~-ii )-l--azabicicIoL2,,2. 1 Iheotano (E5)

Uma soIuçlCo de 4--· (3-amino~1,2,4-iriaz in-5-i 1) 1 -azabi™ cíc1dE2.2.1 ihsptano ÍE4> (©,5 g., 2,6 mmcl > e e=m seguida aquecida ao refluxo durante 7 h» Uma adição suplementar de hidróxido de potássio (©,29 g ) foi feit concentrada in_ vácuo, d iss·: seguida tratada gota a gota (urants este períod. A reacção foi *itía em metanol seco <5 ml) e em até pH 4« A solução foi concentrada in. vácuo e co—destilada com porções sucessivas de tolueno para remover os últimos vestígios de solvente. 0 resíduo foi dissolvido em dimeiilsulfóxido seco (2Θ ml) e tratado com diazDffista.no C21 ml de uma solução ©,635 M em éter, 13,1 mmol) sob azoto. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 3Θ min a reacção foi acidificada com ácido acético e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi tratado com carbonato de potássio aquoso saturado (5 ml) e extraído dentro de clorofórmio <3 x i© ml). Qs extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, e concentrados in vácuo. 0 resíduo foi cronsatografado sobre sílica num gradiente de metanol a 0-5% em clorofórmio. A reunião das fracçSss puras contendo os componentes da mistura de eluição mais rápida produziu o composta em epígrafe íe5> (23 mg) o qual foi convertido no sal oxaiato. SI a. oxaiato: 1H RMN < d , “ DMSO) β £} (3H 5 Ϊ j* o *' Jt 35 (1H, 13C; RMN (d, -DMSO) O •I / 1 r’-’i 5 i 5 163 ,48» 144,©6,

Massa observada = 206,1167.

Massa calculada para O^H^N^O = 206,1172, Ε Xem ρ 10 h (±) (5-Am ino-1 „2·,· 4-t r i a

n—5—il)~1—asabicicloE kmíoctano (E6)

J u hidrobrometo de i±) 3-<a-bramoacetí 1 J-l-azabiciclo-C 2.2.,2 3octa.no (EP-Ô366304, Descrição 7) Cl,© g, 3,2 romol) foi convertido em hidrobrometo de <±) 2~oxo~2~< í-azabicic1 o l 2.2«2 3-octan-3-ilJetanal utilizando o método descrito no EKemplo 3. 0 aldeído bruta fax imediatamente tratado com uma suspensão de bicarbonato de aminoguanidina <θ,48 q, 3=,5 mtnol) em água (1& ml > e a solução foi acidificada até pH 4 com ácido clorídrico 5M„ A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro & temperatura ambiente e em seguida aquecida sob refluxo durante 1 h« Foi em seguida saturada com. carbonato de potássio e extraída dentro de clorofórmio (4 x 1Θ m 15 „ Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, concentrados in vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre alumina neutra num gradiente de metanol a 0—87 em clorofórmio. Isto deu origem ao composto em epígrafe (Eè> sob a forma de um sólido incolor (42 mg, ó%) o qual foi convertido no sal oxalato, p = f. 175C‘C (dec) (a partir de me tan o 1 -é te r >.

J

Sal Di< alatos 1H RMN (d.-DMSO) «s 6 1,5b-í,83 <2H, -2,47 C1H, m), 3,20- -3,61 <6H, m), m), 8, 76 (1H, S-) « m), 1,96-2 ? 20 (2H, m), 2,3B~ 5,78-3,94 C1H, m), 7,35 (2H. Í3C RMN (d6-DMSO) Si 18,06, 23,30, 24,90, 37,09, 45,21, 45,4©, 4to tj 4 to η 1 « 4θ 1 to I i| 05 4 1 to .li! ς 4 w

Análise C10H j 5M5 1,25C2H204 requer: Γ 47 04» H, si* ssrc*.. W |J -u/,J |( N* 22 P Θ4 Encontrados Γ 47 01« W|f “ f »| A» A IJ H, 5 , £>4 jí l\[ 99 TT 1 »5 Am Am 4 Àm '«*

Exemplo 7 C±) (3-nstí1 — 1 , 4 -t r i a z i n - 5— i 1 > — i - a 2 a fa i c i c 1 o C 2.2.2 3 oc t an o (E7)

Método A 0 hidrobrometo de (±) 3—(a—hromoacetil )·-i-azabiciclo·--r.2 = 2»23octano (ΕΡ-Θ3063Θ4, Descrição 7) <θ,5 q, 1,6 mmol) foi

J convertido em hidrobrometo de (±) 2--oxo-2~(1-azabic ic1oE 2«2*21— octan-3-il Jetanal utilizando o método descrito no. Exemplo 3» 0 te tr ai ado com uma í ® 5 í 8 3 1,- ó mmol1 } em 3 ml, i ,6 mmol). A duran i. — f 48 h, e em aldeído bruto foi imediatamente hidrocloreto de acetamidrazona (®, 1 C& ml) contendo piridina (Θ,13 ml agitada ã temperatura ambiente dur· centrada in_ vácuo,, O resíduo foi tratado com uma solução aquosa, saturada de carbonato de potássio C i& ml) e extraída dentro de clorofórmio <4 κ 1® ml). As camadas· orgânicas- combinadas foram secas sobre sulfata de sódio e concentradas in vácuo. 0 óleo bruto resultante foi purificado sobre alumina neutra utilizando um eluente graduado de etanol a 1-2% em clorofórmio, de modo a dar origem ao composto em epígrafe (E7> sob a forma de um óleo amarelo (16 mg, 5%).

J C1 hl, m) = 14Hz, /□“ : 1 s 35 C1H, m) ,, 1 BC*SÍ J. Π ww (1H, m), 1,8® i 2H ;1 m) , •d Ç 10 1® Í5H, m e 3H, S) f. 3 ,2® (1H, m >, 3 P 35 Í1H, dd, J S ) 5Hz), 9,0 <1H?

Método B

Uffia solução de í±)-i—azabiciclaE2.2»23oct-3-il>-2—(fe-nilsulfinil)etanans (D1> (i,© g) em dicloromstano seco (15 ml) foi arrefecida em gelo sob azoto e tratada gota a gota com anitírido trifluoroacático (©,93 ml, 6?6 mmol) durante ura período de 5~1© min„ Depois de mais 45 min à temperatura do gelo a reaeção foi concentrada in vácuo. A secagem posterior sob alto vácuo produziu uma espuma a qual foi imediatamente tratada com uma solução aquosa (25 ml) contendo hidrocioreto de acetamidra-zona (0,,72 g, 6,6 mmol) e bicarbonato de sódio (1,1 g, 13,2 mmol), A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura do gelo durante 3© min a si seguida è temperatura ambiente durante mais 6 h. A solução foi saturada com carbonato de potássio e bktraída com clorofórmio (3 κ 25 ml). Os εκtractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfata de sódio e concentrados in vácuo de modo c romãtografi a a obter-se uma goma» A purificação por meio de "flash" sobre alumina neutra utilizando um eluente graduado de metanol a 1-3% em clorofórmio, deu origem ao composto em epígrafe CE7) sob a forma de um sólido garnoso (©,, 15 g) o qual foi pósteriormente purificado por meio de recristalização do sal oxalato, p„f» 153-154°C ía partir de acetona-metanol). sxalato: *Η r mn C d,—DMS M. w tO> St 1 ,42-1,75 (2H, m), 15 87—2 ,14 (2H , m) , 2,4© í 1H. — \ ·“*) ”70 : SiS f n n e U í "T* f % \ Oti 5 51, 3 510-3,35 í 4í- í, m), 3,5© (1H, m>, 3, é>© (1H, m) 5 3,8© QH, m > 5 ’? 5 4© (1H, s) . Χ-:Ό RMN <d6~DlÍS0) St 18,23 = 45 23,86, 25,46. ,65,1 ,81 45,55 5

Exemplo 8 rxazin~5--íI )-l-azabiciclo-

(±)__exo s__ando 5-C 5-MetiI E2»2,11 heptanoí EQ-s) e ( ESb) Mét

DOO -(a-bromoacetil)~1-isómeros ®HO.*®íldo.) foi convertido em 0 hidrofarometo de (±) exo e endo -azabicicloC2,2,íjheptana (proporção 7sí de (EP—03663Θ43 Descrição 23) (1,3 g, 4,35 mmol hidrobrometo de (±) exo e endo 2~-omo~2-( Í-azabicicIoE2»2. i ]hsp~ tan-3~il)etanal utilizando o método descrito no Exemplo 3. 0 aldeído bruto foi imediatamente tratado com uma solução de hidrocloreto de acetamidrazona (©,52 g, 4,75 mmol) em metanol seco C15 ml) contendo piridina (@,t, ml). DEpois de agitação à temperatura ambiente durante 4 dias, o solvente foi removido in vácuo, 0 resídua foi tratada com solução aquosa saturada de carbonato de potássio (15 ml) e extraída dentro de clorofórmio (3 x 2® ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in, vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" repetida sobre sílica utilizando um gradiente de metanol a ®—l®'Á em clorofórmio. Isto deu origem a uma mistura 7s 1 dos compostos em epígrafe (E8a) e (ESb) sob a forma de uma goma (6é- mg, 8%), o qual foi convertido no sal oxalato. 5a1 oxalatos LH RMN íd£~DMSO) s (sinais correspondentes ao isómero exo prin cipal) S s 13 9Θ Í1H, m) ,, <8H, m)5 9,48 (1H, s). (1H, m), 2,85 (3H, s)

Massa observada == 190,1218. Massa calculada para

Método B

J

Uma solução de C±>-i-azabiciclat2»2» 13hept-3-ii )-2-( fe-nilsulf inil >etanona (.02) (0,79 g, 3,€> mmol} em diclorometano seco (20 ml) foi arrefecida em gelo e tratada gota a gota com anidrido triflu.oroacético (0,85 ml, 6,Φ mmol) durante um período de 5-10 min» Depois de agitação durante mais 45 min ã temperatura do gelo a. reacção foi concentrada in vácuo» Depois de secagem posterior sob alto vácuo o resíduo foi tratado com uma solução aquosa (20 ml) contendo hidrocloreto de acetamidrazona (0,66 g, 6,0 mmol) e bicarbonato de sódio (0,76 g, 9,0 mmol), A mistura foi agitada de um dia para o outro e em seguida processada cama descrito no Exemplo 7 (Método B) de modo a obter-se uma mistura dos compostos em epígrafe CE8a) e (E8h) os quais foram separados por meio de cromatografia "flash” sobre alamina neutra utilizando um eluente graduado de metanol a 1-1,5% em clorofórmio» A reunião das fracçSes- puras contendo o componente principal da eluiçSo mais rápida deu oriqem ao isómero exo (ESa) sob a forma de um

J 6160 (0,12 g, 21%) o qual foi convertido no sal d> lâl ã tu ? P-f- 135-136,5*C ía partir de acetona-metanol). Sa 1 o .· - w. i. -«v t Π 1H RM N id, —DM30) 1,90 í Itír. m) „ 2,15 (1H, m), 2,85 C31- i ? s} ? 3 „ 08- 3»9Θ < SH 5 sobreposição m) « 9 if 4 8 < 1H, s) . 1 Λ-» _ C R MN (d,-DMSG> «s 23,49* 27*44, £$ 41,66, 43,51, 51,52, 54 r| 87 if 56,17 i IO O®! i “7T 1 ir A *=7.0 i 4, cr Η 1 : L/ ς ^ 1 ti ·-· , / B Í. W i gç v.í7 *| a Ww? , 60» 39 Εκemala 9 39 (Hl· )

SKD ínac 3— (3-Amino-i ,2 = 4--1.1-10.2111-5--11i—azahiciclo- í'Zn 2= 1 lheptano (E9a) e (E9b)

J A (±)~Í-azabicicIor2«2»13hept-3-il)-2~< fenilsulfinil)-etsnona ÍD2) <©,5 q, 1 ;i9 íTííTío!) foi tratada cara anidrida triflua— roacéiico como na Exemplo 8 (Método B). D produto bruto foi tratado com uma suspensão de bicarbonato de aminoguanidina (Θ,52 g, 3,8 fflmol> em água (15 ml)« Depois de agitação à temperatura ambienta de um dia para o outro, a solução foi arrefecida em gelo, saturada com bicarbonato de potássio e extraída dentro de clorofórmio (3 κ 15 ml)» Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, concentrados in vácuo» em seguida cromatografados sobre alumina neutra utilizando um gradiente de etanol a ©~4% em clorofórmio» Isto produziu uma mistura 3%. 1 dos compostos em epígrafe E9a e E9b sob a forma de um sólido incolor (51 mg, 14%) os quais foram convertidos no sal oxalato, p»f» 162°C (dec) Ca partir de metanol-éter)«

Sal oxalatos 1H RMN íd..-DMSO> (sinais correspondentes ao isómero exo princi-Ò

J pal) 1,81-1,98 (1H, m), 2,05-2,21 (1H, m), 3,08-3,89 <8H, m.i ,34 Í2H, br#, s), 8,75 <1H, s) 1SC RMN <d,-DM80) (sinais correspondentes ao isómero exo princi pa .1 > S;; 7 T.O /11 >U.' ff 4. t| t 4. ΠΤ.Ο Λ "?* n «j 't*-* 5 05, 51,46, 54,63, 56,22, 14©,36, 160,83 162,55, 164,36«

Exemplo i 0 (±) sko e endo . ♦! /1 „ 4 t. r .1. í x n “ -il) -1 -azabiciciai2„k‘ = I 3·· heptanc? (ElQa) e CE16 b) A (±}-l-azabicicIoE2„2.13hept-3-il)-2-(fenilsulfinil)- etanona ÍD2) í Θ, 79 g, 3,0 mmol) foi tratada com anidrido trifluo— roacético como descrito no Exemplo 0 (Método B)„ 0 produto bruto foi tratado com uma solução aquosa í20 ml) contendo hidrocloreto % de propionamidrazona (6,74 q, 6,,Θ mmol) e bicarbonato de sódio (Θ.76 q, 95Θ mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambierste durante 4 h e em seguida processada como descrita no Exemplo 7 (Método B>« 0 produto bruto, constituído por uma mistura 4ϊ1 dos isómeros exo e endo iE16a) e (E10b), foi extraído dentro de éter e em seguida purificado por meio de cromatografia "flash" sobre sílica utilizando um eluente graduado de metanol a. 5—15% em clorofórmio. A reunião das fracções puras contendo o componente principal de eluição mais rápida deu origem ao isómero exo (E16a) sob -a forma de um óleo amarelo pálido (96 mg, 15%). “H F RHH (0 DCU) s s 1.,30-1,,45 (3H, t, J = 7Hz e 1H, m), 1,72 <1H ffi > . 2,4Ô (1H, ffi) ; , 2,55-2,72 (2H, m>, 2,80 (IH, m >, 2,88-3,05 (3H m) , 3,11 (2H, q 5 J = 7Hz>, 3,25 (1H, m) , 8,97 í 1H, s) . 15„ C RMN (CDC1 í "? * Ss 12=,355 30,61, 30,65, 43, 64, 47,16, 53,94 50,32,, 60,38, 147,49, 163,68, 170,30,

Sal oxalato, p.f, 73-75*0 (acetona-metanol) (higroscópico). ?QC,

Preparado utilizando o procedimento descrito por W, Oberhummer, Monatsh, Chem», 63, 41

Exempla li s enda < 3-Ms t i 11 i o#-1 ,= 2,4--¾ ri. a z i n -5- i 1 > - i -a z a b i o i c 1 o- C2 1 Ίheptano < E11 a) e (Ellt) A C±)-i-azabicicloE2»2» í 3hept-3-il )-2-( fenilsulfin.il >~ et anona (D2) ίΦ9 79 g , 3, & mmal) foi feita reagir com anidrido trifluoroacêticD como descrito no Exemplo 8 (Método B>„ 0 produto bruto foi tratado com uma solução aquosa (2Φ ml) contendo hidro- t

J genoiadeto de S-metxlisotio-semicarbazida' (€>.73 q 5 3,€> mmal) e bicarbonato de sódio <0,5 g, 6,0 mmal). A mistura foi agitada á temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida processada como descrito no Exemplo 7 (Método B). 0 produto bruto, constituído por uma mistura 4;1 dos isómeros exo e endo (EIla) e (Ellb)r. foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre sílica utilizando um eluente graduado de metanol a 5~i0% em clorofórmio. A reunião das fraeções puras contendo o componente principal de eluição mais rápida deu origem ao isómero exo (EIla) sob a forma de um óleo amarelo pálido (0,15 g5 22%). H RMN CCDCU 0* í; « 1 9 /«'1 ; > v* a .1 £ Am e λ j| 4Θ (1H, m), 1 .63—i 3 80 (i H. m)? 2 3 4Θ < 1H? m>, 2555· -2,68 (3H, s e 2H, m) ,, *“> Oft Λ- ^ UW Í1H, ffl)? 2385-3302 (3H 3 m) , 3 5 2Θ (1H, ÍH ) 5 8 , 8u ( Í H 3 3 j a

Sal hidracloreto, ρ.f„ 211-212°C <dsc> (metanol-éter) E. Câttslain, Buli. Soe» Chim. Fr., 11, 256, (1944). i

Exemplo Í2 C *4" j e endçs 3-(3—Mgtoκ i—I,2,4—triaxin—5~i1/ — 1—azabiciclo~ C2.2.13heatano (E12a) e (Ei2b) i

0 <±) exo e endo 3-<3-metiItio-i,2,4-triazin~5~il)--1-“azabicicloC2.2.13hepta.no (Eila) e íEllb) <mistura 4:1 de isomares exo e ando) {60 mg, 0,27 mmol) foi tratado com metóxido de sódio, gerada a partir de sódio <18 mg, 0,78 mmol) em metanol seco (7 ml), fi mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 h e em seguida concentrada in vácuo« 0 resíduo foi tratado com uma solução saturada de carbonato de potássio <5 ml) e extraído sxo em e ρ í g ra f e dentro de clorofórmio <3 x 1Θ ml), As camadas orgânicas foram concentradas in vacuo de modo a. obter—se um óleo amarelo pé.iido (50 ml) constituído por uma mistura 4:1 dos compostos em epígrafe <Ei2a> e CE12h>„ A purificação por meio de cromatografia como descrito no Exemplo 11, produziu o isómero (EI2a>. H RMN (CDCl.,? δ •2* a 1 tf CIH ^ Π)} H 1 ^ Ύ’ό (IH, m). 2,40 C1H, m), ,50-2,70 (2H, m), 2380—3Γι®3 <4H5 m) 3 3, 15 Í1H, m) , 4,18 (3H, s) , í,S3 <IH, s).

Exemplo <58„ 48) e (38, 4R) 5~<5~Etil~Í,2.4-triazin-5-il)-l-azabiciclo- C2 =; 2.13 heptano (E13a) e (E13b) A (3R,4R) e (38,4R) l-(l-azabicicloC2.2.13hept-3-il)-2- --(fenilsulf inil )etanona (D4) (2,0 g, 7,6 mmol) foi feita reagir com anidrido trifluoroacético como descrito no Exemplo 8 (Método B) ,.· 0 produto bruto foi tratado à. temperatura do gelo com uma solução aquosa (50 ml) contendo hidrocloreto de propionamidrazona - 43 -

ií;l,2 gs 9,1 flwnolí e bicarbonato de sódio (1,28 -g, í5,2 iiimol},, A mistura foi agitada á temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida processada coma descrito no Exempla 7 (Método B>» 0 47 (1H 45 <1H, m) tlado sob a for ma de um óXe> m), 1,41 i 3H, t, J 7Hz) i) , 2,54-2,74 ( 2H, m) ·1 2,77· " 1 1"? 1 ·1· ·£· < 2H, q, J = 7Hz) 3,18 produto bruto foi purificado por meio de crosnatografia sobre sílica utilizando metanol a 3% em clorofórmio como eluente. 0 componente principal ÍEÍ3a> foi : amare1a pá1ido 1 Η RMN (CDC1,) S s 1,29-1, 1,65-1,82 (1H, m), o ~y~y_1> 5 1~» i jí. 5 -2,83 (1H, m), O QQ_ jl· t| Q •3,05 ( -3,30 <1H, m), O QQ O 5 70 (1H, s)

Exemplo 14 (í) exo e endo 5-(5-Dimat±lamirso-Í »2»4-tria£in-5-il )-l~azab±ci-cIqC2^2. 13heot.ar;a (EI4a) e <EI4b) O (±> exo e sndo 3- (3-metil tio-1 ,2;54---triazin~5-il )-l-~azabicicloC2„2.13heptano (E11a) e (E11 b) (&Θ mg, 0,27 mmo 1) foi tratado com dimetilamina (5 ml de uma solução a 33% em etanol anidro) e a solução foi aquecida sob refluxo durante S h. Durante este período foram adicionadas duas partes aliquotas suplementares de 5 ml dimetilamina» A reacção foi concentrada ijj vácuo de modo a obter-se um óleo amarela contendo os compostos em epígrafe CE14a> e (Ei4b)„ A purificação por meio de cromatografia como descrito no Exemplo 11 deu origem ao isómero principal exo íEÍ4a>. -3,00 (7H, m) 1 Η RMN tCDCl^) § : í ,3Θ (ÍH, m), í ?6B QH, m) 3,13-3,30 (1H, me 6H, s), 8,39 (iH, s). 44 Ε_κ s!?? ρ.1ο____15 44 (±) 5KD e snds í22* í Iheptano 5- < 5-Cic .1 opropi 1-1 ,,2,4—triaz in—a—i 1 (EI5a) e ÍE15b) i-azabicielo- I >

Os compostos em epígrafe (Ei5b> foram preparados a partir de hidroeioreto da hidrazona da cicloprapanocarboxamida ' utilizando o método descrito no Exemplo 13» 0 produto bruto, constituído por uma mistura 4:1 de isémeros e;·;o e endo, foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica utilizando um eluente graduado de metanol a 5-15% em clorofórmio, de modo a obter-se o isómero sso em epígrafe CE15a) sob a forma de um óleo amarelo pálido. “H RMN (cdci^: S n Λ 1 f. 18 (4H, d, J ’ = 7Hz) 4 -j.-·*jr X ς (1H, m) , 1 ,70 (1H, m ] 2,38 ( 1H, m), 2,47 (1H, Λ. L.Í J = 7Hz > 2,50- 2,65 (2H, m), 2,75 α LH, m). ,85- 3,0 Θ (3H, m), 15 í 1H, m) , 8,98 í 1H, s> . t Pref jg. rado D. partir do c iclopr Op· anocar boxim ida to de et j. lo CJ. R i-* n Cloke, E. t—* a Κι nowles e R. J. Ande rson, J. Aíh„ Chsm = Sc«:»5 58, 254 (1936)3 utilizando o método de W, Oberhummer, Monatsh, Chem», 63, 285 (1933)1.

Exemplo 16 • 1 -azabic ic 1 o í 2»k1.1 3 hep tano (±> exo e endo , 2,4-T r iazin-í (Elòa) e (E16b)

H l~azabicicloC2.2.í 3hept-3-il enilsulfinil >- etanona (D2) (Θ,5 g, 1 roacático (θ,8 g, 3,8 8). 0 produto bruto re adicionado a uma soluç ,9 minol) foi tratada com anidrido mmol) como descrito no Exemplo 8 su.ltante foi dissolvido em metanol So de formamidrazona arrefecida at trifluo- (Método (5 ml) e -78 *C.,

A formamidrazona foi gerada a partir de hidrazina anidra <Q „<36 ml, 1,9 mmol > e de hidrocloreto de formamidina ίθ, 15 g, 19 ffiínol 5 em metanol <4 ml) seguindo o procedimento descrito por •jÇ

Meunhoeffer e Weischedel » A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro, e em seguida concentrada in vácuo de modo a obter-se uma goma bruta contendo os isámeros s;-;o e endo CEiòa) e CElòb) numa proporção de 4;1. A purificação como descrito no Exemplo 11 deu origem ao isémero em principal CEiòa) sob a forma de um óleo <4€* mq, 12%). H RHN ÍCDCl^) s 1,29-1,41 <1H. -2,46 C1H, m), 2,53-3,Θ6 <6H, m), mi 1,66-1,81 (1H, ffl) C1H, m), 9,16 C1H, d,

J 3Hz), 9,55 (1H. 3Hz) .iebiqs Ann. Chem., H„ Meunhoeffer e F„ Weischedel, 749, 16 (1971)3. > R r B t Υ=Η Ei CH? “? 1 0 Ε2 MH0 7^ 1 0 CHn, 1 0 E4 NH,-, **? 1 0 E5 OCH-. 2 1 0 α-Η E6 h.U~i * *** 2 0 E7 CH^ O 0 E8a (E‘KO) CH^ 7 í 0 ESb(endo) CH^ 2 1 0 E9a(exo) NH0 i 0 E9b(enbo) NH,, <-y£. i 0 ElOaíexo) c"he 5 .«5 -sl_ i 0 Ei0b(endo) o M u*.— i !{» *£. O 2 1 0 Ei iaCsxo) SCH^ ··«* 1 0 Ei 1b(endo) SCHT 7 1 0 EÍ2a<exo> OCH^ 1 0 Ei2b(endo) QCH-* ~l 1 0! E í 3a (3R .14R) C*H- •J 2 i 0 E:l3b(35.i4R) Γ_.Η_ 2 1 0 EI4a(exo) N CCH^ 2 i. 0 E14bísndo) N ( CH^r ) .-5 rj i 0 E i5a(exo) clTh^ 5 1 0 E í 5 b(sndo) cC3H3 1 0 Ei 6a. (exo) H *7 i 0 EI6b(endo) H i 0 47

Actividade Biológica

Ligação a tiq-andos Radioactivos CórtsK cerebral de ratazanas Hooded Lister (01ac5 RU) ê homogeneizado em 2,5 vols de tampão tris 50 mM arrefecido em gelo5 a um pH de 7,7 (a 25°C), Após centrifugação a 25 €«30 x g5 a 4°C durante 15 minutos, a pelote é ressuspensa em 2,5 vols de tampão e a lavagem é repetida mais 3 vezes» A ressuspensão final nnst' volumes e os homogeneizados são armazenados em partes aliquotas de 1 ml a -20°C. de 3H- QNB 1 ml de das com o

As incubações (volume total de 2 ml) são preparadas por utilização do tampão anterior e ao qual se adiciona cloreto de magnésio 2mH nos ensaios de 3H-0:<otremorina—Μ (3H-QX0-M) « Para. o benzilato de 3H-Quinuclidina C3H-QNB), idilui~se 1 ml de membranas armazenadas para um volume de 3Θ ml e 0,1 ml são misturados com o composto de ensaio e com €5,27 nM (c. 25,©ΘΘ cpm) (Amersham International>« Para 3H—DXD—li, dilui—se membranas para um volume de 6 ml e €5,1 ml são misturadas com composto de ensaio e 2nM (c, 2-5Θ ΦΦΘ cpm) de 3H—0X0—M (Mew

Enq1and Nuc1ear), A ligação não específica de 3H-GNB é definida por utilização de sulfato de Atropina ΙμΗ (2μΜ de Atropina) e a de 3H--0X0-M por utilização de Ossotremorina 10μΗ, Os valores da ligação não específica são normalmente 52 e 252 da ligação total, respectivamente» As incubações são efectuadas a 37°C durante 30 minutos e as amostras são filtradas por utilização de filtros Mhatman BF/B» (Mas SKperiãncias- de 3—0X0—M, os filtros são pré-embebidos durante 30 minutos em 0,052 de polietilenimina em água). Os filtros são lavados com 3 κ 4 ml de tampão arrefecido era gelo» A radioactividade é determinada por utilização de um 48 contador de cintilações Fackard 8PLD Pico-Flúor (Packard) como elemento cintilante empregando-se ml

Este teste dá uma indicação da actividade de ligação mu.scarin.ica do composto de teste» Os resultados são obtidos como valores CI_ ^ íi.e. a concentração que inibe a ligação do ligando sm 50%) para o deslocamento do agonista stuscarínico 3H-0X0-M e do antaqonista muscar.in.ico 3H-GNB. A relação CI_...í 3H-QNB) /CI (3H--OXO-M) dá u.ma indicação do carácter agonista do composta» Os agonistas apresentam normalmente uma relação de valor elevados os antagonistas apresentam normalmente uma relação com um valor próximo da unidade» us resultados são os que se encontram no Tabela Is

Tabela 1

J

Composto -OXO-M Cl (nM) Γ“'Η3“0ΝΒ I ínM) 50 | EI 1800 E2 5 1114 do» 7Θ 4400 E4 4 1494 E5 110Θ 14000 E6 11 2306 E7 175 E8a 3,1 255 E9a & E9b i i a tf JU 320 Ε1Θ é8 240 l------------i-------S_____i outros

Testado sob a forma de sal hidrocloreto. Todos os compostos foram testados sota a forma de sais oxalato»

Claims (4)

1. 49 ReivindicaçSes íã, - Processo para a preparação de um composto de fórmula ÍI) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitáveis J

   (I) na qual um de X e Y representa hidrogénio ε o ou.tro representa Z, em que Z é um grupo

   no qual R é seleccionado a partir de hidrogénio, OR:^, SK^ , NCR, >οϊ NHCOR1 =i NHCOOCH,, NHCOOC-,Η^, NHOR, , NHNH._,? alqueni-lo alquinilo , ciclopropilo ou alquila C, facu.ltst.i- vamente substituído com OR, f nlíR.,)„, SR,, C0oR,, CONíR, >,,, ou um, dois ou. t.r@s átomos de halogénio, em que cada R* é independente-mente hidrogénio ou alquilo C, r representa, o número inteiro 2 X Jm pu 3S s representa, o inteira í ou 2 e t representa & ou 1? com a condição de que quando Y for hidrogénio s é i? caracterisado por compreender?

   <a> a ciclisação de um composta de fórmula <II) (CH2L N —R, (IX) tCVl i na qual (i) A representa Z ou um grupo convertivel no mesmo e B representa -CCH^KLj, em que Lj ê um grupa -separável ou. A e L, em conjunto representam -COO-5 um de js k e 1 é i e CfS outros dois representam independentemente o inteiro 2 ou 3» e R,_ representa ϋ hidrogénio ou um grupe? de N-protecçSo? para dar origem a um composto de fórmula (Ila)s

   na qual A' aniSo e as

   (lia) representa Z ou um grupo convertivel no mesmo, x é restantes variáveis são como previamente definidos um ou < i.x 5 A representa um grupo de remoção de electrões, Es representa hidrogénio e R,- representa ~ÍCH0) - onde L0 é um qrupo separável; um de k e 1 é 1 e o outro e j representam independem— temente o inteiro 2 ou 3p para dar origem a um composto de fórmula (Ilb)s (Ilb) 2}1 na qual K representa uns grupo de remoção de electrSes ou A' e as restantes variáveis s-tsa como previaments definido? e a seguir;, facultativamente ou se necessário e em qualquer ordens apropriada, a remoção de qualquer grupo R,_ da W-protecçlo, a conversão de K w em A’, a convers-So de A" em Z, a interconversSo facultativa de Z e/oí.i a formaçlo de um sal farmaceuticamente aceitável? ou. b) a cíclização de um composto cíe fórmula C111 > s

   (III.) na qual R=. é hidrogénio ou. um grupo de N-protecçSo e ou C é um, D é outro e E é o remanescente de —-ÍCI-U> - e ,ώ I · a. S — (CH,-,) ^---CHA' -CH.-,-·, ou grupos convertíveis nos mesmos, A' é Z ou um grupo convertível no mesmo e é um grupo separável; ou C é um e E é o outro de -<CH-,) ~ s ou de grupos convertíveis nos mesmos e D representa -(CH.-,) ^-CHA' -“CH.-,—, em que A' e L·? em conjunto representam --CDD·-, e a seguir, facultativamente ou se necessária e por qualquer ordem apropriada, a. conversão de 0, D e

   ; θίϊϊ “ ÍCH2>r-, ~(Ci h! > 2' s — Q ~ 5' rw s ·. w» ..-J · *-CHA '-CH a remoç *ão ds qual- uar g rupc 3 de pro tecç So R^ ? a c onver são de A ' em i. κ a inter- ionvfòr íV Bê.o de 2 [ & /ou a formação de um sal f arma ceutic amente ceitá \ ta 7 t V u.1 J. i I ou <c) a c icl i zaç St o de u.m composto : de f \ órmula (IV) 3 (IV) na qual F é um e 6 é o out.ro de -(CH 4 J uH )Γ4 -C0Ho) 5* - ou d e grupas γ § - f Hl-L· > * —' - u. ~K e O outro Q w s a □ grupos de r emoção de u. é í ou. 2 e v é «s O u 1, com CH :0 ) W, v seja 1 5 e V não s e j a a condição de que quando V for —<CH.-,)s sendo u e v tais que se obtém o composta desejada de fórmula íl), e a seguir? facultativamente ou se necessário e por qualquer ordem apropriada, a hidrólise e a descarboj; ilação do produto de cic 1 is ação e a conversão do grupo carbonilo em CHA' ,, em que A' é Z ou um grupa can verti vel no me sino, a conversão de K em A' como definido anteriormente, a conversão de A" em Z5 a conversão de F e G em ~ í CH--= ·, jí t r e -íCri·,>, conforme for apropriado, a in.terconversãa de Z e/ou a formação de um sal farina-ceuticamente aceitável„ ?a Processo para a. preparação de um composto de fórmula <I> como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal

   a farmaceuticamante aceitável, caracterisado por compreender reacçlo de um composto de fórmula CIVa)s i

   (IVa)

   na qual r, s e t sSa coma definidos para a fórmula íl), um de X' e Y' representa hidrogénio e o outro representa Z’, em que Z' é um grupo converti.vel em Z como definido na fórmula (I), para converter Z' em Z e a seguir para formar facultativamente um sal farmaceuticamente aceitável.
2. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, c a rac te r i z ado por < r ou. (3,1,1). J
3. 41, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R ser hidrogénio, al-quil C^ _,-j, ciclopropilo, 0R1 , SRt ou NCR Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R^ ser hidrogénio ou metilo
4. 61, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R ser hidrogénio, ser metilo, metoxi, meti1tio, ciclopropilo, amino ou dimetilamino. 54

   /ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou. 2, caractsrizado por se preparar <±> 5-í3-roetil-l ,2,4-triazin-S-il >-l-azabicicloC3.2.1 3octa.no, <±> 5-í3-amino—1,2?4-triazin—5-il)-l”azabiciclaL3.2»1joctano, 4-(3-flíet.il-Í ,2,4-triazin-5-il) - i - a. z a b i c i c: 1 o C 2 * 2 „ i 3 hepta.no, J amino~i,2,4-triazin-5-i1)-1-azahic ic10E2.2.13heptano, 4~í3—raetoKi"! ,2,,4—triazin-5-il) - l-azabicicloC2.2.13heptano, í ±) 3-\3-amino-l ,2,4-tr.iazin--5~il }-~í--azabieiclo£2„2,.23octa.no, ç±} 3~ (3~mei.il ~í ,2,4—tr.ia.zin~5~i 1) — i—azabicicIoC2,2.23octano. (£} skp 3-(3-sTietiI-í ,2s4-tr:lazin-5-il >~-í-azabicicIo£2„2,. 13heptano. 3-<3-metil--Í ,2,4-triazin-5-il >~l~azabxcieloE2«2»1 3heptano. J C±> g*o 3-(3-amino-l ?2s4-triazin-5-il )~l-szahicicloE2.2» 1 3heptano. i ±) endo 3- (3-no, -amino—l ,2,4—triazin--5~.il )-í—azabicií::loE2.2» 1 3heptí í) eso 3~(3-etil~l ,2,4~-triazin~5~il >-l-azabicicloE2.2.13heptano, (±) endo 3-<3-etil~l,2,4-triazin-S-il>-l-azabicicloC2.2.13heptano.

   <±) e>;o 3-<3-fijetil tio—i ,2,4-triazin-5--il )-l-azabiciclaE2.2.11 hs-ptano, (±) endo 3-(3-msti1tio-1P254-triazin~5~i1>“i—azabicicloE2.2»13he-ptano5 C±> gKQ 3“-\3-ffletDKÍ-Í ?2?4-triazin-5-il >~Í~szahiciclD[2»2» 1 3 heptano. <3—metoxi-l,2,4~triazin”5~il)-Í-azabicicloE2«2.i 3he- Í3R,4R> 3- {3~etil-i iS2;!4~triazin~5--i! >-l—azabicic loC2.2« i 3heptano. <3Ss4R) 3-í 3~et.il-1,2,4~triazin~5—il )~i~azabiciclaC2.2« 1 "i heptano, (±) bxd 3-í3-riimetilamino-1,2,4-1riaz.1 n-5-··ii >~l-azabiciclo£2.2„ 13-heptano, • (3~di meti1am iηo~1,2,4-t riazin-5-il)”l~azabicicloC2»2.13- ϋ í ±) enrit ptano. \ '.fc ) ET· d O 3 hepta.no, (±> bko 3~í3-ciclopropil--i s2s4“triazin-5-il )-l~azabicicloE2»2„ 1 3~ heptano, í ± > endo 3-í 3-c i c1opropi1 --1,2,4·-1 ri a z in-5~i1>-i-az ab i e ic1o E 22 =13 -heptano, (±) <&κα 3-C1, 2,4 ---1 r x a z i n -- 5 ~ i 1 >-5-azabicicloE2«2. í 3heptano, (±) endo 3-(1,2,4-triazin~5-il>~l~azabicicloC2.2,13heptano, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores» Bã» - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica» caracterizado por compreender a mistura de um composto produzido de acordo com a reivindicação 1 com um veiculo farmaceuticamente aceitável. 9â. ·- Método para o tratamento e/ou profilaKia. da demência3 em mamíferos, incluindo o homem., caracterizado por se itimini B. 1 xm pacienb ! B.Ç -SQ 15 sendo c\ QclíTícl d! um composto de acordo com a reivindi— dosagem de composto activo de Θ,Θ1 a 5 mg por quilograma de peso corporal por dia» Lisboa». 12 de Março da 1991

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