PT96154B

PT96154B - Processo para a preparacao de derivados de carbamoilo e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96154B
Application number: PT96154A
Authority: PT
Inventors: Robert Toms Jacobs
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-11
Publication date: 1998-05-29
Also published as: GB2238790A; IE904448A1; ES2112832T3; EP0432984A2; IL96621A0; HU210877A9; EP0432984A3; CN1025786C; JPH0770061A; NO905327D0; FI95029B; DE69032083D1; CZ614690A3; NO905327L; CZ282068B6; KR910011780A; CA2031897A1; HK1003830A1; ATE163641T1; AU642182B2

Description

Descrição

A presente invenção re£ere~se a um novo derivado carbamoílo e, mais particularmente, a um novo derivado 5-(2 -metil-4,4»4-tri-fluoro-hutil«earbamoílo)indol que antagoniza as aeçães farmacológicas de um ou vários metabolitos do ácido araquidónico conhecidos como leucotrienos (daqui em diante referidos como propriedades antagonistas de *leucotrieno*). Gs novos derivados são adequados quando sedeseja tal'antagonismo. Assim, tais compostos podem ser valiosos no tratamento de doenças em que os leucotrienos estão implicados, por exemplo, no tratamento de doenças alérgicas ou inflamatórias, ou de estados de choque endotóxico ou traumático. Esta invenção proporciona também composições farmacêuticas que contêm os novos derivados para utilização em tais tratamentos, métodos para a sua utilização e proces sos e intermediários para o fabrico dos novos derivados.

Ho Pedido âe Patente Europeu publicação ηδ. 22G

066 descreve-se uma série de heterociclos carbamoílo que incluem derivados 5-earbamoíl~indol de fórmula la (formula apresentada adiante a seguir aos sxemplos, em conjunto com outras fórmulas indicadas por números Eomanos) em que» inteaj» alia» E³ inclui alquiloC^-O^} contendo opcionalmente um ou vários subtituíntes flúor» Ea representa hidrogénio ou metilo, Ee representa hidrogénio ou alcoxi(C^-C^)» Ed inclui hidrogénio e alquilo(C^-Ο^θ) e 1 inclui um radical de fórmula -CC.EE.bCgrí em que as significações dc B^ incluem arilo(Cg-C^,) que pode suportar um ou dois substituintes seleccionados de um grupo constituído por halogéneo, amino» alquilo(C^-C^), alcoxie trifluoro-metilo» e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis* 33escobriu-se» agora» e isto refere-se a base da invenção que se reivindica» que propriedades antagonistas particularmente adequadas de leucotrieno são apresentadas pelos novos derivados carbamoílo de fórmula Ia em que E³ representa 2-metil-4»4»4-trifluoro-butilo e os outros grupos que possuem significações específicas, como definido adiante.

Se acordo com esta invenção proporciona-se um derivado 5-(2-metil-4»4»4-trifluoro-buti!-carbamoílo)indol de fórmula 1 na forma racémica e na forma de um enantiómero essencialmente puro» particularmente da forma C^i)» ou um seu sai farmaceuticamente aceitável.

$ d© notar que, devido ao átomo de carbono assimetricamente substituído no grupo 2-metil-4»4»4-trifluora« butil-carbamoílo, o composto de fórmula 1 pode existir em, ser isolado em formas opticamente activas e racémicas* Os compostos podem apresentar polimorfismo. Os compostos podem formar solvatos. É de notar que a presente invenção abrange qualquer forma racémica» opticamente activa ou polimórfica» ou solvatos, ou suas misturas, formas que possuem propriedades antagonistas de leucotrieno» sendo bem conhecido na especialidade como preparar as formas opticamente activas (por exemplo, por resolução da forma racémica ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos) e como determinar as propriedades antagonistas de leucotrieno pelos ensaios padrão descritos adiante, rode ser preferível vtilicar o composto de fórmula, I numa forma que seja caract terirada por conter, por exemplo, pelo senos 95?-» 9£>- oa 99/ de excesso enautioséricc (ee) da forma (K).

i; preferível que o grupo 2-metil-4,4,4-trifluoro-butil-carbauoílo esteja aa forma opticamente activa (K).

Is formas específicas do composto desta, invenção são descritas pelos Bxesplos que a acompanham e podem utilisar-se na forma de ácido livre ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável correspondente.

Os Exemplos de sais farmaeeiiticamente aceitáveis adequados são sais formados oom bases que formem um catião fisiologicamente aceitável, tal oomo sais de metais alcalinos (especialmente lítio, sódio e potássoi), de metais alcalino-terrosos (espeeialmente cálcio e magnésio), alásiínio e amónio, assim como, sais feitos com bases orgânicas apropriadas tais como tri-etil-smina» morfolina» piperidina e tri-etanol-amina.

um composto de fórmula I pode faser-se por processos que incluem os processos bem conhecidos na especialidade química para a produção de compostos carbocíclicos estruturalmente análogos* lais processos para o fabrico de ux composto de fórmula I» como atrás definido» são proporcionados como mais um aspecto desta invenção e são ilustrados pelos procedimentos seguinte© em que os significados dos radicais genéricos são como definidoss (h) ueacção de un composto dc fórmula XI correspondente em que 1 representa carboxi (composto que ê referido daqui em diante como ácido beasóico de fórmula II‘) com £-metil-beuseno-sulfonamiâa, na presença de um agente de desidratação ou reacção de um derivado reactivado de um ácido bensÓico de fórmula II oom 2-metil-benseno-£ulfoaamida, ou um &eu sal»

Assim» po© exemplo, um ácido bensoico livre de fórmula if pode reagir com um agente de desidratação adequado, por exemplo, com di-ciclo-hexil-carbo-di-imida ou l-(3«di-ffietil-amino-propil5-3-etil-carbo~di-imida, ou com um seu sal cloridrato cn bromidrato» opcionaLmente em coa- 3 junto coza uma base orgânica» por exemplo, A-di-Eetil-amino-piridina e com 2-metil-benzeno-sulfonamifia, na presença de um solvente on diluente adequado» por exemplo» cloreto ae metileno» a uma temperatura coapi^eendida entre, por exemplo 10 e 5U°C, mas, de preferSaeia» a uma temperatura próxima da temperatura ambiente· âlteraativaaente» um derivado reactivo de um acido benzóico de fórmula 11» por exemplo, um halogeneto ácido (tal como o cloreto ácido), anidrido ácido ou um anidrido ácido misturado (tal como o formado a partir fie ácido E,lí-di-fenil-carbâaico e fio ácido benzóico fie fórmula 11 por reacção fio sal sódio fio dltimo ácido com cloreto fie E,E-di-fenil-carbamoíl-piridínio), pode reagir com um sal de metal alcalino (tal como o sal fie lítio, sódio ou potássio) de 2-metil-fcenseno-sulfonamida» convenientemente» a temperatura ambiente ou próximo da temperatura ambiente e num solvente ou diluente adequado, por exemplo» tetra-hidrofurano» di-metil-forffiamida ou cloreto de metileno.

Pode obter-se um ácido benzóico fie fórmula IX em que T representa um grupo carboxi» por decomposição fie um éster benzóico adequado fie fórmula 11 em que f representa COOí?¹ no qual rf¹ representa um grupo do protecção fie ácido convenientemente removido (composto que é daqui em diante referido como éster benzóico fie fórmula II^a), por exemplo, fenilo, benzilo, ou alquilo(C^-Cg) suportando opcionalmente um substituinte acetoxi» alcoxi (C^-cp ou alquil-CC^-C^)-tio. Uma significação particular para é» por exemplo» metilo, etilo, propilo» t-butilo» aeetoxi-metilo» metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, aetil-tio-metilo» fenilo ou benzilo, Uma significação preferida para li¹* ê metilo· £ fie notar que a decomposição de um éster feenzóico fie fórmula II se pode realizar utilizando qualquer um dos vários procedimentos bem conhecidos na especialidade fia química orgânica. 0 método preferido para adecomposição fie um éster de fórmula II inclui a reacção fio éster com uma base adequada, por exemplo, como descrito no Exemplo i.f,» guando se utiliza um tal método, o ácido benzóico resultan4 te de fórmula II, em que 5? representa um grupo carboxi, é inicialmente obtido Gomo sal correspondente da base utilizada para a hidrólise e pode utilizar-se como tal ou converter-se à forma de ácido livre por wn procedimento de acidificação convencional, por exemplo, por reacção com um ácido forte adequado tal como ácido clorídrico ou sulfúrico.

(B) Acilação de 2-metil-4,4,4-tri-fluoro-butil-amina com um ácido carboxílico de fórmula XXI em que ϋ representa carboxi (composto que ê daqui em diante referido como ácido indolcarboxílico de fórmula XXIⁿ), na presença de uaragente de desidratação, ou com um derivado reactivo de um ácido indolcarboxílico de fórmula XXX. $ evidente para os especialistas que a utilização da 2-metil-4,4»4-tri-fluoro-butil-amina racêmica proporciona um derivado carbamoílo racémico de fórmula I e que a utilização de 2-metil-4,4,4-tri-fluoro-butil-amina que é essencialmente enantioíaérica pura proporciona um derivado carbamoílo correspondente de fórmula X que é enantioaericamente puro*

Assim, por exemplo, um ácido indol-carboxílico de fórmula III pode reagir com um agente de desidratação adequado, por exemplo, com l-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida, ou com um seu sal clorodrato ou bromidrato opcionalmente em conjunto com uma base orgânica, por exemplo, 4-di-metil-amino-piridina, e com 2-metil-4,4,4-tri-fiuoro-butil-amina ou com um seu sal, especialmente, um sal cloridrato ou bromidrato, opcionalmente em conjunto com uma base orgânica, por exemplo, 4-di-metil-amino-piridina, na presença de um solvente ou diluente adequado, por exemplo tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxi-etano, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 10 e S5°C, por exemplo, em tetra-hidrofurano a uma temperatura de 67°G ou próxima.

Alternativamente um derivado reactivado de um ácido indol de fórmula XXI, por exemplo, um halogeneto ácido (tal como o cloreto ácido), anidrido ácido ou anidrido ãcido misturado (tal como o formado com cloro-formato de

- 5 etilo na presença de uma base orgânica tal como, por exemplo, tri-etil-amina ou 4-di-metil-amina-piridina) ou de um éster alquilo inferior (tal como o ester metilico) pode uti lizar-se como agente de acilação, convenientemente, em conjunto com um solvente ou diluente inerte adequado, por exem pio, di-cloro-metano, tetra-hidrofurano ou 1,2-di-metoxi-etano,

Iode obter-se um ãcido indol-sarboxílico de fórmula III em que U representa um grupo carboxi, por decomposição de um éster indol adequado de fórmula III em que U representa COOB³* em que representa um grupo de protecção ácido convenientemente removido (composto que é referido daqui em diante com ⁿéster indol âe fórmula III^ft), por exem pio, fenilo, benzilo*ou alquilo(G^-Gg) suportando opcionalmente um substituinte acetoxi, alcoxi(G^-C^), ou alquiKGj-C^)-tio. Uma significação particular para é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, T-butilo, acetoxi-metilo, setoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, metil-tio-metilo, fenilo ou benzilo. As significações preferidas para incluem metilo. e benzilo.

S de notar que a decomposição de um éster indol de fórmula III se pode efectuar utilizando qualquer un dos vários procedimentos bem conhecidos na especialidade de química orgânica. Um método conhecido para a decomposição de um éster indol de fórmula III, inclui a reacção do éster com uma base adequada, por exemplo, como descrito no Exemplo 5«c«. Guando se utiliza um tal método, o ácido indol— -carboxilico resultante de fórmula III, em que V representa um grupo carboxi, é inicialmente obtido como sal correspondente da base utilizado para a hidrólise e pode isolar-se, como tal, ou eonverter-s© na forma de ácido livre por um procedimento de acidificação convencional, por exemplo, por reacção com um ácido forte adequado, tal como, ácido clorídrico ou sulfúrico.

Λ nova 2-metil-4,4,4-tri-fluoro-butil-amina, na forma racémica e na forma de um enantiomero essencialmente puro, particularmente na forma (E) (isolado de preferência como ura sal de adição de ácido_f por ezespio o cloridrato)# e a sua preparação proporciona um aspecto desta invenção cora base na sua utilidade como um intermediário químico» Λ nova a:sina pode preparar-se na forma racéaioa ou optieamente activa# a partir de ãcido 4#4#4-tri-fluoro-butírieo ou de um seu éster# ροτ exemplo, o éster etílico, como descrito nos Exemplos. Assim, no Exemplo 1» partes g.-j. e partes k»-u·# são descritos dois procedimentos semelhantes para a preparação de cloridrato de 2-&etil-4#4#4~tri-fluoro-buti -araina racémico· A preparação da (^)-2*aetil-4#4#4-tri-fluo ro-butil-anina opticamente activa, isolado como o sal cloridrato, utilisando o reagente auxiliar quiral (4H,5(U)- (+1 -4-metil-5*fenil-2-oxasolidinona# estã descrita no Exemplo 2, partes a*-g»» í»e ó necessário us composto de fórmula I na forma enaationcrica esseaeialaente pura# pode obter-se por rca procedimento que utilisa materiais de partida enantiomericamente puros# coso atrás descrito# ou por separação da forma opticaaenfe activa desejada utilisando um método convencional» »s se obtém um coraposto de fórmula I e# ss se deseja ura seu sal farmaceuticamente aceitável# o sal farlaaceuticaaente aceitável pode obter-se por reacção do composto de fórmula I cora uras, base adequada que proporcione ura catião fisiologicaraente aceitável»

Os materiais de partida necessários para os procedimentos anteriores podora ser feitos por procedinentos que são selecionados das técnicas padrão da química orgânica# técnicas que são análogas ãs das sínteses conhecidas# compostos estrutural&eate semelhantes# e técnicas que são análogas aos métodos atrás descritos e aos descritos nos

Exemplos.

Os materiais de partida de fórmula XI e XXX podem preparar-se# coavenientemente# partindo d© ãcido indol-5~ -carboxílieo (fórmula XV em que u representa carboxi)» Aseira, pode esterificar-so o ácido âe fórmula IV era que V representa carboxi# por u& método convencional# para formar um éater correspondente de fórmula XV era que U possui a significação COOp/ e iP ê como atrãs definido. Bm éster de fórmula IV em que U represente GOOH^ pode ser substituído na posição 3 do indol, utilizando um éster x-bromo-toluíco de fórmula V em que Ϊ representa GOOI?¹ e rf¹ possui a significação atrás definida, utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo I.b*, para proporcionar um di-éster de fórmula VI em que 1’ representa GOorf¹ e ϋ representa COObÃ» Pode preparar-se um éster x-bromo-toluíco de fórmula V, por um método convencional* por exemplo, como descrito no Pedido de Patente Europeu publicação qs* 220 066 ou na Patente Horte Americana n-» 4 859 692« pode converter-se um âi-és— ter de fórmula VI no di-éster correspondente de fórmula V1X por alquilação sa posição 1 do indol, utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l«c, e um agente de alquilação convencional, por exemplo, iodeto de metilo*

Por conversão selectiva do grupo éster de fórmula GOGíP num grupo carboxi, pode converter-se um di-éster de fórmula VII em que 3? representa 000I?¹ e U representa CGÔS^ num ácido indol-earboxílieo correspondente de fórmula VII em que T representa GGOlê¹ e 0 representa carboxi. Por exemplo, pode converter-se um di-éster de fórmula VII em que T representa GOOA^h na qual representa metilo e U representa GOOE^ na qual representa benzilo, num ácido indol-carboxílico correspondente de fórmula VII em que tJ representa carboxi e T representa GGOE^h na qual ΐί~ representa metilo, por hidrogenolíse do grupo benzilo, utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo !<&»», 0 ácido indol-carboxílico resultante de fórmula VII pode coaverter» -se num material de partida correspondente, éster benzóico de fórmula II em que Ϊ representa GOGS^*» utilizando um procedimento semelhante ao (B) anterior» por exemplo» como descrito nos Exemplo i.e. © Exemplo,g.h.. á evidente» que a utilização de 2-metil-4»4,4-tri*fluoro-butíl-âmina raeémiea proporciona o éster benzóico de fórmula II e a utilização de aminas enantioméricas essencislmente puras proporciona ester benzóico enantismériee esseneialmeate puro de fórmula

XX,

Altemafivamenfe» por conversão selectiva do grupo éster fórmula CGOÍ n® grupo carboxi» pode converter-se um di*êster de fórmula VIX em que $ representa CGQI?¹ e V representa CGOH^> num ácido bensoieo correspondente de fórmula VXI em que 2 representa carboxi e U representa CGGR^* Por exemplo, um éster di-metílico de fórmula VII em que Ϊ representa COGR^ e V representa COOR*^ nas quais _e p_t3 _re«. presentam metilo, pode ser selectivamente hiârolisado por um método semelhante ao descrito no Er emulo 3»a*_:» para proporcionar um ácido bensóico de fórmula VII em que f representa carboxi e U representa OGOR^ na qual R^ representa metilo* Pode converter-se o ácido benzóico resultante de fórmula VII num material de partida éster indol de fórmula III em que U representa GGGR^, utilizando um procedimento semelhante a (A) anterior, por exemplo, como descrito no Rxemplo....?*b*^

Gs materiais de partida de fórmula II em que T representa carboxi ou GGQr\ na forma racêmica e na forma enantíómerica essencialmente pura, são novos e são proporcionados como mais um aspecto desta invenção com base na sua utilidade como intermediários químicos* Quando ê necessário um material de partida de fórmula II que é enantiomérieo essencialmente puro, é evidente para os especialistas que o material de partida se pode preparar utilizando 2-metil-4,4,4-tri-fluro-butil-âmína enantiomêrica essencialmente pura ou que o material de partida racémieo se pode resolver por um método convencional*

Como anteriormente apresentado, o composto de fórmula I possui propriedades antagonistas de leucotrieno* Assim, antagoniza» pelo menos» uma das seções de um ou vários dos metabolitos do ácido araquidÓnico conhecidos como leucotrienos, por exemplo, 0^, e/ou E^» que sao conhecidos por serem espasmogenes potentes (particularmente no pulmão), pelo aumento da permeabilidade vascular e por estarem implicados na patogenese de asma e inflamações, assim como» de choques endotÓxico e choques traumáticos* G com9 posto de fórmula X é, assim, adequado no tratamento de doenças nos quais estão implicados os leucotrienos e, nos quais se deseja a sua acção de antagonismo* Tais doenças incluem, por exemplo, doenças alérgicas pulmonares, tais como3 asma, febre dos fenos e rinites alérgicas e determinadas doenças inflamatórias, tais somo, bronquites, eczema ectópieo e stópico, e psoríase, assim como, doenças cardiovasculares vaso-espásticas, e estados de choque endotóxico e traumático*

Q composto de fórmula X é um potente antagonista de leucotrieno e s adequado sempre que se deseja esta actividade* lor exemplo, o composto de fórmula X é valioso como um padão farmacológico para © desenvolvimento e normalização de novos modelos e ensaios de doença para utilisação no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para o tratamento de doenças nas quais estão implicados os leucotrienos

Quando utili zado no tratamento de uma ou várias das doenças atrás referidas, o composto de fórmula I ©, em geral, administrado como uma composição farmacêutica apropriada que inclui o composto de fórmula X, como atrás definido, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo s composição adaptada para a via particular de administração escolhida, tais composições são proporcionadas como, mais um aspecto desta invenção» Iodem obter-se utilizando procedimentos e excipientes e liganies convencionais e podem estar numa variedade de formas de dosagem* Por exemplo, podem estar na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral? na forma de supositórios para administração' reptai? na forma de soluções ou suspensões estéreis pars, administração por injecção ou infusão intravenosa ou intra muscular; na forma de aerossóis ou soluções ou suspensões de nebulissâor para administração por inalação.? e na forma de pó, em conjunto, com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, lactose para administração por insuflação. Se é necessária uma forma sólida de um composto de fórmula X pode ser preferível utilizar uma forma amorfa, lô forma amorfa essa que se pode preparar por adição de um ácido aguoso, por exemplo, ácido clorídrico, a uma solução do sal sódio do composto de fórmula I numa mistura álcool-água, por exemplo, uma mistura meianel~águs> para precipitar o composto de fórmula I.

Para administração oral pode, convenientemente, utilizar-se uma pastilha ou capsula contendo ate um máximo de 250 mg (e normalmente 5 a 100 mg) d© composto de fórmula

I. po mesmo modo, para injecção ou infusão intravenosa ou intramuscular pode, convenientemente, utilizar-se uma solução ou suspensão estéril contendo no máximo de 19$ p/p (e normalmente 0,05 a 5$ p/p) do composto de fórmula X.

A doise do composto de fórmula I a administrar varia necessariamente de acordo eom os princípios bem conhecidos na especialidade, tendo em conta a via de administração e a gravidade do estado e o tamanho e idade do paciente sob tratamento* Contudo, em geral, 0 composto âe fórmula I administra-se a um animal de sangue quente (tal como 0 homem) de tal forma que recebe uma âosecompreendida entre, por exemplo, 0,01 e 25 mg/kg (e normalmente entre 0,1 e 5 mg/ /hg)«

Podem demonstrar-se as propriedades antagonistas de leucotrieno do composto de fórmula I utilizando ensaios padrão. Assim, por exemplo, pode demonstrar-se in,vitro utilizando a preparação padrão de. tiras de traqueia de porco da índia, descrita por Krell (J* phnrmacol.. Exp*..Xher*« 1979, 211« 456) e também como descrito no pedido de Patente Europeu publicação n.s 220066 e na Patente Norte Americana 4859692.

A selectívidade da acção dos compostos, como antagonistas de leucotrienos, em oposição a depressores de músculo liso não específicos pode ser demonstrada efectuande o anterior procedimento in vitro utilizando o espamogéneo não específico cloreto de bário a uma concentração de l,5x —3 —fi

M, de novo, na presença de indometaeine a 5x10 M,

Altematívamente, as propriedades antagonistas do . composto de fórmula I podem demonstrar-se, in.,vitro* por en** 11 saio de ligação ligante-receptor descrito por Aharony (Ped» Proo*, 1987, 46« 691)« Se acordo com este procedimento, preparam-se fraeções de membrana contendo o receptor ITS^/M a partir do parenquíma do pulmão dú porco da Índia e incubam-se durante 30 minutos a 22°C com InM na ausência ou presença da antagonista de ensaio* A ligação específica determinada sob condições que evitam o metabolismo enzimático de é o resultado da ligação total menos a ligação não específica determinada na presença de 1—2000 vezes o excesso de não marcado* Gada ensaio é feito em duplicado e os resultados (valores Ki) são normalmente uma média de varias determinações em porções de receptor individuais*

A percentagem de inibição de um antagonista de ensaio relativamente ao liga de controlo (veículo sõ zinho), é expressa como uma fracção de log/Sitagonista/, concentração (em unidades molares), e a matade da inibição máxima (IC^q) determinada por análise, de computador, não linear de mínimos quadrados* A constante de ligação (Si) é então calculada a partir de IG^q pela equação de Oheng-Prusoff;

^XC90.

Si- . ...../£7 * Sd em que /£7 representa a concentração de ^2-IíWD^ e Sd e a constante de afinidade do para este receptor, determinada, separadamente, para cada porção,» (Bíochem» Pharmacol*» 1973, 22, 3099-3108)»

Em geral, os compostos de formula 1 ensaiados demonstram uma actividade, estatisticamente significativa, como antagonistas de e/ou ETE^ em um dos ensaios anteriores a uma concentração de aproximadamente 10”^SH ou muito menor» Por exemplo, determina-se um valor pKi de 9,4 para o composto do exemplo 2»

Pode também demonstrar-se a actividade como um antagonista leucotríeno, in vivo, em animais de laboratório, por exemplo» num ensaio de aerosol de rotina em porcos da índia descrito por Snyder» et al*, (J* fiharmacol* Methods» 198S» 19* 215)* lest© ensaio as propriedades antagonistas de leucotrieno partienlarmente adequadas do derivado carbamoílo de fórmula podem ser demonstradas» De acordo com este procedimento, pré-dosearam-se porcos da índia com o composto de ensaio como solução em poli(etileno glicol) (geralmen te durante 1 hora) » antes de um estímulo de aerosol de leucotrieno D$S^ (partindo com 2 ml de uma solução a 30 microgramas/ml) e registou-se o efeito do composto de ensaio no tempo médio da mudança iniciada pelo leucotrieno no perfil de respiração (tal como ataque de dispneia) e comparou-se com os porcos da índia não doseados» de controlo» Caleulou-se a percentagem de protecção proporcionada por um composto de ensaio» a partir do tempo de atraso para o ataque de dispneia relativamente ao dos animais de controlo* fiormaimente» determinou-se um de 1»1 umol/kg para o composto do exemplo 2» depois de administração oral» sem qualquer indicação de efeitos secundários para vários múltiplos da dose eficas mínima* A título de comparação» uma ED^₀ oral de 19,2 umol/kg foi medida para o composto de formula Ia em que representa eielo-pentil-metilo, fia representa hidrogénio» fid representa metilo» fie representa metoxi» e B representa um radical de formula -CO.EH.SO^fi^ no qual fig representa 2-metil-fenílo (Exemplo 10 do pedido de Patente Europeu publicação n^ 220066).

Esta invenção é» em seguida, ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos nos quais» em geral» excep to» se estabelecido de outro modos (i) as temperaturas se apresentam em graus Celsius (0) j as operaçães se efectuam ã temperatura ambiente isto é» a uma temperatura compreendida entre 18-25^qCj as reacçães sensíveis à humidade se efectuam sobre uma atmosfera inerte (ãrgon ou asoto);

(ii) a evaporação do solvente se efectua utilisando um evaporador rotativo sob pressão redusida (600-4000 pascaisj 4,5-30 mm Hg) com uma temperatura de banho até um — 13 — máximo de 60°C;

(iii) a eromatõgrafia intermitente se efectua em Eercfc Kieselgel (Art $56$) e a cromatografia de coluna em Merck KieselgeX 60 (Art 7734)? pestes materiasi foram obtidos de S« Merck» Barmstadt» AXemanhaJ? a cromatigrafia de camada fina (TIO) se efectua em placas AnaXteeh de 0,25 mm de gel de silica G1H3? (Art 21521)» obtidas de AnaXteeh, llewark» BE Ε,Η.Α*; a cromatografia de gás-líquido (GLC) se efectua numa coluna capilar de vidro de sílica fundido 0,2 ma x 25 m com 55S de fenil_rmetíX-siXicone como a fase estacionâria» cèm um caudal de 0*7 ml/min e um programa de temperatura de forno de $0°0 durante 5 minutes, e, depois, um aumento de XO^O/min ate 275°0j & temperatura do injector era de 225°O e do deteetor de 275°0? os tempos de retenção (tg,) são apresentados em minutos;

(iv) em geral, o decurso das reacções foi seguido por TLC e ©s tempos de reacção são apresentados apenas como ilustração;

(v) os pontos de fusão são incorrectos e (d) indica decomposição? os pontos de fusão apresentados são os obtidos para os materiais preparados como descrito; pode resultar polimorfismo no isolamento de materiais com diferentes pontos de fusão em algumas preparações;

(vl) todos os produtos finais foram essencialmente purificados por flC e possuíam dados de espectro de ressonância magnética nuclear (NMR) e míerosnaliticos satisfatórios?

(vii) os rendimentos são apresentados apenas a título de ilustração?

(viii) os daos de ME, quando apresentados» estão na forma de valores delta para os principais protões de diagnóstico, apresentados em partes por milhão (ppm) relativo ao tetra-metil-silano (IMS) como um padrão interno determinado s 80 KHg* 250 MHz, 300 MEs ou 400 MHz utilizando OBÇX^» BIBO-dg ou OB^OB como solvente? utilizaram-se abreviaturas convencionais para as formas de sinal» por exemplo? s* sinleto; d* dupleto? m, multipleto; ig, largo;

etc»; o deslocamento observado (em ves do calculado) para os sinais complexos são apresentados; além disso ^wAr^u significa um grupo ou sinal aromáticos; fizeram-se as medições dos excessos enatioméricos (ee) por 111³¾ utilizando o reagente de deslocamento quiral 2,2,2*irl«fluoro-l«(9-antril)etanol“^âll )» ^a ressonância de flúor para um composto de fórmula I dissolvido em GDGl^ que aparece a aproximadamente «63.8 ppm de GKGl^ e quando medido a 376,5 KHz demonstra um deslocamento maior do sinal para o isómero (H) do que para o sinal do isómero (S) na presença de (Κ)-(-)-ΪΚΑΚ-ά^ adicionado; (ix) as pressões reduzidas são apresentadas como pressões absolutas em pascais (Pa); outras pressões são apre sentadas como pressões monoaétricas em bars;

(x) os símbolos químicos possuem os seus significados normais; em geral os símbolos para as unidades do sistema SI pu as aceites para utilização com o sistema SI são utilizados (por exemplo, 1, ml, g, mg, h, min); utilizaram*se também as seguintes abreviaturass v (volume), p (peso), p.f» (ponto de fusão), p»e» (ponto de ebulição);

(xi) as proporções de solventes são apresentados em termos de volume «volume (v/v); © (xii) o espectro de massa (MS) decorreu com uma energia de eleetrão de 70 electrões-volts no modo de ionização quimica (Cl) ou nomodo de impacto de eleetrão (Kl); em geral apenas se registam os picos atribuídos a iões semelhantes #

3-w toxi-4-^í-met il-5* (2-me t il-4,4 _f 4-1 ri-fluo ro-butil-carbamo il) índol—3-il-met íl^-H- (2-metil—fenil-sulfonil) benzamida*

Agitou-se uma solução de ácido 3*met©xi«4~£í~metil -5-(2-metil-4,4,4-tri-fluoro-butil-carbamoil)indol-3-il-metilZbengóíco (250 mg), cloridrato de 4-di-metil-piridina (69,8 mg), 1—(3-di-metil-amino-propil)—3-etil-carbo-di-imida (127 mg) e 2-môtil-benzêno-sulfõnamida (95,4 mg) em cloreto âe metileno (5 ml) sob um atmosfera de agoto durante 24 ho— *

. ras* Mluíu-se a mistura com cloreto de metileno, lavou-se com ácido clorídrico a IG% (p/v), água, e evaporsu-se, Sissolveu-se a espuma, cor de rosa, resultante em cloreto de metileno (5 ml), £11 trou«se através de um filtro de membrana de 0,45 micra, e precipitou-se por adição a hexano (50 ml), fieeolheu-se o sóliso por filtração para proporcionar o composto em epígrafe (189,2 mg, 57%) como um pó amarelo claro j p.f. 147-149¾.

Análise para ^31^32¾¾¾³¹

Calculados 0, 60.48; E, 5.24; 1, 6*85 Encontrado s 0, 60.59; H, 5*60; B, 6*59

Preparou-se 0 ácido beasóic© de partida como se segue;

a, Indol-5-carhoxilato de bensilo*

Arrefeceu-se uma solução· de ácido índol-Ç-carhoxílico (68,5 g), álcool benzílico (64,9 g) e tri-fenil-fosfina (157,0 g) em tetra-hidrofurano (1,2 1) a 5°C, e tratou -se, gota a gota, com asodicarboxilato de âi-etilo (90,0 g) Depois de se completar a adição, permitiu-se que a mistura aquecesse ate a temperatura ambiente* Agitou-se a reacção durante 24 horas e depois evapôrou-se. Absorveu-se o resíduo em éter di-etílico (1 1) e filtrou-se* Evaporou-se o filtrado para proporcionar um xarope amarelo que se purificou por cromatografia de coluna, eluida, sequencialmente» com 2:1, 1?1 e l;2 de hexano;cloreto de metileno, para proporcionarem um sólido· branco amarelado, friturou-se este material com Isl hexano;cloreto de metileno (500 ml) e filtrou-se para proporcionar indol-5-carboxilato de benzilo como um sólido braneo (74,2 g, 70%); p*f* 127-129¾; BB parcial (500 ffiz, ODOl^); 5*55 (s, M» OBg), 6*61 (m, 1H, indol-B(2)|, 8.56 (Xg, IS, IK).

b. 4-( 5-benmiloxicarbonilindol*5*il-metil)-5-metexi-benzoato de metilo.

Aqueceu-se uma solução de indol-5-earbõxiXafo de benzilo (86,8 g), 4—bromo—metil—5—metoxi—henaoato de metilo (89,5 g) e iodeto de potássio (57,4 g) em B,B-di-a©iil-fornamida (900 ml) a 8G°0 durante 10 horas* Evaporou-se a mistura de reaoção e fraccionou-se entre éter di-etílieo e água» Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água» Combinaram-se as lavagens aquosas e extraíram-se com éter di-etílieo» Secou-se o extracto orgânico combinado (IgSO^) e evaporou-se» Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluida, essescialmente, com 0:1:1, 2:48:50» 4:46:50, 5:45:50 e 10:40:50 de acetato de etiloíhexsne:cloreto de metileno, para proporcionar 4-iodo-metii-5-metoxi-benzoato de metilo (27,8 g), indol-5-carboxilato de benzilo (29,6 g) recuperado, e o produto bruto como um sólido castanho (50,6 g). Q tratamento do indol-5-carboxilato de benzilo (29,6 g) recuperado em B,I-di-metil-formamida (.250 ml) com 4—iodo-metil-5-metoxi—benzoato de metilo (29,8 g) a 80 °C durante 12 horas, e seguido de evaporação, proporcionou um resíduo escuro, que se dissolveu em éter di-etílieo e se lavou com água (5 vezes). Combinaram-se as camadas aquosas extraídas com éter di-etílieo* Secou-se o extracto orgânico combinado (mgSO^) e evaporou-se» PuMficou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluida, essencialmente, com 0:1.1» 2:48:50, 5:45:50 © 10:40:50 de acetato de etilo jhexano íelerete de metileno, para proporcionar mais produto bruto sob a forma de um sóliâ© castanho (51,9 g). Eez-se a suspensão do produto bruto combinado (82,5 g) em éter di-etílieo (400 ml), aqueceu-se ao refluxo durante 50 minutos, arrefeceu-se e filtrou-se para se obter 4-(5-benziloxi-carbonilindol-5-il*metil)-5-metoxi-benzoato de metilo como um sólido cor de marfim (46,1 g, 51^)»£SMB parcial (250 »2, CSC1₃): 5.84 (s, 5H» COgCH^)» 5*88 (s, 5H, OCHj), 4.14 (s, 2H, CH₂), 5*55 (s, 2B, OCHg), 6.97 (d, ÍH, indol-B(2)), 8.15 (ig, IB, BB), 8.57 (s, IB, indol-E(4),17*

c. 4“(5-benziloxiearbonil-l-metil*índol-5*íl-metil)-5-metoxi-benzoato de metilo»

Adicionou-se uma solução de 4-(5~benzilQxiearbonil-indol-5-il-metil)-5-metoxi-benzoato de metilo (46,1 g) em B,Κ-di-metil-formamida (200 ml) a uma pasta fluida de hidreto de sódio (2,83 g) em I*I-di-metil-formamida (5Q0 ml), a 5°G sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 5°C, e depois* tratou-se com iodo-metano (16,6 g), e permítiu-se que aquecesse até 1 temperatu* ra ambiente e agitou-se durante 16 horas» Verteu-se depois a mistura de reacção em gelo/agua (400 ml), diluiu-se com água (250 ml) e ácido clorídrico II (250 ml)* $xtrafu-se s solução aquosa resultante com acetato de etilo* lavou-se 0 extracto orgânico combinado (ácido clorídrico II, água, solução salina), secou-se (xãgSG^), filtrou-se e evaporou-se* Triturou-se o resíduo com éter di—metilico quente © filtrou -se para proporcionar 4-(5-benziloxicarbonil-l-metil-indol— -3-il-mefiI)*3-metoxí~bensoato de metilo como èm solido cor de marfim (42,4 g, 89$) 5 £«ÍS parcial (300 Ba, CBGl^s 3*75 (s, 3H, ICB₃)_< 3*87 (s* 3H, OG^B^)* 3*90 (s, 3H, OCB^ 4.12 (s, 2B, CHg), 5.36 (s» 2H* GCHg), 6.82 (s,XH, indol-H(2))_a 8.38 (d, XB, índOl-H(4)l7* · d, 4*( 5*carboxi-l*metil*indol-3-il-metil) •3-metoxi-bensoato de metilo*

Tratou-se uma solução de 4~( 5-benziloxi-carbonil— —l-raetil-indol-3-ii-metil.)-3-metos:i-benzoato de metilo (41, 0 g) e ãcido fórmico (40 ml) em I*I-di-metil-formamida (600 ml) com paládio- a 10$ ('&M em carvão (10 g) e agitou-se sob atmosfera de hidrogénio (3*45 bar) durante 24 horas» Hemoveu-se o catalisador por filtração atravse de terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado para proporcionar um sólido cor de âmbar. Triturou-se ç. sólido com. éter di-etílico aquecido e filtrou-se para proporcionar 4-(5-carboxi-l-metil-indol-3—il-metil)—3-metoxi-benzoato de metilo como um sólido- cinzento claro (28,9 g* 88$)j p.f» 249-251¾ ?

parcial (250 SSa, B8SMg)t 3*78 <s, SW^)» 3*64 (s, 3H, GGgGB^)* 3.93 (s, >* GGH^), 4*09 (s*

7.12 (s, IB, indol-B<2)), 8*16 (s, IB, indol~B(4))> 12*44 (Ig, 1H, 00^27.

®* 3-metoxi—4—£l-metil-5-82—metil-4 * 4 »4-tri—fluoro-butil—

-carbamoil)indol-3-il-metil7-benzoato de metilo*

Agitou-se uma solução de 4-(5-carboxi-l-metil-indol-3-il“-metil)-3-metoxi-bensoato de metilo (2,0 g), 4-di-metil-amino-piridína (0,71 g), cloridrato de l-(3*-dimetil-propil)-3“etil~carbQ~ai-xMáa (1,3 g), tri-etil-amina (1,0 ml) e cloridrato de 4,4,4,-tri-fluoro-2-metil-butilamina (1,2 g) em cloreto de metileno (28 ml), sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas.· Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno» lavou-se (ácido clorídrico a IQfi p/p, água e soluçab salina), secou-se (IgSÔ^) e evaporou-se· Purificou-se a espuma cor de marfim resultante por cromatografia intermitente, eluida com iji de acetato de etilo hexano para proporcionar 3-metoxi*4-^í-metiX~5—(2~metíl~4,

4»-tri-fluoro-bu t il-carbamoil) indol-3-il-metil7—benzoato de metilo, como um pó branco (2,2 g, 82$) j p*f» 168-170^oC;

parcial (300 ffia, CBGl^) - 1*12 ²*°° (m, 1H), 2*22 (m, 2H), 3.34-3.52 (m, 2fí, UCH₂), 3.75 (s,

3H, ICE⁵)» 3*80 (s, 3H, C0₂CH₃)_# 3*93 <s» 3H, GCB^)» 4*13 (s, 2H, CS₂), 6*21 (t, XE, IH), 6*82 (s, IS, indol-H(2)), 8*02 (s, lE» indol—fí(4))*

f. ácido 3-metoxí-4*^í-metil-5-(2-meiil~4»4»4-tri-fluorQ— -butil-carbamo il) in.dcl-3-il*»m@tx 1-7benzóico * fratou-se urna solução de 3~met©xi-4—^X-metil-5—

-(2-metil-4_}4,4-tri-fluGro-butil-carbaaoil) indol-3<tl-metil7 benzoato de metil© (0,64 g) em metanol (3,5 ml), tetra-hidrofurano (3*5 ml) e água (1,3 ml)» com hidróxido de lítio mono-hídratado (0,34 g). Agitou-se a mistura durante 18 horas e evaporaram-se os solventes orgânicos* Acidificou-se a solução aquosa resultante com ácido clorídrico a 10$ (p/p)» Recolheu-se p precipitado branco que se formou por filtração, lavou-se com água © secou-se por vácuo para proporcionar ácido 3-metoxi-4-^l—metíl-5—(2-aetil-4»4*4-tri*fluorQ-bntil*carbamoil)indGl-3-il-mefi^benzóico como um pó branco (0,55 g, 88$)s parcial (300 ffiz, DMSO-dg) ? 1*00 (d, 3H.9 CECH^) 3.21 (ία, 2H» ICHgh 3*76 (s, 3H, IGH^), 3.91 (s, 3H» OOE^), 4*07 (s, 2H, CH₂), 7*15 (m, 2H, ArH), 7*46 (m, 3H, ArH), 7.68 (dd, 1H» ArH), 8.10 (d, XH» ArH), 8,44 (t, 1H» HHCG).

Ereparou-se a á^tá-tri-zQuGro-^w^stil-butH-ami¹·¹na utilizada no passo e_r anterior, como se segue?

g. 4»4»4-tri-fluoro-2-metil«butirato de etilo»

Tratou-se uma solução de di-isopropilamina (19,5 ffil) ea tetra-hidrofurano (200 ml) a 0^GC com n-butil-lítio (71 ml, 1,5® ea hexanos). Agitou-se solução resul tante durante 30 ainutos a 0^G0, e depois arrefeceu-s® a ~?Õ°0* Adicionou-se, lentamente» uma solução de 4,4,4-tyA-fluoro-buti*» rato de etilo (14 ml) em tetra-hidrofurano (150 ml) a disposição em solução di-isopropilamida de litio e agitou-se a mistura resultante á -70°C durante 30 minutos. Adicionou-se urna solução de iodo-metano (11,5 ml) em tetra-hidrofurano, numa porção» removeu-se o banho de arrefecimento» e permitiu-se o aquecimento da mistura de reacção até S temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura de reacção eom água e evaporou-se* Dissolveu-se o resíduo es cloreto de metileno» lavou-se (ácido clorídrico a XG$ (p/v), agua» e solução salina), secou-se (MgSO^)» filtrou-se e evaporou-se, Purificou-se o líquido amarelo claro resultante» por destilação para proporcionar 4»4»4*tri*fluoro-2*metil-butiratô do etilo como um líquido incolor (7,8 g» 46$); p»e. X25-128^OG> OE parcial (300 MHa, CDGX^}s 1.30 (m, ÓH, OH^)» CHgCg^h 2.15 (m, 1H» H—0(3)), 2,64 (m, 1H, 2-0(3}), 2*72 (a, 1H,

2-0(2)), 4.16 (q, 2H, OÇHg), h, ãcido 4»4,4-tri~fluoro-2-metil-butírico*

Tratou-se uma solução de’ 4,4,4-tri-fXuoro-2-metil-butirato de etilo’ (7,7 g) em metanol (21 Ím), tetra-hidrofurano (21 ml) e ãgua (8,4 ml) com hidróxido de litio mono-hidratado (3,5 <)* Agitou-se a mistura durante 48 horas e evaporaram-se os solventes orgânicos* Diluiu-se a solução aquosa resultante com água e acidificou-se com ácido olorí20 drico 6 fí*. fíxtraíu-se a solução aquosa, exaustivamente, com acetato de etilo, lavaram-se os extractos orgânicos combinados (agua e solução salina), secaram-se (MgSO^), filtraram-se e evaporaram-se para proporcionar acido 4»4»4“tri* -fluoro-2-metil-feutílÍco como im líquido amarelo claro (6,5 g, Wb W parcial (500 ffiz, OBOl^) t 1,54 (d, 5E, CS^), 2*18 (a, Ifí, H*0(5))t 2,67, (m, XB, B~0(5)b 244 (m, Ifí, H-C(2))_# 10*6 (Ig, Ifí, OOgfíh i· 4,4,4*tri-fluoro-2-metil-butiramida»

Adicionou-se uma solução de ácido 4,4,4-tri-fluero-2-aetil-butíMcs (6,5 g) em cloreto de metileno (42 ml) a uma solução de 1,1—carbonil—di—imídasói (7,5 g) em cloreto de metileno (40 ml)* fíepois de terminada a libertação de gás, aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 50 minutos* Arrefeceu-se a mistura ate à temperatura ambiente e fez-se borbulhar amónia anidra através da mistura, durante 20 minutos» Agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas à temperatura ambiente, e depois diluiu-se oom acetato de etilo, lavou-se (ácido clorídrico a 10$ (v/v), água e solução salina), secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se» Purificou-se o resíduo sólido por recristalização a partir de eter di-etílico jhexano para proporcionar 4,4,4-tri-fluoro-2-metíl-butiramida como um sólido, branco (4,4g, 69$); Wfí parcial (500 ffis, GffiCl^s 1*50 (d, 3H» OH.^), 2*15 (m, ifí, fí-0$5))» 2.62 (a, IS, B~0<5)), 2.71 (m, IS, fí-0(2)) 5.56 (br, 2fíí C«₂)»

j. Úloridrato de 4,4,4-trí-fluoro-2-metil-butilamína»

Adicionou-se uma solução de 4,4,4—tri-fluoro-2—

-metil-butiramida (5,5 g) em eter di-etílieo (50 ml) a uma pasta fluída sob refluxo- de hidreto de lítio e alumínio (1,2 g) em éter di-etílic© (50 ml), a uma velocidade tal que se mantêm o refluxo* Aqueceu-se a reacção â temperatura de refluxo durante 2 horas, arrefeceu—se a 0°C e extinguiu— -se por adição sequencial de água (1,2 ml), solução de hidróxido de sódio aquoso a 10$ (p/v) (1,2 ml), e água (5,6 — 21. — ml). Ziltrou-se a suspensão resultante. Seeou-se o filtrado (MgSO^) e filtrou-se» Pes-se borbulhar áeiâ© clorídrico anidro através do filtrado durante 5 minutos e evaporou-se o solvente para proporcionar cloridrato de 4,4,4-tri-fluoro -2-metil-butiX-amina como um sólido brando (3,3 gl 88^)j p.f. 224-225% m parcial (300 MHz, «Q-dg)í 1.04 (d,

3H, CHj), 2.81*2.60 (br, 2H, IWHg), 8*29 (br, 2H, HHg).

Uma preparação alternativa do cloridrato de amina utilizado no passo e, anterior, é como se segues K. Ácido 2*metil-4,4,4—tri—fluoro-butíric©»

Adicionou-se a hexametil-di-silazano de sódio (Oj945 M em tetra-hidrofurano) (667 ml, 0,63 moles) em te* tra-hidrofUrano (0,9 1), a -7S°C sob azoto, uma solução de

4,4,4—tri—fluoro-butirato de etilo (90,6 ml) em tetra-hidrofurano (100 ml). Depois de agitação durante 1,5 horas, adicionou-se ã mistura, vigorosamente agitada iodeto de metilo (112 ml), tão rápido quanto possível» Aqueceu-se a reacção com um banho a 0^G0 durante 2 horas» Adíeíonou-se metanol (1 1) e hidróxido de lítio IN (1,21) e continuou-se a agitação durante 4θ horas* Adicionou-Se a mistura com ácido.clorídrico 2K e ©xtraíu*se com acetato de etilo» lavou-se a fase orgânica combinada (solução salina), secou* -se (MgSO^) e evaporou-se a 30% Depois de combinação com o produto de conversões separadas de 4,4,4-tri-fluoro—buti* rato de etilo (97,79 g), a destilação proporcionou ácido

2-me tíl-4,4 ,4-tri-fluo ro-butí rico (173,24 g, 9ê$) como um sólido-líquido castanho contaminado com ácido 4,4,4-tri— fluoro-butírico e ácido 2,2-dimetil-4,4,4-tri—fluoro-butirico; p.e. 48,0 108^gg (9900 Pa); G1C t_g « 6,1 mis»

1. Cloreto de 2-metil*4,4,4-tri*fluorô-butíri^o

Á ácido 2-metil-4,4,4-tri-fluoro-bxifírieo (172 g) em cloreto de metileno (150 ml) e M,K-di-metiX-fôrmamida (3,5 ml) a 0°e, sob atmosfera de azoto, adicioaou-sse (gota a gota) cloreto de oxalito (125 ml). Permitin-se o aquecimento da mistura á temperatura ambiente e agitou-se durante horas. Depois da destilação do solvente, a destilação utilizando uma eoluna de destilação de tubo concêntrico (40 ca x 15 mm) proporcionou cloreto de 2-metil-4,4,4-tri-fluoro-butiril© (pureza de aproximadamente 99$, 79, 87 g, 42$) j p.e, 115,0-116,0^Qc (ã pressão atmosférica, medida ã temperatura ambiente como 765*27 mm Hg); GDC: t_R = 5,04 min; MS(0l)s 159 (M-HGl), m* 2-metil-4,4»4-tri-fluoro-butiramida.

Fez-se borbulhar amónia em cloreto de metil—4,4,4

-tri-í'luoro-butírilo (55 g) em cloreto de metileno (500 ml) a 0^ôC, sob atmosfera de azoto, durante 20 minutos. Agitou* -se a mistura durante 1 hora a 0^QC e, depois, ã tempera tu* ra ambiente durante 16 horas antes de se adicionar cloreto de etilo (600 ml) e 1:1 v/v de ácido clorídrico a 10$: solução salina (500 ml). Depois da separação da camada orgã* nica, alcalinizon-se a eamada aquosa.com hidróxido de só* dio IS e extra£u-se com acetato de etilo. Decou-se o extracto orgânico (llgSO^) é evaporóu-se. Combinou-se o resíduo com o produto de urna reacção idêntica. Díssolveu-se o sólido combinado em acetato de etilo (200 ml) e adicionou*se a hexano (2 1) para proporcionar 2*metil-4,4,4-tri-fluro-butiramida (56,9 g, 91$) como um sólido incolor; p.f. 90,5-91®$°0í SDO: t^ 12,04 min, MS(Oi) j 156 (MI). Análise para e^gBí

Calculado: C, 3&.?2j H, 5.20; K, 9.05 Encontrado? C, 58.59» H, 5*11» S, 8.56

n. Cloridrato de 2*aetil-4,4,4-trí-fluoro-hutilamida»

A urna suspensão de hidreto de lítio (15,5 g) em éter di-etílico (290 ml) adicionou-se uma solução de 2— -metÍl-4,4,4-tri-fluoro-butiramida (51,74 g) em éter di* —etílico (0,5 1) a uma velocidade tal que se obteve um refluxo suave. Depois do aquecimento ao refluxo durante 12 horas e arrefecimente a 0°c, extinguiu-se a reacção eom solução de sulfato de sódio saturada e permitiu-se o aquecimento até à temperatura ambiente. Secou-se a mistura (HagSG^) e filtrou-se através de terra de diatomáeeas com lavagem com éter di-etílico» Tratou-se o filtrado com ácido clorídrico gasoso (14,9 g» 0,409 moles) e depois evaporou-se o solvente» Pis solveu-se o resíduo em cloreto de metileno e combinou-se com o produto de uma reacção semelhante de 2~aetil-4>4»4“tri-fluoro-butiramida (25 g)* A recristalização a partir de cloreto de metileno e éter di-etílico, seguida de trituração com acetato de etilo, proporcionou cloridrato de 2“mefil-4»4»4-tri-fluoro-butilamina (51,55 g» 790) como um sólido rosa claro; p.f» 224,5-22,5®G> MS(GI); 142 (W-fíCl)»

Análise para

CalculadOí G, 35.81; H, 6.24; H, 7*89 Encontrado; G» 33*93; H» 6*13; H» 8*17 (J|) -3-metoxi-4-^l*me t il—5- (2-metil-4»4,4-1 ri-f luo ro-but il* -carbamoíl) indol-3»il-metil7-H-( 2-met il-f enil-sulf onil} benz&mida»

Dissolveu-se uma mistura de ácido (R)-3-metoxi-4-^l-metil-5-( 2-metil-4»4,4-tri-fiuorG-butil-earbamoíl) indol-3*il-metil7benzóico (14,23 g), 4-di-metil-piridina (4,39 g), cloridrato de l*(3-dÍ-metil-amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (8,34 g) e 2-metil-benzeno-sulfonamida (5, 85 g) em cloreto de metileno seco (270 ml) e agitou-se a solução, sob uma atmosfera inerte, durante 48 horas. Diluiu -se a mistura com cloreto de metileno (300 ml) e lavou-se 3 vezes com acido clorídrico 1H» lavaram-se, de novo, as lavagens de ácido clorídrico combinado com cloreto de metileno* lavaram-se os extractos orgânicos combinados, 2 vezes com água e evaporaram-se» Pissolveu-se o resíduo num pequeno volume de metanol e hidróxido de sódio 1H e purificou-se esta solução por cromatografia intermitente sobre octadecil -sililo ligado a gel de sílica (“Segis PKEP-50-0PSⁿ partículas de diâmetro 32—74 u, de formas regulares» 720 de revestimento de siianol» 210 de carga de carvão) (450 g) elui da com 50;50 de metanol jágua» pH 7,1» Combinaram-se ad fracções apropriadas (TPG, = 0,73, octadecil-silílo) li24 •V gada & gel de sílica, camada de 2GQ u, 12$ de carga de carvo, 80:20 de metanol:ãgua, pH 6,1, tampão de acetato de amónio a 0,1$), evaporou-se o metanol, e acidificou-se a solução aquosa residual a pH 1 com ácido clorídroco IN. filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se (água), e se* cou-se, por vácuo, para proporcionar o composto em epígrafe (16,7 g, 88$), como um sólido branco; p.f* 117-12Ô°C; e pelo menos 99$,

Análise para :

Calculado; C, 60.48; H, 5.24; N, 6.83

Encontrados C, 60.32; H, 5,32; N, 6.66

Preparou-se o ácido bensóico de partida como segue

a. ácido 4,4,4-tri-fluoro-butírico,

Adicionou-se uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (324 g) a uma solução agitada de 4,4,4-tri-fluoro-butirato de etilo (436 g) em metanol (2,0 1) e tetra-hidrofurano seco (2,0 1) e agitou-se a suspensão durante a noite. Depois de se evaporar parcialmente a suspensão, diluiu-se o resíduo com água e lavou-se com éter di— -etílico. Acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 61 e extraíu-se com éter di-etílico. lavaram-se os ex— tractos combinados (solução salina), secaram-se e filtraram-se» Evaporou-se o filtrado e destilou-se o resíduo (p.e. 165-I6S°e) para proporcionar ácido 4,4,4-tri-fluoro-butírico (347 g» 95$); p.f. 27-3O⁰C; NMR parcial; (300 KHz, OBOl^b 2.33-2*57 (m, 2H, Gf^GH^), 2.66 (t, 2H, CH₂« 00₂ií).

b» Cloreto âe 4,4,4-trí-fluoro-butirilo,

Adicionou-se dè-metil-formamida (1,0 ml) e cloreto de oxalilo (239 ml) a uma solução a 0°C de ácido

4,4,4-tri-fluoro-butírieo (345 g) em cloreto de metileno seco (230 ml) e aqueceu-se à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o cloreto de metileno por destilação e destilou-se o resíduo para proporcionar cloreto de 4,4,4-tri-fluoro-butírilo (328 g, 85$); p.e. 1O3-1O6°O; M parcial (300 íffls, ODOl^b 2.47-2.64 (m, 2H, 0^0¾) 3.19

- 25 (t, li, CEgCOGl).

c. (41,58)-4-metil-3-(4*4,4-tri-fluoro-butiril)-5-feniI-2-oxasolidinona»

Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (2,0 moles) em hexano a uma solução agitada de (41,53.)-(+)-4-metíl-fenil-2-oxasolidinona (353 g) em tetra-hidrofurano seco (2500 ml) a -78°G, sob uma atmosfera inerte. Agitou-se a solução a -70°G durante 15 minutos, e depois adicioou-se cloreto de 4,4,4-tri-fluoro-butirilo (520 g) durante 30 minutos a -60°C e aqueceu-se a mistura até ã temperatura ambiente e agfrtou-se durante a noite, Eveporou-se a mistura e fraccionou-se o resíduo entre éter di-etílico e água, lavou-se a camada orgânica (ácido clorídrico 114, solução salina (2 vezes) ) , secou-se (SígSO^) e evaporou-se para proporcionar o produto bruto (640 g_s aproximadamente 100$). A filtração através de 3000 ad de gel de sílica utilizando Isl de cloreto de metilenoshexano como o eluente proporcionou um sólido branco, A recristalização a partir de cloreto de metilenoshexanos proporcionou (4 S,5S.)-4-metil —3- (4,4,4—t ri-fluoro-butiril) — 5-f enil-2-oxazolidinona (519 g, 86$) j p.f*. 93-55¼ B2 parcial (300 GSGl^) : 0,91 (d, 3E, CÍU),,2.45-2.65 (m, 2fí, OJ^CHg), 3,18-3*40 (m, 2H, CH₂CO), 4.78 (m, 1B, 4-H exasolidinona), 5*70 (d, IH, 5-H oxazolidinona), 7,50-7,.44 (m, 5B, Ar).

d . (4jã,58)-4-metil—3-((2A)—2-metil-4,4,4-tri-fluoro-butiril)-5-fenil—2-oxazolidinona*

A uma solução agitada de bis(tri-metil-sililamida de sodio (1,9 moles) em tetra-hidrofurano (1900 ml) arrefecida a -40 C, adicionou-se uma solução de (4H, 5S)-4-metil -3- (4,4,4-tri-fluoro-foutiril) -5-fenil-2-oxazolidínona (517

g) em tetra-hidrofurano seco (800 ml) sob uma atmosfera inerte» Manteve—se a mistura a —40°0 durante 0,5 horas e aqueceu-se a -35^Ô0 durante mais 0,5 horas. A esta mistura adroionou-se iodo-metano (142 ml) durante aproximadamente minutos ao mesmo tempo que se men.teve a temperatura de reacção interna compreendida entre -35°C e *JO^eC< Agitou-se a mistura durante lais 2 horas a -30°0 e verteu-se a mistura de reacção arrefecida em cloreto de amónio aquoso, frio (700 g 2 1 de água). Diluiu-se a mistura com éter di» -etílico (1 1) e separaram-se as camadas* lavou-se a camada orgânica (bissulfato de sódio aquoso 25$ p/v» solução salina)* Extraíram-se as porções aquosas com Ijl de cloreto de metileno«éter âi-etíliep e cloreto de metileno*

Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (IgSC/5 e evaporaram-se para proporcionar produto bruto (595 g) como Hm Óleo avermelhado* A filtração através de gel de silica (3000 al)» utilizando um gradiente de 1-5$ de acetato de etilo em hexanos, seguida de evaporação, proporcionou um sólido branco (490 g) que era uma mistura do produto indicado» o produto secundário metilado diastereo-isomêrico e material âe partida não metilado* A cristalização a partir de êter di-etílico shexanos proporcionou (4R, 5S) -4-metil —3-( (2R)*2-MetiX»4»4»4»tri-fluoro—butiril )-5~f enil-2-oxazolidinona (370 g» 68$) sob a forma de um sólido branco; p.f. 69~70°e. A análise por HPl-C (gel de sílica gorbax, 4,6 mm x 25 cm,, 1í9 acetato de etiloshexanos» ER « 1,5 ml/min, detector UV a 254 Hm) mostrou que esta amostra era aproximadaraente 99$ pura (volume de retenção « 2,6)« Uma segunda recristalização de este sólido branco» a partir de éter di— -etílicoíhexanos proporcionou uma amostra analítica de (4R, 5S) -4-met il—3- ((2R) -2—metil—4,4»4—t ri—fluoro-but i ril)—5— -feníl-2-oxssòlidinoaa (300 g, 55$) como agulhas incolores transparentes; mp 74.5-75°C; BB parcial (300 MHz, CDCl^):

0.89 (d, 4-CBj de oxasolidinona), 1*33 (d, 3H, OH(CH^) 00), 2*10-2*31 (m, IH» 0^0¾)» 2.74-2.97 (m, IH, CK^)» 4*03-4*17 (m, IH» GHCO), 4*79 (m, IH» 4-H de oxazolidinona) 5*71 (d, IH, 5-fí de oxazolidinona)» 7.26-7*44 (m, 50» fenilo) *

Análise para

Calculado; 0, 57»14; H, 5*11; fí» 4*44

Encontrado: C» 57*17; fí» 5*16; fí, 4*59

e. (fi)-2-metil-4,4 , 4-tri-fluore—butan-l-ol*

Adicionou-se hidreto de lítio a alumínio (10,26 g) a uma solução agitada de (4|L,5S)-4-met 11-3-( (2fi)-2-metil

M»

-4,4,4—tri-fluoro-butiril)-5~fenil—2-oxazolidinona (28 g) em éter di-etílico seco (200 ml) a -20°0, sob uma atmosfera inerte, e, depoisaqueceu-se a mistura a 0°G* Depois de 2 horas a 0°C adieionou-se água (10,27 ml), hidróxido de sóaio 10% p/v (10,27 ml) e água (31 ml), e agitou-se a mistura durante 20 minutos» Riltraram-se os sais e lavaram-se com éter di-etílico destilado» Secou-se a solução de éter di-etílico (EgCO^) e diluiu-se com pentano* Isto originou a precipitação de (4fi,5S)-(+)~4-metil-5-fenil—2-oxs.EOlidinona recuperado que se isolou por filtração» A concentração do filtrado por destilação proporeionaou várias fraeções»

As primeiras fraeções (temperatura de banho a 60°g) foram pentano e éter di-etílicoj uma segunda série de fraeções (temperatura de banho de 60 G a 10G°C) foi 12 & de um óleo que era uma mistura 40«60 de (B)-2-mefil-4,4,4—tri*fluGro-butan-l-ol (calculada como 4,8 g de álcool) e éter di— -etílico, por NMR. 0 aquecimento do resíduo de alcatrão remanescente (temperatura de banho 85°0), por vácuo (13330 Pa) proporcionou mais 7,2 g de (R)-2-metil-4,4,4-tri-£luro-butan-l-ol (produção 12,0 g, 94%) í MR parcial (300 SSs, CDC1₅-D₂O agitado)í 1*06 (d, 3H, GH^), 1*41 (lg t, XE, OH), 1.86-2*07 (m, 2H, OS(CH^) mais um 2*31-2*42 (m,

1H, um GR-GHj, 3.49 (dd, 1E, um CiU GH), 3*58 (dd, IS, um ch₂oe)» f * (fi)-2-( 2-metil-4,4,4-tri—fluoro-bufil)-ll-iso-indol-1,3 (2H)—diona*

Adieionou-se azodicarboxilato de di-etilo (15,4 ml) a uma pasta agitada a 0°C de (E)*2-metil-4,4,4,tri-fluoro-butan-l-ol (aproximadamente 12,0 g), ftalimida (13,4 g) e tri-fenil-fosfina (23,7 g) em éter di-etílico (aproximadamente 6,5 g, ver atrás) e tetra-hidrofurano seco (1X0 ®X}> aqueceu-se ã temperatura ambiente durante a noite e agitou-se durante mais 8 horas, Evaporou-se a mistura» adicionou-se cloreto de metileno aã resíduo, e filtrou-se a pasta fluida# Purificou-se o filtrado por cromatografia intermitente eluida com 1:1 de cloreto de metileno: hexalos» para proporcionar (^)-2-(2-®etil*4»4*4-tri*fluoro— —butil)-lH-isO“índol-l»l(2H)-diona (17»1 g 75$) como um sólido branco? p.f, 45-47% MS (400 ffiz» GBGX^): 1.08 (d, 3H, GH^), 1*49*2*07 (m* Ifí, CS^CHg}» 2*14-2,31 (m, 1E, GP^GE₂), 2*36*2.50 (a, 1E» GEGE^), 3*58 (dd, IH, GEgE)» 3*64 (dd, 1E, GEgl}* ' g* Cloridrato de (^)-2*®etíl-4»4*4-tri-fluoro~butil-amina«

Adicionou-se hidrazina mono-hidratada (3*1 ml) a uma solução agitada de (S)-2-(2-metil-4,4»4-tri-fluoro-butil -IH-iso-indol-i1.,3( 2E)-diona (17»! g) e® etánol anidro (8$ ml) e aqueceu-se ao refluxo* Depois de 5 horas de refluxo arrefeceu-se a solução? adicionou-se etánol (40 ®X)i acidificou-se a solução a pH 1 por adição de ácido clorídrico concentrado e filtrou-se* Evaporou-se o filtrado» e purificou-se o resíduo por sublimação (temperatura do banho 170°C a 6»6 Pa) para proporcionar cloridrato de (j|)-2-metil-4»4,4 -fri-fluorô-butilamina sob a forma de um sólido branco (9,89 g, 88$) ? p.f» 187-191% W parcial (300 BHi, »0*a₆S₂0 agitado): 1*05 (d» 3H, OE^)» 2*06-2*36 (®* 2E, OEj0¾) 2*36-2*54 C®, IH» GICH^) 2.73 (dd» 1E» OH^E), 2*87 (dd_;IH» GHgH) 8,20 (Ig S, 2H, KS₂), h* (E)-3*motoxi-4*/í-metil’*5»(2-metil-4*4»4*tri-fluoro-butil-carba®oil}ind©X-3*íl-ffletil7-bens©ato de metilo*

Dissolveu-se uma mistura de cloridrato de (E)-2-metil-4,4,4*tri-fluoro-butil—amina (9*79 g) 4-(5*carboxi-l-metíl-índol-3-íl-®etil)-3*®otoxi-benzoato de metilo (20, 55 g), 4-di-metil-amino-piridina (7,45 g)» cloridrato de

1— (3-di-metÍl-amino-propil)—3-etil—carbo-di-imida (15»07 g) e tri-etilamina (9,3 ml) em cloreto de metileno seco e agitou-se a solução sob uma atmosfera inerte durante 28 horas. Diluiu-se a mistura com cloreto d® metileno (200 ml) duas veses, com ácido clorídrico iSf* lavaram-se» de novo» as lavagens de ácido combinadas» extraíram-se com cloreto de metileno e lavaràm-se os extractos orgânicos combinados (água solução salina), secaram-se (KgSO^) e evaporaram-se, Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluída' com 97:3 de cloreto de metilenofacetato de etilo para prop o rc ionar (H) -3-me tox i-4-/í-metl1-5- (2-me t il-4 » 4»4-iri-f luo ro-butil-carbamoil)indol-3-il-metil7bensoato de metilo (14, 48 g, 55%) sob a forma de um solido brancos p*f, 150-1S1^GC> OK parcial (300 Ito, GBGlj) í 1*12 (d, 3H, GH^), 1,98-2*08 (m, 1H, CHCfi^) 2.12-2.44 (m, 2H, G^GHg), 3*30-3.58 (m, 2H, GH^), 3*76 (s, 3H, lOHj), 3.90 (s, 3H, OCK^)» 3.93 <s» 3B, OCH^)» 4.13 (s, 2H, ArCH^Ar’), 6*23 (lg t, 1H, TOO)* i * ácido (H)-3-metoxi*4-^í~metil-5-( 2-metil*4» 4,4-tri-fluoro-butil-carbamoil)indol-3-il-metil7bensóic©*

Adicionou-se uma soluça© de hidrato de lítio mono -hidratado (7,68 g) em água (50 ml), a uma solução agitada de (R) -3~metoxi-4~£l-metil-5- (2-metil-4»4, 4—tri-fluoro-butil-carbamoil)indol-3“il-metil/bensoato de metilo (14,38 g) em metanol (120 ml) e tetra-hidrofurano destilado (120 ml) sob uma atmosfera inerte* Depois de 18 horas ©vaporou-s© o solvente, dissolveu-se o resíduo em água (250 ml) e tetra -hidrofurano destilado (23 ml), acidificou-se a pH 1 por adição de ácido clorídrico concentrado, e diduiu-se com água (150 ml). Kecolheu-se o precipitado e lavou-se com água para proporcionar ácido (jg)*3-met©xi-4-^l-m©til-5-(2metil-4»4,4-tri-fluoro-butil-earbamoii) inâol-3-il-metil7 benzáieo (14,28 g, 100%) j p.f. 218-223¾ BS parcial (300

W0-dg): 1*00 (d, 3H, GHj), 2.04-2.28 (m, 2H, 2.32-2.44 (m, 1H, CHCH^), 3.21 (br t» SI» GH^í), 3*76 (s , ' 3H, NCH^), 3*90 (s, 3H, OGH^), 4.07 (s, 2H» ArGÍ^Ar*)* 8.43 (Ig t, 1H, TOO).

(fi) -3-metoxi-4-^S-met 11-5-( 2-metíl-4»4» 4—tri-fluoro-butiX* -carb amo 11) í nd ©1-3-il-met í17—S-C 2-me 11 1-f enil-sul £ on 11) ben©amida.

A uma mistura de 4-{5-©arb©xi—X-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-fi—(2-metil-feníl-siulfoníB)bensamida (103, 5 g), 4-di-metil-amíno-piridina (112,4 g) e cloridrato de l-(3-dí-metil-amino-propil)«3*’CtÍl-carbo-di*-imiâa (51,6 g) ¹ ? ’ em tetra-hidrofurano (destilado a partir de bensofenona(

-cetíl de sódio) (2,0 1)» que se tinha agitado durante 2 horas» adicionou-se cloridrato de (fi)-2-metil-4,4,4-tri-fluoro—butil-amina (42,6 g); agitou-se a mistura de reacção durante a noite (aproximadamente durante 18 horas, reacçlo ©ncompleia)» e depois aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas (reacção completa)# Diluiu-se a mistura de reacção arrefecida com acetato de etil© (2 1) e lavou-se com ácido clorídrico 11 (duas veses) e solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se» Combonou-se o resíduo (138,6 g) eom um produto impuro resultante de procedimento semelhante 28,0 g) e purificou-se por cromatografia intermitente» eluí da eom cloreto de metileno: acetato de etilo (sequencialmente, 1:0, 9:1 e 3:1) para proporcionar um solido que se triturou, 2 veses» com ater para proporcionar o composto em epígrafe» bruto (135,2 g) que se recristalisou a partir de etanol (1,2 1) e acetona (0,3 1) (concentrado por ebulição até aproximadamente 0,91 e refrigerado) e secou-se por vácuo, para proporcionar o composto em epígrafe (117,1 g, 65$ de recuperação) como um sólido cristalino branco; p.f* 141,5-143,5¼ BB (300 SEs, mS0-d_g): 1*01 (d, 3H» CH₃), 2*0—2*2 (m, 2H, C^GÈg), 2*3-2*5 (m, 1H» 2.61 (s, 3S» ArO^), 3-23 (lg t„ 2H, GH₂H), 3*76 Çs, 3H» KGH^), 3.92 (s, 3B» GGB^)» 4,0? (s, ArOfígÁr*), 7.13 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7*38-7*69 (m, 6H), 7-72 (d, IH), 8*05 (d, 1H),

8.11 (s, 1H)» 8*46 (lg t, 1H, HHCO).

Análise para :

Calculado! C* 60.48; H, 5.24; H, 6,85 Encontrado: C, 60.47; H, 5,27; H, 6*67 material de partida derivado de 5-carboxi-indol pode preparar-se como se segues a» Ãcido 4-(5-metoxi-carbonil-l-metil-indol-5«il-metil)-5-Hetoxi-benzóico»

A uma solução de 4-(5-metozí-carboníl«*l-metil-in— dol-5-il~metii)~3-metoxi-benzoato de metilo (105*1 g) em tetra-hidrofurano (1*4 1) adicionou-se metanol (450 ml) e água desionizada (450 ml), seguida de uma quantidade equi— molar de hidróxido de lítio mono-hidratado (12*00 g)* Depois de se ter agitado a mistura de reacção durante aproximadamente 20 horas* acidificou-se- a pH 2 por adição de ácido clorídrico 6Η (60 ml), A evaporação dos solventes orgânicos originou precipitação de um produto bruto (104*2 g) que ss filtrou e secou* por vácuo* antes de se recristalisar por dissolução em tetra-hidrofurano em ebulição (600 ml)* adição de tolueno (aproximadamente 1*2 1) e concentração ate aproximadamente um litro. Depois de arrefecimento e agitação durante a noite, filtração e secagem* por vácuo, obteve-se uma primeira cultura ds (71*1 g)» Uma segunda reoristalisação semelhante deste material* a partir de tetra-hidrofurano (500 ml) e tolueno (11) proporcionou ãcido 4-(5-metoxi-carbonil-l*metil-inâoi-5»il-metil)*5-metoxi*bensóieo (59,5 g, 57,7/’$ como um sólido branco; OR (500 ffis* SISO-dg):

5.78 (s* 3fí, OE₃), 5.85 (s* 5H, OO^GH^), 5.92 (s, 5H* OOH^) 4.07 (s, ArCSgAr*)» 7.17 (d* IH)* 7.18 (s, XH)* 7.45-7.50 (m, 5H), 7.75 (dd, IH), 8,19 (d, IH);

mesmo ãcido benzóico obtido por um procedimento semelhante* mas purificado por cromatografia intermitente eluida. oom cloreto de metileno:tetra-hidrofurano:áoido acético (sequencialmente* 1:0:0, 1:9:0* e 0:400:1) seguida de isolamento e secagem por vácuo dos cristais formados por repouso em fracções de cloreto de metilenoítetra-hidrofurano» possuía um p»f» 225,0-229,5°C* Obteve-se uma quantidede adicional do ãcido benzóico (23,6 g» 23,3%)» assim como, do di»éster recuperado (11*5 g, 10,7%), por coneentração e cromatografia intermitente dos licores mãe, eluida com cloreto de metileno/tetra-hidrofurano (sequencialmente, 1*0* 3*1» 2*1)«· b, 4*(5-metoxi-earb©nil~X-metil-indol*3-il-metil)-3~metGxí-B- (2-metil-f enil-sul fon il) benzsmida*

A uma solução de ácido 4*(5-metoxi-carbonil-l-mefil-indol-3“Íl*metÍl)-3-metox±—benzóico (125,9 g) em tetra-hidrofurano (3,0 1, destilado a partir de benzofeno* na-cetil de sódio) (preparada por aquecimento a 5Õ°C até h dissolução ser completa, seguida de arrefecimento a temperatura ambiente com banho de gelo/ãgua) adicionou-se

4-di-metil—amino—piridina (56,6 g) e cloridrato de l-(3-di— {

-metil-amino*propil)-3-etil-carbo*di-imida (102,4 g), e agitou-se a mistura durante 1 hora* & mistura adicionou—se

2-metil-benzenc-sulfonamida (67,1 g), e agitou-se a mistura de reacção durante 3 dias (por conveniência)» Piluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo (2,01) © lavou-se com ãcido clorídrico XI (duas vezes) © solução salina (três vezes» atá ficar neutra), e lavaram-se* de novo, os extractos aquosos com acetato de etilo» Secou-se a solução combinada de acetato de etilo (MgSO^)* e evaporou-se pareialmente para porporcionar uma pasta de sólido em acetato de etilo (aproximadamente 0,5 1) que se refrigerou durante ' a noite* A recolha do sólido proporcionou o produto bruto (158,5,/88^, essencialmente purõ por T1G) como um sólido cor de rosa claro* A recristalização por dissolução em tetra-hidrofurano quente (1,5 1), filtração, enquanto quente, diluição com acetato de etilo (2,0 1) e ebulição até um volume final de aproximadamente 2,5 1 proporcionou uma primeira cultura de 4*(5*metoxí-carbonil-l-metil*indol-3-il-metil)-3-metoxi-S*) 2-metil-f enil-sulfonil) benzalida ¢105,5 g» 59%) sob a forma de um sólido branco; p.f» 211-215¾; IBP (250 ffls» DBSG-dg,) s 2,60 (s, 5H, ArGH^), 5.76 (s, 5H» 5.82 (s> 5H, GGgGB^), 5,92 (s, 5H» ArOCH^)»

4.04 (s, 2H» ArOHgAr·), 7,15 (d, IH), 7*22 (s, IH), 7.58-7, 58 (m, 6H), 7,75 (dd, IH}» 8.05 (dd, IH), 8.17 (d» IS),

Obtiveram-se também duas culturas adicionais (55,5 g» 20%) © produto bruto (59 »5 g) a partir da concentração dos licores mãe).

s » 4-(5-carboxi-l-metil-indol—5*il“metil) —5-me toxi-I- (2-met il-f enil-sul fonil) -benzamida.

Aqueceu-se uma mistura de 4-(5-metoxi-earbonil-l-metil-indol-5-il-metil)-5-metòxi-I- (2-me til—f enil-sul fonil) -benzamida (15°,0 g), tetra-hidrofurano (1,0 1) e hidróxido de sódio II (1,0) a» aproximadamente» 60¾ , durante a noite e, depois tratou-se com mais hidróxido de sódio II (200 ml) e aqueceu-se durante mais 5 horas a 60 c (provavelmente desnecessário}» Acidificou-se a mistura de reacção aquecida com ácido clorídrico 6® (250 ml) e extraíu-se com acetato de etilo, lavou-se a solução de acetato de etilo com solução salina (5 vezes), secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um sólido que se secou a 50°C, por vácuo, para proporcionar 4-85-oarboxl-l-metil-ind01-5-il-metil) -5-metoxi-I~(2-metil-fenil-sulfonil) benzamida (12,9 g» 100% quando calculado como 0,45 hidratado, p.f. 255-257¾; IMK (500 BHz, WC-d₆); 2.60 (s, 5H, ArCH^), 5.76 (s, 5S» IGH^)» 5.91 (s, 5H, OCHj), 4,05 (s, 2H» ArCÉgAr*), 7,15 (d, IH), 7,19 (s, IH), 7,59-7.51 (m, 5H), 7.58 (lg t, IH), 7.72 (dd, IH), 8.05 (dd, IH), 8,14 (d, XH),

Análise para ^G26^H24^H2⁰6^S*⁰·^{45 H}2^Gs

Calculados C, 62.57; H, 5*01; I» 5.60

Encontrados 0, 62.60; H» 5.05; I, 5.52

4-(5-metoxi-carbonil-l-metil-indol-5-il-metil)« -5-metoxi-benzoato de metilo, utilizado no passo a anterior, * 54 pode obter-se a partir de índol-b-carboxilato de metilo e

4-broao-metíl-5*metoxi-benzoato de metilo, -utilizando um procedimento semelhante ao atrás descrito no Kxemplo l.b, seguido de metilação, utilizando um procedimento semelhante ao descrito atrás no Sxemplo I.c. 0 4-(5-metoxi-carbonil-l-mefil-inâol-3-íl-metil)-3-metoxi*henz©ato de metilo, obtido por esterificaçã© de ácido 4**(5-carboxí-lm©til—indol-3-^Í-íl-mefil5-3-metoxi-beasoico com metanol e cloreto de aeetilo, seguida de filtração através de um leito de gel de sílica, eluida com cloreto de metileno, num extraotor contínuo, evaporação e trituração com éter, possuia um p*f« de 138-139¾.

SxemplQ 4

Os exemplos seguintes ilustram formas de dosagel farmacêuticas representativas que se podem utilizar para administração terapêutica ou profilática de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável (daqui em diante referido como ⁴composto X’:

(i)	Pastilha 1	mg/pastilha
	♦Composto X’	100,0
	lactose	77*5
	Povidona	15.0
	Croscarmelose de sódio	12*0
	Celulose microcristalina	92*5
	Bstearato de magnésio	....... 5*0 300,0
(li)	P^stilh^.2.	mg/pastilha
	♦Composto X*	20,0
	Celulose microcristalina	410*0
	ámido	50,0
	Amido glicolato de sódio	15*0
	Kstearato de magnésio
	— 3 5 *	50G*Q

(iii) Cápsula	mg/ cápsula
’Composto X*	10.0
Dióxido ds silício ccloidal	1.5
lactose	465*5
Amido Pregelatinisado	120,0
Estearato de magnésio
	600.0
íiv) injecção 1 ÍI mg/ml)	mg/ml
¹Composto X* (forma ãcido livre)	1*0
Posfato de sódio di-básico	12.0
Dosfato de sódio mono-básico	0,7
Cloreto de sódio	4.5
Solução de hidróxido de sódio 1,0 I	q.b
(pH ajustado a 7,0-7,5)
água para injecção q.b.	até 1 ml
fv) Injecção 2 (10 mg/ml)	m&ta
♦Composto X^T (forma ácido livre)	10,0
Posfato de sódio mono-básico	0.3
Posfato de sódio dí-básico	X #X
Polietileno glicol 400	200,0
Solução de hidróxido de sódio 0,1 H	q.b.
CpH ajustado a 7,0-7,5)
água para injecção q.b.	até 1 ml
(vi) Aerosol	mg/reeipiente
♦Composto X’	20,0
Acido oleicO	10.0
Tri-clo ro-mono-flucro-metano	5,000,0
Di-cloro-di-fluoro-metano	10,000,0
Si-eloro-tetra-fluoro-etano	5,000.0
É de notar que as composições farmacêuticas ante-
riores podem variar, de acordo com as técnicas farmacêuticas

heifi conhecidas para acomodarem diferentes quantidades e ti36 pos de ingrediente activo *composto X'. 0 aerosol (vi) pode utilizar-se em conjunto com um distribuidor de aerosol de dose exacta# padrão»

- 37 Pdmmls?·

Η

Claims

Processo para a preparação de uma 5-metoxi-4-/T-metil-5- (2-metil-4,4,4-tri-fluoro-butil-carbamoil) indol-3-il-mefil7-S*C2-metil-fenil-sulfonil)benzamida ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável» caracterizado por:

(A) se fazer reagir um ácido 5-metoxí-4~^l-metil~ -5- (2-metÍl-4» 4,4-trifluoro-butil-carbamoil)-indol-5-il— -metil7benzóico com 2-metil-benzeno-sulfonamida na presença de um agente de desidratação ou se fazer reagir um derivado reactivo do referido ácido bensóíeo com 2-metil—benzeno— -sulfonamida, ou um seu sal; ou (B) se acilar 2-metíl-4»4»4-trifluoro«butilamina com 4-(^-carboxi-l-metil-indol—5-il-metil) -5-metoxi-B-(2metil*fenil-sulfoníl)benzamida na presença de um agente de desidratação ou com nm derivado reactivo do referido earboxi-indol; em que» quando e necessário um composto numa forma enantioaiericamente pura» se utiliza material de partida enantísmerieaaente puro; depois em alternativa, quando é necessário um composto numa forma enantiomeriesmente pura se separa a forma opticamente activa desejada utilizando um método convencional;

e depois, quando f$r necessário #m sal farmaceuticamente aceitável, fazer-se reagir a 5-metoxi-4-4l-metíl-5-) 2-metil -4,4»4-t ri fluoro-butil-earbamsil) inâol-5-il-met il7-K- (2-metil-fenil-sulfonil)benzamiáa eom uma base adequada que proporcionou um catião f isiologicamente aceitável»

- 2i Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto sob a forma racémica»

- 3& Processo de acordo com a reivindicação 1, carae— 40 terizado por se obter um composto sob a forma (B) substan< cialmente pura» — 4 ~ —

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um sal farmaoeuticamente aceitável de litio, sódio ou potássio»

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo uma 5-metoxi«4-^l-metil*5*(2-metil-4,4,4-trifluoro-but il-earhamoi 1$ indol-5*il-metil7-B- ( 2-me t il-f enil-sul fonil)benzamida quando preparada de acordo com a reivindicação 1 em associação com um diluente ou veículo farmaceuti— camente aceitável»

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 11 de Dezembro de 1989, sob o l£» 8927981*4*

Lisboa,. 11 de Dezembro de 1990

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