PT95245A - Sistema de matriz solida para a libertacao transdermica de farmacos - Google Patents

Description

Titular: CYGNUS THERAPEUTIC SYSTEMS

Epígrafe: SISTEMA DE MATRIZ SOLIDA PARA LIBERTAÇÃO TRANSDERMICA DE FÁRMACOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do invento O presente invento diz respeito, de uma forma geral, à administração transdérmica de fármacos. Mais específicamente, diz respeito a uma configuração de um dispositivo de libertação transdérmica de fármacos que permite a administração de quantidades eficazes de fármacos sem ser necessário a coadministração com intensificadores da taxa de penetração na pele.

Antecedentes do invento A libertação transdérmica de fármacos isto é, libertação de fármacos através da pele dá muitas vantagens. O método é uma maneira confortável, conveniente e não invasiva de administrar fármacos. Muitas das variáveis e efeitos secundários associados à administração oral são eliminados. Desde o inicio de 1970 tem-se feito um trabalho significativo no sentido de se desenvolver sistemas particulares para libertação de fármacos de forma eficaz, de modo transdérmico. Tem-se construído uma variedade de dispositivos que contêm, no mínimo, um reservatório 1

para o fármaco e um membro de apoio, podendo conter, opcionalmente, outras camadas, tais como uma camada adesiva para aderir o dispositivo ao paciente, uma camada controladora da taxa de libertação do fármaco para moderar a taxa de libertação, e semelhantes. Com certos fármacos, em particular escopolamina e nitroglicerina, é possivel construir um dispositivo de libertação transdérmica de fármacos que proporcionará quantidades terapeuticamente eficazes de fármaco no paciente. Têm sido introduzidos produtos comerciais para distribuição destes dois materiais. Contudo, um dos problemas chaves da administração transdérmica de muitos outros fármacos tem sido a baixa taxa de penetração ou permeaçao do fármaco através da pele do paciente. Ao longo das duas últimas duas décadas, os trabalhos de investigação realizados permitiram a identificação de vários intensificadores de permeaçao na pele. Estes materiais aumentam a taxa de penetração dos fármacos através da pele.

Intensificadores tipicos nestas técnicas incluem o etanol, monolaurato de glicerol, PGML (monolaurato de polietilenoglicol), dimetilsulfóxido e semelhantes. Muitos fármacos altamente atractivos tais como o estradiol, progestinas e semelhantes, s3o vulgarmente formulados com intensificadores para a libertação transdérmica. 0 uso de intensificadores da permeaçao nao está isento de desvantagens. Uma delas, por exemplo, é o intensificador de permeaçao ser tipicamente coadministrado com o fármaco desejado. Isto é, o intensificador de permeaçao passa através da pele do paciente ao mesmo tempo que o fármaco. Dependendo da natureza exacta do intensificador de permeaçao, isto pode conduzir a 2

efeitos secundários directamente relacionados com os intensificadores de permeação.

Uma outra desvantagem é que os intensificadores de permeação são muitas vezes solventes orgânicos, que podem em alguns casos reagir com ou alterar o carácter do fármaco a ser libertado. Adicionalmente, os intensificadores podem interactuar com a pele do paciente, causando em alguns casos irritações e outros problemas deste tipo. Para além disso, os intensificadores podem interferir com as propriedades mecânicas dos dispositivos tais como, interferir com a eficácia das camadas adesivas e semelhantes. 0 presente invento fornece uma construção matriz--fármaco que, quando em contacto com a pele do paciente, permite elevadas taxas de libertação do fármaco sem haver necessidade de adicionar intensificadores de permeação, antes requeridos para alcançar quantidades terapêuticas de sangue.

Exposição do invento

Descobriu-se agora que a necessidade de incorporar intensificadores de permeação nos sistemas de libertação de fármacos pode ser reduzida ou eliminada através da incorporação do fármaco numa matriz que compreende um copolimero de acetato de vinilo e acrilato, libertando o fármaco no paciente a partir desta matriz.

Este invento pode tomar a forma de um dispositivo de libertação transdérmica de fármaco, para administrar o fármaco a uma área pré-determinadada da pele ou mucosa do paciente . Este dispositivo pode ser construído como uma composição laminada que 3

inclui: (a) uma camada de apoio que é substancialmente impermeável ao fârmaco e que define a face da superfície da composição, e (b) uma camada matriz construída com um copolimero de acetato de vinilo e acrilato, sensivel à pressão, que forma a superfície inferior do dispositivo e que serve para aderir o dispositivo à pele ou mucosa do paciente, tendo a dita camada o fármaco disperso nela.

Um dispositivo como este pode alcançar elevadas taxas de libertação de fármaco com pouca ou nenhuma presença de intensificador de permeação. 0 invento pode também tomar a forma da própria matriz.

Noutro aspecto, o invento fornece um método de libertação transdérmica de fármaco através do uso da matriz e do dispositivo deste invento.

Em configuraçOes preferidas, a matriz deste dispositivo pode conter adicionalmente polímeros hidrofilicos tais como os polímeros solúveis em água, por exemplo, alcóol e polivinilo ou polivinilo e pirrolidona.

Breve descrição das figuras

Este invento será descrito, sendo feitas referências aos desenhos que o acompanham nos quais : A figura 1 não está em à escala e apresenta uma vista da secção transversal de uma forma do dispositivo de libertação de fármaco construído usando os ensinamentos deste invento; A figura 2 não está em à escala e apresenta uma vista 4 da secção transversal de uma segunda forma do dispositivo de libertação de fármaco construído usando os ensinamentos deste invento. A figura 3 é um gráfico que ilustra os fluxos que se obtêm nos sistemas de libertação de fàrmaco que usam o presente invento.

Modos de realização do invento A. Definições

Nestas especificações e reivindicações serão usados certos termos que têm significados definidos.

Entende-se por libertação "transdérmica" tanto a administração transdérmica (ou "percutânea") como a transmucosa, isto é, a libertação por passagem do fármaco através dos tecidos da pele ou mucosa, para dentro da corrente sanguínea. "Transportadores" ou "veiculos", como usados aqui, referem-se a materiais transportadores apropriados para a administração transdérmica de fármacos e incluem qualquer material conhecido nestas técnicas como, por exemplo, qualquer liquido, gel, solvente, diluente liquido, solubilizador, e outros semelhantes, que não são tóxicos e que não interactuam com outros componentes da composição ou da pele, de uma forma degradante. Exemplos de transportadores convenientes para usar neste invento incluem água, óleo mineral, silicone, açucares líquidos, ceras, geleia de petróleo, e uma variedade de outros óleos e materiais poliméricos. Adicionalmente, um ou ambos os componentes da presente composição de intensificador podem também servir como 5

transportador. "Incremento de permeaçao" e "intensificadores de permeaçao" como usados aqui, dizem respeito ao processo e aos materiais adicionados que proporcionam a um agente farmacologicamente activo que seja fraco penetrante na pele, um aumento da permeabilidade da pele, isto é, para aumentar a taxa à qual o fârmaco penetra através da pele e entra na corrente sanguínea. 0 incremento de permeaçao, conseguido através do uso de tais intensificadores, nao é requerido quando as composiçOes da matriz do presente invento s3o usadas.

Entende-se por "agente farmacologicamente activo" ou "fârmaco", como é aqui usado, qualquer material quimico ou composto conveniente para administração transdérmica ou transmucosa que induz o efeito sistémico desejado. Tais substâncias incluem as grandes classes de compostos normalmente libertados através da superfície do corpo ou de membranas, incluindo a pele. De vim modo geral, isto inclui: anti-infecciosos, tais como antibióticos e agentes antivirais; analgésicos e combinações de analgésicos; anoréxicos; antihelminticos; antiartriticos; agentes antiasmáticos; anti-convulsivos; antidepressivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistaminicos; agentes antiinflamatórios; preparaçOes antienxaqueca; antinauseantes; antineoplásicos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados da xantina; preparaçOes cardiovasculares incluindo bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores beta, tais como pindolol, antiarritmicos, antihipertensivos, diuréticos, e vasodilatadores incluindo as 6

coronárias gerais, periféricas e cerebrais; estimulantes do sistema nervoso central; preparações para a tosse e constipações, incluindo descongestionantes antihistaminicos; hormonas tais como estradiol estrôgeneo e a progesterona e outros esterôis, incluindo corticoesterôides; hipnóticos; imunosupressores; relaxantes musculares; paras-impatoliticos; psicoestimulantes; sedativos; e tranquilizantes.

Os fármacos esteróides representam uma classe preferida de fármacos para usar em conjunto com o dispositivo de libertação de fármacos e a composição de matriz do presente invento. Os fármacos esteróides têm sido materiais dificeis de administrar transdermicamente, historicamente, por causa das suas propriedades geralmente fracas (baixas) de permeação da pele. Historicamente, os intensifiçadores de permeação da pele têm sido usados para alcançar níveis terapêuticos de sangue nos pacientes. Por isso, este invento é de especial vantagem quando usado com tais materiais. Exemplos de fármacos esteróides úteis aqui incluem: progesteronas tais como noretindrona, acetato de noretindrona, desogestrel, 3-cetodesogestrel, gestadona e levonorgestrel; estrógeneos tais como o estradiol e os seus ésteres, por exemplo, o valerato de estradiol, ciprionato, decanoato e acetato, bem como estradiol de etinilo; androgéneos, tais como as testosteronas e os seus ésteres; e corticoesterôides tais como a cortizona, hidrocortizona e acetonida de fluocinolona. Numa configuração particularmente preferida, o dispositivo e as matrizes do invento incluem um ou mais estrógeneos, em particular o estradiol e podem também incluir uma ou mais progesteronas. 7

Entende-se por quantidade "terapeuticamente eficaz" de agente farmacologicamente activo, uma quantidade não tóxica mas suficiente de um composto para proporcionar o efeito terapêutico desejado.

Entende-se por "polimero solúvel em água” um polimero hidrofilico que tem uma solubilidade na água superior a 0,1 % em peso. B. 0 Material da Matriz

Um elemento-chave deste invento é o uso de uma matriz que permite elevadas taxas de libertação de fármacos, sem usar intensificadores de taxa de penetração da pele.

Verificou-se que matrizes feitas a partir do copolimero acetato-acrilato davam origem a elevadas taxas de libertação de fármaco que eram inesperadas. Materiais de copolimero acetato-acrilato encontram-se disponíveis comercialmente. Por exemplo, a "Monsanto Chemical Company" distribui uma familia de soluções de resina de copolimero acetato de vinil-acrilato sob a marca registada GELVA® 737 e GELVA® 788 e a "Morton Thiokol, Inc." distribui copolimeros de acrilato sob a marca registada Morstick 207A e Morstick 607.

Estes materiais de copolimeros de acrilato podem ser usados separadamente ou em misturas. Vários materiais específicos que deram origem a resultados superiores são o material Morstick 607, os materiais GELVA®, que se crê que sejam baseados em acrilato 2-etilhexil e misturas desde cerca de 20:1 a 1:1 partes de GELVA737 e GELVA788 (as razões são dadas como razões de peso de GELVA737 para GELVA0^ 788). Todos estes materiais 8 sâo baseados em solventes mas formam películas a seguir a moldagem e remoção do solvente. 0 termo "sólido" é usado num sentido lato visto que o produto "sólido" é geralmente um material pegajoso, amorfo (isto é, adesivo e sensivel à pressão) e que não fique em suspensão.

Estes materiais encontram-se tipicamente disponíveis como soluções em solventes orgânicos como o tolueno, o etanol, o isopropanol, o acetato de etilo e semelhantes. Estes solventes são na sua maior parte eliminados da matriz durante a fabricação.

Estes copolimeros têm a propriedade de serem adesivos muito pegajosos sensíveis à pressão, quando secos e/ou vulcanizados. Por isso, as matrizes que se formam a partir destes materiais podem aderir directamente â pele do paciente sem serem necessários adesivos de separação adicionais. C. Dispositivos e fabricação do dispositivo

0 dispositivo deste invento inclui uma estrutura sólida de material de copolimero que forma a matriz no qual o fârmaco está incorporado. Esta incorporação pode ser conseguida através de uma simples dissolução ou outra maneira de dispersar finamente o fármaco numa solução de material da matriz para se obter uma solução ou pasta, moldando a pasta ou solução que contém a matriz com o fármaco, e depois evaporando os solventes voláteis de forma a obter uma matriz sólida com o fârmaco incorporado nela. A incorporação pode ser realizada com equipamento de uso de soluções de polímeros convencionais, tais como os misturadores, moinhos ou semelhantes, podendo ser concluída desde em poucos segundos até poucas horas, dependendo das condições da 9

mistura. Geralmente, é continuada até se obter uma solução uniforme ou uma dispersão homogénea.

Embora sem se ter a certeza e sem se querer associar a um modo particular de operação, crê-se que a elevada taxa de fluxo de fàrmaco obtida, usando as matrizes deste invento, pode resultar em parte do facto de o fârmaco estar em contacto com a solução que forma a matriz antes da sua solidificação. Este contacto pode resultar pelo menos numa dissolução parcial do fârmaco na fase de matriz, mudando a forma cristalina do fãrmaco para uma estrutura mais polimôrfica, ou formando uma microdispersão do fârmaco no polimero da matriz. A moldagem pode ser realizada através do uso de máquinas de moldagem manuais ou bisturis ou semelhantes, podendo ainda ser realizada através do uso de equipamento comercial de moldagem de películas para uma produção em larga escala. A espessura da matriz pode variar entre 10 micrômetros e 250 micrômetros. As espessuras preferidas situam-se entre os 15 e os 100 micrômetros. Estas camadas de espessura relativamente fina são vantajosas por garantirem a conclusão da subsequente etapa de remoção do solvente. A remoção do solvente deve ser perfeita e realizada através do uso de calor, fluxo de ar e/ou de vácuo. As temperaturas devem ser mantidas abaixo das temperaturas às quais ocorre uma degradação significativa do fârmaco ,e encontram-se, tipicamente, entre a temperatura ambiente (aproximadamente entre 20° C e 25° C) e os 100° C, embora temperaturas mais altas possam ser usadas se a natureza do fârmaco o permitir. A remoção do solvente deve ser realizada completamente, 10

até que n3o reste uma quantidade significativa de solvente, por exemplo, até que a quantidade de solvente seja inferior a 5%, de preferência inferior a 1% em peso.

Tal como é ilustrado no figura 1, o dispositivo 10 deste invento inclui uma matriz 11 que tem o fármaco nela disperso, e pode conter adicionalmente uma camada de apoio 12. O apoio 12 é fornecido para conter o fármaco e evita que este se perca.

As matrizes e os dispositivos deste invento podem ser de qualquer tamanho apropriado para a libertação transdérmica de fármacos. Isto compreende uma área que vai desde cerca de 0,5 cm2 a cerca de 100 cm2. 0 apoio 12 é geralmente uma camada obstrutora da água, preferencialmente feita de uma folha ou pelicula de um material que seja de preferência elastomérico flexivel, que seja significativamente impermeável ao fármaco seleccionado. A camada tem, de preferência, dimensões da ordem de vim micrômetro até aos 100 micrômetros de espessura, podendo conter ou nao pigmentos. A camada é de preferência feita de um material que permite que o dispositivo acompanhe os contornos da pele e que adira confortavelmente às áreas da pele tais como, as junções ou outros pontos de flexão que estão normalmente sujeitos a esforços mecânicos com pouca ou nenhuma probabilidade de que o dispositivo se solte da pele, devido a diferenças na flexibilidade ou resiliência da pele e do dispositivo. Os materiais elastoméricos apresentam geralmente estas propriedades desejáveis. Exemplos de polímeros elastoméricos, úteis para fazer a camada 11, sâo os copolimeros de blocos de poliéter e amido (por exemplo, 11

I

» copolimeros PEBAX), copolimeros de blocos de polietileno e meta acrilato de metilo (EMA), tais como polímeros NUKRELL, poliuretanos tais como polímeros PELLATHANE ou ESTANE, elastômeros de silicone, copolimeros de blocos de poliéster que s3o compostos de segmentos duros e macios (por exemplo, polímeros HYTREL), borracha composta de poliisobutileno, estireno e copolimeros de estireno-butadieno e estireno-isopreno. Polímeros que são flexíveis mas nao sâo elastoméricos incluem o polietileno, polipropileno, poliéster, por exemplo, poliéster de tereftalato (PET), que podem estar na forma de películas ou laminados. 0 polimero preferido para usar no apoio, dependerá do material ou fármaco incorporado no dispositivo e da natureza de quaisquer veículos, solubilizadores, ou os semelhantes que também são usados. »

Como se mostra na figura 2, numa segunda configuraçao, o dispositivo 20 pode incluir adicionalmente â matriz 11 e ao apoio 12 um reservatório de fármaco 21 apropriado. Este reservatório pode estar vazio para nele serem armazenados fàrmacos e transportadores (quando necessários) adicionais, ou pode conter um substrato poroso tal como um polimero poroso ou esponja, os quais retém e facilmente libertam o fármaco para a matriz 11, para uma continua administração ao paciente.

Como foi previamente aqui referido, o dispositivo deste invento pode conter, de forma vantajosa, um polimero adicional solúvel na água-absorvivel na água. Estes materiais sao adicionados sómente para aumentar a longo prazo as propriedades de aderência através da absorção da humidade da pele do paciente e n3o se verifica que modifiquem ou incrementem a taxa de 12

libertação do fármaco.

Os polímeros solúveis em água que podem ser usados neste invento incluem, por exemplo, alcoól de polivinilo, gelatina, ácido poliacrilico, poliacrilato de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, goma arábica, goma tagracanto, goma do musgo da Irlanda, goma de "guar" e gomas semelhantes e dextranos. Estes incluem também produtos apropriados de reacções de cruzamento destes materiais, que podem proporcionar uma maior coesão. Estes polímeros solúveis em água podem ser usados tanto sôzinhos como em combinações de dois ou mais. Estes polímeros solúveis em água podem ter pesos moleculares que variam de tao baixo como 10 000 a vários milhões (3 000 000). 0 alcoól de polivinilo e a polivinilpirrolidona, dois polímeros preferidos, estão à disposição no mercado numa vasta gama de tamanhos. D. Composição do dispositivo

Os dispositivos deste invento têm uma matriz composta de copolimero de acrilato e fármaco. A matriz pode também incluir um polimero solúvel na água. A matriz pode também incluir um ou mais transportadores ou excipientes seleccionados, e vários agentes e ingredientes vulgarmente utilizados em unguentos e loções dermatológicas. Por exemplo, podem estar presentes fragâncias, opacificadores, preservativos, antioxidantes, agentes gelificantes, perfumes, agentes espessantes, estabilizadores, surfactantes, emolientes, agentes de coloração e semelhantes.

As quantidades relativas dos componentes nestas 13

composições podem variar bastante. Por exemplo, a quantidade de fármaco ou fôrmacos presentes na composição dependerá de uma variedade de factores, incluindo a doença a ser tratada, a natureza e a actividade do fármaco, o efeito desejado, reacções adversas possíveis, facilidade e velocidade com que o fármaco atinge os alvos pretendidos, e outros factores de conhecimento particular do paciente e do médico.

Em configurações tipicas, a matriz conterá desde cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso (baseado no peso total da matriz) de fármaco; por exemplo, 1 a 10% de peso em estrogéneo (estradiol) e 1 a 15% em peso de progesterona, (acetato de noretindrona) estarao presentes, de preferência, num sindroma post-menopausa ou num emplastro contraceptivo, e cerca de 1 a 15% em peso de estradiol estarao presentes, de preferência, num emplastro que liberte apenas estrogéneo. A matriz pode ser formulada de maneira a que o fármaco seleccionado esteja contido nela abaixo do ponto de saturação, no ponto de saturaçao, ou acima deste. A quantidade de polimero solúvel em água pode ir desde 0% (tendo em atençao o seu carácter opcional) a tanto como 40% em peso. Quando está presente o polimero solúvel em água, é preferível usar quantidades de 2 a 30% em peso.

Convém que seja entendido que, embora o invento tenha sido descrito associado a configurações preferidas especificas, a descrição anterior bem como os exemplos que se seguem têm a intenção de ser ilustrativos e não de limitar o espirito do invento. Outros aspectos, vantagens e modificações dentro do espirito do invento, serão aparentes aos especialistas nestas 14

técnicas aos quais o invento se destina.

Exemplos Exemplo 1

Sistemas de matrizes monoliticas de acordo com este invento e baseadas em estradiol, noretindrona, acetato de noretindrona e levonorgesterol foram preparadas através dos seguintes procedimentos : o fármaco foi misturado e sonificado com ou sem um conhecido intensificador de permeaçâo (PGML) durante 10 minutos. Solventes tipicos de polímeros, se presentes, incluem alcoôis fracos tais como o etanol e o isopropanol e ácidos fracos de ésteres de alcanóicos, tais como o acetato de etilo. (Estes materiais solventes foram removidos mais tarde durante a secagem.) Foi adicionada a solução adesiva de resina de copolimero acetato de vinilo-acrilato, sensível à pressão, /d\

Monsanto GELVA'^' 737, a uma mistura de fármaco solvente que foi agitada durante a noite. A mistura de fármaco-solvente-pollmero foi depois moldada para uma espessura de cerca de 100 micrómetros numa película de poliéster (#1022 película de protecçáo ). 0 solvente no sistema de polímero foi evaporado num forno de ar forçado a 75° C durante 15 a 20 minutos. A matriz reservatôria de fármaco resultante foi laminada com outra película de poliéster (3M #1022). Para comparação, composições semelhantes (com e sem PGML) foram preparadas usando silicone "Dow Corning" como polímero da matriz. Células de Franz de "flow-trough" modificadas foram usadas para estudos de penetração in vitro que foram realizados para determinar a eficiência da presença de matrizes na 15

libertação de fármacos. Uma de duas camadas de poliéster foi retirada da camada da matriz do fármaco. A camada da matriz de fármaco foi suavemente pressionada contra o extracto córneo da membrana da pele de um cadáver humano. Esta membrana da pele com o apoio e a matriz afixadas a ela, foi depois montada entre as duas meias células e apertada com vim grampo. 0 compartimento de recepção foi preenchido com gentamicina 0,1% em água destilada e desionizada e a temperatura foi mantida a 32° C. Foram retiradas amostras em intervalos pré-estabelecidos e analisadas por HPLC. O fluxo foi calculado através do declive das quantidades cumulativas de fármaco no compartimento de recepção contra o tempo.

Os fluxos de estradiol, noretindrona, acetato de noretindrona e levonorgesterol através da pele do cadáver humano estão resumidos na tabela 1. Os fluxos para todos os fármacos testados (isto é, estradiol, noretindrona, acetato de noretindrona e levonorgesterol) não foram afectados pela incorporação do intensificador (PGML) no acrilato da matriz. Contudo, os fluxos de noretindrona e acetato de noretindrona aumentaram significativamente quando foi usado PGML na matriz de silicone. Mais importante ainda, os fluxos de estradiol, noretindrona e levonorgesterol dos sistemas de copolimero de acrilato sem intensificadores foram comparáveis a aqueles que tinham PGML no sistema de matriz de silicone. Embora o fluxo de acetato de noretindrona da matriz de copolimero de acrilato fosse baixo, isto poderia ser devido a uma alta solubilidade do acetato de noretindrona no sistema de copolimero de acrilato. Por isso, o baixo fornecimento (1%) de acetato de noretindrona pode não ter 16 -4 sido suficiente para proporcionar uma maior ajuda para a difusão. Por esta razao, o fluxo de noretindrona pode ser aumentado através de um aumento de fornecimento de fármaco na matriz de polimero até que se atinja uma actividade termodinâmica máxima. Uma vantagem do presente invento é que, dado que nâo é necessária a presença de nenhum intensificador, pode-se alcançar uma maior actividade termodinâmica com menos fármaco.

Tabela 1

Fluxos na pele in vitro de estradiol e proqesterona através da pele de um cadáver humano a partir de uma matriz de

polimero com ou sem PGML Fármaco

Sistema

Fluxos ^g/cm2/hr) 0,14+/-0,05 0,17+/-0,00 0,12+/-0,00 0,20+/-0,02 0,07+/-0,02 0,26+/-0,08 0,24+/-0,09

Estradiol (E2) E2/PGML/silicone (5:14:81, p/p) E2/PGML/acrilato (1:14:85) E2/acrilato (1:99) Noretindrona(N) N/PGML/silicone (1:14:85, p/p) N/silicone (1:99) N/PGML·/acrilato (1:14:85) N/acrilato (1:99) 17

Acetato de NA/PGML/si1icone 0,54+/-0,10 Noretindrona (NA) (1:14:85, p/p) NA/silicone (1:99) 0,17+/-0,00 NA/PGML/acrilato 0,06+/-0,03 (1:14:85) NA/acrilato 0,05+/-0,01 Levonorgesterol LG/PGML/silicone 0,09+/-0,02 (LG) (1:14:85, p/p) LG/PGML/acrilato 0,22+/-0,02 (1:14:85) LG/acrilato (1:99) 0,17+/-0,04

Exemplo 2

Foi preparada uma série de sistemas monoliticos de acetato de noretindrona através dos seguintes procedimentos. 0 acetato de noretindrona foi misturado e sonificado com solventes e com ou sem intensif icadores (PGML e etér "Transcutonal" (TC) de monoetil de dipropileno glicol) durante 10 minutos. Uma solução do copolimero de acrilato adesivo e sensivel à pressão foi adicionada à mistura de fármaco e veiculo, que foram agitadas durante a noite. A mistura de polimero, solvente e fármaco foi depois moldada numa pelicula de poliéster ( pelicula de protecçao 3M #1022) . 0 solvente no sistema de polimeros foi totalmente evaporado num forno de ar forçado a 75°C,durante 15 a 20 minutos. A resultante matriz de polimero do reservatório de fármaco foi laminada com outra pelicula de poliéster (3M #1022). 18

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Os estudos de permeaçáo in vitro e os dados das análises foram os mesmos que no exemplo 1. Mais uma vez os fluxos de acetato de noretindrona sem intensificadores foram comparáveis aos com intensificadores na matriz de polimero (Tabela 2 ) . Os resultados também mostram que na matriz de acrilato, os fluxos de acetato de noretindrona eram essencialmente independentes à presença de intensificadores. As matrizes de acrilato sem intensificadores deram fluxos comparáveis aos fluxos possíveis em matrizes convencionais de silicone, adicionado obrigatóriamente intensificadores.

Tabela 2

Fluxos na pele in vitro de acetato de noretindrona a partir de uma matriz de polímero com ou sem intensificadores

Fluxos (ng/cm2/hr) 0,19+/-0,03 0,18+/-0,02 0,14+/-0,02 0,15+/-0,03

Sistema NA/PGML/silicone (2/10/88, p/p) NA/TC:PGML/acrilato (4/10/86, p/p) NA/PGML/acrilato (4/10/86, p/p) NA/acrilato (4/96, p/p)

Exemplo 3

Foi feita uma série de protótipos de sistemas. As camadas do reservatório de fármaco foram preparadas como descrito 19

no exemplo 2. Contudo, foi suspendido PVP 20% (BASF, K-30) com os fármacos (E2 e NA) na solução de polimero (Morstik 607) com adição de isopropanol. Os fármacos, PVP, polímeros e solventes foram depois agitados durante a noite, obtendo-se uma solução homogénea. Uma matriz uniforme de reservatório de fármaco foi depois moldada numa película de poliester (3M #1022). 0 solvente no sistema foi evaporado num forno de ar forçado a 75°C durante 30 minutos. Após ter arrefecido, a camada de reservatório foi laminada com uma camada de poliisobutileno para uma membrana elastomérica de apoio (Bertek #438, #810 ou 3M 166), ou directamente laminada para uma segunda camada de poliéster 3M #1022.

Os estudos de permeação in vitro e os dados das análises foram os mesmos que no exemplo 1. Os resultados mostram que em sistemas de acrilato, tanto os fluxos de estradiol como os de acetato de noretindrona eram elevados sem o emprego de intensificadores (Tabela 3). Os fluxos de fármaco aumentavam conforme se aumentava a percentagem de fármaco nesses sistemas. Os fluxos atingiam o máximo quando estavam presentes 4% de estradiol e 10% de acetato de noretindrona nas matrizes de fármaco. O fluxo de 2% de estradiol no sistema foi de 0,25 \iq/cm7·/b.T, que é comparável aos emplastros de estrogénio comerciais, os quais contém intensificadores de permeação. O fluxo de 10% de acetato de noretindrona atingiu os 0,76 μg/cm2/hr, o que indica que também podem ser libertadas

quantidades eficazes de progesteronas a partir do sistema. Os fluxos eram comparáveis quer o material de apoio usado fosse uma pelicula de poliéster obstrutiva ou camadas combinadas de PIB 20

quer fosse uma camada elastomérica obstrutiva.

Tabela 3

Fluxos na pele in vitro de estradiol e acetato de noretindrona a partir de_sistemas_de_matriz_de_acrilato_com polivinilpirrolidona incorporada

Sistema Fluxos (pg/cm2/hr)

Reservatório de fármaco Camada de apoio Estradiol Noretindrona E2/NA/PVP/acrilato (2/5/20/73, p/p) Poliéster 0,25+/-0,03 0,38+/-0,06 E2/NA/PVP/acrilato (2/5/20/73, p/p) PIB & 3M 166 0,28+/-0,04 0,40+/-0,04 E2/NA/PVP/acrilato (2/5/20/73, p/p) PIB & Bertek 428 0,27+/-0,01 0,39+/-0,00 E2/NA/PVP/acrilato (4/10/20/66, p/p) Poliéster 0,50+/-0,13 0,76+/-0,17 E2/NA/PVP/acrilato (4/10/20/66, p/p) PIB & 3M 166 0,43+/-0,05 0,64+/-0,05 E2/NA/PVP/acrilato (4/10/20/66, p/p) PIB & Bertek 810 0,39+/-0,07 0,58+/-0,11 Exemplo 4 Foram usadas in vitro células de Franz de "flow through" para determinar a penetração das misturas de acetato de noretindrona e estradiol num sistema de matriz de acrilato. 0 sistema era semelhante ao do exemplo 3. A camada do reservatório de fármaco foi feita com 2% de estradiol, 10% de acetato de noretindrona e 20% de PVP (BASF, K-30) em acrilato Morstik 21

adesivo, sensivel à pressão (#607). A camada de apoio continha uma camada obstrutiva de PIB e uma camada elastomérica (Bertek 810) . Os fluxos na pele in vitro para ambos os fármacos durante um periodo de 7 dias estão apresentados na figura 3. Esta figura mostra que o fluxo de ambos os fármacos atingiu um estado estável em 24 horas, mantendo depois este estado estável durante os restantes sete dias do estudo da permeaçâo. O fluxo médio para o estradiol foi de 0,21+/-0,06 ^g/cm2/hr) enquanto que o fluxo médio para o acetato de noretindrona foi de 0,62+/-0,16 (pg/cm2/hr). Estes valores sugerem que podem ser libertadas quantidades suficientes de estardiol e acetato de noretindrona sem ser necessário a incorporação de vim intensificador.

Exemplos 5 a 8 S3o repetidas as experiências do exemplo 4, fazendo modificaçOes na composição do reservatório:

No exemplo 5, o Morstik 607 é substituído por Monsanto GELVA® 737.

No exemplo 6, o Morstik 607 é substituído por uma mistura de 4:1 de GELVA ® 737 : GELVA 788.

No exemplo 7, o Morstik 607 é substituído por uma mistura de 9:1 de GELVA® 737 : GELVA® 788.

No exemplo 8, o PVP é substituído por quantidades semelhantes de alcóol de polivilinilo.

Em cada caso foram obtidos resultados favoráveis semelhantes aos observados no exemplo 4. 22

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1- Uma matriz contendo fârmaco para uso num dispositivo de libertação transdérmica de fârmacos, para administrar o fármaco a uma área da pele ou mucosa, caracterizada pelo facto de compreender o fármaco disperso numa estrutura de um copolimero de acrilato, adesivo, sensivel à pressão.

2- Uma matriz, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizada pelo facto de consistir, essencialmente, de materiais que não incluam um intensificador da taxa de penetração na pele, de forma a que sejam essencialmente destituídos de intensificadores adicionais.

3- Uma matriz, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o copolimero ser um copolimero de acetato de vinilo/acrilato.

4- Uma matriz, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o copolimero compreender Monsanto GELVAR 737.

5- Uma matriz, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o copolimero compreender Monsanto GELVAR 788.

6- Uma matriz, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o copolimero compreender Morton Thiokol Morstik 607.

7- Uma matriz, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o fârmaco compreender um esteróide.

8- Uma matriz, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o fármaco compreender noretindrona ou 23 acetato de noretindrona.

9- Uma matriz, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o fármaco compreender uma mistura de estrogénio e progestrona.

10- Um dispositivo de libertação transdérmica de fármacos, para administrar um fármaco a uma área da pele ou mucosas, caracterizado pelo facto de compreender: (a) uma camada de material de suporte que é substancialmente impermeável ao fármaco e com ele laminada. (b) uma matriz adesiva contendo o fármaco, compreendendo a mesma o fármaco disperso numa estrutura da resina de copolimero de acrilato adesivo.

11- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a matriz consistir, essencialmente, de materiais n3o incluindo um intensificador da taxa de penetração na pele, de forma a que sejam, essencialmente, destituídos de intensificadores adicionais. Lisboa, 7 de Setembro de 1990 «10 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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