PT95542B

PT95542B - Processo para a prparacao de derivados de fenetanolamina

Info

Publication number: PT95542B
Application number: PT95542A
Authority: PT
Inventors: Brian Evans
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1989-10-10
Filing date: 1990-10-09
Publication date: 1999-09-30
Also published as: JPH03133946A; IL95936A; EP0422889A2; CA2027262A1; TW209832B; AU6390190A; IL95936A0; EP0422889A3; KR910007867A; NZ235605A; KR100192622B1; AU629989B2; IE903614A1; PT95542A

Description

MEnóSIâ_DESÇRITIVA

Kesumo

O presente invento dis respeito a um processo psra -a preparação de um composto (R}--}-}“4-hidroxi-a-TtC6-C4“fenilbutokí) hexil JaminoJínetil 3~1,3-bensenodimetanol ou seus sais fisiológicamente aceitáveis, referido processo é essenciaImente caracterizado por compreender a desprotecção de um composto com a fórmula (I) b'oh,c_ _n.₀_y v

-O (D ( - -z sei que E ₅ R·*· e R'~' representam cada um deles um átomo de hidrogénio ou uíb grupo protector com a condição de que pelos menos um deles represente um grupo protector; seguindo-se se desjado₃ a conversão do composto resultante ou de um seu sal num seu sal fisiologicamente aceitável,

JC ΐ

SfflESSIOJFÊ^IANgL^an^

Este invento relaciona-se com um derivado de fenetanolamina ópticamente activo apresentando uma acção estimulante sobre os adrenoreceptores-íL», com processos para a sua preparação, com

composiçSes farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização em med ic ina»

Na nossa descrição ds Patente Britânica No, 2 140 800 descrevemos uma nova classe de derivados da fenebanalamina, incluindo a mistura racêmica do composto 4—hidroxi-íC-CCtó— í4~fe~ niIbutoxi)hexi13amino3meti13-1,3-ben2enodimetanol Caqui a seguir referida como Composto A), apresentando uma actividade estimuladora nos adrenoreceptores =

Proporcionamos agora um isómero óptico do Composto A„

Assim, ds acordo com um aspecto òo presente inventa proporcionamos o compostos CR)-C-)-4-hidroxi~cí¹™t£íà“<4--fenilbu··· toxi)hexil3smino3meti13-1,3— bsnzenodimetancl, e seus sais f isio1ógicamen te acei tá veis»

D isómero-CR) do Composto A é fornecido substancialmente livre do correspondente isómero-CS)»

Tal como é aqui usada a expressão substancialmente livra significa que o isómero-CR) tem um excesso enantiomérico de pelo menos R0X de preferência 96X, e em particular 9SX»

Tal como é aqui usada a expressão excesso enantiomérico é uma indicação da proporção relativa entre um e outro enantiómero, e é simplesmente a diferença percentual entre a taxa dos dois enantiómeros» Assim, por exemplo, uma taxa de 75=25 dos

enantiómeros é equivalente a um excesso enantiomérica tís O0“Z e uma relação 75:5 é equivalente a um excesso enantiomérica de 9Θ%» composta de acordo com o invento apresenta uma acção estimuladora sobre os adrenoreceptcres-B^, a qual além disso tem um perfil particularmente vantajoso, A acção estimuladora pode ser demonstrada na traqueia isolada da cobaia onde o composto leva a relaxamento das contracçSes induzidas por PSF„c ou por estimulação eléctrica, 0 composto também apresenta um tempo de acção prolongado» composto de acordo com o invento pode ser usado na terapêutica ou na profilaxia de situações susceptiveis de melhoria por um composto possuindo acção estimuladora selectiva sobre os adrenoreceptores-β^, particularmente de doenças associadas a obstrução reversível das vias respiratórias tais como a asma e a bronquite crónica, 0 composto ds acordo com o invento pode também ser usado na terapêutica ou profilaxia da inflamação, alergia ou reacção alérgica. Outros exemplos de situações que podem ser aliviadas pela administração de uni composto possuindo actividade estimuladora selectiva sobre são doenças da pele inflamatórias e alérgicas, depressão, trabalho ds parto prematuro, glaucoma e situações em que seja vantajoso diminuir a acidez gástrica, particularmente na úlcera gástrica e péptica,

Num aspecto diferente ou alternativo do invento, proporcionamos, assim, o isómero-CR) tío Composto A ou um seu sal fisiológicaments aceitável para utilização em medicina, mais particularmente para utilização no tratamento de situações que possam ser melhoradas pela administração de um composto possuindo uma acção estimuladora selectiva sobre os adrenoreceptores-β^» lt ί

Num outro -aspecto, o invento proporciona ainda um método para o tratamento de uma situação submetida a melhoria por um composto apresentando actividade estimuladora sslectiva sobre os adrenoreceptores-jL, num mamifero, incluindo o ser humano, compreendendo a administraçao de uma quantidade eficaz do isómero-CR) do Composto A ou de um seu sal fisiológicamente aceitável.

Proporciona-se também num aspecto diferente ou alternativo a utilização do isómero-(R) do Composto A ou de um seu sal fisiológicamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma situação que possa ser melhorada por um composto apresentando actividade estimuladora selectiva sobre os adrenoreceptores-β.-,=

Deve ser tomado em consideração que as referências aqui feitas ao tratamento se podem estender tanto à profilaxia como ao tratamento de situações já estabelecidas.

Sais fisiológicamente aceitáveis apropriados do composto do invento incluem sais- de -adição de ácido derivados de ácidosinorgânicos e orgânicos, tais como clorohidretos, faromohidretos, sulfatos, fosfatos, malsatos, tartratos, citratos, benzoatos, 4-metoxi-benzoatos, 2— ou A-nidroxibenzoatos, 4-clorobenzoatos, ben zen ossu1fona tos, p-toluenossu1fona tos, na f ta1enessuIfon a tos, metanossul tona tos, sulfamatos, as-cor baios, sal ici latos, acetatos, difenilacetatos, trifenilacetatos, adipatos, fumaratos, succina··tos, lactatos, glularato, gluconatos, tricarbalilatos, hidroxinaftalenecarboxilatos, por exemplo l-hidroxi ou 3-hitíroxi—2-naftalenecarboxilatos, ou oleatos. □ composta pode também formar sais com bases apropriadas. Exemples- desses sais- são sais de metal alcalino (por exemplo sódio s potássio) e de metal terroso alcalino (por exemplo cálcio ou magnésio), e sais com basesorgânicas Cpor exemplo trietilamina) =, •ty

T

Sais com muito baixa solubilidade na água são particular-mente convenientes quando o composto é administrado por inalação ou insuflação» Esses sais incluem difenilacetatos»

4_?4 -metilsnefois 3-hidroxi-2~naftalenecarboxilatos e í-hidroxi- e

3-hidrox i-2-nafta1enecarbox i1ates„ é possível que o composto do invento possa ser administrado a um doente sob a forma do produto químico crú_s mas é preferível apresentar o ingrediente activo sob a forma ds uma formulação farmacêutica»

Consequentemente o invento proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo o isómero-·CE) do Composto A ou um seu sal fisiológicamente aceitável juntamente com um ou mais veículos fisiológicamente aceitáveis e_? faeultativamente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profíláticos» OCs) veículo(s) deve(m) ser aceitável (aceitáveis) no sentido de ser(em) compatíveis com os outros ingredientes da formulação e de não ser Cem) prejudiciais para o seu recipiente» □ composto pode ser formulado sob uma forma apropriada para -administração por inalação ou insuflação, ou para administração oral». bocal _? parentérica,. tópica (incluindo nasal) ou recta!= A administração por inalação ou insuflação é preferida» rara administração por inalação o composto de acordo com o invento έ convenientemente administrado sob a forma ds uma pulverização com asrosol a partir de embalagens pressurizadas^ com a utilização de um propulsor apropriado, tal como diclorodifluoromstano ₅ tric 1orofluorometano _f dic1orotetraíluoroetano« dióxido de carbono ou outro gás apropriado, ou de um nsbulizador. No caso ds asrosol pressurizado a unidade de dosagem pode ser

de ter mi n zida proporcionando um válvula a fim de fornecer uma quantidade medida,

Alternativamsnte, para administração por inalação ou por insuflação, o composto de acordo com o invento pode tomar a forma de uma composição em pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto e de uma base em pó apropriada tal como lactose ou amido, A composição em pó pode ser apresentada sob a forma ds unidade de dosagem em por exemplo cápsulas ou embalagens ds por exemplo gelatina, ou de embalagens de bolhas a partir das quais o pó possa ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflado?·.

Para administraçao oral, a composição farmacêutica pode tomar a forma de, por exemplo, comprimidas, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões preparados por meios convencionais com excipientes aceitáveis.

Para administração bocal a composição pode tomar a forma de comprimidos, gotas ou pastilhas formulados de um modo convencional« composto do invento pode ser formulado para administração parentérica por injecção bolus ou infusão continua, A formulação por injecção pode ser apresentada sob a forma de unidade de dosagem em ampolas, ou em recipientes de doses múltiplas com a adição de um preservativo. As composiçoes podem tomar a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter um agente de formulação tal como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode apresentar-se sob a forma ds pó para recostituição com um veículo apropriado, por exesnplo agua estéril sem agentes pirogénicos, antes da utilisaçao.

Para administração tópica a composição farmacêutica pode tomar a forma do unguentos, loções ou cremes formulados de um modo convencional, com por exemplo uma base aquosa ou oleosa, geralmente com a adição de agentes de espessamento e/ou solventes apropriados» Para aplicação nasal, a composição pode tomar a forma de um spray, formulado por exemplo sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa ou de um aerosol com a utilização de um propulsor apropriado» □ composto do invento pode também ser formulado para composições rectais tais como supositórios ou clisteres de retenção, contendo por exemplo base para supositório convencional tal como manteiga de cacau ou outro glicerido»

Quando são descritas anteriormente composições farmacêuticas para administração oral, bocal, rectal ou tópica, essas composições podem ser apresentadas de um modo convencional associadas a formas de libertação controlada»

Uma dosa diária proposta de composto activo para o tratamento do ser humana varia entre ©,©05 mg ε 1©© mg, a qual pode ser convenisntemsnte administrada numa ou duas doses» A dose exacta utilizada dependerá evidentsmente da idade e da situação do paciente e da via de administração» Assim uma dose apropriada para administração por inalação varia entre ©,©05 mg e 2© mg, para administração oral entre ©,©2 mg e í©® mg, e para administração parentérica entre ©,©1 mg e 2 mg para adníinist ração por injecção bolus e entre ©»©1 mg e 25 'mg para administração por infusão» composto do invento pode ser preparado de acordo com os métodos gerais descritos na Descrição da Patente Britânica No» s

'2 14® 800 com matérias de partida possuindo a desejada configuração estereoquimica» isómero-CR) do Composto A pode ser corsven iene temente preparado por desprotecção de um composto com a fórmula ÍI5:

em que R“, R~ e R'~’ representam cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo protector desde que pelo menos um deles represente um grupo protector»

Os grupas protectores podem ser quaisquer grupos protectores convencionais, por exemplo tal como é descrito em

Protective Groups in Organic Synthesis por Theodora Greene

Cjonn Wiley and Sons Inc» 19811» Exemplos de grupos protectores 1 _ o hidroxilo apropriados representados por R s H^J“ incluem grupos aralquilo tais como grupos benzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo, grupos acilo tais como acetilo e tetrahidropiranilo» Exemplos de grupos protectores amino apropriados representados por R'^s incluem grupos- -aralquilo tais como grupos benzilo, a-sietiloenzilo, a-hidroximetilbenzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo e grupos acilo tais como acetilo, tricloroacetilo ou trifluoroacetilo»

Jl

Numa apresentaçSo preferida do processo. H S um qrupo protector que contem um centro assimétrico, por exemplo R^- pode representar d grupo

-CHCH₂OH or -CHCH₂OH. i =

Ph Ph

A desorotecção para, ss obter o isómero— íl-i) do composto m yuus ser efectuada usando

ΓΟ2l¥fc?nLlunâl* = HStc-ΧΠΙ = = r. uai JUU Η » Γ» pí'ο'ΒΕΠοό!. LiS tliií CS x. «λX ISâCiCr HiS tax XCO \ pOí aXShDpXc carvão). Ds grupos tetrahidropiranilo podeír é um grupo aralquilo substituido er clivado por hidrogenolise na o paládio sobre c I i vadoa- nor

hidrólis	•S θίΠ	Cus sí
removido	:*=- por	hid
*
GXGiTíp iC	ãCXdQ	Cio
ou carbo	nata t	le
pode ser	fSfBcn	rido

J5 M fLipQco ax_ X X £3 -.jOGí-uTí *ppGí“ tlCOr QLX UíUcst GSSó; tA J, ΓΌΐΊ

LáSSXOg B Uífí QTUpO Í3.1 COfflC t Γ ÍC 1 ΟΓϋώίΈ t X 1 £3 pQdS f~GíTíQVXCtQ p£3f“ GaCiU.ÇaO COhI « p£3i SXSSIp IΟ « ΪΙίΊΰΟ S -ácXôO

IΠtsífílisdXafXOS U-3. Vô'f“Ff-V.I-3. \ I / GíTí CjLlG R ·—' O CfKUPQ

-ÇHCH₂OH

Ph pode»! ser preparados pur redução de compostos da fórmula (J. IR) ί

(ICO

FA zr-Stl Cãi LZóJÍTÍÍJ £ O’í~-Sju .lia (li q R representa uro grupe C., , alquile de cadeia linear ou ramifiçada» usando um hidreto tal como diborsno ou um complexo hidreto metálico tal como hidreto de alumínio e lítio, borohidreto de sódio ou de preferência borohi— dreto de lítio num solvente apropriado, tal como um éter, por exemplo 1,2—dimetoxietano, de preferência a uma temperatura e1evada»

Dc? um modo semelhante» intermediários- da fórmula que K e

-çhch₂oh

Ph podei» ser prepardos d, fór mula ί11S} .li» íjíOQo tíií

t.i. ϊ oe CDíBPO5lO5

em que X e Fi'^- são tal comes foram definidos anteriormente.

Será tomado em consideração que a redução de um composto da fórmula <11E> ou ÍIIS) irá dar oriqem a uma mistura de dois diastereoisómeros cuja separação pode assim ser efectuada em qualquer altura antes da remoção do grupo CR)- ou <S)-2-hidroxi~ ~í —feniletilo„

Numa apresentação preferida do processo, os diastereoisóineros são separados quando X representa -οΗ^Οκ, R' representa ι o um grupo ou ík?- ou <S)-2-hidroxi-l-feniletilo e E e R“ representam cada um deles grupos protectores hidroxilo.

Numa outra apresentação preferida do processo, os diastereoisómeros são separados quando X representa -CQ^R^, R** representa alquilo, R representa um grupo CE)- ou ÍS)-2~hi~ draxil-l-fenilstilo e R^- representa um grupo protector hidroxilo.

Compostos da fórmula (UR) podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula (III)

em que X e R^4- sSo tal como foram definidos, anteriormente e Hal representa um átomo de haloqénio, por exemplo um átomo de cloro ou iodo ou de preferência um átomo de bromo, com o composto de fórmula <ÍVR>

l Pb hÍ (CH2)₆ o (^ch^ —^(1VR)

A reacção á efectuada num solvente apropriado, tal como acetonitrilo ou um éter, por exemplo 1,2-dimetoxietano, de preferência a uma temperatura elevada e de preferência na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, carbonato de sódio ou outro aqente de 1 impeça de ácido tal como óxido de propileno.

Compostos da fórmula (IIS) podem ser preparados de um modo análogo a partir de um composto da fórmula (ΙΣΙ> e do um composto da fórmula CIVS)

intermediários da fórmula CIVR) podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (V)

L(CH₂)₆O(CH₂)₄Ph (V) em que L representa um grupo separável, por exemplo um átomo de halogénio tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo hidrocarbilsulfoniloxi tal como metanossulfoniloxi ou p-toluenossuííoniloxi„ por reacção com fsnilglicinol-CR), A reacção é de preferência efectuada ns presença de um agente de limpeza de ácido apropriado, por exemplo uma base tal como diisopropiletilamina

éter, pur exetnpio xexrahídroTurano, unta a exempoo txemplo dimetiIforntamida ou um hidroca.rboneto clorofórmio a uma temparatura entre a temperatura de refluxo do solvente.

c 1 o r i n ad o, po r isisps r a x u r a ara & ι ε η x e

Intermediários da fórmula (IMS) podem ser preparados de um modo análooo a partir de um composto da. fórmula CVJ e fenil—

y 1 icinol·	’ C d)	«
	λ :~í	preparação de	composb
dSSC f~ J.	ns	especιτ icaçáo	da Paten
	In	ί termeo i ar i os-	da fórm!
ρ f~Q C €3 5SQ	de	desprotscçáo	pod em sí
por reacç		dça tini ©oôkxúo	qui ral d-

mulas Cill) e CM) é .ca. No» Ξ 14Θ S00„ para utilização no idC5‘S Si t.<3.12X VcÂíÍÍÊSn tS

R*O₂C

(VI) (est que R^J

..-.4

Uffli imiua da tõrmula (VII)

HN(CH₂)₆O(CH₂)₄Ph (VII)

Cem que R' é tal como foi definido na fórmula CI) convenisntemen-ts num solvente apropriado, tal como um álcool, pior exemplo metanol, a uma temperatura entre a temperatura ambiente & &

temperatura de refluxo do solvente, seguindo-se redução do grupo a

-CO^R ' por meios convencionais, por exemplo usando um agente redutor hidreto tal como foi descrito anteriormente»

A preparação de epóxidos da fórmula CV) é descrita na Especificação da Patente Britânica No» 2 14© 8©©»

U isómero-íR) do Composto A pode também ser obtido por separação do Composto A racémico usando métodos convencionais»

A expressão separação é aqui usada no sentido prático convencional usado na técnica para incluir separação parcial, isto é, a separação de uma mistura de enantiómeros de um composto Cem qualquer relação) em duas fracções, uma das quais é enriquecida num enantiómero em relação à mistura inicial»

A separação da mistura de isómeros CR) e CS) de um Composto A pode ser efectuada convencionalmente por derivatízação da mistura com um agente de derivstização quiral, a fim de formar uma mistura de diastereómeros de um derivado do Composto A» Qs componentes da mistura podem então ser separados então ser

convencionaireente, por exenipio pur ufibtsiiiauau Tracuionai. h separação oode s^r comoleta ou. parcxal = A derivatização è de preferência efectuada. fazendo reaqir uma mistura da isómeros (R) e CS) do Composto A com um ácido opticamente activo aoropriado» t 'í ·? Ai

Ar rií

3U C-í-oiPenzou cartarico» u orocesso preferido para a preoaração do isómero—CR) oo ooiHposco h ê ϊ* ealx^ado a partir do intermediário quirax da fórmula ί í ?

C uí	uiO tor	pr
d®	á.cidci	por
‘Hlp	1O s O	isó

u ιSu/ínero~ιr? utj Composto rt, seja couio for prepsf suu; □ode ser convertido nos seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido apropriado» Assim, por e por tratamento com acido i-nxoroxiL5s exemplos que se sequem ilustram o invento

As temperacuras são referidas em toram realizadas cromatografia de placa, delga (C.p.d.) cromatográfis de coluna luminosa sobre silica e a. express-ao ^!'seco^s' rsTsrs—ss a secaqem usando sulfato de sódio»

Cíxeisn:

.1

(K)C-)~4~Hidroxi~a^í--CEtó-<4~fgniIbutPxi)hgxil Jaíninolmetil. JC i) CR)- í-CLó-C4-Fenilbutoxi ) hexil lamínolbenzenoetanol

Uma mistura ds 6-(4~fsníIbutoxi)hexanol, metanossulf□nato (32,8 g) s (Rí-fenilglicinol (15,© q) em acetonitrilo seco <70© ml), contendo N,iM-diisopropiletilamina (15,6 g) e iodeto de sódio CÍ6,5 g) foi aquecida até 75* durante 2© horas, Adicionou-se água Cl L5 à mistura arrefecida a qual foi extraída com tolueno (3 x 75© ml). As fases orgânicas foram combinadas e o solvente foi removido in vacuo, A purificação do resíduo por cromatografia ds coluna luminosa facendo-se a eluição com diclorometano-metanol-0,88 amónia <3©©s8sl -> 15©g8;l) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo <23, 8 g),

C,p,d, Cdicíorometanosstanols©,88 amónia, 2©©s8sl> Rf

Ô,19,

C ii) CR-CR$,R$)3—a~—LC C2-Hidroxi—1-feniletil) Có-C4-fenilbutoxi)te.i UaMnõJme t i 11-4- C f en i 1 me t ox i) benzeno-1,5-d 1 metanol

Uma mistura de 5--Cbromoaestil)~2-CfsniI®eíoxi}henzoãio ds metilo C7,26 g), o produto da parte Ci) <7,38 g) e N,N-diiso~ propil etilamina <3,86 g) em í,2-dimstoxietano Ci©© ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, A suspensão arrefecida foi filtrada e o sólido foi eliminado, Foi adicionado ao filtrado borohidreto ds lítio (1,74 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Acido clorídrico <25 ml) foi adicionado cuidadosamente è solução arrefecida seguindo-se carbonato ds sódio 2N <3© ml), A mistura foi vertida para acetato ds etilo

(250 ml? e água (500 ml?„ Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (10© ml) = Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporadas sob pressão reduzida» Q residuo foi cromatografado sobre gel de silica (Sorbsil CóGs 20~40μ_? 600 g? usando hexano-acetato ds etilo-trietilamina E6s3si3 como eluente dando origem ao composto do titulo sob a forma ds um óleo amarelo claro (4,8 g?»

C»p«dn (hexano-acetato de etilo-trietilamina E6s3slj) fazendo-se a eluição duas vezes, Rf 0,3» (iii) (R?-(-?-^-Hidroxi-a^-r Ç Ló~(4-fenilbutoxi ? hexillamino3ggtilM »S-benzenodinietanol

Uma solução do produto da parte (ii) (1,0 g) sm etanol (50 ml? contendo 10a de paládio sobre carvão (50% de pasta húmida, 0,5 g) foi agitada sob uma atmosfera de Viidrogénio até cessar a libertação» A suspensão foi filtrada através de hyflo e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida» 0 residuo foi cromatografado sobre gel de silica (Art 7734? 3,0 g? fazendo-se a eluição com dicloromstano-metanol-amónia Có©s8sl3 para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro (0,58 g)„ C»p=d= ídiclorometano-metanol-amónia E6©s8§13>, Rf O,27 Análise Encontrados: C, 72,3? H, 9,2? M, 3,3»

C.-^p-yNQ^ requer C, 72,25? H, 9,©? N, 3,4% = <iv) - (,ç„)-4-Hidrpxi-g·¹ -CCtó- (4-fenilbutoxi jhexillaminol(Τ§ίί1ΐΞΐ.5.5:ι^ηζΒηοάίχηΜ^π^-··ΐ2ΐή14ο3χ1τ:2-η5,ί.tpatp^.......sal. < 1 s i >,

Uma mistura do produto da parte (iii? (0,53 a) e ácido l-hidroxi-2-naftoico (0,24 g) foi dissolvida em metanol <10 ml)» A sedução foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo foi

cristalizada a partir de acetato de isapropilo C5 ml) sob a forma de um pó esbranquiçado (0,43 g),p=f= 90-91°C.

C=p=>d = (diclorometano-metanol-amóniaCóOsSs13), Rf 0,27.,

Anaálise Encontrados; C, 71,1? Η, 7,6? M, 2=2=

C_t?!=.H_T?NO₄ = C₁ IH^O requeres C, 71»4? H» 7,5? N, 2,37..

Coj^25í7j°_D -20,1 (metanol, 0,005 g/ml)

Conteúdo de água 0,137 p/p»

Exemplo 2 (S)-( + )-4~Hidroxi-g^í-i:.EÇ6-(4~feniIbu.toxi Ihexillaminoj<i> í^~lzlX6^14-Fenilbui^iihexillafflino,lbgnzenge.tanQl.

□ composto do título (5,35 q) foi preparado a partir de ó-í4—fenilhutoxilhexanoL, metanossulfonato (6,5 g) e (S)-fenilglicinol (3,0® g) pelo método do Exemplo 1, parte Ci),

Análise Encontrados; C, 79,2j Η» ίό,ό? M, 4,1;

^Cr=4^H-=-^WD·-:· requere; C, 78,0? K, 9,555 «? 3,82 = (ii) £S-(R1,R$)(g-Hidroxi-l-feniletil)C6-(4-fenilbutoxU.hexil3amino3meti 13-4-C.C f eni 1metoxi)benzenoíjulz^imetanQl

O composto do título (2,45 g) foi preparado a partir de

5-bromoaceti 1 -2- C f en .11 me tox .1) ben zoa to de me tilo C 5,30 q) e o produto da parte (i) (5,35 g) pelo método do Exemplo 1, parte (ii)»

C=p=d= <hexano-acetato de etilo-trietilaminaE6;3;13) Rf <3,25 Análise Encontrados; C, 76,8; H, 8,5? N, 2,63?

requeres C, 76,8? H, 8,2; M, 2,27 =

c iii ) Λ s.) - (.;*·?_-4r Hidroxi-Γ. 11ó- (4-f enilbutex,ij.hex jjlaminols iS^llzliég^ncenodiostanol composto do título <©=48 g) foi preparado a partir do produto da parte iii) (1,07 g) pelo método do Exemplo 1, parte (iii) usando 10a de óxido de paládio sobre carvão como o catalisador de hidrogenação.

C.p.d. Cdiclorometano-metano 1--0,88 amóniaCóOsSs13) Rf 0,25.= < iv) (S)-(-j-) 4-HidrQKiCfRlF~tCC6-(4-fenilbutoxi)hexil3amino3jagjjyjiG tanol^Hiidr ox i.-2çna ftoa to.,. sal Ci.gl) □ produto da parte (iii) (0,43 g) foi dissolvido em éter terc-hutilmetilico <3 ml) e ácido i—hidroxi-2—naftoico C20© mg) em éter terc-butiletílíco (3 ml) adicionado à solução» Formou—se uma goma, o solvente foi removido in vacuo e o sal foi triturado com éter dietílico para dar origem a um pó cristalino branco C0_?49 g) p.f. 90-92°.

Análise Encontradoss C, 71=3? K, 7_?ój; N, 2 = 2, ^C2o!i37~^D4“^Cil^Ha^D3 ^re9tters; C_s 71,0? H_s 7_sóp N, 2,3%.

?-_ ₄. 20₅iS (metanol, Ο,βΙΟ g/ml)

Os Exemplos 3 s 4 ilustram o processo par-a a preparaçao de dois isómeros do Composto A usando únicamente um enantiómero de fenxlglicinol a fim de dar origem a dois diastereoisómeros do éster, gue são separados e em seguida reduzidos a diois.

fexgSglg. 5 hexil lam inolzfgetijji ,,5-bsnzsnodimetanal <i> CBrCB^^lJ.Metil-S-C l-hidroxx-2-CC2-hidroxirl-f.ejli.let.il?L6-< 4-f enilbutoxi)hexiI3aiitino3-2-<fenilmetoxi? benzoato

Uma mistura de 5-bromoacefcil-2-(feniImetoxi)benzoato ds metilo (34,5 g) e CR)-fí-CC6-(4~fenilbutoxi)hexillaminolbenzenoetànol <o produto do Exemplo 1, parte <i?₅ <35,0 g). em acetonitrilo (500 ml) contendo dilsopropiistilaraina <18,7 g) foi aquecida sob refluxo durante 4,5 horas. A solução castanho muito escuro foi evaporada sob pressão reduzida, adicionou-se dimetoxietano Í500 ml) e a suspensão foi filtrada. Adicionou-se metanol <5© ml) ao filtrado seguindo-se adição fraccionada de borohidreto de sódio Í9,® g). A mistura, foi -agitada a temperatura ambiente durante 18 horas seguindo-se adição cuidadosa de tampão para pH 6,6 sendo então a mistura vertida para água <40© ml) s acetato de etilo <400 ml). Após separação das fases, a fase aquosa foi extraida com acetato ds etilo <2®@ ml)„ Os extractos orgânicos combinados foram larvados com solução salina <600 ml), secos e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (Sorbsil C60j 3,3 Kg) fazendo—se a eluição com bexanospropan-2-oIstrístilsffiinasdicloramstano (92s2s55Í0)= Os produtos de eluição apropriados foram recolhidos e evaporados sob pressão reduzida para dar origem ao composto do titulo sob a

forma de um 61eo amarelo claro Ci/,0 g). HPLC relação de R=3=96,7=3,3
RrlN S (CDCU) 1,3-1,75 (12H,	m), 2,32-2,85	C6H.	m).	3,32-	-3,84
<4H, 2xt), 3,78 <1H, m), 3,9	C3H, s), 4,04	S2H,	m),	4,72	<1H,
dd), 5,18 <2H, s), 6,99 C1H,	d), 7,11-7,52	(16H,	m),	7,78	<1H,

d) .

- 'Ζ--

he x i 13 affiinojffle t i 13-4- Ç, fenil meto x i ) ben zena-1-s-d íme tan o 1

Uma mistura do produto da parte Ci) (4,5© g) e borohídrsto de litio (0,45 g) em dimefcoxietano (9© ml) foi aquecida sob refluxo durante 22 horas» Adicionou—se cuidadosamente tampão fosfato ípH 6,5, 2© ml) á mistura da reacção s agitou-se durante 15 minutos» 0 sólido residual foi dissolvido adicionando acido clorídrico 2N C5 ml), a solução foi vertida para água Cl©ô ml), basificada oom hidróxido de sódio 2N e extraída com acetato de etilo C2 x 15© ml)» As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um óleo amarelo claro <4,15 g). A purificação por cromatografia de coluna luminosa sobre sílica CSorbsil Có0,20-4© mcm-s»diam = 9 cm, 4Θ0 g) fazendo-se a eluição com hexanoãpropan-2-olstrietilamina s diclorometano C90s5sl0g5) deu origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (2,64 g)»

HPLC relação RsS = 99,6s€i,4 Pureza química 96,5X»

RMN S CCDCl^) 1,29-1,8 C12H, m), 2,33-2,9 C6H, m), 3,13 Í1H, br s), 3,35-3,5 C4H, 2xt), 3,76 Í1H, m)» 4,®3 C2H, m) , 4,66-4,77 C3H, m), 5,11 C2H, s), 6,92 C1H, d), 7,1-7,45 CÍ7H, m), produto da parte iii) foi desprotegido por hidrogenação catalítica de acordo com o método do Exemplo 1, parta (iii) para .dar origem ao composto do título sob a forma de uma base livre» (g)-(4·)-4-Hidroxi-a-C ll6~( 4-f eni Ibutoxi) hexil 3amino3metil J,l.,,3-b.en2_enoriiffletanp,l, l-hidroxir2-naf talensçarboxilato» sal. < Ull <i> CS-CRg₈gg?3Metil-5-CÍ--hi.dr,pxi“2-,Ç,.C5-hídroM.irl.r.feriileti_l-.?.E6-C 4-fenilbutoxi ) hexí13aminoleti13-2-C fenilmetoxi>benzoato composto do titulo foi preparado a partir dos produtos resultantes da preparação do Exemplo 3, parte Ci) por croma— tografia sobre gel de silica CSorbsil 6®s 3,3 kg) fazendo-se a eluição com hexano spropan—2—o1strietilaminas d ic 1orometano

CRZszsS;1®)= Os produtos de eluição apropriados foram recolhidos e evaporados sob pressão reduzida para dar origem ao composto do titulo sob a forma ds um óleo amarelo (23,8 g) =

HPLC relação de R = S = 97,2s2₅S

RMN ff CCDCl-ζ) 1,15-1,76 C12H, m), 2,31-2,8 (6H, m>, 3,32-3,45

CÍH, d), 7,12-7,53 C16H, m), 7,78 ΠΗ, d) = £^lB.^St?,Jza¹3,rn2-HidrQXi-l-fennetilK4rfenilbutox.i)hexi .1 Iamin.o3.me t ί13-4-(fen i1metox í) ben z eno-1,3~d i me t anel

Uma mistura do produto do passo Ci) <24,9 g) e borohidreto de lítio <2,5 g) em dimetoxietano <5®·® ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas.» A mistura da reacção arrefecida adicionou-se tampão para pH 6,5 C5® ml) seguindo-se água (2®® ml)» A mistura foi vertida para acetato de etilo <2®0 ml) = 0 resíduo que permaneceu no frasco fed dissolvido em ácido clorídrico 2IM (2® ml) e a solução foi vertida para a mistura» As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo <100 ml)» Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados sob pressão -reduzida» 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de

sílica (Sorbsil C6©) fazendo-se a eluição com hexanospropan-2-olstrietilsminasdiclorometano (90?5í5s1©>„ Os produtos do eluição apropriados foram recolhidos & evaporados sob pressão reduzida para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor <17.. 1 g ),

HPLC relação de SsR ~ pureza química 98%

Este produto foi combinado com produto adicional (2,7 g) preparado de um modo idêntico e o óleo foi cromatografado sobre gel de sílica (Sorbsil C6©s 2©,4μ5 1,1 Kg) fazendo-se a eluição com hexanospropan-2-oI5trietilaminasdicloromstano <ISSsSsSs1©). Os produtos de eluição apropriados foram recolhidos s evaporados sob pressão reduzida para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor <16,5 g) =

HPLC relação SsR = 98s2 Pureza química 99,4%

RMN £ CCDC1-.Í 1,12—í»7ó (12H, m> , 2,2Q-2,88 C6H, ffl) , 3,32-3,46 ·«* ‘ ....

C4H, 2xt), 3,77 (IH, m), 3,85-3,98 <2H, m), 4,65 (ÍH, dd>, 4,72 (2H, br.d), 5,©9 (2H, s), 6,91 (IH, d), 7,11-7,45 (17H, m).

< i i i ϊ (S)-<-r)~4-Hídroxi-q^X-Cr tó-C 4-f enil butoxilhexil lamino 1ffletillrLS-benzenodimetanol, l-hidroKÍ-2-naf toato, sal (1 ? 1)

Uma solução do produto do passo (ii) (15,9 g) am etanol (16© ml) foi adicionada a uma suspensão de 1©% de paládio sobre carvão pré—reduzida (pasta húmida: 1,6 g) em etanol (4© ml). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio até cessar a libertação (1,20© ml). A suspensão foi filtrada através- de uma camada de ^,!hyflo^i! e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em éter dietílico (2©© ml) s adicionou-se gota a gota uma solução de ácido l-hidroxi~2~naftoico (4,/7 g) em éter Cl©© ml). Após agitação durante 3© minutos o sólido foi recolhido, lavado com êter (1©© ml) seguindo-se hexano

Claims

RElVIiffilCAfíQES lg - processo para a preparação do composto CR)-(-)-4-hidroxi-ci^-C C Có~C 4-f enil foutoxi) hsxil jaminolmeti 13-1,3- fosncenQdimetanoi ou um seu sal físiológicamente aceitável, caractericado por compreender a desprotecção ds ua composto com a fórmula Cl) r'oh₂c

R² O

R^S °H I

CHCH₂N(CH2)₆ ^O(^CH2)<

em que R¹, R⁴ e R' representa cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo protector com a condição de que pelo menos um deles represente um grupo protector5 seguindo-se, se desejado, a conversão do composto resultante ou de um seu sal num seu sal fisiológicamenfe aceitável.
2â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte3 _ riirido por R'^-' ser um grupo <K> — Z-hidroxi—1-feniletilo.