PT95487A - Processo para a preparacao de derivados de carboxi-tetra-hidro-iso-quinolinas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabele cida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da America, ( inventores: Graham Johnson e Tho mas Charles Malone, residentes nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE CARBOXI-—TETRA—HIDRO-ISO-QUINOLINAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM".
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A patente britânica 2 104 07S descreve uma série de aminoãcidos alifáticos. Esta inclui o ácido 2-amino-7--fosfonoheptanóico (APH) que ê adequado para o tratamento de perturbações nos sistema nervoso central. A patente Britânica 2 156 818 descreve a utilização de alguns compostos semelhantes para o tratamento da epilepsia, doenças associadas com a satura ção 6H ou LH, esquizofrenia, depressão, doenças degenerativas do CNS, e estados hipõxicos cerebrais. . Uma série de amino-ãcidos insaturados que são ] antagonistas de receptores amino-ãcidos excitantes sensíveis a
N - 1 -
ϊ NMDA está descrita no pedido de patente Europeu 0233154.
Uma serie relacionada de compostos possuindo actividade como anti-convulsionantes, analgésicos e melhorado-res de conhecimento através do antagonismo de receptores neuro--transmissores amino-ácidos excitantes específicos está descrita na patente Norte-Americana 4 657 899.
Uma série de compostos adequados para o tratamento da epilepsia e incluindo actividade anti-convulsiva apresentada pela inibição de NMDA no sistema de amino-ácidos excitantes está descrita no, pedido de patente Britânica 2 198 134.
Uma série de derivados de ácido hetero-alquil--fosfónico de carboxilatos de 2-piperidina ou 2-tetra-hidropiri dina e seus esteres que são adequados para o tratamento de perturbações responsáveis pelo bloqueamento dos receptores NMDA em mamíferos está descrita na patente Norte Americana 4 746 653.
Nenhuma das descrições anteriores da série de compostos referida cobrem a presente invenção.
SUMÃRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novas 1,2,3,4--tetra-hidroisoquilinas substituídas com 1-carboxi ou 3-carboxi e seus derivados adequados como agentes farmacêuticos, a métodos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que incluem estes compostos e a um veiculo farmaceuticamente aceitável, e a métodos farmacêuticos de tratamento. Mais particularmente, os novos compostos da presente invenção bloqueiam selec-tivamente o D-aspartato de N-metilo (NMDA) nos receptores amino -ácidos excitantes em mamíferos. Assim, os compostos da presente invenção são adequados no tratamento de doenças cerebro-vas-culares tais como isquémia cerebral, ou enfartes cerebrais re-. sultantes de vários estados tais como choque, trombo-embõlico • ou hemorrágico, vaso-espasmo cerebral, hipoglicêmia, paragem 2
cardíaca, estados epilépticos e traumas cerebrais. Adicionalraen te, os compostos da presente invenção são adequados no tratamen to de esquizo£reniaf epilepsia, doenças neurodegenerativas, doai ça de Alzheiraer, ou doença de Huntington. Além disso, os compos tos da presente invenção são adequados como anestésicos, particularmente em processos cirúrgicos quando existe um risco limitado de perigos cerebro-vasculares1 A presente invenção inclui compostos de fórmu- la
ou um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável em que R1, R2, R3, R5, R6, R7, X, B e A são como descritos adiante. A presente invenção inclui também uma composição farmacêutica constituída por uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto de fórmula £ em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
J A presente invenção inclui também um método pa ra o tratamento das doenças cerebro-vasculares que consiste na administração a um paciente conforme a sua necessidade da compo sição farmacêutica anterior em formas unitárias de dosagem. A presente invenção inclui também um método de tratamento das doenças responsáveis pelo bloqueamento dos rece-ptores de ácido glutâmico ou aspãrtico num doente que consiste na administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição anterior. - 3 - 1
Esta invenção inclui também um método para o • tratamento de esquêmia cerebral, enfarte cerebral, vaso-espasmo 1
cerebral, hipoglícernia, paragem cardíaca, estados epilépticos, trauma cerebral, esquizofrenia, doenças neuro-vegetativas, doen ça de Alzheimer, ou doença de Huntington que consiste na administração a um paciente,conforme a sua necessidade, de uma quan tidade terapeuticamente eficaz da composição anterior·
Esta invenção inclui também um método para o tratamento de choque em pacientes, conforme as suas necessidades, que consiste na administração a um paciente conforme a sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição anterior·
Esta invenção inclui também a utilização como um anestésico da composição farmacêutica anterior em operações cirúrgicas onde existe o risco de danos cerebro-vasculares.
Esta invenção inclui ainda os processos para a preparação dos compostos de fórmula 1.
Esta invenção inclui ainda novos intermediários adequados nos processos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A presente invenção proporciona compostos de fórmula
ou os seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis em que R**· representa hidrogénio ou um grupo de protecção farmologica-mente instável; R e R representam individual e independentemente hidrogénio, 4
* 4 4 alquilo, anlo, alquilarilo ou COOR , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo ou arilalquilo, ou um grupo de protecção farmacologicamente in§ - - 2 3 4” tavel com a condição de que um de R e R tem de ser -COOR ; o 3 e outro de R e R represente hidrogénio, alquilo ou alquilarilo; 5 3 4 R representa hidrogénio ou hidroxi quando R representa COOR e R representa hidrogénio, alquilo, arilo ou arilalquilo quando R2 representa COOR*; β 7
Re R representam individual e independentemente hidrogénio, hidroxi, alcoxi, alquilo, arilalquilo, arilalquiloxi, halo-géneo, tri-fluoro-metilo ou, quando em conjunto, no caso de fenilo formam, com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados um anel carboclclico; B representa fenilo ou um anel hetero-arilo tal como tiofeno, furano ou piridina; quando B representa um anel de 5 membros tal como tiofeno ou furano, então a substituição do anel é limitada pelo número de átomos de carbono disponíveis no anel,
Assim, neste caso apenas é possível um substituinte. Neste 6 caso R pode representar H, alquilo, OU ou OR. X representa -(CH2)n-, -C=c-, GCH2«, -OCH2CH2-, -SCH2~, -SOCH2-r -S02CH2, -NHCH2-, -(CRR)n, -{CH2)nCHR-, -Cí^CHRCH^CHR(CH2)n~. -CRR(CH2)n-, -(CH2)nCRR-, -CH2CRRCH2-, -CHRCHRCH2-CH2CHRCKR, -CHRCHjCHR-, n representa um número inteiro de 0 a 2, R representa hidrogénio, hidroxi ou alquilo, e apenas um dos R num átomo de carbono representa hidroxi, e R e R podem formar um anel. A representa -OP©3R9R9, -P03R8R9, -P02R8R9, -B02R8R9, -C02R8 ou -S03R8 ou tetrazol, em que R8 e R9 representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo ou um grupo instável farmaceuticamente aceitável
Os compostos preferidos da presente invenção são os de fórmula 1 em que 2 3 j R e R* representam individual e independentemente hidrogénio, 5
4 4 - alquilo ou COOR em que R representa hidrogénio, alquilo in 2 " ferior, alquenilo inferior com a condição de que um de R e 3 4 2 3 R tem que representar COOR e o outro de R e R representa hidrogénio ou alquilo inferior; 6 7
Re R representam individual e independentemente hidroxi, alquilo inferior, arilo ou, no caso de fenilo, era conjunto com um átomo de carbono a que estão ligados formam -CH*CH-CH=CH- X representa -C*C-, -CRR(CH2)n-, -(CH^CRR-, -Cfi^CRRCí^-, era que n representa um número inteiro de 0 a 2;
O Q O Q O O A representa -PO^R R , -PO^R R , COOR ou tetrazol em que R e R9 são individual e independentemente hidrogénio ou um grupo instável farmaceuticamente; e B representa fenilo# tiofeno ou furano.
Os compostos mais preferidos da presente invenção são os de fórmula 1 em que 2 3 # R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou COOR em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior com a mesma condição que atrás apresentada; 5 3 4
R representa hidrogénio ou hidroxx quando R representa COOR 5 2 ou R representa hidrogénio ou alquilo quando R representa COOR4; g 7
Re R representam individual e independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior ou quando em conjunto com o anel ao qual estão ligados formam -CH=CII-CH=CH-; 8 9 8 A representa PO^RR , COOR ou tetrazol; e B representa fenilo ou tiofeno.
Os compostos mais preferidos da presente inven ção são os de fórmula 1 em que: R e R representam individual e independentemente hidrogénio, 4 4 - alquilo inferior ou COOR em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior com a mesma condição que atrãs referido; - 6 - 5 * 3 4
R representa hidrogénio ou hidroxi quando R representa COOR 5 2 ou R representa hidrogénio ou alquilo quando R representa COOR4! η
Rg e R representam individual e independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior ou quando em conjunto com o anel ao qual estão ligados formam -CH=CH-CH=CH-; A representa P03R8R9, COOR8 ou tetrazol? e B representa fenilo ou tiofeno.
Os compostos ainda mais preferidos da presente invenção são os de fórmula 1 anterior em que: R1 representa hidrogénio! 2 3 R e R representam individual e independentemente hidrogénio « 2 3 ou COOH com a condição anterior que um de R e R tem que re 4 2 3 » ~ presentar COOR e o outro de R e R represente hidrogénio; representa hidrogénio; R e R representam hidrogénio ou quando em conjunto, no caso de fenilo formam com os átomos de carbono do anel aos quais estão ligados, formam -CH=CH-CH=CH-; X representa (CH2)n em que n representa de 0 a 2; e A representa P03R8R9 ou tetrazol em que R8 e R9 representam in dividualmente hidrogénio ou um grupo instável farmacêutica-mente aceitável.
Os compostos ainda mais preferidos da presente invenção incluem mas não se limitam a: ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(lH-tetrazol-5-il-metil)-3-isoqui-nolino-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(lH-tetrazol-5-il)-3-iso-quinolino--carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-(lH-tetrazol-5-il)-1-iso-quinolino--carboxilico, 7 ί
ácido 4,5,6,7-tetra-hidro-3-£2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-tieno-[2,3-c]piridina-5-carboxllico, ácido 4,5,6,7-tetra-hidro-2-£osfono-tieno[2,3-c]-piridina-7-carboxllico, e ácido 4,5,6,7-tetra-hidro-2-(lH-tetrazol-5-il)tieno[2,3-c]piri-dina-7-carboxílico.
Os compostos mais preferidos da presente inven ção incluem, mas não se limitams ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-fosfono-3-isoquinolino-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-S-(fosfono-metil)-3-isoquinolino-car-boxílico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(2-fosfono-etil)-3-isoquinolino-car boxilico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-fosfono-l-isoquinolino-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(2-fosfono-etil)benz[g]-isoquinoli-na-3-carboxílico, e ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-£2-(lH-tetrazol-5-il)etil)-3-isoqui nolino-carboxllico.
Os novos intermediários adequados na preparação dos compostos de fórmula 1 são os das fórmulas adiante. 5-bromo-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de di--metiloj 7-bromo-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de di--raetilo, 5-(di-etoxi-fosfonil)-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-car-boxilato de di-metilo, 7-(di-etoxi-fosfonil)-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-car-boxilato de di-metilo, 5-£ 2-di-etoxi-fosfonil)etenil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinoli-no-di-carboxilato de di-metilo. - 8 - 7-[2-(di-etoxi-fosfinil)etenil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquino-lino-di-carboxilato de di-metilo, 5- [2-(di-etoxi-fosfinil)etil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino -di-carboxilato de di-metilo, 7-(2-(di-etoxi-fosfonil)etil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino -di-carboxilato de di-metilo, 1.4- di-hidro-5-[(di-etoxi-fosfinil)-metil]-2,3,3-isoquinolino--tri-carboxilato de tri-etilo, 1.4- di-hidro-7-[(di-etoxi-fosfonil)-metil]-2,3,3-isoguinolino--tri-carboxilato de tri-etilo, éster 2-etílico do ácido 7-Bromo-3,4-di-hidro-l,2(lH)-isoquino-lino-di-carboxílico, 7-bromo-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de 2--etil-l-metilo, 7-(di-etoxi-fosfinil)-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinolino-di-car-boxilato de 2-etil-l-metilo, [[3-(2-amino-etil)fenil]metil]-fosfonato de di-metilo, [[4-(2-amino-etil)fenil]metil]fosfonato de di-etilo, [2-[3-(di-etoxi-fosfonil)fenil]etil]-carbamato de etilo, [2-[4-(di-etoxi-fosfinil)fenil]etil]-carbamato de etilo, éster de 2-etílico do ácido 6-í(Di-etoxi-fosfinil)metil]-3,4-di -hidro-1,2(1H)-isoquinolino-carboxílico, éster de 2-etílico do ácido 7-[(di-etoxi-fosfonil)metil]-3,4--di-hidro-1,2(1H)-isoquinolino-di-carboxílico, 6- [ (di-etoxi-f osfinil) metil] -3,4-di-hidro-l, 2 (1H) -isoquinolino--di-carboxilato de di-metilo. 7- í(di-etoxi-fosfonil)metil]-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinolino--di-carboxilato de 2-etil-l-metilo, N-õxido de 5-isoquinolinil-fosfonato de di-etilo, N-õxido de 7-isoquinolinil-fosfonato de di-etilo, N-õxido de [2-(7-isoquinolinil)etil]fosfonato de di-etilo. - 9 -
(l-ciano-5-isoquinolinil)fosfonato de di-etilo, (l-ciano-7-isoquinolinil)fosfonato de di-etilo, [2-(l-ciano-7-isoquinolinil)etil]-fosfonato de di-etilo, [1-(amino-catbonil)-5-isoquinolinil]-fosfonato de di-etilo.
Cl-(amino-carbonil)-7-isoquinolinil]-fosfonato de di-etilo, [2-[1-(amino-carbonil)-7-isoquinolinil)-etil]fosfonato de di--etilo, [1-(amino-carbonil)-l,2,3,4-tetra-hidro-5-isoquinolinil]fosfona to de di-etilo, [1-(amino-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinilJ fosfona to de di-etilo, [2-[l-(amino-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-etil]fosfonato de di-etilo, [[1-Í2-(di-etoxi-fosfinil)etenil]-Z-naftalenil]metil][(etoxi--carbonil)amino]propano-dioato de di-etilo, [[1-[2-(di-etoxi-fosfinil)etil]-Z-naftalenil]metil][etoxi-car-bonil)amino]propano-dioato de di-etilo, 5- [2- (di-etoxi-fosf inil) etil] -1,4-di-hidrobenz [g] isoquinolina--2,3,3-carboxilato de tri-etilo, [[2-(2-ciano-etil)fenil]metil][(etoxi-carbonil)amino]propano--dioato de di-etilo, 5-(2-ciano-etil)-1,4-di-hidro-2,3,3-isoquinolino-tri-earboxila-to de tri-etilo, e l,4-di-hidro-5-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-2,3,3-isoguinolino--tri-carboxilato de tri-etilo.
Os compostos da presente invenção incluem todos os solvatos, hidratos, e sais de um composto de fórmula 1 anterior. 0 termo alquilo re£ere-se a uma cadeia linear * ou ramificada com um a seis átomos de carbono incluindo mas não • limitando a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, propilo, n- - 10 -
-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexi-lo e análogos. Os grapos alquilo preferidos são metilo e etilo. 0 termo arilo inclui mas não se limita a feni-lo, tienilo, naftilo e análogos. O grupo fenilo é o grupo arilo preferido. 0 grupo arilo pode não substituido ou substituído por um a três substituintes selecionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tri-fluoro-metilo ou balogéneo. O termo arilalquilo significa um arilo como atrás referido ligado a um alquilo como atrás descrito. Estes incluem mas não se limitam a benzilo, 2-fenil-etilo ou 3-fenil--propilo. O termo alquinilo significa uma cadeia de átomos de carbono insaturada linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Este inclui mas não se limita a 2-propenilo, 1-bute nilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-3-butenilo, 1-hexenilo e análogos. O termo halogêneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os halogéneos preferidos são flúor e cloro. 0 termo grupo instável farmaceuticamente aceitável é um grupo que ê facilmente removido sob condições fisiológicas. Num composto da fórmula I anterior, A representa -opo3r8r9, -po3r8r9, -pg2r8r9, -bo2r8r9, -co2r8 ou -S03R8 tetra zol, R8R9 pode representar um grupo instável farmaceuticamente aceitável tal como amino-alquilo inferior substituído; ou di--(alquil-inferior)-amino-alquilo inferior substituído; carboxi--alquilo inferior substituido por exemplo, A-carboxi- alquilo inferior substituido, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior substituido, por exemplo Οί- (alcoxi- inferior)-carbonii-alquilo inferior substituido; piridilmetilo; (alconoil inferior)-oxime-tilo substituido, por exemplo, pivaloil-oxi-metilo; (alcanoil inferior)-oxi- ou (alcoxi inferior)- (alcoxi inferior)- metilo substituido; bi-ciclo [2.2.1] heptil-oxi-carbonil-metilo substi - 11 Γ tuido, por exemplo, bornil-oxi-carbonil-metilo; 3-ftalido; (alquilo inferior)-, (alcoxi inferior)- ou halo-3-ftalido substituído; ou alcoxi inferior-carbonil-oxi-alquilo inferior, por exemplo, 1-metoxi ou 1-etoxi-carbonil-oxi-etilo. 8 9
De preferência, R e R podem representar um grupo instável farmaceuticamente aceitável como metilo substituído com alcanoiloxi inferior, por exemplo, pivaloiloxi-metil--3-ftalido; di-alquil inferior-amino-alquilo, por exemplo, 2--di-etil-amino-etilo; ou piridilmetilo, por exemplo, 3-piridil-metilo. j
Os grupos farmaceuticamente instáveis incluem, mas não se limitam a, derivados tais como os descritos por X.H. Pitman em Med Chem Rdv 2:189 (1981); J. Alexander, R. Cargill, S.R. Michaelson, e H. Schwan em J Med Chem 31:318 (1988).
Os sais dos compostos desta invenção são, de preferência, sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos desta invenção possuem um grupo fosfõnico ou carboxi livre,mais particularmente sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio; ou, com vantagem, sais de amónio de cristalização derivados de amónia ou aminas orgânicas, tais como metilamina, di-etilamina, tri-etilamina, di-ciclo-hexilamina, tri-etanolamina, etileno--di-amina-tris- (hidroximetil) amino-metano ou benzil-tri-metil--amõnio. Por outro lado,,os compostos desta invenção que são aminas alcalinas formam sais de adição de acido de ácidos inorgânicos ou orgânicos de preferência farmaceuticamente aceitáveis tais como de ácidos minerais fortes, por exemplo, ácido clorldrido ou bromidrico, ácido sulfurico, fosfórico ou nítrico; ácidos carboxílicos ou sulfonicos, alifáticos ou aromáticos, por exemplo, ácido acético, propiónico, succinico, glicólico, láctico, mãlico, tartárico, glucõnico, cítrico, ascórbico, ma-leico, fumãrico, pirúvico, pamõico, nicotinico, metano-sulfóni-co, etano-sulfónico, hidroxietano-sulfónico, benzeno-sulfõnico, . p-tolueno-sulfônico ou naftaleno-sulfõnico. - 12 -
Podem obter-se sais para isolamento ou purificação que podem não ser adequados para finalidades farmacêuticas. Contudo, apenas são utilizados sais farmaceuticamente acei tãveis para fins terapêuticos e estes sais são, assim, preferidos.
Os compostos da presente invenção podem conter átomos de carbono assimétricos. A presente invenção inclui os enantiómeros, diastero-isõmeros individuais, ou suas misturas que se podem preparar ou isolar por métodos conhecidos na especialidade .
Os compostos da presente invenção apresentam propriedades farmacológicas importantes pelo bloqueamento sele-ctivo do D-aspartato de lí-metilo sensível aos receptores amino-ãcidos excitantes nos mamíferos. Os compostos são assim adequados para o tratamento de doenças de resposta ao bloqueamento por aminoãcidos excitantes em mamíferos.
Os efeitos são demonstráveis em ensaios in vi-tro ou era ensaios animais in vivo utilizando mamíferos ou tecidos ou suas preparações de enzimas, por exemplo, de ratos, rata zanas ou macacos. Os compostos administram-se por via entérica ou paraentérica, por exemplo por via oral, transdermal, subcutã nea, intravenosa ou intraperitoneal. As formas incluem, mas não se limitam a, cápsulas de gelatina, ou suspensões ou soluções aquosas. A dosagem aplicada in vivo pode estar compreendida entre aproximadamente 0,01 e 100 mg/kg, de preferência entre apro ximadamente 0,05 e 50 mg/kg, mais preferivelmente entre aproxi-madamente o,l e 10 mg/kg. A capacidade dos compostos da presente invenção para antagonizarem a acção dos ligantes endógenos no recep- tor D-aspartato de N-metilo ê avaliada pela sua capacidade em 3 M «. descolar [H J-CPP de uma preparaçao receptora bio-qumica. Esta preparação está descrita em J Pharmacol Exp. Ther,238, 739-749 {1986}. Os Exemplos X, XIX, V, XX, X, XX ligam-se a este recep- tor com um IC^-q inferior a 100 micromolar. - 13 -
A presente invenção inclui também processos pa ra o fabrico de compostos da fórmula 1 anterior.
Um processo para a preparação de compostos da - 3 formula 1 em que R representa COOH, X representa (CH2)n e n re presenta 2 & ilustrado no esquema A adiante.
Passo 1
Reacção de um composto de fórmula X
X o anel anterior B, que é da fórmula X» ê fenilo ou hetero-arilo, L representa um grupo removível tal como metano-sulf onato, tolu enosulfonato, Cl, Br ou 1, em que X representa Br, X, QSG^CF, e fj n m φ R e R são como atrãs definidos com acetamidomalonato de di--etilo, acetamidomalonato de di-metilo, formamidomalonato de di -etilo ou análogos, na presença de metóxido de sódio ou etóxido de sódior num solvente tal como metanol ou etanol ou análogos, durante um periodo de 24 boras ã temperatura ambiente para se obter um composto da fórmula XX.
XI 12 em que R representa alquilo inferior, arilo, arilalquilo, e 13 R representa alquilo inferior ou arilalquilo.
Passo 2 Os compostos da fórmula XX são depois tratados, sob condições aquosas, por exemplo, HC1 6N aquoso, durante um período de 24 a 48 horas â temperatura compreendida entre 80° C e o refluxo para se obter o composto de fórmula XXX.
J
J
COQH
XII
Passo 3 Os compostos de fórmula XII são depois trata dos com cioroformiato de etilo, cloro-formiato de metilo, cio-coformiato de benzilo, ou análogos, â temperatura ambiente, num solvente tal como NaOH IN aquoso, ΧΟΗ IN aquoso ou análogos, du rante um período de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula XIII.
COOH
XIII
Passo 4 Os compostos de fórmula XIII são depois trata dos como diazo-metano a temperatura ambiente num solvente tal como êter-di-etílico, tetra-hidrofurano, ou análogo (ou por outros métodos conhecidos dos especialistas) para se obter um com posto da fórmula XIV.
COQR NCOOR H 12 13
XIV ,13 em que R representa alquilo inferior, arilo ou arilalquilo.
Passo 5 Os compostos de fórmula XIV são depois trata dos com um aldeído tal como paraformaldeído, 1,3,5-trioxanoace-taldeído, benzaldeídos ou análogos, mm solvente tal como ácido acético, ácido tri-fluoro-acêtico ou suas combinações ou análo-. gos para se obter um composto de fórmula XV. - 15 - r
XV
Passo 6 O composto de formula XV é depois tratado com um composto de formula (XVI).
H0C=CHD I 2 j
! em que D representa CN, C02R12, ou ΡΟ(ΟΚ1&) (OR2^) e R1a e R2^ j representam alquilo inferior, ou outros grupos de protecgão co-| nhecidos na especialidade, na presença de di-cloreto de bis (tri-fenil-fosfina)paládio, ou análogos e tri-etilamina ou tri-butilamina ou análogos, num solvente tal como tolueno, di-metil formamida ou análogos para se obter o composto de formula XVII.
J
D
XVII
Passo 7 0 composto da fórmula XVII é hidrogenado utili zando paládio a 10% em carvão ou análogos num solvente tal como metanoo, etanol, ou análogos sob uma atmosfera de hidrogénio pa ra proporcionar o composto de fórmula XVIII.
D
- 16 -
XVIII
Paaso 8
Um composto da fórmula XVIII em que D represen i o * ta PO ( R a) (OR^) ê, depois de hidrolisado por tratamento com HC1 6N aquoso, HgSOj 6N aquoso ou análogos ao refluxo durante um período de 10 a 72 horas, ou por outros métodos conhecidos i í dos especialistas para se obter um composto de fórmula I em que 3 X representa (CH2)ní n representa 2 e K representa C00H e A re | presenta PO^I^. í j
; Passo 9 Alternativamente, um composto de fórmula XVIII
J !| em que D representa CN, é tratado com azida de sódio e cloreto de amónio ou cloridrato de tri-etilamina ou análogos, num solvente tal como N-metil-pirrolidina, DMF ou análogos a uma tempe
J
ESQUEMA A
J
MeOjCCl NaOH IN Passo 3
CH2N2 -»
THP
J
Passo 4
XVI
r
Pd(PPh3)2Cl2 r3n/dmp
^ COOMe B NCOOMe
Pd/C --—1 H„
Passo 6
XVII
Passo 7 18
J ESQUEMA A (continuação)
XVIII Passo 8
COOH
D = CN
NaN3/NH4Cl DMF 120-130°C
Passo 9
I
Num outro processo da presente invenção o com*-posto da fórmula I em que R =H, R-COOH, X representa (CHL·), e n representa O» são preparados num processo como ilustrado no Esquema B adiante. Este ê constituído por:
Passo 1, Reacção do composto de fórmula XV com HPO (0R*a)(OR^) numa troca de paládio do substituíste utilizando condições encontradas em Svnthesis 56-57 (1981), para propor cionar o composto de fórmula XX,
1 Passo 2. o composto da fórmula XX ê hidrolisado por tra tamento com HC1 6N aquoso H2S04 6N aquoso ou análogo ou por outros métodos conhecidos dos especialistas, para se obter os com postos de fórmula 1 em que X representa (0Ho)_, n representa O, n . z n R representa H, R representa COOHf e Ά representa ΡΟ^Η2>
Passo 3. Alternativamente, o composto de fórmula XV, re age com cianeto de cobre, num solvente tal como DMF, quinolina ou análogos (ou por outros métodos conhecidos dos especialistas tais como os descritos em Chem Rev 779-794 (1982) para proporcionar o composto de fórmula XXI.
Alternativamente, quando A representa OOjR en-tão este pode preparar-se por tratamento de um composto da fórmula XV com monõxido de carbono e um alcanol inferior tal como metanol na presença de um catalisador de paládio utilizando metodologia semelhante ã descrita em J Ora Chem 1974, 3318.
- 20 -
t Μ || ι> I Passo 4. 0 composto ãa fórmula XXI é tratado com azido de sódio e cloreto de amónio ou cloridrato de tri-etilamina num
Num outro processo da presente invengão os com postos de fórmula I em que X representa (CH2)n, n representa 1--2, e R representa COOH, preparam-se num processo, como ilustra do no Esquema C adiante· Este é constituído por:
Passo 1.
Reacgão de um composto da fórmula XXIII,
J L-(CH2)n
XXIII 6 Tm em que L, R e R são como anteriormente definidos e m represen ta 1 com um composto da fórmula
Ri0D ,10 ! em que R representa sodio, potássio ou analogos e D represen-1 2 ta FO(OR a)(OR b) ou CN num solvente tal como éter-di-etílico, .tetra-hidrofurano, DMF ou DHSO ou análogos, para proporcionar um composto da fórmula XXIV.
J
ÊT
XXIV
Passo 2. O etóxido de sódio em etanol ou análogos reage com amino-raalonato de N-carbo-etoxi-di-etilo ou análogos e com o composto de fórmula XXIV para se obter um composto de fórmula XXV.
XXV
Passo 3.
Alternativamente, o composto da fórmula XXIII em que m representa 2, é tratado com amino-malonato de N-carbo- 23 -
I F"
-etoxi-di-etilo ou análogos na presença de etõxido de sódio ou análogos, em etanol ou análogos para proporcionar o composto da fórmula XXVI·
XXVI j Passo 4 O composto da fórmula XXVI em gue m representa
J
! 1 ou 2 é depois tratado com um composto da fórmula R D em gue |! Ift „ R e D sao como anteriormente definidos num solvente tal como i 1 THF, éter, di-metil-formamida, di-metil-sulfóxido, ou análogos, j para proporcionar um composto da fórmula VW.
Alternativamente, o composto de fórmula XXVI em que m representa 0, é tratado com composto da fórmula XVI.
E?C - GHD na presença de di-cloreto de bis(tri-fenil-fosfina)paládio, cu análogos e tri-etilamina, tri-butilamina ou análogos num solven te tal como tolueno, di-metil-formamida ou análogos para se obter o composto da fórmula XXVX1
O composto de fórmula XXVII é hidrogenado utilizando paládio em 10% em carvão ou análogos num solvente tal como etanol, metanol, ou análogos para proporcionar um composto de fórmula XXV.
Passo 5 O composto de fórmula XXV ê depois tratado com | um aldeído, tal como paraformaldeído, acetadeído, benzaldeído l ou análogos à temperatura ambiente durante um período entre 1 a - 24
48 horas para se obter um composto de formula XXVIII.
XXVIII i Passo 6
Os compostos da fórmula XXVIII em que D repre- 1 2 - senta PO(ORa) (OR b) são hidrolisados por tratamento com HC1 6N aquoso, H2S04 6N aquoso, ou análogos ao refluxo durante um período de 10 a 72 horas para se obter um composto de fórmula I,3 em que X representa (CH2^n' n representa 1-2, e R~ COOH e A representa . representa
Passo 7» Alternativamente, o composto de fórmula XXVIII em que D representa CN, é tratado com azida de sódio e cloreto de amónio ou cloridrato de tri-etilamina ou análogos num solven te tal como N-metil-pirrolidinona, DMF, ou análogos a uma tempe ratura compreendida entre 100°C e 180°C para se obter um compos to de fórmula XXIX.
J
13
XXIX
Passo 8. O composto da fórmula XXIX é depois hidrolisa-do utilizando HC1 6N aquoso, H2S04 aquoso ou análogos para proporcionar os compostos de fórmula I em que X representa (CH2)n, n representa 0 e 2, e R2 representa COOH é ilustrado no Esquema D adiante.
Este ê constituído por:
Passo 1. Reacção de um composto, de fórmula XXX» 25 -
em que X1 representa 0S0oCF,r Br, I com um composto de formula 12 ^ J HPO(OR a) (OR b) na presença de um catalisador de paládio como descrito em Synthesis 56-57 (1981) ou J Amer Chem Soc 169(9): :2381 (1987) para se obter um composto de fórmula XXXI.
XXXI em que n representa 0.
Pasro 2. Alternativamente o composto de fórmula XXX ê tratado com um composto de fórmula 0 il ! 2 HC=CHP(QRa)(0RZb) na presença de di-cloreto de bis(tri-fenil-fosfina) paládio ou análogos e tri-etilamina, tri-butilamina ou análogos, num solvente tal como tolueno, xileno ou di-metilformamida ou análogos a uma temperatura compreendida entre 8Ô°C e 130°C para se obter os compostos de fórmula XXXIa.
O
XXXXa - 26 -
Passo 3, O composto âe fórmula XXXIa é hidrogenado para proporcionar um composto de fórmula XXXI em que n representa 2.
Passo 4« Os compostos de fórmula XXXI são tratados com ácido m-eloro-peroxi--ben20ico, ou análogos a uma temperatura de 0°C até à temperatura ambiente para proporcionar os compostos de fórmula XXXII»
dos com cianeto de tri-metilo-sililo ou análogos, num solvente tal como tri-etilamina, tri-butilamina ou análogos a temperaturas compreendidas entre 90°C e 120°C durante um período de 24 horas para proporcionar os compostos de fórmula XXXIII»
XXXIII
Passo 6. Os compostos de fórmula XXXIII são depois tra tados com acido tal como acido sulfôrico a 90°C durante um período de 5 a 30 minutos para proporcionar o composto da fórmula
xxxiv
Passo 7. Os compostos da fórmula XXXIV são depois hi-drogenados para se obter os compostos da fórmula XXXV»
R' οII
XXXV
Passo 8. Os compostos da formula XXXV são depois hidro-
J : Usados para se obterem os compostos de formula I em que X representa íCS2>n» n representa 0 ou2, R^ representa COOH, e A representa P03H2.
J
J
XXIX
ESQUEMA P lí P03Et2
Passo 2
DMF/Et3N Pd(PPh3)2Cl2 XXX
Et^PÍÍ^C)
TMSCN/Et-N - 90°C
Passo 5
Et^Pd^C)
H0SG, 2 „4 > 90° Passo 6
Et2°3
H,/Pd-C ———Etp£(Ejp Passo 7
COOH eíjiíl w,·^
Passo 8 - 29 -
J
J
Num outro processo da presente invenção os cora 2 “ postos de fórmula 1 em que R representa COOH, e X representa (CH0)_/ e n representa O preparam-se num processo ilustrado pe lo Esquema E adiante. Este é constituído por:
Passo 1. Reacção de ura composto da fórmula XXXVI
XXXVI ; com cloroforraiato de etilo# cloroforraiato de raetilo ou análogos ii num solvente tal como di-cloro-metano, clorofórmio ou análogos, na presença de uma base tal como tri-etilamina, tri-butilaraina ou análogos, durante um período de 30 minutos a 24 horas a uma temperatura de 0°C para se obter ura composto de fórmula XXXVII.
XXXVII
Passo 2. Os compostos de fórmula XXXVII reagem depois com ácido glioxílico os seus estores em condições semelhantes às descritas era Tatrahedron 43, 439 (1987) para compostos era que não está presente qualquer substituição aromática, para se obter ura composto da fórmula XXXVIII.
XXXVIII
Passo 3. Para facilidade de purificação os compostos de . fórmula XXXVIII em que R representa H podem depois tratar-se *'cora ura reagente de esterificação tal como diazoraetano, num sol- 30 - vente tal como tetra-hidro-furano, éter etílico ou análogo (ou por outros métodos conhecidos dos especialistas) para se obter um composto da fórmula XXXIX·
XXXIX i Passo 4. Os compostos da fórmula XXXIX são depois tra
J
tados com HPO(OR*_)(OR2,) numa permuta de paládio do substituiu | te Xa utilizando as condições encontradas em Svnthesis 56-57 j (1981) para proporcionarem os compostos de fórmula XI»·
Passo 5. Os compostos da fórmula XL são hidrolisados pa 2 ” ra proporcionar os compostos de fórmula I em que R representa COOH, X representa (CH2)n, n representa O e A representa PO^I^·
J
Passo 6. Alternativamente, os compostos da fórmula XXXIX reagem com cianeto de cobre num solvente tal como DMF, quinoli-na ou análogos (ou por outros métodos conhecidos dos especialis tas tais como os descritos em Chem Rev 779-794 (1987) para proporcionarem os compostos da fórmula XLI.
XLI
Passo 7« Os compostos da fórmula XLI reage depois com | azida de sódio e cloreto de amónio, cloridrato de tri-etilamina - 31 -
ou análogos, num solvente tal como DMF ou análogos, a uma temperatura compreendida entre 120-150°C ou por outros métodos conhecidos dos especialistas, para se obterem os compostos da fór í mula XLII. i
I
XLII
Passo 8« Os compostos da fórmula XLII são depois hidro- 2
lisados para proporcionarem compostos da fórmula I em que R 3 representa COOB, R representa H, e A representa tetrazol.
I
ESQUEMA E
Et0oCCl — J..,.-,- B: Et3N/CH2Cl2 II HCCOOH m COOEt
Passo 1
XXXVII 3:1 AcOH/ h2so4 Passo 2
THF Passo 3 CH2N2
CuCN^DMF ISO^C Passo 6 HC1 6N refluxo Passo 5
XLI
NaN3/NH4Cl DMF 120°C Passo 7
HC1 6Nj refluxo Passo 8
- 33 -
Num outro processo da presente invenção os com -2 ~ postos de formula 1 em que R representa COOH, X representa (CH2)n# n representa 1, e A representa , preparam-se por um processo como o ilustrado pelo Esquema F. Este é constituído po rs
Passo 1. Reacçao de um composto da formula XXVI
com cianeto de sódio ou cianeto de potássio num solvente tal co mo acetona, dioxano, água ou suas combinações para proporcionar um composto da fórmula XLIII.
XLIII
Passo 2. O composto da fórmula XLIII e depois tratado com zinco em amónia metalónica (ou outros métodos conhecidos I dos especialistas) para proporcionar um composto da fórmula
XLIV
XLIV
Passo 3. 0 composto da fórmula XLIV reage com clorofor- miato de etilo, cloroformiato de metilo, ou análogos, num solvente tal como di-cloro-metano ou clorofórmio ou análogos, na presença de uma base tal como tri-etilamina, tri-butilamina ou análogas, durante um período de 30 minutos a 24 horas a uma tem l peratura de 0°C para se obter um composto de fórmula XLV em que - 34 Γ
2 - R ê como anteriormente definido. XLV 0 composto da fórmula XLV reage com o ácido
J
Passo 4. glioxílico ou seus ésteres num solvente tal como ácido acético, ácido sulfurico, ácido tri-fluoro-acético ou suas combinações, ou análogas, para se obter um composto da fórmula XLVI.
J
ESQUEMA F
NaP0-Eto/THF ..............J.....,£ I II fc»
NãCN aoetona-H20
Passo 1
H2/RaNi
Passo 2
EtQ2CCl CH2Cl2/Et3N Passo 3
0li HCCOOH 3:1 Ac0H/H2S04
Passo 4
ch2n2/thf OU Et0B/H2S04 HCL 6N
Passo 5 P03Et2
NCOOEt COOR' n 13
Passo 6
XLVII
- 36 -
Os exemplos seguintes são ilustrativos da presente invenção mas não são considerados como limitantes de qual quer modo. As preparações de I-XXXIV são precursoras e os Exemplos I-XIII são produtos finais.
i Preparação I (Acetilamino)[(2-bromo-fenil)metil]propano-dioato de di-etilo
Dissolveu-se sódio (9,42 g, 0,40 moles) em 800 ml de etanol. Tratou-se depois a solução resultante com acetami do de di-etilo (87,2 g, 0,40 moles) e permitiu-se a agitação à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se, gota a gota, I uma solução de brometo de 2-bromo-benzilo (100 g, 0,40 moles; Aldrich) em 100 ml de etanol e permitiu-se a agitação da reac-ção durante 48 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacgão e tratou-se o resíduo com acetato de etilo (200 ml) e água (200 ml). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 200 ml) e secaram-se os extractos orgânicos combi nados com (MgSO^), concentraram-se e cristalizaram-se os resíduos a partir de éter-di-isopropílico/heptano 1:1 (900 ml) quen te. Obteve-se um sólido branco (114,1 g, 74%). I Ia i
I | (Acetilamino) [(4-bromo-fenil)metil]propano-dioato de di-etilo.
Preparou-sc o composto correspondente de fórmula XI a partir de brometo de 4-bromo-benzilo, num processo análogo â preparação 1.
Preparação Ib t(l-bromo-2-naftalenil)metilj[etoxi-carboinil)aminc-3propanodi-oato de di-etilo
Preparou-se o composto correspondente de fórmu - 37 -
la XXV a partir de 2-bromo-metil-l-bromo-naftaleno e amino-ma-lonato de N-carbo-etoxi-di-etilo, num processo análogo ao da preparação I.
Preparação II 2-Bromo-fenil-alanina
J
Aqueceu-se uma suspensão de (acetilamino)[(2--bromofenil)metil]propanodioato de di-etilo (110,2 g, 0,285 moles) em 1000 ml de HC1 6N aquoso, por refluxo durante 18 horas, jj Recolheu-se o sólido resultante por filtração por sucção e se-jj cou-se sob vácuo. Obteve-se um sólido branco sal de BC1, 71,5 g, 89%).
Preparação lia í 4-Bromo-fenil-alanina
Preparou-se o composto correspondente da fõrmu la XII a partir de (acetilamino)[(4-bromo-£enil)-metillpropano-dioato de di-etilo, por um processo análogo ao da preparação II.
J
Preparação III | 2-Bromo-N-(metoxi-carbonil)fenil-alanina
Tratou-se, gota a gota, uma solução de 2-bro-mo-fenilalanina (35,0 g, 0,125 moles) em 190 ml de solução NaOH aquosa com cloroformiato de metilo (18 ml, 0,232 moles). Adicio nou-se mais NaOH aquosa conforme necessário para manter um pH de 10. Extraiu-se a solução resultante com éter (2 x 200 ml). Acidificou-se a fase aquosa (pH = 2) com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com di-cloro-metano (3 x 300 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados com Na2SO^ e concentraram-se. • Obteve-se um sólido branco (26,6 g, 71%). — \ - 38 -
Preparação Illa 4-Bromo-N-(metoxi-carbonil)fenil-alanina
Preparou-se o composto correspondente de fórmrn la Xlll a partir de 4-bromo-fenil-alanina por um processo análo go ao da preparação Σ1Ζ.
Preparação IV 2-bromo-N-(metoxi-carbonil)fenil-alaninato de metilo
J
11 I
Tratou-se uma solução de 2-bromo-N-(metoxi-car | bonilalanica (26,6 g, 88,0 moles) em 100 ml de tetra-hidro-fura | no com uma solução etêrica de diazometano até se desenvolver uma cor amarela persistente. Concentrou-se a solução resultante Obteve-se um óleo (26,6 g, 96%)·
Preparação IVa 4-bromo-N-(metoxi-carbonil)fenil-alaninato de di-metilo
Preparou-se o composto correspondente de fôrmu la XIV a partir de 4-bromo-N-(metoxi-carbonil)fenil-alanina por i um processo análogo ao da preparação XV.
Preparação V 5-bromo-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoguinolino-di-carboxilato de di--metilo
Tratou-se uma solução de 2-bromo-N-(metoxi-car bonil)-fenil-alaninato de metil (14,7 g, 46,5 moles) em 3:1 ãci do acético, acido sulfúrico (60 mi) com paraformaldeído (1,47 g, 49,0 moles) e permitiu-se a agitação da solução resultante â temperatura ambiente durante 24 horas. Verteu-se a mistura de • reacgão em água e extraiu-se com acetato de etilo (4x50 ml) .Com • , binaram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com solução sa-! - 39 -
turada aquosa de NaHCO^, secaram-se (MgSO^), e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (3:1 heptano/acetato de etilo. Obteve-se um óleo (5,15 g, 33%). í Preparação Va t i i 7-bromo-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de di--metilo
Preparou-se o composto correspondente de fórmu la XV a partir de 4-bromo-N-(metoxi-carbonil)fenil-alaninato de metilo por um processo análogo â da preparação V.
Preparação VI 5-(di-etoxi-fosfinil)-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-car boxilato de di-metilo
Aqueceu-se uma solução de 5-bromo-3,4-di-hidro -2,3(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de di-metilo (2,35 g, 7,28 moles), fosfito de di-etilo (1,11 g, 8,01 moles), e tetraquis-(tri-fenilfosfina)paládio (270 mg, 0,23 moles) em tolueno (20 ml) e trietilamina (1,25 ml), por refluxo sob atmosfera de Nj duran te 48 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHCOj. Extraiu-se a fase aquosa con. acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados com MgSO^ e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromato grafia de gel de sílica. Obteve-se um 5leo (1,54 g, 55%).
Preparação Va 7-(di-etoxi-fosfinil)-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoguinolino-di-car-boxilato de di-metilo
Preparou-se o composto correspondente de fõrmu la XX a partir de 7-bromo-3,4-di-hidro-2,3(lH)-isoquinilino-di-• -carboxilato de di-metilo num processo análogo ao da preparação VI. i - 40 - r
Preparação VIX 5-[2-(di-etoxi-fosfinil)etenill-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquino-lino-di-carboxilato de di-metilo
Aqueceu-se uma solução de 5-bromo-3,4-di-hidro -2,3(lH)-isoquinolino-di-carboxilato de di-metilo (4,50 g, 13,7 moles), vinil-fosfonato de di-etilo (2,54 g, 15,5 moles) e di--doreto de bis(tri-fenil-fosfina)paládio (0,385 g, 0,55 moles) i em di-rneti 1-formamida (35 ml) e tri-etilamina (7 ml) a 90°C du- ji rante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e purificou--se o resíduo cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo). Obteve-se um õleo castanho (2,26 g, 40%)· !!
Preparação Vila 7-[2-(di-etoxi-fosfonil)etenil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinoli no-di-carboxilato de di-metilo “
J
Preparou-se o composto correspondente de fõrmu la XVII a partir de 7-bromo-3,4-di-hidro-2,3(lH)-isoquinolino--di-carboxilato de di-metilo, num processo análogo ao da preparação VII.
Preparação VIII 5- [2- (di-etoxi-fosf inil) etill -3,4-di-hidro-2,3 (lfl) -isoquinoli-no-di-carboxilato de di-metilo
Hidrogenou-se uma solução de 7-[2-(di-etoxi--fosfinil)-etenil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-carbo-xilato de di-metilo (2,26 g, 5,49 moles) em 100 ml de metanol a 52 psi sobre paládio a 10% em carvão. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se. Concentrou-se o resíduo e purificou-se por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo). Qbteve- * -se um õleo (1,44 g, 63%). • i - 41 -
Preparação VlIIa 7-[2-(di-etoxi-fosfonil)etil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoguinoli-no-di-carboxilato de di-metilo i
I
Preparou-se o composto correspondente de fórmu la XVIII a partir de 7-[2-(di-etoxi-fosfinil)-etenil]-3,4-di~ -hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de di-metilo, num processo análogo ao da preparação VIII. i
J Preparação IX i! ; Π2-(bromo-metil)feniljmetil]fosfonato de di-etilo
Dissolveu-se sódio (2,89 g, 0,126 moles) numa solução de fosfito de di-etilo (17,4 g, 0,126 moles) e tetra-hi | drofurano (150 ml). A solução resultante adicionou-se a 0°C uma solução agitada de o-di-bromo-sileno (100 g, 0,378 moles) em te tra-iiidrofurano (500 ml). Agitou-se a solução resultante durante 48 horas â temperatura ambiente. Tratou-se a mistura de reac ! ção com água 250 ml e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase orgânica com acetato de etilo (3 x 200 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04> e eoncentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (heptano, depois ace tato de etilo). Obteve-se um óleo amarelo (11,06 g, 27%).
Preparação IXa i [[3-(bromo-metil)fenillmetil]fosfonato de di-etilo
Freparou-se o composto correspondente de fórmu la XIV a partir de m-di-bromo-xileno, num processo análogo ao da preparação IX.
Preparacaão IXb • [[4-(bromo-metil-fenillmetil]fosfonato de di-etilo
I í - 42 -
Preparou-se o composto correspondente de fórmu la XXIV a partir de p-di-bromo-xileno, num processo análogo ao da preparação IX*
Preparação IX iMMHHMiaaHililKaMM·····» [ í2-[(di-etoxi-fosfinil)metillfenillmetil-[ (etoxi-carbonil) -amino]propanodioato de di-etilo
J
Dissolveu-se sódio (0,44 g, 19,1 moles) em 50 ml de etanol. Tratou-se a solução resultante com amino-malonato de N-carboetoxi-di-etil (4,62 g, 18,7 moles), numa porção, e permitiu-se a agitação â temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, a solução de [[4-(bromo-metil)-fe-nillmetillfosfonato de di-etilo (6,00 g, 18,7 moles) em etanol (5 ml) e agitou-se a solução resultante durante 24 horas â temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção e dissolveu- se o resíduo em acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml). Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados com (MgSO^) e concentraram-se. Purificou-se o re slduo por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo). Ob teve-se um óleo (6,91 g, 76%).
J
Preparação Xa [[4-[(di-etoxi-fosfofinil)metillfenill metill-[(etoxi-carbonil)-amino1propanodioato de di-etilo
Preparou-se o composto correspondente de fórmula XXV a partir de ([4-(bromo-metiÍ)£enilJmetill-fosfonato de di-etilo, num processo análogo ao da preparação X.
Preparação Xb [ [ 2- (2-bromo-etil) fenill metill t (etoxi-carbonil) amino] propanodi-oato de di-etilo - 43 -
Preparou-se o composto correspondente de fõrmu la XXVI a partir de brometo de 2-(2-bromo-etil)benzilo (J Chem Soc 1950, 1037)i num processo análogo ao da preparação X.
Preparação XI
[[2-(2-ciano-etil)fenil]metil][(etoxi-carbonilo)amino]propano-dioato de di-etilo j j Aqueceu-se uma solução de [(2-(2-ciano-etil)fe ! nil][(etoxi-carbonil)amino]propanodioato de di-etilo (21,7 g, | 48,8 isoles) e cianeto de sodio (15,0 g, 0,305 moles) em 100 ml i de sulfóxido de di-metilo, a 85°C sob uma atmosfera de azoto. Verteu-se a mistura de reacção em 500 ml de água gelada e ex-traiu-se com éter (e x 150 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução salina (2 x 75 ml), secaram-se, £iltraram~se e concentraram-se. Obteve-se um óleo amarelo (17,9 g, 97%).
Preparação XII
[[1-[2-(di-etoxi-fosfinil)etenill -2-naftalenil]metill[(etoxi--carbonil)aminolpropanodioato de di-etilo
Aqueceu-se uma solução de [(l-bromo-2-naftale-| nil)-metilj ((etoxi-carbonil)amino]propanodioato de di-etilo (7,66 g, 16,0 moles) e vinil-fosfonato de di-etilo (2,54 ml, 16,4 moles) e di-cloreto de bis(tri-fenil-fosfina)paládio (0,58 g, 0,82 moles) em 5:1 di-metil-formamida/tri-etilamina (100 ml) a 90°C durante 24 boras. Concentrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (1:1 heptano/acetato e etilo). Obteve-se um óleo (3,17 g, 35%).
Preparação XIII * í[1-(2-(di-etoxi-fosfonil)etil]-2-naftalenil]metil3((etoxi-1 -carbonil)aminolpropanodioato de di-etilo
I - 44 -
Hidrogenou-se uma solução de [[1-[2-(di-etoxi-fosfinil)etenil]-2-naftelenil][(etoxi-carbonil)amino]propanodi-oato de di-etilo (3,05 g, 5,43 moles) em 100 ml de etanol a 52 psi sobre paládio a 5% em carvão (0,6 g). Concentrou-se a mistu | ra de reacção. Obteve-se um óleo (2,61 g, 85%).
Preparação XXV !! :) i i 1*4-di-hidro-5-I(di-etoxi-fosfinil)metill-2,3,3-isocminolino--tri-carboxilafco de tri-etilo
Tratou-se uma solução de [(2-(di-etoxi-fosfi-I nil) -metil] fenil] metil] [ (etoxi-carbonil) amino] propanodioato de ί di-etilo (4,43 g, 9,09 moles) em 40 ml de 3sl ácido acêtico/ãci | do sulfúrieo com paraformaldeído (0,35 g, 11,7 moles). Permitiu i | -se a agitação da solução resultante ã temperatura ambiente durante 24 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se em di-cloro-iaetanc (4 x 100 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com NaHCO^ (aq) saturado, secaram-se e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo). Obteve-se um óleo (3,97 g, 87%).
Preparação XlVa
J 1,4-di-hidro-7-[(di-etoxi-fosfinil) metil]-2,3,3-isoquinolino--tri-carboxilato de tri-etilo
Preparou-se o composto correspondente de fôrrau la XXVIII a partir de [ [4-(di-etoxi-fosf inil)-metil] fenil] metil]-((etoxi-carbonil)amino]propanodioato de di-etilo, num processo análogo ao da preparação XIV.
Preparação XlVb 5-[2-(di-etoxi-fosfinil)etil]-1,4-di-hidro-benz[q]isoquinolina--2,3,3-tri-carboxilato de tri-etilo - 45 -
Preparou-se o composto correspondente de fõrmu la XXVIII a partir de [£1— £2—(di-etoxi-fosfinil)-etill-2-nafta-leniljmetil] [ (etoxi-carbonil) amino] -propanodioato de di-etilo, num processo análogo ao da preparação XIV. i
Preparação XIVc ' 5- (2-ciano-etil) -1«4-di-hidro-2 f 3,3-iso-quinolino-tri-carboxi-j| lato de tri-etilo i i I Preparou-se o composto correspondente de fõrmu j la XXVIII a partir de [[2-(2-ciano-etil)fenil]-metilJ[etoxi-car i| bonil) amino] propanodioato de di-etilo, num processo análogo ao I da preparação XIV. |i
i Preparação XV i (1y 4-di-hidro-5-[2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-2,3,3-isoquinolino--tri-carboxilato de tri-etilo
Tratou-se uma solução de 0,15 m de 5-(2-ciano--etil)-1,4-di-hidro-2,3,3-isoquinolino-tri-carbôxilato de tri--etilo em N-raetil-pirrolidinona com azida de sodio (4 eq.) e cloridrato de trietilamina (2 eq.). Aqueceu-se a mistura de re-acção a 145°C. Obteve-se o produto vertendo a mistura de reac-ção em água e extraindo-a com acetato de etilo e a seguir secando-a e concentrando-a.
Preparação XVI 7-C(tri-fluoro-metil)sulfonil]oxi-isoquinolina
Arrefeceu-se uma solução de 7-hidroxi-isoquino lina (9,75 g, 67,2 moles) e di-isopropil-etilamina (11,5 ml) em metanol (150 ml) a 0°C e adicionou-se bis-tri-fluoro-etano-sul-. fonil-anilina (30,0 g, 84 moles). Agitou-se a solução resultan-* | te â temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mis 46 -
tura de reacção, purificou-se por cromatografia de gel de sílica (3:2 heptano/acetato de etilo). Obteve-se um óleo incolor (14,4 g, 77%). i
! Preparação XVII 5-lsoquinolinil-fosfonato de di-etilo
Aqueceu-se uma solução de 5-bromo-isoquinolina (5,0 g, 24 mmoles), fosfito de di-etilo (3,4 ml, 26 mmoles), tri I -etilamina (3,7 ml, 26 mmoles) e tetraquis-tri-fenil-fosfina-| -paládio (1,4 g, 1,2 mmols) em 25 ml de tolueno a 50°C sob uma atmosfera de ^ durante 3 horas· Aumentou-se a temperatura até 90°C até 15 horas. Ârre£eceu-se a reacção até ã temperatura ambiente e adicionou-se tolueno. Filtrou-se a mistura e coneen-trou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo). Obteve-se um óleo amarele (5,4 g, 79%). ! Anãl. calculada para C^H^KPO^: C, 58,87; H, 6,08; N, 5,28 Encontrado: C, 58,95; H, 6,11; H, 5,15.
Preparação XVIIa i 7-isoquinolinil-fosfonato de di-etilo
Preparou-se o composto correspondente de fónau la XXXI a partir de 7-í(tri-fluoro~metil)sulfonil]oxi-isoquino-lina, num processo análogo ao da preparação XVII·
Preparação XVIII
[2-(7-isoquinolinil)etenil]fosfonato de di-etilo
Aqueceu-se uma solução de 7-E(tri-fluoro-me-• til)sulfonil]oxi-isoquinolina (14,4 g, 51,9 mmoles) fosfito de . vinil-di-etilo (11,5 ml, 74,8 mmoles), tri-etilamina (29,0 ml, - 47 - r
0,208 moles) e âi-cloreto de bis-tri-fenil-fosfina-paládio (1,1 g, 1,57 moles) em di-meti 1-formamida (100 ml a 90°C sob «ma at mosfera de N2, Concentrou-se a mistura de reacgão e purificou--se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (9:1 acetato de etilo/etano). Obteve-se um óleo vermelho (19,9 g). Utilizou-I -se este material direcramente na preparação XIX sem purificação posterior·
Preparação XXX
[2-(7-isoquinolinil)etillfosfonato de di-etilo
J
Hidrogenou-se uma solução de [2-(7-isoquinoli-nil)-etenil]fosfonato de di-etilo (18,0 g, 61,9 moles) em 100 ml de etanol a 52 psi sob paládio a 5% em carvão (2,0 g) durante 72 horas· Filtrou-se a mistura de reacgão, concentrou-se e purificou-se o óleo resultante por cromatografia de gel de síli ca (9:1 acetato de etilo/etanol)· 0 material obtido é uma raistu ra de [2-(7-isoquinolinil)etenil]fosfonato de di-etilo e [2-(7--isoquinolinil)etil]fosfonato de di-etilo e dissolveu-se em 100 ml de etanol e hidrogenou-se a 53 psi sobre paládio a 10% em carvão (3,0 g) durante 5,6 horas. Filtrou-se a mistura de reac-ção a concentrou-se. Obteve-se um óleo amarelo (11,5 g, 63%)·
J
Preparação XX 5-isoQuinolinil-£osfonato, N-óxido de di-etilo
Tratou-se uma solução de 5-isoquinolinil-fosto naco de di-etilo (4,30 g, 16,2 moles) em 100 ml de di-cloro-me-tano com ácido m-cloro-peroxi-benzõico (HCPBA) (3,0 g, 17,4 moles. Depois de 30 minutos adicionou-se MCPBik (1,6 g, 9,27 moles) Agitou-se a reacgão durante 18 horas â temperatura ambiente. Tem perou-se a mistura de reacgão com K2C03 a<Juoso a 20% (100 ml), separou-se a fase orgânica, secou-se (Ka2S04) e concentrou-se, ôbtove-sa um óleo dourado (4,57 g, 100%). * Preparação XXa - 48 - N-ôxido de 7-isoquinolinil-£osforiato de di-etilo
Preparou-se o composto correspondente de foram la XXXII a partir de 7-isoquinolinil-fosfonato de di-etilo, num processo análogo da preparação XX.
| Preparação XX
I i I Ν-õxido de [2-(7-isdoquinolinil)etil]fosfonato, de di-etilo
I
Preparou-se o composto correspondente de fórmu la XXXIX a partir de [2-(7-isoquinolinil)etil]fosfonato de di--etilo, num processo análogo ao da preparação XX.
Preparação XXI i (l-cfano-5-isoquinoiinil)fosfonato de di-etilo
Aqueceu-se uma suspensão de N-ôxido de 5-iso-quinolinil-fosfonato de di-etilo (4,75 g, 16,2 moles) em tri--etilamina (5,6 ml, 40,2 moles) e cianeto de tri-metil-sililo (12,0 ml, 69,9 moles) a 90°C durante 2 horas. Verteu-se a mistu ra escura numa solução fria de NaHCO^ aquoso saturado. Agitou--se a mistura resultante durante uma hora e extraiu-se em di--cloro-metano. Secaram-se os extractos orgânicos em (Na^SG^) e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo)· Obteve-se um sólido laranja (2,77 9, 59%).
Anal.: Calculado para cx4Hx5N2°3P: i ! C, 57,9f H, 5,21? N, 9,65. ! Encontrado: C, 57,53; H, 4,90; N, 9,40.
Preparação XXIa (l-ciano-7-isoquinolinil)fosfonato de di-etilo
Preparou-se o composto correspondente de fórau - 49 la XXXIII a partir de N-óxido de 7-isoquinolinil-fosfonato de di-etilo num processo análogo ao da preparação XXI.
Preparação XXlb [2-(l-ciano-7-isocminolinil)etil3fosfonato de di-etilo
Preparou-se o composto correspondente de fõrmu la XXXXXX a partir de N-õxido de [2-(7-isoquinolinil)etilJ-fos-fonato de di-etilo, num processo análogo ao da preparação XXI.
Preparação XXII
[1-(amino-carbonil)-5-isoquinolinil]fosfonato de di-etilo
Aqueceu-se uma suspensão de (l-ciano-5-isoqui-nolinil)fosfonato de di-etilo (2,4 g, 8,83 moles) em ácido sul-fúrico concentrado (15 ml) a 90°C durante 10 minutos* Arrefeceu -se a solução resultante a 0°C e verteu-se numa solução de »a2S03 (30 g) em água (200 ml) a 0°C. Tornou-εβ a mistura resultante alcalina por aflição fle Ha^ sólido, eextraiu-se em di--cloro-metano. Secou-se a fase orgânica (Ite^SO^), filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se um sólido castanho (1,32 g, 50%), p.f. 128-129°C.
Anal. calculada para «iAtW· C, 54,551 B, 5,56; H, 9,09.
Encontrado: C, 54,46; H, 5,57; N, 8,96.
Preparação XXIa (1-(amino-carbonil)-7-isoquinolinil3fosfonato de di-etilo
Preparou-se o composto correspondente de fõrmu mula XXXIV a partir de (l-ciano-7-isoquinolinil)fosfonato de di -etilo, num processo análogo â de preparação XXII.
Preparação XXb
[2-£1-(amino-carbonil)-7-isocniinolinil]etill-fosfonato de di -etilo
Preparou-se o composto correspondente de fórmu I la XXXIV a partir de £2-(l-ciano~7-isoquinolinil)-etill£os£ona-| to de di-etilo, num processo análogo ao da preparação XXII.
Preparação XXIII [1-(amino-carbonil)-1,2,3, 4-tetra-hidro-5-isoquinolinilj fosfo nato de di-etilo
J
Hidrogenou-se uma solução de £1-(amino-carbonil) -5-isoquinolinil] fosfonato de di-etilo (1,15 g, 3,73 moles) !j em 100 ml de metanol a 53 psi sobre paládio a 10% em carvão (1,0 g) durante 4,8 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (loeta-to de etilo). Obteve-se um óleo (0,91 g, 78%).
Preparação XXIIIa [1-(amino-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro~7-isoquinolinll3 fosfonato de di-etilo
Preparou-se o composto correspondente da fórmu la XXXV a partir de [1-(amino-carbonil)-7-isoquinolinil]fosfona to de di-etilo, num processo análogo â da preparação XXIII.
Preparação XXIIIb [2—[1—(amino-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoguinolinil3 etill fosfonato de di-etilo
Preparou-se o composto correspondente de fórmu la XXXV a partir de [2-£1-(amino-carbonil)-7-isoquinolinil)-etil]fosfonato de di-etilo, num processo análogo ao da prepara-! ção XXIII. - 51 -
Preparação XXIV [2-(4-bromo-fenil)etil]carbamato de di-etilo í ! Tratou-se uma solução de 4-bromo-fenetilamina
(10,0 g, 50 moles) e tri-etilamina (5,3 g, 52,5 moles) em di-: -cloro-metano (200 ml) a 0°C com cloroformiato de etilo (5,69 g, | 52,5 moles). Agitou-se a solução resultante a 0°C durante uma | hora e lavou-se com solução aquosa saturada (NaHCO^) de (50 ml). Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e concentrou-se. Obteve-se um õleo (12,3 g, 90%).
Preparação XXV
Ester 2-et£lico do ácido 7-broiao-3,4-di-hidro-l, 2 (1H) -isoquino-lino-di-carboxílico
Tratou-se uma solução de £2-(4-bromo-£enil)-etil]-carbamato de etilo (10,8 g, 39,8 moles) em 3:1 ãdico acético, ácido sulfurico (80 ml) com ácido glioxílieo mono-hidra-tado (4,07 g, 44,2 moles) e permitiu-se a agitação da solução resultante à temperatura ambiente durante 24 horas. Verteu-se a mistura de reacção em gelo (50 g) e extraiu-se a camada aquosa resultante com di-cloro-metano (5 x 50 ml). Secaram-se os extra otos orgânicos combinados <Ma2S04) e ooncentraram-se. Obteve-se um sólido branco (11,4 g, 87%).
Preparação XXVI 7-bromo-3,4-di-hidro-l,2(IH)-isoquinolino-di-carboxilato de 2--etilo-l-metilo
Tratou-se uma solução de ester 2-etílico do ácido 7-bromo-3,4-di-hidro-l, 2 (1H) -isoquinolino-di-carboxílico (8,35 g, 25,4 moles) em tetra-hidro-furano (100 ml) com uma solução etérica de diazometano até se desenvolver uma cor amarela . persistente. Concentrou-se a mistura de reacção. Fez-se a sus-
pensão do sólido resultante numa solução de 5;1 heptano/êter di-isopropílico e filtrou-se a suspensão resultante. Obteve-se o sólido branco (4,09 g, 47%). Concentrou-se o filtrado para proporcionar uma frzcçio menos pura (4,08 g, 46%).
Preparação XXVII 7-(di-etoxi-fosfofinil)-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinolino-di--carboxilato de 1-etil-l-metilo
Aqueceu-se uma solução de 7-bromo-3,4-di-hidro j mm -1,2(lH)-isoquinolino-di-carboxilato de 2-etilo-l metilo (4,00 ί g, 11,7 moles), fosfito de di-etilo (1,69, 12,3 moles) tetra-ί quis(trifenil-fosfina)paládio (0,68 g, 0,6 moles), e tri-etila-| mina (1,67 g, 16,5 moles) em tolueno (50 ml) por refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção à temperatura am biente lavou-se com água (20 ml). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 30 ml) e secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgSO^) e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (Icetato de etilo). Gbte ve-se um óleo amarelo (2,69 g, 58%).
Preparação XXVIII C[4-(ciano-metil)fenil)metil)fosfonato de di-etilo
Agitou-se, vigorosaraente, uma mistura de í[4--(bromo-metil)fenil]fosfonato, uma mistura de [ [4- (bromo-aietil) · fenil]-metil]fosfonato de di-etilo (15,0 g, 47 moles), cianeto de potássio (4,6 g, 70 moles) e iodeto de sódio (0,5 g, 3,3 moles) em acetona (50 ml) e água (15 ml) a 50° durante 48 horas. Dilui-se a mistura com água e extraiu-se com di-cloro-raetano. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (Na2SO^) e concen trou-se. Obteve-se um líquido dourado (13,0 g, quantitativo
Preparação XXVlIIa ; [ [3-(ciano-metil-fenil]metillfosfonato de di-etilo - 53 -
Preparou-se o composto correspondente de fõrmu la XLIII a partir de [£3-(bromo-metil)fenil3metilJ-fosfonato de di-etilo num processo análogo ao da preparação XXVIII.
i Preparaçao XXIX
[ [ 3- (2-amino-etil) fenillmetil] fosfonato de di-etilo ! Tratou-se uma suspensão de boro-hidreto de sô-
J ! dio (1,62 g, 42,8 moles) em tetra-hidrofurano (20 ml) com ácido tri-fluoro-acético (3,2 ml, 41,5 moles) em tetra-hidro-furano (5 ml). Tratou-se a solução resultante com ££3-(ciano-metil)£e-ί nil]raetil]-fosfonato de di-etilo (11,21 g, 41,9 moles) em tetra I] -hidrofurano (20 ml), permitiu-se a agitação durante a noite ã temperatura ambiente. Tratou-se a mistura de reacção com água (15 ml) e agitou-se durante a noite. Concentrou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em di-cloro-metano, lavou-se com água, secou-se (Ha2S04) e concentrou-se. Obteve-se um Óleo amarelo (8,93 g, 77*).
Preparação XXX ££4-(2-amino-etil)fenillmetil]fosfonato de di-etilo
Hidrogenou-se uma solução de [£4-(ciano-metil)-fenilj-rnetil]fosfonato de di-etilo (3,4 g, 12,7 moles) numa solução de metanol-amónia sobre níquel Raney. Filtrou-se a solução resultante e concentrou-se. Obteve-se um óleo verde claro (3,26 g, 95%).
Preoaração XXXI £2-£3-(di-etoxi-fos£inil)fe n i 1]etil]carbamato de etilo
Arrefeceu-se uma solução de ££3-(2-amino-etil) -fenil]-ffiôtil]fosfonato de etilo (1,44 g, 5,29 moles) e tri-etil-| amina (0,82 ml, 5,82 moles) em di-cloro-metano (10 ml) a 0°C e l tratou-se com cloroformiato de etilo (0,56 ml, 5,82 moles) em - 54 -
di-clorometano (10 ml). Agitou-se a solução resultante durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura âe reacção com di-cloro-metano (50 ml), lavou-se com NafiCO^ (20 ml) aquoso saturado, secou-se com Na2S04), e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo)· Obteve-se um óleo (1,37 g, 75%).
Preparação XXXIa [2-[4-(di-etoxi-fosfinil)fenil]etil]carbamato de etilo
Preparou-se o composto correspondente de fõrmu la XLV a partir de [[4-(2-araino-etil)fenil]metil]-fosfonato de jj di-etilo, num processo análogo ao da preparação XXXI. ij
Preparação XXXII Éster 2-etllico do ácido 6-[di-etoxi-fosfinil)metil]-3,4-di-S -hidro-1,2(1H)-isoguinolino-di-carboxílico
Agitou-se uma solução de [2-[3-(di-etoxi-fos-finil)fenil]etil-carbamato de etilo (0,69 g, 2,01 moles) e ácido glioxllico mono-hidratado (0,17 g, 1,84 moles) em 3:1 ácido acêtixo/ácido sulfúrico (4 ml) ã temperatura ambiente durante 44 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água (50 ml) e extraiu-se em acetato de etilo (3 x 50 ml)· Secaram-se as fases orgânicas combinadas (Na^SO^) e concentraram-se. Obteve-se um óleo castanho (0,64 g, 80%).
Preparação XXXIIa Éster 2-etllico do ácido 7-C(di-etoxi-fosfiniDmetill-S^-dl--hidro-1,2(1H)-isoquinilino-di-carboxilico
Preparou-se o composto correspondente de fõrmu la X1»V1 a partir de [2- [4- (di-etoxi-fosfinil) fenil] -etil] carba-• mato de etilo num processo análogo ao da preparação XXXII. - 55 -
Preparação XXXIII 6- £(di-etoxi-fosfinil)metil}-3,4-di-hidro-l,2 (1H)-isoquino1ino--di-carboxilato de di-etilo I "..... "" " " ' !
Aqueceu-se uma solução de éster 2-etxlico do ácido 6- [ (di-etoxi-fosfinil)metil}-3,4-di-hidro-l,2 (1H) -isoqui-nolino-di-carboxílico (0,59 g, 1,48 moles) em etanol (9,5 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) por refluxo durante 24 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água (50 ml) e extraiu-jí -se em di-cloro-metano (4 x 50 ml). Secaram-se os extractos or-! gãnicos combinados com (Na2S04) e concentraram-se. Purificou-se | o resíduo por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo)· Obteve-se um oleo (0,28 g, 44%). í
Preparação XXXIV 7- (di-etoxi-fosfinil)metil}-3,4-di-hidro-l,2(lH)-isoquinolino--ái-carboxilato de 2-etil-l-metilo
Tratou-se uma solução de éster 2-etxlico do ácido 4-[(di-etoxi-fosfinil)metil}-3,4-di-hidro-l,2(IH)-isoqui-nolino-di-carboxxlico (5,4 g, 13,5 moles) em tetra-hidrofurano com uma solução de diazometano em éter até se formar uma cor amarela persistente. Extinguiu-se a reacção com ácido acético e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (gradiente de eluição. 50-100% de EtOAC em heptano). Obteve-se um óleo (3,85 g, 69%).
Exemplo I
Acido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-fosfono-3-isoquinolino-carboxílico
Aqueceu-se uma solução de 5-(di-etoxi-fosfi-nil)-3,4-dx-hidro-2,3(lH)-isoquinolino de di-metilo (1,56 g, . 4,05 moles) em 30 ml de HC1 6N por refluxo durante 24 horas. ] Concentrou-se a solução resultante e secou-se o resíduo sob vã- - 56 - i cuo. Fez-se a suspensão do resíduo em água e recolheu-se o solido e secou-se a 100°C (P205). Obteve-se um sólido branco (0,59 g, 56%), p.f. 292-295°C (dec.).
Anal. calculado para c10H12HO5P-0O7HC1= C, 46,24; H, 4,69; N, 5,39; Cl, 0,96. Encontrado: C, 45,86; H, 4,53; N, 5,20; Cl, 0,86
Exemplo II i | Acido 1,2,3,4-tetrahidro-7-fosfono-3-isoquinolino-carboxilico
Aqueceu-se uma solução de 7-(di-etoxi-fosfi- j : nil)-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de di-me-
I tilo (2,01 g, 5,21 moles) em 20 ml de HC1 6N por refluxo durante 48 horas. Arre£eceu-se a mistura de reacção â temperatura am biente, extraiu-se com éter. Descolorou-se a fase aquosa com car ! vão, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de H^Q e secou-se por congelamento. Obteve-se um sólido bran co (0,92 g, 61%)
Anal. calculada para C, 41,42; H, 4,48; N, 4,83; Cl, 11,00. Encontrado: C, 41,46; H, 4,46; N, 4,52; Cl, 10,94.
Exemplo III
Acido 1.2,3,4-tetra-hidro-5-(2-£os£ono-etil)-3-isoquinolino--carboxílico
Aqueceu-se uma solução de 5-[2-(di-etoxi-fosfi nil)-etil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de di-metilo (1,26 g, 3,05 moles) em HC1 6N (20 ml) por refluxo du rante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e dissolveu--se o resíduo em água (25 ml) e secou-se por congelamento. Puri ficou-se o resídio por cromatografia de permuta iónica (resina permutadora de iões Dowex 50x4-400), eluída com solução de . MH^OH 2M. Secou-se o eluente por congelamento e secou-se o re-j!síduo sob vácuo a 100°C (P2°5). Obteve-se um sólido castanho
(0,439 g, 44,5%), p.f. 215-240°C (que se decompôs com libertação de gãs).
Anal. calculado para C^H^NOgP* 1,4681^0,68 H2Oí ! C, 44,71? H, 6,80? N, 10,69. I Encontrados C, 44,72? H, 6,30? N, 10,68.
I Exemplo XV j Acido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-(2-fosfono-etil)-3-isoquinolino !-carboxílico
-2,3(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de di-metilo por um proce- j ! dimento análogo ao do Exemplo 1.
Anal. calculado para ci2H16N05P*0':
Exemplo V
Acido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(fosfono-metil)-3-isoquinolino--carboxílico
Aqueceu-se uma mistura de 1,4-di-hidro~5-[(di--etoxi-£osfinil)metilJ-2,3,3-isoquinolino-tri-carboxilato de tri-etilo (2,00 g, 4,02 moles) em HC1 6N aquoso (50 ml) por refluxo durante 48 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em 2o ml de água e secou-se por congela-mento. Secou-se o resíduo sob vácuo a 100°C. Obteve-se um sólido branco (1,06 g, 84%), p.f. 160-170°C (em espuma).
Anal. calculado para C^^H1^Ν05Ρ*1,1HC1*0,2H20s C, 41,96; H, 4,96? 8, 4,45? Cl, 12,38.
Encontrados C, 42,07? H, 4,91? N, 4,30? Cl, 12,17.
Exemplo VI 58
Acido 1,2,3# 4-tetra-hidro-7- (fosfono-metil) -3-isoquinolino--carboxllico
Preparou-se o composto correspondente de fôrmu la I a partir de 1,4-di-hidro-7-[{di-etoxi-fosfinil)metil]-2,3, 3-isoquinolino-tri-carboxilato de tri-etilo, num processo analo go ao do Exemplo V.
Anal· calculado para ciχΗι4N05P * ^ r 75HC1*0,3δΗ^Ο: C, 43,34; H, 5,11; N, 4,60; Cl, 8,72. Encontrado: C, 43,32; H, 4,69; N, 4,28; Cl, 8,87.
Exemplo VII ! i j
Acido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-fosfono-l-isoquinolino-carboxilico
Aqueceu-se uma solução de [l-(amino-carbonii)--l,2,3,4-tetra-hidro-5-isoquinolinil]fosfato de di-etilo (0,91 ί g, 2,9 moles} em HC1 6N (50 ml} por refluxo durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção. Dissolveu-se o resíduo duas vezes em etanol e concentrou-se até â secagem. Secou-se o sólido branco resultante sob vácuo. Obteve-se um sólido branco (8,78 g, 67%).
Anal. calculado para ^^Η^ΝΟ^Ρ’ΝΗ^ΰΙ'ίΚϊΙ’Ο,δΕ^Η:
J C, 36,28; H, 5,72; N, 7,30; Cl, 18,47. Encontrado: C, 36,36; H, 5,83; N, 7,66; Cl, 17,31.
Exemplo VIII
Acido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-[2-fosfono-etil)-1-isoquinolino· -carboxllico
Preparou-se o composto correspondente de fórmu la I a partir de (2-[l-(amino-carbonil)-l,2,3,4-tetra-hidro-7--isoquinolinil}etil]fosfonato de di-etilo num processo semelhan te do Exemplo I.
Anal. calculado para Ο^Η-^ΐΚ^Ρ'Ο,ΙδϊΚίΙ'Ο,δΟ^Ο: C, 48,09; H, 5,77; N, 4,76; Cl, 1,78. « 59 —
Encontrado: C, 48,00; H, 6,31; N, 4,65; Cl, 1,86·
Exemplo IX Ãcido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-fos fono-1-isoquinolino-carboxilico (
Aqueceu-se uma suspensão de 7-(di-etoxi-fosfi~ nil)-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de 2-etil -1-metilo (2,63 g, 6,56 moles) em HC1 6N aquoso por refluxo du-j rante 46 horas. Descolorou-se a mistura de reacção com carvão j activado, filtrou-se e concentrou-se. Colocou-se o resíduo sob { vácuo durante 24 horas. Dissolveu-se a espuma que permanecia em | água (15 ml) e secou-se por congelamento. Obteve-se um sólido j branco (0,93 g, 55%), p.f. 160-185°C (libertação de gás), jj Anal. calculado para C^qH^NO^^HCI: C, 40,90; H, 4,46? N, 4,77; Cl, 12,07. Encontrado: C, 40,55; H, 4,53; H, 4,43; Cl, 11,60.
Exemplo X Ãcido 1,2,3,4-tetra-hidro-6-(fosfono-metil)-1-isoquinolino-car-boxllico
Aqueceu-se uma solução de 6-[(di-etoxi-fosfi-nil)-metil]-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de di-etilo (0,16 g, 0,37 moles) em HCl 6N (10 ml) por refluxo durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e dissolveu--se o resíduo em água e secou-se por congelamento. Obteve-se um sólido (0,10 g, 99%).
Anal. calculado para C^^H14NO5P*l,30HCl*H2O: C, 38,63; H, 5,28; N, 4,10; Cl, 13,47. Encontrado; C, 38,73; H, 4,55; N, 4,15; Cl, 13,35.
Exemplo XI • Ãcido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-(fosfono-metil)-1-isoquinolino-car- • boxílico • *""ir,J lll-"~ri" iJ-H-Turrmn 60 -
Preparou-se o composto correspondente de fórmu la I a partir de 7-[(di-etoxi-fosfinil)-metil]-3,4-di-hidro--1,2(1H)-isoquinolino-di-carboxilato de 2-etil-l-metilo, por um processo análogo ao do Exemplo I·
Anal. calculado para Η-.HO-P*HCls 14 5 C, 42,94; H, 4,91; N, 4,55. Encontrado: C, 42,86; H, 5,16; N, 4,05.
Exemplo XII
J Ãcido 1,2,3,4-tetrafiidro-5-(2-£osfono-etil)benz[g]isoquinolino--3-carboxílico
Preparou-se o composto correspondente de fórmu la I a partir de 5-[2-(di-etoxi-fosfinil)-etil]-1,4-di-hidro--benz[g]isoquinolino-2, 3,3-tri-carboxilato de tri-etilo por um processo análogo ao do Exemplo 1.
Exemplo XIII ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5- [2- (lH-tetrazol-5-il) -etil] -3-iso-quinolino-carboxílico
J
Preparou-se o composto correspondente de fórmu la I a partir de l,4-di-hidro-5-[2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-2,3, 3-isoquinolino-tri-carboxilato de tri-etilo, por um processo análogo ao do Exemplo 1·
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES - 13 - Processo para a preparação de ura composto de fórmula J A—Xou de um seu sal de base ou adição do ácido farmaceuticamente aceitável em que 1 ^ R e hidrogénio ou um grupo protector; 2 3- R e R sao cada um independentemente hidrogénio, alquilo, ari- lo, alquilarilo ou COOR^ em que R* é hidrogénio, alquilo in ferior, alquenilo inferior, arilo ou arilalquilo ou um gru- J po protector farmacologicamente lãbil desde que um de R ou 3 4 R deva ser COOR e o outro seja hidrogénio, alquilo, arilo ou alquilarilo; 5 3 4 *í R é hidrogénio ou hidroxi quando R ê COOR e R é hidrogénio, 9 A alquilo, arilo ou alquilarilo quando R ê COOR ; 6 7 R e R são cada um independentemente hidrogénio, hidroxi, aico xi, alquilo, arilo, aril-alquilo, arilalquiloxx, halogéneo, trifluorometilo ou, quando B é fenilo, considerados em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados formam um anel carbocidico; B é fenilo ou o anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; ê -(ch2)4-, -c=c-, -qch2-, -och2cb2-, SC&g-, -soch2, -S02CH2-, -NHCH2-, -(CRR)n, -(CH2)nCHR-, -CH2CHRCH2-, -CHR(CH2)n, -CRR(CH2)n, -(CH^CRR-, -CH2CRRCH2-, -CHRCHRCi^- - 62 - x-CH^CHRCHR-, -CHRCH2CHR-, ou n é um numero inteiro entre 0 e 2, Ré hidrogénio hidroxi, ou alquilo e só um R num átomo de carbono é hidroxi, e R e R podem formar um anel. A é ~0P03R8R9f -po3r8r9, “P02R8R9, “B02R8R9, -C02R8 OU -S03R8 ou tetrazol em que cada R8 e R9 é independentemente hidrogê nio, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, ou um grupo R o ! farmaceuticamente aceitável em que R ê COOH, X ê (CH2)n, | e n é 2, caracterizado por: I (1) se fazer reagir um composto de fórmula1 g em que L ê um grupo removível, X ê Br, X, QS02C?3, e R e são como definidos anteriormente com acetamido-malonato de di-etilo, acetamida-malonato de dimetilo ou formamida-ma lonato de di-etilo, na presença de metôxido de sódio ou etó xido de sódio num solvente, durante um período de 24 horas a temperatura ambiente para obter um composto de fórmula J12 - 13 em que R é alquilo inferior, arilo, arilalquilo e R ê alquilo inferior ou arilalquilo; (2) tratar-se um composto de fórmula XI do passo (1) sob condições ácidas aquosas durante um período de tempo compreendido entre 24 e 48 horas â temperatura de 80°C ao refluxo para se obter um composto de fórmula 63COOH XII (3) tratar-se um composto de formula XII a partir do passo (2) com cloroforraato de etilo, cloroformato de metilo, clorofor mato de benzilo à temperatura ambiente num solvente durante um período compreendido entre 1 e 24 horas para se obter um composto de fórmulaXIII13(6) tratar-se um composto de fórmula XV a partir do passo (5) 64com um composto de fórmula XVI h2ochd XVI em que D é CN, C02R12, ou POÍOR1^ (OR2^) e R3^ e R2^ são alquilo inferior na presença de reagente de Paládio II e uma trialquilamina num solvente para se obter um composto de fórmula D; XVII I i (7) hidrogenar-se um composto de fórmula XVII a partir do passo(8) desproteger-se um composto de fórmula XVIII a partir do pas eo (7) durante um período de tempo compreendido entre 10 e 72 horas para se obter um composto de fórmula 1. 2a - 2 ^ Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R ê hidro génio, R ê COOH, X é (CH2)n, e n ê 0 caracterizado por: (1) se fazer reagir um composto de fórmula XV com HPOtOR3'.)- 2 * -<0R na presença de um reagente de paládio (0) ou uma tri-al quilamina num solvente para se obter um composto de fórmula: - 65 -(2) se desproteger um composto de fórmula XX do passo (1) para se obter o composto de fórmula 1. 3a - Processo de acordo com a reivindicação i, e em 3 que R é CQOH e X é (CH2)n, em que n é 1 ou 2, caracterizado por: (1) se fazer reagir um composto da fórmula iXXIII 6 7 em que L ê um grupo removível, R e R são como definidos anteriormente, e m ê 1 com um composto de fórmula geral. R10B em que R12 ê sódio ou potássio e D ê PO (OR^) (OR2^) ou CR num solvente para se obter um composto de fórmula XXIV.XXIV | (2) se fazer reagir o etóxido de sódio em etanol com N-carbo- 6$ - -etoxi-dietil-amino-malonato e um composto de fórmula XXIV para se obter um composto da fórmula XXVXXV Processo de acordo com a reivindicação 1, cara cterizado por: (1) se tratar um composto de fórmula XXIXI em que m e 2 com N--carbo-etoxi-dietil-amino-malonato na presença de etõxido de sódio em etanol para proporcionar um composto de fórmula XXVI(2) tratar-se um composto de fórmula XXVI a partir do passo (1) em que m ê 1 ou 2 ou um composto de fórmula R^°D em que R10 e D são como definido anteriormente um solvente para propor cionar um composto de fórmula XXV; (3) tratar-se um composto de fórmula XXV com um aldeído num sol vente â temperatura ambiente durante um período de tempo compreendido entre 1 e 48 horas para se obter um composto de fórmula XXVIII. 67COOR' 13 -COOR' NCOOR' 13 13 XXVIII (4) desproteger-se um composto de fórmula XXVX1X a partir do passo (3) durante um período de tempo compreendido entre 10 e 72 horas para se obter o composto de fórmula 1« - 53 - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que K~* é COOH, X é (0¾)n e n ® 2, caracterizado por: (1) se tratar um composto de fórmula XXVIXXVI J com H^C-CHD XXVI na presença de um catalizador de paládio e uma tri-alquilamina num solvente para se obter um composto de fórmula XXVII.XXVII ' e por hidrogenação o produto para se produzir um composto de • formula XXV. 63 XXVProcesso para a preparação de ura composto XXXVIIIXXXVIII i ^ g 7 15 13 em que X e cloro, bromo ou iodo, R , R , R e R são como de finidos anteriorraente, caracterizado por se fazer reagir um com posto de fórmula XXXVII.com ácido glioxílico ou o seu éter num solvente para se obter o composto desejado. - 7â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que cada 69 -2¾ 4 E e R é independentemente hidrogénio, alquilo ou COOR , em que R é hidrogénio ou alquilo inferior ou um grupo protector 2 3 4 farmacologicamente labil desde que um de R e R deva ser COOR e o outro R e R seja hidrogénio ou alquilo; cada R e R ê in dependentemente hidrogénio ou quando considerados em conjunto cornos átomos de carbono do anel ao qual eles estão ligados formam -CH*CH-CH«CHj X é -(CEL) em que n ê um número de 0 a 3; e 89 8 αΠ 89- A ê -P03R R , C02R ou tetrazol em que cada R e R e independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo labil far-maceuticamente aceitável. J 83 - i Processo de acordo com a reivindicação 7, ca- racterizado por se obter um composto de fórmula 1 em que R* é 2 3 hidrogénio; cada R e R ê independentemente hidrogénio ou COORr í 5 ~ « R e hidrogénio; e X e n em Φ16 n e o, 1 ou 2. 93 - J Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto seleccionado no grupo cons tituido por: ácido 1,2,3,4-tetra-hicLro-5-fosfono-3-isoquinolino-carboxxlico; ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(fosfono-metil)-3-isoquinolino-car-boxílico; ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(2-fosf ono-etil)-3-isoquinolino-car boxilico; ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-fosfono-l-isoquinolino-carboxilico; ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(2-fosfono-etil)-benz[g]isoquinoli-ηο-3-carboxilico; e .I ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-5-[2-{lH-tetrazol-5-il)etil]-3-isoqui | nolino-carboxilico. - 70 -103 — Processo âe acordo com a reivindicação 1, ea-racterizado por se obter um composto seleccionado no grupo cons tituido por: 5-bromo-3,4-di-hidro-2 , 3 (1H)-isoquinolino-dicarboxilato de di- metilo; 7-bromo-3,4-di-hidro-2,3{1H)-isoquinolino-dicarboxilato de di-raetilo; J 5- (di-etoxi-fosfinil) -3 , 4-di-hidro-2,3 (IS) -isoquinolino-dicar-boxilato de dimetilo; I 7-(di-etoxi-fosfinil)-3,4-di-hidro-2,3(1H)isoquinolino-dicarboxilato de dimetilo; 5-[2-(di-etoxi-fosfinil)etinil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquino-lino-dicarboxilato de dimetilo; 7- £2- (di-etoxi-fosfinil) etenil] -3,4-di-hidro-2,3 (1H) -isoquinoli no-dicarboxilato de dimetilo; 5- [2- (di-etoxi-fosfinil) etil] -3,4-di-hidro-2,3 (1H) -isoquinolino -dicarboxilato de dimetilo; 7-(2-di-etoxi~fosfinil)etil]-3,4-di-hidro-2,3(1H)-isoquinolino--dicarboxilato de dimetilo; J 1.4- di-hidro-5-[(dietoxi-fosfinil)-raetil]-2,3,3-isoquinolino--tricarboxilato de trietilo; 1.4- di-hidro-7-[(dietoxi-fosfinil)-metil]-2,3,3-isoquinolino--tricarboxilato de trietilo; éster 2-etIlico de ácido 7-bromo-3,4-di-hidro-l,l(lH)-isoquino-lino-di-carbox£lico; 2-etil-l-metil-7-bromo-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinolino-dicar-boxilato; 2-etil-l-metil-7-(dietoxi-fosfinil)-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinolino-dicarboxilato ; £ £3-(2-amino-etil)fenil]metil]-fosfonato de dietilo; etil£2-£ 3-(dietoxi-fosfinil)fenil]-etil]carbamato de etilo; £2-£4-(dietoxifosfinil)fenil]etil]-carbamato de etilo; . éster 2-etílico de ácido 6-£(di-etoxi-fosfinil)metil]]-3,4-di-* -hidro-1,2(1H)-isoquinolino-dicarboxílico; mm *7Xéster 2-etílico de ácido 7-[(di-etoxi-fosfinil)metil]-3,4-di-hi dro-1,2(1H)-isoquinolino-dicarboxílico; 6-[(di-etoxi-fosfinil)metil]-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinolino--dicarboxilato de dietilo; 2-etil-l-metil-7-[(di-etoxi-fosfinil)-metil]-3,4-di-hidro-l,2-(1H)-isoquinolino-dicarboxilato; N-Ôxido de 5-isoquinolil-fosfonato de dietilo; N-ôxido de 7-isoquinolil-fosfonato de dietilo; J N-õxido de (2-(7-isoquinolinil)etil]fosfonato de dietilo; (l-ciano-5-isoquinolinil)fosfonato de dietilo; (l-ciano-7-isoquinolil)fosfonato de dietilo; (2-(l-ciano-7-isoquinolinil)etil]-fosfonato de dietilo; [1-(amino-carbonil)-5-isoquinolinil]-fosfonato de dietilo; [l-(amino-earbonil)-7-isoquinolinil]-fosfonato de dietilo; [2-[1-(amino-carbonil)-7-isoquinolinil]-etil]fosfonato de dieti lo; [1-(amino-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-5-isoquinolinil]fosfonato de dietilo; [1-(amino-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoq«inoliniX]fosfonato de dietilo; (2-(1-(amino-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil] etil] -fosfonato de dietilo; J [ [l-[2- (dietoxi-fosfinil) etenil] -Z-naftalenil]metil] ( (etoxi-car bonil)amino]propanedioato de dietilo; [(1-[2-(dietoxi-fosfinil)etil]-Z-naftalenil]metil][(etoxi-carbo nil)amino]propanodioato de dietilo; 5-[2-(dietoxi-fosfinil)etil]-1,4-di-hidrobenz[g]isoquinolino--2,3,3-tricarboxilato de trietilo; [ [2- (2-ciano-etil) feniljmetil] - [ (etoxi-carbonil) amino] propanodioato de dietilo; 5-(2-ciano-etil)-1,4-di-hidro-2,3,3-isoquinolino-tricarboxilato de trietilo; 1,4-di-hidro-5-[2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-2,3,3-isoquinolino--tricarboxilato de trietilo. 72 - 113 - « Processo para a preparação de ama composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar uma quantidade te | rapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I quando prepa-| rado de acordo com as reivindicações anteriores em associação i com um veículo farmaceuticamente aceitável. & requerente reivindica a prioridade do pedido J norte-americano apresentado em 3 de Outubro de 1989, sob o nú-♦ mero de série 416,684. Lisboa, 2 de Outubro de 1990- 73
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