PT94898B

PT94898B - Processo para a preparacao de pastilhas medicamentosas de mascar rotogranuladas e cobertas por revestimento para mascarar o sabor

Info

Publication number: PT94898B
Application number: PT94898A
Authority: PT
Inventors: Edward J Rocha; Joseph P Reo
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-08-03
Publication date: 1997-03-31
Also published as: US5215755A; PT94898A; AU646399B2; KR0166064B1; IE69042B1; GR900100587A; EP0411952B1; AU6018190A; CA2022640A1; DE69023183D1; ZA906143B; EP0411952A3; GR1001171B; EP0411952A2; ES2081349T3; DE69023183T2; NZ234587A; IE902823A1; KR910004180A; ATE129406T1

Description

DESCRIÇÃO

Âmbito da Invenção

A presente invenção refere-se a pastilhas conten do meios para mascarar o sabor dos ingredientes activos.

Mais particularmente a dissimulação do sabor dos ingredientes activos obtém-se por rotogranulação do material activo e revestimento de tais rotogranulações com hidroxi-etil celulose e hidroxi-propil metilcelulose.

Antecedentes da Invenção

Os medicamentos de administração oral são dados ao doente em várias formas, tais como soluções líquidas, eD.D mulsões, ou suspensões, ou na forma sólida tais como cápsulas ou pastilhas (como aqui utilizado, o termo pastilha significa qualquer forma de dosagem sólida moldada e comprimida, incluindo pílulas). Os medicamentos administrados na forma de pastilhas ou cápsulas são normalmente para serem engolidos. Assim, muitas vezes o sabor desagradável do ingrediente activo não necessita de ser tido em conta nas formulações mé dicas, com excepção para a dotação de meios para evitar que o sabor seja notado durante o curto período de tempo em que o medicamento está na boca. Tais meios podem incluir o forne, cimento de um revestimento apropriadamente fino e que se dis. solve rapidamente na pastilha, a utilização da forma cápsula de gelatina (a camada exterior de gelatina da cápsula mantém o ingrediente ahtivo dentro até que a cápsula seja engolida), ou por compressão simples de uma pastilha de forma compacta de tal forma que não comece a desintegrar-se durante o curto período de tempo que é para estar na boca.

As crianças, as pessoas idosas, e muitas outras pessoas têm problemas em engolir as pastilhas inteiras e mui tas vezes as cápsulas. Assim, nos casos em que a dose a ser administrada não pode ser feita numa pastilha ou cápsula mui to pequena, é desejável proporcionar um medicamento na forma líquida ou numa forma sólida mastigável, em adição às pastilhas ou cápsulas que são concebidas para ser engolidas. Mesmo quando um medicamento se pode formular como um líquido, é também desejável que, seja possível proporcionar uma forma sólida mastigável, uma vez que é, normalmente, mais conveniente transportar um fornecimento de pastilhas durante o dia do que um recipiente de medicamento líquido.

Um problema comum com as formas de pastilhas mas tigáveis é que muitas vezes o sabor desagradável do ingrediente activo manifesta-se durante o mastigar. Nalguns casos, o sabor do medicamento activo, numa pastilha, pode ser disfarçado pela adição de ingredientes aromatizantes à pastilha,

de tal forma que, quando é mastigada, o sabor do ingrediente activo é simplesmente disfarçado. Tor exemplo, isto é feito com a aspirina das crianças onde a dose é suficientemente pe. quena para que a quantidade de agentes aromatizantes necessá > rio para mascarar o sabor do medicamento não seja tão grande que a pastilha se torne demasiado grande. Uma solução diferente foi tomada com uma pastilha dimensionada para crianças, i

comercialmente disponível, de acetaminofeno (acetil para-ami nofenol ou APAP”) em que o APAP está presente em grânulos revestidos com etil-celulose. Uma proporção significativa de APAP permanece protegida pelo revestimento (e assim não contribui para o sabor), enquanto a pastilha está na boca, apesar de alguma rotura do revestimento de etil celulose durante a compresão da pastilha e alguma rotura adicional do reve.s timento durante o mastigar. 0 APAP torna-se bio-disponível por penetração através do revestimento (embora a etil-celulo ί se não seja solúvel em fluídos aquosos, a água passa através I do revestimento) e a partir dos grânulos, quando o revestimento se rompe.

A presente invenção refere-se à descoberta de um processo de granulação e revestimento para medicamentos acti vos que pode obter melhor equilíbrio entre o mascarar de sa-j bor e a biodisponibilidade do que a etil celulose ou outras combinações de revestimento anteriormente conhecidas.

Sumário da Invenção

Como forma de realização e completamente descriI to aqui, a presente invenção proporciona um medicamento constituído por uma mistura de rotogranulação de aproximadamente 88 a aproximadamente 97,5% de medicamento, de aproxima j damente 2 a aproximadamente 10% de polivinilpirrolidona (PVP) e de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0% de lau ril-sulfato de sódio (SLS), em peso do peso da composição tç> tal. Noutras formas de realização adiciona-se o revestimento de hidroxi-etil celulose (HEC) ou uma mistura de hidroxi-e- 3 -

til celulose e hidroxipropil metilcelulose (HPMC) a estas particulas rotogranuladas. Os revestimentos HEC e HEC/HPMC proporcionam um mascaramento excelente do sabor ao mesmo tem po que permitem ainda uma bio-disponibilidade aceitável do ingrediente activo.

Nas formas de realização preferidas desta invenção, o medicamento revestido é incluído numa pastilha mascavei constituída por partículas rotogranuladas individuais comprimidas de medicamento, PVP e SLS revestidas com HEC ou

HEC/HPMC.

A razão entre HEC/HPMC está compreendida entre S0:10 e 40:60, de preferência, entre aproximadamente 50:50.

Noutras formas de realização preferidas, o medicamento revestido é constituído por partículas de ibuprofeno rotogranuladas com partículas PVP e SLS e revestidas com HEC ou HEC/HPMC. As partículas revestidas são então comprimidas na forma de pastilhas em conjunto com excipientes e agentes aromatizantes para produzir pastilhas mastigáveis.

Esta invenção proporciona também um processo de fabrico de partículas rotogranuladas e métodos de utilização do processo de rotogranulação para produzir pastilhas mastiΐ gáveis.

j Descrição pormenorizada da invenção

I j Esta invenção é, em seguida, descrita especifica, ΐ mente em termos das formas de realização mais preferidas que [j são a preparação de rotogranulações de ibuprofeno e de pasti ; lhas mastigáveis constituídas por rotogranulos revestidos de ibuprofeno. 0 ibuprofeno é um medicamento utilizado em prepa. i rações de venda livre ou em drogas de prescrição como analgé sico e antipirético. 0 ibuprofeno não revestido possui um sa.

bor amargo a sabão e pode também proporcionar irritação ou ardor na garganta, na ausência da sua própria barreira de se paração ou de mascarar a partir da boca e garganta. Fazem-se também referência, com pormenor a outras formas de reali zação preferidas das composições, processos e métodos desta invenção.

De acordo com formas de realização preferidas desta invenção grânulos de medicamentos, de preferência ibuprofeno, PVP e SLS são rotogranulados com água para produzir partículas granuladas aproximadamente esféricas. Estas parti cuias têm, de preferência, um tamanho compreendido entre a malha 40 e 80 (U.S. Sieve Series), isto é, as partículas são de um tamanho (177 a 420 micra) tal que passam através de um crivo de malha 40 e são retidos por um crivo de malha 80i

Forma-se a rotogranulação por mistura de aproximadamente 88 a 97,5% em peso de ibuprofeno bruto com aproximadamente 2 a 10% em peso de PVP e aproximadamente 0,5 a 2% em peso de SLS. As percentagens em peso são, aqui, em peso por peso da composição total.

Proporcionam-se pormenores de um processo preferido de rotogranulação e revestimento de leito fluidizado subsequente na secção dos exemplos. Os métodos preferidos es. tão ainda descritos em: Jones D. M. Factors to Consider in Fluid-bed Processing, Pharmaceutical Technology, Abril 1985, Pág. 50-63; e Jager, K. F. et al., Effect of Material Motion on Agglomeration in the Rotary, Fluidized-Bed Granulator, Drugs Made in Germany, Vol. XXV, Pág. 61-65 (1982). A descrição completa destes artigos é aqui incorporada como re. ferência. Os grânulos de ibuprofeno produzidos por rotogranu lação, de acordo com esta invenção, são aproximadamente esfé ricos na forma e são referidos daqui em diante como rotogrÉi nulos. Os rotogrênulos possuem a resistência aumentada devi do à compactação ou aumento de densidade da mistura de granu

- 5 I ·

;· lação quando se formam os rotogrânulos por rotação no leito í rotogranulador.

i ί Os rotogrânulos de ibuprofeno possuem integridade excelente e resistência suficiente para resistirem aos processos de revestimento em leito fluidizado sem rotura sig nificativa. Esta resistência à ruptura ó vantajosa uma vez que as partículas que se rompem são de um tamanho inferior à dos rotogrânulos e não são fscilmente revestidas nas fases de revestimento subsequente. As partículas de tamanho menor sem revestimento adequado prejudicam os objectivos de mascarar o sabor do revestimento proporcionando um sabor deficien te à mistura como um todo. Além disso, as partículas de tamanho menor tendem a aglomerar-se e a interferir com o subsequente revestimento de leito fluidizado»

I ^! h 0 PVP ou povidona actua como um ligante no proces.

so de granulação. A utilização de PVP como um ligante propor ciona boa resistência mecânica aos grânulos. Neste aspecto, o PVP é superior a outros ligantes tais como polímeros celu) lósicos, por exemplo, metilcelulose, ou amido. 0 lauril-sulI ; fato de sódio (SLS) ó um agente tensio-activo que auxilia no humedecimento dos grânulos no corpo, aumentando a velocidade de libertação do ibuprofeno ou de outros medicamentos insolú veis em água. 0 SLS é um agente tensio-activo com um HLB mui

I to elevado (equilíbrio hidrofílico-lipofílico) e a sua utili zação proporciona bom humedecimento e rápida dissolução da granulação de medicamento desta invenção. Outros agentes ten sio-activos adequados podem incluir oleatos de potássio e de sódio.

Nas formas de realização preferidas das composições e processos desta invenção, o medicamento, de preferência ibuprofeno na forma rotogranular, ó revestido com políme. ro HEC ou, de preferência, com uma mistura de polímero HEC/| /HPMC. Os grânulos revestidos, em conjunto com outros ingreI s'

dientes tais como agentes aromatizantes, extensores, excipientes, e análogos, são comprimidos na forma de pastilhas. (Como aqui utilizado, o termo granulo refere-se a partículas rotogranuladas individuais ou a aglomerados de partículas individuais do medicamento).

ibuprofeno possui uma velocidade de dissolução intrínseca relativamente baixa, particularmente, em condi- < ções de pH baixo tais como no estômago. 0 revestimento de ibuprofeno com polímeros não solúveis em água tais como aceta to de celulose produz partículas que não libertam o ibuprofe. no suficientemente rápido para as exigências de um produto antipirético/analgésico. 0 polímero HEC utilizado na presente invenção é um polímero solúvel em égua que efectua a liberta ^!

I ; ção rápida do ibuprofeno e outros medicamentos. 0 polímero HEC possui também boa flexibilidade mecânica que é vantajosa num produto em que o revestimento tem de resistir a forças j de compressão da pastilha e de mastigação na boca. 0 KPMC é ; ! um polímero dispersível em água que reduz a pegajosidade do i revestimento e endurece o revestimento em película quando misturado com HEC em razões em peso até um máximo de 60% de HPMC e 40% de HEC, de preferência, aproximadamente uma mistu jl ra de 50/50. As misturas de HEC/HPMC desintegram-se rapidaI mente para proporcionarem a libertação rápida do medicamento ' depois de engolido e para manterem uma boa bio-disponibilidja * ide.

I ί | Uma proporção suficientemente elevada de revesti j mento de HEC ou HEC/HPMC permanece efectivamente intacta nos j grânulos de ibuprofeno durante a compressão da pastilha e du ; ί rante a mastigação normal na boca para permitir um mascaramento eficaz do sabor do ibuprofeno normalmente amargo. 0 ;

|j termo efectivamente intacto significa que o revestimento j j permanece suficientemente íntegro para mascarar o sabor ou aroma do medicamento.

Este mascaramento do sabor é eficaz para mascarar o aroma d_e I sagradável do medicamento sem a necessidade de quantidades ; grandes de agentes aromatizantes de disfarce do sabor. Quan- j j do os grânulos revestidos são engolidos, o medicamento acti- I vo torna-se bio-disponível por permeação quando o revestimen to se desintegra. A permeação pode ocorrer através do revesti.: mento intacto mas é aumentada pela desintegração do revestimento que se torna poroso através da dissolução do HEC solúvel em água e do HPMC dispersível ou solúvel em água.

Podem adicionar-se outros aditivos que são, de ' preferência, solúveis em água para reduzir a pegajosidade e/ /ou dureza do revestimento em película. Tais aditivos podem incluir, por exemplo, de aproximadamente 10 a 30# de copolímero de polietileno glicol e polipropileno glicol.

ί Os rotogrânulos revestidos podem ser feitos por revestimento de uma solução aquosa do polímero HEC ou mistura de polímeros HEC/HPMC numa operação de revestimento de í leite fluidizado. Os polímeros HEC ou HEC/HPMC são dissolvidos na água e em seguida a solução de polímero reveste o ibu profeno ou outros rotogrânulos do ingrediente de medicamento

I I | activo ou combinação de ingredientes, utilizando um revestidor de leite fluidizado. 0 ar (que pode ser aquecido) passa através de um leito dos grânulos de medicamento para os flui ! dizar, e a solução solvente do polímero é aspergida no leito í fluidizado e, assim, reveste os grânulos. 0 ar que passa através do leito seca os grânulos revestidos, de tal forma que se obtêm grânulos revestidos secos. Os grânulos revesti- j dos são em seguida, utilizados em combinação com vários exci i ί' pientes, aromas e corantes para produzir uma pastilha masti- j í gável. i j' Como uma regra geral, a proporção do polímero, na solução solvente, está compreendida entre, aproximadamen( te, 5 e 14 e, de preferência, entre 5 e 10 em percentagem em peso, de acordo com os parâmetros do processo. Como uma maté

rie prática, uma concentração menor do que 5^ de HEC ou HEC/ /HPMC alonga, indevidamente, o processo de revestimento e uma concentração maior do que 14^ de HEC ou HEC/HPMC dificul- 5 i

ta a aspersão da solução espessada. Para se obter mascaramen to do sabor e características de volume óptimas, o nível de revestimento de HEC ou HEC/KPMC está compreendido entre apro ; ximadamente 12 e 26%· e, de preferência, entre, aproximadamen te, 15 e 24^ em peso da composição revestida total. A solução de revestimento pode incluir, além dos agentes de endure. cimento de película, agentes para reduzir a pegajosidade tais como caulino ou óxido de magnésio.

As proporções exactas entre revestimento e medicamento desejadas para cada caso individual podem determinar

-se por experiências de rotina. A auantidade de revestimento ií pode variar de acordo com a aplicação pretendida e o volume desejado dos produtos. As pastilhas mastigáveis podem ser aceitáveis em tamanhos maiores do que as pastilhas para engoi lir uma vez que o mastigar reduz o tamanho do material a ser engolido. Além disso, as pastilhas para utilização pediátrica incluem, em geral, quantidades de doses reduzidas e menor volume. Podem utilizar-se proporções de revestimento maiores ! para proporcionar uma formulação com melhor sabor. Embora se tenha, verificado que o tamanho exacto dos grânulos revestidos não é crítico, os grânulos revestidos têm, de preferência, uma dimensão tal que a maior parte deles passa através de um crivo de malha 20 e são retidos por um crivo de malha 80 (daqui em diante todos os tamanhos de malha se referem à | U.S. Sieve Series).

'í Em adição ao ibuprofeno, podem utilizar-se outros medicamentos sólidos necessários para mascarar o sabor, j nesta invenção.

í j

Os exemplos incluem naproxeno, pseudo-efedrina, dextrometorfano, clorfeniramina, loperamida e suas combina- 9 -

ções. Considera-se que a identificação dos medicamentos se ί aplica também aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, o revestimento da invenção proporciona um meio j conveniente para proporcionar uma forma de dosagem viável pa í ra combinação de medicamentos que eram antes incompatíveis i

I (por exemplo, durante armazenagem) ou depois de administração. Por exemplo, combinações cLe ibuprofeno e pseudoefedrina, maleato de clorfeniramina ou maleato de pirilamina.

I , I

Um procedimento ilustrativo preferido para reves ί timento de rotogranulos de medicamentos, de acordo com esta ;

invenção, é aqui descrito resumidamente e com mais pormenor ! na secção de exemplos seguintes. Goloca-se, de preferência, í medicamento na forma rotogranular, no revestidor de leito n fluidizado e fluidiza-se por um fluxo de ar quente. Verifi- ;

cou-se que a temperatura do ar não era crítica, e pode variar numa vasta gama, tendo em consideração o facto de que a temperatura não deve ser suficientemente elevada para originar

i. a decomposição, sinterização, ou fusão dos grânulos de medij camentos. Quando se faz o revestimento dos rotogranulos de ' ibuprofeno, mantém-se uma temperatura compreendida entre, aH proximadamente, 35° e 55°C. Ajusta-se o caudal de ar de forma a fludizar os grânulos. Um tal caudal varia de acordo com factores tais como o equipamento específico utilizado, o taj; manho da carga cLe grânulos, a dimensão dos grânulos indivi|| duais, a gravidade específica aparente dos grânulos, e outros , factores que são conhecidos dos especialistas de revestimeni to de leito fluidizado.

;í !! Depois de se fluidizar o medicamento, a solução de polímero é aspergida por aspersão, inferior, superior ou tangencial no leito fluidizado. Continua-se o fluxo de ar aj¹, través do leito até que a quantidade de solvente que permane. ί ce no revestimento seja muito reduzida. Os grânulos são real j mente secos num período de tempo muito curto, depois da solu I ção de revestimento ter sido aspergida nos grânulos de medi10

; camento; aproximadamente alguns segundos nalguns casos. 0

I í tempo de secagem total necessário para assegurar que o conteúdo do solvente do revestimento foi reduzido até ao nível j desejado pode ser mais longo, dependendo da temperatura do ; ar, do tamanho da porção, e análogos. Uma vez que a presente invenção utiliza a água como solvente, a secagem não é um p.a râmetro crítico como para os sistemas de solventes orgânicos.

' Experiências de rotina são suficientes para determinar as lj temperaturas de ar apropriadas e os tempos totais necessáriosi nos revestidores de leito fluidizado em casos individuais.

Embora a utilização de revestimentos de leito fluidizado tenha sido descrita, com algum pormenor, como o método preferido para o fabrico de grânulos revestidos que ! são utilizados nesta invenção, podem utilizar-se outras técnicas para produzir os grânulos revestidos. Tais técnicas in cluem várias técnicas de micro-encapsulação tais como coacer vação, evaporação de solvente e rotogranulação. Esta invenção é, em seguida, ilustrada por exemplos. Os exemplos não j podem ser considerados como limitantes do âmbito da presente j invenção mas sim para em conjunção com a descrição pormenori zada e geral anterior, proporcionarem uma melhor compreensão í da presente invenção e um esquema de um processo para a pre- i !! paração de composições rotogranuladas e pastilhas de medica- ; mento mastigáveis desta invenção. j

I j Exemplos ί Os exemplos seguintes estabelecem os ingredien[I tes e as proporções para preparações, à escala laboratorial, i típicas de grânulos de medicamento revestidos. Os materiais utilizados são os seguintes:

|i Ibuprofeno - na forma de grânulos possuindo um tamanho de partícula de aproximadamente 40-80 de malha;

Loperamida (sal de HC1) - na forma de grânulos possuindo um tamanho de partícula de aproximadamente 40-80 de malha;

forma de partículas de forma de partículas de

40-80 de malha; 40-80 de malha;

Pseudo-efedrina Dextrometorfano na na

PVP - na	forma	de	um	pó	branco.
SLS - na	forma	de	um	PÓ	branco.
HEG - na	forma	de	um	PÓ	fino fluente solto, branco.

HPMC - na forma de um pó branco.

Os métodos de revestimento utilizados estão des- , critos, por exemplo, em Jones, D. M. Factors to Gonsider in Fluid-Bed Processing Pharmaceutical Technology, Abril de 1985 e os métodos de rotogranulação são preceituados, por exemplo, em Jager, K. F. et al., Effect of Material Motion on Agglomeration in the Rotary Fluidized-Bed Granulator, : Drugs Made in Germany, Vol. XXV, Pág. 61-65 (1982) que foram ! aqui incorporados como referência. 0 termo revestimento total refere-se à proporção entre o revestimento e o medicamento no produto de grânulo revestido, carga ao peso de nie dicamento, solução de polímero è proporção de polímero na j solução de solvente orgânico, e porção total ao peso de me ! dicamento mais revestimento. !

r

Exemplo I

Rotogranulação/Revestimento de Ibuprofeno.

; ί

Rotogranulação: deitaram-se 5000 gramas de ibuprofeno, 210,5 j gramas de PVP e 52,6 gramas de SLS num granulador rotativo de leito fluidizado. Forneceu-se ar a uma temperatura de 40° j a 50°C. Fez-se a aspersão, de 1900 mg de água purificada a I 75 gm/min, ao mesmo tempo que se rodou a porção a 500 RPM. i Depois da aspersão, secou-se a porção, por aquecimento do ar de fornecimento acima de 40°G mas não excedendo os 50°C, e ' diminuiu-se a velocidade de rotação até 250 RPM. Continuou-se a secagem até o ar de saída atingir os 30-32°C. j

Revestimento: preparou-se a solução de revestimento por pesja gem de 400 gramas de HEG e 400 gramas de HPMC e 9200 gramas de água purificada (solução a 8%) num recipiente adequado.

i Agitou-se vigorosamente até se obter uma solução límpida pos. í suindo uma viscosidade compreendida entre 150-400 centípoise ! s 25°C. Deitou-se o ibuprofeno rotogranulado num dispositivo de revestimento de leito fluidizado marca Glatt Wurster. Pro duto fluidizado. Solução de revestimento por aspersão utilizando uma técnica de aspersão inferior. Ajustou-se a velocidade de aspersão para manter uma temperatura de produto compreendida entre 35-40°C. Depois da aspersão de 9600 gramas da solução de HEC/HPMC continuou-se a fluidizar o produto até a temperatura do produto atingir os 35-4O°C. Passou-se o produto revestido através de um crivo de malha 14· 0 nível de revestimento atingido é de aproximadamente 18%.

Exemplo II

Rotogranulação/Revestimento de ibuprofeno.

Rotogranulação: Deitaram-se 5000 gramas de ibuprofeno e 52,6 gramas de SLS num granulador rotativo de leito fluidizado.

i Preparou-se a solução de granulação por mistura de 210,5 gra mas de PVP em 1900 gramas de água purificada. Pez-se a asper são da solução de granulação ao mesmo tempo que se fez a rotação da porção como no exemplo I. Procedeu-se à secagem da í porção e efectuou-se o revestimento como atrás descrito no exemplo I.

Exemplo III

Rotogranulação/Revestimento de Ibuprofeno.

| Rotogranulação: Efectuou-se como no exemplo I.

j Revestimento: Preparou-se a solução de revestimento como no ι exemplo I. Fez-se a aspersão da solução de revestimento utilizando um modo de aspersão tangencial numa unidade de rotogranulação. Secou-se a porção numa unidade de rotogranulação

Exemplo IV

Rotogranulação de pseudo-efedrina.

t • ί _ 1

ν Rotogranulação: Deitaram-se 5000 gramas de cloridrato de pseudo-efedrina e 210,5 gramas de PVP numa unidade de rotogranulação. Pez-se a aspersão da água purificada ao mesmo ji tempo que se rodou a porção. Depois da aspersão continuou-se í a rotação da porção com RPM reduzidas até à secagem.

Revestimento: Efectuou-se o revestimento como no exemplo I.

Os exemplos V-III, adiante, apresentam a identidade de medicamento(s), polímeros de revestimento, solventes e soluções de polímeros de revestimento, e as proporções de todos estes materiais para porções, à escala laboratorial, típicas de í grânulos de medicamento revestidos para utilização nesta invenção de acordo com o procedimento preferido para a prepara ção de grânulos de medicamento revestidos como atrás descrito para os exemplos I-IV. A mistura de polímeros no exemplo '' V é uma mistura de 360/90 gramas de HEC/HPMC, isto é, 80/20. l· 0 polímero HEC/HPMC é uma mistura de 50/50 nos exemplos VI' -VIII.

Exemplo V

Quantidade

Revestimento total 10% p/p Carga de ibuprofeno Polímero de HEC/HPMC em solução aquecida a 10% de Polímero í

; Porção total seca

Exemplo VI

Revestimento total 15% p/p Carga de naproxeno

Mistura de Polímero HEC/HPMC total em ; solução aquosa a 10% de Polímero Porção total seca

4050 gramas

450 gramas 4500 gramas

4000 gramas 355/350 ou

705 gramas 4705 gramas

Exemplo VII

- 14 Revestimento total 12% p/p Carga de ibuprofeno Pseudo-efedrina

Mistura de Polímero HEC/HPMC em Solução aquosa a 10% de Polímero Porção total seca

Exemplo VIII

Revestimento total 12% p/p Carga de loperamida HC1 Mistura de Polímeros HEC/HPMC em Solução aquosa a 10% de Polímero Porção total seca

Quantidade

3520 gramas 480 gramas

545»45 gramas 4545»45 gramas

Quantidade

4000 gramas

545,45 gramas 4545,45 gramas

Os exemplos IX e X seguintes descrevem a prepara ção de pastilhas de mastigar pediátricas.

As funções dos vários ingredientes utilizados nos exemplos IX e X e algumas substituições típicas para eles são como se seguem: ^j manitol é um edulcorante que pode ser substituído por dex- trose, fructose, sorbitol, açúcar compressível, e/ou lactose/

A celulose microcristalina é utilizada como um ligante, e po de ser substituída por outros ligantes tais como ácido algínico, carboximetil celulose, hidroxipropil-metil celulose,

PVP, ou amido;

aspartamo é um edulcorante artificial que pode ser substi- j tuído por outros tais como sacarina;

estearato de magnésio é um lubrificante (para lubrificar as paredes e os orifícios utilizados durante o procedimento de compressão). Pode ser substituído por talco, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de zinco, leucina, glicéridos, estearil-fumarato de sodio ou análogos;

- 15 0 ácido cítrico é utilizado como um agente acidificante para í aumentar o sabor e pode ser substituído por outros agentes acidificantes tais como ácido fosfórico; e

Os agentes aromatizantes artificiais e naturais podem ser quaisquer agentes aromatizantes artificiais e naturais convencionais e aumentadores de aroma tais como baunilha, uvas, ί hortelã, laranja, cereja, e/ou aromas de hortelã pimenta e aumentadores de aroma convencionais ou edulcorantes.

Exemplos IX e X j

Preparação de pastilhas mastigáveis

Os ingredientes apresentados adiante para os exemplos IX e X, foram peneirados, misturados a seco, e comj primidos, por procedimentos padrão, em pastilhas mastigáveis : redondas (moldadas em forma de disco), pesando cada uma 485,9í mg. (Ex. IX) e 607,41 mg. (Ex. X). Cada pastilha do exemplo IX continha 40 mg. e do exemplo X continha 50 mg. de ibupro- í feno activo por pastilha de grânulos revestidos preparados ; de acordo com o procedimento exemplo I contendo 18% em peso 1 de revestimento de HEC.

Exemplo IX

Componente '1

Ibuprofeno, USP P ovidona USP (K29-32) Lauril-Sulfato de sódio NP Hidroxi-etil celulose NP mg/Pastilha

40,00

1,69

0,42

4,62 (NATROSOL 250LR)

Hidroxipropil-metil-celulose

NP (METHOCEL E) 4,62

Manitol (Granular) USP 380,00

Celulose Microcristalina NP 32,00

Ácido Cítrico USP Anidro, em pó 3,14 _ l6 -

FD&C azul cor Ns 1 0,33 i Estearato de Magnésio NP 3>28

Exemplo X	Total	485,91 mg
Ibuprofeno, USP		50,00
Povidona USP (K29-32)		2,11
Lauril-Sulfato de sódio NP		0,53
Hidroxi-etil-celulose NP
(NATROSOL 250LR)		5,775
Hidroxi-propil-metil-celulose
NP (METHOCEL E)		5,775
Manitol (Granular) USP		475,00
Celulose Microcristalina NP		40,00
Acido Cítrico USP Anidro, em	pó	3,93
Aspartamo NP		9,35
Aromas artificiais e naturais		9,61
PD&C vermelho cor N⁹ 7		0,82
FD&C azul cor η⁹ 1		0,41
Estearato de magnésio NP		4,10
	Total	607,41 mg

Exemplo XI

Ρ ΐ j Para demonstrar a extensão da bio-disponibilidadej (como evidenciada pelas velocidades de dissolução) que se ob ι tém com revestimentos de HEC/HPMG em rotogrênulos de medica- !

Η mentos, isto é, ibuprofeno, obtiveram-se tempos de dissolu! 3 ção a pH 5,6 (900 cur de tampão fosfato de potássio) num apa. j relho USP (II) a 50 RPM para rotogrênulos não revestidos de ibuprofeno e rotogrênulos de ibuprofeno revestidos com 18% de HEC/HPMC em peso do peso total dos grânulos como prepara- 17 dos de acordo com o método de exemplo I. Os resultados apresentam-se adiante:

Dissolução a:

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Rotogranulos minutos minutos minutos rotrgrânulos não revestidos de ibuprofeno (Ex. I) rotogranulos de ibuprofeno reves tido com 18% de HEO/HPMC (Ex. I)

34% 94%

20% 91%

100%

100% âmbito da presente invenção não é limitado pela descrição, exemplos e sugestões utilizadas aqui e podem fazer-se modificações sem afastamento do espírito desta invenção. Por exemplo, podem adicionar-se outros componentes às pastilhas incluindo ingredientes activos adicionais, vários aromatizantes, conservantes e outros excipientes farmacêuticos .

A presente invenção pode também ser utilizada p£ i ra proporcionar uma forma mastigável para vitaminas, minerais ou outros nutrientes. A aplicação das composições e pro j cessos da presente invenção para utilizações médicas e farma cêuticas pode efectuar-se por quaisquer métodos e técnicas clínicos, médicos e farmacêuticos como são presente e prospectivamente conhecidos pelos especialistas. Assim considera, -se que a presente invenção cobre as modificações e variações desta invenção desde que elas estejam dentro do âmbito das reivindicações em anexo e seus equivalentes.

Claims

Processo para a preparação de uma pastilhas medi camentosa de mascar caracterizado por se preparar uma rotogranulação de uma composição constituído por um medicamento, poli-vinil-pirrolidona e lauril-sulfatode sódio, de revestir a composição rotogranulada de medicamento com hidroxi-etil celulose ou uma mistura de hidroxi-etil celulose e hidroxi-propil metil celulose, e moldar-se uma pastilha de mascar por compressão da composição rotogranu lada de medicamento revestida na presença de excipientes.

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a mistura de revestimento possuir uma proporção em peso compreendida entre 90:10 e 40:60 de hidroxi-etil celulose e hidroxipropil metilcelulose.

- 3^a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a proporção em peso da mistura de revestimento ser de 50:50.

- 4^a Processo para mascar o sabor de medicamentos, ca. racterizado por se rotogranulEr um medicamento com poli-vinil-pirrolidona e lauril sulfato de sódio e se revestir a com posição medicamentosa rotogranulada com uma quantidade eficaz para mascar o sabor de hidroxi-etil celulose ou uma mistura de hidroxi-etil celulose e hidroxi-propil metil celulose.

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado o medicamento revestido ser seleccionado entre o grupo constituído por ibuprofeno, naproxeno, loperamida, pseudo-efedrina, dextrometafano, clorfeniramina e suas mistu ras.

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- 6a Processo de acordo com a reivindicação 4> caracterizado por o medicamento ser ibuprofeno.

- 7» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidroxi-etil-celulose constituir cerca de 15 a 20°/ em peso do peso total dos grânulos revestidos.

_ 8« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os grânulos serem constituídos por cerca de 88 a 97,5% de medicamento, cerca de 2 a 10% de poli-vinil-pirro lidona e cerca de 0,5 a 2,0% de lauril sulfato de sódio em peso do peso total do grânulos revestidos. _ 9a _

Processo de acordo oom a reivindicação 1, caracterizado por os grânulos revestidos possuírem uma forma subs tancialmente esférica.

- 10 s Processo de acordo com a reivindicação 8, carac20 terizado por o medicamento compreender ibuprofeno

- 11« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento compreender loperamida.

- 12« Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a pastilha compreender adicionalmente excipientes farmacêuticos.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 4 de Agosto de 1989, sob o nú mero de série 389,645®