PT95119B

PT95119B - Processo para a preparacao de carbamatos benzazaciclicos, uteis como inibidores de colinesterase

Info

Publication number: PT95119B
Application number: PT95119A
Authority: PT
Inventors: Yuhpyng L Chen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-08-30
Filing date: 1990-08-28
Publication date: 1997-09-30
Also published as: FI98459B; FI98459C; CA2024162A1; FI920933A0; EP0415634A3; JPH03118366A; WO1991003467A1; JPH0692373B2; PT95119A; EP0415634A2; CA2024162C; US5387590A; IE903122A1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CARBAMATOS BENZAZACÍCLICOS, UTEIS COMO INIBIDORES DE COLINESTERASE i

•a

em que cada um de m, n, o, p, q e r é um numero inteiro de 0 a 3, R é, por exemplo, hidrogénio, R é, por exemplo, alquilo C^-C^, R^ é, por exemplo hidrogénio; cada R^ é independentemente, por exemplo, hidrogénio ou nitrilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Estes composI tos são inibidores de colinesterase, úteis no realce da memória e como agentes analgésicos.

processo consiste, por exem. pio, em se fazer reagir um composto de fórmula (IV);

2’p-l /^.0 (ch_)——-Ah ² 9 com um agente de redução.

invento em consideração diz respeito a carbamatos benzazabiciclicos, das fórmulas I e II a seguir, e aos sais farmacêuticamente aceitáveis de tais compostos. Os compostos de fórmula I são inibidores de colinesterase, e são proveitosos na elevação da memória em doentes que sofrem de Demência e da doença de Alzheimer. Os compostos de fórmula II são intermediários novos empregados na sintese de compostos de fórmula I. Como se estabelece a seguir em pormenor,os compostos de fórmula I e deter minados compostos de fórmula II são, também, proveitosos como agentes analgésicos.

A doença de Alzheimer está associada à degeneração dos neurónios colinérgicos, na região forntal da base do cerebro, os quais desempenham uma função fundamental nas funções cognitivas, incluindo anemória, Becker e outro, Drug Development Research 12,

163 a 195 (1988). Como um resultado de uma tal degeneração os doentes, que sofrem de uma tal doença, exibem uma redução acentuada na sintese da acetilcolina, na actividade de acetiltransferase da colina, na actividade da acetilcolinesterase e na absorção da colina.

É sabido que os inibidores da acetilcolinesterase são eficientes na elevação da activi dade colinérgica, e são proveitosos no aperfeiçoamento da memória dos doentes fde Alzheimer. pela inibição da enzima da acetilcolinesterase, estes compostos aumentam o grau da acetilcolina, um neurotransmissor, no cérebro e, deste modo, elevam a memória. Becker e outro, do precedente, rela tam que as alterações na conduta, que seguem a inibição da. colinesterase, parecem coincidir com os niveis dos picos preditos da acetilcolina, no cérebro. Eles, também, debatem a eficácia dos três conhecidos inibidores da acetilcolinesterase, a fisostigmina, o metrifonato e a tetrahii

droaminoacridina.

A patente Europeia 0253372 refere-se aos 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-3a,8 (e 1,3a,8) -di (e tri) metilpirrolo /^-2,3-b7indóis da fórmula

em que R, R₁, X, Z e m são o que ficou estabelecido na citada Patente, e relatam que tais compostos, que inibem a acetilcolinesterase, são proveitosos como relaçando a memória e como agentes araLgésicos.

A patente Europeia 0154864 refere-se aos derivados da fisostigmina da fórmula

He Me

em que R é um alquilo ^C2~^C2Q ’ ^um ramificado, um cicloalquilo ou um arilo, e relatam que tais compostos inibem a acetilcolinesterase, e são proveitosos no tratamento da doença de Alzheimer.

Yu e outro, cartas de Febs, 234, 1, 127 a 130, (1988) referem-se aos derivados da fisostigmina da fórmula

em que R é o que ficou estabelecido no tal artigo, e debatem as suas potências relativas, como inibidores da acetilcolinesterase e da butilcolinesterase, quando comparadas com a potência correspondente da fisostigmina.

Atack e outro, na revista dos Terapêuticos farmacológicos e Experimentais, 249, 1,

194 a 202 (1989) referem-se a determinados análogos de carbamoílo e de N(1)-substituídos da fisostigmina, e debatem a sua potência relativa como inibidores da colinesterase quando comparada com a da fisostigmina.

Brufani e outro, Eur. J.

Biochem, 157, 115 a 120, (1986) referem-se aos análogos da fisostigmina da fórmula

Λ 2 Ζ Ζ em que R é um grupo de alquilo e R é hidrogénio, e relatam que tais compostos possuem uma actividade de anticolinesterase.

Os inibidores conhecidos da colinesterase são proveitosos em escalão relativamente pequeno de concentrações e exibem efeitos secundários prejudiciais tornando-se extremamente tóxicos a concentrações essencialmente mais elevadas do que a do escalão eficiente. Também, a relação entre a inibição da colinesterase e as alterações nas concentrações da acetilcolina, que acompanham uma tal inibição, tem-se revelado ser imprevisível, não unicamente o resultado da inibição da colinesterase em percentagem, mas afectada vigorosamente pelas propriedades dos medicamentos inidividuais. Existe, por isso, uma necessidade grande dos inibidores novos da colinesterase.

invento em^consideração diz respeito a compostos da fórmula

em que cada um de m, η, o, p e r é um número inteiro de 0 a 3;

X é 0 ou S;

R¹ é hidrogénio, alquilo C₁~C₄; cicloalquilo C₃-C₈; cicloalquilo C^-Cg-alquilo C^-C^; alquenilo C^-C^-alquilo C^-C^; aril alquilo C^-C^ em que a porção de arilo é seleccionada do grupo constituído por fenilo e naftilo, e em que a citada porção arilo pode ser substituída, facultativamente, por um, ou mais, substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo C^-C^ alcoxi C^-C₄, halogénio, amino e trifluo rometilo; ou teteroarilalquilo C^-C₄ em que a citada porção de heteroarilo é seleccionada do grupo constituído por piridilo, tienilo, furanilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, pirimidilo, e em que a citada porção de heteroarilo pode ser substituída facultativamente por um, ou mais, substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo C₁-C₄, alcoxi C^-C₄, halogénio, amino, e trifluorometilo;

R² é -CYNR⁵R⁶;

Y é 0 ou S;

i

R³ é alquilo ^c j^-Cj2 * ^Gi^cl^Qalq^uil° ^C3“^C8' C4~^C12* ^ci^cl°^al^<I^ueni^^{0 C}3“^8* ^ari^^oal^<3^uil^{o (}'i“^í'4 ^em *3^{ue a c}-*-tada porção arilo é seleccionada do grupo constituído por fenilo e naftilo, e em que a citada porção arilo pode ser substituída, facultativamente por um, ou mais, substituintes seleccionados, indepercfentemente, do grupo constituído por alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, amino, halogénio e trifluorometilo; heteroalquilo em que o heteroátomo é seleccionado do grupo constituído por N, 0 e S; arilo seleccionado do grupo constituído por fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado do grupo constituído por piridilo, tienilo, furanilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo e pirimidilo; e em que os citados grupos arilo e heteroarilo podem ser, facultativamente, substituídos por um, ou mais, substituintes seleccionados , independentemente do grupo constituído por alquilo G^-C^, alcoxi Cj-C^, halogénio, amino e trifluorometilo; r6 é hidrogénio ou alquilo ^cx”^c^2’

6 ou R e R , em conjunto com o azoto, ao qual eles estão ligados, formam um grupo contendo um heterociclico, em que a porção heterociclica é seleccionada do grupo constituído por 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo , 4-tiomorfolinilo, 1-piperazinilo, e todas as outras porções azaciclicas e azabiciclicas de 3 a 12 elementos, e em que as citadas porções heterocíclicas, azaciclicas e azabiciclicas podem ser substituídas, facultativamente, por um ou mais, substituintes do grupo constituído por alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halogénio, trifluorometilo, hidroxi, amino, fenilo, e benzilo; arilo, seleccionado do grupo constituído por fenilo e naftilo; alquilo de C^-C^ de arilo, em que a citada porção de arilo é seleccionada de fenilo e de naftilo; um heteroarilo, seleccionado do grupo constituído por piridilo, tienilo, furanilo e indolilo; em que a citada porção arilo e os grupos de arilo e de heteroarilo podem ser substituídos

facultativamente, por um ou mais, substituintes seleccionados independentemente, do grupo constituído por alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halogénio, amino e trifluorometilo;

z

R e hidrogénio, alquilo C^-C^; alcoxi C^-C^; amino, alquilo ^C1^_C4 amino; ou (ou dialquilo C^-C^ amino);

e cada R^ é seleccionado, independentemente, do grupo constituído por hidrogénio, nitrilo, alquilo de C-^-C^; fenilo; halogénio, nitro, trifluorometilo; alcoxi C^-C^; carboxilato, hidroxi, amino, alquilo C^-C^-carbonilo, fenilcarbonilo alcoxi ^g1~C₄ carbonilo; aminocarbonilo; alquilo ^C]_~^C4 aminocarbonilo; dialquilo C^-C^ aminocarbonilo; alquilo C-^-C^ amino, dialquilo C^-C^ amino; benzilamino, alquilo C^-C^ benzilamino; alquilo C. -C. carbonilamino; e fenilcarbonilamino;

3 com a ressalva de que, quando X é 0 e R é metilo, R não é hidrogénio.

invento em consideração, também, diz respeito a intermediários novos, empregados na sintese de compostos de fórmula I. Estes compostos têm a fórmula II, a seguir

-ΙΟ-

Ι 3 4 em que R,R,R,X, m, η, o, p, qer são o que foi esta2 belecido para a fórmula I precedente, e R é H ou alquilo 2

C^-C^, com a ressalva de que, quando X é 0 e R é metilo,

R° não é hidrogénio.

Em complemento ao seu emprego na sintese dos inibidores da colinesterase de fórmula I, aqueles compostos de fórmula II, em que R é hidrogénio, são proveitosos como agentes analgésicos, os compostos de fórmula I, são, também proveitosos como agentes analgésicos.

invento em consideração também, diz respeito aos sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, de compostos de fórmulas I e II. Exemplos de tais sais de adição de ácidos, farmacêuticamente aceitáveis, são os sais do ácido cloridrico, do ácido p-toluenossulfónieo, do ácido fumárico, do ácido ciotrico, do ácido succínico, do ácido saliciclico, do ácido oxálico, do ácido bromidrico, do ácido fosfórico, do ácido metanossulfónico, do ácido tartárico, do ácido di-p-toluoilotartárico e do ácido mandélico.

invento, diz, ainda, respeito a uma composição farmacêutica para a inibição da colinesterase, compreendendo um composto da fórmula I ou um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, e um veiculo farmacêuticamente aceitável.

invento diz, ainda, respeito a um processo para a inibição da colinesterase, num mamifero, compreendendo a administração, a um mamifero, de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal de adição de ácidos, eficiente na inibição da colinesterase.

-11O invento, diz, ainda, respeito a um processo para o aumento da memória, ou para o tratamento, ou para a prevenção, da doença de Alzheimer, num mamífero, compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto da fórmula I, ou de um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, eficiente no aumento da memória, ou para o tratamento, ou para a prevenção da doença de Alzheimer.

invento diz, ainda, respeito a um processo para o abrandamento, para a diminuição ou para a prevenção da dor, num mamífero, compreendendo a administração a um mamífero, de uma quantidade de um composto da fórmula I, ou de um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, eficiente no abrandamento, na diminuição ou na prevenção, da dor.

tal como o empregado nesta memória Descritiva, o termo mamífero inclui o homem.

termo alquilo C₁-C₄ carbonilo refere-se a um substituinte da fórmula

-C-R⁷ V, η

em que R é um alquilo C^-C₄· termo 'fenilcarbonilo refe _f η re-se a um substituinte da fórmula V precedente, em que R é um fenilo.

termo alcoxi C^-C^ carbonilo refere-se a um substituinte de fórmula V precedente 7 em que R é um alcoxi C^-C^.

re-se a um substituinte da termo aminocarbonilo refe fórmula

-C-N-R'

VI, em que R e R são ambos o hidrogénio.

termo alquilo C^-C^ aminocarbonilo refere-se a um substituinte da fórmula 8 z 9 z

VI precedente em que R é um alquilo C₁~C₄ e R é hidrogénio.

termo dialquilo C^-C₄ amino refere-se a um substituinte da fórmula VI precedente 8 9 em que R e R , são cada um, independentemente, alquilo ^Cl-^C4· termo alquilo C.-C. amino 10 11 ^{1 4} refere-se a um substituinte da fórmula -NR R em que R^O é hidrogénio e é um alquilo C.

O termo dialquilo C^-C₄ carbonilamino',' refere-se a um substituinte da fórmula -NR^R¹¹, em que R¹⁰ e R¹¹ são cada um, independentemente, um alquilo C^-C^.

termo benzilamino refere-se a um substituinte da fórmula -NR R em que R^ é hidro génio e R^ é benzilo.

termo alquilo C.-C. benjo 11 zilamino refere-se a um substituinte da fórmula -NR R , em que R^ é um alquilo C^-C₄ e é benzilo.

O termo alquilo C^-C₄ carbonilamino refere-se a um substituinte da fórmula

R¹²

I 11

- N - C - R r r 13 em que R é hidrogénio e R é um alquilo C₁~C₄.

O invento diz, ainda, respeito a um processo para o abrandamento, para a diminuição, ou para a prevenção da dor, num mamifero, compreendendo a administração a um mamifero de uma quantidade de um composto da fórmula II, em que R é hidrogénio, ou de um seu sal de adição de ácidos, farmacêuticamente aceitáveis, eficiente no abrandamento, na diminuição, ou na prevenção da dor.

Os compostos preferidos deste invento são os compostos da fórmula I precedente, em que X é 0, R é metilo, etilo, propilo, ou benzilo, R é hidro4 5 génio ou metilo, R é hidrogénio, Y é 0, R é n-butilo, g

n-propilo, n-heptilo, n-hexho, benzilo ou fenilo, R é hidrogénio, m é 1, pé 2, e cada um de n, o, e q é o.

Os compostos especificos do invento são:

1,5-metano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepino-7-ol-hexilcarbamato;

1.5- metano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepino-7-ol-fenilcarbamato;

1.5- metano-2-metil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2-benzazaciclo-octeno-8-ol-heptilcarbamato;

1.5- Hietano-3-metil-l,2,3,4,5,6-bexahidro-3-benzazaciclo-octeno-8-ol-hexilcarbamato;

1.5- etano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepino-7-ol-hexilcarbamato;

1.5- propano-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepino-7-ol-hexilcarbamato;

1.5- etano-2-metil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2-benzazaciclo-octeno-8-ol-hexilcarbamato;

1.5- metano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-9-dimetilamino-3-benzazepino-7-ol-hexilcarbamato;

1.5- etano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-8-cloro-3-benzazepino-7-ol-heptilcarbamato; e

1.5- metano-2-benzil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-9-eto.xi-2-benzazepino-7-ol-hexilcarbamato.

Os compostos de fórmula I têm centros ópticos, e, por isso, surgem com configurações estereoisoméricas diferentes. 0 invento inclui todos os isómeros de tais compostos de fórmula I, incluindo as suas misturas.

A preparação de compostos do invento em consideração, que têm as fórmulas I (por exemplo, IA, IB, IC, ID, ID¹, IE e IF) e II (por exemplo IIA e IIB) está esclarecida nos esquemas de reacção que se seguem.

Excepto quando especificado X 2 3 5 6 de modo contrário, R , R , R°, R°, R°, X, Y, m, n, o, p, q e r nas fórmulas IA, IB, IC, ID, ID', IE e IF, nos esquemas de reacção e nos debates, que se seguem, são os estabelecidos para a fórmula I.

De modo idêntico, excepto quando especificado de modo contrário, κ , R , R , R , R°, X, Y, m, n, o, p, q e r nas fórmulas IIA e IIB, nos esquemas da reacção e nos debates, que se seguem, são os estabelecidos para a fórmula II.

-16Esquema 1

IIA

ΙΙΑ

ID

Esquema 2

IIB

ΙΙΒ

Referindo-se ao Esquema I, os compostos do invento, que têm a fórmula IA, em que R é um alquilo C^-C^ e R^ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C^, fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi de C.-C., podem ser preparados fazendo reagir um composto

2 4 da fórmula IV , em que R é alquilo C^-C^ ^{e R} ® hidrogénio nitrilo, alquilo C^-C^, fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi de C^-C^, com um agente de redução, tal como o hidreto de aluminio litio ou o complexo de borano-tetrahidrofurano. A reacção, entre o composto de fórmula IV e o agente de redução é conduzida, tipicamente, num solvente inerte, aprótico, tal como o tetrahidrofurano. Outros solventes adequados são o tolueno e o éter. As temperaturas da reacção adequadas são de cerca da temperatura

ambiente até à temperatura de refluxo da mistura de reacção .

Os compostos do invento, que têm a fórmula IB, em que é um alquilo C^-C₄ ^e θ hidrogénio, nitrilo, alquilo C^-C^, fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C.-C., podem ser prepara, 2 dos fazendo reagir um composto da fórmula IA, em que R é alquilo e₁~C₄ e R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C-^-C^ fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C,1 -*·

-C^, com um agente de alquilação da fórmula R Z, em que Z é um grupo de partida, tal como o halogénio, o tosilato, o mesilato ou o triflato, na presença de uma base, tal como a trietilamina, o carbonato de potássio, a dialquilamina, a piridina ou o hidreto de sódio. A dimetilformamida é o solvente preferido, mas outros solventes, tais como o tetrahidrofurano ou o cloreto de metileno, podem, também ser empregados. A reacção é levadaa efeito, de preferência a cerca de 25°C, mas as temperaturas de cerca da temperatura ambiente até a temperatura do refluxo da mistura da reacção são aceitáveis.

Os compostos do invento, que têm a fórmula IB, em que é um alquilo C^-C^, é hidrogénio, nitrilo, alquilo C.-C., fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi ^Cj_-C₄, e R não é hidrogénio, podem ser preparados alternativamente, a partir de compostos da fórmula IA, em que R é um alquilo C^-C₄e R^ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C^-C₄, fenilo, halogénio nitro, trifluorometilo ou alcoxi de C^-C₄, pela, acilação de tais compostos da fórmula IA, com um agente de acilação tal como o anidrido acético, o cloreto de propionilo, o cloreto de benzoilo ou o.cloreto de acetilo e, em seguida reduzindo o produto obtido por esse meio, com um agente de redução, tal como o hidreto de aluminio de litio, ou o com-21-

plexo de sulfureto de borano-dimetilo. A fase de acilaçâo é levada a efeito num solvente inerte, tal como o tetrahidrofurano, a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente até a temperatura do refluxo da mistura da reacção.

A temperatura do refluxo é a preferida.

Os compostos do invento, que têm a fórmula IB, em que R² é um alquilo C^-C₄, θ R⁴é cloro, bromo ou nitro, podem, também, ser obtidos fazendo reagir um composto da fórmula IB, em que R é um alquilo ^Cl^-C4 ^e é hidrogénio, com, respectivamente, N-clorosuccinamida, N-bromossuccinamida ou tetrafluorborato de nitrónio. As temperaturas de cerca de 02C até a temperatura ambiente são adequadas, e as temperaturas óptimas, para cada reacção podem ser determinadas, controlando a reacção, com o emprego da cromatografia de camada fina.

Os compostos do invento, que têm a fórmula IIA, em que R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C₁-C₄, fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C]_-C₄ podem ser preparados pela hidrólise dos compostos da fórmula IB, em que R² é alquilo e R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C^-C^, fenilo, halogénio, nitro trifluorometilo ou alcoxi de C^-C₄, de preferência com uma solução a 48 por cento de ácido bromidrico. Outros agentes de hidrolisação, tais como o tribrometo de boro, o tricloreto de aluminio e o iodeto de trimetilsililo em cloreto de metileno, podem, também ser adequados. As temperaturas, para a reacção da hidrólise, podem oscilar entre -60°C e a temperatura ambiente, sendo preferida a temperatura ambiente.

Os compostos do invento, que têm a fórmula IC, em que R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo ^Cl^-C4' halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C^-G₄, podem ser preparados fazendo reagir um composto de

fórmula IIA, em que R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C^-C., fenilo, halogénio, nitro, trifluormetilo ou alcoxi ⁴ 5 ^Cl^-C4r ^com um composto da fórmula R N=C=Y, na presença de uma base eatalitica, tal como o hidreto de sódio ou o sódio num solvente aprótico, tal como o tetrahidrofurano, o éter seco, o benzeno seco ou o tolueno seco. A reacção é, de preferência, levada a efeito à temperatura, ambiente, sendo aceitáveis as temperaturas de cerca de OQC até 40 2C. O solvente preferido é o tetrahidrofurano, e o catalisador preferido é o hidreto de sódio.

Os compostos do invento, que têm a fórmula ID, em que R* é hidrogénio, nitrilo, alquilo ^c1-^c4, fenilo, halogénio, nitro, trifluormetilo ou podem ser preparados faaido reagir um composto da fórmula IIA, em que R é hidrogénio, nitrilo, alquilo

C.-C., fenilo, halogénio, nitro, trifluormetilo ou alcoxi ^{x 4} , 55

C^-C^, com um composto da fórmula HNR R , na presença de 1,1'-carbonildiimidazole a uma temperatura de cerca de OQC até a temperatura do refluxo da mistura de reacção.

Os compostos da fórmula ID, em que R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C^-C4, fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C^-C^, podem ser preparados, alternativamente, fazendo reagir um composto da fórmula IIA, em que R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C^-C., fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C^-C^, com um composto da fórmula R³R^DNCYC1 num solvente aprótico, tal como a dimetilformamida, na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio ou a trietilamina. Outros solventes adequados são o cloreto de metileno e o tetrahidrofurano seco. A reacção é levada a efeito, tipicamente, a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente até a temperatura do refluxo da mistura de reacção.

Como se esclarece no Esquema 2, os compostos do invento, que têm as fórmulas IE, IIB e IF em que R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo de C^-C^, fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C^-C^ podem ser preparados pela maneira seguinte. Os compostos da fórmula ID', em que R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C₁~ -C^, fenilo, halogénio, nitrilo, trifluorometilo ou alcoxi C^-C^, são aquecidos a uma temperatura de cerca de 150 até cerca de 200°C, para se produzirem por meio de uma reacção de rearranjo, os compostos da fórmula IE, em que R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo fenilo, halogénio, nitro, trifluormetilo ou alcoxi C^-C^. ^Os compostos da fórmula IE, preparados deste modo, são, em seguida, hidrolisados sob condições acidicas ou básicas, por exemplo empregando-se o hidróxido de sódio em etanol, para se produzirem os compostos da fórmula IIB, em que R⁴ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C^-C^, fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C.-C..

4

Os compostos da fórmula IF, ,

em que R e hidrogénio, nitrilo, alquilo C^-C^, fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C-^-C^, podem ser obtidos, a partir dos compostos da fórmula IIB, em que R^ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C^-C^, fenilo, halogáio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi por diversos processos alternativos.

Num processo, um tal compos5 6 to da fórmula IIB é feito reagir com R³R°NCY, num solvente seco, tal como o benzeno ou o éter, era presença de uma base, tal como o hidreto de sódio. Esta reacção é levada a efeito, tipicamente, a uma- temperatura de cercada temperatura ambiente até 40QC, sendo preferida a temperatura ambiente.

• V

Num segundo processo, um tal composto da fórmula IIB é feito reagir com HNR⁵R⁶, na presença de 1,1'-carbonildiimidazol em cloreto de metileno ou em tetrahidrofurano seco, a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente até a temperatura do refluxo da mistura de reacção. tais compostos da fórmula IF podem, também ser preparados, fazendo reagir um composto da fórmula IIB, em que R^ é hidrogénio, nitrilo, alquilo C.-C., fenilo, halogé·*- 5 6 nio, nitro, trifluormetilo ou alcoxi C^-C^, com R R NCYC1, num solvente aprótico, tal como a dimetilformamida seca, na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio ou a trietilamina.

Os compostos das fórmulas

I e II, em que é um ácido carboxilico podem ser preparados aquecendo-se o composto análogo em que R* é um nitrilo, para se refluir com um ácido (por exemplo, ácido sulfurico concentrado ou ácido clorídrico aquoso) ou aquec.endo-se um tal composto com uma base (por exemplo, hidróxido de potássio) em metanol.

Os compostos das fórmulas

I e II, em que R^ é um hidroxi, podem ser preparados fazendo-se reagir os compostos análogos, em que R^ é um metoxi, com o ácido bromidrico concentrado, à temperatura do refluxo da mistura da reacção, ou com o tribrometo de boro, a uma temperatura de cerca de -40 S até 02C, em cloreto de metileno ou em tetrahidrofurano.

Os compostos das fórmulas z

I e II, em que R e um amino, podem ser preparados a partir dos compostos análogos em que R^ é um nitro, pela hidrogenação de tais compostos de nitro, a uma pressão de cerca de 1 até 4 atmosferas, na presença de Niquel de Raney, ou de paládio sobre carbono, ou por processos de redução, conheci-25-

dos na técnica (por exemplo Vogel's Textbook of Praticai

Organic Chemistry páginas 659-663, 679, 681, 722-725,

1082, 1137 4ã Edição 1978)).

Os compostos das fórmulas

I e II em que R⁴ é alcoxi C^-C^ carbonilo podem ser prepara , 4 dos pela esterificaçao dos compostos analogos em que R é um ácido carboxílico, com um álcool C^-C^, no estado de refluxo, na presença de uma quantidade catalitica de um ácido (por exemplo o cloreto de hidrogénio gasoso, o ácido sulfurico ou o ácido paratoluenossulfónico) .

Os compostos das fórmulas /

I e II, em que R e alquilo C^-Cg carbonilo ou fenilcarbonilo podem ser empregados fazendo reagir os compostos análogos em que R⁴ é alcoxi C^-C^ carbonilo com um reagente de Grignard (por exemplo, brometo de alquilo C^-C^ magnésio ou brometo de magnésio fenilo), a uma temperatura de cerca de -78 até OQC.

Os compostos das fórmulas

I e II, em que R⁴ é alquilo C^-C^ aminocarbonilo, dialquilo ^Cl^-C4 ^ami^nocarkonilo ou aminocarbonilo, podem ser preparados fazendo reagir os compostos análogos, em que R⁴ é um ácido carbocxilico, com o cloreto de tionilo, à temperatura do refluxo, para se obterem os cloretos de ácidos análogos. Os cloretos de ácidos são, em seguida, feitos reagir com um alquilo C-^-C^ amina ou com uma dialquilo C^-C^ amina, para 4 z se formarem os compostos em que Rl e respectivamente, alquilo ^C^~^C4 aminocarbonilo ou dialquilo C-^-C^ aminocarbonilo. Alternativamente, fazendo reagir os cloretos de ácidos , 4 com amónia, obtêm-se os compostos do invento, em que R é um amino.

Os compostos das formulas z

I e II, em que R e alquilamino, dialquilamino, benzilamino ou alquilbenzilamino, podem ser preparados como se segue.

Os compostos análogos, em que R^ é um amino, são feitos reagir com um aldeido C^-C^ ou com o benzaldeido, e, em seguida, são reduzidos com o cianoborohidreto de sódio ou com borohidreto de sódio, para dar origem aos compostos correspondentes de alquilamino ou de benzilamino. Alternativamente, os compostos análogos, em que é um amino, podem ser feitos reagir com um haleto de alquilo ou com um haleto de benzilo na presença de uma base, tal como a trietilamina, o carbonato de potássio, o hidreto de sódio ou o Triton B. Repetindo-se qualquer dos processos precedentes, partindo-se dos seus produtos de alquilamino ou de benzilamino, obtêm-se os compostos análogos de dialquilo C^-C^ amino ou de alquilbenzilamino .

Os compostos das fórmulas z

I e II, em que R e alquilo C^-C^ carbonilamino ou fenilcarbonilamino, podem ser preparados fazendo reagir os compostos análogos, em que R^ é um amino, com um haleto de acilo C^-C^, ou com um haleto misto de aidrido ou de fenacilo na presença de uma baa.

Em cada uma das reacçoes precedentes, a pressão não é critica, As pressões da ordem de 0,5 atmosfera até 3 atmosferas são adequadas, e a pressão ambiente (de um modo geral, cerca de uma atmosfera) é a preferida, por uma questão de conveniência. Também, para as reacçoes em que a temperatura preferida varia com os compostos específicos feitos a reagir, não se especifica qualquer temperatura preferida. Para tais reacçoes, as temperaturas preferidas para os reagentes específicos podem ser determinadas controlando a reacção, com o emprego da cromatografia de camada fina.

Os compostos do invento podem ser administrados a um doente, por diveisos meios, por exemplo, por via oral como cápsulas ou comprimidos, por via parenteral como uma solução esterilizada ou como uma suspensão esterilizada e, em alguns casos, por via intravenosa, na forma de uma solução. Os compostos de base livre do invento podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de ácidos, farmacêuticamente aceitáveis.

A dose diária dos compostos do invento situa-se na ordem de cerca de 1 a 300 miligramas por dia.

Quando incorporados, para a administração parenteral, numa solução ou numa suspensão, os compostos do invento encontram-se presentes numa concentração de, pelo menos, 1 por cento, em peso, e, de preferência, entre cerca de 4 a 70 por cento, em peso, e, de preferência, entre cerca de 4 a 70 por cento, em peso (baseado no peso total da unidade). A unidade de dosagem parenteral contém, tipicamente, entre cerca de 5 e 100 mg do(s) composto(s) activo(s).

Os compostos do invento em consideração podem ser adminsitrados por via oral, com um diluente inerte ou com um veiculo comestivel, ou eles podem ser encerrados em cápsulas de gelatina, ou comprimidos em comprimidos. Tais composições devem conter, pelo menos 0,5% do(s) composto(s) activo(s), mas a concentração pode variar, dependendo da forma especifica e pode situar-se entre 4 a 70 por cento em peso, (baseado no peso total da unidade). A unidade de dosagem oral contém, tipicamente, entre 1,0 mg e 300 mg do composto activo.

A actividade dos compostos do invento em consideração, como inibidores da colinesterase e como agentes analgésicos, pode ser determinada por uma diversidade de experiências, normalizadas, biológicas ou farmacológicas. Um tal processo, para a determinação da inibição da colinesterase, encontra-se descrito por Ellman e outro, em A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Biochem., Pharm. 1, 88, (1961). Exemplos de tais processos, para a determinação da actividade araLgésica, são a análise da lâmina quente, descrita em Lab. Animal Ί_, 42 (1978 ) e são as análises do golpe súbito eleve, na cauda, e da fenilquinona, descritas em J. Pharmacol. Exp. Ther., 175, 435 (1970) e J. Pharmacol. Exp. Ther,, 179, 652 (1971).

O invento em consideração é esclarecido pelos exemplos, que se seguem. Deve compreender-se, não obstante, que o invento não se encontra limitado aos pormenores especificos destes exemplos. Os pontos de fusão não são correctos. Os espectros da ressonância magnética nuclear dos protões (^ΧΗ RMN) e os espectros da ressonância magnética nuclear G (C RMN) foram medidos em soluções em deuteroclorofórmio (CDCl^), e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm), no campo inferior da tetrametilssilano (TMS). As configurações dos picos estão designadas como se segue: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; b, largo.

-29EXEMPLO 1

5-metoxi-3-metil-l-oximinoindan-3-acetato de metilo

8,85 gramas (35 mmoles) de

5-metoxi-3-metil-l-indano-3-acetato de metilo, em 30 ml de metanol, 40 mi de água, 3,1 gramas (44,6 mmoles) de HONf^HCl e NaOAc¹3^0 foram misturados, e a mistura foi refluida, durante 3 horas, dando origem a 10,348 gramas de óxima, como um óleo, que foi purificado através de uma cromatografia de coluna de gel de silica, dando origem a 9,35 gramas da óxima desejada.

¹HRMN (CDC1₃) 1,4 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 3,05 (AB ,2H),

3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H) ppm; ¹³CNMR (CDC1₃) 28,3, 40,9, 42,9, 45,8, 51,5 55,5, 107,8, 114,7, 122,9; 127,3, 156,5, 160,9, 162,1, 171,5 ppm.

EXEMPLO 2

Hidrocloreto de l-amino-3-metil-5-metoxiindan-3-acetato de metilo

9,35 gramas do composto em epígrafe do Exemplo 1 foram dissolvidos em metanol, saturado com o gás do cloreto de hidrogénio, e hidrogenado sobre 2 gramas de paládio a 10 por cento sobre carvão vegetal. A remoção do solvente deu origem a um óleo, que foi lavado com

acetona, dando origem a um sólido branco. O sólido branco foi cristalizado, novamente numa mistura de acetona-metanol para dar origem a 4 gramas do composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 180-182SC. Anal. (^₁₃Η_1?ΝΟ₃.HC1) C.H.N.

¹HRMN (DMSO-d₆) 1,4 (s, 3H), 1,8 (dd, 1H), 2,5 (d, 2H),

2,75 (dd, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,7 (t, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,7 (brs, 3H) ppm.

EXEMPLO 3

Hidrocloreto do ácido l-amino-3-metil-5-metoxiindan-3-acóti CO

Gramas do composto em epígrafe do Exemplo 2, em ácido clridrico 2 normal, foram aquecidos ao refluxo, foram agitados àquela temperatura, durante 3 horas, e foram evaporados, dando origem a 3,7 gramas de um sólido branco.

¹HRMN (DMSO-dg) 1,24 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,8 (dd, 1H),

2,2 (dd, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),

4,68 (t, 1H), 6,8-6,95 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 8,0-9,0 (brs, 2H) ppm.

EXEMPLO 4

1,5-Metano-3-oxo-5-metil-7-metoxi-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzazepina

3,6 Gramas do composto em epígrafe do Exemplo 3 foram dissolvidos em 500 ml de piridina.

5,61 Gramas do meto-p-toluenossulfonato de carbodiimida de l-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil) foram adicionados, e a mistura foi agitada, durante 9 dias. A remoção do solvente de piridina deu origem a um residuo, que foi lavado com água, que foi extraido com o cloreto de metileno, e que foi concentrado, dando origem· a um óleo alaranjado. O residuo bruto foi purificado, através da cromatografia de uma coluna de gel de silica, dando origem a 1,1 gramas de um sólido branco, 166-167°C.

Anal. (C₁₃H₁₅NO₂) C.H.N. ¹HRMN (CDCl^ 1,4 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,38 (AB 2H), 3,7 (s, 3H), 4,3 (t, ÍH), 6,58 (dd, ÍH), 6,67 (d, ÍH), 7,02 (d, ÍH), 8,0 (m, ÍH) ppm.

J

-32EXEMPLO 5

1,5-metano-5-metil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina e o seu sal do ácido di-p-toluoíltartárico

A uma solução de 1,03 gramas do composto em epigrafe do Exemplo 4, em tetrahídrofurano seco adicionaram-se, gota a gota e lentamente, 48 ml de um complexo de tetrahídrofurano de borano de 1 molar, em tetrahidrofurano. A mistura foi agitada a 09C, durante 1 hora, e, em seguida, foi refluída, de um dia para o outro. À mistura de reacção arrefecida (OQC) foram adicionados, gota a gota e lentamente 25 ml de ácido clorídrico 6 normal. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora, e, em seguida, foi refluída durante 1 hora. Depois da evaporação, obteve-se um sólido branco, que foi basificado com água, e 10 gramas de hidróxido de sódio, e foi extraído com o dicloreto de metileno, dando origem a 0,962 grama de um óleo incolor.

¹HRMN (CDClj) 1,28 (s, 3H), 1,5-1,8 (m, 3H), 1,96 (m, 1H) 2,02 (m, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,12 (d, 1H),

6,6 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H) ppm. O correspondente ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi produzido como um sólido branco.

-33EXEMPLO 6

1,5-Metano-2-etil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina

Uma solução de 0,7 grama (3,7 mmoles) de 1,5-metano-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina em 15 ml de cloreto de metileno, foi tratada com 0,38 grama (3,72 mmoles) de anidrido acético e 0,29 grama (3,7 mole) de piridina e foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura foi temperada, com o ácido clorídrico diluido, para dar origem a um pH 4, e foi extraída com o dicloreto de metileno. O extracto orgânico foi neutralizado com o bicarbonato de sódio saturado, foi lavado com salmoura, foi seco e foi concentrado, para dar origem a 0,66 grama de um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em tetrahidrofurano seco, e, em seguida, 4,3 ml de um complexo de sulfureto de dimetilo borano, em tetrahidrofurano, foram adicionados gota a gota e lentamente a G2C. A mistura foi, em seguida, aquecida ao refluxo, durante 3,5 horas. A mistura foi, em seguida, arrefecida até O2C, e adicionaram-se-lhe 10 ml de etanol. Depois da adição, a mistura foi tratada com 3 ml de hidrocloreto concentrado e foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi basificada com o hidrocloreto de sódio 2 normal, foi extraida com o éter, foi seca e foi con centrada dando origem a 0,6 grama de um óleo incorlor.

¹HRMN (CDC1₃) 1,1 (s, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,8-2,4 (m, 4H)

2,6 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,6 (m,lH), 3,78 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,72 (m,lH), 7,02 (d, 1H) ppm.

¹³CRMN (CDC1₃) 12,6, 30,1, 40,2, 44,7, 46,5, 55,3, 62,1

108,9, 110,5, 124,6, 131,0, 148,3, 159,5 ppm.

-34EXEMPLO 7

1,5-metano-2-etil-5-metil-7-rnetoxi-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepina

O composto em epígrafe foi preparado, a partir de 0,9 grama do composto em epígrafe do Exemplo 5, de uma maneira semelhante à do Exemplo 6. Obteve-se 0,83 grama de um óleo.

¹HRMN (CDC1₃) 1,04 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 5H), 1,63-1,84 (m, 3H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 1H) 2,57 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,84 (d, 1H), 6,6 (m, 2H),

6,95 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 8

1,5-Metano-2-etil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina

Uma solução de 0,6 grama do composto em epígrafe do Exemplo 6, em HBr a 48% foi aquecida ao refluxo, durante 4 horas, foi arrefecida e foi evaporada até a secura. O residuo foi basifiçado até pH 9, foi extraído com o clorofórmio, foi seco e foi concentrado, dando origem a um óleo amarelo.

¹HRMN (CDC1₃) 1,1 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m,2H),

2,0-2,28 (m, 2H), 2,28-2,45 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1H), 3,02 (brs, 1H), 3,97 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,97 (d, 1H) ppm.

EXEMPLO 9

Brometo de hidrogénio de 1,5-metano-2-etil-5-metil-7-hidroxi-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepina

Uma solução do composto em epígrafe do Exemplo 7, em brometo de hidrogénio a 48%, foi aquecida ao refluxo, durante 4 horas, foi arrefecida e foi evaporada até a secura, dando origem a um sólido.

¹HRMN (D₂0) 1,3 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,9-2,4 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H) , 2,2-2,4 (m, 1H)

4,7 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,4 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 10

1,5-Metano-2-metil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina

O composto em epígrafe foi preparado, a partir da hidrólise da l,5-metano-2-metil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina, de uma maneira semelhante à do Exemplo 8„ ¹HRMN (GDC1₃) 1,4-1,54 (m, 2H), 1,9-2,04 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,1-2,22 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,99 (d, 1H) ppm.

EXEMPLO 11

1,5-Metano-2-propil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina composto em epígrafe foi preparado, a partir da hidrólise do composto em epígrafe do Exemplo 23, de uma maneira semelhante à do Exemplo 8.

¹HRMN (CDClg) 0,9 (t, 3H), 1,4-1,65 (m, 4H), 1,8-2,3 (m, 5H), 2,6 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H) 6,62 (d, 1H), 6,95 (d, 1H) partes por milhão.

EXEMPLO 12

Hexilcarbamato de 1,5-metano-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepino-7-ol

Uma solução de 3 gramas (1,48 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 8, em 10 ml de benzeno, foi tratada com 6,3 gramas (0,15 mmoles) de hidreto de sódio (60 por cento em óleo) e foi agitada, durante 15 minutos. 0,282 Grama (2,22 mmoles) de isocianato de hexilo foi. adicionado, e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente durante 3 horas, foi temperada com salmoura, foi extraida com o clorofórmio, foi seca e foi concentrada, dando origem ao produto bruto. O material foi purificado, empregando-se metanol a 5 por cento em clorofórmio, como eluente, dando origem a um óleo.

¹HRMN (CDC1₃) 0,85 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,2-1,5 (m,lOH)

1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,18 (brs, 1H), 3,2 (q, 2H), 3,94 (d, 1H), 5,21 (brs, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,06 (d, 1H) partes por milhão. O correspondente sal do ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi produzido como um sólido branco.

EXEMPLO 13

Heptilcarbamato de 1,5-metano-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepino-7-ol

O composto em epigrafe foi preparado como um óleo, a partir do composto em epigrafe do Exemplo 8, de uma maneira semelhante à da descrita no Exemplo 12, mas empregando-se 1 equivalente de isocianato de heptilo, em vez do isocianato de hexilo.

¹HRMN (CDCip 0,92 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,24-1,5 (m, 9H)

1,5-1,7 (m, 3H), 1,94-2,12 (m, 2H), 2,12-2,34 (m, 2H), 2,34-2,5 (m, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,16 (brs, 1H), 3,3 (q, 2H), 4,0 (d, 1H), 5,02 (brs,lH,NH), 6,94 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d,llH) partes por milhão. 0 correspondente ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi produzido como um sólido branco.

-38EXEMPLO 14

Hexilcarbamato de 1,5-metano-2-etil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina-7-ol

O composto em epígrafe foi preparado, fazendo reagir o composto em epígrafe do Exemplo 9 com 1,1 equivalentes de hidreto de sódio e 1,0 equivalente de isocianato de hexilo, empregando-se um processo semelhan te ao do Exemplo 12.

¹HRMN (CDC1₃) 0,8 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,1-1,4 (m, 11H)

1,4-1,6 (m, 2H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 1H) , 2,5-2,7 (m, 2H), 3,15 (q, 2H),

3,9 (d, 1H), 5,24 (t, 1H, NH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0 (d, 1H) ppm; ¹³CRMN (CDC1₃) 12,7, 14,0, 22,45; 22,53, 26,4, 29,8

31,5, 37,1, 41,3, 43,7, 47,2 49,3, 51,2, 61,8, 114,5, 118,9 124,4, 135,5, 150,8, 151,06, 154,8 partes por milhão.

O correspondente sal do ácido di-p-toluoíl-L4artárico foi produzido como um sólido branco.

EXEMPLO 15

Heptilcarbamato de 1,5-metano-2-etil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina-7-ol

O composto em epígrafe foi preparado, de uma maneira semelhante à do Exemplo 14, mas empregando-se o isocianato de heptilo, em vez do isocianato de hexilo.

¹HRMN (CDC1₃) 0,83 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,2-1,6 (m,15H)

1,7-1,9 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,04-2,24 (m, 1H), 2,24-2,4 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1H), 3,2 (q,H), 3,9 (d,lH), 5,13 (t,lH, NH) 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0 (d,lH) partes por milhão.

O correspondente sal do ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi produzido como um sólido branco.

EXEMPLO 16

Butilcarbamato de 1,5-metano-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH2-benzazepino-7-ol

O composto em epigrafe foi preparado como um óleo, por um processo semelhante ao do Exemplo 12, mas empregando-se 1 equivalente de isocianato de n-butilo, em vez do isocianato de hexilo.

¹H-RMN (CDC1₃) 0,94 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,3-1,46 (m, 3H), 1,46-1,6 (m, 3H), 1,9-2,04 (m, 2H), 2,04-2,28 (m, 2H), 2,28-2,42 (m, 1H), 2,64 (dd, 1H), 3,1 (s, 1H), 3,25 (q, 2H) 3,96 (d, 1H), 4,98 (brs, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,96 (s, 1H)

7,06 (d, 1H) partes por milhão. O correspondente sal do ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi preparado em 2-propanol e foi concentrado até a secura, dando origem a um sólido quase branco, que foi lavado com éter, dando origem a um sólido branco.

EXEMPLO 17

Propilcarbamato de 1,5-metano-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepino-7-ol composto em epigrafe foi preparado como um óleo, por um processo semelhante ao do Exemplo 12, mas empregando-se 1 equivalente de isocianato de n-propilo, em vez do isocianato de hexilo.

¹HRMN (CDC1₃) 0,9 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,2-1,6 (m, 4H),

1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 3H), 2,4-2,62 (m, 1H), 2,94-3,24 (m, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,92 (brs, 1H), 6,7-6,9 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 1H) partes por milhão. O correspondente sal do ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi produzido como um sólido branco.

EXEMPLO 18

Metilcarbamato de 1,5-metano-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepino-7-ol

O composto em epigrafe foi preparado como um óleo, por um processo semelhante ao do Exemplo 12, mas empregando-se 1 equivalente de isocianato de metilo, em vez <^o isocianato de hexilo.

¹HRMN (CDC1₃) 1,1 (t, 3H), 1,3-1,6 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 1H) 2,9 (d, 3H), 3,1 (brs, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,96 (brs, 1H),

6,8-7,0 (m, 2H), 7,06 (d, 1H) partes por milhão. O correspondente sal do ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi produzido como um sólido branco.

EXEMPLO 19

Eenilcarbamato de 1,5-metano-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepino-7-ol

O composto em epigrafe foi preparado como cristais, por um processo semelhante ao do Exemplo 12, mas empregando-se 1 equivalente de isocianato de fenilo, em vez do isocianato de hexilo.

¹HRMN (CDC1₃) 1,07 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H) , 1,9-20 (m, 2H)

2,1-2,4 (m, 3H), 2,65 (dd,lH), 3,06 (m, 1H), 3,96 (d, 1H) 6,9-7,1 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 4H) partes por milhão. O correspondente sal do ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi produzido como um sólido branco.

EXEMPLO 20

Hexilcarbamato de 1,5-metano-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH -2-benzazepino-7-ol

O composto em epígrafe foi pre parado como um óleo, por um processo semelhante ao do Exem pio 12, a partir de 1 equivalente do composto em epígrafe do Exemplo 10, e empregando-se 1 equivalente de isocianato de n-hexilo, na presença de 0,1 equivalente de hidreto de sódio.

¹HRMN (CDC1₃) 0,89 (t, 3H), 1,2-1,6 (m, 10H), 1,86-2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,2 (m, ÍH), 2,5 (dd,lH), 3,08 (brs W_1/2 = 10 Hz), 3,24 (q, 2H), 3,77 (d, ÍH), 6,92 (dd, ÍH), 6,96 (d, ÍH), 7,1 (d, ÍH) partes por milhão. O correspondente di-p-toluoíl-L-tartarato foi produzido como um sólido quase branco.

EXEMPLO 21

Heptilcarbamato de l,5-metano-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepino-7-ol composto em epigrafe foi pre parado como um óleo, de uma maneira semelhante à do Exempl 19, mas empregando-se 1 equivalente de isocianato de n-heptilo, em vez do isocianato de n-hexilo.

¹HRMN (CDC1₃ 0,8 (t, 3H), 1,1-1,6 (m,12H), 1,8-2,0 (m,2H)

2,08 (s,3H), 2,1-2,2 (m,lH), 2,46 (dd,lH), 3,03 (brs,lH), 3,1E (q,2H), 3,7 (d,lH), 4,92 (brs,lH), 6,85 (dd,lH), 6,9 (d,lH) 7,04 (d,lH) partes por milhão. O correspondente di-p-toluoíl-L-tartarato foi preparado em 2-propanol e foi concentrado até a secura. O sólido foi lavado com o éter, dando origem a um sólido quase branco.

EXEMPLO 22

Hexilcarbamato de 1,5-metano^;-2-propil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benza2epino-7-ol (21)

O composto em epígrafe foi preparado como um óleo, por um processo semelhante ao do Exemplo 12, partindo-se de 1 equivalente do composto em epígrafe do Exemplo 11, mas empregando-se 1 equivalente do isocianato de n-hexilo, na presença de 0,1 equivalente do isocianato de n-hexilo, na presença de 0,1 equivalente de hidreto de sódio.

¹HRMN (CDC1₃) 0,9 (m,6H), 1,2-1,8 (m,12H), 1,9-2,4 (m,5H)

2,75 (m,lH), 3,15 (m,lH), 3,25 (q,2H), 4,0 (brs,lH), 5,0 (t,lH,NH), 6,9 (dd,lH), 7,0 (d,lH), 7,15 (d,lH) partes por milhão. O correspondente sal do ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi produzido como um sólido branco.

EXEMPLO 23

Heptilcarbamato de 1,5-metano-2-propil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepino-7-ol (22) composto em epígrafe foi preparado como um óleo, de uma maneira semelhante à do Exemplo 21, mas empregando-se 1 equivalente de isocianato de n-heptilo, em vez do isocianato de n-hexilo.

¹HRMN (CDC1₃) 0,9 (m,6H), 1,15-1,7 (m,14H), 1,9-2,35 (m,5H), 2,65 (dd,lH), 3,1 (brs, ÍH), 3,25 (q,2H), 3,95 (d,lH), 5,0 (t,lH), NH), 6,9 (dd,lH), 6,98 (d,lH), 7,1 (d,lH) partes por milhão. O correspondente sal do ácido di-p-toluoíl-L-tartárico foi produzido como um sólido branco.

EXEMPLO 24

1, 5-metano-2-propil-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina

Gramas de 1,5-metano-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina foram feitos reagir com 0,98 grama de propionilo e 0,84 grama de piridina, em dicloreto de metileno, empregando-se um processo semelhante ao do Exemplo 6.

¹HRMN (CDC1₃) 0,88 (t,3H), 1,2-1,6 (m, 4H) , 1,8-2,4 (m,

5H), 2,6 (dd, 1H), 3,04 (brs, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,02 (d, 1H) partes por milhão.

Claims

ls*. - Processo para a preparação de um composto de fórmula

IA em que cada um dem, n, o, p, qeréum número inteiro de 0 a 3;

é alquilo C^-C^;

R é hidrogénio, alquilo C^-C^; alcoxi amino, alquil

C^-C^-amino, ou dialquil C^-C^-amino;

4 ✓ e cada R e, independentemente, seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, nitrilo, alquilo C₁-C₄, fenilo, halogénio, nitro, trifluorometilo ou alcoxi C.-C., com a ressalva de que, quando X é 0 e R é metilo, R não é hidrogénio, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula

-Μ-

IV
2 3 4 em que R,R,R,m,n,o,p,qer são o que ficou estabele eido para a fórmula IA precedente, com um agente de redução.

2^a. - Processo para a preparação de um composto da fórmula

IB em que

R¹ é hidrogénio, alquilo C^-C^, cicloalquilo C^-Cg, cicloalqil C^-Cg-alquilo C-^-C^, alquenil C^-C^-alquilo C^-C^, aril-alquilo C^-C^ em que a porção de arilo é seleccionada do grupo constituído por fenilo e naftilo, e em que a referida porção a arilo pode ser, facultativamente substituida por um, ou mais, substituintes seleeccionados do grupo constituído por alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halogénio, amino e trifluoro metilo ou heteroaril-alquilo C^-C^ em que a referida porção heteroarilo é seleccionada a partir do grupo constituído por piridilo, tienilo, furanilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, pirimidilo e em que a referida porção heteroarilo pode ser, facultativamente substituida por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo constrituido por alquilo

C-.-C. , alcoxi C.-C., halogénio, amino e trifluorometilo, ^Χ 3 4 ⁴ eR,R,R,m,n, o, p,qer são o que ficou estabelecido para a fórmula IA, na Reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula IA, como foi descrito na Reivindicação 1, com um agente de alquilação da fórmula R^Z, em que R^ é o que ficou estabelecido no precedente e Z é um grupo separável, na presença de uma base.
3Q. - Processo para a preparação de um composto da fórmula em que R¹ é alquilo C^-C^, cicloalquilo C₃-C_g, cicloalquil C₃-C_g-alquilo C^-C^, alquenil C^-C^-alquilo C-^-C^, aril-alquilo C^-C^ em que a porção arilo é seleccionada a partir do grupo constituído por fenilo e naftilo e em que a referida porção arilo pode ser, facultativamente substituida por um, ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halogénio, amino e trifluorometilo, ou heteroaril-alquilo C^-C^ em que a referida porção heteroarilo é seleccionada a partir do grupo constituído por piridilo, tienilo, furanilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, pirimidilo, e em que a referida porção heteroarilo pode ser, facultativamente substituida por um ou mais, substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por alquilo G^-C^, alcoxi C^-C^, halogénio, amino e trifluorometilo,

2 3 4 eR,R,R,m,n, o,p,qer são o que ficou estabelecido para a fórmula IA, na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula IA, como foi descrito e definido na Reivindicação 1 com um agente de acilação, e, em seguida, a reacção do produto obtido, por esse meio, com um agente de redução.
4ã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula

IIA

13 4 em que R , R , R , m, n, o, p, qer sao o que ficou estabele eido para os compostos da fórmula IB na Reivindicação 2, caracterizado por compreender a hidrólise de um composto da fórmula IB, como foi descrito e definido na Reivindicação

2.
5^a. - Processo para a preparação de um composto da fórmula

IC

O z em que R é alquilo C₁~C₁₂, cicloalquilo C₃-Cg, bicicloalquilo ^C4^-C]_2' ^C3^-C8' ®^ril“^al<3^uil° ^^-^4 em que a referida porção arilo éseleccionada a partir do grupo constituído por fenilo e naftilo e em que a referida porção arilo pode ser, facultativamente, substituída por um ou mais, substituintes seleccionados, indepenfentemente do grupo constituído por alquilo C-^-C^, alcoxi C^-C4, amino, halogénio e trifluorometilo, heteroalquilo, em que o heteroátomo é seleccionado a partir do grupo constituído por N, 0 e S; arilo seleccionado do grupo constituído por fenilo e naftilo, ou heteroarilo, seleccionado do grupo constituído por piridilo, tienilo, furanilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo e pirimidilo e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos, facultativamente por um ou mais, substituintes seleccionados, independentemente a partir do grupo constituído por alquilo

G1-C4 alcoxi C/-C4, halogénio, amino e trifluorometilo,

Y é oxigénio ou enxofre;

e r\ , r\ m₍ n, o, p, q e r são definidos como foram os compostos da fórmula IB na Reivindicação 2, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula IIA, como foi descrito e definido na Reivindicação 4, com um comx 5 5 posto da formula R N=C=Y, em que R e Y são o que ficou estabelecido no precedente.
6ê. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido composto da fórmula IIA ser feito reagir com o referido composto da fór5 mula R N=C=Y, na presença de uma base catalitica.
7ã.

Processo para a preparação de um composto da fórmula (ch₂) (ch₂)

CHJ2 q

NR

13 4 em que R,R,R,m,n,o,pqer são o que ficou estabelecido para os compostos da fórmula IB, na Reivindicação 2;

Y é oxigénio ou enxofre;

R é alquilo Ci-C^, cicloalquilo C^-Cg, bicicloalquilo C^-C^₂, cicloalquenilo Cg-Cg, aril-alquilo C-^-C^, em que a referida porção arilo é seleccionada a partir do grupo constituido por fenilo e naftilo, e em que a referida porção arilo pode ser substituída, facultativamente, por um, ou mais, substituintes, independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por alquilo C^-C^, alcoxi , amino halogénio e trifluorometilo, heteroarilo em que o heteroátomo é seleeiconado a partir do grupo constituído por N, O e S; arilo seleccionado a partir do grupo constituído por fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado a partir do grupo constituído por piridilo, tienilo, furanilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo e pirimidilo, e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos, facultativamente por um, ouvmais, substituintes, seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halogénio, amino e trifluorometilo;

R é hidrogénio ou alquilo C»-C»₇;

5 6 J ou R^J e R , em conjunto com o azoto, ao qual eles estão ligados, formam um grupo contendo um teterociclo, em que a porção heterociclica é seleccionada a partir do grupo constituído por 1-pirrolidinilo, 1-piperidin.ilo, 4-morfolinilo,

4-tiomorfolinilo, 1-piperazinilo e todas as outras porções azaciclicas e azabiciclicas, de 3 a 12 elementos e em que as referidas porções heterociclicas, azaciclicas e azabiciclicas podem ser substituídas, facultativamente por um, ou mais, substituintes a partir do grupo constituído por alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halogénio, trifluorometilo, hidroxi, amino, fenilo e benzilo; arilo seleccionado a partir do grupo constituído por fenilo e naftilo; aril-alquilo C¹em que a referida porção arilo é seleciconada de entre fenilo e naftilo; e heteroarilo seleccionado a partir do grupo constituído por piridilo, tienilo, furanilo e indolilo; e em que a referida porção arilo e grupos arilo e heteroarilo podem substituídos, facultativamente, por um, ou mais, substituintes, seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halogénio, amino e trifluorometilo; caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula IIA, como foi descrito e definido na Reivindicação 4, com quer:

5 6 5 6 (a) um composto da fórmula HNR κ , em que R^D e R são o que ficou estabelecido no precedente, na presença de 1,1'-carbonildi-imidazol; quer (b) um composto da fórmula R^R^NCYCl, em que R^ e R^ são o que ficou estabelecido no precedente, na presença de uma base.
8^. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula em que R^, , R⁴, R^, R®, m, n, o, p, q e r são o que ficou estabelecido para os compostos da fórmula ID na Reivindicação 7, caracterizado por compreender aquecimento de um composto da fórmula ID, como foi descrito e definido na reivindicação 7, e em que Y é enxofre, até uma temperatura de cerca de 150°C a cerca de 2002C.
9â. - Processo para a preparação de um composto da fórmula

IIB

13 4 ~ .

em que R,R,R,m,n,o,p,qer sao o que ficou estabe lecido para os compostos da fórmula IB na Reivindicação 2, caracterizado por compreender a hidrólise, sob condições acidicas ou básicas, de um composto da fórmula IE, como ficou descrito e definido na Reivindicação 2.
10 a. - Processo para a preparação de um composto da fórmula

IF

-55em que X e oxigénio ou enxofre; Y e oxigénio ou enxofre, 13 4 eR,R,R,m,n,o, p,qer são o que ficou estabelecido para os compostos da fórmula IB, na Reivindicação 2, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula IIB, como foi descrito e estabelecido na reivindicação 9 , com quer:

5 6 5 6 (a) um composto da fórmula R°R^DNCY, em que R , R° e Y são o que ficou estabelecido para os compostos da fórmula IF precedente, na presença de uma base; quer

5 6 5 6 (b) um composto da fórmula HNR°R°, em que R³ e R° são o que ficou estabelecido para os compostos da fórmula IF precedente na presença de 1,1¹-carbonildi-imidazol; quer

5 6 5 6 (c) um composto da fórmula R°R°NCYC1, em que κ , R° e Y são o que ficou estabelecido para os compostos da fórmula IF precedente, na presença de uma base.