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PT94881A - Processo para a preparacao de piridinas imino-substituidas - Google Patents

Processo para a preparacao de piridinas imino-substituidas Download PDF

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PT94881A
PT94881A PT94881A PT9488190A PT94881A PT 94881 A PT94881 A PT 94881A PT 94881 A PT94881 A PT 94881A PT 9488190 A PT9488190 A PT 9488190A PT 94881 A PT94881 A PT 94881A
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carbon atoms
straight
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formula
group
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Application number
PT94881A
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Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Hubsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Original Assignee
Bayer Ag
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Description

% 3- X
Ο presente invento diz respeito a piridinas imino-substituídas, a intermediários para a sua preparação, assim como à sua preparação e aplicação em medicamentos. É sabido que os derivados de lac-tona, isolados a partir de culturas de fungos, são inibidores da reductase da A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (reduc-tase da HMG-CoA) ^mevilonina, EP-A 22 478; US 4 231 938J7. Além disto, piridinas substituídas estão descritas na DOS 38.01.406, conhecendo-se ainda derivados de ácido 3-desmetil-mevalónico (cf. 3 823 045 A 1).
Agora foram descobertas piridinas imino-substituídas da fórmula geral (I) H R1 R2-
R H3 R4 na qual representa arilo, contendo 5 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído até 3 vezes por halogénio, hi-droxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por ariloxi, contendo 6 a 10 átomos de carbono, sendo estes substituintes iguais ou diferentes, -4-
2 R representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído até 3 vezes por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo cada um até 8 átomos de carbono, halogénio, ciano, trifluorometilo, tri-fluorometoxi ou nitro, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, hidro-xi ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono ou 5 - representa um grupo da fórmula -0R em que R^ - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado, ou alcoxi, contendo cada um até 8 átomos de carbono, halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo ou trifluorometoxi, 3 R - representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é eventualmente, substituído até 3 vezes por halogénio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes , ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por um grupo da fórmula -OR^, em que 4 -5- R~* tem o significado atrás mencionado, R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, ou - representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono,
X - representa um grupo da fórmula -CR^-CE^ ou -CH=CH e
R representa um grupo da fórmula R6' HO' ou f 0 R6 1 7 -ch-ch2-c-ch2-coor'
OH OH em que R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, e 7 R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, que pode ser substituído por fenilo, ou - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou um catião, assim como os seus sais. 7
No caso de R formar um radical éster com o grupo carboxilo, pretende-se, com isto, dizer,de preferência, um radical éster fisiológicamente tolerável, que é facilmente hidrolizado in vivo para dar um grupo carboxilo -6- -6-
livre e um álcool correspondente, fisiologicamente tolerável. Nestes incluem-se, por exemplo, ésteres alquílicos (C^ a C^) e ésteres aralquílicos (C^ a C^q); de preferência (C^ a C^)--ésteres alquílicos assim como esteres benzílicos. Além disso há a referir os seguintes radicais ésteres: éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster benzílico. 7
No caso de R representar um ca-tião, pretende-se, com isto, significar, de preferência, um catião de metal ou amónio, fisiológicamente tolerável. Neste caso, preferem-se os catiões alcalinos ou alcalino-terrosos, como, por exemplo, catiões de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, assim como catiões de alumínio ou amónio, ou ainda catiões de amónio, substituídos, não tóxicos, a partir de aminas como (C]_-C^ )-dialquilaminas , (C^-C^ )-trialquilaminas , procaí-na, dibenzilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, N-benzil-^-fe-niletilamina, N-metilmorfolina ou N-etilmorfolina, 1-efenamina, di-hidroabietilamina, N,N'-bis-dihidroabietiletilenodiamina, N-alquil inferior-piperidina e outras aminas que podem ser utilizadas para a formação de sais.
Surpreendentemente, as piridinas imino-substituídas de acordo com o invento apresentam uma acção inibidora superior sobre a reductase de HMC-CoA (reductase da A 3-hidroxi-3-metil-glutarilcoenzima).
Compostos preferidos da fórmula geral (I) são aqueles em que R"*· - representa fenilo que é, eventualmente, substituído até 2 vezes por flúor, cloro, brómio, hidroxi, alquilo ou cadeia linear ou ramificado, ou alcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por fenoxi, sendo os substituintes iguais ou diferentes, 2 R - representa fenilo que é, eventualmente, substituído até 2 vezes por flúor, cloro, brómio ou por alquilo de cadeia -7- >
linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por fenilo ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono , ou 5
representa um grupo da fórmula -0R em que 5 R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por fenilo, ou - significa fenilo que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, 3 R - representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ci-clo-hexilo, ou - representa fenilo que é, eventualmente, substituído até 2 vezes por flúor, cloro, bròmio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por um grupo da fórmula -OR^, em que 5 R tem o significado atrás mencionado, 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou - representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, X - representa um grupo da fórmula -Cf^-Cf^ ou -CH=CH e R - representa um grupo da fórmula
em que 6 > R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, η R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou significa benzilo ou e os seus significa fenilo ou um catião sais.
Compostos particularmente preferidos da fórmula geral (I) são aqueles em que R1 - representa fenilo que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou fenoxi, ou 2 5
R - representa um grupo de fórmula -0R em que 5 R - significa hidrogénio, benzilo, ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbo-
no, ou - significa fenilo, 3 R - representa ciclopropilo ou fenilo, ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substi- 5 tuído por um grupo da fórmula -0R em que 5 R - tem o significado atrás mencionado, 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou ciclopropilo,
X - representa um grupo -CH=CH e R - representa um grupo da fórmula
OH . OH ou 6 * R - significa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopro-pilo, butilo, isobutilo ou terc.-butilo e 7 R - significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo ou benzilo, - significa vim ião de sódio, potássio, cálcio, magnésio
ou amónio e os seus sais. R representa, com particular preferência, hidrogénio.
As piridinas imino-substituídas da fórmula geral (I), de acordo com o invento, têm vários átomos de carbono assimétricos e, por esta razão, podem existir em diversas formas estereoquímicas. 0 presente invento diz respeito quer a cada um dos isómeros, quer às suas misturas.
Consoante o significado do grupo X ou do radical R, assim se formam diferentes estereo-isómeros que, a seguir, são apresentados de forma mais pormenorizada: a) Se o grupo -X- representa um grupo da fórmula -CH=CH, os compostos de acordo com o invento podem existir em duas formas estéreo-isoméricas, que podem ter a configuração E (II) ou a configuração Z (III) da combinação dupla:
(II) Forma E
(III) Forma Z -11-
(RJ R^ e têm o significado atrás mencionado). São preferidos aqueles compostos da fórmula geral (I) que têm a configuração E (II). b) Se o radical -R- representa um grupo da fórmula R6 l · . -CH-CH?-C-CH?-C00R7 I 2 I 2
OH OH os compostos da fórmula geral (I) possuem, pelo menos, dois átomos de carbono assimétricos, concretamente os dois átomos de carbono com os quais os grupos hidroxi estão combinados. Os compostos de acordo com o invento podem existir na eritro-configuração (IV) ou na treo-configuração (V), consoante a posição relativa destes grupos hidroxi entre si.
Eritro-forma (IV)
Eritro-forma (V) 12-
Tanto dos compostos em eritro-configuração como em treo--configuração existem 2 enantiómeros, em cada um dos casos, nomeadamente o isómero 3R,5S ou isómero 3S,5R (eritro-for-ma), assim como o isómero 3R,5R e o isómero 3S,5S (treo--forma).
Neste caso, preferem-se os isómeros de eritro-configuração, sendo particularmente preferido o isómero 3R,5S, assim como o racemato 3R,5S-3S-5R. c) Se o radical -R- representa um grupo da fórmula
as piridinas imino-substituídas possuem, pelo menos, dois átomos de carbono assimétricos, nomeadamente o átomo de carbono ao qual o grupo hidroxi está associado e o átomo de carbono ao qual está ligado o radical da fórmula H R1
Dependendo da posição do grupo hidroxi relativamente à valência livre no anel lactona, as piridinas imino-susbtituí-das podem existir como cis-lactonas (VI) ou como trans-lac- tonas (VI) ou como trans-lactonas (VII)
cis-lactona (VI trans-lactona (VII)
Tanto da cis-lactona como da trans-lactona existem dois isómeros de cada, nomeadamente o isómero 4R,6R ou o isóme-ro 4S,6S (cis-lactona), assim como o isómero 4R,6S ou o isómero 4S,6R (translactona). Os isómeros preferidos são as trans-lactonas. Neste caso, é particularmente preferido o isómero 4R,6S (trans) assim como o racemato 4R,6S-4S-6R. A título de exemplo, mencionam-se as seguintes formas isomé-ricas das piridinas imino-substituxdas: -14-
0
-15-
Η I R1 | R2-NíT^ Τιϊ R3 > Η I R1 ] R2-NíTV ríí / R3 H R1 R2-NíAn rií ' V R3 "r4 H R1 r2-n^\ rií R3 ^R4 OH OH ! I , 'CH-CH2-CR6-CH2-C00R7 OH OH 'CH-CHo-CR6-CH?-COOR7 'CH-CH2-CR6-CH2-COOR7 õh-ch2-cr6-ch2-coor7
OH
OH
Adicionalmente, foi descoberto um t processo para a preparação das piridinas imino-substituídas da fórmula geral (I)
(I)
na qual 12 3 4 R , R , R , R , X e R têm o significado atrás mencionado, que é caracterizado pelo facto de se reduzirem cetonas da fórmula geral (VIII)
na qual R1, R2, R3, R4, X e R e 8 R - representa alquilo, hidrolizando-se os ésteres no caso da preparação dos ácidos, ciclizando-se os ácidos carboxílicos no caso da preparação das lactonas, hidrolizando-se ou os ésteres ou as lactonas no caso da preparação dos sais, hidrogenando-se os compostos etenos (X = -CH=CH) pelos métodos habituais, no caso da preparação dos compostos etilenos (X= -Cfc^-Cf^) e, eventualmente, separando-se os isómeros. mven- 0 processo de acordo com o to pode ser ilustrado através da seguinte equação:
F
h2cooch 3
Hidrólise -18-
F
\· Ν ‘ A redução pode ser efectuada, utilizando os agentes redutores habituais, preferindo-se os que são apropriados para a redução de cetonas em compostos hi-droxi. Neste caso, é especialmente indicada a redução com hi-dretos de metal ou hidretos complexos de metal em solventes inertes, eventualmente na presença de um trialquilborano. Pre-ferem-se a redução com hidretos complexos de metal, como, por exemplo, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de sódio, boro--hidreto de potássio, boro-hidreto de zinco, trialquil-boro--hidretos de litio, trialquil-boro-hidretos de sódio, ciano--boro-hióretos de sódio ou hidreto de alumínio e litio. A redução é efectuada com particular preferência com boro-hidreto de sódio na presença de trie-tilborano.
Neste caso, são indicados como solventes os habituais solventes orgânicos que não se alteram com as condições de reacção. Nestes incluem-se, de preferência, éteres, como por exemplo, éter dietílico, dioxano, tetra-hidro-furano ou dimetoxi-etano, ou hidrocarbonetos halogenados, como por exemplo, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, ou hidrocarbonetos, como por exemplo, benze-no, tolueno ou xileno. Misturas dos solventes referidos podem ser igualmente utilizadas. A redução do grupo cetona no grupo hidroxi é executada com particular preferência sob condições nas quais os outros grupos funcionais, como, por exemplo, o grupo alcnxicarbonílo, não são alterados. A utilização de;: boro-hidreto de sódio como agente redutor, na presença de trie-tilborano em solventes inertes, tais como, de preferência, éteres, é especialmente adequada para isto.
Em geral, a redução é efectuada numa gama de temperaturas de -80QC a +309C; de preferência de -78SC a OQC. -20-
A redução e, geralmente, efectua-da à pressão normal, no entanto, também é possivel efectuar o processo com baixa pressão ou com pressão elevada (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar).
Em geral, o redutor é utilizado numa quantidade de 1 a 2 moles; de preferência de 1 a 1,5 moles, relativamente a 1 mol do composto ceto.
Nas condições de reacção atrás mencionadas, o grupo carbonilo é geralmente reduzido ao grupo hidroxílo, sem que as verifique a redução da combinação dupla em combinação simples.
Para a preparação de compostos da fórmula geral (I) na qual X representa um grupo etileno, a redução das cetonas (VIII) pode ser efectuada nas condições em que é reduzido, tanto o grupo carbonilo como a combinação dupla.
Além disso, também é possivel efectuar a redução do grupo carbonilo e a redução da combinação dupla em dois passos separados.
No contexto da fórmula geral (I), os ácidos carboxílicos correspondem à fórmula (Ic) H R1
-ÇH-CH2-Ç-CH2-C00H (Ic) OH OH na qual R^, , R^ , R^, R^ e X têm o significado atrás mencionado.
No âmbito da fórmula geral (I), os ésteres de ácido carboxílico correspondem à fórmula (Id) H R1 R6
na qual 1 2 3 4 6 8 R , R^, R , R’, R , R° e X têm o significado atrás mencionado.
No âmbito da fórmula geral (I), os sais dos compostos de acordo com o invento correspondem à fórmula (Ie)
na qual -22- R^", R^ , R^ , R^ , R^ e X têm o significado atrás mencionado e
Mn+ representa um catião, em que n indica a valência.
No âmbito da fórmula geral (I), as lactonas correspondem à fórmula (If)
na qual R^ , R^ , R^ , R^ , R^ e X têm o significado atrás mencionado.
Em geral, para a preparação dos ácidos carboxílicos da fórmula geral (Ic), de acordo com o invento, os ésteres carboxílicos da fórmula geral (Id) ou as lactonas da fórmula geral (If) são hidrolizados segundo os métodos habituais. Em- geral, a hidrólise é efectuada, enquanto se tratam os ésteres ou as lactonas em solventes inertes com as bases habituais, formando-se, geralmente, primeiro os sais da fórmula geral (ie) que, em seguida, num segundo passo, mediante tratamento com ácido, podem ser convertidos nos ácidos livres da fórmula geral (Ic).
Para a hidrólise, são apropriadas como bases, as habituais bases inorgânicas. Nestas incluem-se de preferência, hidróxidos alcalinos ou hidróxidos alcalino--terrosos, como, por exemplo, hidróxidos de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos alcalinos, -23-
tais como, carbonato de sódio ou potássio ou hidrogenoczrbona-to de sódio ou alcoolatos alcalinos, tais como, .etóxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de potássio, metóxido de potássio ou terc.-butóxido de potássio. Hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio são utilizados com especial preferência.
Para a hidrólise, são indicados como solventes a água ou os solventes orgânicos habituais para uma hidrólise. Nestes incluem-se, de preferência, álcoois, tais como, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ou butanol, ou éteres como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou dimetilformami-da ou dimetilsulfóxido. Especialmente preferidos são os álcoois tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol. Misturas dos solventes referidos podem também ser utilizados.
Em geral, a hidrólise é efectuada numa gama de temperaturas de 0°C a +1002C; de preferência de +20QC a +80QC.
Em geral, a hidrólise é efectuada à pressão normal, mas também é possível trabalhar com baixa pressão ou com alta pressão (por exemplo de 0,5 a 5 bar).
Ao efectuar-se a hidrólise, à base é geralmente utilizada numa quantidade de 1 a 3 moles; de preferência de 1 a 1,5 moles, relativamente a 1 mol do éster ou da lactona. Quantidades molares dos reagentes são utilizados como especial preferência.
Ao efectuar-se a hidrólise, no primeiro passo formam-se os sais dos compostos de acordo com o invento (Ie), como intermediários, que podem ser isolados.
Os ácidos de acordo com o invento (Ic) são obtidos mediante tratamento dos sais (Ie) com os ácidos inorgânicos habituais. Nestes incluem-se, de preferência, ácidos minerais, como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Neste caso, provou-se ser vantajoso, na -24- preparação dos ácidos carboxílicos, (Ic) acidificar a mistura de reacção básica da hidrólise, num segundo passo, sem isolamento dos sais. Os ácidos podem, assim, ser isolados na forma habitual.
Para a preparação das lactantes da fórmula (If), de acordo com o invento, os ácidos carboxílicos (Ic), de acordo com o invento são, em geral, ciclizados segundo os métodos habituais, por exemplo, mediante aquecimento dos respectivos ácidos em solventes orgânicos inertes, eventualmente na presença de peneiro molecular.
Solventes adequados para a cicli-zação são hidrocarbonetos, tais como, benzeno, tolueno, xileno, fracções de petróleo, ou tetralina ou diglima ou triglima. De preferência, são utilizados benzeno, tolueno ou xileno. Támbém é possível utilizar misturas dos solventes mencionados. Hidrocarbonetos, especialmente tolueno, na presença de crivo molecular, são utilizados com especial preferência.
Em geral, a ciclização é efectua-da numa gama de temperaturas de 40QC a +200QC, de preferência de -25SC a +50QC. A ciclização é geralmente efectua-da com pressão normal, no entanto, também é possível efectuar o processo com pressão baixa ou com pressão alta (por exemplo numa gama de 0,5 a 5 bar).
Além disso, a ciclização também é efectuada em solventes orgânicos inertes, com a ajuda de agentes de ciclização ou de desidratação. Neste caso, como agentes de desidratação, são, de preferência, utilizados car-bodi-imidas. Os carbodi-imidas utilizados são, de preferência, paratoluenossulfonato de N,N1-diciclohexilcarboi-imida, N-ciclo -hexil-N1-£2-(N"-metilmorfolinio)etil7carbodi-imida ou hidro-cloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida. -25-
Neste caso, solventes adequados são os habituais solventes orgânicos. Neste, incluem-se, de preferência, éteres, tais como, éter dietílico, tetra-hidrofu-rano ou dioxano, ou hidrocarbonetos clorados, como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo. Especialmente preferidos são os hidrocarbonetos clorados, como, por exemplo, cloreto de metilerio, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo. Hidrocarbonetos clorados como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono são utilizados com preferência muito particular. A ciclização é, em geral, efectua-da numa gama de temperaturas de 02C a +80QC; de preferência de +102C a +502C.
Ao ser efectuada a ciclização, provou-se ser vantajoso aplicar o método de ciclização com a ajuda de carbodi-imidas como agentes de desidratação. A separação dos isómeros nos componentes estereoisoméricamente uniforme é, em geral, efectuada segundo os métodos habituais, tais como são descritos, por exemplo, por E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962. Neste caso, prefere-se a separação dos isómeros no passo do éster racémico. Com especial preferência, a mistura racémica das trans-lactonas (VII) é, neste caso, mediante tratamento ou com D-( + )- ou L-(-)ç(-metilbenzilamina, segundo os métodos habituais, convertidos nos di-hidroxiamidas diastereoméricas (Ig) -26-
ΟΗ
.ch2-conh-ch-c6h5
(Ig) que, em seguida, como habitualmente, podem ser separados nos vários diastereómeros, por cromatografia ou cristalização. A hidrólise subsequente dos amidos diastereoméricos puros pelos métodos habituais, por exemplo, através do tratamento dos amidos diastereoméricos com bases inorgânicas, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em água e/ou solventes orgânicos, como álcoois, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou isopropanol, dá os correspondentes ácidos dihidroxi, enantio-méricamente puros (Ic), que, por ciclização, como atrás descrito , podem ser convertidos nas lactonas enantioméricamente puras. Em geral, na preparação dos compostos da fórmula geral (I), de acordo com o invento, de forma enantioméricamente pura, verifica-se que a configuração dos produtos finais, de acordo com o método acima descrito, é dependente da configuração dos materiais de partid^. A titulo de exemplo, a separação dos isómeros, deve ser ilustrado no seguinte esquema: -2 7-
1) Separação de diastereómeros 2) Hidrólise 3) Lactonização
F OH
As cetonas (VIII) utilizadas como materiais de partida são novas.
Poi descoberto um processo para preparação das cetonas da fórmula geral (VIII)
0 II 2-c-ch2-coor8 (VIII) em que 1 2 3 8 , , R , R , R e R têm o significado atrás mencionado, que é carac terizado pelo facto de aldeídos da formula geral (IX), 0
(IX) em que 12 3 4 R , R , R° e R têm o significado atrás mencionado, se fazem reagir em solventes inertes com ésteres de ácido ace- tacético da fórmula geral (X) 0 -29- 0 -29- (X) h3c-c-ch2-coor8 em que g R tem o significado atrás mencionado, na presença de bases. O processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, por exemplo, através da seguinte equação:
Nesteτcaso, consideram-se bases apropriadas os habituais compostos fortemente básicos. Nestes incluem-se, de preferência, compostos organo-liticos, tais como, por exemplo, n-butil-lítio, sec.-butil-lítio, terc.-bu-til-l-itio ou fenil-lítio, ou ametos, como, por exemplo, di--isopropilameto de lítio ameda de sódio, ou potássio, ou hexa-
metildi-silameto de lítio ou hidretos de metais alcalinos, como hidreto de sódio ou hidreto de potássio. Também é possível utilizar misturas das bases referidas. Utiliza-se com particular preferência n-butil-lítio ou hidreto de sódio ou uma mistura destes.
Eventualmente, podem ser vantajosas adições de haletos de metal, tais como, por exemplo, cloreto de magnésio, cloreto de zinco ou brometo de zinco. A adição de haletos de zinco é especialmente preferida.
Neste caso, solventes apropriados são os habituais solventes orgânicos gue não se alteram com as condições de reacção. Nestes, incluem-se, de preferência, éteres, como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dime-toxietano, ou hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno, xileno, ciclo-hexano, hexano ou fracções de petróleo. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados, éteres, tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano são utilizados com especial preferência.
Em geral, a reacção é efectuada numa gama de temperaturas de -802C a +50QC; de preferência de -202C até à temperatura ambiente.
Em geral, o processo é efectuado à pressão normal, no entanto, também é possível efeetuar o processo com baixa pressão ou com alta pressão, por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar.
Quando da execução do processo, o éster acetacético é, em geral,'utilizado numa quantidade de 1 a 2, de preferência de 1 a 1,5 moles, relativamente a 1 mol do aldeído.
Os ésteres acetacéticos da fórmula (X), utilizados como materiais de partida, são conhecidos ou
podem ser preparados segundo métodos conhecidos /Beilstein's Handbuch der organischen Chemie (manual de Beilstein de Química Orgânica) III, 632; 4387.
Como exemplos de ésteres acetacé-ticos para o processo de acordo com o invento, indicam-se: acetoacetato de metilo, acetoacetato de etilo, acetoacetato de propilo e acetoacetato de isopropilo. A preparação dos aldeídos da fórmula geral (IX) utilizados como materiais de partida deve ser ilustrada, a título de exemplo, no seguinte esquema [h7: CA] R1 R1
Neste ceso, as piridinas imino- -substituídas da fórmula (XI) em que R representa um típico grupo de protecção hidroxi, por exemplo, o radical terc.-butil- dimetilsilil, são convertidas em compostos hidroximetilo (XII) no primeiro passo £lj em solventes inertes, como éteres, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, de pre- 9 ferência, tetra-hidrofurano, com separação do radical R segundo o método habitual, por exemplo, utilizando fluoreto de te- -32- /
trabutilamónio. A reacçãõ processa-se numa gama de temperaturas de -102C a +602C, de preferência a 02 a +302C.
Os compostos hidroximetilo (XII) são oxidados em aldeídos (XIII) no segundo passo /”2J segundo os métodos habituais. A oxidação pode ser efectuada, por exemplo, com clorocromato de piridínio, eventualmente, na presença de óxido de alumínio çm solventes inertes, como, hidrocarbone-tos clorados, de preferência cloreto de metileno, numa gama de temperaturas de 02C a 602C, de preferência à temperatura ambiente, ou então com ácido trifluoroacético/sulfóxido dime-tílico, segundo os métodos habituais da oxidação Swern. No terceiro passo £37 fazem-se reagir os aldeídos (XIII) com die-til-2-(ciclohexilamino)-vinilfosfonato na presença de hidreto de sódio em solventes inertes, tais como éteres, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, de preferência em tetra-hidrofurano, numa gama de temperaturas de -202C a +402C, de preferência de -52C à temperatura ambiente, para dar os aldeídos (IX).
As piridinas da fórmula (XI) utilizadas como materiais de partida são novas, sendo, em geral, obtidas de acordo com o esquema /B7, por um processo em que £B7 compostos da fórmula geral (XIV)
R3 R4 -JU- na qual (XIV), r\ R^ , R4 e R9 têm o significado atrás mencionado, se fazem reagir com aminas ou derivados de hidroxilaminas da fórmula geral (XV)
H2N-R 2 (XV) na qual 2 R tem o significado atrás mencionado, num dos solventes atrás mencionados, de preferência, cloreto de metileno, numa gama de temperaturas de OQC a +70SC, de preferência à temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula geral (XIV) são conhecidos de per se ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos (cf. DOS 3 801 406).
Os compostos da fórmula geral (XV) são igualmente conhecidos (cf. Beilstein 1, 288, Houben--Weyl1s "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgânica), vol. XII 1 e XII 2).
Os compostos da fórmula geral (I), de acordo com o invento, possuem excelentes propriedades farmacológicas e podem ser utilizadas em medicamentos. Eles são sobretudo inibidores da reductase da 3-hidroxi-3-metil-gluta-ril-coenzima A (HMG-CoA) e, como tal, inibidores da biosíntese do colesterol. Por esta razão, eles podem ser utilizados no tratamento de hiperlipoproteinemia, lipoproteinemia ou atero-esclerose. Além disso, as substâncias activas, de acordo com o invento, provocam a descida do teor de colestrol no sangue. A determinação da actividade dos enzimas foi feita, modificando o processo segundo C.C. Ness et. al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979). Ratazanas-macho Rico (peso do corpo 300-400 g) foram tratadas durante 11 dias com ração de po de altromina a que se adicionaram 40 g de colestiramina/kg de ração. Após decapitação dos animais, retirou-se-lhes o fígado e colocou-se no gelo. Os figados foram moídos e homogeneizados no homogeneizador Potter-Elvejem, 3 vezes em 3 volumes de sacarose 0,1 M, KC1 0,05 m, fosfato de Κχ^ 0,04 m, ácido etileno-diaminotetra-acé-tico 0,03, tampão de ditiotreitol (SPE) 0,002 m com pH 7,2.
Em seguida, fez-se a centrifugação de 15.000 g durante 15 minutos e colocou-se de parte o sedimento. O sobrenadante foi sedimentado durante 75 minutos a 100.00 g. A massa granulada é absorvida em 1/4 do volume do tampão SPE, homogeneizada mais uma vez e, em seguida, centrifugada novamente durante 60 minutos. A massa granulada é absorvida do quíntuplo do seu volume de tampão SPE, homogeneizada, congelada e armazenada a -782C (=solução de enzima).
Para o teste, os compostos experimentais (ou mevinolina, como substância de referência) foram dissolvidos em dimetilformamida a que se adicionou 5% do volume de NaOH 1 N e utilizados no teste de enzima com 10 pl em diversas concentrações. Após 20 minutos de pré-incubação dos compostos com o enzima, o teste foi iniciado a 37°C. A preparação experimental era de 0,380 ml e continha 4 pMol de gluco--se-6-fosfato, 1,1 g de albumina do soro bovino, 2,1 pMol de ditiotreitol, 0,35 pMol de NADP, 1 unidade de desidrogenase de glucose-6-fosfato, 35 pMol de fosfato de ΚχΡΗ^. de pH 7,2, 20 pMol de preparação de enzima e 56 nMol de 3-hidroxi-3-metil--glutaril-coenzima A (glutaril-S-^C) 100.000 dpm.
Após uma incubação de 60 minutos a 372C, a mistura foi centrifugada e 600 pl do sobrenadante foram aplicados numa coluna de 0,7 x 4 cm cheia de cloreto 5, com uma granulometria de 100-200 de malha (permutador de aniões) Fez-se a lavagem com 2 ml de água destilada e adicionaram-se 3 ml de um fluido de cintilação ao eluente e à água de lavagem, sendo a contagem feita num contador de cintilação. Os valores IC,-Q foram determinados por interpolação, aplicando a inibição -35-
percentual contra a concentração do composto no teste. Para a determinação da relativa potência inibidora, o valor ICj.q da substância de referência, a mevinolina, foi fixado em 1 comparado com o valor IC..Q do composto experimental, simultaneamente determinado.
As novas substâncias activas podem ser convertidas nas formulações habituais e na forma de todos conhecida, tais como, comprimidos, drageias, pílulas, granulados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando solventes ou excipientes inertes, não tóxicos e adequados sob o ponto de vista farmacêutico. Assim, o composto terapêuticamente activo devia existir, em cada caso, com uma concentração de cerca de 0,5 a 98% do peso, de preferência 1 a 90% do peso da mistura total, isto é, em quantidades que são suficientes para atingir a gama de doseamento indicada.
As formulações são preparadas, por exemplo, "aumentando" as substâncias activas com solventes e/ou excipientes, para o que, se for conveniente, se utilizam emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se utilizar água como diluente, usar-se solventes orgânicos como solventes auxiliares.
Como auxiliares podem mencionar--se, por exemplo: água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafinas (por exemplo, fracções de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoin/sésamo), álcoois (por exemplo, álcool etílico, glicerina), excipientes, tais como, minerais naturais moídos (por exemplo, caulinos, aluminas, tal co, greda), minerais sintéticos moídos (por exemplo, sílica altamente dispersa, silicatos), açúcares (por exemplo, sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo, ésteres de ácido gordo de polioxietileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno, alquilsulfonatos e aril-sulfonatos), dispersan tes (por exemplo, líquidos residuais do processo sulfito de lenhina, metilcelulose, amido, polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearatos de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio). A administração processa-se de forma habitual: de preferência, por via oral, parentérica, "perlingual" ou intravenosa. No caso de administração oral, evidentemente que os comprimidos, além dos excipientes referidos, também podem conter aditivos, tais como, citrato de sódio carbonato de cálcio e fosfato dicálcico juntamente com diversas aditivos, como amido, de preferência amido de batata, gelatina e afins. Além disso, na preparação de comprimidos, podem também ser utilizados lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas, além dos auxiliares atrás mencionados, podem ser utilizadas substâncias activas com diversos agentes para melhorar o sabor, ou corantes.
No caso da administração parentérica , podem empregar-se soluções das substâncias activas, utilizando-se excipientes líquidos apropriados.
De uma maneira geral, provou-se ser vantajoso, no caso da administração intravenosa, ministrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg,,de preferência cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes e, no caso de administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, de preferência 0,1 a 10 mg/kg do peso do corpo.
Apesar de tudo, pode, eventualmen te, ser necessário fazer-se um desvio em relação às quantidades referidas, consoante o peso do corpo ou o tipo das vias de aplicação, o comportamente individual perante o medicamento, o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verificou a administração. -3 7-
Assim, em muitos casos, pode ser possível ter-se bons resultados com menos do que o que é indicado na quantidade mínima, enquanto que noutros casos o limite máximo referido tem de ser ultrapassado. No caso da administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia. 38-
COMPOSTOS DE PARTIDA
EXEMPLO I (E/Z)-4-carboxietil-5-(4-fluorofenil)-2-metil-pent-4-en-3-ona
F
Colocam-se 62 g (0,5 mol) de 4--fluorobenzaldeído e 79 g (0,5 mol) de isobutirilacetato de etilo em 300 ml-de isopropanol e, depois, adiciona-se uma mistura de 2,81 ui o 1 (20 mmol de piperidina e 1,66 ml (29 mmol) de r ácido acético em 40 ml de isopropanol. A mistura é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente, concentrada no vácuo e o resíduo é destilado sob alto vácuo.
P.C. 0,5 mm: 127QC
Rendimento: 108,7 g (82,3% do valor teórico) -39-
EXEMPLO II Éster dietílico do ácido de 1,4-di-hidro-2,6-di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-piridino-3,5-dicarboxí.lico.
F
98 g (0,371 mol) do composto do
Exemplo I são aquecidos durante 18 horas, à temperatura de refluxo, com 58,3 g (0,371 mol) de 3-amino-4-metil-pent-2-enoato de etilo em 300 ml de etanol. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente, o solvente é evaporado no vácuo e os materiais de partida que não entraram em reacção são removidos por destilação sob alto vácuo a 130SC. O xarope residual é agitado com n-hexano e o precipitado depositado é filtrado por sucção lavado com n-hexano e seco num exsicador.
Rendimento: 35 g (23,4% do valor teórico). 1H RMN (CDC13): £ = 1,1 - 1,3 (m, 18H); 4,05-4,25 (m, 6H); 5,0 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,2 (m, 2H) ppm. -40-
EXEMPLO III
Ester dietílico do ácido 2,6-di-isopropil-4-(4-fluorofenil)--piridino-3,5-dicarboxílico h5c2o
F
íN^C00C2H5
Adicionam-se 3,8 g (16,4 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona a uma solução de 6,6 g (16,4 mmol) do composto do exemplo II em 200 ml de cloreto de metileno p.A. e agita-se a mistura, durante 1 hora, à temperatura ambiente. Depois, faz-se a filtragem com sucção através de diatomite e a fase de cloreto de metileno é extraída 3 vezes, com 100 ml de água em cada uma das vezes e seca-se por r meio de sulfato de magnésio. A seguir à concentração no vácuo, o resíduo é cromatografado numa coluna (100 de gel de sílica com 7-230 de malha, 3,5 cm, utilizando acetato de etilo/éter de petróleo 1:9).
Rendimento: 5,8 g (87,9% do valor teórico) 1H RMN (CDClg): $ = 0,98 (t, 6H); 1,41 (d, 12H); 3,1 (m, 2H); 4,11 (q, 4H); 7,04 (m, 2H); 7,25 (m, 2H) ppm.
EXEMPLO IV Éster etílico do ácido de 2,6-di-isopropil-4-(4-fluorofenil)--5-hidroximetil-piridino-3-carboxílico
F
Adicionam-se 21 ml (80,5 mmol) de uma solução molar de 3,5 de bis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidro-aluminato de sódio em tolueno a uma solução de 9,2 g (23 mmol) do composto do Exemplo III em 100 ml de tetra-hidrofurano seco sob azoto, a -10QC a -5QC, e agita-se a mistura durante 5 horas, à temperatura ambiente. Após o arrefecimento para OQC, com cuidado, adiciona'm-se, gota a gota, 100 ml de água e a mistura é extraída 3 vezes, com 100 ml de acetato de etilo, em cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas por meio de sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. 0 resíduo é cromatografado numa coluna (200 g de gel de sílica, 70-230 de malha, 0 4,5 cm, com acetato de etilo/éter de petróleo 3:7).
Rendimento: 7,2 g (87,2% do valor teórico). 1H RMN (CDC13):^= 0,95 (t, 3H); 1,31 (m, 12H); 3,05 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,95 (q, 2H); 4,93 (d, 2H); 7,05-7,31 (m, 4H) ppm.
EXEMPLO V Éster etílico do ácido de 5-(terc.-butildimetilsiloximetil)--2,6-di-isopropil-4-(4-fluorofenil)piridino-3-carboxílico
F
A uma solução de 4,5 g (12,5 mmol) do composto do Exemplo IV em 50 ml de dimetilformamida, adicionam-se, à temperatura ambiente, 2,1 g (13,8 mmol) de cloreto de terc.-butildimetilsililo, 1,8 g (27,5 mmol) de imidazol e 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina. A mistura é agitada, durante a noite, à temperatura ambiente, adicionam-se-lhe 200 ml de água e o pH é regulado em 3 com ácido clorídrico IN. A mistura é extraída 3 vezes com 100 ml de éter cada vez e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas através de sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O resíduo é cromatografado numa solução de coluna (150 g de gel de sílica, 70-230 de malha, 0 4 cm, com acetato de etilo/éter de petróleo 1:9).
Rendimento: 4,2 g (73,7% do valor teórico). 1H RMN (CDC13):£= 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,02 (t, 3H); 1,35 (m, 12H); 3,1 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 4,03 (q, 2H); 4,4 (s, 2H); 7,05-7,40 (m, 4H) ppm. -43- msK00gs£^%!*s*~\
EXEMPLO VI 3-(terc.-butildimetilsililoximetil)-2,6-di-isopropil-4-(4--fluorofenil)-5-hidroximetil-piridina
F
9,2 ml (32,2 mmol) de uma solução molar de 3,5 de bis-(2-metoxietoxi)-di-hidroaluminato de sódio em tolueno são adicionados a OQC, sob azoto, a uma solução de 4,2 g (9,2 mmol) do composto do exemplo V em 100 ml de tetra--hidrofurano e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após o arrefecimento a 03C, adicionam-se, cuidadosamente, gota a gota, 100 ml de água e a mistura é extraída 3 vezes com 100 ml de acetato de etilo, de cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secas através de sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O resíduo e cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica, 70-230 de malha, 0 3,5 cm,, com acetato de etilo/éter de petróleo 2:8).
Rendimento: 2,4 g (60% do valor teórico). 1H RMN (CDCl^):$ =0,2 (s, 6H); 1,11 (s, 9H); 1,6 (m, 12H); 3,7 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,65 (d, 2H); 7,35-7,55 (m, 4H) ppm.
EXEMPLO VII 5-(terc.-butildimetilsililoximetil)-2,6-diisopropil-4-(4--fluorofenil)-piridina-3-carbaldeído
F
1,24 g (12,4 mmol) de alumina neutra e 2,7 g (12,4 mmol) de clorocromato de piridínio são adicionados a uma solução de 2,7 g (6,2 mmol) do composto do Exemplo VI em 50 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução é filtrada com sucção através de diatomite e, depois, é, lavada com 200 ml de cloreto de metileno. A fase de cloreto de metileno é con centrada no vácuo e o resíduo é cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica 70-230 de malha, 0 3,5 cm, com acetato de etilo/éter de petróleo 1:9).
Rendimento: 2 g {11% do valor teórico) 1H RMN (CDC13):£= 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,35 (m, 12H), 3,5 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 7,15-7,35 (m, 4H);
EXEMPLOS DE PREPARAÇAO EXEMPLO 1 3-(terc.-butildimetilsililoximetil)-2,6-di-isopropil-4-(4--fluorofenil)-5-metoxi-iminomet±l-piridina
F
626 mg (7,5 mmol) de hidrocloreto de O-metil-hidroxilamina e 0,6 ml (7,5 mmol) de piridina são adicionados a uma solução de 2:1 g (5 mmol) do composto do Exemplo VII em 50 ml de etanol p.A. e a mistura é aquecida, durante 1 hora, sob refluxo. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, concentra-se para metade num evaporador rotativo. Os cristais que se depositam com o arrefecimento posterior são filtrados por sucção e secados.
Rendimento: 1,52 g (66,4% do valor teórico). 1H RMN (CDC13):£ =0,01 (s, 6H); 0,91 (s, 9H); 1,48 (m, 2H); 3,50 (sept. 1H); 3,68 (sept. 1H); 3,89 (s, 3H); 4,39 (s, 2H); 7,10-7,30 (m, 4H); 7,82 (s, 1H) ppm
EXEMPLO 2 2,6-di-isopropil-4-(4 —fluorofenil)-3-hidroximetil-5-metoxi--iminometil-piridina
F
3,3 ml (3,3 mmol) de solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano são adicionados a uma solução de 1,5 g (3,3 mmol) do composto do Exemplo 1 em 15 ml de tetra-hidrofurano absoluto e a mistura é adicionada, durante 1 hora, à temperatura ambiente. A solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio é então adicionada à solução de reacção e é extraída várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secadas (MgSO^), concentradas e depois filtradas através de gel de sílica.
Rendimento: 1,07 g do produto bruto (94,3% do valor teórico). 1RMN (CDC13) : = 1,22 (d, 3H); 1,27 (d, 3H); 3,38 (sept., 1H); 3,48 (sept., 1H); 3,72 (s, 3H); 4,33 (d, 2H) 7,0-7,2 (m, 4H); 7,65 (s, 1H) ppm.
EXEMPLO 3 2,6-di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metoxi-iminometil-piridi-na-3-carbaldeído
F
0,62 g (6,2 mmol) de alumina neutra e 1,3 g (6,1 mmol) de clorocromato de piridínio são adicionados a uma solução de 1,05 g (3,05 mmol) do composto do Exemplo 2 em 50 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada, durante 1 hora, à temperatura ambiente. Faz-se a filtragem através de diatomite e, depois, lava-se com 200 ml de cloreto de metileno. A fase de cloreto de metileno é concentrada no vácuo e o resíduo é cromatografado numa coluna (100 g de gel de sílica, 70-230 de malha, 0 3,5 cm) com acetato de etilo/ éter de petróleo 1:9.
Rendimento: 830 mg (79,6% do valor teórico). 1H RMN (CDC13):^= 1,32 (d, 6H); 3,63 (sept., 1H); 3,84 (sept., 1H); 3,86 (s, 3H); 7,1-7,3 (m, 4H); 7,78 (s, 1H), 9,79 (s, 1H) ppm. -48-
EXEMPLO 4 (E)-3-£2 ,6-di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metoxi-iminometil-pirid-3-il7~prop-2-enal F ch3o^n
CH0 750 mg (2,9 mmol) de fosfonato vinílico de dietil-2-(ciclohexilamino), dissolvido em 30 ml de tetra-hidrofurano seco, são adicionados, gota a gota, a -5QC sob azoto, a uma suspensão de 110 mg (3,6 mmol) de hidreto de sódio a 80% em 51 ml de tetra-hidrofurano seco. Ao fim de 30 minutos, 810 mg (2,4 mmol) do composto do Exemplo 3 em 40 ml de tetra-hidrofurano seco são adicionados, gota a gota, à mesma temperatura, e a mistura é aquecida, durante 30 minutos, até ao refluxo. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura é adicionada a 200 ml de água gelada e extraída três vezes, com 100 ml de acetato de etilo em cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secadas através de sulfato de magnésio. Após concentração no vácuo, o resíduo é colocado em 70 ml de tolueno adiciona-se-lhe uma solução de 4,5 g (3,5 mmol) de di-hidrato de ácido oxálico em 30 ml de água e a mistura é aquecida até ao refluxo, durante 30 minutos.
Após arrefecimento à temperatura ambiente, as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada através de sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. 0 resíduo é cro-matografado numa coluna (100 de gel de sílica, 70-230 de malha, 0 3,5 cm) com acetato de etilo/éter de petróleo 1:9.
Rendimento: 430 mg (48,7% do valor teórico) 1H RMN (CDC13):£= 1,32 (d, 6H); 3,32 (sept., 1H); 3,61 (sept. 1H); 3,83 (s, 3H); 6,03 (dd, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,28 (d, 1H); 7,77 (s, 1H) ppm. EXEMPLO 5 (E)-7-/¾,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metoxi-iminometil--pirid-3-il7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
F
0,18 ml (1,65 mmol) de aceto-aceta-to de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano seco são adicionados gota a gota, a -52C, sob nitrogénio, a uma temperatura e suspensão de 67 mg (2,2 mmol) de hidreto de sódio a 80% em 10 ml -50-
de tetra-hidrofurano seco. Ao fim de 15 minutos, 1,01 ml (1,65 mmol) de butil-lítio a 15% em n-hexano são adicionados, gota a gota, à mesma temperatura e a mistura é depois agitada durante 15 minutos. Em seguida, adicionam-se 410 mg (1,1 mmol) do composto do Exemplo 4, dissolvidos em 10 ml de tetra-hidrofurano seco, e a mistura é agitada, durante 30 minutos, à temperatura de -5QC. 0,3 ml de ácido acético glacial são cuidàdosa-mente adicionados à solução de reacção, diluídos com 100 ml de água e a mistura é extraída três vezes, com 100 ml de éter de cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução saturada de hidrogenocarbonatos de sódio, secadas através de sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O resíduo é filtrado através de gel de sílica (solvente: acetato de etilo/éter de petróleo 1:1).
Rendimento: 490 mg (91,6% do valor teórico). 1H RMN (CDC13):£= 1,25 (m, 6H); 2,47 (m, 2H) ; 3,29 (sept., 1H); 3,42 (s, 2H); 3,58 (sept., 1H); 3,75 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,51 (m, 1H); 5,38 (dd, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,77 (s, 1H) ppm. EXEMPLO 6
Eritro-(E)-7-/¾,6-di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metoxi-imi-nometil-pirid-3-il2-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo -51-
1,2 ml (1,2 mmol) de solução 1M de trietilborano em tetra-hidrofurano são adicionados, à temperatura ambiente, a uma solução de 470 mg (1 mmol) do composto do exemplo 5 em 10 ml de tetra-hidrofurano seco: faz-se passar ar através da solução, durante 5 minutos e arrefece-se a uma temperatura interna de 30°C. 46 mg (1,2 mmol) de boro--hidreto de sódio e, lentamente, 0,8 ml de metanol, são adicionados, agitados durante 30 minutos, à temperatura de -30°C e, depois, é adicionada uma mistura de 3 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e 10 ml de água. Durante este tempo, deixa-se subir a temperatura até 0°C e a mistura continua a ser agitada durante mais 30 minutos. Δ mistura é extraída três vezes, com 70 ml de acetato de etilo em cada vez; cada uma das fases orgânicas combinadas é lavada uma vez com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio, secadas através de sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. 0 resíduo é cromatografado numa coluna (80 g de gel de sílica, 230-400 de malha, 0 2,5 cm, com acetato de etilo/éter de petróleo 1:1).
Rendimento: 200 mg (41,1% do valor teórico) 1RMN (CDC13):£ = 1,25 (m, 12H); 1,43 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); -52-
(sept., 1H); 3,58 (m , 1H); 4,32 (m, (m, 4H); 7,77 (s, 3,32 4,08 -7,1 (m, 1H); 3,73 (s, 3Ή); 3,81 (s, 3H); 1H); 5,28 (dd, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,0-1H) ppm. EXEMPLO 7
Eritro-(E)-7-/2,6-di-isopropil-4-(4—fluorofenil)-5-metoxi--iminometil-pirid-3-il7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio
F
150 mg (0,3 mmol) do composto do exemplo 6 são dissolvidos em 10 ml de tetra-hidrofurano e 3 ml de solução de hidróxido de sódio 0,1 N são depois adicionados. Ao fim de 1 hora, o tetra-hidrofurano é extraído no vácuo e o resíduo aquoso é secado por congelação.
Rendimento: 143 mg (97% do valor teórico). 1H RMN (CDC13):£ = 0,89 (m, 1H);1,22 (m, 12H); 1,32 (m, 1H); 1,27 (dd, 1H); 1,95 (dd, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,38 (sept., 1H); 3,52 (sept., 1H); 4,03 (m, 1H); 4,92 (m, 1H); 5,31 (dd, 1H); 53-
6,18 (d, 1H); 7,0-7,3 (m, 4H); 7,78 (s, 1H) ppm. EXEMPLO 8
Trans-(E)-6-^2-(2,6-di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-3-metoxi--irainometil-pirid-5-il)-etenil/-3,4,5,6-tetra-hidro-4-hidroxi--2H-piran-2-ona
F OH
40 mg (0,08 mol) do composto do Exemplo 6 são dissolvidos em 10 ml de tetra-hidrofurano e, após adição de 0,8 ml (0,08 mmol) de solução de hidróxido de sódio 0,1 N, agitados, durante 1 hora, à temperatura ambiente. Em seguida, faz-se a diluição com 10 ml de água, ajusta-se para pH 4,4 com ácido clorídrico 1 N e extrai-se várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e concentradas no vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 20 ml de tolueno absoluto e, após adição de 5 g de peneiro molecular 4 A, a solução é aquecida sob refluxo -54-
durante a noite. Em seguida, faz-se a filtragem do peneiro molecular e o filtrado é concentrado e filtrado através de' uma coluna curta de gel de sílica (eluente acetato de etilo/ éter de petróleo 1:1).
Rendimento: 21,1 mg (58,1% do valor teórico) 1H RMN (CDC13): g= 1,28 (m, 12H); 1,4-1,9 (m, 2H); 2,6 (m, 2H)· 3,31 (sept., 1H); 3,57 (sept., 1H); 3,82 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 5,08 (m, 1H); 5,32 (dd, 1H); 6,42 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,77 (s, 1H) ppm. EXEMPLO 9 3-benziloxi-iminometil-5-terc.-butildimetilsililoxi-metil-2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil-piridina
F
A semelhança do Exemplo 1, o composto do título é obtido a partir de 2,1 g (5 mmol) do composto do Exemplo VII e 922, 5 mg (7,5 mmol) de hidrocloreto de benzilhidroxilamina.
Rendimento: 1,55 g {51% do valor teórico) 1H NMR (CDC13):$ =0,01 1,39 (d, 6H); 3,50 (m, -7,5 (m, 9H); 7,87 (s, (s, 6H); 0,91 (s, 9H); 1,28 (d, 6H); 2H); 4,37 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 7,0-1H) ppm. EXEMPLO 10
Eritro-(E)-7-/5-benziloxi-iminometil-2,6-diisopropil-4-(4--fluorofenil)-pirid-3-il7-3,5-dihidroxi-hept-6-enoato de me-tilo
F
A semelhança das reacções dos
Exemplos 2-6, o Exemplo 10 foi preparado a partir do composto do Exemplo 9, 1H NMR (CDC13): 5 = 1,26 (m, 12H); 1,42 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 3,31 (sept., 1H); 3,44 (sept., 1H); 3,72 (s, 3H); 4,08 (m, 1H) 4,30 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 5,26 (dd,lH); 6,30 (d, 1H); 6,98 -56-
(m, 4H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,82 (s, 1H) ppm L EXEMPLO 11 3-terc.-butoxi-iminometil-5-terc.-butildimetilsililoxi-metil--2,6-di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-piridina
F
CH ^ 3 i- C(CH3)3 ^η3 A semelhança do Exemplo 1, o composto do título é obtido a partir de 2,1 g (5 mmol) do composto do Exemplo VII e 941 mg (7,5 mmol) de hidrocloreto de 0--terc.-butil-hidroxilamina.
Rendimento: 770 mg (30,8% do valor teórico) 1H RMN (CDC13):^0,0 (s, 6H); 0,89 (s, 9H); 1,28 (s, 9H); 1,40 (m, 6H); 3,48 (sept., 1H); 3,63 (sept., 1H); 4,37 (s, 2H); 7,1-7,3 (m, 4H); 7,82 (s, 1H) ppm. -57-
EXEMPLO 12
Eritro-(E)-7-/5-terc.-butiloxi-iminometil-2,6-di-isopropil-4--(4—fluorofenil)-pirid-3-il7-3,5-dihidroxi-hept-6-enoato de metilo
F
A semelhança das reacções dos Exemplos 2-6, o Exemplo 12 foi preparado a partir do composto do Exemplo 11. 1H RMN (CDClg): £=1,1-1,3 (m, 21H); 1,42 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 3,32 (sept., 1H); 3,53 (sept., 1H); 3,73 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 5,28 (dd, 1H) 6,31 (d, 1H); 7,0-7,1 (m, 4H); 7,78 (s, 1H) ppm.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES: 1^. - Processo para a preparação de piridinas imino-substituídas da fórmula geral
    na qual R^ - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído até 3 vezes por halogénio, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por ariloxi, contendo 6 a 10 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, 2 R - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído até 3 vezes por alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 8 átomos de carbono, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi ou nitro, sendo os substituintes iguais ou diferentes , ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 10 átomos de carbono, que é. eventualmente, substituído por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, hidroxi -59-
    ou alcoxi contendo até 8 átomos de carbono, ou 5 - representa um grupo da fórmula -0R em que - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo cada um até 8 átomos de carbono, halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo ou trifluorometoxi, R - representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono , ou - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído, até 3 vezes por halogénio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos de carbono, ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, conten do até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, subs- 5 tituído por um grupo da fórmula -0R em que 5 R - tem o significado atras mencionado, 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 10 átomos de carbono, ou 1? representa cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, X - representa um grupo da fórmula -CF^-Cí^ ou -CH=CH e R - representa um grupo da fórmula
    p6· HO r Ό R6 1 7 -ch-ch2-c-ch2-coor7 OH OH em que g R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, e 7 R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 10 átomos de carbono, que pode ser substituído por fenilo, ou - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou um catião e os seus sais, caracterizado pelo facto de se reduzirem as cetonas da fórmula geral
    (VIII) OH
    na qual - - · 12 3 4 R , R , R , R , X e R têm o significado atrás mencionado e 8 R - representa alquilo, no caso da preparação dos ácidos, os ésteres são hidrolisados, no caso das preparações das lactonas, os ácidos carboxílicos são ciclizados, no caso da preparação dos sais, ou se hidrolisam os ésteres ou as lactonas, no caso da preparação dos compostos etilenos (X = -Cí^Cí^-), os compostos eteno (X = -CH=CH-) são hidrogenados segundo os processos habituais, e, eventualmente separam-se os isómeros. 2i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 1 R - representar fenilo que é, eventualmente, substituído até 2 vezes, por flúor, cloro, brómio, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por fenoxi, sendo os substituin-tes iguais ou diferentes R - representar fenilo que é, eventualmente, substituído até 2 vezes, por flúor, cloro, brómio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, sendo os substituídos iguais ou diferentes ou - representar alquilo da cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por fenilo ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono , ou 5 - representar um grupo da fórmula -0R em que 5 -62- R - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por fenilo, ou - significa fenilo que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, 3 R - representar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo uu ciclo-hexilo, ou - representar fenilo que é, eventualmente, substituído até 2 vezes por flúor, cloro, brómio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou - representar alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, que é eventualmente substi- 5 tuído por um grupo da fórmula -QR em que 5 R tem o significado atrás mencionado, 4 R - representar alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, ou - representar ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, X - representar um grupo da fórmula -CHg-CHg ou -CH=CH e R - representar um grupo da fórmula
    f° Ό R1' H0‘ ou R2 3 4 5 1 I -ch-ch2-c-ch2-coor6 OH OH em que g R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono e 7 R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos de carbono ou benzilo, ou - significa fenilo ou um catião e os seus sais. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R"*· - representar fenilo que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 4 átomos de carbono, ou 1 ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou 2 5 3 R - representar um grupo da fórmula -0R 4 em que 5 R^ - significa hidrogénio, benzilo ou alquilo de cadeia linear 6 - significa fenilo
    3 R - representar ciclopropilo ou fenilo, ou - representar alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente substi- 5 tuído por um grupo da fórmula -0R em que R5 tem o significado atrás mencionado, 4 R - representar alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono, ou ciclopropilo, X - representar um grupo -CH=CH e R - representar um grupo da fórmula f° 0 R6· HO' R6 I -ch-ch2-c-ch2-coor7 OH OH na qual R - significa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc.-butilo e 7 R - representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo ou benzilo, ou - significa um ião de sódio, potássio, cálcio, magnésio ou amónio e os seus sais. 4i. - Processo para a produção de um medicamento, caracterizado pelo facto das piridinas imino--substituídas, preparadas de acordo com a reivindicação 1, serem posta* em de formas adequadas para administração, eventualmente com mistura das habituais substâncias auxiliares e exci-pientes, estando o composto activo presente em concentrações de cerca de 0,5 a 98% em peso, de preferência 1 a 90% em peso da mistura total. 5â. - Método de utilização de piridinas imino-substituídas, preferindo de acordo com a reivindicação 1, na produção de medicamentos para tratamento de hi-perlipoproteinemia, lipoproteinemia, ateroesclerose e para redução do teor de colestrol no sangue caracterizado por se administrar quantidades de 0,001 a 1 mg/kg de preferência 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal em administração intravenosa e 0,01 a 20 mg/kg de preferência 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal em administração oral. 6â. - Processo para a preparação de cetonas da fórmula geral
    na qual R1 - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído até 3 vezes por halogénio, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por ariloxi, contendo 6 a 10 átomos de carbono, sendo os substituíntes iguais ou diferentes, 2 R - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, tri-fluorometoxi ou nitro, sendo os substituíntes iguais ou diferentes, ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, hidroxi ou alcoxi contendo até 8 átomos de carbono, ou 5 - representa um grupo da fórmula -OR em que 5 R - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono , ou - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo cada um;até 8 átomos de carbono, halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo ou tri-fluorometoxi, 3 R - representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído, até 3 vezes por halogénio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos de:;carbono, sendo substitúintes iguais ou diferentes, ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente substi- 5 tuído por um grupo da fórmula -0R em que 5 R tem o significado atrás mencionado 4 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 10 átomos de carbono, ou - representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, X e representa um grupo da fórmula -Cí^-CH f 2 ou —CH=CH, R - representa um grupo da fórmula p6. HO' ou f° O R6 1 7 -ch-ch2-c-ch2-coor' OH OH em que R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 10 átomos de carbono, e 7 R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, que pode ser substituído por fenilo, ou - significa arilo, contendo 6 a 10 átç>mos de carbono, ou um catião, caracterizado pelo facto de se fazer reagir aldeídos da fórmula geral, 0
    na qual R^ , , R^ e R^ têm o significado atrás mencionado, em solven tes inertes com ésteres de ácido acetoacético da fórmula geral 0 11 8 H C-C-CH2-C00R na qual -69-
    tem o significado atrás mencionado, na presença de bases. Lisboa, 1 de Agosto de 1990
    1. PER Ei RA DA CRUZ Agente Oficial da Preprisdaàs Industrial flUA VICTOfi COrtOCN, 10-A, 1.· 1200 LISBOA
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