PT94567A - Processo para a preparacao de 4h-indolo{1,2-d}{1,2,4}triazolo{4,3-a}{1,4}benzodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUS-—SEI, PHARMACEUTICLAS INCORPO-RATED, norte-americana, indus trial e comercial, estabeleci da em Route 202-206 North,Som merville, New Jersey 08876 , Estados Unidos da América , (inventores; John Joseph Te-geler, Eileen Mary Gardenhire e Grover Cleveland Helsley, residentes nos E.U.A.) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4H-INDQLQ[1,2-D](1,2,41— TRIAZOLQ Ç4 ,3-A] [1,4]BENZ0DIA-ZEPINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM".

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se â preparação de compostos com a fórmula I

N. 1

na qual X é hidrogénio, halogéneo, -OH, -OCH^r -NQ2 ou -CF^j Y ê hidrogénio. Cl ou Br, % é hidrogénio, halogéneo, -OH ou -QCHj e Sé hidrogénio, alquilo inferior, -CH^OH ou dialquil ia f erior-aminometilo, que são úteis como agentes analgésicos. A presente invenção também se refere a novos compostos com a Fórmula XI que são úteis como precursores direc tos dos compostos pretendidos com a Fórmula X*

H

<II) A menos que seja indicado ou dito o contrario, aplicam-se as seguintes definições ao longo da especificação e das reivindicações anexas· O termo alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do referido grupo alquilo inferior incluem meti-lo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-bu tilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeia linear e ramificada. 0 termo halogéneo significa flúor, cloro, bro mo ou iodo.

Ao longo da especificação e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve englobar todos os isômeros estéreos, geométricos e ópticos quando esses isómeros . existam. 1 Os compostos desta invenção são preparados - 2 -

utilizando unia ou mais das fases a seguir descritas*

Ao longo da descrição das fases sintéticas, as designações de X, Y, Z e R devem ter as significações res-pectivas acima apresentadas a menos que se diga ou indique ocon trãrio, e as outras notações designam as significações respecti vas definidas quando do seu primeiro aparecimento a menos que se diga o contrário. FASE A:

Faz-se reagir um composto com a fórmula XII com N-clossuccinimida (NCS) ou N-bromossucccinimida (NBS) de mo do habitual conhecido para se obter um composto com a formula IV em que Y é Cl ou Br, respectivamente,

H

Y * Cl ou - 3 -

A reacção acima referida e tipicamente conduzida num solvente adequado como por exemplo butanol a uma tempe ratura de cerca de 60 a 117°C. FASE D:

Por via alternativa para as fases anteriores, a introdução de Cl ou Br na posição-10 da Fórmula VIII pode ser conseguida após a reacção de ciclização descrita na FASE C. Assim, faz-se reagir um composto com a Fórmula VlIIa com N-cloros succinimida ou N-bromossuccinimida de modo habitual conhecido para se obter um composto com a fórmula VHIb ou VIIlc, respec-tivamente.

(VlIIa) 5

SSSSzssmmsstsamsi TABELA X (continuação) 10 , 12-dicloro-l-raetil-4H-indolo[l,2,d][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepina 10-cloro-l-metil-4H-indolo-[1,2-d][1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepina (Composto de Referência) Propoxifeno 32% 51% 50% a 3,9 mg/kg, s#c#

As quantidades eficazes dos compostos da invenção podem ser administrados a um paciente por qualquer dos vários métodos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluções ou suspensões esteri lizadas, e nalguns casos intravenosamente na forma de soluções esterilizadas* Os produtos finais de base livre, embora eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis para maior estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubi lidade e propriedades semelhantes*

Os ácidos úteis para a preparação dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis da invenção incluem ácidos inorgânicos como por exemplo o ácido clorídrico, bromí-drico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem como ãci dos orgânicos como por exemplo o ácido tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumarico e oxãlico.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, com um diluente inerte ou com um veiculo alimentar, ou podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina, ou podem ser prensados para comprimidos* Para os obje ctivos de administração terapêutica oral, os compostos activos - 7 -

da invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% dos compostos ac tivos, mas esta quantidade pode variar dependendo da forma particular e pode convenientemente ser de 4% a cerça de 70% do peso da unidade. A quantidade do composto activo nessas composições ê tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma unidade de dosagem oral contenha de 1,0 a 300 mg do composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingredien tes: um ligante como por exemplo celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como por exemplo amido ou lactose, um agente desintegrante como por exemplo ácido algíni-co, primogel, amido de milho e produtos semelhantes; um lubrifi cante como por exemplo estearato de magnésio ou Sterotex; um deslizante como por exemplo dióxido de silício coloidal; e um agente edulcorante como por exemplo sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante como por exemplo hortelã-pimenta, salicila-to de metilo, ou aroma de laranja. Quando a unidade de dosagem for uma cápsula, ela pode conter, para além dos materiais do ti po acima referido, um veículo líquido como por exemplo um õleo gordo» Outras formas de unidades de dosagem podem conter vários outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de do sagem, por exemplo revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílu las podem ser revestidos com açúcar, laca, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos com postos activos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas. • Para o objectivo de administração terapêutica ] parentêrica, os compostos activos da invenção podem ser incorpo — 8 —

t rados numa solução ou suspensão. Estas preparações podes conter pelo menos orl% do composto activo, mas esta quantidade pode va riar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso. A quantidade do composto activo nestas composições e tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma unida de de dosagem parentêrica contenha entre 0,5 e 100 miligramas do composto activo.

Exemplos de compostos pretendidos desta inven ção incluem: l-Metil-4H-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo[4,3-a]£1,4]benzodiaze-pina; 10-Cloro-l-metil-4H-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo £ 4,3-a][1,4]-benzodiazepina; 12-Cloro-l-metil-4H-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepina; 10-Bromo-l-metil-4H-indolo[Í,2-dJ[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepina; 10.12- Dieloro-l-metil-4H-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1.4] benzodiazepina; 1-(Dimetilamino)metil-4H-indolo£1,2-d][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1.4] benzodiazepina; 12-Cloro-l-(dimetilamino]metil-4H-indolo[ 1,2-d] [1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepina; l-Etil-4H-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina? 12-Cloro-l-etil-4H-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo £4,3-a][1,4]-benzodiazepina; 10.12- Dicloro-l-etil-4H-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo £4,3-a]- [1.4] benzodiazepina; 12-Brorao-l-metil-4H-indolo £1,2-d][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepina? 12-Cloro-l-hidroximetil-4H-indolo [1,2-d] [1,2,4] triazolo £4,3-a] - [1.4] benzodiazepina; * 1-Meti1-13-trifluorometil-4H-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo[4,3-a] • [1,4]benzodiazepina; 9 -

I

l-Metil-12-nitro-4H-indolo£ 1,2-4]£1,2,4]triazolo £ 4,3-a]£1,4]-benzodiazepina; 12-Cloro-4H-indolo£X,2-d] £1,2,4] triazolo £4,3-a] £ 1,4] benzodiazepina; 12-Metoxi-l-metil-4H-indolo£1,2-d]£1,2,4]triazolo £ 4,3-a]£1,4]-benzodiazepina; e 8-Metoxi-l-metil-4H-indolo£1,2-d]£1,2,4]triazolo £4,3-a]- £1,4] -benzodiazepina.

Exemplos dos compostos precursores directos desta invenção incluem:

Xndolo £1,2-d]£1,4]benzodiazepina-6(71)-tiona; 13-Cloroindolo£1,2-d]£1,4]benzodiazepina-6(7H)-tiona; e 2-Cloroindolo£1,2-d]£1,4]benzodiazepina-6(7H)-tiona·

Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrarem esta invenção. EXEMPLO 1 13-Clogoindolo £1,2-dl [1,4] benzodiazepina-6 C7H) -ona

Adiciona-se gota a gota uma solução de 1,77 g de N-clorossuccinimida em 50 ml de DMF (dimetilformamida) a uma mistura de 3,0 g de indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepina-6(7H)-ona em 50 ml de dimetilformamida â temperatura ambiente· Agita-se a solução resultante durante a noite ã temperatura ambiente e em seguida deita-se em 800 ml de água· Recolhe-se o precipitado, lava-se e seca-se (ρ,Ο^) 0111 vazio para se obterem 3,1 g de um sólido, p.f. 287-289*0. AHÃLISE:

Calculada para C^H^Cl^Os 67,97%C 3,92%H 9,91SN

Determinadas 68,13*C 4,02%H 9,94%N . EXEMPLO 2 13-Bromoindolo£1,2-d]£1,4]benzodiazepina-6(7H)-ona - 10 -

Adiciona-se gota a gota uma solução de 2,36 g de N-broaossuccinimida em 50 ml de diaetilformamida a uma solução da 3,0 g de indilo[ 1,2-d] [1.4]fcenzodiazepina-6(7H)-ona em 50 ml do dimetilformamida, sendo a mistura reaccional arrefecida com água fria· Agitou-se a solução resultante â temperatura ambiente durante duas horas e em seguida deitou-se em 000 ml de água. Recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se em vazio (?2°5) pa&a se obterem 3,7 g de um sólido. AH&LISE;

Calculado para ci6HnBrN20: 58,73%C 3,39%H 8,56%N

Determinados 58,94%C 3,38%H 8,53%N EXEMPLO 3 2,13-DicloroindoloII» 2-d][1,41benzodiazepina-6(7H)-ona

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2,08 g de N-clorossuccinimida em 50 ml de dimetilformamida a 15°Cauma solução de 4,00 g de 2-cloroindolo[l,2-d][1,4]-benzodiazepina--6{7H)-ona em 125 ml de dimetilformamida. Agitou-se a solução durante duas horas ã temperatura ambiente. Após a diluição com água, precipitou um sólido, que foi recolhido e lavado com he-xano. A recristalizaçaão de tolueno produziu 2,67 g de um sólido. ANÁLISE;

Calculado para ci6Hx0cl2N2O: ãO#59%C 3,18%H 8,83%N

Determinado; 60,83%C 3,25%H 8,61%N EXEMPLO 4

Indolo[l,2-dl[1,4]benzodiazepina-6(7H)-tiona

Agueceu-se a 100°C durante duas horas uma mistura de 15 g de indolo [1,2-d] [1,4]benzodiazepina-6 (7H) -ona, 3,09 * g de pentassulfureto de fósforo e 11,46 g de bicarbonato de só-. dio em 300 ml de diglimo. Arrefeceu-se a mistura resultante e — 11 -

deitou-se em 3 1 de água para precipitar um sólido. Recolheu-se o sólido, triturou-se sueessivamente com ciclohexano, éter e he xano e secou-se (P^) para se obterem 14,1 g de um sóUdo.6 re cristalização de 4,0 g de n-propanol produziu 3,0 g de um sólido AHÃLISE:

Calculada para c16H12N2Sí ?2,69%C 4,58%H 10,60%N

Determinada: 72,37%C 4,48%H 10,76%H EXEMPLO 5 13-CloroindoloCl,2-dl11» 41benzodiazepina-6(7H)-tiona

Aqueceu-se a 110 °C durante duas horas uma mistura de 12,5 g de 13-cloroindolo{l,2-dl £l,43benzodiazepin-6(7H)--ona, 22,8 g de pentassulfureto de fósforo e 8,8 g de bicarbona to de sódio em 240 ml de diglimo* A mistura resultante foi arre fecida e deitou-se em 2,5 1 de água para precipitar um sólido. Recolheu-se o sólido, lavou-se com água e secou-se Para se obterem 11,9 g de um produto bruto. A recristalizagão de 3,3 g de tolueno (300 ml) produziu 2,08 g de um sólido poroso. AHÃLISE:

Calculada para C^E^ClNgS: 64,31%C 3,71%H 9,38%N

Determinada: 64#56%C 3,85%H 9,50%N EXEMPLO 6 2-Cloroindolo[1<2-d3 £1,4]benzodiazepina-6(7H)-tiona

Aqueceu-se a 105-120°C em azoto durante 1,5 horas uma mistura de 3,74 g de 2-cloroindolo [ 1,2-d] [1,4] benzodia-zepina-6(7H)-ona, 2,58 g de bicarbonato de sódio, e 13,87 g de P^Sg em 85 ml de diglimo. Diluiu-se a mistura reaccional arrefe cida com água para precipitar um sólido. A recristalização de . tolueno produziu 1,58 g de um sólido, que se decompos a 265°C. 1 ANALISE; - 12 -

Calculada para C^gS^Cl^Sí 64,32%C 3,71%H 9,38%N

Determinada: 64,18%C 3,90%H 9,12%N EXEMPLO 1 l-Metil-4H-indoloí 1 ,2-d] [l,2,41tria2olo[4,3-a] [1,41 benzodiaze- ]ate

Refluxou-se em azoto durante oito horas uma mis «N» tura de 6,0 g de indolo[1,2-d] [1,4}benzodiazepina-6(7H)-tiona e 5,08 g de acetilhidrazida em 158 ml de n-butanol. A concentração produziu um reíduo húmido que foi triturado sucessivamente com ciclohexano, êter/hexano (1:1), 2-butanona, éter e hexano para se obterem 2,65 g de um solido* A recristalização de água/ metanol (2:1) produziu 2,2 g de um solido* ANÁLISE:

Calculada para cx9^4^4! 75,50%C· 4,93%H 19,57%N

Determinada: 75,63%C 5,08%H 19,56%N EXEMPLO 8 10-Cloro-l-metil-4H-indolo[1,2-dl [1,2,4]triazolo-[4,3-a] [1,4]· benzodiazepina

Refluxou-se em azoto durante dezasseis horas uma mistura de 7,8 g de 13-cloroindolo[1,2-d][1,4]benzodiazepina- 6 (7H) -tiona e de 3,9 g de acetilhidrazida em 200 ml de n-fou-tanol. A concentração produziu um resíduo solido que foi recris talizado de âgua/metanol (2:3) para se obterem 3,45 g de um solido, ANALISE:

Calculada para C^H^CIN^ 67,39%C 4,08%H 17,47%N

Determinada: 67,35%C 4,08%H 17#21%N EXEMPLO 9 12-Cloro-l-metil-4H-indoloII,2-d][l,2,41triazolo-(4,3-a][1,4]· benzodiazepina 13

Refluxou-se em azoto durante 16,5 horas uma mistura de 3,30 g de 2-cloroindolo[l,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)--tiona e 1,64 g de acetilhidrazida em 85 ml de n-butanol. A con centração produziu um sólido, que foi recristalizado de ãgua/me tanol para se obterem 2,53 mg de um solido. A purificação por cromatografia rápida utilizando 3% de metanol/diclorometano pro duziu 2,1 g de um sólido, AKÃLISE:

Calculada para ClgH13ClN4í 67,40%C 4,08%H 17,47%»

Determinada: 67,04%C 4,05%H 17,28%» EXEMPLO 10 10-Bromo-l-metil~4H-indolo [ 1 , 2-d] [1,2,43 triazolo- [4 , 3-a] [1,41-benzodiazepina

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2,41 g de N-bromossueciniraida em 50 ml de dimetilformamida a 3,53 g de l-raetil-4H-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo-£4,3-a]£1,4]benzodiaze-pina em 108 ml de dimetilformamida· Após a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional durante uma hora ã temperatura ambiente. Após adição de água, precipitou um sólido, que foi recolhido, lavado com água e seco. A recristalização de água /metanol produziu 2,55 g de um sólido, AHÃLISE:

Calculada para C^gH^BrN^: Determinada: 59,19%G 3,59%H 15,34%» 58,61%C 3,54%H 15,10%» EXEMPLO 11 10,12-Dicloro-l-metil-4H-indolo[ 1»2-d] £1,2,4]-triazolo[4,3-al--[1,4]benzodiazepina

Adicionou-se gota a gota uma solução de 1,91 g de H-clorossuccinimida em 45 ml de dimetilformamida a uma solu-] ção de 3,33 g de l-metil-12-cloro-4E-indolo-£l,2-d]£l,2,4]tria-• zolo£4,3-a] £l,4]benzodiazepina em 100 ml de dimetilformamida. - 14 -

Agitou-se a mistura reaccional durante três horas ã temperatura ambiente. Apôs adição de âgua e agitação durante a noite, precipitou um solido* Recolheu-se este solido, triturou-se com he-xano e secou-se para se obterem 1,72 g* A recristalização de me tano/água produziu 1,17 f de um solido, ANALISE;

Calculada para 60*86%c 3,41%H 15,77%¾

Determinadas 60,54%C 3,43%H 15,49%H EXEMPLO 12 1-(Dimetilamino)metil-4H-indolo£1,2-dI[1,2,43-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepina

Refluxou-se em azoto durante vinte e uma horas uma mistura de 4,0 g de indolo[1,2-d] [1,4]benzodxazepin-S(7H)--tiona, 2,16 g de (dimetilamino)acetilhidrazida e 100 ml de n-butanol. A concentração produziu um solido oleoso, que £oi com binado com um produto bruto semelhante obtido a partir de uma reacção â escala de 3,8 mmol, e recristalizado demetanol/água para se obterem 3,6 g de um solido, AKÃLISE;

Calculada para C20S19N58 72,92%C 5,81%H 21,26%¾

Determinada: 72,94%C 5,81%H 20,99%¾ EXEMPLO 13 12-Cloro-l- (dimeti lamino) metil-4H-indolo [1,2-d] - Çl,2,4] triazo-lo[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Refluxou-se em azoto durante dezasseis horas uma mistura de 5,33 g de 2-cloroindolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6-<7H)-tiona e 4,17 g de (dimetilamino)acetilhidrazida em 135 ml de butanol, A concentração e recristalização de metanol/agua produziu 4,63 g de um sólido. ANALISE;

. Calculada para c2qHi8c1n5* 66,02%C 4,99%H 19,25%H

• Determinada : 65,68%C 5,Ô6%H 18,99%N - 15 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - 13 - Processo para a preparação de um composto com a fórmula I

   (Is z na qual X é H, halogêneo, -OH, -OCH^, -NO^ ou -CF^, Y é H, Cl ou Br, Z é H, halogêneo, -OH ou -OCH^, e R é H, alquilo inferior -CH^OH ou dialquil inferior-aminometilo, ou de um seu sal de adi cão de acido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula VI H

   (VI) na qual X, Y 0 Z são como atrás definidos, com um composto com a fórmula VII - 16

   na qual R e como atras definido, e fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula X, em que Y é hidrogénio, com N~ -clorossuccinimida ou N-bromossuccinimida para se obter um composto com a fórmula X, em que Y é Cl ou Br. 2S - Processo de acordo com a reivindicação 1, cara-cterizado por se obter um composto em que X é hidrogénio ou ha— logêneo e Zé hidrogénio. - 33 - Processo de acordo com a reivindicação 2, cara-cterizado por se obter um composto em que R é alquilo inferior ou dialquil inferior aminometilo. - 43 - Processo de acordo com a reivindicação 3, cara-eterizado por se obter um composto em que R é metilo ou dimetil aminometilo. 53 - - 17 -

   (V) a

   na gual X, Y e Z são como acima definidos. - 83 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com actividade analgésica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto guando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável* A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 3 de Julho de 1989, sob o numero de série 375,444. Lisboa, 2 de JUlho de 1998 .r> λ ,·η:7Τ7Γ·'"^ η. i_ v ΓώΙίΛ-ÍA-^d II® G,

   - 19 -