PT96363A - Processo para a preparacao de derivados de amino-piridinil-metanois e amino-metil-piridinaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

f

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUS-SEL PHARMACEUTICALS IHCORPO-RATED, norte-amerieana, industrial e comercial, estabe lecida em Route 205-206 North, Somerville, NJ 08876, Estados Unidos da América, (inventores? Riehard Charles Effland e Joseph Thomas Klein, residentes nos E.U.A,) para "PROCESSOPAPARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMI-NQ-PIRIDINIL-METANOI E AMIHO METILKFIEXDINAMINASE BE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".

Descrição

J A presente invenção refere-se a um processo

de fórmula I

R-, H — X

(I) J.M. . em que X representa OH, O, NOH, NH2» alquil-(inferior)-amino 1 cielo-alquil-amlno, aril-alquil-(inferior)~amino ou aril-amino R^ representa H, alquil(inferior)-earbonilo, aril-carbonilo, aril-alquil-(inferior)-earbonilo, alquilo inferior ou aril-al-quilo inferior? representa hidrogénio, alquilo inferior, clelo-alquilo, aril-alquilo inferior, arilo? e R^, fiando presente, representa hidrogénio, alquilo inferior, eiclo-al-quilo, aril-alquilo inferior ou arilo, com a condição de que se X representar OH ou HH2, R1, K2 e R^ podem não serhhidro-génio; e se X = 0, Rg pode nSo ser hidrogénio e R^ pode não ser 2,2-di-metil-prcpicrílo * compostos que são adequados para o tratamento de várias disfunções da memória caracteriza-das por uma deficiência colinérgica, tal como, doença de Alz-heimer, como agentes anti-inflamatorios topicos para tratamento de várias dermatoses incluindo, por exemplo, dermatites e-xógenas (por exemplo queimaduras do sol, dermatites, foto-a-lergicas, urticária, dermatites de contacto, dermatites a-lérgicas), dermatites endógenas (por exemplo, dermatites ato picas, dermatites seborreicas, dermatites numulares), dermatites de etiologia desconhecida (por exemplo, dermatites es-foliativas generalizadas) e outros distúrbios cutâneos com um componente inflamatório (por exemplo psoriases) e tambémc como agentes analgésicos.

As linhas a tracejado apresentadas na formula (I) e noutras formas estruturais utilizadas nesta aplicação significam ligações opcionais. Assim, quando o grupo X representa OH, NH2, alquil-(inferior)-amino, cielo-alquil--amino, ari!-alquil(inferior)-amino ou aril-amino, a ligaçao entre ο X e o átomo de carbono em questão é uma ligação simples, e existe uma ligação simples entre o átomo de carbono e o grupo , enquanto que, quando o grupo X representa 0 oo NOH a ligação entre X e o átomo de carbono é uma ligação dupla e o grupo R^ não existe.

Excepto se estabelecido ou indicado deooutro modo, as definições seguintes aplicam-se na especificação e reivindicações em apêndice, 0 termo alquilo inferior significa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindode 1 a 6 átomos def car- * 2 * bono, Os exemplos do referido alquilo inferior ineluemm metilo etilo, n-propllo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-bu-tilo, pentilo e hexilo de cadeia linear ou ramificada. 0 termo ciclc-alquilo significa um grupo ciclo alquilo de 3 a 7 átomos de oarbono. 0 termo halogéneo signifi-; ca átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo arilo significa um grupo fenilo opcio-! nalmente mono-substituído com um grupo alquilo-inferior, al-coxi-inferior, halogéneo ou tri-fluoro-metilo.

Na especificação e nas reivindicações em apêndice, uma forma química dada ou nome envolve todos os isómeros estereo, ópticos, geométricos e tautomêricos, quando tais isó- i j meros existem.

Os compostos desta invenção preparam-se por u-tilizaçffo de um ou vários dos passos sintéticos descritos adiante.

Na descrição dos passos de síntese as nota-| ções X, R^, Rg e possuem os respeetivos significados a-trás, excepto se estabelecido ou indicado de outro modo, e outras notações possuem os respeetivos significados definidos no seu primeiro aparecimento excepto se estabelecido ou indicado de outro modo.

J

Passo A:

Permitiu-se que o composto de fórmula II (See Turner, J. Org. Chem., U8, 3^01-3^08 (1983) para a sua preparação) reaja com um reagente de Grignard da fórmula RgMgBr (com a excepção de que Rg pode não ser orto-fluor-fenilo) de uma forma rotineira conhecida na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula III. = 3 =

I

Passo B

Quando o grupo Hg representa orot-fluoro- -fenilo, utiliza-se a seguinte via alternativa. Permite-se que a 2,2-di-metil-N-(4-piridinil)propanamida reaja com N- -BuLi e permite-se que o di-aniSo resultante reaja com orto- -fluoro-benzaldeído para proporcionar um composto de fórmula IV. Normalmente, a primeira reaeçffo efectua-se num solvente

J adequado tal como tetra-hidrofurano , a uma temperatura de s o -78 a 25 C e a segunda reacçâo efectua-se, normalmente, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano.

« 4 *

J

De facto,a reacção anterior não se limita â preparação do composto IV, Assim, permite-se que a 2,2-di-me til-N-(4-piridinil)propanamida reaja com n-BuLi e permite-se que o di-aniâo resultante reaja com um aldeído de fórmula Fg-CHO para proporcionar um composto de formula Illa.

J

>

(Illa)

Passo Cs O composto Illa que se obtém a partir do Passo A ou B ê hidrolizado para proporcionar um composto de féria 7, A referida reacçSo efectua-se, normalmente, na presença de NaOH, água e um solvente adequado,tal como, metanol, efca-! nol ou n-propanol a uma temperatura de aproximadamente 20° a 100°C.

J (Illa)

Passo Da

J O composto Illa é oxidado para proporcionar um composto de fórmula VI. A referida reacçSo efectua-se, normalmente, com ajuda de di-eromato de piridínio e de um solvente adequado, tal como, di-metil-formamida ou de um hidroearbone to halogenado a uma temperatura de aproximadamente 0o a 150°C.

Passo Et 0 composto VI é hidrolizado de uma forma es~ = 6 = Γ: senelalmente seaelhante » do Passo Cf para proporcionar m composto 4a fórmula VII* Γ:

j

Permite-ae que o composto VII reaja com u* II composto acido de fórmula R*j-CO-Cl a* que Hf ^ representa j alquilo inferior ou arilo, de una fora» de rotina conhecida» na eapecialidade* para proporcionar m composto de fórmula VXII*

Peraite-se que o composto VI reaja coe uma aaina primária da fórmula tat representa alqui- lo inferiort aril-alquilo inferior ou arilo « reduz-ae a imi-na resultante de fórmula II com SSBB^t para proporcionar um composto de fórmula Z* A primeira reacçto refeetua-se* normal mente na presença de um ácido* tal como* ácido p~tolueno*eul~ fónieo e de um solvente adequado* tal como» benzsno» tolueno ou alieno a uma temperatura de aproximadamente 80° e 15#£* A segunda reacçto efectus-se, normalmente* num solvente adequado * tal como henxeno* tolueno ou xileno a uma temperatura de apro » t «

ximadamente 80° a 150°C. A segunda reacçSo efectua-se normalmente, num solvente adequado, tal como, etanol ou metanol, a uma temperatura de aproximadamente 0° e 80°C» δ +

li (VI) 0

J

(X) (IX)

Passo Ss

Permite-se que o composto IX reaja com um re agente de Grignard de fórmula R^MgBr ou K^MgCl (B^sí H), de uma forma de rotina conhecida, para proporcionar um composto de fórmula XI*

O

= 8 = X»

0 composto X ou XI é hidrolisado de uma forma essencialmente semelhante & do Passo 0 para proporcionar um composto de fórmula XII*

CX) ou (XI) i (XII) I Pa—o J* i jj Utilizando composto VIII como um composto || de partida» repete-se o Passo O» de uma forma essencialmente semelhantef para proporcionar os compostos de fórmula XIII e XIV.

(XIV) * 9 *

rasgo Kf

Reduz-se o composto XIV com LiAlH^, de uma forma rotineira conhecida na especialidade, para proporcionar o composto de formula V*

Passo L«

Permite-se que o composto VII reaja como cio ridrato de hidroxil-amina para proporcionar um composto oxima de fórmula XVI, Esta reacção efectua-se normalmente, num solvente adequado, tal como, piridina a uma temperatura aproxima-damente 20° e 120°C*

OH NH,

(XVI (VII) + NHgOH.HCl-->·

Passo Mi 0 composto XVI e hidrogenado, com a ajuda de uma liga de Raney, para proporcionar um composto de fórmula. XVII. Esta reacçSo efectua-se normalmente, por adição de uma liga Raney (por exemplo, uma liga de 50 . 50 AI/Ni) a uma solu ção do composto XVI,num solvente adequado, tal como etanol, e depois, adição de uma solução aquosa de NaOH à mistura de re-. acçâo. A reacção efectua-se, normalmente, a uma temperatura de = 10 * aproxlmadamente 0o a 80°C·

Os compostos de fórmula I de acordo com esta invenção são adequados como agentes tópicos para tratamento de várias distrubios da pele tais como atrás mencionado. A activi dade dermatológica dos compostos desta invenção são ajustadas com referência aos métodos seguintes. Métodos de Ensaio Dermatológicos

Edema da pata induzido por fosfolipase A2 (PIPE)

Mediu-se a capacidade dos compostos parai e-vitar o edema da pata induzido por fosfolipase &2 de naja (veneno de cobra) em ratazanas machos Wistar (100-125 g). Injee-tou-se PLAg (3 unidades/pata) sozinho ou com 0#1M do composto de ensaio na região subplantar da pata posterior esquerda da ratazana. Imediatamente a seguir ã injecção e duas horas depois da administração, imergiu-se a pata num banho de mercúrio e mediu-se o deslocamento da pata num registador, por intermédio de um transdutor (Padrão* hidrocortisona 0,46 M.

Ver Giessler, A.J., et al. Agents and Actions, Vol. 10, Treds in Inflammation Research (1981), p* 195·

Ensaio in vitro de fosfolipase (PL^)

Neste ensaio quantificou-se a capacidaded de um composto para modular a actividade de PLA0 (clivagem de 14 d . 14 C-dipalmitoil-fosfotidil-colina na posição 2 de acido C- -palmítieo). A mistura de reacção continha tampão Tris (25mM), pH 8,0, cloreto de cálcio (2,0 mM), albumina de soro de bo- = 11 = vino (0,5 mg), dipalmitoil-fosfotidil-eolina (8 x 10%), (^C- pancre Efec- -palmitoil)dipalmitoil-fosfotidilcolina (6 x 10-3 cpm), as de porco PLAg (3,2 unidades) e um composto de ensaio tuou-se a reaeção a 37°C numa incubadora, Terminou-se a reaeção e terminou-se um padrão interno para determinar a recupera-

i ção da amostra. Trataram-se as amostras em colunas C 181 eluf- das com etanol, e mediu-se então a radioactividade (Padrão: qui- j «,ίι jnaquerina 1C^Q= 3»5 x 10 M), Ver Feyen, J.H.M., et al, Jour- !nal of Chromatography 259 (1983), págs* 338-340. í !Edema do ouvido induzido por ácido aralquidónico (AAEE) i 0 objeetivo deste ensaio era determinar a ca pacidade de um composto aplicado topicamente para evitar o edema do oi ido do rato, induzido pela aplicação tópica de ácido ara-quidónico. Ratos Swiss Webster fêmeas receberam, topicamente, veículo ou composto de ensaio (1,0 mg/ouvido) nos dois ouvidos (10 ul nos ouvidos interno e externo). Depois de 30 minutos o ouvido direito de todos os grupos recebeu ácido araquidónico (4 mg/ouvido) e o ouvido esquerdo recebeu apenas veículo. Depois de mais 1 hora, sacrificaram-se os ratos e retirou-se um bocado do ouvido (4 mm) de cada ouvido. Determinou-se a diferença nos pesos do bocado do ouvido direito e esquerdo paraeea-da animal para avaliar a actividade (Padrão* indometacina EDç0 »1,5 mg/ouvido). Ver Young J.M. et al., J. Invest, Der-matol., 80, (1983), págs, 48 - 52.

Edema do ouvido induzido por TPA (TPAEE) Ô objeetivo deste ensaio era determinar a capacidade de um composto, aplicado topicamente, para evitar o e-dema do ouvido induzido pela aplicação tópica de TPA (12 miris tato-acetato de forbol). Ratos Swiss Webster fêmeas receberam topicamente TPA (10 /ttg/ouvido) no ouvido direito e um veículo no ouvido esquerdo. Aplicou-se o composto de ensaio (10/Gg/ou-vido) em ambos os ouvidos. Depois de 5 horas, sacrificaram-se . os anisais e retirou-se um bocado de ouvido (4 mm) de cada ouvi | do. Determinou-se a diferença nos pesos dos bocados do ouvido - direito e esquerdo para cada animal para avaliar a actividade = 12 =

(PadrSoí hidroooptisona EP50 . »17 jue/ouvldo). Ver loung J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), págs, 48-52.

As actividades dermatológicas para alguns compostos desta invenção apresentam-se no quadro 1. QUADRO 1

Composto PIPE* PLA2* âAEE TPAEE <0,1 Μ) (Ο,ΟΙΜ) <1 mg) (10 p&) -52 % -55 % -87 $ ^-Ciclohexil-4-(2,2-dimetil-pro-pionamido)-3-piri-dlnilmetanol cloridrato de -fenil-4-amini-3- -piridinil-metanol-

Cloridrato de ^-(2- ^ -fluorofenil)-4-amlno--piridinilmetanol

Cloridrato de (4- $ «53 % -amino-3-piridinil) --cielo-hexil)meta-nona

Cloridrato de N-C3- -7¾ % -C1-(fenilmetil--amino)etil]-4-piri-dinil]-2,2-dimetil-propanamida «13*

Quadro X (Cont«)

Composto PIPE* PLAg» AAEE TPAEE {0,1 M) (Ο,δΊ M) (X mg) (10/ttg) Cloridrato de 3- ^ -[fenil-metilami- -79 % no)-metil]-4~piri dinamida - 4-amino- -44 % -metil-N-(fenil-metil)-3-piridi-nometanamina Cloridrato de (4-amino-3-piri-dinil)eiclo-hexil-metanona-oxima -99 $ (4-amino-3-piri-dinil)-(2-fluro-fenil)-metanona--oxima -32 í -56 % Di-cloridrato de -68 % (4-amino-3-piri-dinil)cielo«hexil« metanamina -72 % Di-cloridrato de -66 % (4-amino-3-piri-dinil)benzenometanina t *diferença no edema vs. controlo = 14 =

Os compostos de fórmula I da presente invenção sâo também adequados para o tratamento de várias disfunções da memória caracterizada por uma função colinérgica diminuída, tal como, doença de Alzheimer.

Esta utilidade e demonstrada pela capacidade destes compostos para recuperarem a memória colinergica-mente no Dark Avoidance Assay.

Dark Avoidance Asaay

Neste ensaio ensaiaram-se ratos para a sua capacidade para recordar um estímulo desagradável durante um pe ríodo de 24 horas· Colocou-se um rato numa câmara que continha um compartimento escuro$ fez-se incidir uma luz incandescente forte no compartimento escuro, ao mesmo tempo que se administrou um choque eléctrico através de placas metálicas no chão· Removeu-se o animal no dispositivo de ensaio e ensaiou-se de novo 24 horas mais tarde, para a capacidade para recordar o choque eléctrico.

Se se administra escopolamina, um antico-linérgico conhecido por causar danos na memória, antes de uma exposição inicial do animal â câmara de ensaio, o animal entra de novo, no compartimento escuro rapidamente depois de sercco-locado na câmara de ensaio 24 horas mais tarde· Este efeito de escopolamina por um composto activo de ensaios o que origina um intervalo maior antes de reentrar no composto escuro.

Os resultados para um composto activo sâto expressos com a percentagem de um grupo de animais nos quais o efeito de escopolamina é bloqueado, como manifestado por um aumento no intervalo entre ser colocado na câmara de ensaio e a sua reentrância no compartimento escuro·

Os resultados deste ensaio, para alguns dos compostos desta invençSo e fisostigmina (composto de referência) apresenta-se no quadro 2· = 15 = QUADRO 2 Composto Dose (mg/kg de peso de corpo) % de Anisais com Inversão de Deficiência de Memória Induzida por Escopolasina Cloridrato de o( --jaetil-M-amino-S--piridinilmetanol 1,25 33 % i ^-ciQlo-hexil-4-| j-{2,2-dimetil-pro-pionamido)-3-piri-dinil-metil 0,16 33 % j Cloridrato de c(--ciclo-hexil-4~ -amino-3-piridinil--metanol 0,16 50 % o<-*fenil-4-(2,2--dimetil-propiona-mido )-»3-piridinil--metanol 0,31 40 % Cloridrato de o( --fenil-4-araino-3- 0,63 27 % I-piridinil-metanol

Cloridrato de 3~(butil- Of30 27 % -amino)-metil-4- -piridinaoina = 16 = i r-. QOADHO 2 (Cont.)

Composto Dose (mg/kg de peso de corpo) % de Animais com Inversão de Deficiênciadde Memória Induzida por Escopolamina Cloridrato de o<-(2--fluoro-fenil )-!}--amino-3-piridi-nil—metanol 1,0 m % di-cloridrato de (4-amino-3-piri-dinil)-benzeno-metanamina 0,30 27 $ (Composto de Referência) Fisostigmina 0,31 20 % Os compostos I da presente invenção são também adequados como agentes analgésicos devido â sua capacidade para aliviarem a dor dos mamíferos. A actividade dos com» postos é demonstrada no ensaio de eontoraão indizido por 2- -fenil-1,4-benzoquinona (PQW) em ratos, num ensaio padrão para analgésicos (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med*, 95, 729 (1957)3.

Inibição da contorção, em ratos, induzida por fenil-quinona. (PQW)

Administrou-se uma concentração de o,115$ ! de fenil-p-benzoquinona em solução aquosa a 5 $ de álcool etí- = 17 *

lieo em ratos (10 ml/kg, ip)« Este produziu uma contorção ca-racterístiea que é definida como uma rotação para o interior de um ou mais pés, contorção de tronco, contracção da parede abdominal, lordose, e arqueamento das costas· Utilizou-se um total de 28 ratos CD-I Chareles Biver machos (18-30 g) para uma relação tempo-resposta· Os animais recebera! alimento e água ad libitum, durante a sua estadia nos compartimentos pa-I ra animais, antes do ensaio. || Ensaiaram-se os compostos a 20 mg/kg, j sc, e prepararam-se com água destilada e, se insolúveis, uma gota de Tween-80,e adicionou-se um agente tensio-activo. Os compostos administraram-se num volume de dosagem de 10 ml/kg·

Administraram-se os compostos de ensaio ! a 20 ratos (cinco por grupo) em vários tempos de pré-tratamen-to por exemplo, 15, 30, 45 e 60 minutos, antes da injecção de fenil-quinona. Os animais de controlo (dois por grupo) receberam um volume igual de veículo. Depois da administração de fenil-quinona, colocaram-se os ratos, separadamente, em frascos de 1 1, e permitiu-se que passassem 5 minutos· Observaram-se então os ratos durante um período de 10 minutos, e registou-se |o número de contnrçdes para cada animal· A fórmula para o cál^ culo de percentagem de inibição é

(X contorçCes no.grupo de controlo) - (X contorçdes no grupo com fármaco) -X 1005 X contorçCes no grupo de controlo 0 período de tempo com a percentagem máxima de inibição é considerada o tempo máximo. Reservou-se uma dose resposta para os compostos de ensaio ou para aqueles cuja inibição de contorção é de 705 a mais. Efecfcuou-se a rela ção dose-resposta da mesma forma que a tempo-resposta, excepto que se ensaiaram 10 animais por grupo para o tempo máximo de actividade do fármaco* Utilizaram-se 50 animais, divididos em quatro grupos de fármacos e um grupo de controlo com veículo. • Administraram-se normalmente, aos ratos 4 doses de fármaco, = 18 = sendo, cada uma, duas vezes a quantidade da dose precedente* Calcula-se um ED^q por uma análise de regressão linear, em computador.

Os resultados deste ensaio para alguns dos compostos desta invençSo e para um composto de referência apresenta-se no quadro 3. QUADRO 3

ACTIVIDADE ANALGÉSICA

Composto ?QW (% de inibição de coutorcCes) Pose (β/kg. e*c*) ¢( -metil-4-(2,2~di-metil-propionamido)--3-piridini1-metanol 89 % 20 ^-fenil-4-(2,2-di- metil-propionamido)- -3-piridinil-metanol 38 % 20 di-cloridrato de 3--(butil-amino)metil--4-piridinamina 62 % 20 di-cloridrato de 3--[(f enil-metil-amino)--metil3-4-piridinamina (Composto de Referência) HO % 20 Propoxifeno 50 % 3,9 As quantidades eficazes dos compostos = 19 *

ç desta invençffo podem ser administrados ao paoiente por qualquer um dos vários métodos, por exemplo, por via oral, oomo cápsulas ou pastilhas, por via parentérioa, na forma de soluções ou suspensões estéreis, e noutros casos, por via intravenosa na- forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre,embora eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de ácido farmaeeuticamente ace:L táveis para objectivo de estabilidade, conveniência de crisfcali j zaçâto, aumento de solubilidade e análogos. : Os ácidos adequados para a preparação de sais de adição de ácido farmaeeuticamente aceitável desta invenção incluem ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico bromídrico, sulfurieo, nitroso, fosfórico e perclórico,assim !| como, ácidos orgânicos tais como tartárico, eítrieo, acético Í! succínico, maleieo e oxálieo» li jl

Os compostos activos da presente invenção podem administrar-se por via oral, por exemplo, com um di-luente inerte ou com um veículo comestível , ou podem meter-se em cápsulas de gelatina ou podem comprimir-se em pastilhas.

Para administração terapêutica oral, os compostos activos desta invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e análogos. Estas preparações contêm, pelo menos, 0,5 % de compostos activos mas pode variar de acordo com a forma particular» e pode, oon-venientemente, estar compreendida entre k % e aproximadamente 70 % de peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições é tal que se obtém uma dosagem adequada. As composições e preparações adequadas, de acordo com a presente invenção preparam-se de tal forma que uma forma de dosagem unitária oral contém entre 1,0 - 300 miligramas de composto activo

As pastilhas, pílulas, cápsulas,comprimidos e análogos podem também conter os ingredientes seguintes, um ligante, tal como celulose micrcoristalina, goma al-cantira ou gelatina; um exeipiente, tal como, amido, lactose, um agente desintegrante, tal como, ácido algínico» Primogel,

I i *20 = f. amido de milho e análogos; um lubrificante, tal como, esteara-to de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante, tal como, dióxido de silício coloidal; e um agente edulcorante, tal como, sacarose ou sacarina e pode adicionar-se um agente aro-matizante, tal como hortelã, salicilato de metilo, ou arora de laranja. Quando a forma unitária de dosagem ê uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo anterior um veículo neutro, tal como, um óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, podem revestir-se as pastilhas ou as pílulas com açúcar goma laca, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xa-!| rope pode conter além dos compostos activos, sacarose, como í um agente edulooranteee determinados conservantes, corantes e I aromatizantes. Os materiais utilizados na preparação destas i composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos, nas quantidades utilizadas.

Para administração terapêutica parente rica, os compostos activos desta invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações contêm pelo menos 0,1 % do composto aotivo, e pode variar entre [0,5 e aproximadamente 30 % do seu peso.A quantidade do eompostoa ae-tivo em tais composições é tal que se obtém uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção, preparam-se de tal forma que uma unidade de dosagem parentérica contêm entre 0,5 e 100 miligramas do composto activo*

Os exemplos dos compostos desta invenção incluem: -metil-4-(2,2-di-metil-propionamido)-3-piridinil-metanol; -clclo-hexil-4-(2,2-di-metil-propionamÍdo)-3-*piridinil-meta-nol; -fenil-4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil-metanol; - (2-cloro-fenil )-4-( 2,2-di-metil-propionamido )-3~pii*idinil-. -etanol; -(2-fluoro-fenil)-4-(2,2-di-metil-propionamido)-3-piridinil- = 21 = -metanblj -(2-fluoro-fenil-metil)-4-(2»2-raetil-propionamido)-3-piridi-nil-metanol5 Ος-metil-4-amino-3-pirÍdÍnil-metanol; o(-ciclo-hexil-4-amino-l-piridinil-metanoI5 o( -fenil-4-amino-3-piridinil-metanolj oc -(2-fluoro-fenil)-4-amino-3-piridinil-metanolj N- ( 3-metil-4-piridÍnil )-2,2-dimetil-propanamida; NC3-{ciclo-hexil-carbonil)-4-p±rÍdinil]-2,2-di-metil-propa- namidaj (4-amino-3-piridinil)eiclo-hexil-metanona5 N[3-[ (btitil-amino)metil]4-piridinil]-2>2-di-ffletil-propanaffiida j N-[3-[(f enll-mefcil-amino)metil3-4-piridinil3-2,2-di-metil-pro-panamida5 N-[3-[1-(fenil-etil-amino)etil3-4-piridinil]-2,2-di-metil--propanamidaj 3- ( butil-amino )metil-4-pir idanaisina; 3- [(fenil-metll-amino)metil3-4-piridanamina 5 4- amino-eç-metil-N-< fenil-metil)-3-piridino-metanamina5 (4-amino-3-piridinil) eiclo-feexil-raetanona-oxima; (4-amino-3-piridinlX)fenil-metanona-oxima $ ( 4-amino-3-pit*idiniX)- (2-f luoro-f enil )-mefcanona-éxima 5 (4-amino-3-piridiniX)cicXo-hexii-metanaminaj (4-amino-3-piridiniI)benzeno-metanamina; -etiX-4-amino-piridina-3-metanoX5 (^-feniX-metiX-4-amino-3-metanoX; oí-metiX-4-feniX-metÍX-aiaino-3-pirideno-mefcanaffiina; o<-fenil-ine til-4-amino-3-piritíeno-metaramina$ (4-propil-amino-3-piridinil)benzeno~metanamina;

Os exemplos seguintes apresentam-se para iiustrar esta invenção. Todas as temperaturas são dadas em graus Celcius*

Exemplo 1 <Y-metil-4-(2,2-di-getil-propionamido)-3-plridinil-»ctanol A uma soluça© gelada de JJ(3-formil-4-pi- = 22 =

ridinil)-2,2-di-metil-propanamida1 (8 g) em 150 ml de tetrahidro furano adicionou-se brometo de metil-magnésio (3,0 M em éter, 30 ml). Depois de 30 minutos ajitou-se a mistura de reacção com uma mistura de cloreto de amónio saturado, alcalinizou-se como carbonato de sódio e extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto orgânico com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até um óleo. Purificou—se este óleo por eromatografia intermitente (sílica, acetato de tilo) para proporcionar 7 g de óleo, a partir de éter-hexano, para proporcionar 4,5 g de um só lido, p.f. 100 - 102°C. Reeristalizou-se este sólido a partir de éter-hexano para proporcionar 4,0 g de um sólido, p.f. 100--102°C.

^Turner, J

Org, Chem. 48. 3401-3408 (1983) AIALISEí

Calculado para ^|2®18N2°2S 64,84 % C 8,16 % H 12,6155 N Encontrado s 64,82 % C 8,23 % H 12,5855 N EXEMPLO 2 cx -Cilco-hexil-4-(212dimetil-propionamido)--piridinil-metanol A uma solução gelada de N-(3-formil-4-piridi-nil)-2,2-di-metil-propanamida (10 g) em 100 ml de tetra-hidro-furano, adicionou-se cèaoreto de ciolo-hexil-magnésio (2,0 M em éter, 35 ml). Depois de 30 minutos, agitou-se a mistura de reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio, alcali-nizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com carbonato de sódio e éter. Lavou-se o extracto orgânico com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, -sg©csu-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até um óleo por eromatografia intermitente (sílica, 20 % de acetato de etilo em di-cloro-metano, depois acetato de etilo) para proporcionar 6g •i de óleo. Cristalizou-se este óleo a partir de hexano para pro • | í I i porcionar 2,5 g de um sólido, p.f.l48-150°C. Recristalizou-se este sólido, a partir de acetonitrilo, para propoocionar 2,1g de cristais, p.f. 153-155°C. AMALISE:

Calculado para í 70,31# C S,C2f H 9,65$ H

Encontrado: 70,11# C 9,08# H 9,65# N EXEMPLO 3 gy -Fenil-4-( 2,2-di-metil-propionamido)-3--piridinil-metanol ! A uma solução gelada de N-(3-formil-4-piri- dinil)-2,2-di-metil-propanamida (15 g) em 150 ml de tetra-hi-drofurano, adicionou-se cloreto de magnésio (2,0 M em tetra--hidrofurano, adicionou-se cloreto de magnésio, 75 ml). Depois de 1 hora agitou-se a mistura dee reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio, alcalinisou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto orgânico com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se' até um sólido eeroso. Purificou-se este sólido por cromato-grafia intermitente (sílica, 20 % de acetato de etilo em di--cloro-metano e, depois, acetato de etilo) para proporcionar 16 g de um sólido. Recristaliza-se uma porção de 4 g a partir de acetonitrilo para proporcionar 3,2 g de um sólido, p.f* 151-153°C. Recristalizou-se este sólido a partir de aoetoni-trilo para proporcionar 2,7 g de cristais, p.f. 154-155°C. ANALISEt

Calculado para c<jyH20K202: 71,80# C 7,09# H 9,85# N

Encontrados 71,85# C 7,14# H 9,95# N EXEMPLO 4 maleato de - (2-fluoro-f enil-metil)-4-(2.2-dimetil-pro- plonawido)-3-piridinil-metanol A uma solução arrefecida de 2,2-di-metil = 24 «.**( a.piridiaiii-propanaaida (15 g) m 250 ml de tetra-hidro-fwrano adi o J criou-se n-feuiil-lítie, ienfcaccntc, (2,5 ti m he1 xano, tOC· rd), a usa veiccidade tal Que se nsnteve a teKperatu-r» interne compreendida entre -10° e »5°€1 Ifepcis de 1 hora adicioncu-se, lentarerte, ιτε sclucSo de ?V£3.uorc-bersaldefdc (21 c) e» 25 rl do tetra-Mdrcfuranc· ΐ-epoís de l hora agi-tou-ae a mistura de reaeçgo cc-b água e extraíu-re oois éter. Lavou-se c eatracH· cítrico C0:a o vãã rcluçft’ «tura de cloreto de sedio, seccn-so {£££-> c-rldro}, £iltrou-sc e «1 vape-rot-se ate Γ.Τ c de eis ólc-c. íuriflcey-se este óleo por croaatografia intermitente (eílior-, ::r? de acetato de etile e1 dicloro-aetano) para prcpe-ríiocar 11 1; do produto ccffo ue sólido, p#f« 11F-13C®C· Kccrirt^Iisarar^se k gramas s partir de acetonltrilo para prcpcrcicrar S,? g de cristais, r,l1 160 - 162°C.

AliLlSEt

Calculado parai Ci7»1$PPaOg1 6?ft13£ C 6,331 8 9,27$ K

Encontredot 6?1Ρβ· Γ 1,«1f P Q,2»£ H EXEHPLO 5

Maleafco dg . ~ (a-fluoro-fenil-itttii )-<M2 «2- -dlaetli~propion>aldo}-3-plrÍdlnll-i»ctapol âdícicROu-tc una scluçgo de cloreto de 2--fluorobenzile (20,4 g) ec 150 cl dc éter anidro a aplrss de Mgnéaio <4,1 g}, a uca velceiõ-dc tal que que cantava o reflu-xodo «ter. Unicicu-se a forisaçSc de Grignard ia aitu coc l,?»di-broao«etane)1 Arreieccu-sc c reagente de Grignard preparado de fresco com uc banfco de gelo e adicionou-se u»a solu-çfo de S-C2,2-di-cetil-?ropior3».idc)-piHdina-3-carboxaldeído <17,1 g> «» 15C »1 de éter, a vm& velocidade tal om m sante-▼e a teeperetura interi» inferior a ?c. r-epois de l hora terei» nou-se a mistura de reaeçto per adigfo lerit de 250 ml de %rv« fria e av seguida alcaliniscu-se- ec» earbonato de sódio e separou-se, FxtreíWe a canda açuesa coa éter « lavaram-se as 1 25 a

camadas orgânicas com água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Filtrou-se a camada orgânica seca (sulfato de magnésio anidro) e evaporou-se até 41 g de um óleo, Eluiu-se este óleo através de sílica com 2055 de acetato de etilo em di-clo ! ro-metano para proporcionar 18,3 β de um óleo. Converteu-se uma porção de 8,3 g no sal maleato de metanol-éter para proporcionar 5 g de um sólido, a 146-148°C. Recristalizou-se uma porção de 2 g a partir de metanol-éter para proporcionar 1,5g de cristais, d 154-155°C. ANÁLISE:

Calculado para c22fl25FS2°6s 61»10* c 5,83* H 6,48* K

Encontrado: 61,05* C 5,82* H 6,41* H EXEMPLO 6

Cloridrato de V-oiclo-hexll-4-anino-3« -piridinil-metanol

Permitiu-se que uma solução preparada a partir de Q^-metil-4-(2,2-di-metil-propionamido)-3-piridinil--metanol (6,2 g) em 150 ml de metanol e 15 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10* repousasse 2 dias â temperatura ambiente e, em seguida, evaporou-se. Purificou-se o resultante por eroma-tografia intermitente (sílica, 25 * de metanol em di-cloro-me-tano) para proporcionar 3 g de um sólido, p.f. 118-120°C, Combinou-se este com 2 g do produto obtido a partir de uma hidrólise anterior e purificou-se por HPLC (sílica, 25* de metanol em di-cloro-metano) para proporcionar 3,5 g de um óleo. Converteu-se este óleo no sal cloridrato em metanol-éter para proporcionar 2,7 g de um sólido, p.f. 198-200°C. Recristali-zou-se este a partir de metanol-éter para proporcionar 2,5 g de um sólido, p.f. 198-200°C. = 26 =

EXEMPLO 7

Cloridrato de og -cicIo-hexíl-4-amino--3-Piridinil-metanol

Agitou-se uma soluçSo preparada a partir de Ç>C -ciclo-hexil-4-(2,2-di-metil-propionamido-3-piridinil--metanol (7 g) em 150 ml de metanol e 15 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10 $, ao refluxo, durante 12 horas e, em seguida, arrefeeeu-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduop resul^ tante por cromatografia intermitente (sílica, 25 $ de metanol em di-cloro-metano) para proporcionar 6 g de um óleo. Grista-lizou-se este óleo em éter para proporcionar 3,6 g de um sólido, p.f, 140-142°C, Converteu-se este sólido no sal cloridrato e» metanol-éter para proporcionar 2,1 g de cristais, d 220--222°C. ANÁLISE:

Calculado para C12H28H20:HC1: 59,37$ C 7,89$ H 11,54$*N

Encontrado: 59,12$ C 7,92$ H 11,28$ N EXEMPLO 8

Cloridrato de Pd -fenil-4-amino-3--piridinil-metanol

Aqueceu-se uma solução preparada a partir de 06 -fenil-4-(2,2-di-metil-propionamido)-3-piridinil-metanol (12 g) em 250 ml de metanol e 25 ml de hidróxido de sódio aquo so a 10 $, num banho de vapor durante 1 hora e, em seguida, arrefeceu-se, evaporou-se e purificou-se por cromatografia in termitente (sílica, 20 % de metanol em di-cloro-metano) para proporcionar 8 g de um óleo. Converteu-se este óleoo no sal cloridrato, em metanol-éter, para proporcionar 5 g de um sólido, p.f. 198-200°C,Becristalizaram-se 3 gramas a partir de metanol, para proporcionar 2,7 g de cristais, p.f. 201-202°C. ANÁLISE:

Calculado para C^JUO.HClt 60,89$ C 5,54$ H 11,84$ N = 27 *

Encontrado:

56,60$ C 4,75$ H 10,94$ H EXEMPLO 9

Cloridrato de ^-(2-fluoro-fenil)-4-amino-3-Piridinil-metanol

Agitou-se uma soluçêo preparada a partir de -(2-fluoro-fenil)-4-(2,2-di-metiX-propiGnami!Ío)-3-piridi-nil-metanol (18 g) em 200 ml de metanol e 20 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10 $, a 75-80°C durante 2 horas e, em seguida, !' arrefeceu-se, evaporou-se, agitou-se com água e extraiu-sec com acetato de etilo. Lavou-se o extraeto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, secou-se ! (MgS0„ anidro), filtrou-se e evaporou-se até 13 g de um óleo. :i ‘i i| Purificou-se este por cromatografia de coluna intermitente íi (sílica, 20 $ de metanol em di-cloro-metano) para proporcionar 11,5 g do produto como um sólido vítrio, p.f. 60-65°C* Conver-teram-se 3 gramas no sal cloridrato em metanol-éter para propor cionar 2,8 g de um sólido, p.f. 210-213°C. Recristalizou-se este a partir de metanol-eter para proporcionar 2,2 g de cristais, p.f. 215 - 216°C* ANÁLISEt

4,75$ H 11,00$ N 4,75$ H 10,94$ N

Calculado para c<j2H12C1FK20í 56,59$ C Encontrado: 56,60$ C í EXEMPLO 10

Cloridrato de QÇ -(2-fluoro-fenil )-4-amino-3-Piri- dinil-metanol

Agitou-se uma solução preparada a partir de e< -(2-fluoro-fenil)-4-(2,2-di-metil-propionamido)~3-pir±-dinil-metanol (18 g) em 200 ml de metanol e 20 ml de hidróxido Agitou-se uma solução de có-metii-4-(2,2-di-metil-propionamido) -3-piridinil-metanol (11 g) e di-cromato de piridínio (26 g)em 100 g de di-metil-formamida, à temperatura ambiente, durante 20 horas e, em seguida, agitou-se com água, alcalinizou-se com [ água, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com 28 = éter. Lavou-se o extraeto orgânico com água e uma solução saturada de cloreto de sedie, secou-se (MgSOj, anidro), filtrou-se e evaporou-se até 11 g de um sólido. Purificou-se este sólido por cromatografis intermitente (sílica, 20% de acetato de etilo em di-cloro-metano) para proporcionar ? g de um sólido p.f. 95°. Recristalizaram-se 6 gramas a partir de hexano para proporcionar *! ,8 g de cristais, p.f. 98-100°C. Obteve-se uma

r de hexa- ANÁLISE:

EXEMPLO 11

Cloridrato de Π-[3-(eiclo-hexil-earbonil) -*l-piridinil J-l.2-di--metil-propanamida

Adicionou-se dicromato de piridínio (30g) a uma solução de «C-ciclo-hexil-21-(2,2-di-metil-propionamida)--3-piridinil-metanol (16 g) em 150 ml de dimetil-formamida e agitou-se a solução resultante durante 16 horas à temperatura ambiente, e, em seguida, agitou-se com -agua, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo-óter. Lavou-se o extraeto orgânico coro água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSG^ anidro), filtrou-se e evaporou-se até 12 g de um sólido. Purificou-se este por cro-eatografia de coluna intermitente (sílica, 10$ de acetato de etilo em di-cloro-metano) para proporcionar 11 g de um sólido. Purificou-se este por cromatografia de coluna (alumina-éter) para proporcionar 9 g de ui sólido, p.f. 80°C. Converteram-se 3 gramas no sal cloridrato em éter para proporcionar 3 g de um sólido, p.f. 212-215°C. Recristalizou-se este a partir de roe-tanol-éter (1:40) para proporcionar 2,2 g de cristais, p.f. 216 - 218°C. = 29 = AK ALISE*

Calculado para C17H25C1N202* 62,051 C 7,76$ H 8,6335 N

Encontrado* 63,25$ C 7,67$ H 8,61$ N EXEMPLO 12

Clorldrato de (4-amÍno-3-Piridinll)-cielo-hexil- g»etanona

Agitou-se uma solução preparada a partir de N-t3-(cielo-hexil-carbonil)-4-piridinil3-2,2-dÍ-metil-pro-panamida (5,5 g) em 100 ml de metanol e 10 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10 $, durante 3 horas â temperatura ambiente e, em seguida, evaporou-se, agitou-se eom água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou -se e evaporou-se até 5 g de um óleo. Purificou-se este óleo por eromatografa intermitente (sílica, acetato de etilo) para proporcionar 4 g de um óleo viscoso* Converteu-se este no sal eloridrato em metanol-éter para proporcionar 4 g de cristais, dec. 266-270°C. AHALISE*

Calculado para C12H17C1N20* 59,87$ C 7,12$ H 11,64$ N

Encontrado* 59,80$ C 7,07$ H 11,56$ N EXEMPLO 13

Clorldrato de S-13-£ (butÍl-amino)aetin-4-plrldinll 1--2 «2-di-aetil-propanamida

Agitou-se uma solução de N-(3-formil-4- -piridinil)-2,2-di-metil-propanamida (10 g), n-butil-amina (7,1 g) e ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado (0,1 g) em 150 ml de tolueno ao refluxo, com remoção de água. Depois de 6 horas arrefeceu-se a solução, evaporou-se e purificou-se o produto por cromatografia intermitente (sílica, 50$ de acetato de etilo em di-cloro-metano) para proporcionar 8 g de um óleo. * 30 *

Os espectros de Ι1Γ (CHClg), HMN (CBCl^) e de massa (Mff+ a 262) eram consistentes com a estrutura do intermediário imi-na. Agitou-se uma solução da imina (combinada com 3 g obtidas a partir de outra condensação) em 100 ml de isopropanol e 25 ml de metanol, durante 1 hora a 80°C com boro-hidreto de sódio (5 g) e, em seguida, arrefeceu-se, agitou-se com água e extra-íu-se com éter, Lavou-se o extracto orgânico com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro) filtrou-se e evaporou-se até um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia intermitente (sílica, 50$ de acetato de eti-lo em di-cloro-metano) para proporcionar 6,5 g de um óleo* Fu-rificou-se este óelo por cromatografia de coluna (alUmin, éter) para proporcionar 6 g de um óleo. Obteve-se uma amostra analí-| tica para conversão de 2,5 g no sal eloridrato de metanol-éter | para proporcionar 2,7 g de cristais, p.f* 166-168°C* i

AlALISEt

Calculado para C^Hg^O^HClí 53,57$ C 8,09$ H 12,5016 N

; Encontrados 53,56% C 8,09$ H 12,53$ H

EIEMPLO

Di-clorldrato de B-f 3-t(fenil-amino)metíl3-4-piridinil3-2,2- -dl-metll-propanamida

Agitou-se uma solução de N-(3-formil-í--piridinil)-2,2-di-metil-propanamida (10 g), benzilamina (8 g) e ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratad© (0,1 g) em 115 ml de tolueno ao refluxo, com remoção de água. Depois de 2 horas, arrefeceu-se a solução e evaporou-se e purificou-se o produto por cromatografia intermitente (sílica, 20 $de acetato de et11o em di-cloro-metano) para proporcionar 11,3 g de um sólido, p.f* 105-109°C. Os espectros de IVÍCHCl^), HMH (CDClg) e de massa eram consistentes com a estrutura do intermediário imina. Agitou-se uma solução de imina (11 g) em 100 ml de isopropanol e 25 ml de metanol, durante 1 hora a 80°C, com boro-hidreto de sódio (5 g) e, em seguida, arrefeceu ] -se, agitou-se com água e extraiu-se com éter* Lavou-se o ex- = 31 = Γ-

/·· tracto orgânico com água e uma solução saturada de cloreto de sódio secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e evaporou-se ate 12 g de um óleo* Purificou-se este óleo por cromatografia inter-mitenbte (sílica, 5036 de acetato de etilo em di-cloro-metano), para proporcionar 5,5 g de um óleo* Converteu-se este óleo ,i :num sal di-eloridrato em metanoléter para proporcionar 5,5 g de um sólido, p*f. 168-170°C* Obteve-se uma amostra analítica por recristalização de 3,2 g a partir de metanol-éter para proporcionar 3,0 g de cristais, p.f. 168-170°C. AIALISE*

Calculado para Ci8H23H30.2HC1s 58,38* C 6,80* H 11,3536 N

Encontrado* 57,9536 C 6,38* H 11,21* N EXEMPLO 15

Dl-cloridrato de N-[3-[1-(fenll-metil-amino)etll]-l1-piridinÍl]~ -2»2-dl-aetil-propanaaida

Agitou-se uma solução de N-(3-aeetil-4-pi-ridinil)-2,2-di-metil-propanamida (8 g), benzilamina (12 g) e ácido p-tolueno-sulfónieo mono-hidratado (0,2 g) em 200 ml de xileno ao refluxo, com remoção de água* Depois de 18 horas arrefeceu-se a solução e evaporou-se e purificou-se o produto por cromatografua intermitente (sílica, 50* de acetato de etilo em di-eloro-metano) para proporcionar 9,4 g de um sólido, p.f* 112-115°0. Os espectros IV (CHCl^, PMN(CDC13> e massa (MH* « 310) eram consistentes com a estrutura do intermediário. Agi-tou-se uma solução da imina (9,4 g) em 100 ml de isopropanol e 25 ml de metanol, durante 2 horas a 8Q°C, com boro-hidreto de sódio (2,3 g), e, em seguida, arrefeceu-se, agitou-se com água e extraiu-se oom acetato de etilo* Lavou-se o extracto orgânico com água e uma solução satrurada de hidreto de s6dio, secou-se (MgSO^) anidro, filtrou-se e evaporou-se até 9 g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia intermitente (sílica, 30* de acetato de etilo em di-eloro-metano) para pro-. porcionar 6,3 g de um óleo. Converteu-se uma porção de 2,3 g - 32 «

no sal di-cloridrato,em metanol-eter, para proporcionar 2,3 g de um sólido, p.f. 205°C. Recristalizou-se este a partir de metanol-éter para proporcionar 2,2 g de cristais, p.f. 207 --209°C. ANALISE*

I

; Calculado para 59,37* C 7,08? fí 10,94? N

| Encontrados 59,20? C 6,92? H 10,89? N ! I EXEMPLO 16

Di-cloridrato de 3-(butil-aaino-4-piridinamina i j ! Agitou-se uma solução preparada a partir ;j | de N-E3-C(butil-amino)metil]-4«piridinil]-2,2-di-metil-propana-mida (7 g) em 150 ml de metanol e 15 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10? ao refluxo durante 16 horas e, em seguida, arre-feceu-se e evaporou-se. Purificou-se o produto por cromatogra-fia intermitente (sílica, 25 % de metanol em di-cloro-metano) para proporcionar 4,5 g de um óleo. Converteu-se este óleo em sal di-cloridrato em metanol-éter para proporcionar 3,7 g de um sólido, p.f. 258-260oC. Reeristalizou-se este sólido a partir de etanol para proporcionar 3,0 g de cristais, p.f. 258--260°C. AMALISEs

Calculado para C^qH^K^.2 HCls Encontrados

47,62? C 7,59? H 47,53? C 7,50? H

16,67? N 16,44? N EXEMPLO 17

Di-cloridrato de 3-E(fenil-aetil-amino)aetil]-4-pirldinaaina

Agitou-se uma solução preparada a partir de N-t3-[(fenll-metil-amIno)metil]-4-piridinil]-2,2-di-me-til-propanamida (8 g) em 200 ml de metanol e 20 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10? ao refluxo durante 12 horas, e, em = 33 = seguida, arrefeceu-se, agitou-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água numa solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e evaporou-se até 7 g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia intermitente (sílica, 25? de metanol em di-cloro-metano) para proporcionar 3,2 g de um óleo* Con-verteu-se este óleo no sal di-eloridrato em metanol para propor cionar 2,5 g de cristais, d 305-307°C. AWâLISEi

7,59? H 16,67? N 7,50? H 16,44? N

Calculado para C10H17H3.2 HCls 47,62? C Encontrados 47,53? C EXEMPLO 18 4-anlno-v-metil-H-(fenil-metil)-3-Plridino-»etanaaina

Agitou-se uma solução preparada a partir de H-t3-[l-(fenil-metil-amino)etil3-4-pÍridinill-2,2-di-me-til-propanasida (12,3 g) em 2Q0 ml de n-propanol e 25 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10 ?, ao refluxo durante 16 horas, e, em seguida, arrefeceu,se, agitou-se com água e extraiu-se com acetato de etilo- éter. Lavou-se o extracto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de magnésio anidro), filtrou-se e evaporou-se até 6,7 g* Eluiu-se este óleo com 20 % de metanol em di-cloro-metano através de sílica por intermédio de cromatografia de coluna intermitente para proporcionar 8 g de um óleo* Eluiu-se este óleo com 10? de meta em di-eloro-metano através de sílica via HPLC para proporcionar 7 g de um óleo . Depois de tentativas sem sucesso para purificar este óleo com um sal eluiu-se de novo a base livre reconvertida com 20? de metanol em di-cloro-metano através de sílica por intermédio de HPLC para proporcionar 5,5 g de um óleo. Converteu-se uma porção de 3,5 g no sal di-maleato em metanol-éter para proporcionar 4,5 g, d 78-80°C. Converteu-se este sal na base livre para proporcionar um sólido que se reeristalizou a partir de 50? de éter-hexano = 34 = para proporcionar 1,9 g de cristais, p,f. 107-109 C. ANALISE*

Calculado para C^H^N^s 73,97? C 7,54? H 18,49? N

Encontrado* 74,17? C 7,57? H 18,40? N EXEMPLO 19

Clorídrato de 4-(afflino-3-Piridinil)ciclo-hexil-metanona-oxlma

J

Agitou-se uma solução de (4-amino~3--piridinil )eiclo-íiexil-metanona (5 g) e cloridrato de hidro-xil-amina (10 g) em 70 ml de piridina, a 80°0 durante 3 horas e, em seguida, evaporou-se. Agitou-se o resíduo com água alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se em dieloro -metano. Lavou-se o extracto orgânico com água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Concentrou-se a oamada orgânica seca MgS0j| anidro) até 9 g de um sólido. Triturou-se este sólido com: acetonitrilo para proporcionar 4,9 g de um sólido, p.· 155-158°C. Converteram-se 3 gramas de um sal cio rldrato em metanol-éter para proporcionar 2,8 g de um sólido p.f. 226 - 228ÔC.

J ANALISE*

Calculado para C^H^CiNjõ* 56,35? C 7,09? H 16,43? N

Encontrado: 56,30? C 7,17? H 16,07? N EXEMPLO 20

Cloridrato de (4-amino-3-Piridinil-feniljaetanona oxima

Agitou-se uma soluçSo de (4-amino-3--piridinil)fenil-metanona (17 g) e cloridrato de hidroxil-ami-na (24 g) em 150 ml de piridina a 90-95°C durante 2 horas, e, em seguida, arrefeceu-se e evaporou-se. Agitou-se o resíduo • com água, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se = 35 = com di-cloro-metano. Evaporou-se a camada orgânica seca até 20 g de um sólido ceroso. Triturou-se este com acetonitrilo para proporcionar 13,6 g de um sólido, p.f. 177 - 179°C. Concentrou -se o filtrado até 4,3 g de um óleo e, em seguida, eluiu-se com 10$ de metanol e di-eloro-metano através de sílica por in termédio de cromatografia de coluna intermitente para proporcionar aais 1,8 g de um produto para uma produção total de 15,4 g. Eluiram-se, de novo, 8 gramas com 10% de metanol em di-cloro-metano através de sílica por intermédio de cromatografia de coluna intermitente para proporcionar 6,9 g de um sólido , p.f. 178-180°C. Converteu-se uma porção de 4,9 g de um sal cloridrato de metanol-éter para proporcionar 3»3 g de cristais d 238 - 240°C. 1IALISE»

Calculado para C12H12C1N30í 57,72* C 4,84* H 16,83* N

Encontrado* 57»72$ C 4,69$ H 16,76$ H EXEMPLO 21 (4-amino-3-piridinil)-(2-fluoro-fenil)-metanona-oxina

Agitou-se uma solução de (4-amino-3--piridinil)-2-fluoro-fenil-metanona <19 g) e cloridrato de hi droxil-amina (31 g) em 125 ml de piridina ao refluxo durante 2 horas e, em seguida, arrefeceu-se e evaporou-se. Agitou-se o resíduo com ãgua, alealinizou-se com bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSOjj anidro), filtrou-se e evaporou-se até 25 g de um óleo. Eluíu-se este óleo com di-cloro-metano através de sílica por in termédio de cromatografia intermitente para proporcionar 14,6 g de um sólido, p.f. 170-180°C. Recristalizaram-se 3 gramas, a 2 vezes, a partir de acetonitrilo para proporcionar 1,7 S de um sólido, p.f. 212 - 214°C. = 36 *

ANÁLISE:

Calculado para C12H10FN3Oí 62,33$ C **,36$ H 18,18$ K

Encontrado:

------62,11$ C 4,41$ H 17,99$ N EXEMPLO 22 M-cloridrato de (4-affiino-3-Piridinil)ciclo-hexil-metanaidna

J

J

Tratou-se uma soluçSo de (4-amino-3-pi ridinil)ciclo-hexil-metatona-óxima (6 g) em 145 ml de etanol a 95 $, rapidamente, com liga Raney (10,7 g, liga 50:50 AL/ /Ni) e, depois, com uma solução de hidróxido de sódio (11,4 g) em 145 ml de água. Controlou-se a reaeçSo com um condensador de refluxo. Arrefeceu-se a mistura até â temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Removeu-se o catalisador liga Raney (pirofórico), por filtração e lavou-se o filtrado com etanol aquoso a 50$. Concentrou-se o filtrado para remover o etanol e extraiu-se o resíduo aquoso com di-cloro-metano. Con-centrou-se a camada organiea seca (MgSO^ anidro) para proporcionar 5 g de um óleo. Combinou-se este com 0,6 g do produ to obtido a partir de uma reduçSo experimental e eluiu-se com 20$ de metanol em di-cloro-metano através de sílica por inte£ medio de cromatografia de coluna intermitente para proporcionar 5,0 g de um óleo. Converteu-se este óleo num sal di-clo-ridrato em metanol e, em seguida, evaporou-se o solvente. Re cristalizou-se o resíduo a partir de 50$ de metanol em aeetoni trilo para proporcionar 4,2 g de cristais, d 314-316°C. AMALISE:

Calculado para C^H^Cl^: 51,80$ C 7,61$ H 15,11$ N

Encontrado: 51,78$ C 7,45$ H 15,03$ H EXEMPLO 23

Di-cloridrato de (4-amino-3-piridinll)benzeno-aetanaaina

Tratou-se uma solução de (4-amino-3--piridinil)fenÍl-metanona óxima (6 g) em 147 ml de etanol a = 37 =

Claims (1)

1. 95$ , rapidamente, com liga Raney (11 g, liga 50 * 50 Al/Ni)e, depois, com uma solução de hidróxido de sódio (11,7 g) em 147 ml de água. Controlou-se a reacçSo exotérmica com um condensador de refluxo. Arrefeceu-se a mistura até â temperatura am biente e agitou-se durante 4 horas. Removeu-se o catalisador de liga Raney (pirofórico), por filtração e lavou-se o filtrado com etanol aquoso a 50 $, Concentrou-se o filtrado para remover o etanol e extraiu-se4 o resíduo aquoso com di-eloro--metano. Concentrou-se a camada orgânica seca (MgSO^ anidro) para proporcionar 5 g de um sólido, Eluíu-se este sólido com 20$ de metanol em di-cloro-metano através de sílica por intermédio de cromatografia de coluna intermitente para proporcionar 4,2 g de um sólido, p.f* 108-110°C, Converteu-se este sólido num sal di-cloridrato em metanol e, em seguida, evaporou-se o solvente. Recrisfcalizou-se o resíduo sólido a partir de 50$ de metanol em aeetonitrilo para proporcionar 3»7 g de cristais, d 260 * 282°C. AIÍLISEi Calculado para C 12fi15Cl2!í3S 52,95$ C 5,56$ H 15,44$ N Encontrados 52,94$ C 5,47$ H 15,35$ N «BEIflIBICAÇÕES* - 1§ - Processo para a preparaçdo de um composto da fórmula geral I

   (I), = 38' * em que X representa OH, 0, NOH, NHg, alquil inferior-ami-no, eiclo-alquilamino, aril-alquil inferior-amino ou arilami no? R^ representa hidrogénio, alquil inferior-earbonilo, aril-ear-bonilo, aril-alquil inferior-earbonilo, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior? Rg hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, aril-alqui-lo inferior, arilo; e R^ quando presente representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, aril-alquilo inferior ou arilo com a condiçSo de, se X é OH ou NHg, R^, Rg e R^ podem ser todos hidrogé-! nioj e se X = 0, Rg pode n£o ser hidrogénio e pode nSo ser 2,2-dimetil-propionilos um seu sal de adiçdo de ácido farmaeêutieamente aceitável, i caracterizado por a) se fazer reagir um composto da formula lia

   em que R* é alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior, eom um reagente de Grignard da formula RgMgSg , em que Rg I como definido anteriormente excepto que Rg pode nSo ser orto--fluorofenilo, para proporcionar um composto da fórmula Ia

   (I a) (II b), J em que Rf ê eomo definido anteriormente com um metal alcalino e se fazer reagir o di-aniSo resultante com um aldeído de fórmula HgCHO em que P.^ é eomo definido anteriormente incluindo que _P,g representa orto-fluoro -fenilo para proporcionar um composto da fórmula I ante-r lor, ou c) se hidrolisar opelonalmente um composto da fórmula I como obtido no passo a) ou b) anterior para proporcionar um composto da fórmula Ib

   (I M, = no = em que R^ I como definido anteriormente, ou se oxidar um composto da fórmula I eomo obtido no passo a) ou b) anterior para se proporcionar um composto da fórmula Ic

   em que R* e Rg sSo como definido anteriormente, ou se hidrolisar um composto da fórmula ic como obtido no pass so d) anterior para proporcionar um composto de fórmula Id,

   (I d) em que Rg é como definido anteriormente, ou se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula Id como obtido no passo e) anterior com um cloreto ácido da fórmula R^COCl em que R* representa alquilo inferior aril-alquilo inferior ou arilo para proporcionar um compos to de formula Ie = 41 = ,ρ

   em que Rj* e são como definido anteriormente, ou se fazer reagir um composto de fórmula Ic como obtido no passo d) anterior com uma amina primária da fórmula HgN-Rç em que é alquilo inferior, ciclo-alquilo, aril-alquilo inferior ou arilo, e sehidrogenar a imina resultante de fórmula If

   em que R* e R^ são como definido anteriormente, para se proporcionar um composto da fórmula Ig em que R^, Rg e R* são como definido anteriormente 0

   = 42 =

   ou h) se fazer reagir a amina de fórmula If) como obtido no passo g) anterior com um reagente de Grignard da fórmula RgMgBr ou BgMgCKBg φ H) para proporcionar um com posto de fórmula Ih J

   em que R1, Rg, R^ e R^ são como definido anteriormen te excepto que R^ pode não ser hidrogénio ou i) se hidrolisar opcionalmente um composto da fórmula Ih ou Ig como obtido no passo h) ou na segunda reacção do passo g) anterior para proporcionar um composto da fórmula Ij J

   em que Rg, e R^ são como definido anteriormente, se fazer reagir um composto de fórmula I e como obtido no passo f) anterior com uma amina primária da fórmula HgN-Rjj, em que possui a significação anterior e se * «3 = i> t

   hidrogenar a imina resultante de fórmula Ik

   li 1' I J !j J em que Rf, Rg e R^ sSo como definido anteriormente,para se obter um eomposto da fórmula II

   em que R^t Rg e R^ s3o como definido anteriormente, ou k) se reduzir opcionalmente o composto de fórmula II como obtido no passo j) anterior para proporcionar um composto de fórmula Im

   U »), = 44 = 1) 1)

   ί\ em que Η|% e Rg são como definido anteriormente, ou se fazer reagir um composto de fórmula Id como obtido no passo e) anterior com hidroxilamina para proporcionar uma oxima de fórmula In NH 9

   C OH (I n). R, em que Hg e como definido anteriormente, ou m) se hidrogenar opoionalmente um composto de fórmula I como obtido no passo 1) anterior para proporcionar um composto da fórmula Xp

   em que Rg ê como definido anteriormente· - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser hidrogénio ou alquil inferior-carbo-niloj e R^ quando presente ser hidrogénio* - 3S - Processo de acordo com a reivindicação 1, • 45 = I

   caracterizado por se obter -metÍl-4-(2t2-dImetil-pr0pionami-do)-3-piridinil-metanol, - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter -feníl-4-(2,2-dimetil-propio- namida)-3-piridinil-metanol. - 5« - Processo de acordo coe a reivindicação 1, caracterizado por se obter e< -eIclo-hexil-4-amino-3-piridÍnil--metanol. - ea - Processo de acordo coo & reivindicação 1, caracterizado por se obter ^-fenil-4-aEino-B-piridinil-meta-nol. - 7» - Processo de acordo coma reivindicação 1» caracterizado por se obter ος - (2-fluoro-fenil)-4-amino-3*-pi-ridinil-metanol. _ 8* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter (4-amino-3-piridinil}eiclo-hexil-metanona· - 9· - Processo de acordo coe a reivindicação t, caracterizado por se obter 3-(butilamino)metil-4~piridÍna-mina. - 10â - Processo de acordo com a reivindicação 1, = 46 = earacterizado por se obter (4-amino-3-pIridinil)-ciclo-hexil -metanona oxima. - 11& - Prccesso de aeordo com a reivindicação 1, earacterizado por se obter (4-amino-3-piridinil)ciclo-hexil--metanonina. I - 12S - Processo para a preparação de «ma composi-! ção farmacêutica, earacterizado por se incorporar, como in-I grediente activo, um composto de fórmula I quando preparado | de acordo com a reivindicação 1* || A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente norte-americanos apresentados em 27 de Dezembro de 1969 e em 9 de Outubro de 1990, sob os números de série 457,610 e 594,497, respectivamente* Lisboa, 2.6 de Dezembro de 1990

   = 47 =