PT94129A - Processo para a preparacao de diacidos de diaril-estirilquinolina - Google Patents
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Description
* CS Cs .
INVENTO
FUNDAMENTOS DO
Ds 1 euc otri snus t= as suas sctiv id ade s biol ógicas 3 ial men t e o s eu p apel d esein pen hado em v ár ias "5X 'CLl-r.i ções cs cond i çõe S pé?. tológi CâS t£'m si do descri tos„ P ex emplo. ver β Pa ten te dos E „ U«A „ NO a 4 r. é83 „ 325 (28 de Julho, 1 987 ) s que é aqu .1 incor por -¾ Cí -*t como r ça -f ea {·- ?ncia„ Várias classss de compostos apresentam capacidade para antagonizar a seção dos leucotrienos em mamífeross especialmente nos seres humanos» Ver par exemplos Patentes do Reino Unida Nos,. 2»058»785 e 2„094.301
Patentes Europeias Nos = 5ò» 172 ? 61 = 8©® A Patente Europeia No» 1ISd4Θ5 (13 de Junho? 1984) descreve bensenos substituídos anti-inflamatórios a anti—alérgicos que sSo apresentados como inibidores do leucotrieno, isto é5 são inibidores da via da 5-1ipoxiqenase.
SUMÁRIO DO INVENTO 0 presente invento relaciona-se com compostos apresentando actividade como antagonistas do leucotrisno ou de QRS-A ou inibidores tía biossíntese dos leucotrienos? com mâtodos para a sua preparaçãos com intermediários úteis para a sua. preparação e com métodos e formulações farmacêuticas para a utilização destes compostos em mamíferos (especialmente seres humanos). irieno ou
Devido á sua actividade como antaqon inibidores da biossíntese? os campo· stas do Isuco- tos do presente invento são úteis como agenti anti-inflamatório e são úteis tía bronquite crónica e para s anti--as®ático!5 anti—alérgico* e no tratamento da rinite alérgica e ; melhoria de doenças de pele tais
C QlTfQ p z>i_» Γ i. 3. 'r.>0 S? tefi-jiSIBcl •siluôpXCOn C. ro uSb u.OiopOiS uOS £*cÊU3 ΤΙ&ίΤίΡδίΠ U.l81::í compostos são também para antagonizar ou inibir as acções patológicas do leucotrieno sabre as sistemas cardiovascular s vascular por exempla, acçõss essas que resultem em angina» Os compostos do presente invento slo úteis na tratamento de doenças inflamatórias e alérgicas do olho3 incluindo a conjuntivite a1érqica„ \ úteis coma aqentes citoqrotectores. invento podem também
Assxíííí us i-uispos Lo» ϋυ prest ser usadas para o tratamento ou prevenção de situações patológicas dos mamíferos (especialmente do ser humano) tais como gastrite erosivas esofayifce erosiva, doença inflamatória do intestinos erosões hemorrágicas induzidas pelo etanolp isquémia hepática? lesla ou necrose do tecido hepático, pancraática, renal, ou miocárdico induzida por um agente nocivo? lesão do parenquima hepático causada por agentes hepatotéxicos tais como CC1 „ e D-galactosamina? insuficiência renal isquémica? lesão hepática induzida por doença, lesão pancreática ou gástrica induzida por sal biliar| lesão celular induzida por traumatismo ou por strsss? e insuficiência renal induzida, pelo g 1 icerol =
Os compostos deste invento sao melhor realizados pela róniiuits i
em ques H, halogénio 5 B1 IQ 5 ~CF._, -SR" p t— 3 -CCOÍ-DR^,, -CM 3 UXd o3 benzilo S-U tas t s. 114 u i. 1 u 5 L· ,—j Cs. 1 q usn x í o 5 0 ... substituído ou não substituído, ou piridilo substituído ou não eu tas t i tu i d o- 5 R"~ é C,-C„ alquilo, C_,-C_ alquenilo, C._-C_ alquinilo» —CF_.. 1 c! a. α <£ c> ' 0' fenilo substituído ou não substituído, benzi lo substituído ou não substituído, ou 2—fenetilo substituído ou não substituídos R3 é H ou R2s rí H, oaj. ogánio, —NO.—e, CM, OH , c-H , NH H , ou o.
li. i. O aIquilos t 4 CR"R pode ser d radical de um amino ácido ocorrendo naturalmente p
R'J é H, haloqénio, -N0„, -CN« -SR"% -NR'“:R°, ~0R^, C, -CL a 1 qui I o, --(0=0) R ” , ou —SCO) _ R~ % ou R‘~' é - (CH- ) -C (R/ R ) - (CH_ ) ~ 1 -? 12
-CI-UCONR R I R' é i ou 0^-0« alquile*p
H~ á h) uhí r adiual Hat erociclico monocic 11 s_ u uU bicíc contendo de 3 a 12 átoirios de carbono nu cisar e 1 ou. 2 Hs 1" 0 ro mos nucleares selsccionados ds entre M, S DU 0 •5 C Oi c ada ane rad .1 ca 1 hs1e roc i. c 1 ic0 ssnd0 formado oor 5 ou 6 á. tomos ? nu Β) ο radical W-R'j
Fr contém até 21 átomos de carbono e é (1) um radical hidrocarbo— neto ou <2) um radical acilo de um ácido carboKílico acíclico ou. monociclico contendo nso mais do que i heteroátomo no anels — 1 '0 H 0 -SR “1-uRJ' ,, ou _ í ;-; I ! 1 1 k e C--Calquilo. — {c íÍ2n j & J)R' 5 femio substituído ou nao substituído? ou benzilo substituído ou nSo substituídog R^"3- é H, R^ '„ sdaasntilo, naftilo, haloqénio-Lé—C, alquilo 1 3 ~ i έ α substituídos C^-Lé alquilena-GR”9 ou dois grupos R ligados ao meSiiíO N podem formar um anel de uu ò ífssmuf os- hstsroá tomos escolhidos de entre Q, S ou. M§ prl'~! é C,-C„ alquilo, C„-C„ alq 1 fa z 8 uenilo, l-C feni10 nao substituído, benzilo, ou 2—fenet i1o 1 & | ,'** R* · é H ou k ~'5 i S p, X *.J ^ R’~‘ ou halogénioj Ri0 é Rí7 a ou • Ϊ tá , iri
- IR K H;i C^-C3 alquilo, ou OH5 C ~C - alquilo, L-
t * __:· ~ .? V siqusn.ua, ou nSo substituidos ben: lo 5 C^—C„ a1ousni10 ri ? c7· ou nao substituído. ben. ilQ., C.-,-0- aiqusn.il j*_ 0 D r. 1 ou fsnilo não sub* . □? du fenstilo; “C.~. slouxnxloij '""CF™*.» rj ’ .£% ·* . tuido, benzi 1 cr, ou C.-,~ C, 8 alquinilo, alouinllot “Ch uu 1^"*·'Γ0Γϊ© í* *1 1 q m 1 Vi é H ou R*' g m sito independentemente 0-..3 » 0 n sSo independente-mente @ ou | mas nao ambos; Θ π B ρ s3o i n d e pen d en temen te Θ-8 g *-> -f n + p s 1 ---1 u quando x4- è 0, S, SCO) , ou S C 0)..... s 4* •“1 η ·*· ρ ê 0-10 quando é rR3DÍá= c_-f\ j?
ffl m r r r r 3 + n + n é é é é é e Q2 ρ é 1--10 quando ê 0? 8,, S\0) 5 ou 8(O) 0s p é 0— 1 & quando X ê CR’~'R1 ” = 1 TJ 0 ou i quando Z é HET í~R , -R5) § 1 _ t quando 2" é --UONR- ou quando η=Φρ Θ ou 1 quando Z2 é HET<~R3,-R*>? _ o „ T í quando £ é CuNR~ ou quando n =*?§ 0“3(i tramoia, -cogrò9 são Indepsndentamanta -UGOhf’, ío —COMR ~ ~3R1 2 -C0NHS(0)„R‘ , ~CN? tatraaola, matUta-
-coch?oh5 -NR ^ ~"C < 0) NR 37, ~NR'S(0)^R 12 „,T7 13* .18 18 ~C(0)R 's -0C(0)NR substi feudo επί Ss 12rí2s _5{D)^r1« —NR' C (0 > R" •ϊ O- , -SC0)R s 12' í 2 "QC(0)NR"“R -SCO ) „NR12R'' 2 = -cho, -ch^oh, -NR^CtOíOR1', i C‘ , 8<0)2R^;i
-NO 25 fanilo
R
IO ~C-NRÍ2Rl29 -C=H0Hs du se Q1 ou Q2 é C00H e R4 é -QH, -SB5 1 7 i* -NHR“ sntSo Q* ou 0*" a R a os carbonos através dos quais elas estão ligados formam um anel heterocíclicq por parda de água? W é 0, S, ou NR’-' s,1
OU -3 X* é 0„ S, -SCO)-, ~SÍ0)„~3 -ÍMR‘"'? ou -CRwR~-§ 2 3 X*- e X’-' são indepéndentemente 0, S,, S(0) , s£0>.-ç;< ou. CR'~!R“~ ? Y é -CR^-OR^-j -CSC-, -CfiV-X1-, —X*-CR3R3-, -CR‘3R3-X1-CR3R3-?
0 0 Η II C=0? -NR3~C~, -C-NR3-, 0j Ss ou NR3; -\ -\ ,~K >-«, conraí ! a 7:"~ são independentemente -CuNB'~=— du HETC- mp, ma pelo menos usa deles seja -HET<~R‘"?,--Rr5, HET :é
> Ό- °u fj · e os u.s -=-53.-3 i ani!âu'éuticaiset»te s.1 tã ve:l = ,
Pretende-se qy.e alquilo, alquenilo e alquinil-o incluam estruturas lineares, ramificadas e cíclicas e suas combinações»
Tal com é aqui usada» a. expressão "alquilo” inclui "alquila inferior"· e estende—se de moda a cobrir fragmentos de carbono tendo até 2© átomos de carbono» Exemplos de grupos alquila incluem octilo, nonila, norharnila» undecilo., dodecilo. ‘til- trideciloj tetradecilo* pentadeci1o, eicosi 1o, 3. --4-prop.11 noni 1 o, cicladodecilos adamantilo„ etc» stilD? pr i iO J i sopro- :ila, hex lio, hepti10 ciclohe xilo¥ ã.L·. X \J' lai como é aqui usada a expressão "alquilo inferior" inclui os grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono» Exemplos de grupos alquilo inferiores incluem metilo? stilo? pilo? butilo» sec~ e terc-butilor, pen ti lo» i ciclopropilos ciclohutilo? ciclooentilo, c ic1ohexilo, heptilo, 2 ~ms t i1c ic1ορ rορ i1o» ciclopropilmetilo». st
Brupos alquenilo incluem viniIo5 alilo, iso-prenilo» pentenila3 hexenilo, heptenilos cic] opropenilo» ciclobutsnilo,, ciclopentenilo, ciclohexenilo, prooen 1 j. o. 2—BUteniío, -buten i. 1 o, etc,
Tal como é aqui USí alcoxi de 1 a T Â ·»* C. tDi ramif içada ou cícl iCi t, a. expressão “alcoxi” inclui os átomos cie carbono com ums. configuração metaxi ? etoxi, propQxi r, isopropOKX* ciclopropoxi? etc.
Fenilo, benzilo, 2~fenetilo e piridilo substituídas incluem 1 ou 2 substituintes no anel aromático saleccionados de entra C,-C, alquilo* R10* N0„, SCF^, halogénio* -COR7* -COR10, CNn S CF-y.
Halouénio inclui h, Cl
Os ésteres de Q pró-droga (isto é* quando Q - -COOR" pretendem in cluir o? z- ésteres tais como os descrito al ,, J,, Med. Chem,5 21* No-. CJ W a. 746-753 (1978), Sa Chem» Pharm. Bu11., 32, No. 2241-2248 í1984) S I u * U r. Med r. Chem.5 3Ô, No, 3 451-454 (1987),
SCÃcts” -2+ f“'T
Quando Q e R' e os carbonos através dos quais eles estão ligados formam um anel» os anéis assim formados incluem lactonas, laetams, e tiolactonas» através foiino,
Os heterociclos formados quando dois de 14 incluem pirrolidina,, piperidina* piperazina e N-metilpiperazina. • grupos morfoiin iJ r.
Pretende- 1 (por exemplo* R", R' sejam independentes d 3. ma 1 écu 1 a. ftss i m * e que as definições de qualquer s u b s t i t u. i n t s * m5 0, X, etc.) numa. molécu1 a pa r 11 e u 1 a r das suas definições em qualquer • outro local “Γ “T \ -NR ~'R " re p rssen ta -NHH —MHL-h-j. * -NHCyH,-* etc. se unsín XX-Sfilor"*** ,di— ;mino ácidos que ocorrem naturalmente* cujo podem Τξ Λ er LR'--'R~% incluem alanina* asparagina* aspértico, arg ini na, cisteina. ácido glutãmico. glutamina glicins, histidina, isoleucina, leucina, x i s- i n a» me t i on1na feni1a1anina, pro1ina, ser ina., ti rsonina, tr i ptof an, tirosina valina» centro ros e íHSS óptica
Alguns dos compostos aqui dei •s de assimetria e podem -assim dar a isómeros ópticos» 0 presente irr diasiereoisómeros possíveis ass: cas e separadas, ópticamente acti’ imen te acti vos podem ser separado· seritos contêm um ou mais origem a diastereoisórns" vento pretende compreender sim como as suas formas vasOs Isómeros CR) e CS> s usando técnicas conven-· cionaxs.
Alguns dos compostos aqui descritos contêm duplas-ligações olefínicas, e a não ser que especificado da um modo diferente, pretendem incluir -ambos os isómeros E e 2 geométricos» Compostos preferidos com a Fórmula 1 são aqueles em ou.e 2 R1 é H, balogénio. crcs j*n Cí (0). .-n* i «t -OR ~ f. ou ~-CíM; P*- é c. -Π_ slnin In nu -r:f Γ: *r J, ó 1 ír/-**' 5 \ H OU. R 2 A --- -r· fC é H, ΟΤΙ j3 *"wK ' ij ÍMH •JlR°3 ou U('í I 4____ : '·—·* j—. —. 4, í j u!. J· A w 55 pode ser o radical ou um amino ácido ocorrendo naturalmen- n é H, haXogénio.3 -CM.-, ~SR~, ~-0R'-!„ C. ~C_ alquila» au -(00)1=^ . .... ’ t H 1 *' -,«3 , K e ~ i ÍJH^ > _—C í R * R1 ) — í L-H ^ ) i - 12 1? ^ -ChL CONR1 R “ ~ » R é H ou C alquilos o i. *τ· R & H) um radical heter contendo de F a 12 átomos de carbono nuclear e 1 au CZabΉ :r.li iZ:.Z 1 Π*„ί CSu-Xoa J •â CQffiQS .1 OU B) o raoical tv*"R 0 H' contém até : 21 átomos de neto ou < 2 > um radical aci
dGS de entre U9 S ou 0 e com .ICO sendo formado por 5 OU è
OU moncic i. clico contendo não íIÍCa J. ZZr £ í—J Wj1 n 1Θ , H £· __ i 1 "='n ? 7 ‘*7# -QR “ *" ? ou · __ Ί 1 1 4. K ~ & W1 w6 b. I q u i 1 O - C L-—0) R " benzi1 O HilD SUb stituidoií R12 é 1 i H, R" tj i_iU. dDÍS grupos K formar um anel CO!!! 5 ou 6 membros i fsnilo neteroatocno no anel
í §«áU SUb^-ZX X.XJ.Xuíj i; escolhidos de ent ’e U, b DU rãi ,-.,13 t \\ e cr C„ alquilo. -O t> · 0 ou f au 2*~f snsu lo? R14é H a u R1s ^15 “7 p'~s ou halogénio * _ 1 A . D--A I \ H? C . “ C- a 1 q u x 10.5 ou 1 H' OH 5 m ε m bUo independer) cenisncs @-4« n e n sso independer) tecnen te Θ QU. indeoe ndent .emente ©—4s substituído* benzi 1 i u r, m + Π + p é Í“10 quando Xà U DU. T» m "l· n f· p é 10 quando X^ é CFTR tis + n ίΐϊ + Tf r é : r é r é c?' , „ * £5 i -10 ; quando V "* e 0 ou P' é 0 -10 quando X3 Λ CT Lri\ i\ | ΠΟΟ ,i é —·V HET <-RJ -Rw>í ndo Z1 e -C0NR'~‘1 1 qua ndo O 2~ é HE TC -R3 r, -R1 s ê r»l i quando Z~" é CONR° s ®“3 3 sao independentemente ~CGOR-% tetrazole, -COQR° 5 ~CONHSÍO)0Ra0s -CONRλ-l5 -NHS(0)„R1 ^5 ou se Q* au. é COGH e R"1 é -OH5 -BH,, ou -NHR"! então 0^ ou Q ~ s R4 e os carbonos através r
dos quais eles ss tão ligados podem for mar um anal por peraa de agua Ti W é 0 5 S| ou NH » X 5 ~y Uj S — MR“ 5 ou -CR'"'R'“’-~ X2 e X'-' são indep endeníemen t Q 0, 5, OU. CR'"Tr°;; -y y i i y y γ -CR'"’=CR'"'- ? —C=C—= -CR'"’ Q*~’ ' ·. .· J. — Λ OU. — X" ““OH” bí™ ™ jj £'1 e Z“~ são independent emente —CONRou —HtTí —K" ) — desde que pelo menos um de entra elas ssja ~HET(= ~RW )- s
i ICO
HET lé
N ou -Π-; e os seus sais faraiacSuticainente aceitáveis,
Compostos ntais preferidos com a Fórmula 1 sSo aqueles;· •μ Γ··! em ques ^Γ-τ, 4. CR“R nSa é d radicai da um amino ácido ocorrendo natura 1 laen’ Q^ a Q"~ são independentemente -COOR'"% tetr-azols -cu ~ϋΟΝκΧ~Κ“ γ ê -un^L-h-s ΖΛ e Z2 são —HET(—R’“' s -R5)-^ e as restantes definições ssd tais como na apresentação preferida an terior = Fórmula ϊ
Uai outro grupo mais preferido de compostos com s constituído pelos que í'ã'íu a. Fórmula Ias
θίΠ QUCS a Δ. R' é H ou CL-Cj-, alquilo p CR^R"* não é o radical de um anu no ácido ocorrendo naturalmente sTí í—4- ín ÍZÍ sl·**-**4* :1 P ê 0—4 § r' < á Θ ou. 15 Q1 £? sá O j j—j ou. ~CONR-^R íõi S GU Líi Y é -CHsCH- ou --CÍ-LjO-s e -as restantes definições são tal como na apresentação preferid; anterior»
Uma outra apresentação preferida do invento é constituída por compostos com a Fórmula I ou com a Fórmula Ibs
Ib em qtUr? R: é halogénío. rv—·' H é H? halogéniOj -CN, -SR-? “S(0)J?R~K ou -OR^s R ’ „21 H è è H ou C.-C„ alquilog '7 1 FF ου ·~0™0ΐ-C^ alquilo? Γ 0 OU 1 ? m ê η.„ν =, P ê 0 ou 1 ρ Q“ (Zz tal como foi definido para a Fórmula I? ê* S ou CH._,5 e t .· V s -CH=CH- ou -CH.,0-.
Será tomado em consideração que na Discussão oe métodos de tratamento que se seque, as referências COfflBQsi.CS í_Oi!i Fórmula I pretendem incluir também sais fsrmaceuticsmente aceitá—
Tornsas iactona, lactam e 11 ac tona .=
Os compostos com a Fórmula I são act.ivos como antacio-n is tas de SRS—A e especialmente do leucotrieno Es» = Estes comoos-tos apresentam também uma actividade inibidora. modesta, sobre ·= uma actividade inibidora.
biossintes do lou.cotr.teno mas são principalmente teraplfuticamente intsressantes coto antagonis-tas ,·. A actxvidade dos cοmρostos cosi a Fórmula Σ pode ser detectada e avaliada por métodos conhecidos nesta técnica» ver por exemplo.. KadinPatente dos E-U-A» Mo» 4 »296-,. 129» A capacidade dus compostos cum a í-órinulsi 1 para. sritagu-nisarem os efeitos dos leucotrienos e para inibirem a biossíntess I® uc o t r i en o s íufn &·*·* os 0 Lsis para a inibição de uzl .dos oelos 1 Stic 8Π 03 n o ser humano» Os compo: :un valiosos na p f” 0 V Ο Γi Ç O ® ΠΟ tratamento de situações -SS nas quais os leucotrienos sejam o factor causat SJeát L.U x O"·*’ o ? par exemplo stecçoes da pexe? ππιΙιβ e doenças por obs*cru ção das vias respiratórias- Os compostos são particularmente úteis na prevenção e tratamento da asma bronquica alérgica» Sao também eficazes no tratamento de doenças inflamatórias do olho» cx LOprotectora de um composto pode ser observada tanto nos animais como no ser humano verificando a resistência aumentacia da mucosa gastrointestinal em rexacao aos efeitos nocivos dos agentes irritativas fartes5 por exemplo., os t~ f cfitíj'3 uicerogenicos gs. aspirma e da indOiTESiscire. = rara alem de diminuírem o efeito das drogas antx-inflamatórias nSo esteroides sobre o tracto gastrointestinal5 os estudos animais revelam que os compostos citoprotectores vão evitar lesões gástricas induzidas pela administração oral de ácidos fortess bases etanol? soluções salinas hipertónicas, etc» :® usados dois ensaios para ·, 5. C a.pacidade » Estes ensaios são constituído s por s iA) um ensaio ida por etanol e (B) um ensaio de úl C B TB. induzida dos ,U.A,
No = 1 007 \
170/ J por indometacina e sao descritos na Patente 4..683»325 (28 de Julho,
leucotrieno
dOS
As propriedades do antagonista dc ~ cm* postos deste invento foram avaliadas usando seguem»
Preparação do íleo de Cobaia para Avaliação de Antagonistas do leucotrieno D„ a Outros Mediadores
Tecido
Foram retiradas secções de iie-o de cobaias mach< estirpe Hartisy (C ha r1es Kx V E? Γ -j E :: LI = -A t: } C CjFÀ 3ΦΘ a 500 g que sa c r .1 f i c ad as po r meio de Li ííl-S. p 3. Π C! c I d θ. Πδ cabeça e que sangradas» Foi removido o íIao terminaI3 que fa i limpo
Torain foi limpo solução de Tyrode aquecida sendo então dividido em segmentos de a.proKimadamente 1?5-·2?<5 caí cada» Os segmentos ds íleo foram então montados sob uma tensão de i g em 2© ml de um banho para orgãos contendo 1Θ ml de solução de Tyrode com a composição que se segue iH) 3 MaC1? i 371 KC1, 'Z$ / § MgSO^ » 7H,_/D © » 3 Ϊ CâD1 0? 1.. 8¾ Mas-t-j ãn „ MaHCO-? 1i P9p DeKtrose? 5 rt éi »A solução para banho ‘3 j &.Ú a contínuamente ___fisro/ _f — t» LÍhI U w O.-, e S”»**/ rias ΓΠ wrn ww .-v e a tempera'
LI Y~ S do banho foi mantida a 37°C» 0 bloqueador do adrenoceptor-beta.. timolol <©s,5pg/ml) e o agente antimuscarínico atropina (1,Θ μΜ) encontravam-se presentes na solução de Tyrode» As alterações na tensão isométrica foram registadas usando transdutores de deslocamento de força Srass FTO-3 COrsss Instrument B., 5 Quincy* Mass») relacionados cora ura Dinógrafo Beckman Tipo R» Os sinais de saída (analog) de todos os canais do Dinógrafo de Beckman foram convertidos em sinais digitais (DL-12 data Logger? Bukco Electronics)„ Estes sinais forara subsequentemente introduzidos num computador IBM—XT para armazenamento e subsequente análise (Buxco 1 ec *cron xc s- Oustom SoTov^are)» A Tira de lavrar o cecido» a solução do banho foi automâticamente aspirada e substituída com um volume constante <1® ml) de solução recente por meio de válvulas solenoides controladas por cronómetro. I.sste.._Antaçsmj^ta s
Depois dos tecidos ficarem estáveis adicionou—se
repetidamente uma dose padrão de €)?3 ng/ml de LTD^ 81Θ® BI) (Bomba de Harvard controlada por cronómetro) ao banho de 4,5 em 4y5 minutos (1 minuto de contactor, 3® segundos de lavagems 3 minutos de repouso) até se obter u.ma resposta consistente <mínimo de 4 respostas) «A adição de LTEç, foi realizada automáticamente com Aparelho de Bambas com <seringa ds Harvard com 4 canais que forneceu. ΙβθμΙ (concentração final do banho Θ,3 ng/ml) de agonis-ta simultSneaments a todos os tecidos de 4S5 em 4,5 minutos. A seguir a cada adição de LTD^ o tecido foi lavado com solução de
Tyrode até se restabelecer a tensão da linha de base. Depois de se terem obtido respostas consistentes os tecidos foram usados para avaliar os compostos.
Usualmente„ í® μΐ ds uma solução 1® mg/ml do composto a ser testado foram adicionados ao banho 3® segundos antes da adição ds LTDfl , 0 composto s LT.D. permaneceram em contacto com o tecido até se desenvolver uma tensão máxima (1 minuto) e em seguida o tecido foi lavado repetidamente até se restabelecer a linha de base, A inibição percentual relativa, em relação à resposta ds controlo .imediatamente anterior foi computada num IBM-XT para cada dose do composto do teste (Buxco Electronics Custom Software). Se o composto for activo (inibição superior a 50a) serão então realizados testes com diluições seriadas até 1® vezes até a inibição ser inferior a 5®%, Logo que a resposta foi inibida em menos de 20%s o tecido foi usado imediatamente a fim de avaliar um outro composto. Quando a resposta foi inibida num nível superior a 2€?%, foram adicionados ciclos de LiD^ isolada-mente até se re-estabe 1 ecer u.ma resposta consistente» A fim de determinar a activos, estes foram testados em :„ner i' i ci díríde
CDÍTlpuStoS relação à sua acção contra contrac r* s induzidas por uma do se padrão çJIrf histaiuXita (54? ny/mlí usando um protoca1o seroe1hsn te ao descri .to anteri orroente í1/2 minuto de tempo de contacto, 30 se gundos OS lavagem e 2 minutos de repouso) * f fs u i- i lí , 5
LinacSo .TB,, foram determinados
Os resultados para a ligaçãi pelo método de S*S = Pong e R«N« Deliaven, Proc= Nat» Acad» Sei» USA 5 ΒΘ, 7415-7419 (1983) =
Compostos com a fórmula I foram testados usando d ensaio que se segue para determinar a sua actividade inibidora em relação â hiossíntese do leucotrisno dos mamíferos.
Ensaio dos Leucócitos Polimorfonucleares (PMN)
Perltoneaís do Rato v-__^
Ratos anestesiados com éter são injactados í i„ρ =) com 8 ml de uma suspensão de caseinato de sódio íé= gramas em cerca de 50 ml de água)» Após 15-24 horas os ratos são sacrificadas (CO.-J e as células da cavidade peritoneal sao recuperadas por lavagem com 20 ml de tampão CEagles HEM contendo HEPES 3Θ mH ajustado para pH 7*4 com NaOH)» As células são reunidas em pílula (350 x g, 5 minutos), re-suspensas em tampão com agitação vigorosa, filtradas através de papel de lentes, re—centrifugadas e final-mente suspensas num tampão com uma concentração de 10 células/ml.
Uma porção aliquota tis 50©μ 1 de suspensão de PiiN e o composta do
bados U ϋ c ant 1 ΐ?μπ, A SUS; então bio sns srção alíquot 37 °C g 0 LTB l minutos a 37°C ,, seguindo—se a ísSo é aqitada durante 4 minutos
|m.» t W W W 1. ώ W W MW. L.*· i „U ttt W «i. i «4. t t W W. Ím*f«A Vj. 4-V W ! a proporcionar uma alteração Ha 1mente —70%) para o controlo não .al da formação de L.TB„ é cale u 1 a d a. a teração da transmissão na amostra 3 -5 leva a agregação dos segundos PMN5 a qual é medida como uma alteração na transmissão da luz, 0 tamanho da porção aliquota de ensaio é escolhida de modo transmissão sufamáxima <u.í al ter :la transmissão no controlo sem composto.
Os ensaios- que se sequem podem ser usados para avaliar compostos que são ou antagonistas do leucotrieno ou são inibido-res da biossíntese do leucotrieno ou que possuem uma combinação destas duas propriedades,,
Ensaio ”in itro‘! de Reacção ao Antiqénio 3 f?Wãcho*=> pírc-d.i ídQ 3fc5y— y 3-5.0 £8Π::ϋ 1içadas '3.D3Γ*Í tonss 1 ιΤί0Π bs * Θ55 ml de UiTl-5 SUS Ρ©Π SãO conter·--· da 054 mg de albumina do ovo íOvalbumina„ Grau V„ si ama Chemical
Ca. ) Q 4 3 & g de hidróx ido ds *5. lumínio em 19 ,6 ml de sol LiÇãQ sal .£.! ί 5 u São permitidas d uas SÊ? ff] í-an S5 pstrs que dc orra cC sen S-.l b A Ί Z _ SGs stas cobaias ssn s ç., ç 1 x *7 zí rí br» c c íLtó-i-itórS· 55- ão sub meti da: s a Ι^ίϊΐ] i cada na cabça são sangradas u As tr aqi usi as s'a o remo vida. S 3 lih ert adas de tecid os aderentes e d i v Q ^ da s longi tudina 1 men por orce através do tecido cartilaqineo tiirecção oposta à inserção
Cada tecido muscular» C-ada traqueia aberta é entSo cortada transversa 1mente sntrs cada duas cartilagens» Quatro das secções de corta são 1 içadas entre si, extremidade a extremidade, numa série com fio de seda No» 7 assegurando que os músculos da traqueia fiquem todos no mesmo plano vertical» Assim, cada cadeia consiste em tecido de tr'§s animais diferentes» eificada com 9P7 de e sV ul;g de C0, a Μ), atropina i1 x 1 ô ' M > indometa- A cadeia assim formada é então suspensa sob 1 g de tensão (por meio de fios de seda em cada extremidade) num banha para orgãos com 2Θ ml contendo i@ ml de solução tampão de Krebs--Hensels.it modificada·1 gaseificada 37*0,, Mepiramina (7 x 1Θ jr cina (1,4 x 1© w M> são adicionadas ao tampão a fim de bloquear a resposta aos produtos libertados histamina, acetiicolina e c x c 1 oo x i q en ase.. <12Θ)j g1ucose \ .i , o. mod i f ÍCB-ύθ, . em gr ama s/li tr O O (mn ) s NaC 1 ‘ } ί i i • J \ Â I } % f\í.£ -HCQ_ - iS* ¾ p" p 5) f! N .Cl - 0, yy K 3 / 2« í P r. rjUbtí 4»7H2 0 ~ 0, 11 ( @ n 5 5 .¾ !<H ^P0, y **i* ... 0,1 / O i 1. ^ \ „ anho = y ± o» 3“i - s -sá i a r egi st ar âS re CS. pOStcaS , cadei a tr aquea1 ê 1igada a um t r*a nsd Lí to r de orça Gould -3tath affl UC~ y que *§ li gad o a um
Diriógrafo Beckman í ipo R„ deixa—ss que as preparações se equilibrem durante uma hora período durante o qual os tecidos são automáticamente lavados (deslocamento de volume de 1Θ ml) de 6 em 6 minutos»
Após u período de equilíbrio os tecidos sito providos c om me t ac o 1 í n a < 10 pQ / (Η 1 í :s 1 í%Y ados — -J tí uS linha de base» Os t©c idos ©§ίθ tratad1 os d. dose de metaco1 ina, V ... . , t X ci V -r?. * J í_Tir* « ϋ ixados reg idos recuperar até à novo com uma segunda .··.-_i....j cyi câsar a linha de base s lavados duram uma hora adicional»
Sad usadas duas cadeias como uai controlo» Estas stío incubadas numa concentração de albumina do ovo (C?;i 1 |ag/m 1) suficiente para indusir uma contracçSo média de 5Θ-8Θ% da resposta à metacolina» ?,aa composta então calculada» Os compostos que
Cada compose o a ser testado é adicionada C c ocn uma concentração final do banho de lepq/ml> 2Θ minutos antes de provocar o tecido com albumina de > ovo» A resposta do tecido desaflado é expresse n a 0 uma percentagem do máximo de metacolina» A inibição percentual para A a j/Spg/rnl . bumina do ovo em 50% ou (cocentração final) inibem a resposta ma is são de novo testados com uma concentração toais baixa»
Ensaio do rato Asmático
Os re uo'^-âu obtidos a partir de uma linhagem LunSdH" guínea d e ratos asaátic os» São usa .dos ratos tanto flmeas { 1 g) como machos i2ó0 -i/-m g)» A albumina do ovo (EA>5 grau V» cris-*cal x:z-aba. e liofili- zada, é obtida a partir de Sigma C •hemical Co», St» Louis» Obtem- -se hidróxido de alumínio a partir de Regis Chemical Company» Cicago» Bimaleata de metisergide é fornecido pela San doe: Ltd», Basal» 0 desafio e subsequentes reqisto rsa lis atíoí numa caixa de plástico transparente com dimensões internas de ίθ x 6 x 4 polegadas» 0 topo da caixa é removível § ao ser utilizada é mantida firmemente no seu. lugar por meio de quatro ganchos e um selo herméticamente fechado é mantido por meio de uma qaxeta de borracha sole» Através do centro de cada extremidade da câmara é
inserida um nebulizadar Devilbiss <Νο» 4Θ5 par meio de um sela hermêticamente fechado e cada extremidade da caixa tem também uma saída s Um pneumotacógrafo Fleisch Na » &&&& é inserida numa extremidade da caixa e ê acoplado a um transdutor de pressão volumétrica de 8rass (PT5-A) que é então ligada a um Dinógrafo Beckman Tipo R através de acopladores apropriados» Enquanto se transforma o antigénío em asrosol5 as saídas são abertas a o pneumotacóqrafo é isolado da câmara» As saídas s-So encerradas e o pneumotacógrafo e a câmara são ligados durante o registo dos padrões respiratórios» Para desafios 2 ml de uma solução a 3% de antigénio em solução_salina são colocados em cada nebulizador e o aeroso1 é qerado com ar a partir de uma pequena bomba de diafragma Potter a 1S psi e com um fluxo de 0 iitros/minuto»
Os ratos são sensibilizados injectando CsuhcutSnsarnenta) 1 ml de uma suspensão contendo 1 mg de EA e 2ΘΘ mg de hidróxido de alumínio em solução salina» Os ratos são utilizados entre os dias 12 e 24 após a sensibilização» A fim de eliminar o componente serotonina da resposta» os ratos são prétratados intravenosamente 5 minutos antes do desafio com 3?Θ ug/kq de metisergide. Os ratos são então expostos a um aerosol de 3% de EA? em solução salina durante exactamente 1 minuto„ sendo então os seus perfis respiratórios registados durante roais 3Θ minutos» A duração da dispneiacontínua é medida a partir dos registos respi ratórios»
Os compostos são geraimante administrados quer oralmente 1-4 horas antes do desafio ou. intravenosamente 2 minutos antes do desafio» Eles são ou dissolvidos em solução salina ou. metocel a 1% ou suspensos em metocel a 1%» 0 volume injectado é 1 ml/kq kintravenosamente) ou 1Θ ml/kg íoralmente)» Antes do tratamento oral os ratos são submetidos a Jejuns durante a noite» A sua SÀZ ÍT. XV XCJ-õàaj e é determinada em termos da suas capacidade para fazer
diminuir a duração dos sintomas de dispneia em comparação com um grupo de controlos tratados com o veículo» Usualmente, um compos ta à avaliado com uma série de doses e determina-se um Eu, 50“
Este é definido como dos sintomas» dose Cmg/kg) que vai inibir era 5Θ% a duração A magnitude de uma dose* porfilática. ou. terapêutica de um composto com a Fórmula I variará, evidentemente, com a natureza da gravidade da situação a ser tratada e com o particular composto com a Fórmula I e com a sua via de administração» variará também de acordo com a idade, peso e resposta do doente individual» Em geral, a variação da dose diária para utilização anti-asmática, anti-alérqica ou anti-inflamatória e geralmsnte, utilizações diferentes d'a citoprotecção, situa-se entre cerca de ©,,001 mg e cerca de 1ΘΘ mg por kg do peso corporal de um mamífero* de preferencia entre Θ,ΘΙ mg e cerca de 1€> mg por kg , e com a maior preferência entre ô,1 e i mg por kg, em doses únicas ou divididas» Por outro lado, pode ser necessário utilizar dosagens para além destes limites em certos casos». A Quantidade exacta de um composto com a Fórmula I a ser usada como um agente citoprotector dependerá de» inter alia» se ele é administrado para curar células lesadas ou para evitar futuras lesões, da natureza das células lesadas <por exemplo, ulcerações gastrointestinais vs= necrose nefrótica), e da natureza do agente causador» Um exemplo da utilização de um composto com a Fórmula 1 para evitar uma futura lesSo consiste na co-admx— nistração de um composto com a Fórmula I com uma droga anti—inflamatória não esteroide ÍNSAID) que poderia de outro modo causar uma tal lesão (por exemplo,indometacina)» Para essa utilização, o composto com a Fórmula I é administrado desde 3© minutos antes até 3Θ minutos depois da administração de MSAID» De preferência é
-ST administrada antes de ou simultâneamente com o IMSAlu (por exera™ pio3 numa forma de dosagem combinada). 0 nível de dosagem diária eficaz para compostos com a Fórmula I induzindo citoprotecçSo em mamíferos, especialmente humanos., variará geralmente entre cerca da <5,1 mg/kg e cerca de l.y0 mg/kg, de preferência entre cerca de t mg/kg e cerca de 1ΘΘ mg/kg» A dosagem pode ser administrada em doses individuais simples ou divididas»
As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um composto com a Fórmula I como um ingrediente activo ou um seu sal farmacâuticamente aceitável, e pode também conter um veículo famsactuticamente aceitável e facultativamente outros ingredientes terapêuticos» A expressão “sais farmacfuti— camente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos nlo tóxicos farmacêuticamente aceitáveis incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos»
Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, fenrico, ferroso» lítio, magnésio, mangânico, mangaboso, potássio, sódio, zinco, etc» Particularmente preferidos sSo os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio, e sódio» Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmactuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias s terciárias, aminas substituirias incluindo aminas substituirias ocorrendo naturalmente, aminas cíclicas s resinas permutadoras de iões básicas, tais como arginina, hetai-ns, cafeína, colina, N,N —dibensiletilenediamina, uietilamina, Ξ—dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, eianolamina, etilene-diamina, M—etilmorfolino, M—etilpiperidina» glucamina, glucose.— mina, histidina, hidrabramina, isoprapilamina, lisina, metilglu™ cantina, morfolino, piperazina, piperidina, resinas poliamina, : - · : ; ,.-- procaina , gurinas , teobromina, trieiilamina, trimeti lamina, tripropilamina, trometamina, etc»
Quando o composta da presente invento é básico,, os sais podem ser preparados a partir de ácidos nSo tónicos farmacêuti-camenie aceitáveis» incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos» Esses- ácidos incluem ácido acéticos benzenessulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, stanessul. fónica, fumárico, glucénico, glutãmico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleicc, fflâlico, mandélico, mefcanessulfónico, músico, nítrico, pamoico, pantotènico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico e p—to— luenessulfónico, etc, Particularmente preferidos são os ácidos bramíririco, clorídrico, fosfórico e sulfúrico»
As composições incluem composições apropriadas para administração oral, rectal, tópica, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal au bucal), ou administração nasal, embora a via mais apropriada em qualquer caso dependa da natureza e da gravidade das situações a serem tratadas e da natureza, do ingrediente activo, Podem ser conveniente-mente apresentadas sob uma. forma de unidade de dosagem e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica»
As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerosais, etc»
Quando se utiliza uma composição para administração intravenosa, uma dosagem apropriada para utilização anti-asmâti-ca, anti-inflamatória ou anti-alérgica varia, entre cerca de β,Θβϊ mg e cerca de 1Θ mg (de preferância entre cerca de Θ, © i mq e cerca de 1 mg; de um composto com a Fórmula I por kg do peso
varia corporal por dia e para utilização citoprotectora a dosagem entre cerca de Çi 1 '-· 3 -1* mg £3? cerca de 1 mg i [ d0 p? '"e fwi· enc Í8. sn tr e cerca de i mg e cer •ca d© 1 íi,!ií mq e COfil i ffla: Lor pt -ef er ‘énc IS E-nfcr •e cerca de i mg e cer O0 10 mq) de Li iíi COffif 50·™-to coo B T Ór i mu I e T par kg da pesa corporal par dia»
No caso em que se utiliza uma composição oral, uma dosagem apropriada para utilização anii-asmática* anti-inflamató-ria ou anti-alergica varia entre* por exemplo* cerca de Θ*Θ 1 mg e cerca de 100 mg oe uni cc?ãíiposio corpor -al por dia* de preferência 10 mg por kg e pa ra u t i 1 i z aç ão c. >m, a Fórmula I por kg do pesa itre cerca de €**1 mq e cerca de mg e cerca de 1Θ0 mg ide preferência entre cerca, de- 1 mg e cerca de rog e com maior preferência entre cerca de 10 mg e cerca de 10Θ mg) de um composto com a Fórmula I por kg de peso corporal pQS'“ Cllâs q uU sob ci forma de um pó que B. par tir da qual a COsT ípos i c So .o de um d Is posx t ivo ap srap ria- :erido pa r a inala cão & COCV sti— .na il aç ão ÍI50 d ida (MD Ϊ ) 9 a qua 1 ou so1uc ão em
Para administração por inalação* os compostos do presente invento são convenientemente administradas sob a forma de uma. pulverização de aerosol a partir de embalagens pressurizadas ou a partir de um nehulizaí pode ser formulado como uma carq< do» 0 sistems de administração pi tuido por um aerosol coíb dose d* pode ser formulado sob a forma de uma suspensão propulsores de fluorocarboneto»
Formulações tópicas apropriadas do Composto i incluem dispositivos trans-dérmicos* serosois* cremes* unguentas* loções* pás para polvilhar* etc»
Para o tratamento de doenças tío olho, podem ser usadas preparações oftálmicas para administração ocular compreendendo 0,001-1% em peso de soluções ou suspensões dos compostos com a Fórmula I numa formulação oftálmica aceitável.
Na prática, os compostos cam a Fórmula 1 podem ser combinados como o ingrediente sctivo em mistura intima com um veiculo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farma-cfutica convencionais. 0 veiculo pode apresentar-se sob uma série de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração,; por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Ao preparar as composições para forma de dosagem oral, pode-se utilizar qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, glicois aquosos, óleos, álcoois, agentes de aromatização, preservativos, agentes de coloração, etc. no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções5 ou veículos tais como amidos, açucares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, agentes de ligação, agentes de desintegração, etc. no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, sendo as preparações orais sólidas preferidas às preparções líquidas. Devido à facilidade da sua administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma, de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso esse em que são óbviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas aquosas ou não aquosas padrão.
Para além das formas de dosagem comuns indicadas anteriormente, os compostos com a Fórmula I podem também ser administrados por meios de libertação controlada e/ou dispositivos de administração tais como os descritos nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3.845.770} 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123? 3.630.2ΘΘ --28
e 4»008,719, cujas apresentações são aqui incorporadas como refertncia»
As composições do presente invento apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades descontinuas tais como cápsulas, saquinhos- ou comprimidos- contendo cada um deles uma quantidade prédeterminada do ingrediente activo? sob a forma de um pé ou de grânulos ou sob a forma de uma solução ou suspensão num líquida aquoso? um líquido não aquoso? ou uma emulsão éleo-em-âgua ou uma emulsão líquida água-em-óleo» Essas composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos farmacêuticos mas todos os métodos incluem o passo de levar o ingrediente activo a ssociar—se com o veículo α qual constitui um ou mais ingredientes necessários» Em geral? as composições sSo preparadas misturando uniformemente e intimamente o ingrediente activo com veículos líquidos ou com veículos sólidos finamente divididas ou ambos? e então? se necessária? modelando o produto na apresentação desejada» Por exemplo? um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem? facultativamente com um ou mais ingredientes acessórios» Os comprimidos- prensados podem ser preparados por compressão numa máquina apropriada? apresentando-•-se o ingrediente activo sob uma forma fluindo livremente tal como pó ou grânulos? misturado facultatxvamente com um agente de ligação? lubrificante? diluente inerte? agente tensio—activo ou de dispersão» Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina apropriada? sendo uma mistura do composto em pó humidificada com um diluente líquido inerte» Desejávelmente» cada comprimido contem de cerca de 2?5 mg a cerca de 5ΘΘ mg do ingrediente activo e cada saquinho ou cápsula contem de cerca de 2?5 a cerca de 50# mg da ingrediente activo»
Os que se seguem são exemplo-- de formas de dosagem farmacêuticas representativas para os compostos com a Fórmula Is ο ·· >r -
Suspensão Injectàvel .(1,11..). OLSZsiI
Composto com a Formula I 10
Celulose metílica 5,Θ
Tween ΘΘ Álcool benzilico 9,Θ
Cloreto de benzalcónio 1r,0
Agua. para ir? jecção até um volume total de 1 ml
jBQ/pofnarimidD 415 14,0 43,5 — 2a5 500 ÇofflEJlMliâa
Composto com a Fórmula I Celulose Microcristalina rrovidona
Amido Prége1atinizado Estearato de Magnésio kássula Composto com a Fórmula I Pó de Lactose Estearato de Maqnésio
Sig/cápsula 25 573,5 1 5 όΘβ
Pra além dos compostos com a Fórmula 1= as composições farmacêuticas do presente invento podem também conter outras ingredientes activos, tais como inibidores da cicloo^igenase, drogas anti-inflamatórias não esteroides (NSAISs), agentes •analgésicos periféricos tais como zomepirac ? dif lunisal, etc» A relação em peso do composto com a Fórmula I em relação ao segundo ingrediente activo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada uma ingrediente» Seralmente, será usada uma dose sficac de cada» Assim, por exemplo, quando um composto com a Fórmula I é combinado com um WSAIO a relação em peso entre o composto com a Fórmula I ta a MSAID variará geral mente entre cerca cerca de l,000si e cerca de 1s Ϊ„ΘΘ®As combinações de um composto com a Fórmula I e outros ingredientes activos variarão também geralmente dentro dos limites anteriormente referidos, mas era cada caso» deve ser usada uma dose eficaz de cada ingrediente»
Os MS AI Ds podem ser caracterxzados- em cinco gruposs (1) os derivados do ácido propiónico, <2> os derivados do ácido acético? (3) os derivados do ácido fsnSmico^ <4> os derivados do ácido hifenilearhemi1ico= e <5) os oKicams ou um seu sal faroiacêuticamente aceitável»
Os WSAiDs que r:--~ enCOH UΓ3.Φ: no Smbito deste invent ,o são .d OS na Patente dw£ E*U»A* t 4o» 4 = 6S3»325 <28 de Julho, os ma 1987) »
As composições farmacêuticas compreendendo os compostos com a Fórmula Ϊ podem também conter inibidorss da biossíntese dos leucotrienos tal como são indicados na Patente dos EJJ.A» No» 4.666.907 (9 de Abril, 1987), Patente dos ELi.A·, No» 4»663*307 (5 de Maio, 1987), Patente dos E„L!„A» No» 4»61ί*θ56 (9 de Setembro, 1986), s Patente dos E»U,A» No» 4.634*766 i6 de Janeiro, J.9S7), que são aqui incorporadas como referência»
Os compostos com a Fórmula I podem também ser usadas em combinação com antagonistas do leucotrieno tais como os indicados na P.E» No* 106*565 (25 de Abril, 1984) e P»E» No» 104.885 (4 de Abril, 1984) que sã “Μ·' incorporadas como rsjersncia e rOlil
•os conhecidos na técnica tais como os que sSo indicados outr P.E. 4 * 42 R.U. No. 56.172 \ 1 d Julho^ 1 Vtó2), e Patente dos E.U.A. -.231 (3 de Janeiro, j. V84) Ti 0 na Especificação da Patente No. 2»058. 785, que são aqui i π c 0 r po r ad as c oo o r s' ferência do na
As composIçSes farmacêuticas compreendendo os compostos com a Fórmula 1 podem também conter como o -segundo ingrediente activo antagonistas da prostaglandina < incluindo trombo;··;ano) tais como os indicados- na patente dos Edi.ft= No* 4=536*507 í 2Θ de Agosto, 1985), Patente dos E.U.A* No* 4*237.160 (2 de Dezembro, 1980) 3 F1.E * No = 166 * 597 < i de J anei ro , 1986), e P»E = No * 234 * 7 <3 8 <2 de Setembro, 1987), Podem também conter inibidores da descar-boKila.se histidina tais como <3—fluorometíIhistidina, descrita na podem também ser vantajosamente combinados com um antagonista do receptor Hi ou tal como por exemplo benadril, dramamina, ó? e 4.394. o y Q s um inibidor da na Patente dos a r* tu a c *s* u. ~c x c a útil histadil, fenergan, terfenatíine, acetamazole, cimstidine, raniti— dlne, famotidine, aminoii-adiazois apresentados na P»E* No* 40*696 (2 de Dezembro, 1931) e compostos afins, tais como os descritos nas Patentes dos E.U.A. Mos* 4.233*408; 4*362*736? e 4.394.5Θ8. As composições farmacêuticas podem também coni 4. 4. K /H ATPase tal como omeprazole, apresenta;: E.U.A* No» 4 = 255.431·-. etc. Uma outra composição farmacêutica útil nistas da serotonina tais como metisergide, os antagonistas da serotonina apresentados em Nature.. vol. 316., páginas 126-131, 1985, etc. Cada uma das referências indicadas neste parágrafo â aqui incorporada como referência. oeste invento o segundo ingrediente activo nas composições um inibidor da sintetase do troboxano, esse inibidor pode ser tal como foi descrito na Patente do R.U. No. 2.038.821 (por exemplo, UK-37248 s clorohidreto de dacoxiben).
.e do p n L#U = fts 4»3*1 / = / No» 4 *44 4*7 75 (por OKI j-, \ t ·£·<·£> π 878 (po r exemp lo, 357 < por e x em pio., u. 7Q9 (por 0 K emplo, Ul<·
Patents dos h.u»H» 4=.217 = 35/ <por exempla , UK-34/Q7) , i-a Lente dos
Io, CBS i3ΘΘΘ) , Patente dos EL 'atente dos E a U » M .ente dos E.U.A. P.E. Mo» 9Q*é}90 ?adem ser adminis exetnolo , paren t. .a. rsctal, ‘ Y“ .¾ íj usando “ · ' “ NO» _________________ . . Mo» κemρIo, Ul<~38485) 5 ou P»E» Mo» 98éi9® < exemplo, CV"4i5i) de uma serie par a adm ini .sfcracão tópica » Esta cr. \\ W V»·. Hl mod D ã eme 1 han te ao d as compi c ré !»wu: iada eoi í conside ração» '*‘7 *>v" ? ontudi ící f ico pa ra qualquer da@n t e em pa .e de — — S '"** - tor es inclu indo a activ s ti I is a do. a idade, 0 peso c or poral ’ΚΟ, a di eta ,, d temp 0 ds? a .d mini' QUe
Ms cofnposxções de cduíu .in^çao oralmenta ou por outra via nlo oral 5 ment;, por insuflação, topicamente, par formas de dosagem apropriadas? por exemplo, comprimidos, cápsulas, suspensões5 soluções, etc», para administração orais suspensões, emulsões, etc», para administração parentérica? soluções para administração intravenosa? e unguentos, pensos transdermi-cqs, etc», para administração tópica, tstas contposiçses são . Ç £>«££*- d X ir-CU.T. X O *S.f» snteriormente. D niVSi
C OfíioOsOO "aça.u, 3 vxa ds administração, a taxa de excreção, a combinação de drogas e a gravidade ria doença particular submetida a terapêutica»
Os compostos do presente invento podem ser preparados de acordo com os métodos que se seguem» As indicadas em qraus CelSius» tampe ratura;
IB.O
LunusnEauo c d (ti ’-rl lis ador apf "opri ad o tal CuiBO L !nC X t-%. a 0 ’:’C ou par aque •c i men to com um a gente Sí nid rzdo ai: :étic o parai dar ori ge V ê trat ado COfli 2 equiv alentes de uma n um 501V sn te apr op ifiatío tal c o?t êO THF a método a O derivado·!! da quinaldins Ha na presença de um í temperaturas superiores < de deshidrataçSo tal coc aducto III» 0 ácido foram* base tal como n—butillitio num ie©°c e em seguida a -· 78 °C COii! I II para proporcionar I coo x V é feito re· agir C DsTl tiol VI na presença de um propr iado tal como bf7 OU AlCl-r para dar origem ao a· l1 isador
fiÉtodo B AIternativamen VIII? onde Z é um grupo condições de reacçáo xsi reagir com tiol VI na ρ K-iCO-ç para dar origem ao te· o aducto separável a;·: s como CCI„/ resença de t aducto VII·. u iropriado 'triocti! ser transformado em tal como Cl? usando os fina,. VIII é feito apropriada tai como
MÉTODO C
Com referencia ao método do um derivado ufi
quinolina com a estrutura IX apropriado tal como N-bromosu com um composto com a fórmula da tal comei NaOH? NaH? ΚΤ,ΟΟ-?· corno iHF com aquecimento se aducto XI» Usando as reacçSe aducto è transformado em XII« a partir de II usando um reagente ccinxmida» IX é então feito reagir X na presença de uma base apropria--· ou NaQtta num solvente inerte tal necessário a fim de proporcionar o s descritas nos Métodos A ou B o
lláTQDO D wOCIt í" fe* Psjf'"*JLiã. ísvQ íl5G‘Έ.^—5O·_? D q l_? iXSM" jl Vcê. Q= s Λ. X X X dul' €301i_i pode ser tratado cora PPh^ nuai solvente apropriado tal como tolueno ou CH^CM com aquecimento se necessário a fim de proporcionar sal de fosfónio XIV» 0 sal de fosfónio XIV é tratado com n— but.il li tio e em seguida com lactol XV para proporcionar o . f aducto sstireno XVI» usando métodos convencionais tais corno CrO_-/piridina seguintío—se MnO.^./NaCN/AcOH/MeOH„ 0 aducto sstirsno XVII é- condensado com tiol VI na presença de um catalisador apropriado tal como AICl dar oriqem a éter tiol XVIII»
Quando A = CM» XVIII é reduzido com um reagente tal como SnCl^/HCl para dar origem ao aldeido XIX» 0 derivada da ia IX é tratado c d ar origem a «jcá X :om n- bu tillítio e em estir il quino1in a XXI Quan do A = OMe, 5f vii: lo tal como BBr„ par· :enol X XII # co nd sns, reagente fenol XXII» 0 fenol XXII # condensado com derivado da quinaldina IX usando um catalisador apropriado tal como ?<oC0.T para proporcionar Ό* o aducto KXIII,
MéTODO E
ISIw’ tZ. £ í-í com dsrívadi vado cíano I
Cuííí referencia ao ê tratado em primeiro lugar cionar o aducto XXV» 0 der da quxnaloma i bromo XXiV para propor-tXV é reduzido ofatendo-se aldeido XXVI coo; um reagente tal como SnCI^/Hul » Usando a método-1ogia descrita no Método A ou B XXVI è convertido em XXVII»
MèTODO F
reacçSo do estiraIdeido com um ácido alcanoico du tial au. hidroxi num solvente ds um catalisador apropriado vado estiroquinolina XXX» tetrazole substituída com um grupa inerte tal como benzeno na presença tal como BF_- OEt proporciona o deri 1 '7=
Us grupos Q” e Q pod >=!!! tz1 r íTiOU X T X --~l Ci l.J po r hidrólise de um qrupo éster5 remoção de um grupo ds bloqueio, ou c on ve rsSo ds um nitrilo numa amida ou tstrazole por aquecimento com azida de tri .buti1estanho ? propor ctonando dess •S modo exemplos de antago- nistas do leucotr lena da p resente invsnta« o . composta X X A é r e ρrssen ta ti vo do composto CQfíi 3 0'3 uΓU. ílLíi~3 1 n MÈTODí
Podem ser preparados outros compostos com a Fórmula i tal como é indicada na Métoda 8» Assim a derivado éster XXXI pode ser reduzido produzindo o álcool XXXII por hitíreto de alumínio e lltia au por outros agentes redutores apropriados. 0 álcool XXXII pode enteio ser oxidatío e dar origem a um aldeido XXXII por clorocromato de piridinio ou por outros agentes de OMidaçSo apropriados. Ácidos carbonilicos com a Fórmula XXXIa podem ser convertidos no clorato ácido XXXIV <podem também ser usados o brometo ácido ou um anidrido carbonato misturados) o qual quando reagido com diazometano proporciona a diazoestona XXXV. 0 composto XXXV, após reacçao com ácido aquoso$ de preferencia um ácido nucleofilico tal como ácido suifúrico ou ácido p-toluenessulfónico, é convertido na. hidroximetil cetona XXXVI. 0 cloreto ácido XKXIV5 após reacção com uma sulfonami-daf. Βχ^30οΝΗ25 na presença de uma base fraca proporciona a acil-sulfonamida XLII» ft reacçao ds XXXIV com uma amina»
Rí"MH5 proporciona amida XXXVII» A amida XXXVII pode ser reduzida ssquencialniente, para dar origem a amina XXXVIII,, com sultomíad-a coo diborano ou hidreto de alumínio e Iítio? ·] ·χ R "SD._sCI para produzir sulfonamida XXXIX» A amida XXXVIi lquando ambos os suhstituintes R são hidrogénio)} píQdem ser desn.i.orata dos por meio de reagentes padrão para dar origem ao'nitrilo XL== o qual á convertido em tetrazols XLI por reacção com azida de sódio,, tri—n-butí 1 estanho ou por outros- métodos apropriados»
MÉTODO H 0 composto XI é convertido no sal íosfónio XLII pela sequência de reacçSes que se segues 1) redução do grupo carfaonilo num álcool por meio de um agente de redução apropriado tal como NaBH^ ou LiBH^p 2) conversão do álcool num brometo com uma lombinação de reagentes apropriados tais como 1s2—blstdifenilfos— fino)etano/CBr^j 3) reacção do brometo com trifenilfosfina. Uma
usando uma base estes- l) , pru porei, o n b. a í -3.ΪΒ X d 3 X * 7 V D0 la u em LtUAc | o \ me tí li o u Η-3.Π da ír resu Ί JL. _ _ A. _ £ U-πλΠ Ufcf C Qffl imí: Π1 o T.&1 cr o mo ;Sr _ w VI Ϊ l} Λ £— 3. V s ^ J T V* Λ sn tãO d com pas *CQ reacção de olefinação de t4ittiq entre XV e
composto X LIII» 0 álcool XLI 11 sequências !.) oxidação no aíi conversão oxidativa do *5· %*A L* MnO^/NaCN/ AcOH/MeOH/THF; 3) t r uma ssmxna HNR “ R
i !U ou uma amida de , íCH-P^filNR^R^*· proporciona amida XLIV» A re, tal como foi descrito no Método D proporciona então o XLV»
MÉTODO I 0 composto XVII é con vertide í na amida XLVI por um dos fffS tlOuj 05? des c r i tos nos Métados H gs 3 2 Λ η = m hidratação da dupla. 1igação em XLVI é realizada pe 1 o t ratamento sequenc ia1 com
Hg (OAc)e Na.BH - para dar origem ao composto XLVil. A t eacção de *”*· XLVII com álcool XLIX, usando um catalisador tal como ZnCi proporciona então o composto L« Um síntese alternativa de XLVII envolve, em primeiro lugar a hidratação de XVII a XLVIII, seguindo—se formação de amida. 0 composto L pode também ser preparado pela adição catalisada por ácido de XLIX à dupla ligação em XLVI,-. Os métodos de hidratação e da adição de álcool às duplas ligações são descritos em J* March, Advancad Organis Chemistry., 3rri„ ad», John hiley % Sons= New York? 1985pp = 681-687 =
Deve ser tomado em consideração que o intermediário XLVIII pode formar um anel lactona com sete membros entre o grupo álcool s o grupo éster,·. Essa lactona pode também ser usada para formar a amida XLVII. 0 composto L é transformado nos compostos LI ou LII pela metodologia descrita no Método D=
MÉTODO J i o
Os grupos funcionais? representativos de GT ou L7 , que se encontram presentes em intermediários v, XVI = XVII5 XVIII3 XIX, XXII, XLIII, XL.Iv, XLVI? XLVII, XLVIII e L podem ser trans-formados em outros representativos de Q~ ou Or- pela metodologia descrita no Método B, Estes intermediários transformados podem também ser utilizados, de acordo com os métodos referidos ante— riarmente, a fim de preparar compostos com a Fórmula 1=
Será evidente para os especialistas nesta técnica que os métodos· descritos anteriormente devem ser compatíveis com os outros grupos funcionais presentes n-as- moléculas» Quando necessário, essa compatibilidade ê conseguida por meio de técnicas apropriadas de protecçSa e de desprotecção Cver por exempla, T = W„ 8reene5 Frotectiva Grougs New York , 1981). n tlrqanic
Synthesi·
John Wiley bons. 0 acetato de enol de LIII è obtido por aquecimento de LiII em acetato de isopropenilo na presença de um ácido. A ozolise deste éster enólico proporciona· o aldeido LIV. Começando a partir de um bromofenol, prctecçao do álcool e adição de um reagente tal como butillítio, lítio ou magnésio proporciona o produto organometá-lico LV? o qual é feito reagir com LIV para dar origem ao hidra-
Kiácido LVI . Neste ponto, o ácido pode sor c onvi (Ff'~I / base) ? uma amida (a partir do és-ter por i f Me^AlNR R "") 5 um ni tri Io í formação de RCONf-L, nvertido num éster t r âtamento com shidratação com anidrído trifluoroacético/piridina) ou uma cetona (adição de R"~Li í br omoeti1)qui nolina (I X) na hid ro>í ice tona L V11. 0 a 1 cool :lore to de meta nsssul t om xo na ieti lamina e o mesil ato a BSiffl d i o ou. d s c ésio d e VI par a fite. o álcool ben z i 1 ico LVI Ϊ l pre sença de um ácido de Lewis :ar origem a LVI II. F inal me n te 3 ser c onvertidos em out F Ο Η gr Upos se seque 5 um éster ρα d 0 SS Γ" pode ser reaqi do com ae i d a de um tetrazole? uma o xirna pode par Λ. _ .í___ _ _ .1. _. LrLo com cl oroh id reto desprotecção da fenol usando um reagente tal como fluareto de tetrabutilamónio no caso de éter silílico ou p—toluenessulfonato de piridinio guando P é um grupo 2-tetrahidropiranilo. A reacção do fenol com um derivado da então resyid í- banzílico □btido ê deslocado pelo tiolstu dc os grupos U1 e Q’ de LVIII podem tal como nos métodos G ou. J cem ser obtida a partir de uma ceton de hidroxilaminas uma amida pode ser obtida a partir de um ãcidc
tal cοΰ:o j-á foi descrito ou a partir tis éster por reacção com NR um nitri lo pode ser obtido a partir de um éster por tratamento com fie^AlNH^ a cerca de 8©°C. - um carbamato pode ser obtido partir de ácido bertzoico por reacção com azida difenilfosforilo e R-’OHs e uma a.nilina amida. ou. uma. sul tonam ide. pode ser obtida formando primeiro a anilina, a partir de um -ácido benzoico por reacção com azida de difenilfosforilo/Et^M ou cloroformato de isobutilo/azida de sódio e em seguida acilação ou sulfoni 1 ação deste derivado da -anilina, com R'LCQC1 ou com anxdri-· d o su .1 fónico.
HéTQDQ L U nxorofij.acxd£ V í é c ic1i z ado oara dar origem cion a 1 actona | TVe A do (hl . d r o 1 ise com Hí. í'*k í 2 IR "‘"K : — 'j ; π um hi. droxini·: ou um hidr Oxi éster í i lactona LÍX usando um reagente tal como cloreto de 2~cloro~N~me~ tilpiridinio. A desprotecção do fenol e o acoplamento com IX tal :omo no Método K proporciona lactona LIX = A lactona oode ser
Me^AlNH,, a cerca de 8Θ Estes derivados do álcool benzilico são feitos reagir com o tiol Ví tal como no método !< para proporcionar LVIII. Al terna ti vamen- ido LI a pode ser reagida com plTCs' oça de um coima uma combinação de e ácido trif I p roporcion ar LVIII. Os grupos Q em LVIII podem tal como foi d esc rito nos- Método s- B? -J e K. te.i a lac torsa de Lswxs tal acético para t r an s f o r m ad os
MéTUDO
u aldeído LX (representado em compostos III5 XI3 e XXVI) é feito reagir com um reagente organomatál ico R'CH._M e O alcoul benzilico assim obtido é oxidado para dar origem a LXX com
Cs um oxidante ts.l coma diáxido de raanqanésio activado., LXi é então
Cs orno
ICEXÇãO feito reagir com o lodeto LXii diisopropilafiíidã de iítio para na presença de uma base tal proporcionar o produto da Á. L_ ·=(. fcf UUUSiíl LXI II» Muitos iodetos LXII são conhecidos na té preparados tal como foi descrito para os iodetos í e 2« A redução com borohidreto de sódio ou adição de um reagente organometállco proporciona o álcool benzilico LXIV? o qual é então tratado tal como no Método K para dar origem ao tioéter LXV»
Mé í UDO N 0 enolato dei cetona LXVI,, obtido por tratamento de LXVI com uma base tal como KH ou NaH* é feito reagir com carbonato de dimetilo para proporcionar o cetoéster LXvII„ LXVII é- enolizado com uma base tal como NsH e tratado com o iodeto benzílico !..X11 „ Q aducto assim obtido então d S;-..=;r arDOK X Λ -γΧ'..:í_s U.-γ-'.-Γιdz condições tais cama sQusciísen to COiTi HCl em ãcxdo acétic o para proporei- □nar a cetona L XVí íI« Nos Cã S os em que GT é um éster? obtem-se uma mistura ds cetoácido S de cetoéster = í? A 1^ pTr u«t W\ ^ fS& rificação o a mistura com dia 2!OíT?0taifiJ DLI R' ϊ/Κ„ΐ;0._ proporciona LXVIII uiv^n cm p LXV 11 x ê* tratado tal como nos Métodos M ou 0 para r ir?tói cionar LXIX = o seu isómero ou LXVa? todos eles representativos da •estrutura I» MÉTODO 0 XXI, A ceton XXII (ver ã ziaa usando /*« V azaborol idi™ Soe» Í96-7* 792b—ò) na esprotecção do fenol e a
0 hidroKiácido Lvl ê esterificado usando condições tais como aquecimento com Mel e KoC0T ou reacção com tíiazometano. 0 tratamento deste hidroxiÉster com um oxidante tal como clorocro" mato de pxrxdinxo ou. dióxido de manganêsio activado proporciona o cetoéster LXXI
Pm = Che«i „ Soe
reacção com IX tal como no Método L deu origem -ao álcool benzili-· co quiral LXXIII* 0 grupo de LXXIII pode ser transformado nu.m nitri lo s uma amida ou uma cetona tal como é descrito no Método K .= 0 centro auiral de LXXIII oode ser invertido para dar origem a LXXIV usando condições X.B. CDilsOí 1 ) tratamento com trifen.il fos f i n a s az od i c a r bo x i 1 a to de dietilo e um ácido tal te orno ácido R~ < ---) α-metoKif eni lacéti □ u um acxdo quiral parece melhorar a separação) 5 e 2) Hidrólise do éster assim obtido com uma base ta.X como NaGr-L A formação do mesilato* deslocamento pelo tiol VI e transformação dos grupos Q tal como no Método K proporcionam LXXV e LXXVI5 ambos representativos da estrutura I„
MéTQDO P
UiTífcf UU U‘_l U.H! s que é um a n é. 10 g 0 d a e s t r u tu r a Q pode ser r ealizada tal como no s der iv aaos ς todos eles represen— 0 método P é complementar do Método F para a síntese de ditioacetais. A um benzaldeido LX adiciona-se um equivalente de cada um dos ácido tiolacético e tiol VI na presença de um ácida de Lewis tal como BF_, = Et._;0 ou ácido trifluoroacético» 0 ditio-acetal misturado LXXVIX assim formado é então tratado com metóxi— do de sódio em metanol a ~2®°C e reagido com um Hrns=f-iodeto para proporcionar LXXV] XXX.. A transi armação dos grupe Método K para proporcionar outros derivados tativos da estrutura I„
Método Q LXXIX é obtido a partir da adição de brometo de vinil é então feito reagir com um o contendo u m y Γ apo separável ta um brometo na presen ç a d e Θ, @ squiva1εηte de trifenilfDsfina 1 1 : 11T u r fii-3ií§ x d a a 1ΘΘ °C e pdir &
magnésio ao benzaldeido LX= LXX equivalente de um composto arilo contend de equivalente de PdíOAc)?s Θ. 1.. eq uiva lenes de NaHL-0-
proporcionar LXXX, o qual é então tratado ta.l canso no Método M ou 0 para proporcionar LXXXI como um composto quiral ou. como uma mistura as isõmeros» .MÉTODO R 0 bsnzaidsitío LX é tratado tal como no método H para proporcionar o estireno LXXXII» 0 carbansato LXXXIII é então obtido por meio de um rearre.njo de Curtius do ácido com azida de difenilfosfarilo e trietilamina na presença de um álcool» Alternativamente* o derivado da anilina pode ser formado primeiro por tratamento cora azida ds difenilfosforil/Et.,lM/H„G ou com c 1 as-·;:·for anilina com um ma to de isobutilo/NaN-ç/H^O» Então, a alquilaçlo clorotarmaro na presença de uma base tai como trisnlamina proporciona o carbamato. LXXXIII é finalmente tratado tal como no Método D ou !< para proporcionar LXXXIV»
MÉTODO S
0 composto LVIII em que o grupo Q'"" é uma . sulfona £5 obtido como se segue » Lm pr •imeiro lugar5 ob tem-se um tiofenol partir de a1i1 feno1 LXXXV por reacçlo com H x cl f#··* τ’ n ds sódio Q cloreto de dimetiltiocarbamoilo, rearranjo do produto intermediário para dar origens ao S—dimetiIcarbamotioato por aquecimento sob ref.lu.KQ em 152?4~triclorphen.zeno e hidrólise com metónido de sódio» A alquilação do tiofenol deu origem a LXXXVI, o qual é oxidado para dar origem a sultana com um oxidante tal como ácido íiseta-cloropsrbensoico» A ozono 1 ise do grupo alilo proporcionou
Como e LXXXVII,, o qual é transformado em LVIII tal Método K para -a conversão de LIV e LVIII»
m
OH
ϋ
I
Z
ΜΙ MU XVIII (A r CN)
Qu Z u m d)
mil (A = OHe)
mu d)
II 1. LDA
mu (d
aÉICM„..,S xx 1115= GP a seguir rsprsssnta a estrutura residual ds VIIP KII;; XXVII ou XXX sm qas Ql ou Q'~ foi CO^R0 CXXXI)
QP - C02R3 XXXI
LiAlH 4
PCC * QP - C«20H XXXII (I) THC - CHOmm (d
Hidrólise *’V2
Et3N ^ QP - C0NHS02R13mi u)
S0C12 qp - ccyr-> XXXIa (I) QP - C0C1 XXXIV
qp - ch2nh2 XXXVII QP - CN ia ui QP - COCH2OHmm (d R13so2ci
K QP - CH NHSCLR 2 2 13
201 (I)
mm (D 1) redução 2) brominação
£LU 1) base 2)
V Qu V
20V (I)
OH
XLVIII
Formação de amida
Formação de amida
R7 C(0)nr12r,Z flH
U (I) UI d)
Llll OAc 1) 2) 03 3) PPh3 R3- R5
COjH
CHO uv " O-“ « R3 R* P c THP, SitBuPh2 M = MflBr, Li
R3 os= co2h, cn, cn4h, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17, NHCOR18, C(R1 2)=NOH, NHS02R13
1
) VI 2 ) transformação de grupo
OH
Rs
—-k»
2)Desprotecção 3 ) IX/K2C03M
O1 S co2h, cn, cn<h, conr12r12 q2= co2h, cn, cn4h, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17, NHCOR18, C(R2)sN0H, NHS02R13 1
Transformação do grupo 2
2 ) VI
-¢. 1) r7ch2m 2 ) Mn02 QU X^“C(0)CHiR7
Rj/ R5 LXI
LDA
LXII
Q2 = C02R7, CN
Q1 = C02H, CN, CN4H, CONR12R12 q2= co2h, cn, cn4h, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17, NHCOR18, C(R2)=NOH, NHS02R13
C(0)Me LXVl (LXI)
1 ) NaH or KH 2) Me2C03
O
LX VII
1 ) NaH Q2 S co2r7, cn, no2
LXII 3 ) HCI/AcOH
/Tal como Método O
Tal como Método/ M f
Q1 = co2h, cn, cn4h, conr12r12 q2= co2h, cn, cn4h, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17, NHCOR16, C(R2)sNOH, N02, NHS02R13
OH
OH
Qu
OH
Q3 R5 R3
1 ) Ph3P/DEAD/RC02H 2) NaOH
LXXIII O2 s co2r3, CONR12R12, CN, COR2
Q1 = COjH, CN, CN4H, CONR12R12
Qs= C02H. CN. CN4H, conr”r1s, CONHSOjR15, NHCOsR17 NHCOR18, C(R2)=NOH, NHSOaR13
LXXV (I) (CRí2)ib21J)(CR,R4)pQ1
1
) MsCl/EtaN 2) IX /NaH or CS2CO3 2 3) Transformação do grupo 1r
HSCOMe / VI TFA or BFa
HSCOMe / VI
/ 1) MeONa 2 ) W«V)tA(CR*A V»*
L e Br, I 3) transformação do grupo
T ^í'sí€T^S(CRSí>®^n(CRíR<)p.Qi R3 R* LXXVIII (XXX) O1 e 02®C02HiCN1CN4H,CONR12R12iCONHS02R13
L-HET(-R3,-R5)(CR3 Pd(OAc)2/ Ph3P 100 °C L = 0S02CF3, I, Br ^MgBr
OH
tal como Método M ou O
q2 = co2r3, cn, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17,nr17co2r17, nhcor18, no2) nhso2r13, cor2
Qu R’ SíCR^ZVCR^pQ1 i^YY^X^vHET(.RVR5)(CRJR4)p.Q2 w R3 Rs LXXXI (quiral ou não (I) \ \ Q1 = co2h, cn, cn4h, conr12r12 Q2s co2h, cn, cn4h, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17,nr17co2r17, nhcor18, no2)
NHS02R13, C(R2)-NOH
Q1 = co2h, cn, cn4h, conr12r12
R3- Rs
LXXXV R18l / base
1) Me2NCSCI / NaH 2) Δ 3) MeONa 4) 1) mcpba 2) 03
4) Ph3P
R3- Rs
LXXXV»
Tal como método K
Q1 B co2h, cn, cn4h, conr12r12 q2 = so2r18
INTERMEDIÁRIOS
Iode to. 1 2-< lodometil ) ben ma to......de roetlío
Seguindo o processo em Tetrahedron, 22, 2Í®7,, C19óê) o ftaleto foi convertido em ácido 2~Cbromometii)benmico usando HBr sm HOAc . 0 éster mefcilico foi preparado por uma metodologia bem conhecidau
Uma mistura de Nal {18Θ g) s 2-C bromometi1)benzoato de metilo <82s44 g, 36® mraal) em acetona <5®© i&L) foi agitada à t.a. durante 2 horas» A acetona foi evaporada s o produto foi redissol--vido em EtGAc. Foi lavado com NH^OAc aquoso a 25% seguindo-se 1®% de NaHCiU aquoso a i®%, uma solução de hissulfiio de sódio s solução salina. A evaporação até à secura proporcionou ΙΦ& g (rendimento de i®ô%5 do iodeta da titula. J'H RMW (CDCI-j) Ss 3.95 C3H. s)5 4,93 C2H, s) , 7,32 CIS-L m). 7,43 (2Hç m)P 7,94 íiH, d). IMèM..JÍ SrÇlonpr^illodo^^ ......meti 1 o EâHD.....i ó-Cl pro—5-hidroxi f ta lata
Hum frasco de fundo redondo com 3 gargalos cie 5 L uma solução de Ν,Μ,Ν -trimetileiilenediamina Ci©i3è ®L» ®,78 mal> em 7HF Ci L5 sscq sabre crivos moleculares de 3A) foi arrefecida até -2®°C:: Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se n—butillitio 1Θ,® π em haKanos (75 mL. ©?75 mal) durante 15 minutos mantendo—se a temperatura a de -2@®C a —25°C. A mistura foi envelhecida a -2®°C durante 15 minutos. Uma solução de 4-clcrabensaldaitía < 1®® g,, 0,7i mol) em THF Cl L) foi adicionada durante 2® minutos à
mistura de amido de li tio mantendo a temperatura a de -25 a -20°C» A mistura foi envelhecida a -20 °C durante 3® minutos » Adicionou-se Μ,Μ,Ν -tatrametiletilenediamina (118 mL, 0,824 fliol), seguindo-se a adição de n-butillitio <78,4 mL de 10,Φ M em hexanos, Θ,78 mol> mantendo-se a temperatura a -25 a -20°C» A mistura foi agitada a -20 °C durante 2 horas»
Mum outro frasco com 3 gargalos de 5 L equipado com um termómetros agitador mecânico, tubo de entrada de gás, e saída para libertação da pressão, uma solução d® 1,3-dimetilimida.2oli-dinana C1ΦΦ mL) e THF (í L) foi arrefecida até -3©uC« A pasta do anião foi adicionada por meio de uma cânula durante 45-60 minutos mantendo-se a temperatura entre -30 e ~ΞΘ°0, Simul Lineamento, adicionou-se C0o seco a partir de um tanque com uma taxa de fluxo suficiente para fornecer 15-20 equivalentes de dióxido de carbono (CCL,) durante o tempo da adição» A adição de CQ„ foi mantida durante 5 minutos após a adição da mistura de aril litio ficar completa» A mistura foi agitada a -20°C durante 30-60 minutes e foi arrefecida bruscamente com HCI aquoso 6 N (860 mL>« A temperatura foi deixada subir para 5-10°C durante a adição» A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos» Adicionou-se água (860 mL) e o produto foi extraído com acetato de isopropilo <1x2 Ljj ixi L)» 0 produto foi extraido a partir de camadas de acetato de isopropilo combinadas com MaHCO_. aquoso a 5% (i x 2 Lx 2 x 1 L)» As camadas aquosas combinadas foram acidificadas com HCI aquoso 6N (400 mL). A camada aquosa foi extraida com acetato de isopropilo Cl x L§ 3 x 4ΘΘ mL)» As camadas combinadas foram lavadas cos solução salina (4ΘΦ mL) e secas (Wa^SO/t)= A solução filtrada foi concentrada até 1 L, altura em que os cristais começaram a formar-se* Adieioncu-sa ciclohexano í1 D* e a pasta tox concentrada até 8ΦΘ mLj este processo foi repetida mais uma vss» Adieionou-se à pasta resultante ciclohexano (500 mL) a a mistura foi arrefecida a 1Φ°ϋ durante 1 hora» 0 sólido amarelo
c lar O f o i filt radQs lav ad o com ciclohsK f r XO (50 ç :> mL) (5 sob vá CIA o (117 ? ** y ? 89% d b ren dimento)» Uma a mos tra Sinal í· ·* tíc a do composto foi o btida por r ecris talização a. p aA tir de cic 1 ohs xana- /EtQ Ac 2 P-f- i 3d ? 5-· 37 °C * 1H R MN ( CD^BOC jj_ > § * o » ^ p “j* i b r s , 1 H f y / í d 5 4 * j r-tcr . r. W*-1 H ώ í' ç 7,85 (dd, J ~ 1,85 e / » 8 ò Hz S 1H > , 7 r, 71 (d. J = T RA U-i Πίώ r, 2 H) t* L *—* 5 / K 0f* s, 1 u ΐ fi t a Anal ti ca 1 c„ pa ra C„ U n ΪΊ,-U-r Cl : C, eo .-“r; ECT y w .-J_ n >_|*W jí n 2r T3 O D 0* Enco ntra dos 2 L/ I| ó. 1 „ H i, *_J n
Passo 2 ó-Cloroftaleto (ou 6'-cloro-1· (3H)-isobensofuranona) A unta. solução da Na.BH* (1,9 q) ©jh DMF (10 íbL) a ®°C adicionou-se gota a gota uma solução do 3-hidroKiftaleto do Passo em DSir (100 mL)r. Depois da adição ficar com pis mistura foi agitada, à temperatura ambiente durante 1 rí: 1- lora, - y &.u n-u· a ôf4 K ZV7 «TêL. / durante um período de tempo de 15 minutos. Formou-se um sólido branco e a misturai foi aquecida a 7®°L' duran 1 h nora
A iistura foi arrefecida até à temperatura amb lente, diluida com Η,Ο (ί@Θ mL) e extraida com EtOAc„ As camadas orgânicas foram lavadas com H^O \ 3 ϊ< 100 i mL)« secas sobre Ma^SO* e evaporadas até à secura pars : dar origes m ao produto do título (8,2 g, 97% de rendimento)p p = T ο Iíío — j. !-’C „
Passo 3
Usando o processo descrito p-ara a Iode to 1 e a su< referência, ò-cloroftaleto foi. convertido no composto do título. AH RMN CCDCI^ ) Si 3,95 (c-H, 5>s 4,89 (2H, s), 7,37 Í1H? s>. /%4 (1H , d, J = 2 HZ), 7,92 : i i ri r. U 5 J = 2 Hc)„ IV (KBr) 1725 -i cm " „ I ode to 5 5,4-Dic laro-6~(iodometil /bsn^oato dg me 1.i1 o
Este iodeto foi obtido usando o processo do lodeto 15 a partir de 5,6—dicloroftaleta. CET0É5TERE5
Cetoéster í 5-(3-(2-(7-C1oro-2-auino1in iI)- etenil(fenil)-3—OKDpropanoato de metilo 0 cetoéster foi preparado tal coíbo na Exempla 4Θ2,
Cetoéster 2 5-(5-(C7-Cloro—2-guinolinil)metoK.i- fenil)—5—oxopropanoato de metilo
Uma suspensão de MaH a 6©% em óleo (11 s2 g@,2ts mol) roi lavada com duas porções de 5® mL ds hexano» A suspensão foi
então suspensa em bS mL 19',6 mL (9,23 mol) de carbonato ΤΗΓ de dimetilo» Adicionou-se então lenta-mente íCom CUIDADO) metanol
(3s/5 mL5 0®92 mol) C5 cr mistura f o i aqu.sc x d a até um refluxo suave» A cetona descr ita no Exemplo 379, Passo 1, (28, . B g, 0,992 mol) em solução em 87 iTi.l D Et THF foi ad icionada à BUSpg ;s i SÃO ds risH qota a qota, durante 50 minutos, após o que a mistura foi jubme- tida a refluxo durante mais 15 minutos, A mistura foi arrefecida até 0’-C s foi cuidadosamente arrefecida bruscsmsnte com 82 mL ds nOAc oll, seguindo se 11® ssn— us soluqdo salxna, A p-asta tox extraída 4 vezes com CHC1 , sendo a fase orqânica seca e evapora— da» 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre uma coluna de gel de sílica com 1 &Θ mm de diâmetro κ 2®Θ mm de altura eluida com 1 L de cada EtUAc a 8%_ v% e 10% em tolueno.
nS
T Γ C7. cc StcB reunidas foram e· vapor adas par a dar or igem a um sò 1 ido pre to que to i cristalizado duas i vez ss a P srt i r de tolu en oshex ano 2s 1 p êa Γ* 3. pro porcionar 24?3 g (7 2%) da um SÓI I do bege» 0 s dados d e RMN s uger uma mistura, * ceta~ enol X H RM H I ÍC DCOCD-r) S s 3 ,j 68 (2? 4H 5 S) f. s 80 í 0, 6H ? s) ? & e f f 1 ' ·*· ? 6H. s? st t* ~f* 96 < 2H 5 Pr ) 5 5 5 86 (05 2H ~ &) n / 52 - 7.,7 C5Hs m) ? 7-77 f i ^ tH d) 8 s 05 (2H? m ) 5 8 < ÍH.j d) «
Cetaéster f enil) ~3--oxapropanoata ds meti lo rsssij 1 \ .,::- -Uldtp—2—auinolini1> stí1) f en i1> s t sn on a A uma suspensão arrefecida do nitri lo do Exemplo -S. Passo 1 (44 q, 0,15 mol) em 300 mL de tolueno a ~78°C adiciona- ram-se : -Ti* illí_ dfc» em tolueno ientam&nte por meio de uma seringa a Duran tO -3 ώϋϊ ção de í1s_A1 ;I u {íi tr iiO foi parcial® snts d i sso1V ido na. SOlução» A rescção foi agitada a -78 °C durante 11) linutos sendo então aquecida a. té à t.a» A pés 10 minutos 3 a mistura da. reacçSo foi aquecida até refluxo durante- 16 horas» Foi então arrefecida até ã t. O a»j sendo vertida para uma mistura de 6ΘΘ mL de H„0S 15%? mL de HC1 concentrado e BK ca s-so ds gelo.·, A mistura foi agit ad jsí á t * 3. n durante 1,5 horas •γ- O sé1xd o amar elo foi recolhido por filtração, lavado com tolueno e em saqtiida com 1-1.-,0.. 0 sálido foi dividido entre EtDftc e uma solução ds tartrato de MaK» A fase orgânica foi separada, s lavada uma vez com solução salina» Depois da remoção do solvente, o resíduo foi cristalizado a partir de EtOAcshexano 4si para dar origem a 29 g (62%) da cetona do título
PSSSO
Usando o processo descrito para a formação do ceioéster 2, obteve-se o Cetoéster 3 a partir da cetona do Passo 1»
QUINQLINftS
Qu.inol ina 1 2— (Bromometi 1) --6 »7—riic ioroquinol ina
Passo 1 ò 3 7-Dic loro-2-ineti. Iquinol ina
Usando o processo de Leir C J = Oro = Che<n5 425 9i1 (1977) )3 mas começando a partir de 354-diclaro-anil ina3 obteve-se o composto do título» *H RMN <CD,CDCD?) Ss 2,.5 <3H, s), 7545 (1H, d), 8S!4 UH, s), 8 5 24 (1Η, s), 8,35 (1H, d)„
Us ando o mesmo pr 3Q aue tdí. desc r i to pa ,ra a. Qui no— lina 3 r, Pass O 2S mas começ ando partir da produ to do P asso 13 obteve· -se o campos to do tít .u. 1 o B 1H RHN (CDX OCD-, 5 S í 48® (2H, S ) s 7 ? /5 £ 1 H s d ) 5 8 „ 18 C 1H? S) j 8 5 25 < IHj, s) 9 jt -r < ÍH=, d > *
Quino!ina 2 2-< C1oromet i1)quiη o1i na
Esta quinolina encontra-se comercializada»
QuinoIin C*. ·_3
• í Bromometii)-7-(meti 1sulfoniI)
Qutxnoi i na
Passo 1 2-Mbti 1 -7- (meti 1 su I fon i 1) quiηα 1 i πa H uma suspensão ds &%?% ds NaH sm òiSD C32s0 g5 03S00 raol) em THF (í L) adicionou—se 3- -me rcaotoan i 1 ina (10& q) em THF (200 mL) e a mistura foi agitada à t.a. dur ante l ho ra = Ad x c i o— nou-se então Mel CΙ4Θ q} s a mistura da rsacçao foi agitada durante a noite a ôâ°Cft mistura foi filtrada, e destilada para dar origem a um tioéter de meti lo crú? p = e = 80-100°C/fí 5 5 mm Hg» Ao tioéter crú em HCI &M \50© mL) a 1©©° adicionou—se gota a gota crotonaldsido (35 g) durante 3© minutos» A mistura da reacçSo foi arrefecida, neutralizada com NH.uH e extraida com acetato de 4 tó X L>U1( J. 2 t U sa do & xtrseti a qu inald ina C' pt^Y Ur "U /st pura [uina Idina (14 n \ UJ .· Bill L.-Í \áci do me ta-c 1 O?" O per berv íras m ad ic IOiIOU' -se niciiS :ada duran te 1 hor a á t«- OH) n í 3Θ g) „ ΪΓ inta la s S1 V'-S oo rada = A crosist iO pr Dporc ionou a su 1 f on·
2m mL> a ô°C ionou-se MCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico) \ \ 1 da reacçSo foi agitada durante 1 hora â t.a.s arrefecida até 6°C s adicionou—se mistura foi fi] . titulo, iH RMN (C D^COCU^.) $s 2, 75 < 3H 3 s) = 3 _25 (3H s s), / B / C 7,95 (IH, dtí), 8515 (ÍHS d > s 8, 35 (i H 5 d >? B=5 CÍH5 br d) (2H, nou-se A sulfona do passo 1 (6,5 q 5 em CCí^ (20© mL) adicio— C65 g) e peróxido de benzoilo MBS í M—bromosuccin imida)
g> = (0,2 g>, A mistura da reacção fai aquecida durante ó horas, a r r e τ s c .1 cl a s evaporada» A croma-ODcira/f ia os coiuns luminosa u.sandc 1θ~2©% de EiOAc/tolueno proporcionou o composto do título» s 3,4 <3f í f. & 53--t ' ;f = - S 3 ' — (2H, s), 7,9 (1H, d), 8,1 d), 8,52 (1H, d ) , 8» 6 <1H, d)» < íH, dd > , 8,3 CIH,, d) 'w*7
Guinai ina 4 2-(Bromometi 1.) -6—metoxiquino 1 ±m
Passo 1. 2- C H i d ro κ i me t í 1 >~6~metoxiquino2ina A ò“íneto>;i-2--matiIquinolina (8,5 g, preparada de acorda com o processo gerai de Leir, (-3, Org» Chem»= 42, 9íi (1977)) em THF a ®°C adicionou-se LDAÍdiisopropilamída de líties) (5® mmal)» A mistura da reacçlo foi agitada durante 3Θ minutos» Esta solução fai adicionada por meio de uma cânula a uma solução da N-ífenil-sulfonil)—3~feniloxaziridina/ em THF (3© mL> a Θ°0 durante 15 minutos» Após agitação durante 15 minutos a ô°C, adicionou.-se tampão fosfato pH 7» A mistura foi extraída com EtOAc, seca e evaporada- A cromatografia luminosa usando 2©—4©% de EtOAc/to— iueno proporcionou o composto do título» “Η NMN (UD-pCOCD-r) 4' s 3,9 (3H, s·) , 4,63 (IH» br t) , 4„80 C2H, br .Jf ' · ► » * · * ► d),, 7,i25 C1H5 d), 7,3 Í1H,, d), 7,55 CiH, dd), 7,9 CIH, d), 8,2 (ÍH» d)» tstireno 4- 2-guinplinil)cicloorosil)fenil)-2-oropen i1)benzoato de meti1q í 7-cloro-2—quino1ini1)eteni1)benza1- exemplo 24. Passo 1) foi pr otegido o sob retlus ío em benzeno dura ϊ i te 18 Dean-Stark, com 1,2 equivalen rgS de 0 aIdeido de 3-Í2-deido (ver P.E. No» 233«7ó35 como um acetal por aqueciment horas, usando um aparelho de
ácido etilene qlicol e 0?5 equivalentes de ácido p—toluenessulfónico« Manipulação aquosa e extrseção com EtDA-c deram origem -ao acetal pura» A eiclopropanaçãa foi realizada com 1 ;i9 equivalentes do anilo obtido a partir de iodeto de trimetiIsulfoxónio e WaH em DMSO (dimetilsulfóxido) tal como .foi descrito em J» Am» Clhem» bOC „ 87, (1965)» Então» o acstal foi desbloqueado por aquecimento até refluxo em THFjHOAcsH^O 6s2§l durante 5 horas para dar origem a 3~<2~í7~clQro~2~quinalini1)cicloprop.il Jherizal-deido, o qual fox convertido em Estireno 4 usando o processo do Exemplo 29, Método B? Passos 1-6=
Estirei!o 5 -Cloro- í Γ < me til su 1 f do i 1) · fen il)—i—propeni1)fenoxi)meti 1) quinolina 50 i 3—(2“ í 2-Propen—1 —i 15 f en i 1) d inssti 1 sarbamotxoato 2—alilfenol foi tratado com cloreto de dimeti1tiocarba-moilo -s WaHs sendo então aquecido em 15254-triclarabenzeno sob refluxo tal como no Exemplo 8, Passos 5—6? para proporcionar o composto do título»
Passo 2 z~<2-Propen~Í-iI/tiofenol
Um a so 1ução do produto do Passo í (2 ?00 g5 V 5 Θ4 mm 01) em MeOH (5 Λ !.·'£ mL) foX ad i C X ΟΠ ad B. B. uma solução Hí» MeONa (832 mq GB: Ma TL 5 w fflfflO 1) em MeOi- -I ( tjtâ mL) con tend 0 BNT í 2 5 6—di—terc-buti1 -4- {rifa t i 1 *f 0 nol 5 100 mg >, : H sB 1S t U Γ B. Γ esul tan te foi en tão aquec ida 3 5Θ ο>~- i_. uU rsn te iS ho? '35 ida até à t Q a» A m xs tu ra foi ve rti cle pe ra 16% de HC1 frio sob R-, e extra ida com E t.-,D» A f 0 Cp orqSnxca toi seca sobre ÍM-a.-SO» = filtrada e evaporada sob pressão reduzida» 0 composto desejado foi purificado por cromatoqrafia luminosa sobre ácido silicico com ; hsxano a fim de p r o p o r e .1 o n a r l500 9 (/5%) do composto do titulo sob a forma de um ! óleo ínco- lor, 1H RMN (CD^COCD^} Ss 3,42 C2H, d), 4, 08 (ÍH, s>, 5, Θ5 (2H, m)? 5,93 ( i H 5 m) , 7 5 ΘΘ—7 , 41 ( 4H , m) » 3 i-< Meti 1 tio)· A uma Su1uçáu 0 t i o 1 do t‘B. s SO 2 (1 , 0Φ 9? A ,71 mmol> DMF / ml j con t endo BHT 10 fliq s Me I <209 ?Ti 9 ? 8,72 ír»Tial) a € !°C adi clanou- ♦C NaH (20,9 m'3 » , o, *7 msnol ) B Ados 1 hor a á t = a *, a mis •tura d a k rsac çSto foi •S rrefe C iaa b rU^-u &. mente pe I a adição de NH Λ OAc aq a 25¾ s extrai -J ^ Qd com E tuftc rf o mod O usu al. 0 tioéter dO tít u. 1 o foi . i so 1 s. do (77® ®g H Qeç % por r rOffiãt OQ rat ia 1 Lv minosa. sofc ?re .Ϊ. I i ή uora πβκβι sOt “H RM1M (CD^COCD^) Ss 2,41 (3B, 5), 3,< 5,95 <ÍH, m), 6,95 - 7,33 C4H, m>, se? 4 í - (Meti I su 1 f on i 1 > —2— (2-propen ~ 1 -i 1) -ben seno A uma solução de tioéter do Passo *3 Cl I \J ífty :: mmol) em MeOH (2,2 mL5 a €?':’C adie ionou.—se uma. suspen são de oxono (1,24 g, 2,01 mmol) sm H._,0„ Após 0,5 hora à tcSs , adieionou-se água até à obtenção de uma solução homogénea» ApòS alguns minu— tOS O | produto desejado foi extraído com EtOAc, seco sobra
Na^SO JtL. filtr ado a evaporado « 0 compor 5 tõ i-ϊ U tí tu lo foi purifí <_ado μΟ r κΐ ramatogr at xb. luminosa para dar origem a 56 mg (42% ) de matar ial, 1H RM N (CD_,CO rjj CD.g $í 3,16 C 3H b sr í ~ · 5 ; ,91 í: 2H, *-* * 5 5,12 (2H, m) , 6,08 <1H, m), 7,50 <2H, m>. 7,66 (1H, m) , s ,01 ( 1 f~E .. m> » W''
Passo 5 . j» Cs.?. x.
2~ ( íbh 13.1 su 1 f on i 1) t en 3.1 ac :etaldeido foi obtido a pa rtir i se (E x entp 1 o 366, Passo. 2) da su. 1 f ona do p-SSsísU £l- * Foi ns-Tormado no sstireno do título usando os pracsssos uQ
Exemplo 295 Método 8, Passo 4,
Estireno 6 ( (2— (3— ( 3- ( (7—c 1 oro-2-;quinolini1) - metox i ) f eni 1) — 2-proosrii 1) —f en i I) — aminolcarboxilato de etilo S-SO do Exemp1o 29 , Método A, Passo 3, o .do até ss obter Uí ácido, o qual foi Sn t"SD .to do título t al como no Exemplo 178 5
Usando estireno í foi hi transformado no Passo í E s t i r e η o / (3-(3-( 2- ( 7--c 1 oro -quinol inil >- e t i 1) f en i 1) -jj-propeni 1) f en i 1 ? amino/carboxilato de etilo
Este estireno foi obtido a p* :omo foi descrito para o Estireno 6» .r ao .reno tal • (((tri f 1 uoro- -s c1 i~ ano b 7“Cloro-2 metil)su1fon illamino)fenil—í—oro-f.jri x j,} j eni > e t x l ) ouχηο l xna aso 1 2— (3— (2'— (7—Cloro—2'—quinol ini 1} e-ti 1 }— 2‘— ρ rα pen í I) an i 1 i n a ---9método f-í, PtòS^s-o ó, o o ácido. Este ácido (1=65 7,7 mmol) e azida de
Usando o processo- do Exemplo Estireno 2 foi hidrolisado até se obter g 5 3,9 ftwiol) , trieti lamina í í, 1 mL, d i fsni1fosfori1o g?
mmol) foram misturados entre si em a.. segui nao- dioxano (75 mL) s & soluça d foi aqiíada 2 horas à —ss 1Θ minutos a 6©'-'L·„ Adicionou-se água (2 mL) e a mistura, foi aquecida a v©’”!L dursríts 2 noras» h evaporação do solvente deu origem a um óleo cró o qual foi submetido a cromatografia luminosa (EtOAcsHexanosTolueno) para dar origem ao produto desejada (875 mq)»
Passo 2 0 produto do Passo 1 (41b rnq s 1 ,© mmol) foi dissolvido em CHo01^ í4© mL) contendo trietilamina (304pLs 2r.2 mmol) a >'1. “78°C= Adicionou-se gota a gota anidrido trifluorometanessulfónico (183 u.L5 1, i mmol) e a mistura da reacção foi agitada 3 horas com aquecimento lento até ®°C seguindo-se 2 horas adicionais a esta temperatura» Adicionou-se égua <15 mL)„ a fase orgânica foi decantada a a fase aquosa foi extraída com EtOAc e CH^Cl^» Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina,·, secos sobre MgBOa? e evaporados in vácuo» A cromatograf ia. luminosa do residuo í1©1 a 3©% de EtOAc em hexano com ©5©5% de ácido fórmico) deu origem ao produto do título (37© mg) juntemente com uma certa porção de bis(trifluorometilsulfonamida) (136 mh> podendo este ser hidrolisada até se obter a desejada mono tri— fluorometilsulfonamida com KOH aquoso numa mistura de MeOH e THF „
Estireno 9 1—((2—(3—(3—(2—(7—u1oro—2—guino1ini1)— 'opano etil)fenil)—2—propenil)fenii)amino)— 2n2-dimeti1-í-pr
Usando o processo do Exemplo 3tíis mas usando cloreto de vez de cloreto de acetila? o precursor da trimetilacetilo em anilina do Estireno 8 íPasso í) foi transformado no estireno d titulo
TIPIS
Tial 1 3-Mgrcaptopropanoato de meti1d comercia 1 i z ado T iol Ácido fiierc aptopropanoic o 0 tiol encontra—se comercializado
Tiol 3 Ó--M g r ç a p t o p r o p a n a m i d a de N,N—dimetilo 0 tiol roi 4.851 «4©9, Exemplo 2' preparado tal c ’ „ fmaeoo 4. ioího na Patente dus b»U»A;
ImO tí
Tiol 4 3-Mercapto-2-meti1propanoato de etilo tiol foi oreparado tl como no Exemplo so í Ácido 5-mercapto-2-metilpropanoico 50 1 0 tiol foi prepardo tal cosmo no Exemplo
Tiol é -Eti1—ó—merca ptopr i LjCí Γ.Ο :ilo 0 tiol preparado tal como no Exemplo . 1Λ,
Passo
Tiol 7 ãcido 2,S-dlmetil-S-mercaptoproganoica ocesso descrito em Ujisíti ,= Abstr = ? BT«Ç3 iol foi obtido a partir de ácido 3-far orno (J » AmChem,, Soc. 3016 (1955)) jpW por KSH»
Usandi substituição do brometo por KSH,
Tiol 9 Ácido 22-dietil— 5—mercaotopropanoico
Usando o processo descrito para Tiol 7 e as referencia* ali feitass 2-etilbutiraIdeido foi convertido no tiol do título»
Tiol 9 1—(HercaptometiI?ciclopropanecarboxilato
Passo 1 1,1-Ciclooropanedimetanol A uma suspensão de LiAlH^ (15,= © g „ 395 mmol) em THF (5Θ0 mt> a 0°C adicionou-se gota a gota* a fim de manter a temperatura abaixo da 55 °C, uma solução de 1?i-ciclapropanedi-carboxilato de distilo (5©f.© gP 268 mmol) em THF (25© mL) „ Quando a rsacção ficou, completa; adicionou—se sucess.ivasiante H_.0 (15 mL)j NaOH a 15% (15 mL) s H.-5Q (45 mL)= A mistura foi filtrada, em celite e lavada com THF» 0 filtrado foi evaporado até è. secura e o óleo resultante toi destilado a 110°C/5 mm Hg para dar origem a 17 -7 tj (66%) do diol do título» H RHN ÍCDC1-») 8 = 0,41 (4H„ 2 ? -5'© í 2H 3 t) ,5tó (4Hh d)
Passe 1 - < Bromasse tí 1) c iclapropane carboxilato 0 dial do Passo I foi oxidado com descrito em Chem» Ber. , 2254 <1973) para dar origem a ácida i~{hidroximetil)ciclopropanecarboxíIico? que foi esterificado com diasometana» Usando CBr,,/DIPHGS (Exemplo 29 5 Método B, Passo 2)? *!· o álcool foi convertida na brometo da título.
Passo 3 A urna 5Qi U ty 3o do brometc s do passo 2 {4õ 0 mg o rt íCh s 39 íísíss em EtOH Is R-X 3« 1 f =! S ml.) a 0°C for •am adicionad Qirf 3 sob um fluxo de azo to 3 K ,CD. r <18 2 mg> e NaSH ( 282 mg 5 5 5 «3 sismo I ) a Apo s 1 0 hora 25· .¾ t„ a « ? — reac .lydU foi a rrefecida b? *usc affisr? te os 13. adie 3o de HC1 a 1 @% 0 a mií ;-ture res u.l tante foi ext raida com fc. tOAc 5 seca com ί"'·ΐ a |Λ|·Ι 50... *4· e 0\ faoor sd a» n f- 4i O Uuí foi pu Γ1 τ i c so c* ΠΠ r* ·*· Γ c roas atogra fia 1 um inos •a <2í TL EtOAc/H exano) pa r a dar origem 1 ·£?. 150 mg / 43% ΐ s uu composto do ti tu.1 α. “H RMN (CD_COCD^.) Ss & , 33 (2H« m) „ i , 1 6 (2Hs m) ,. 2S7® (2Hd),, 3..58 (3H, s) .
Tiol 1® 4-Mercaptobutanoato de etilo 0 tiol í149fôb,c (1963). foi preparado tal como em Chem» Abs1
Tiol 11 4—Mercapto—2—ffletilbutanoato de meti1o
Usando o processes descrito em Chem» Abstr»s 58 3 1149®b3 c (1963) este tiol ιοί obtido a partir de 4—bromo—2—metilbutano— ato de meti lo CBelv» Chim. Acta, 63, 25Θ8 (1980)).
Tiol ιί i s
5-!AÍercapto-2-;oroPÍ 1 srooanoato de eti lo
Começando a eguindo o processo fj Passos i e 2? tdí partir d de Arch. prepara 0 ;ju 2-propi1propan harm-5, 513, 84 : o composto do edxoato de dxet. 6 Cl980) e Exsm *L£ tiu. Io»
Tiol 15 Ácido 2-etil--5--mercantopropanoiço A hidrólise rio Tiol 6 tal como no deu origem ao comoosto do título. bKsmplo 1, Passo 8
Tiol 14
Alfa- < mercaptosTiSti 1) -cic1ppropaneacetato de etilo passu í C i c 1 o p r o pan e a c e t on i t r i 1 o
Uma solu çSo de 16,7 g C Θ ,34 ma 1 ) de NaC N em 200 ffiL de DiiSO f, oi aquecida até / Ki ‘-‘ U- ? S adicionar am- se 40 g .* -*>. .“,π. -¾ Xr ô ΙΠΟ1 ί de í hroffloíriet i 1) c ic 1 opropa no. Apó s 2 horas B. e gfs t em per atura, um sóiido pesado inte rí um peu a agitaçao, A mi st ura foi srrsfec ida até à t , a.» e o só 1 ido foi tor: nado menos fi rm e com Égua, A mi st ura foi di vidida entre 1 L de á y 0 4-00 íbL de Et._s U, e 0. L.£Ui$· a q a aq uosa foi rsasira ida duas V· SSS5 CQiB CT-3·· 0 = A’B T â50S orgãn i. cas coíbo in ad as forans S&C B. .s sobre MgSO., e n* ev aporadas « H destila çSo propor cionou 20375 Q < 87%) do \j(u puS 1γ. O do t £ tuia sob a ror ma de um 1 £ q uido incolor » P« e, 34 if 5 0-36?50C/Í 5 mm Hg, 1H RnN CCDCI^.) os 0 3 34 { 2H 3 !Tí / ç 0 » Ô / i *?U4 *-S * 3 iíi ) 3 1,1 í 1H, o .<2 38 í 2H 3 d ) » \ AI f a~c ianoc iclopropaneacetato
Passo 2 A uma s U-r-pB ns So de 13 g (0 g w-4 íTiO 1 ) U %s* Ma H e tu 1 ub í mL uS THF ad icionaram-s* s? 76 mL í & , 625 mo I) de C3. rb ona to de c li et i lo „ Esta m istura foi 3. q L! 55 C.I da at é ref iu «o sua VB r. e 8. Cl icx onuu- "’3B com cuidatii □ 0,5 mL (9 mmo 1) de et anoI n Isto f qí se QUI da pela ad ição de uma solução de 14, €j g de m trx 1 D do Pa. BSD 1 ©m 40 • mL c ÍB 1 HF, durant e um períotí o cl sí tempo de 2 ho Γ‘θ.3 e A pó : ·«· adi d ao ! » .¾ mis tura foi submetida a ref 1 u xo durante 45 minutos adiei .unais antes — Ufcf a r r ef sc ϊ fíjen to Q(\\ gelo» A adição cuid adosa de 200 mL de HGAc 3M, seguida por 2: 50 iiiL utf sol yçao sa1xna tornou menos f ir me qua .r. cj ,uer sólido» Esta mistura foi extraias. duas vssss com CH._,C 1 ,_= , a fass orqãnica foi seca. sobre Na.-SO., e evaporada» A destilação prooor— cionou 21,26 g (77%) do composto do título sob a forma de um óleo 0„77 í 2H» ( 4H, m> incolor? p»e» 57*8/0,2 mm Hg» *H mu (CBC1-) «s 0557 Í2H, ml (1H 9 d ) 3 4 5.28 í 2H,, q >
CiclopropiIpropanedioaio de distilo A 10°CS 1ΘΘ rnL de EtOH foram saturados com HC1 gasoso» Uma solução de 25,03 g (0,164 moí) do cianoéster do passo 2 em 100 mL de EtOH foi então adicionada, e esta solução foi aquecida atá 60°C num frasco tapado com um septo de borracha durante 15 horas» A mistura foi então vertida para 600 mL de gelo s agitada até atinair :.a. b.xtracçSo com éter, secagem com BO, opor cionar am um óleo que foi de stil ado pai ~a dar 9 (88% ) do composto do 1 :£ ÍIl*l1 o 5 ob a forma de um p»s - 55 C'C 05 mm Hg» ) δ; @,33 (2H , br q), 0,68 { OÍÂ *»· * 5 br q> 3 1,30 ii hH, t>. 2,6 1 (1H, d) 5 4,24 (4H, qí n
Ha;
-Ciclooropi1-2-propenoato da etilo
Usando o processo descrito em Arch» Pharm» 313, 84é £ ivSy) :i foi obtido o composto do título —r pa^-SiU r. oartir do malonato do
Passo 5 Alfa-í(Aceti1tio>meti1) c:i c 1 opropaneacetato 4 em
Uma solução de 14?1 g C @,ΙΘβ rnol) do acri lato do Passo mL (0,40 mol > de trietilamina foi diluída com 21 „5 mL (Θ,30 mol) de ácido tiolacético, Esta solução foi aquecida a 7θ°υ U horas κ dírfixaiia á t«a, duram te '15 ho ras= A adição de um de Et._,Q deu oriciem a duas fases3 que foram separadas» A fundo foi reextraida com Et^O. As f as ss o r o Sn x c s.s Tor sm rase lavada s duas V8Z8b com NH^G i«C •SQ U QC o a 2 w .4» uma ^ /ez com H M 41 iAc aquoso a 1Θ% ... SBC ÔS sobre nqSO,, ™ ώ. e ev apor a.da.s e £4 flçTíCj, ti i a? : ao Kugelr ohr a Í20°C/ 0«25 : mm |4g deu onge iTí a i ^ c -:V π / X - e -tf ' *~ Q7 X Qí_i COHípOS to do t x tu 1 o sob a for IBH de Usn óleo CÔf d© 1-: aranja, j'H RMN .· nr.n ·» \UL)ul_ Oi ) 8 §' Θ ; § Í2H, ίΠ / , 0, 57 \2H, m) 5 ^ 5 Yò í 1H ·.; íTl) ε <3 .1 i *^0 (3H.> t ) r. X ^ ÒO (1H, ffl) ? 2 „ 33 (3 B, s j _ 3.21 (2B Γϊ ffi > p 4518 (2 m j ϊ
Passo 6 A hid^P, Ί i -=-.= ri
QO tiOfcS usa-andu u pr υί_«'=-·=·ο do
Exemplo ll-3? Passo proporcionou o tiol do título,
Tiol lo ò-Hercaρtc?-2~hidroxi-2-met 11 gropanoato
Passo 1 2—Me 1.11 —2—οκ i ransc a r bo >t i 1 a t o de etilo A uma solução de *35% zoico, 42,0 q* 244 mmol) em í!?—iúc.ido íTís;ta.-c Ioroμεrben--dicloroetano <500 mL) contendo BHT <500 mg) adicionou-se numa. porção metacrilato de etilo < 1® g;i 174 mmol)» Adós 2 horas a 70 °C, a mistura da reacç-So foi filtrada v_y e o sólido toi ].s.v ado com CH.-jCl.., = 0 filtrado S.. i foi entl d parcial· mente evaporado e diluido com CH-jCl^j, A fase orgânica foi 5UCBS' s x v-amen te 1 avad a com IMaH iCO-j. saturado, Kl aquoso, 1\Ia P: π
NaHCO^. A evaporada, dar origem 1 ase orgânica foi =n Z'3.n seí :a sobre Ma.-, f i1trada 0 tapóxxdo desejado foi desi „ - i „ ,j _ -7rv.*. -j. .1 u.UO cs / u " U/1 ò mm Hg p. a 16,0 q <70%) do matéria1 do título. 2,91 <1H. H RMN (CD^CQCD^.) ís 1,35 (3H, t), 1,61 <3H, 3,16 (i H, d > , 4,33 í 2H, q >.
Passo 5 o - (Bsn z i 11ia > -2-hid ra x i->: meti 1propanoato de etilo A uma. solução da epóxido do Passa 1 <5,Φ q, 38 mmal) , em EtOH Í22 mL) a Θ°C adicionou—se uma solução de EtOH contendo NaQH <1,55 g) s mercaptan de benzilo <4=2 q, 38 mmol)» Após 1 hora, a mistura da rescçao foi arrefecida, bruscamente pela. adição de NHgOAc aquoso a 25% e o tioéter foi extraído com EtOAc» Após £ C w.QõdíT: sobre NaSO^, evaporação e ObtidOS 8,8 g <7€>%> u o ma t er x ai d D 1. ! pMh| fl n.níM í CD-.CQCD-. > S s 1,25 i3H, t) 3,41 (1H, s), 3,58 <2H, AB) , 4,15 <2H, q>, /,1-3 - /,33 (5H, m)«
Passo * sji f£| Ou 15·“
Usando o processo do Enemplo 22v3 Passos uO títUiO.
Tiol 16 Acido >. msrcaprometi 1 / Denzoiço
Acido 2-( iodosietil 5 bensoicof. um precursor de lodeto 1 =, f o .1 su bs t. i tu ido c om ácido tiol acético (1=,2 equivalentes) na presença de Κ._Γ:0.? em DMF a & ®°C durante uma hora a fim de dar origem a txoacetato? o qual foi hidrolisado com NaOH pera dar origem ao tiol do título.
Tiol 17 Acido 5-cloro—2-(mercaptometil)benzoico
Este tiol foi obtido a partir de lodeto 2 tal como foi descrito para o Tiol 16»
Tiol 18 3-iierc·; 2-metoκidropanoato de meti lo U ΤΧΟΛ tOi QDtlQO taj no
LO
Exemplo 46
Ac ido 5"~( ((5·" ((7-c1 oro—2~-quino 1 i n i 1) me to x i) f en i 1) {5— (2—dimeti 1 ansino-2--oxQeti 1) fsnil)ms t i 1) tio)·-propanoico» sal de sódio
Passo í 3-í <3-<( 7-c1oro-2-quino1ini1)~ metoxi) f eni 1) f ormi 1) f eni 1acetato
0 a 1 c 0 01 s e c u n d á r i o do produ to do hMOÍTr foi oxidado para dar origem â cetona tal C O0sO Método B, Passa 5= 0 alcoal benzílico foi então desprotegido (Exemplo 443 Passo 4) e o nitrilo foi formado (Exemplo 44, Passo 5)= 0 tratamento deste nitrilo com HCI em MeOH num tubo selado durante & horas a 65°C proporcionou o éster meti 1ico do título» 0 éster foi reaqido com Me«NâlM£„ (Exemplo -5òò·, Passo 1«; para proporcionar dimetílamida» A redução da cetona com
MaBf-L íh.xempla s,' Método B, Passo i, deu oriqem a alcoal benzi· *r ... - 0 qua 1 foi reagido com cloreto de metanessulfon ! X 10 B lamina em di clorometano a -4©°C3 e en? seguida è. t.a. C S? Γ* c s. horas para proporc xonar o cloreto» 0 cloreto foi bíf* X. 5.0 substituído por 3—mercaptopropanoato de meti Io na presença de Csgi-O- (Exemplo 44Passo 3)= Finalmente, hidrólise do éster usando □ processo do Exemplo 42, Passo 2 proporcionou o composto do título»
Anal» cale. para C^hLpClhLSO.Na-Hf^ C, 61,12; H, á'?©#! N,^4r,75.
Lncontrados s C5 0¾, PPí; H, 4,Ρ6ϊ N, 4.
Exemplo Ácido 5-( (1- (5- ((7~cloro-5-quinol inil Imetoxi) f -anil) — 5— (4--c 1 oro-2- ( d xmgti 1 afliioocarbgnx 1 i f gni 1) propi 1 ? ~ tio 5 propanqico
Pass Ο i -ftcetoxi-7~cIara-3,4-d ihidronafta1ano A uma solução de 7-clorotet raions (Pat = Can» 974997) (10® g) ens acetato de isopropenilo <4®θ mi_) adicionou-se H?SOA concentrado (1 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 16 horas sendo então arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada até à secura sob pressão reduzida., 0 resíduo foi feito passar através de um tampão feito de celite í i@® g> s NaHCO^ (1ΘΘ g) usando EtOAcf o filtrado foi concentrada in vácuo e feito passar através de um tampão ds BíD^ (12 cm x 12 cm) usando EtOAc a 30% em hexanos5 e as fracçSes contendo o produto foram combinadas e evaporadas até à secura para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo (114 0¾ 93%), homogéneo por iH RMN. .0 í 3H 5 s) o _ '5,5 — 2,45 (2H, ííí / >2 ç S t) u 7 5 í C ÍH* br s§-] 752 (2H, br s). ÍH RMN CCD^COCD^) §5 2S30 C3H 2?95 (2H, m), 558θ ί1Η? tbr s = singeieto largo
Passo 2 Ácido 2-(3-oxopropil)-5-clorobenzoico A uma solução fria <-78°C) d o ac e ta Lo de snol crã da Passo 1 (57 q) em CH^Cl, (25Θ mL) adi .cionou—se MeOH í50 mL) e .¾ solução foi tratada com ! uma mistura tís ) Ο Ξ ΟΠ O / Ο K X D én X Ώ i B. DSf t i r ds um ozonador í - 3. ““7 3 °C até persis tir uma s.or s. zul claro < OU até c ramatografia ds pia ,Ccl delgada lo r evelar ?*n. a i s meter i al de pa; rlida), u osono í 3: (Ti S M C! es-=ío i oi en tão elirninad O por i»upr w* COífi No s ! uma solução ds UH.->L :1~ 82ΘΘ mL) em ec.!» r r n - < 8Θ g )· foi adicion ada a
—j ° e m -ΒΠ tida a - 78 O á\ li ra: nte 2 hora 5» .¾ íTl.l 5 tU. ra foi en tão d e x t KcãOài & quecer a té a t n a » e os so1v en Ibb toram removidos num apa rei lio ro tova p» P r*£?S.*L dui D foi dividido em duas partes e cada por ÇíSO fO i dlBB „ n LJ X Vld a ©iii Ti HF C 5©-© mL > -H' «OH C ifc>© ííiL ) sendo en tao tra tada a 0 °C c om HC 1 i H ( 15© mL) durani e 4 horas = Uma man i pula.·- _ ç-r Ly. Ld UãSnd o NaHC 0^ a •í X 0% ££> tZ. t^O proporc ionouj após aeidlfi ni» 0» ··* w L &'.((· sUJ C HC 1 foí\í> a ô°C 0 es-ít ra r* r* So pa ra EtQAc5 d composto d o titulo sob a for ma de ΒθίΏΐ "'S 61 ido ( 39 y ? rendimento combinado ds 67¾)u Vi RMN (CD-XQCD P: c- e 2» 80 (- 2,9© (2H, t ) „ 3 ti 2¾ — 3 y 35 {2H y t) s 7 5 4 5 - 7 f 65 (2H m) y 7 _9 g (1H [, d), 9,8Θ UH? CH05 s )»
Passa 3 < fc™Butildifenilsilaκi 5 brοmobenzena A uma solução de -S-hromofenol (377 g) em CH^Ci.-, mL) e cl oreto ds t—bu t i 1 d i f en i 1 s .11 i 1 o tada i. CA t = s.» durar ite 3 dias» vertida •x tra ida cosis Et._,0 „ seca e evaporada= A resíduo usando 5% da EtOAc/hexano / = lõ!ô proporcionou 716 q Ctí©%) do composto do título» “H hHN (CDCl-,.) 8% 1 09 (9Hs s) . 6 = 59 ( iH? d) , 659S* (ÍH5 fc) » (2H* m), 7,33 ™ 7,48 < 6H, m)7,71 C 4H* m)» -bu t i1d i f en i1-
Passo 4 Acido 5-cloro-2-(3-hidroxi-3-si1gki)fen i1)oroox1> ben zoico
Plu ( í: 939 g9 ô5 “7 mol) em THi- (B0® io Pas· so 3 < 26 g5 i 71 WT sTísTioI ) e i = 2- ira foi aquecida f iii! de iniciar a 239 Q 5 0y58 mol ) em THF C25© mL) foi ιΠ te 1 hora.» A rea cçlo foi agitada. iolucão G ê? B Γ 3, Q nard TO i decantada. 5
.4 SOluçãO dí= Griyissrd a ® ’:‘-5° ad ic ionou-se gota a gota o aIdeido do Passo 2 (45 g„ 052& moí) a® THF (250 íílL ? . Apòs i hora a reacçSo foi vertida para N H „C1 C 250 g em 2 L de i“i_ u) e extraída com EiOAc, sec a (Na ,J30 > e evaporada. A cromatograf i a luminosa do resídua p usando 2Θ% E tOAc em Osxano a 4Θ% EtOAc-5% HOAc em he xanOp proporcionou 12Θ g (92%) do co oposto do titu Ί4 RMN (CD TCDCD.?) os 1.; 05 C VH p s) p 1p 80 (2HS q)5 2,95 (2H, 4 p 95 CiH, t) p EpMí (1H p dd ) y L· 5 9Θ ( 2H 1 SB ) , 75 05 (1Hy t)j 7p ~í AíS .* 5 « -u* d) » < IHp sis) p 7 p 35 — 7 p 5Θ (7H 5 »} 5 7 5 / 0 — / 5 80 C 4H p m)p 7,90
Passo 8-C1 dtd-4 ,, 5-d i hi d ro-3- (3~ í t-but 11 d i f eni 1 siloxi) fenil~2~henzoxsDÍn-l C3H)~ona
Ao nxdro xiácido do Pas 50 4 (28 g .. frr ~ .4 íTíiíslíI ) e trieti1 — mLp 1.00 snmol) em 250 mL . ds ChL CI„ 5 CH-j.CN 4 s 1 a 0°C5 •se iodst o de 2—cloro __-j _ •meti 1 pi r idi nxa <26pO q, 10Θ ultante foi cííjX CSuã v! * V’ imí’ durante •ώ» j: a-í horas., i% de M-LGAc aquoso o a lac tona do tí t‘ u1a foi seca sobre Νά,-ρδΟ^ e pur -i ficada ra dar origem a 24?00 g (89%) por crosaatograf ia luminosa sobre coíTi EtQAc s hexano 1 5 s Bo „ S V 4“ 5--
Passo 6 8~Cloro“4s5—dihidro-3-ίó-hidroxi tenxl)~2—bensoxepin—í(3H)-ona A 0°C, adicionou-se Bu.NF i„0 M (fluoreto de tetrahutil· amónio.! 55 mL) a uma solução da lactona do Passo (24,00 Q 5 45.,5 mmo1) e HOAc (7g0 mL. 122 íTuTíí Ji / fcfiH mL Hs THF anxdru· e a mistura resultante foi aqitada a 0°C duras •ite 2 horas . Adicionou- -se entSo 25% de N! H40Ac aquoso e o fenol do t i. XO. 1 D foi extraído com EtOACp seco sobre N a-τ-ΒΓΚ & purifiçado par a propo monsr 10,, o
q H (8Θ%) par croínatagraf ia luminosa sobro silica com EtOAc h na— xanos ·..*«1.« « asso / S-Cloro-3-(3-(<7—cloro-quinoiinil>-metoxi (f eni 1) -4 5 5—dihidro—2—benzonepiri-l-3 C H)-ona
Usando o processo do Exemplo 25 ? Passo 1@5 o produto dc Passo è foi convertido no composto do título» Rendimentos 9Õ%= 1r\ RMN (C D^COCD^) fí ” *“? L? η a- jj 35 ( jj m),, 5 3 00 (2Hs m)3 5 315 C1H 3 dd 5,,47 < 2H ? s) , 7„€ϊ Θ C2H 3 m) j. 7 n 23 < lH;i d) j 7329 <11 ri 3 T. f 3 7»4€> < I d 5» 7, 60 Í3H, m), 7 ç <1H, d) , 8,00 < 2H 3 m) 3 8,, 4: 0 í 1H j d). iSSU o
Pass iv; 5 N—Dimeti1—5—c 1 oro—v— í 3—hidroxi—3— (3-(í 7-c1oro-2-qu ino1in i1)metox i)feni1 p r o p i 1) ben z a m 1 d a y s iô@ :TíiTiQ 1> do Passo
A uma solução de lactona (46,4 o em tolueno (25Θ mL) a &°C adicionou—se Me^AlNMe^ Θ595 M em tolueno C2' 1Θ mL.,, 200 mmol) e a mistura foi aquecida até 60 °C durante 1 hora.» Foi então arrefecida, vertida ientemente para HC1 <800 mL)» Adicionou-se EtOAc (3ΘΘ mL) e a mistura foi agitada até se obter uma c.1 ara separação das camadas,·. 0 pH da fase aquosa foi ajustado para 6 com NaQH e a camada aquosa foi extraída duas vezes de novo com EtOAc» A camada orgânica foi lavada com solução salina e os solventes foram removidos para proporcionar o campos—
U w t ítulo puro o qual foi usado como tal no passo segu inti RMN < CD-~COCD_r) “ 1 P; _ <7 r>, J. a ij tv i OU \ .C.Í i !? m> P 25 v·) “** A,» r / iJ V 2HS m> 3 1 3 s) 3 3 ,, 0 < 3H 3 5 } 3 4355 Í1H, * bt) ET _ p ! i; '~lW 5 j 45 í 2H 5 bs) 3 O 8,9 <12H, m)
Passo 9 N ,N-BimetiI-5-cloro-2-(3-metanessul- f oni 1dkí~3~\ (7-cIorD-2-quinolinil >metoKÍ>-fen.ll) propil) benzam!da A uma solução de i 1,2 g (22 mmol) de amída. do Passo 8 e 5?i mL <37 mmol) de trietilamina sin 2®® mL de CH^Cl^ adicionou-se gota a gota 2,2 mL (28 mmol) de cloreto de metanessulfonilo a -4e°C. A raacçao foi agitada a esta temperatura durante 15 minutos, aquecida até -1©°C no espaço de 3Θ minutos e agitada a durante í hora,, A reacção foi então arrefecida bruscamente ao ser vertida para NaHCO-, aquoso—gelo e SKtraids duas vezes com
O CH„C1^» Após remoção do solvente o composto do titulo crú foi _-ú oí. usado para o passo seguinte,,
Passo 10 3-<(1-(3-(C7-clDrD-2-quinolinil)-metoKÍ)~ feni1)~3“(4-cloro-2-(dimetilaminocarboni1)-fenil)propil>tio)propanoato de meti lo Q mesilato crú. (cerca de 22 mmol) do Passo 9 foi dissolvido em 3ΘΘ mL de acetonitrilo» A solução, que foi desgasei-ficada fazendo borbulhar arglo através dela durante alguns minutos, adicionaram-se 6,1 mL (55 mma1) de 3—mercaptopropanoato de meti lo s seguindo-se 24,3 g (75 mmol) de Cs^CO.,. „ A mistura foi agitada, ã t = a, durante 1 hora» 0 sólido foi filtrado, a reacção foi uiluida com CH^CI^ e lavado duas vezes com solução saturada de NH^Cl» A purificação cromatográfica com toluenosEtOAc 4sl proporcionou 9,7 g do composto do titulo (72%)» ΧΗ RMN (CD_C0CD3> S: 2.® (3H, s), 3,8 - 3,95 Í1H, - 2,2 <2H, m>, 2,3 - 3,0 C12H, m), 3,55 8,4 (1214, m) i>, 5,5 <2H, s), 6,9 -
li Γΐ'Ξ A uma solução ds ~f 4Θ g de éster do Passo 1® em 2®θ mL de MeOH, adicionaram—se 5® mL de solução aquosa <1 M> de K_CO_* A mi stura foi agi tada s: UU acoto á t.a» durante 15 horas» Q Me OH foi parcialmente evapo rac io 3 e a reacção foi neutralisada por adiç ão de 5 rnL de HOAc. 0 produto foi então div idido entre NH Λ u 1 aquoso e EtOAc contendo 2% ds HuAc. 0 produto crú foi purificado sobre gel de sílica para dar origem a 756 q do ácido do título ’ 07V i i W / /e ) (3H, s) “H RMN (CD^COCD.,.) Ss 2,® - 3 s) 3 5 95 (1H 5 t) ? 5 j 45 í 2Ή , d). ? r~" CS ) / 1 1 |_| m. % O 5 i iihij in/ *> ot***
Anal. calc» par a C31H2?C : |iS Ϊ | d’Vs!.· *. .. ·' .-.i -i.-r-J/, wtif-i Λ. Λ. u Π« n jC. C 5 d‘d 3 4Θ % H3 4S9®§ 4339 Enc on t rsdos £ C, 58,4Θi H, 4 ? 95 p N, 4-,41. Passn 12 A uma solução de ácido livre em EtOHf adicionpu.-i SB 1 equivalente ds NaOB. A J á-. . .» JX oi evaporada e o resíduo 1* Ο X dissolvido em H?u e seco par congelação para proporcionar o de sódio do composto do título»
Exemplo 11@ 2~ (5— (5- ((7—CI oro-_____________________________________ 3— ((2"· í tH—tgtrazol —5—j 1) gti 1) tio) propl, I) — benzamxda de N J^i-dimetilo.·. sal de sódio ΐοζ mas O C om anidrido tri f1uoroacético dpi rqulva 1 enles > em THF (c on c en t r aç3d & r. 1 X5S» Finalmente3 o composto do ti tu lo :om ϋο._. tn rj tal c orno η o E x em p 1 o 40 5
Ueanda a método do Exemplo 29s Método A» Passa adicionou-se ácido 3-mercaptopropanoico a Estireno 1= 0 ácido convertido na, amida usando o processo do Exemplo 35? Passo 2,, substituindo terc-butilamina por amónia» Esta amida foi deshidra tada. dando origem ao nitr equivalente) s piridina (6 M> a ~IΦ°C durante 3© min foi obtido por tratamento Passo 3« a C-,,H N.O-SNa. O i ou Õ Γ: p ^ 7,0 .= Cp 57p 45 5 H, 4,92
Encontrados
Exemplo 111 3-<2-<7—Cloro-2-guinQlinil )eti 1Ϊ fen 11)-- 3—<(2—(IH—tetrazol—5—i1)prooi1)tio)oropi1) benzamida de MN-~dimetl is, sal de sódio
Usando o processo do exemplo 110, mas substituindo ácido 3-mercaptopropanoico por Tiol 3 a começando a partir da Estireno 2, foi obtido o produto do título» ‘•S. cXSH34clNA°?SNa «2,5 Η,Οϊ C5 59549§ H, 5?905 N, 12,61
Anal „
Encontrado* C, N.
i. = Jô » hHamglp 115
Acido 5—( (1 - <3-( (7~c Ioro—2~Qui.no! ini. 1) meto;·;,1} f eni. 1 }_~ 5-“(2-\dimetllaminpcarboniI)fen.il)proail ?tio)-2-etilprppanoico., sal de sódio
Passo 1 3-(ftceti1tio)-2~stiIpropanoato de etilo w' 2~Etil~2-propenoato de etilo (Arch. Rba-rm», 315, 846 (198¾)) (5 g., 39 mmol) foi diluido com 5*6 mL (7B mmol) ds ácido tiolacética e agitado a 65°C durante 36 horas» A mistura foi entao dxluxda com xava-da com água, e a fase orqanxca Tox seca cuiii rt-t.-jLO. ji. *Ί* - H gy St p D f St Ç B. D até à secur rial do titulo SOu •St _c .j. ^ H|s um óleo cSr proporcionou o mate” usado como tal para o passo seguinte» 1H RMN (CDC1T) Ss- θ596 Í3H? t), 1*28 C3H? t) , 1*7β (3H, m)? p assa '“KC i· - 1 L t)5 15 28 8 í2Hs q). :op rOpâDOe TLí t |g tioéste-í Kj- ij sob azo mmol) em MeOH (15 mL) a €i°C:i sob azoto, adicionou-g? 7355 mmol)» A mistura resultante foi agitada a € mexa Horat; * (15 mL) a A mistur .c ion ando—s 0 tiol e purifi
Ma^SO, *r Kugelrohr (2θθ°Ο/760 mm Hg). Rendimentos 1P7ΦΘ g 1H RMN (CD^COCILJ 8?. 0*86 (3H* t>, 1*25 (3H, quintet).« 1 */8 (1HS t) í 2H,, q ) » « r—
Clf-L ouintet) ' 3j 94 =; ά.'τ 3 w :□_ / O Lm7 -· 3 w1 ·' ) dur 'ante e 25% de ÍHC , seca ei ho _ £.cr ίϊ U!'J <2H, m> n 4,15
Pass S k
dd d processo dd hxempio 3-nsercaptopropanoata de metilo pelo tiol Toi. preparado o cositposxo do i^culOu do Passo 2 no Passo
Anal = calc ,= para C-^H^ClN^O^SNa s C, 64,63? H, 5,585 N, l\!
Encor ! i_r ctuu'3 π Εκ em pl cs 151 3-C(1~(3—(2-</—Cloro—2—ouinolinl1)stí1)feni1)-3-i '2— i íH—tetrazo I. —5—.11 ? fgn i 1) proui 1) tio) ~'2~gtx 1 ~ propanoiço, sa1 d1ssédica 0 composto do título foi obtido
Anal, cal·
Encontrão·: ando u prui_S£ so do Exemplo :ra C^H^CIN^ 0,SNaos C, 57,805 H, 5S04| N, 10, Q / ti C^W ς Η ς Λ O L· u fti *ξ /¼ i ij Qu n i·: ij ã v ç FI4. partir do ácido do ^ j— "í*" \
Eyeffi,filo__152
Ac ido 5- ((1--(5- (2- (7-c loro-S-guinol ini 1 ietilifenjl ' 5-(2-( í4-metilfgniIsulfonilamio,QcartoiliímlIlz: prop.il) tio)-2--etilB03gan.oicosai.......monQSSÓáÍ£S
Passo 1 âc ido 2- < 3- < 3- < 2- < 7-c 1 aro-2-quino i ini 1 > sti 1) ·· fenil )~3~< (3-etojíi-2-eiil-3“OKGpropil )-tio)—propii)bensoico 0 éster do Exemplo 36 , Passo 1, foi hidrolisado dando origem ao ácido usando o processo do Exemplo 29, Método A, Passa 3» Foi então adicionado 2“etil”3~mercaptopropanoato de etilo (Exemplo 113, Passo 2) ao estireno usando o processo do Exemplo 29, Método A, Passo i, para proporcionar o composto do título» 1 "H RMN (CD^uDCD-,) os 0,/B C3H» 2q= mistura de diâstereoisómeros) , O* w ί,2θ <3H, q), 1,52 C2H, m>, 2,14 (2H, m), 2,2 - 2,6 <3H, mi, 2,92 (2H, mi, 3,2 <2H, m), 3,35 (2H, m), 3,87 Í1H, q), 4,10 <2H, 2q), 7,0 -7,55 (9H, m), 7,9i Í2H, d), 8,03 C1H, s), 8,28 (1H, d).
Passo 2 3-((1-(3-(2-í7-c 1 oro-2-quina 1 iniDetili- fenil )-3-(2-( (4-meti. 1 feniIsulfoni 1 )-aminocarbonil) f eni 1) propi 1 > tio) -2-st.il propanoato U ãcido do Passo í (645 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em CH^CL-, (50 fflL) sob uma atmosfera de aso to e foram adicionadcss clorohidrsto ds 1~ (3— í d i me ti. lamino) propi 1 )-3~eti Icarbodiimida (34Θ mg, 1,8 mmol), p-toluenessulfonamida (26Θ mg, 1,5 mmol) e 4-uimstilaminopiridina (220 mg, 1,8 mmol )» A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente sendo vertida para HC1 IN» Extracção com EtOAc e CH2Ci2, secagem sobre MgSO^ anidro e evaporação in vácuo deu origem ao produto do titulo crú C9Θ3 mg), o qual foi usado como tal para o passo seguinte (hidrólise)»
Quando se realisou a reacçSo numa escalai mais pequena? o composto do título foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa facendo-se a eluiçSo com uma mistura de
EtOAc t hsK3.no s MeOH HUA1., (2Θ s 7Θ s 10 s 1) H RMN (CDJ20CD-*) Ss ®.7S (3H, 2t, uma mistura de diastersoisóme- u ros) 1 >í 20 \ 3H r; 2t)5 13 «-!b/ \ 2H a m \ ·· 5 1,86 (2H, m), 2, 2 - 2,6 m) , 2 3 4*6 (3H ? s>, 2.,90 (1H? NHj br s)3 3,15 · - 3,35 (4H, m} ( í H q) , 4,1 ( 2H ij uq ) 3 7 r. 0 " 7P crer wvi \ JL tj iíi J ç / , Btí 1H.. d ) , < 1H„ d 7,98 í 1H, s) q 8?20 (1H, d) a ínH. f n/.
Passo ó
Usando o processo do Exemplo 29, Método A,, Passo 3, mas usando 2 equivalentes de KOH em vea de 1# equivalentes de NaOH, o éster do Passo 2 foi hidrolisado dando origem ao ácido que foi purificada por cromatografia luminosa Ctoluenosacetonasmetanol) sequindo-ss cromatografia de fase reversa (coluna Delta prep., 657 de metanol em tampão fosfato aquoso com pH 3 7,Θ)„ Foi então convertido no composto do título usando o processo do exemplo 14, Passo 2;. exceptuando α facto de se utilizar apenas um equivalente de NaOH. i., H RMN do ácido (CD,,CDCD,> Ss Θ3Β2 <3H, dt), 1,53 C2H? m), 3 iw .· ;i ·:ι λ··_> ώ. 4 w·.· ·.-~'i -.! ίπ .< 5 5η··3 <3Hs s) 5 2 j 90 (IHj NH3 far o ~ = õd i.a-Mmi, -ísài ( ih„ mia /»ac — 7,55 C13H,, m) , m) , o os _ o 60 C 5H,, m) = 2 5 43 < ( >H g 'Ξ* - 3 a 3b (4H, m), 3,6 i (1H, m 5 5 7,05 d>, / 5 ¥& ( lH, d) , 7,98 (1H, s), 8,21 S·)
,, — τ „ crsr cv lí> p j. \J j λ-5Ό Ácido ?"( (1-(3-(2-<7-cloro-2-QtjtinQlinil )etil )fenil)-3--<2-<N-metii^—lH-tgtra£ol-5-il) f enl. 3.) oro pi 1 )-tio)~ 2-etilpropanoico, sal dissédlco u âcido-tetracole do Exeímplo 151 foi tratado com diasometano em metanol para proporcionar um éster—M-metiltetra— 152, . -t 1 JÍT.Ã de sódio do titul U a ®57 - 0,? (3H, m) , 1,4 - 1,6 CzH? : 5 7 Í3H ? m) , 2 Q <1H, m), 2 5 95 f *5 Li \ ii íj u ! 5 J 4- *$ ~Í 5 '7* \ 3H .j S ) η 7,2 - 7,5 (9H, 8=15 í1H, d), sole» 0 é« Passa o, para propo' "H RMM do ácido <CD. ffi) ,, 1 ·., 9 — 2 ? 1 (2H ;i i m / g --.3 , 3345 <4H, rn) ,, 7,8 (1H, d) 11 π , α ? n 8 = ‘â \ 1H , d > t mistura de isómeros-2 e -o
Enemolos 16Θ e .504
Usando o processo do Exsmp] mas substituindo .1 d Cl 3-meracptoprapanoico por í ial lo e ierc-butilamina por riimeti' amina e amónia respectivamente, foram obtidos os compostas que sequem»
Exemplo lóQs •Cloro·
Acido 2-(3-(3-( (7-cloro-2-quiriDlin.il Jmstoxi í fsnil )-3--( (2-etil· — (dimstilamino)—3—axopropil)tio)propil)bsneoico 3 sal de sódio
Hnslu calc« para 1 rJ^O^BNa°ó/H.—,G X 4 I N 5 4- 5 1 2 :: Ó 1J 1 0 » N Ji 4' U / ; C 5 58 5 3Θ|
Encontrados s C 58 5 301
Enemalo 554 s Ácida 2-(3-(3--¾ ( /-clora-2-quinaliniI)metoxi ) fenil )--3-((3-amino~2-etil- 3-cKopropil>tia)propilibenzoico, sal de sódio
An a 1. calc. para C U P1 Hj '31^30 2 D4SMa=®?P H^Os ui*. C 5 62567f h5 s 26 p N , 4.72 Encon tradoss C, 62,973 H, 5; % 41 ρ N 9 4 j 66 p V. Si7. Π .10 .1 / 6 Ácido 3-C(í-(5~(2-(7-cloro~2~quinoiinil)etil)fenil> 3-(2-((stoxicarhonil)amino>feniI)grooil)tio)-2-stiluroDanoico, sal de sódio et.il )fenil )-3-(2-( (etoxicarhonil lamino) — fsni1)-propi1)tio>-2-eti1propanoato
Ao ácido tío txempla 152, Passo 1 s (6ΟΘ mq? l,í mmol) dissolvido em tolueno (3>θ mL) foram adicionados tristilamina (Í73 nano 1) ul, i,24 mmol) e azida de difenilfosforil (15/2 i?=q mistura da rsacção foi aquecida durante 30 minutos a võ°C antes da adição de EtOH (30θμ.1)« Após 14 horas de aquecimento, a solução foi concent rada in vácuo e a fase orgânica foi lavada i
ia tu r ad o= WaHCG íÍUalj a cm solução salina» Secagem sobra
VaLUO deu origem au seguida por evaporação dos solventes i produto crú o qual foi purificado por cromatografia luminosa (8 s 15% de acetona em tolueno) para dar origem a 391 mg do composto do título. AH RMN íCD_XDCD„/ 0?78 C 3H ? 2t 5 uma mistura de diast ΒΓ eo i SÓíTíB” ros) 15 22 (3H, t) 3 1.24 í 3H3 t) 3 í 5 5Θ (2H? m>3 2,0 - C8H, m) 3 3 3 20 (2H 3 ffl) .3 3330 <2H, m) 5 3,81 ( iH„ m)3 4j10 <4H? 2q) 3 7,, 05
r {Si νΗ-ΐ— ’0 < é>H 5 m) 5 7j4i / 4 { 3 .j \ «y er*~* t 1 \ X Π sj Li / tj / a ϋΖ· í ΧΠ a m), 7=/2 (1H3 br s), / jj =Íí8 dl • "7 PA • p .· 3 í w (1H3 s) Β»2β (ÍH, d)« T D1 ΟϋΐΙΟ Ο ΓΊ
Usando o processo do fcKempio 152 = Passe sal de sódio do título*
Anal» calc» para C^H.^ClN,-0„BNs-H_us c-â .ώ Áb λ*. Γ' .-L *T *T f*û O nr. o /1 - κ j _-s “f /? L·· H T-. -„'U 4 H h W t* ***** 1H= incon traços i i »*r “*ι· λ i i O= oj , oiy;; H , 1,84¾ N, 4.24.
Exemplo 228 Ácido -3~-( ( <3-< < /-cloro-2-quinolinil )metoK,i.) feni 1 ) Í.ii 2~ (d i me til e. m i n oc a r bon 11) f en i 1) me til) tio) se t .11) t i o) o ro pan o ic.o * sa 1 < usarsoo Cf procesí :uindo 3->»ε·rcaρtoosn zoata d =éd ia do Exemplo 14 5 ppJJ. sbeti-" le metilo pOr uma mistur a í s i d© .lo e ácido 2— ( n*E ercaptometi1 ) bsn HOÍCDq ita. 0 ácido T 01. en tão reag i do c om 1 , 1 Γ: 1 i Hr
Equivalentes de 1,1 -carboniIdiimidscole â t.a. durante durante u<na hora, e em ssquida com dimetilamina á t = a uma hora parai dar origem a dimetilamida. Finalmente, a hidrólise do éster tal como no Exemplo 14, Passo 2, proporcionou o composto do título fènal * calc. para S^JMau H-,0 s C* , =JC? '0 X ^ Π = M’ , 8 / p N , O i.
Encontradoss C, 57,73¾ H, 4 = 82f M, 4,73=
Exemplo 22V ác i d o 5-- ((5- C 5- (am i n pc a r bon 11) f en 11) - i - < 3- ((7~c 1 o r o-2—qu.inqI ini 1)mstoxi ) fen j 1) prspi 1) tio) —2—metoxi —
Passo 2-11staxi---2“propsnoato de meti la ster do título? j 3,e= K50°C H RMN (CDCl-,) Ss 3,6/ (3H, Vz ) 5 ,j 48 (1H 5 d ? 3 * 2 Hz) 0 dimetii scetal do piruvato de metilo foi preparado usando piruvato de meti lo , ortoformato de trimeti lo , metanol e ácido p-toluenessulfónico de acordo com o método de Wermuth (Buli» Chem. SocJp», 2987 ( 1970) 3 * Piruvato de meti lo dimetii-acetal 850 g) ;i ácido p-toluenessi.ilfónico C1,34 g) e hidroquinona (1,90 §) foram aquecidos num banho de óleo (ft?í5Θ°0) e metanol e deixou—se metanol separar-se lentamente por destilação (~1© mL)= 0 resíduo foi então destilado para proporcionar 32 g (81%) do é í
Passo 2 3— (Ben z i 11 i o) —2—me to x i propanoato de meti lo A uma solução de propenoato do Passo 1 (26,93 g, ιοί) em THF (2Θ ml) a ΘC'C adicionou-se mercaptan de benzi 1 π fiiL, Θ 3 ^£.0 : mol } seguindo- se sol LUÇãO em THF 1M ds Bu4NF (20 mL) . A mistu ra foi a9' i ta da è. t u a a di irantí s 1 h ora ,· A rea ccSq foi vsrt. i d a para. H2° S3 fc"' vf .* Ϊ raida com E Lu Ac :, 1 a: v atí a C DiTl 5G1UÇS o s*a 1 ina, seca e concentr ada pa ra pr upu rc í ΟΓΪ! 'i — 2. fi ao r rt ·._? / g {48% > do composto do tí tul n a w 3 p = s = 1 15° -Í30°C /1 mm Hg« RM N ( CDC1 Si 2,76 (2H ~ —c i; f n .Ji /1 / ' 3 \ •iH :r ~ ·' 3 ·-' η H, s' ) 3 3 s 82 (2H, S ) , o & (ÍH 3 dd ) b 7, *··*► « í 5H, m). .1
Passo 3 Ácido S-íbenziltioJ-ví—metoxipropanoico A USfí-3. SD1 u ção do éster í210 mg, 0.875 mmol) do r“. ............. sT'c?.'z>zz-í~- Í~V em MeQi· bH^O Ssl (6 mL) adicionou-se KoC0T <210 mg). Apos 18 horas, a rsacçSo foi arrefecida bruscamente pela. adição de 25% tíe NH^OAc aquoso. Após acidificação até pH 4 com ΪΘλ de HC1 tf produto foi BKtraido com htOftc„ A fase orgânica foi seca sobre
Na_SQ, s evaoorada para proporcionar 180 mo, <9í%) do composto do 2 4 título. :íH RMN (CD^COCD-) ds 2,73 Í2H, m) , 3,36 <3H, s>, 3,80 C2H? s> , 3,95 (1H, q>;, 7,16 - 7,36 <5H? m) » passo 4 Ácido 3-mercapio-2—meiaxipropanoico 0 acido do Passo 3 íl=3 g, 5-7 msTsol / foi dissolvido em amónia liquida a -30°C- e foram adicionadas pequenas porções ds Na C469 mg, 2Θ,4 mmol) até à obtenção de uma coloração azul persistente. Após 20 minutos, a amónia foi removida por meio de um flu.Ko de N„ e Η„0 (2Θ oL) e adicionou—se 1Θ7 de HC-1 até è. obtenção de pH K3S5. 0 tiol foi então sxtraido com EtOAc. seco sobre Na,,S0„ e evaporado a fim de proporcionar 700 mg (89%) do material do título. !K RHN (CD^COCD^) $s x?88 ÍSH, t), 2,80 \2H, m), 3,36 C3H, s), 3,86 (1H, t>. £ã§so~ cr* 3 -Mercapt ,u~ o_ mg fn y: Ί ΠΓ r* -op anoato d ?f§€r X, ; i » 4. £. « H LUB-5. sol uç ão eté rea do •ácido d o Pa SSO ti ad i .cioriDU-ss CH^N^p Θ. 0 uÇ; . 0 so1v ΌΠ OrCf án Í C :o foi remo V ido sob pr essão reduzi~ da par c?. dar ΟΓ Í€|€Hft ao c ompo- sto do título, h-\ RMN í : rp • —* Á-- COCD-j. ) d ti V 1 , 93 (1H, T * B 7 P*te •‘3 *í w--s < 2H ? m) j = 4β <3H, s), Í3H, s>, 3,91 Í1H, t>» FSSSO 6 4 5 5—Dihidro—3— < 3— < dif enΐ I (2—meti 1—2— propi 1) si Iomi ) f eni 1 ~2~benzoxspin~í í 314) -ona
FS.SfesD 4 η —u x li i d r0-3-C 3-hi drοxi fen i1)-2—benz? 0 ácido -<3—hidroxi-3-(3-(terc-buiiIdifeniIsiIoki>fe- ν' ni1>propi1)benzoico í prepar ado a partir ub s-tetr a .1 oi ;a Lai s_ uio no Exemplo 366? Passo 1-4) t os y 5tf g 50 mmol) s trietilamina (22 mL 5 1 5b ítuIcO 1 ? em 25Θ mL . de CH^C1._ sCH. _cw 4s 1 a 0*8f adicionou— -s iz! X od eto de 2-cloro- l-meti1 piridinio (2 0.35 9? ^ / tií ÍÍÍÍ%-f 1) e a mi stu ra resu 1 tante foi agitad 3 a 0°C dur an t0 ho f~as a Adie io- na 'U“S e então 25% de Mh -i ut-íC 4 ac ituoso e a lac tona ... UU •l· - tu lo foi tra id 3. C Qíff t—. UvJHl» jj Wa?SOá e puri T Í C 3-· da por c romã ÍD*“ ar af i a lamino S-S SQDí*S sílica ca® EtOAc « uS *7* an 0 Í0S 90 s 15» B5 « i í3H>—ona. NF 1 s0 H C fluoratp de tetr ~t H:- j. -í «. lactona do r-*assD 6 i ; 23 3 00 ‘ 9 ti 1amónio5 60 mL) a uma solução dí 46,7 mfflol > e HOAc (7,0 mL, 122 rosnol) em 25Θ mL ds THF anidro e mistura resultante fi aoxtaoa durante 2 horas. Adicionou- —se então 2o% de NH^OAc aquoso e o fenol do titulo foi extraído com EtOAcs seco sobre Ma.-jSO^ e purificado por cromatoqrafia luminosa sobre sílica com EtOAcstolusno Í0s90 e Í5s85. Rgndi.men— to s i i , 43 a, í. 96%) . 'asso -S 3-(3-( C/-Cloro~2—quinolinil>metoκi } — f en i1)-4 5 5-d ihi drο-2-benzο xe p i π-í < 3H)-an a
Usando o process-u do Exemplo 2os Passo 10, o produto do Passa 7 foi convertido no composto da título.'Rendimentos 90%„
1H R MN (CD^COCD^) - CD^SOCÍL,} Si 2,lè - 245 (2H, m) ? 2 ,86 - 3,1© <2H, ri} , 511 (1H¥ dd)? 5=,-38 Í2H? s) ? 7301 - 7312 (2H5 m> s 7 5 24 C 1H.j br s5 j 7s3® <1H5 dd ), 7539 - 7,,53 (2H 3 m) 3 7 5 57 ·- 7 3 7® .* "j·! 5 -2= Pi tt m) ,, 7,, 74 (1H ,, d ) ? 85 Θ4 ( i H 3 s) ,, 8 5 Θ7 C 1H5 d> 3 8j 47 (1H 5 d)» "asso 9 4cida 2~<3-<3-< (7-eIora-2-quinalinil)- metcsxí ) íeni 1 )~3-( (2,,3~diiuetoxi~3-oxapropil5tio)propiI>bensoica À lactona do Passo 8 (5Θ® mg, í,2® mraol) e ao tiol do Passo 5 <27Θ mg, 18Θ minai) em i 52-dicloroetana C12 mL) a 6°C adicionou-se BF^-EtO, (92Θ mLs 7,20 mmol>. A temperatura foi deixada aquecer -até â temperatura ambiente para dar origem a uma suspensão, A mistura foi então arrefecida até ©°C seguindo-se a adição de ácido trifluoroacético <1 mL). Após 15 minutoss o banho ds gelo foi removida e a mistura foi agitada até a cromatografia de placa delgada revelar que a reacçSo se encontrava completa (EtOAcsHsKano i = 1)„ Nessa altura? a reacçSo foi arrefecida bruscamente pela adição de 25% de NH„OAc aquoso a 0 produto sco soor
Mi puriTxcaoo desejado foi extraído com EtOA por croffl-atografia ius fiiinasa sobr 28 1 98 para dar origem a íTlQ C RMN CCD^COCD^) Si •J .J O < 1 •εΐ. ς i, ,1 f V|_| ·—: tj ^ O \ j.È í~t i: m y ~ w n ΪΞ: v r. í 3H 3 3 3 64 (3H 3 2s) 3 “jr* —j«*-r <1H, m (1H, m) 3 7 311 ~ “7 -***^^j C 6H 5 m (1H, d) 3 Τ’ 53"ΐ — S?Ô4 (2HS m ΠΠ“ H *®* t Ϊ t— Cíf w ^ 1= -li. 3 =-í%_í í 2s? mistura de di (IH3 m)j 53 38 :39 í 1H 3 m) r, 7 j, 5 6 ( J0 ( 1H 5 d ? = Qá.
Passo 13
Usando o processo do Exemplo 35„ Passo 2, mas substi • n F5 .·= tuiuda teru-Uufciiamina par amónia5 o ácido Uà. processo da
’ "1 C '*5 ~ ~P *~~ amida, A íunçSa éster foi então hidrolisads, usando X SX: I £.-‘ 4k ; r cfó5lf 2¾ C-S Γ" ~.Í-. 0-3.Γ L.;3- O; Sff- -SO S-S 1 Lífeí sódia do tí tuIo» •Anal» cale. para C-^H.^pClR^D.^BNa·' i ?5HnDs C, 58,,685 Η, 5?Θ9^ N, 4,56 C, 58,,345 H, 4,945 N. 4,47, b.n .... uii traduz
Exemolo 34-5
AuXtiO O™ \ ( 1 2-;y.~cioro-2-quino 1 ini 1 )stil )f·' (2-c ianof sn i 1) oro pi 1) tio) ~k~et i :·ai de sódio
Usando o processa da Exempla 4©r, Passas i~2, mas substituindo 3—mercaptopropanamida de M?M—dimetilo por Tiol 13 e começando a partir de 2~í3-(3-<2-(7"cXoro“2~quinolinil)etil)fe--nil >-~2--propenil) benealdeido (um precursor de Estireno 2) 3 foi obtido o composta da titula. 1H RMN ÍC ΰ1 ) *s 0,B7 í -5H P 2ts mistura de diastsreóme Y~ LJ/ jj 1 ;i ó 1 i 2H n (1¾ / tj .d tj 19. C2H, m)5 2 p 30 - 2,52 (2Hg ffi), 5^2 — 2r (3Hg ffl), 3,2© í 2H 5 t) , 3,33 í2H? 3,95 í1H, 21), 7,12 - 7545 (7H, m)j /? 49 (1H,i d) g /5 58 C1H, dd >„ / , áíV í 1H g d ) , / »B7 (IHg d), H ? (1H, br s ,}. 0^21 (1H, d >„ LXSOspiQ
Ac ido 3- ( (ΐ 4-c 1 oro-2- (meti 1 amirtocarborti 1) f sn i 1) -1 - (3-( /—c.loro~2—quino 1 ini 1) metoxl ) feni 1) prosai 1 > tio) -orspansicc
Usando o processo do Exemplo 229, Passo v, mas substituindo o tiol do Passo 5 por 3-mercaptopropano&to de metilo, o tioéter foi obtido a partir da lactona do Exemplo 377, Passo 3, A amida de meti lo foi sntac obtida tal como ηε i c.Ktíwulu
Pai 3550
- ^ j. Λ λ e u es *Cwr* 3 oi hid ralisada t £. 1 O-JHiO v-í .n |« \t £3 mpi a 42, Pê isso 2 para propor! c io ns r o com posto do t i ju . . n __ i-U. 1 U = Ví RMN (CD-ξ nnc D^) S’s 2, Θ& - 2,80 (11Hs m) 5 3,8Φ C Ir U t>, ET. Λ /¾ •-5 , ~vf·-· (2H, s ) J 6 5 9@ (ΞΗ 3 d)« 7?©5 7,3© ( 4H !,· ffi ) ? * 1 q Γ'Ρΐ ( 1HS i dd) ? 7 e ’7("ΐ < IHj d ) -5 s 5 00 / i \ A.S t 5 ffi ) 5 8 5 1 0 ( 1H 5 m) 5 w 5 #15 ( X H ii U / s
Exemplo 5&2
Acido 5-clorO"2-(-5-< (5-carfaoxistii ) tio)3-3(5-( <7--c 1 o r o—2~qu i π o 1 in i 1) mg to;< i ) 1: anil ) propi 1) benzo i c q p •O i, -Cloro- i /—uXuru—2—u.uxnolxni 1 )~ ma to kí (fenil >~3~hidroKÍpropil) ben de metiIo to
Adic ionou-se metóKido de suspensão fria í-5°C) da lactona do 3 mmol) em MeOH <7 ml) e THF (7 mL) reacçSo foi aquecida até à t=a= e f hora a misture, foi vertida oara NH„ £í foi extraido com EtOAc, seco sobre removidos in vácuo para proporciona sód io / #-¾ λ rr mo ς 4,5 mmol ) a u ;ma Exerap la 3 77 q Passo 3 =. <1,4 9 3 * Após 15 minu tos a mis tara da oi obt ida uma solução» RpÔS 1 Cl sat urad squo-b-u e o produ ί T Q: > Na.-.50, , e os ir 1 ?48 g Cie©' solven tes foram ) do composto do t Í L.U > O a XH RMN <CDf3C0Cy3) ò 5 í * 9o <2H» 4 3 4 (1H, OH), 5 3 7Θ <1H, t), 5,4 833© <1H, d).
'•asso
Usando o processo do Exemplo 366* Passos 11-12 e Exemplo 145 Passo 2,, o éster do Passa 1 foi convertido no dié.cido do titulo*
RHN CCD^COCD^) . ίή ( 2H , íTí ) 1 (2H f m)3 3,9 ~ -4,® (1H, t), b,4 * Í2H, s), 6,9 - 8,05 CHH, m>, 4 <1H, Cl w b Η SO ρ 10 ·%64 Ácido 5-( (1 — <3—< <7~closO~2-qt.ii.nQl inil )metox 1) fenil )--3— (2b- (l—( hidroxiicnino) et i I) f enil) orcoi1) tio)— 2—metil— qroqanoicQ, sal de sódio
Passo 1 3— (2—Aceti lfen.il )-1-(3-( (7—c 1 o r o—2—q u i η ο ι ini 1) metoxi ) f sni 1) propanol
Usando o processo descrito em J, Orq = Chem», 48 , 155®, i|90Λ1 , adie :ionou~se M íeLi a ácido 2— i -i“hid ΓυΚX -3 -(3-(terc-hutil- difeni 1 silos·: ;χ)fgni1 / or opil) bsnccií zo (Exemplo 229, Passo 6) s. ®°C em THF e a mistura f ' Ο X 3kO. X t B.O 3. a ®°C dursnt ~2 horas e foi arrefecida bruscamenfce com clorotrimetilsilano para proporcionar a cefcona mstilies» 0 éter sililico foi então hidra1isada e formou-se o éter 2-quiríQliniImetilico formado tal como no Exemplo 2293 Passos 7-8, para proporcionar o composto do título.
Passo 2
Usando o processo do Exemplo
', PâS-S aIc oo1 bensílico do Passo i foi feito reagir com Tiol 4» 0 éster foi então hidrolisado (Exemplo 42, Passo 2) e a oxima foi formada por tratamento com clorohidreto de hidroxilamina (3 equivalentes) em piridina a è®°C durante 2 horas, A formaçao do sal de sódio proporcxonou o macensA oo titulo.
. — ~- H - C- IN„ O.SNa-$,2HnO l 4 ‘ ^ C, 63 525? H, 5,21= N, 4, C, 63 n tj .ti.W tf H 5 5,2© 5 N 5 4, L,Q :.ncon trados i
Exemolo 36b Ácido (+)-5-((1-(3-( (7—cloro—2—guinoiinil)metoxi fenil. )-5-(4-cloro-2-diffietilaminocarbonil) fanil)-p ropil) ti o) oropanoico, sa 1 de sódio roí convertido na d ο ΙΞ κ e ímpio T/ / OQO 3 Pass o 10 „ o er tido por uma reac -..Ctí — çau de il) § j·" hidró 1 i ss * Usa ndo f^C, c> 5 11; ? 12 θ 1 3 no a 1 c ool ob tido sob a "for ma do é.c ido 0 éster do Exemplo 366s Passo 7 arnida correspondente pela metodoloc álcool secundário na amida foi :
Mitsunobu (ver Synthssis* 1~2S (! processos do Exemplo 366, Passos invertido, o composto do titulo fo. = +74,9* íEfcQH, c = 3,; 0 composto do tituls do Exemplo 366, Passo 14* 'eparado seguindo o processo hXbnPLO 366 Ácido (-)-3-((1-(3-(<7~cloro~2~auinolinil)metoxi)· feni1)-3-(4~cloro-5-í dimstilaminocarboni1)feni1) -propi1)tio)"propanoxco* sal de sódio
Passo i í — aLsto;·; i—/—c 1 oro—3 * 4—d i hid ronaf ta 1 en o na A uma solução de 7—clorotefcralona (Patente Canatíiar
Mo a V 7 4W / r. de Setembro* 19/5) lúu q; em acetato 10¥-
isopropenilo (4Θ® mL) adicionou-se H^SO^ concentrado (í mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 16 horas sendo então arrefecida até è. temperatura ambiente <t,a,> e evaporada até â secura sob pressão redusida. 0 resíduo foi feito passar através de um tampão feito de celite C1 @© g) e MaHCO-. C 1©® q) usando acetato de stilo;; o filtrado foi concentrado in vacuo e feito passar através d© um tampão de SiO._, C12 cm κ 12 cm) usando 3®% de EtOAc sm hsKsnos? e as fracçSes contendo o produto foram combinadas e evaporadas até à secura para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um óleo (114 g, 93%>, homogéneo por "H RMN» JH RMN (CDXOCD^) δ (ppm)g 2,3© (s, 3H, CH„) , 2,35 - 2,45 <m, 2H, •j·· _> ·_: CH0), 2375 - 2,85 <m, 2H, CR.-,) , 5,8© (t, IR, CH) , 7,1 (brs*, 1H, SL ' -àL.
Ar), 7,2 Cbrs, 2H, Ar), &brs ® singlet amplo
Passo 2 Ácido 2-(5-oxopt-opil í-,5-cloroben„zoico A uma solução fria í—78°C) do acetato de snol crú do Passo í (57 g) em CH._sC 1(25® mL) adicionou-se MeOH (5Θ mL) © a solução foi tratada com uma mistura de osona/oxigénio a partir de um oconador Welsbach T-23 a -78 °C até persistir um côr asul claro, 0 ozono em excesso foi então eliminado por sopro com e adicionou-se uma solução de PPh^ (80 q) &m CH^CI_ (2ΘΘ mL) a -78° e que foi mantida a -78° durante 2 horas; a mistura fo.i então deitada aquecer até à t,a, e os solventes foram removidos nuns rotovap. 0 resíduo foi dividido em duas partes e cada porção foi dissolvzda sm THF (5®·® mL)—MeOH (15® mL) sendo então tratada a. ©°C com HC1 IN (15® mL) durante 4 horas. Uma manipulação com ácido/hsse usando 1®% de NaHCQ^· e Et-^O proporcionou, após acidi— ficação (HC1 óÈM) a ®u.C e es-stracção para EtOAc, o composto do título sob a forma de um resíduo semí-sólido (39,3 g, 67% de rendimento combinado)„ KMN CCD-XOCD-,} ô C opiR)
1 1 (Φ- 2,90 (t, 2H, CH„) s t <t, 2H5 CH,?) i H„ CHO)„ 7,65 íffii 2H, Ar), /, 9-3 (d, 1H, Ar), 9,,80 (s. ó-{t-But ildiíen iIs iIoui > bromobenzsno
Pi umb. solução de 3~hromofanol <377 g) em CHUC10 (2,,6 L) adicionou—se Et-JM (424 mL) e cloreto de i-butildifenilsililo (611 g) ,, A rsacçao foi agitada à t«a» durante 3 dia.s, vertida para 4 L de NH^OAc aquoso < 257) , entra ida com Et._,0,, seca s evaporada» A cromatografia luminosa do resíduo usando 5% de EtDAc/hexano proporcionou 716 g (80%) do composto do título» RMN (CDC1^) 8 (ppm)s 1,09 (s, 9H), 6»59 (d, 1H>, 6,90 (t, ÍH)= 6590 <t, ÍH), 7,00 ím, 2H), 7,33 - 7,48 Cm, ÒH), 7,71 Cm, 4H).
Passo 4 Acido 5—cloro-2-(3·-hidrox 1.-3--(3-( t—butildi— fen i 1 s-i 1 ο κ i ) fen i 1) propi 1) bsn z oic o •pens Sq de ng < 19 O 8 í 0 5 (â ,// mo1) em THF (800 brom eto do Pass D 3 ( *-£> ra , 64 mmol) e 1 _3 —u í bro· lis tu ra foi aqu ©c ida Ca 7* im de inic i ar ZÃ r esc-· •tant e C 239 rt “J 5 sA 58 mol L) em THF ( 25® mL ) Tul gota durante 1 hora . A reacçao f Dl a gi tada .SiTspS ratura ambi ÇC-r": ite a A Bi o1ngKd de Sr 2.Qi 1-3 rd foi decantada, usando uma cânula, a partir do magnésio remanescente e usado como tal= À solução de lárigní o aldeído do Passo 2 (45 g, hora a reacç §o foi vertida extraida com EtDAc, seca <H luminosa do resíduc ϊ-ι tis^ndo ;3Γ5 MH/jUl 20/. S DOltó 0,26 mal) em THF (250 mL). Após í L de H«0) e- :OAc em 40% de fc.ioAC-5% HOAc em hexano, proporcionou ÍOA g Cv2%) do composto tío título π LH RMN (CD^COCD^) $ (ppm/s 1,05 (s, 9H), ί,ΒΘ (q, 2H>, 2,95 (m,
O O 2H) ? 4,95 <t, 1H>, 6,60 Cdd, 1H) , 6,90 <m, 2R> , 7,65 <t, 1H) , 7?20 - 7,40 <i», 1H) 5 7,35 - 7,50 Cm, 7H) , 7,70 - 7,80 Cm, 4H>, 7590 <d, 1H) >
Passo 5 5-01oro-2-C3-hidrdki-3-C 3-C t-buti1di feni1- siloKi ) fen.il ipropil ).foangoa.to......de _metilo A uma suspensão cíe hidroKi ácido (Passo 4) (95 g) sm acetona Cl L) e K.-,C0_, (55 g, 2 eq) sdicio.nou.-ss CrL:.I (129 mL, 2 eq.) -s a mistura foi aquecida até refluxo durante 16 horas. A mistura da reacção foi arrefecida, adicionou-se EtOAc Cl L>, e a reacção foi filtrada., A evaporação dos solventes proporcionou o composto do título (93 g>« lH RMN vCD^COCD-.) S (PPM) s 1,10 (s, 9H>, 1,80 Cm, 2H>, 2,80 - 3,00 Cm, 2H), 3,80 Cs, 3H>, 4,20 Cd, 1H>, 4,50 Cm, 1H), 6,65 Cd, 1H), 6,80 Cm, 2H>, 7,05 (t, 1H), 7,23 (m, 1H>, 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 - 7,90 ím, 5H>.
Passo 6 5-C1oro-2-< 3-oxo-3-(3~t~buti1diíeni1- silBKllienil)propilibenzoato de......metilo. e
Uma solução de álcool do Passo 5 (93 g, 0,18 mol) em CHpCl2 ('0,3 L) foi adicionada nota a gota a uma suspensão de clorocromato de piridxnio CPCC) (69 g, Θ,3 mol) e crivos moleculares em pó de 4A (94 g> em CR-, Cl... íl L) a aprox» 10°C. A mistura da reacção foi agitada, durante 2 horas. Adicionou-se então éter (1 L) e a mistura foi feita passar através de uma camada de SiO.·-,:: A camada foi lavada com Et?Q (2 L5 e EtOAc s hexano í s i (2 L). Os filtrados combinados foram combinados e evaporadas. A
do resíduo usando 10% de EtUftC em hexano do titulo. ? VH) , 3,10 — 3, IS (m, 4H) , 1H>, 7 s 40 - 7,50 Cm, 9H) 5 ,95 (s, 1H). f t—* ti. 1 cíi τs*ni I ·— ata de C meti lo c roíiSã tog ra fia 1 um i nosa proporcionou 81 g (87¾) do composto Lri RrlN (CD^.COCD-5-) S (ppm)s 1,15 U 3,90 <ss 3H) „ 6 ?90 (e-, 1H) , 7?30 ( 7,55 Cs, 1.H) , 7570 - 7,85 Cm, 414) ,
Passo 7 5“Cloro™2“(3-hidrQKÍ-3— C3 si 1 oxi) f eni 1) oropi 1) faen20. A um-a solução de 44 g (82 mmol) de cetona -5 pS.Γ tir do SSQ ò em 1 80 mL de THF adicionou-se 1 g de < S)-tst rshidro-l ti I “*3 ^ yc. -di fenil—1H,3H—pirroloE1,2c3-l í,3,23 oxasaboro le (J„ Asm. uhfcí«i o Soc. 1 09, /925—6 <198/1 1. t,a« A solução foi a rrefecids até 0 ad ic ions.rsov-se qota a. gota 60 ml de solução de borane- -THF < 1 «> A ad ição ficou completa em cerca de 2® m inutos, s a SQ luç rt! ao fo i agitada a —2®°C durante %0 minutos após- a adição Λ a rn reacç lo f o i sntlo arrefecida bruscame nte por adição lenta de 126 tnl fÍ0 Hl; 1 i H sendo então dividida entre EtOAc e NaCl aq a A se uag^ffl t: fc? va poração e croma. tOGra.fi a do resídua so bre Si CL» com hs xan or EtOAc 4;1 proporcionou 39 g d o composto do t i tu1o C 8 9%) 3 Ccc ss •S-V 3 4° í THF =, c = 4,4) » 1 u ‘ 1Ή Rri N CCDC1 -4 S (ρ pui) s 1,1® ís, 9H), <1 tj ϋ / \ í{* ζ 1 ¢5 wH.-^ í jd. ij ò-3 ( Q í H , OH) , 2 Q |í 1 { ~ DM PU S T dl ( i ' w t| t 2 *3 Lri 5j“s s » ·«* n WUf V S» π 3H, CH^), 4,53 i t,, 1H f CH > L UI ,j / **?* (d ?· 1 5 i S 1 j: aromático), 6,78 <s, 1H 5 £!*"* Oílicsl *C X C D / $ CS 3 86 í D 3 ar onxà. ti CD > n 7,Θ® ~ 7,12 (jTs3 2H, aromá txco) 5 / -;i òo ιΠ h 7H, arom 4- ·; ... CD ·' ” 72 í d , 4H, aromático), 7,9® Cd , 1H, aromático ). P. SISO tá “•hidroxi-metilo separado 5—Cl oro—2— (-5-·hidroxi —3 — < feni1)propi1>bsnpato de A uma solução de 39 q em 6@® sul (71 mmol) do éster do on i t r i1o adiei onou—se
Passo 7, e 1en tamente
100 mL de fluoreto d a te trabutilamón io em THF ϋ M) à t H a « A reacçlío foi agitada durante 2 horas à t = a« sendo então dí' «.d Ida entre EtOAc e soluç So salina» A purifí> cação CrOíTíB *CQGrãTICw. sobrs
Si ^0 co m CH r i gfc.t Ofíc 2 s 1 deu. or igem a "i »* II* g do compo s “CO do tí tu 1 o c r istal ino (93 % | A rec rista liz ação S pa rtir do he ano sE t OAc n 1 deu or igeff! f X O Q ?í g de C; rist. ais i Π C QIO res — mal Ha Π tes a ag' u. 1 has = A par t í do 1 i n\ ~ ·*♦ -s ui do mSte T o am re tv Ϊ.Λ W Ϊ a d os m a i ec: pE q Η “c pr oduto por con csn t. r a t,. a o do Si D I V: en te lu ri hríns 1,) 5 C ppfií ) s 2 * 02 (m n 2H? CH \ "7 /v - 0 0 (s 3 I H, OH f 2» (t 2H„ CH„ > , 3 88 í cs 3 H, CH .-J ) 3 65 (t 3 1HS CH) 5 ,51 s 3 1 H- OH 5 i» Ò r. 74 ( d d 5 1H, w.í OiTíB. tico) 3 Ò / (m r, 2 H 3 ar 0«íé.t 1C o ) T jí. 0 ( íu 2H , aromáti co) 3 7? 40 í dd 5 1 H 3 ar amát ico 1 P3S:SO 9 5-C1 dtd-2-(3—hid TDK i-3-í 3-((/—c1oro— '2—quinolinil)me toxi) f sni 1 )propil ) — ben zoato
A ume solução de 14=5 g (45 mmol) de fenol a partir do 14 g (54 niínol) de 2-<bromomet.il )-7—cloroquinalina em 6ΘΘ mL de caetonitrilo adicionaram-se 3& g de K^CO^. è. t„a» A mistura foi então aquecida a 7ftdurante 3 horas» Após arrefeci™ mento, o sólido foi filtrado* o scetoniirilo foi parcialmente evaporado e a reacção foi dividida entre EtOAc e NH.„C1 aquoso» A
Passa 8 tçlo e cristalização a partir ~ do to1ueno propor— do composto do titulo» 0 1 íqi iido ffiãe foi purxfi— CQÍU to '1 ueno s EtOAc 4 s i par a dar origem a outros /55 g rio composto do título» Rendimentos 2ls7 q (97%)= E«3, +3,4/’-' ( l HF-1 : = 1,/ôí. H NfiM C CUC 1 _) S C opa) s 2, @0 (m = 2H=, CH„) :?74 (d, 1H? OH) = <t:. 2H? CH?), 3?89 <sy 3H,, CH,), 4,68 Cm, IH, CH), 5,38 (s = ch2) , ò p 90 ( O Q 3 í H 1 3 6 = 9fo (d, 1H) 3 2 r 05 ( S H 1H) 3 / , i 5 (d 3 1H> "7 ·~ /_ / 3 .ii. w < ty li" !)3 7338 (dd, 1H ) .. Ί 7,48 (dd, ÍH), 7 = 68 (d 3 1H)3 7,7 (d = í H / a /3 87 <d 3 1H)3 8306 (S, 1H) 5 8315 (d. 1H) .
Passo i& ί τ·) ~N s N-Dimeti 1 -5-c loro-2- í 3-hitíraxi-3- C3-\ C7-cIoro~2~quinDlinil )mstOKi)fenil )· aropi 1)benzami da íTiL de tulu&íu e 30 ffsL de í52—dxc :loroetano foram iâ π AS < 28 s 2 fflmol> de éster a partir do Piasses 9 pesr dissolvidos 14 q aquslimsntu » Aaicion aram- ' W.S-rf a esta solução i mL de i ?«!_ ken ί ι-,λ _ ___ YV=r~,-pVri λ Vv~-, írfUi to 1 uer10 < cs rca de Θ, *4* i's s 3Θ "5 b f--i cí.Q foi ag1tada «a cerca d e 7 © 0 d u r s. n t s 2 horas 0 ypf L· i. ri ia ps. r «t NH p CI aquo so frio » 0 produto TOl BK t Γ-3.3. du-; Cu»! !“COhC Após pUTl s ICSÇãO ΓΟϋΐά Logfá. Γϊί-β. Sí_í b Γ ir: y e 1 de sílica com toIuanosEtOAc isl, foram isolados 13,9 q <96%) do Oífi posto do tí tulo = lal„ = u y 154 0 (“fHF 3 C = 03¥Í)„ H RliW ( CDC1 _) 8 < ppm)s 2., 10 <m? 2H 3 CH,), 2571 f 4. Hs CH.-,) n :S9 (s, ru ^ — » i~r * tj 3?15 <sP *-4“f r- V-.í| ò Si ÍT*“ í L.I. Ί 0 “f ς ϊ,γ'»· \ Ím/ L· t* 1 Π íi CH) 3 5 3 0 O f 5 3 :H 5 uH.-,) tj tj tj 90 < d d íH)5 63 95 (d 3 1H) r, 7^05 <s5 íH) / r} 1 8 — 7 ? 38 m 5 4h) tj / r. 5 í d d 5 1H) 3 7 3 7 1 ÍUS 1H)j 757S íd, 1H)? W 5 }0‘~7' (s 3 1H) 3 18 <d5 1H)
Passo 11 M? N—d imeti 1—5~c1oro—2—< 3—metansssuIfo— niloxi~3-<3~( (7-cloro-2-quinolinil >--mstax i_> f >:sn i 1) propi 1 > benzam ida separada A uma solução de 1 9 (2Θ sTsmed) de amida a partir do Passo 10 b 8 sol (56 ramol ) de tr ietil- arnina em 260 ml de CH^Gl, adicionaram-se gota a gota À- 9 Λ. ml <28 íTííTíoI ) de cloreto de meta- nessulfonilo a -40°C« A reacção foi agitada a esta tsmperatur durante Í5 ο inatos r, aquecida até —10° no espaço da 3Θ minutos e agitada a -10° durante 1 hore.. A reacção foi arrefecida brusca-mente vertendo—a para NaHCQ-: aquoso—gelo e extraída duas vezes com Após a remoção do solvente a composto do título crã foi usado para o passo seguinte..
Passo 12 <·*·) Msti 1-3-C (1-(-3-( í /-cloro-v-quinol ϊηϊ 1) - mstGKÍ)fenil>-3-(4-clorQ—2-(dimetil-aminocarboni 1 ? fanil)prog.il) tio)proganoato Q mesilato crú (cerca de 2Θ mmal) a partir do Passo 11 foi dissolvido em 200 ml de acetonitrilo. A solução, que foi dssgassi ficada fazendo borbulhar arg-ao através dela durante alguns minutos, adicionaram—se 7,2 ml <60 mmol) de 3—mercapto-prapanoato ds meti lo, seguindo—se 13,,7 g (42 mmol) de Cs_C0_;.„ A mistura foi agitada à t«a« durante 1 hora, 0 sólida foi filtrado, a reacçSo foi diluída cora CH^Cl- e lavada duas vezes com solução de NPLCI saturada. A purificação cromatográfica com toluenosEtOAc 451 proporcionou 11 g (90%) do composto do título. E«3^ — -73° (THF, c = 3,5). AH RMN (CDC1 3' δ (ppm)s í-í „ 06 Cb, 2H 5 1 CH„) 3 2,36 - - 2,57 <m, 6H 3CH2) , 2, 74 (s, 3H, CH3 >* 3,00 3H , ch3) , 3,66 (s, 3H, ch3) 3,75 (t, IH, CH > , 5,38 í s, 2H, ch2>, 6 ,92 Cd , ÍH), 7,01 C s, 1H) 7,®3 - 7, 3Θ (m. 5H), 7, 51 (dd, ÍH) , 7 ,71 (d , 1H>, 7,77 (d. iH) 8,07 (s. ÍH) , 8, 18 (d, 1H) » Passo 13 A uma solução de lb„9 g do éster do Passo 12 em 300 mL de metanol, adicionaram-se 80 mL de solução aquosa de K._XtL. (1 li ·3 M5 . A mistura foi agitada sob -azoto â t.a. durante 15 horas. 0 metanol tox parcialmente evaporado,, e a reacçSo foi neutralizada pelai adição de 5 ml de HQAc. 0 produto foi -então dividido entre NHjjC 1 aquoso e EtOAc contendo 2% de HQAc,, 0 produto crú foi purificado sobre gel de sílica com toluenosisopropanol 10si e em seguida com toluenosisopropanolsácido acético 10sls0,l para dar origem a 14,8 g (94%) do ácido do título. ϊαϊη = -75,1* (THF, c = 4,41)
•2 *H RMN ( ClC- i -j. i $ s k ppm) s 2 = 0 / (b ? 2H ? CH.-j) , 5 “ΤΛ. - 2 só0 ; Cm, 6H, 275 ís, 3H, CH-5·) H *-* 5 * ” ô ), 3 = 7 / ( t 1H-. ** * * ^ CH) , jm» •"ff"* f 5 2H, CHn), é,9Θ / í ·. %«! Tj 1H> 5 7,03 <s, 1H) s 7 - 06 “ —n r-g—y / tj λ_ S C ífi, 85!U % "7 "·* i/ j ·* j 5Θ <dd, 1H), 7,70 (d, 1H) 5 / , 7 / {d, 1H) ϊ 8,08 (s, IH) ç 8518 (d, 1H).
Passo 14 A uma so1uç ão do ácido í Í V r- :--v teí íTi X rJ-Π s j 1 , ari i c i onou—se 1 eq uivaiente de NaOH» A mi stura foi evaporada e o resíduo foi d X ssolvido em H._,0 e seco por congelação para p Γ DpQ rcionãr o CD reposto do titulo. fa.xemplo 567 Ácido 5— fenil)“1 5-(4—cler0-2-((atoxicarbonil) amiria) ~ 3— (< 7-c 1 pro-2—Quino 1 i n i 1 metox i) f en i 1) - propil) tio)o-rosanoicQa sal de sódio tal COÍBO ! oi d esc rito na pr epsr ação do Obte ve- se 5 então O C ã l'- bam ato por v*” e e. o c So ‘tila & N "ííl· st x Iffior 'foi mo e m C H0C i i. a*y Ci sL "L. s iA h na i idade ca t — t JL i- -s?. de Λ / «J *t \ O ime tilamino ) pi ri .d X”· ;er f D i fti df olisa .do tal c orno no Exemplo 42 H :ionar o sa I tie sódio do t *? r*í Ϊ la»
Adicionou—se 3—mercaptopropanoato de meti lo à lactona do Exempla 377, Passa 3 ítal coíbo no Exempla 229, Passa 9), para proporcionar um tioéter bensílico» A função ácido foi então cunvertiaa na amxna. w/
C3 575775 Hs 4?69| N, 4?35
Anal» c-alc» para C~1 _N^O^tíNa = @5H?0s Encon trac!os s C n 5/ exemplo 368
Acido -3--( (5-(2—cloro—6—(rii.{ngtiIam.inQcarhonil )fenil ) — 1 — (5- { (7~c ioro—2—quinoI ini 1) me tox i) f en ,í 1) prop.1 1) tio) ~~ propanoico uan» 5
Começando a partir de 5-cloro-l-tetralona íPat» Can »3/9 j κ Uisndu u proutísso do Exempl o 3fc-ò 5 Passus i· 8-1,
As 1 „!ϊ'€ί ~ - 3?ίθ ( í 5H» iTs '5 - 8,05 (UH? !fi) s Se 4^i? Ex iemp 1 o 369 .! » zt = ó; Ácido_-5"((5— (4—c 1 oro—2— (dimeti1 aíitinocarboni 1) — fen11)-1-(3-í < 7~c1oro-2—guino1ini1)metoxi)feni1) · ae soaio propi 1) su 1 f in i 1) propanoico,, Í~3 UfliS '»U luçáo do mg:, 0S502 mmol) em ΓΗ ΓΟ í 2 s 5 mL de 85% de m-CPBA (ácido sneta-c iumo 1) em OífoCl^ (1 mL) „ Qu. ando a to do título do Exemplo .) b. €í°C adicionou—se uma loroperbenzoico) (96 mg reacçSo ficou completa < é andicado por crosK<stuçraTia de solução ? 0 ¥555 tal conto
em tolueno)? extraído com pressão retítu tografia lumi
SC cl dwl ySC·! :ona adicionou-se 2o% de NHCOAc aquoso» 0 produto fni EtOAc9 seco sobre Na.-«SOa5 filtrado e evaporado sob ida» A mis tu ra resu1tante fOÍ DU.ri' ficada por croma- nosa a fim _3 u cf proporc ionar 220 mg j (73%) do ác ido do
ti tu lo s D qu ,al foi i conv ert ido no seu sa .1 de s ód io (Exemplo 366 Pa sso 13) „ *Η RíiW iCD^B Λ :OCD ) S « * « 1 f» e „ 6 CSH3 m), •td. g Cí-.-7 g 2 « wQ ; *í C1'—1 259í (& PI ? 4 ΐ» * 3 ·~ 3 00 Í 1H ;; m) f; cr W* y ij.0 C 2H ;; S > g Ó 5 Q. © ( ÍH tt m) g *7 ic: / r( 2 íj \ 4«f*1 ? m > 7S 2© - 7,40 C μΉ 5 m) ~7 3 * 3 65 í 1H 5 dd)s 757 '5 í iH 3 d =’ 5 O «..-j O. 7 g v w \ 2H ? Hf ) S , 50 ( 114, d) bKSffsÇ tvt âc ido 3- C < 5- \ 3-1-(3-((7-cloro- proganoico, sai loro-2-<diinetiiafiiinocarbonil) fsnil )---quinol inil )u»etoKÍ) f enil) propil) tio)" de sódio
Passe 1 2-Cloro—6—(3—(3-((v—cloro—2—quinolinil; — metoxi) f enil)—3-oxa-l-propenil) benzamida de Ν,Ν-dimetiIo
Usando o processo do Exemplo ó66? Passa adicionou- se 1 Nfie_ a 7—cloro—3—hidroxi—i—(3H)—isGbenzofuranona \J = urg. CPiem B 5 4.2.5 1078 (1984) para dar origwín a X!· -cloro-è-· ÍOFffi benzamida de M? N-dimetilOnEste al dei O Q *f Ο X 2?ΓΊ X.<BÁ3 reagido com p r o d u t o p r o d u z i do no Exemplo 379? r _____ tt como no í Exenv 3793 Passo 5 a Ti® de proporeionar 1 Q composto do título. 2-C1oro-6-C3-(3-í <7—cloro2-quinoIini1)-metoxi)fenx1)-3~oxopropil)benzamida de N, ΪΜ—d imeii lo sdIliçS 1 mmol) em MeOH í10 mL) f i na)ródío (I> C ΞΦ0 mg atmosfera de H.-, durante 16 t-a» da olefina do Passo 1 (1?37 q , adicionou—se cloreto ds tris(trifenil— e a reaeç-So foi colocada sob uma horas„ A reacçâo foi filtrada através in vácuo e o resíduo assar sobre um tampão de SíO^ com EtOAc s hexanos 1s1= A total ida— fei to de da opera ÇSO foi repetida.a fim de propo rcionar 7ΘΦ eng do campo sto do título» ÍH Rrl N (C . D, Ò Q ) 8 v. 2,25 (3H? s>, 2, I /vj \ orf 5 ? ^ st Ovf "* ·»* st Λ.-7 ; w*n i; ?li t if o s, ou “? cr || / (1H? iTi ) ? 5,10 i2H, s) , 6,70 - 7 ,50 ίίθΗ, m>, 7,85 < 1H-, Dr d) 8 :: 3$ (1H, br d)«
Passo 3
Usando os processos do Exemplo 2v, Método B? Passo í do exemplo .566, rsssus 3i obtido o composto do título» J 11 Anal» calc. para C-5-, Ηοα01 ._,W o0-SNa*1,5Ho0 ·—* i. «£· * «í- 0, 57,,59o H, 4,99o N, 4,3: Encontrados s C, 57,47 o H s 5 , '<>'-· 5 N 3 4,4’ E κ em p1o 372 Acido 5--( (1 — <3— < <7-clQro-2-quinolinil Imetoxi)-fenil)-3-(2—(1H—tetrasol—5---11)fenil)propil)tio)— 2—ff; s t i 1 o r o o a η o i c o » sal dxssádic o fassc ido 3-mercapto--2-meti 1 propanoico
Usando o processo do Exemplo 3-merc apto-2-met i1propanoato de eti i o 11 -5, Passos- i-2, obteve-se partir de metacrilato de etila» 0 éster foi então hi d r01i sad0 ta1 como no 8? para dar origem ao tiol do titulo, 0 qual foi destilação5 p.e» ~ 1Θ®°C/0 5 5 mm Hg» Kempio 1, Passo ου. rifle ad o po r
Fa'5i}U 2
Usando o processo do Exemplo 4®, mas substituindo 3-mercapto—propanamida ds N5M-diffl©tilo por ácido 3-mercapto"-2-me-tilpropanoico no Passo 2 e usando 2 equivalentes de NaOH para a formação do sal de sódio no Passo 3, foi preparado a composto da título»
Anal» calc = para C^H^ClH^O^SHa.-s^èH.-jQg C 5 49 5 621 H y 5 j 27 f N9 = 64 Encontradoss C. 49,48; H, 5,29; N, 9,51. E x em o 1 o 375 Ácido 5-< < 1-15--( <7-ciQro-2-quinolinil )metoxi )--fenil )-3--(2-(aminocarbonil )f enil)nropil ) tio)—S-metiIpropanoico» sal de sódio C(/-Cloro -quinolin.il )-metoxiϊfenil >—2—propenil >bsnzoato
isado até u AP Passo SU.b t s t i t u. i n d o ôrf 2. cionou· -se 1 A- P GZ C£ Q 1) ds sódio uO obter o ácido usando o processo do Exempla 29, Método A, Pass terc-butilamina por amónia, foi obtida a amida» entltOj ácido 3—mercapto—2—metilprcpanoica (Exemplo : tal como no Exemplo 29» Método A, Passo 1, D sal titulo foi finalmente obtido com um equivalente de NaOH tal como no hx emplo 1 4, Pa asso 2» Anal. calc» para C-^H-pC1N^O-SNa·l· i.-,0 c. 61,175 Hs 55131 N, Ericem trados ? Π „ 61 ;; 27 f; H, 4 s 94 5 N, Π1 „
ír.xemçua
Acido (-í-)' 5--((1-(5-( (7-clpro-2-QUinoIiniI )-meto;-:i) f eni 1)— 5— < 2-(dimetilaminocarbonii) f eni 3.) prap.il > tio) propanoico, sal de sódio
Passa 1 2- i 3-hidroxi-3- í3-terc-buti. ldi f en í 1 -- síIokí)feni1ípropillhensamida
Começando a partir de a-tetralona s usando α processo do Exemplo 366, Passos- i-6, foi preparado 2-C3-OKO“3-{3~terc—bu-tildif enilsi lo>ii 5 feni 1) propi. 1) bsnsoato de meti lo» A cstona foi redusida tal como no Exemplo 366, Passo 7, para. proporcionar o álcool quiral. Finalroente, o éster foi reagido com Me,,AlNHe0 tal coroa na Exempla 366Passa 10, para dar origem aa composto da título. í a.
D -16,9 Cc V C .· -Um1 : ΓΗΡ) "H RUM (CDCl,) 1,1 Í9H, s), 1,9 (2H, m), 2,65 (2», t), O ' ’ 5 m). (3H , s) 3 s 1 í 3H 3 s) 3 4 p 35 C í H, m) ? 6,55 < 1H , d ) , 6,75 < i H, 6r,8 Í1H, d) 3 75€i íiH, t) 3 7,2 (4H, ro>, 7,4 íòH, m), 7,7 <4H, asso 0 alcaol secundário do Passo 1 foi invertido usando uma reacçao de Mitsunobu. (ver Synthesis, 1 (1981)) e hidrólise tal coroo na Exemplo 1, Passo 8 para proporcionar 2—C3~\3—hidroKifs— nil )-3~hidroxipropil Jbensamida de (-·) Ν,Ν-dimetil Cal- ---34« 1 (c = u
J Λ i , i 0, THF)= hinal íP.Qri tS 3 usando 0 processo do Exemplo 366 , P assas O !l 11 --13, 0 fenol foi convertido no ácido do título» E«3 D + 7“ 0 \ C = 1,5, EtOH). 1H RMN (CDC1 ) Ss 2,1 C 2H« m)3 2 ,45 - 2,6 C 6H 3 m> , 2,75 C 3H, £ J j: 3« 1 (3H, 5)3 3,8 (1H, t), 5338 (2H3 s), - 6»91 (2H, m)5 7 p€>5 { 1 u ·. Λ l ( ít S> 3 7,1 - 7,3 <5H 3 fR > 3 7,5 (1H, dd>, 7,7 (1H, d), 7,8 (1H 3 H ) 831 :·. 1H 3 S-) 3 832 <1H, jj \ U / B -122-
.jH^ClN^SNa- Ç\ \M 1 i η 306 5 H, 5,22 5 N, 4?7< ·-- li 3 H3 5,155 N, 4,6.
Encontrados;
Exemplo 375 Ácido <-) 5-C < 1-(5--( < 7-clGrg-2--qai.no3.ini 1 ?-metoxi ) fenil)-3-(2-(d imet iIaoi noc a r bon i1) fenil )· propi1)tio)DroaanQico, sal de sódio
Usando 0 processo do Exemplo .574, mas wffi x t x n d 0 a do álcool ben2i1ico quiral, foi obtido α composto do λ·1_ rir: Ar i do —AR:-· ír n ----- - ί,ΙΘ, EtOH)
Ana.L caIc - para C_,H,£1 W.~,0„SNa»t-UOs C5 62,785 H, 5,27 ρ Ns 4,72 Encontrados^ C, 62,55¾ H, 5,25? N, 4,62.
Exemplo 376 Ácido 5—bromo—2— < -3— (< 2—carboxieti 1) tio) —3— (37 (_(_/-cloro—2—quinolini1)metoxi)fenil)propi1)benzoico„ sa1 di ssód ico 66, F'a.s S-LíS í —O 5 8, 7 :ra lona foi eonvertid 1í, 12 s exemplo 14, Passo η o c cmpos to do ti tu1o.
Anal» calc» par *•3 Γ H NC lUSC IBrNa 7»1H20= S 1 y 46 *í h5 ~y „ N, 2,07* Br, 11 En c an t r ad os 51,02s H, « ? “r / 9 W5 1,98? Br 5 11 fc.xeínplo -377 Ácido 6-C < 1 — <5-( C /--~cisrD-~'2~múnoI inxl) me totó >-fen.11) —5— (4—cloro—2~(dimetilaminocarboni 1) f eni3. ? ρ r ο ρ i i ) ti o) bat-snoico, sal de sódio dias, .% ~ (Ac ©tiltioí bu t an oa' to de 1 iTfHr ‘ t. i 1 o Uut a mistura, de àc ido tiol acé- tico C Í5 r,2 gs 1 99 ififfto 1 ) a ;a de meti lo (1Oj0 g , -’3 5© mino I) foi C’, que cida a 70 *C » A pós 3 m istura da rsacç 'ao foi dai: Kada arre t ec βγ aii F* i X. L· « Cr, c. 5U.“‘ *S!S 25% de NH.QAc i|. aq? iOSO 0 O ΠΓί ' 3 d u to foi :tr a ido com :-0i_ D sobre Na„SOn e e' /apor ‘-sã do sol 3 pre SScCo r •ed u sida = 0 composto do título foi destilado (/0°C/®,5 mm Hg) sob a forma de D{.“ / V 50%) . T-"iZr ili ) e 13H 9 d)? í~- í*“j / η .iLw í 348 3 5 } 3 z."? HU Λ- 9 ϊ-/·-.» 1 .ti.i s 9 m> p H RMM ÍCDTCUUDT) Bí * 3 „ 65 *» 3H 3 s) n 3 n 85 (1H.
Passo 2 3 - M e r c a p t o b u t. -a r ι o a t. o de meti lo z-----o 32 3¾¾ q3 2-31 mmol> » Após .scamente pela adiç ri Ç-j f oi eκt raido com EtDAcp titulo foi obtido 55UU CÍ. A Uíii.=i solução do és Ler- do passo 1 ( d ;i Θ g 5 28 5 4 Rtmol) em MeOH (140 mL) a 0°C adicionou-se 5 minutos» a reacc :5% de NH4 . aquoso & -eco com Na. .-130 n e i orma de um õleo im H RnN <CDf3C0CD3) :s30 C IHj m ^ 5 "··** 9 ·*—· ( -3H ,, S )
— T
Passo 5 8-C1oro-3-·í3-<Í7—cloro-2—quinolinil)- metoxi>fsnil>-455—dihidro-2—benzoKspin-1~ í3H 5-ona
Usando d processo do Exemplo 229, passos 6-8, o hidro-xiácido do Exemplo 366Passo 4, foi convertido na 1 aciona do titulo 1.. r„ h Ri MN (C.u_.CULrí)_,.) S S 2,3C- (2H, m3, 3,00 Í2H, m>, 5, 1G r ·ς s ϊ \ j. n u dd) %-Í tj » .· 12H, s 3 , / 5 00 í 2H, Si) , 7, 23 C1H» d), 7,29 i 1H, / ? 4® MH d 3 , 7,6Θ i3H, m>, 7,75 (1H, d) , 8,00 (2H5 m) , 8 :i 40 { 1H, d)=.· j- Cj £5 i|·
Usando o processo do Exemplo 229, Passo 9, o tiol do" Passa 2 foi adicionado à lactona do Passo 3. Usando então α S KSiTiD 1 o 22V , Pa sso 10, m as subst “l r5 1* Ο X ofati do o composi to do ti tu para C •f32H3 „ Pi J i 2 M-,0 „SNa .ij, -Η „0 s c, 59 3 03 5 H, 5,06, i M, 4, r 5 H, 5,05| I M , 4, 33 „ c i n do a di meti1ami— i 25—
Exemplo 379
Acido 5-{(1-(3--( (7-cIorQ—2-guinQliniI imetoxi)fenil) 3-<5-(d±meiiiaminocarhon-il)-2-furani 1 )propil )tio)~ praoanoico, sal de sódio
Passo 1 í-í 3~ C(/-C1oro—2 stanona -quinolinil)metoxi)fenil- A w·— ( ( /—c 1 dru~'Z—qui.Γίu 1 xj111)nu- Lukí ) bsnz&losido, adxcxo-nou-âs MeMgBr < em THF a fíc'C) para dar origem a um etanol , o qual foi oxidado para dar origem ao composto do titulo tal como no
Exemplo '29=, Método B, Passo 5 =
*H RMN ÍCD^COCD^) $s 2,56 ís, 3H, Ci-UCO) , 5,44 <s, 2H, OCH_K •3 ò * * 0* * £ 7,34 (m? 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,5 - 7,7 Cm, 3H> , 7,72 íd, 1H, 3 - S,ó Hz), 7,95 - 8,10 (m, 2H), 8,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
Passo 2 1 -Br omo— 1 - <3- (í /—c: 1 oro—2-qui no1i n i1> — me to x i > f en i 1) e ianon a
Urna solução de cetona do Passo i (10,9 g, 35 mmol > em HQAc (210 iTíL) foi tratada com NaBrCU (1,75 g, 11,7 mmol) em H-O <35 mL) , sendo então adicionado gota a gota 48% de HBr (35 mL) .. A suspensão amarelai foi agitada durante 5 minutos, sendo então o frasco transferido para um banho em óleo prê-aquecido até 1Θ5°0«-Em li minutos, o sólido foi dissolvido» Após aqitacSo a i©5°C durante mais 5 minutos, a mistura da reacçlo foi arrefecida num banho de gelo antes da recolha do bromohidreto do produto» A base livre foi isolada por basificaçlo com NaHCO-, e sxtracçlo com EtOAc» 0 sólido foi transformado em pasta com éter
por filtraç :So e StsCu para dar or iy tím a do título5 p« f * 11Φ-11
Passo 5 i —<-3—< i 7—Cluru—2—quii·ο1 xnx 1) metoxi.) — fsni1)-2-í tri feniIfosforanilidineίο t anona
Uma solução de brosiocstona do Passe mL) iTaTiol) e trifenilfosfions {5,90 qs 22,5 ππτιοί) em uruCl^ <45 foi deixada repousar á temperatura ambiente durante 2 horas» Adicionou-se NaOH í M <66 mL) ;1 e a mistura foi agitada vigorosa-mente durante 2 horas» A adição de tolueno s a evaporação do CH^Cl^ deu origem a 1i 544 g <89%) do produto do título sob a forma de um sólido, psf. 187 - 188°C* f-tnaL calc» para Ctúg u/ 7 / U n w3 7 i ?5 ? N«
Encontrados s C
Passo 4 N, N-E* i me til -5·- f o r m i 1-2-fu ran-ca r bo x a m i d a
NgN— Uimetil—2—(2—furanil) im.ida.zol ina < A«u » Carpenter anc! D»Ji {timo 1) s?s THF seco •ahedron, 41, .5863 (1985 ) 5 (8,25 q 5Θ n 125 mL) foi litiada com n—butil lítio 1,6 as a / OOP U ϋ g a s o1uçaa TO.L tr ansfer id a pó; uma s ol ução aqx tS.dΘ. do c 1 ore to d& d imet ? 5 mm ιοί ) SSI *T*2 ΪΓ" i nr < 10 mL ) a . -1 @0°C„ A ag i t dur an te 10 minutos dei xando- "S-O en bamoilo <ο9Θ mL, 54, — 1ΘΘ°C foi manti mistura atingir a temperatura ambiente. Após outras 2 horas, adicionou—se H.-.Su.^ I Μ κ15tíf mLí e a mistura foi aoitada durante uma hora, h extraeção com EtOAc (ο κ 1ΦΦ mL) deu origesTs a um produto crú que foi purificado por cromatografia de coluna <2ΘΘ g de gel de sílica eluido com EtDAcshexe.no i s2 contendo ΪΘ7 de terc-butanol) para dar origem a 5,,45 í-6o% ρ o f n 7'o — / õ S"'C.. do produto do
ti tU 1 Q
Anal. Cale , para c, C HoN0,: Cf 7 ·-* £=•*7 Λ O a L.! w * í w Pi :j 5,431 N, 8,38 Encon tradoss r*- Lr ? ar -> cr—/ „ u / ti w í n * i tj 5,iSs N, 8,07
'asso P NN~Dimeti 1 5- (3- (3- í C7--c 1 oro~2~ qui no1in i1)me t oxi > fen i1>—3—oxo—1-propeni1)-2—furancarfaoxamida
UiTi·: a mistur a do furai i iL.ar Lu;·; aldsido uu r “1· ( i ,2 ·?* ? 5 mmol) o fosfor anil i deno QQ Pa sso 3 ( 4?29 g3 7, 5 mmo J..... uU lu BFíD K β. "7* mL) foi aquec ida B. 8¾ durante 4 horas,-. Qu an do f α iX separ a da. por fi 11 raç So i uma D£?C1 uena qu antidade de mat 1Π 50 lúvel a soluç So fo 1 Sv apor ada sobre g ei de silic a (30 0 SÓ lida f oi colocado no topo ds uma coluna de gel de s •1· X ica g) *1 e elu i do ΐ—Οίΐϊ -Íí O X do T ó rsnxc. o s terc- butano1s acetato de Eí til X) e ΊΓ t* JL w. cj erial (3ΘΘ os Ιο 1 para proporcionar 4 s 78 g de u.raa mistura . A sts sólido a partir do acetonitrilo (25 mL) deu do titulo 2,52 g (7·: 5%) 5 p«f · 141—142 °C „ :^aHo1C1No0^_s 67,751 H, 4,59? Cl, *7 i. q » 3 w7 5 Pr 5 6 s 08 67,495 H3 4,49? Cl, nn„ κι / ? OO ξ ? 6í 3 „ ί ueno 1si© sí ©©si ©© para recrista1izaçSo d
-V
Passo 6 Ν 5 Ν—D imeti 1 —5— í 3— (3— (í 7—c I ara—2— quinolinilJmetoxi)f eni 1>—3—oxopropil) fu ran carboxamida bu ivBU”'sB i.e iurxu 3 íTííhoI ) em Et OH (2Θ mL) contendo NatíH^ (45© mg? li?S mmo 1 > „ A reacçSo teve um inicio expontâneo. icou completa por aquecimento sob refluxo durante 5 e cá m i s t u r a f o i agitada, è temperatura ambi en to horas, Adic xonou—se metanol < 2Θ «iU, e a solução foi través de celits. Após e vapor a.çao ;5 o produto foi isolado por divisão entre uma mistura de bt^05 EtUAc s Κ-05
Szlica eiuxda com seg uindo—se c romatograf ia ^3 m CO i 11Π3 (gel do síl EtOAc shexano ! Is2 contendo 10% de terc -butanol) par· .£.“»· O *-4 ( jc. .- /« j q p.f. 129-131 °c „ •asso / U sanao os prwcessu s do exa mpl --o ^ cetona do P 'asso 6 foi con vert Íd-S no qua 1 foi re agido c om 3-merc ptQ prop anoato em ac etonit ri lo» Fina 1men te, a hidr ol x 3.0 Exemp lo 29, Métotí :D An Passo co m 2 equ i vs cxonou o pr Dduto do t i tu 1 o Anal, C--3.1 a para. C„nH Na - 2H.-.Q ^ / 5' W tj D / y Θ0 § H 3 5 y -ii O 5 N, 4, 54 Encon trados « (J ^ 57 y ·“= f 3 Η , 4 n 93 1 N r. 4 p O O W Ti
SBO-H o
Manca de Cs„L
12V—
Acio 3-C (?·"(2~(acgtil-5fflino}"-4~cIprpfenil) — 1 -(3~ ( C7—clGro-2-guinolini1)metoxi)fenil)propii)tio)·
P Γ O P B. Π Q X c O 36/ < 440 mq, Θ, mm ol
dissolvida em CH_UL ambiente foram adicionados trietilamina (660 uL = cxespiO temperatura 4,8 mmol), cloreto de acetilo
70 uL 1) e 4-dimetilaniinopiridin V í / Kf fimiu (10 mg, iliSliOi ! A solução tox agitada 5 noras antes da adxçâo de uma sol 5 1 «** w.tj. So aquosa satur ada Utr NHAC1 a A e κ trace So com o seguxaa po r secagem so bre !i o cjU ys s e vapor açao d o sol ven te in v e.c u .D deu ori gsííE a o produto r rú s ob a f D 'r ma de um sõ 1 iCÍO » Λ. amida pur a < 267 mg ) f oi obtida j untam sn te com \J.iYí3. f racç So impur •a í 21 7 ffig ) síi mp 1 tíSinSi í te ba^cendo a em tL to0s EtOAc 95s 5 segu indo- 'Sa? f i 11 r aç So secagem, 0 éster foi então hidrolisado tal como no Exemple r'a 1,. par origem ao ácido do titulo. n-~= O ?35 - 2,80 (òH 6H ç m), 7 5 60 (IH d), 8,4Θ <1H, d) H RMN (CD^COCD.;.) $; 2,02 <3H, s), 2,10 (2H, m) m>, 3,88 (iH, dd), 5,4β (2H, s) , 6,95 - 7,35 ( dd) ',75 Í2H, br d), S5@ UH, d) 3 8,Θ5 (IH, 8,55 <1H, br s, NH) iKSínplo 382 Ácido 3-((1-(3-((7-cloro—2—quinolinilImetoxi)· fsn i1)-3-(4—c1oro—2-(((meti 1su1foni1)amino)-carboni1)fsni1)propi1)tio)propanoico, sal dissódica
Ra xc lonou-se —>t; e r c a ρ x. o o r o oan qs to de meti Exempla 377, Passo 3 (tal como no Exemplo 229, do
Passo lactona para
proporcionar uni tioéter hen.íilico» Usando o processo do Exemplo 1525 Passos 2-3, mas substituindo meti1sulfonamida por p—toluenes su. 1 fanemias no Passo 2, foi obtido o composto do titulo»
Anal» calc» para C_r 39^01 4 n y -H; C, 52,105 H, 3,79? N,
Encontrados? C, 52,2@? H, 3,à9? N, 4,//»
Exemplos 383, 384 o 388
Usando o processo do Exemplo 229, Passo 9 s Exemplo 42,
Passo 2, a lactons. do Exemplo 3 77, Passo 3, foi con ver tida nos compostos que se seguem» Para os Exemplos 383 e 384, as Tiais 5 e 13 foram usados s® vez de 3-mercapto- Ui XIO r C ,1 pr O □ *5. fí O 0. "C o de :i!o.
Exsffiplo 383s Acido 5—cloro—2—<3—í (2-carboxibutil) tio)-3-<3-<<7-cloro-2-quinolinilImetoxi)fenil)propi15 bencoico, sa 1 d i ssóci i c o»
Anal.» tálc » piar aí Cs X ^ / l^NOsSNa.v ,u3 C, cr "7 -j rr„ w’ í η i. c H, 4,33s N, 2 r, 1 Encon trados? C, £ϊ;?ΐ -~ w -* H VV H 5 "'V q q KJ * *» 5 2,1
Exemple? 594s Ácido 5~cloro-2~í3~{82~carboxiprapiI > tio) -3-(3-C(7-c1ora-2-quinolini1)metoxi)f eniI)propi1> benzoicDj sal dissódicou
Ana 1 „ ca 1 c . para 1 ^WO^SWa.-.«® , 51-1.-,0 s C, 56,52 j Η? 4? 1 í 5 Μ, 2,2®
Enc ontradoss C , 56 , 73 ρ H , 4,13 p M , 2,18
Exemplo 388s Acido 5~c I ογο-·2~(3-(3-( (7-c 1 oro-2-quinolin.il >metoxi>feniX)-3-<2-cârhoxi-2-nietoxieti 1 )-· tio)propil>benzoico, sal dissódico.
An a 1. c a 1 c para 1 .-,N0=i SNa._, - Θ ;i 5H_= 0 s C, 55,14p H, 4,01? N, 2,14 Encontradoss C54,71ρ H, 3,72g N, 2,Θ5„
Exemplo 585 Ácido 2-(3-((2-carboxieti1)-3-C5-C (7-c 1 oro-2-qu.inol.in.il.)metoxi) fen.il)propi 1)eni 1 ben.zoico O tíiácido do Exemplo 376 (38® mg, ®,.6 mmol) e ácido •fenilborónico (295 mg, 2,4 mmol) foram colocados num frasco com 2 gargalos o qual foi expurgado durante 5 minutos com azoto., Foram introduzidos tolueno (6 mL) e Na-CO- 2 M (1,2 mL) ε o frasco foi expurgada de novo por meio de 3 ciclos de vácuo e esguicho de asoto» Adicionou-se tetrakisítrifenilfosfina.)paládio (0) (45 mg, ,®6 niíTíOl) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 4 horas com exclusão cuidadosa de ar, A mistura foi então arrefecida até á temperatura ambiente, adicionou-se HC1 ! Η e a fase aquosa foi extrairia com EtDAc» As fases orgânicas combinadas
foram secas sobre HçjSOa e concentradas in vácua* 0 resídua foi purificado por croma tografia luminosa sobre SiO^ C EtQAc s tolueno s -- acetona 1/sS@s3) para dar origem ao composto do título 1 (34@ mg) «'"H RMN do diãcido (CD_COCD_) 5"s IS (2H* m)« 43 (2H„ m i ,= >**·> cr cr C 2H, m), no - jL. g Ou ·. i I i g Ilt } g 3*05 C1H, m>, 3,98 (:iH, dd>. 0,42 í 2H 5 s), 750 í 2H, m) 5 7 ? 15 - 7,8 (11H, m), 7,98 <1H, d), 8,05 (1H , d), 8,18 ÍÍH, d) , 8,4-tí? \ 1H , d } * iiKesjQlo 400
Acida ( í 1-(3-( (7—cloro—2—quinolin.il > fenil)—3-(2—dimetilaminocarbonil 5—3—piridin.il ) prog.i 1) tio) propanoico*, sal de sédi; F~.f” CSrbDHXIBtO De 2”ϋΓΟρί cetoéster Ξ com 3~<bromometil)-2~piridine Cu* Med* Chem* * i989* 32« 821 no Exemplo 402, Passo ó, exceptuando o facto de se ter evitado o tratamento com rlel/R._jCO_.p ρ-ara dar origem ao cstosstsr* A cstons foi reduzida com NaBHf4 hidralisado com NaOH, e d hidroxiácido fo ^ ,f“xemplo 4Θ2* Passo 4), o éster foi lacionizado (Exemplo 229, Passo 61« 0 produto do título foi obtido a partir da lactona tal como no Exemplo 366, Passos 10-13«
Ana. 1 = cau_ * para 1 Nf3~J C, áí5#8s H, 4 , 995 N, 7,17
Encontrados? C, 61,625 Η, 5,IBf N, 7,06
hxefflDic 4«:, “C ΙΟΓΟ" i. me til &m ±n esc a rbon i 1 > -
f sn i 1 ? ~ 1 — (3-· (2- ( /—c1 oro~2—quino 1 in i 1) e ten fen.il) propi 1) tio) gropancicD
Passo 1 1-(.5-(2-(7-Uloro-2—quinolinil )eten.il >- f en11)etanona A 3— í 2— í 7—c I o γο-2-qu i η o 1 inil) eteni 1) bens: a Ide ido s adicionou~se MeMgBr (em THF a θ°0 para dar origem a um derivada d o et anol ? o qu .-·£ 1 i C 3X DKX .da.d o para dar or igem 1 .· tul o ta 1 c orno no Eli ;emplo -79 e Método B, Pas 5Q O ;lH RH 1M C Cu -j.COCD-, % .> 8 s L O JL rt U*0 Cl 'i / it S ; ij i -= 55 - 7 r AR 8 jí ,·*. cr v;.*d (6H, li! J $ Cj == »» L· wW (2H s isi) » Pa S5Q 2 3-(3-( (7- “Cloro- ·“* uinolin: L1)etsn ii )- f κηϊ 1) }<!_!μropaitoa; Lo de meti lo
Num frasco de 5©Θ mL ΡΠ31 i παΗn «——j— COfli um c ondensador Ή oram suspensos a. cetona do Passo 1 i d 7 ç is?5 g ? 185 mmol } <s carbonato OS diroetilo (13,7Θ mL,, 2,5 equiv. > em THF í 23© mL)„ Adicionou-se 80% de MaH í 1 ó,,7Θ g, 3 equiv») fraccionadamente durante alguns ti. inici &d b. a.travé S ; q± tada A c r. aOs i cessou -3. liber t Qj Cv 7©°C dur an te 1 ho; fo i ver tid a, para 25% e sec O 3 D ar e ba d ur-an t e 1 w horas 0 ds um s ol i do bege cl, •t - 3 7© ts «y ;h) s 3 .73 7@ (C?ly éH s 3 7 3 ΒΘ - j foi /1)» A mistura foi aqitada à t.a» Os sólidos dissolveram—se
So de hidrogénio5 a mxsmra rax aquecias & /u· -u aarmiLS i nora» Após arrefecimento ira. foi vertida para 25% de NH^OAc « lido e seco s.o ar e batido em EtC contendo EtOAc (5® mL 2H) ϊΟ ύ ( ό~ \ ο>~ί
ι / ~U
laro minolinil )etenil ) fenil)~-3~OKDpropi 1) denso-ato de meti Io A uma solução do |3—cstoéster do Passo 2 íοΘ,Θ g, 0,136 mal) e o iode to i (41,5 g, 1,1 equiv =) em DMF a ©°C adicionou-se ,51 g» 1,1 equiv '«)» u uai π fO de agi tada Após 2 h, quarv ial de partida*. a mi stura da da reacçlo foi vertida para 25% de MH/;0Ac aquoso frio» 0 sólido recolhido foi batido em EtOH (60 mL) durante a noite a fim de proporcionar 6Θ,@ g 897%) da aducto puro» U material atrás ferido foi susoena em iiustlíf txCMc/Hoi conc (1,2 L./ 240 f sus. e aquecido a 90 °C durante 4 horas» Depois de ter sido arrefecido até à. t»s« , foi vertido para MH _CI aquoso frio» 0 sólido foi recolhido e seco ao ar= *r A mistura atrás referida (contendo o éster do título s o seu ácido) foi susnensa em acetona: (500 mL) contendo Mel (4,25 OX ©X traii da !a com sais aç: foi recr: mar Τζ·“7 "7 / í| / g mL) e K._/C D_ em p= >, lã g hor as a tá a mstilação div ídi da entre EtOAc e ! í x2 } Θ a fase orgânica SBC a e c oncentrada., 0 par tir da : E tO Ac s he >? ano n g pos to do título» Pas 50 4 y _ ( ξ y.
Fenil )-3-hidroj<ipropil)bemoato de meti A uma solução de ceiona do Passo 3 (4,24 g, 9,λí mmol) sm THF (60 mL) e MeOH (20 mL) a AuC adicionou-se numa oorção
i v>vJ“ mistura foi agitada durante 3® rrefecida bru pS .1 -X -3,0 X Ç 3tí3
NaBH^ C4è© íí>g,, 1?3 equiv.), minutos a teS= e s reacçáo toi de acetona 1 mL). 0 solvente foi removido s o resíduo foi foi purif içado por 52) para dar or *igem ma de uma espun ia» : ronca 5,0- dividido entre EtDAc e Ho0» Um tratamento convencional da fase orgânica deu origem a um resíduo grafia luminosa íEtOAc s hexano Isõ (9Θ%) do composto do título sob í
Passu
Usando o processo rfo fcxemplo áéà, Passo 1Θ - 13* 1 ibtido o composto do título. H RMM (CD_,COCD_.) $s 2?2# <2H. .Jf ._V s)2597 (3H5 s), 4?03 (1Hv t). 7955 \ 4Hr, m), 7r,è5 <1H? m)? 7,77 <1H, S), οη33 (í H, d3, in í 19 (1H , s) ps B„02 (4H, m). E ;·; «mp 1 ο 4Θ3 Ácido 5~( (1-(3--( <7-cloro~2-quinol.inil )metoxi )-fenil)--3-(4~cloro—2— (1H-tetrazo 1-5-1.1)f eni 1)prooi 1 >· tio)propanoico, sal dissódico
Usando 0 processo do E x em ρ 10 3hL· r. Passo i®? mas usando Me.-?AlNH-7 a 75 °C 5 a lactona do Exemplo 377 9 Passo 3 s foi aberta para dar origem ao hi.drοxi.nitri 1 o, EntMo* usando os processos- do Exemplo 36ór, Passos 11—12s Exemplo 413 Passo 4 e Exempla 366, Passo 135 foi obtido o tetrazole do título» "H RMN (sal dissódico) CCD_,CDCD_,;CB_,BOCD_,.) S 1,95 ·- 2S3® (4H„ m>, *,·' &.LA — ‘/ AA / 4- % rç fC' ς wv : n ί :.90 (1H» m) 3 ? 1 ® ~ 3 9 3® (1H? m)
3,85 - 3,95 <1Η, t), 5,49 <2Η, s>, 6,99 - 7,3Θ <7Η, m), 7,69 8,1Θ <4Η5 m), 8,5 (1Η, d)=
Anal» calc» para C„,->L_,^Cl.-jM._Q^-SNa._t-3H.-,0; C, 59,30| H, 4,22? N, 19,11 Encontradoss C,50,54p Η, 4»24ρ N?. 19,12« ÍK^n]2lj3_404 á£iáo-lziiAi±3^(j.2:siorazgr^m f eni 1) "5-(2~c ianofeni 1 UprooiIj tijq )~gc;llisMlz· íESB§IlMms..^aL„de__5àdlo
0 ácido do composto do título foi obtido como o último intermediário na síntese do produto do Exemplo 372 íantes do tratamento com BuT8nM^.) = 0 sal de sódio foi obtido tal como no Exemplo 372 exceptuando o facto de se usar um equivalente de NaOH
Anal» calc,= para C-^H 1 - ©, 7R-,0 s 0, 63,79? H, 4,88f N, 4,95 Encontradoss C, 63,71? H, 4,133? N, 4,74» iUgíBRlps......do.....Quadro 2
Usando o processa dos Exemplos 43, 113., 373 e Método B, foram obtidos os compostos do Quadro 2 a partir dos Estirenos 1-9 e 2- í 3--(3-( <6—metox i--2~qui.no 1 inil >metoxi) f enil) ~2-propenil) taen- zoato de metilo (obtido a partir de Quinolina 4 s de 3-hidroKi-bencaldsido, usando os processos do Exemplo 366, Passo 9 e
Exemplo 29, Método B, Passos 1-6), Tiois í—12 e as aminas que se
seguem π amónia5 metilamina P dimeti terc-butilamina5 iso-buti1amina? morfolincn -aminaP etilamina? dietilamina, pip@ridina? pirrolxdxna e
Calculado Encontrado
Ex- Formula C H C H N 54 60.24 5.22 4.68 60.56 5.31 4.53 65 C h NOS dados 32 34 2 4S de RMN a seguir 68 C jH Cl N 0 *$Nae0,5H20 34 34 24 64.40 5.56 4.42 64.19 5.46 4.35 69 C H C1N 0 SNa»H 0 33 32 25 2 61.42 5.23 4.34 61.22 5.25 4.23 75 Cr>HT>C1N?VNa#1'7H?° 61.03 5.67 4.45 60.90 5.41 4.35 91 C32H32C1N2°3SNa#1‘5H20 62.99 5.78 4.59 62.99 5.58 4.48 92 C33H34C1N2°3SNa#°-5H2° 65.39 5.82 4.62 65.96 6.45 4.39 95 C33H34C1N2°4SNa'0-3H2°( 64.08 5.64 4.53 64.16 5.68 3.94 97 W'WNa / dados de RMN a seguir 99 C31H29C1N2°3S dados de RMN a seguir 100 C33H34C1WNa'H2° 62.75 5.78 4.43 62.90 5.64 4.30 103 C34H36C1N2°3SNa#0*5H2° 65.75 6.15 4.67 65.85 6.01 4.52 104 C33H34ClN204SNa'°-5H2° 63.70 5.67 4.5 0.30 106 C__H C1N 0.SNa»0.5H 0 33 32 2 4 2 63.90 5.32 4.51 64.02 5.42 4.39 107 C__H C1N 0 SNa»0.5H 0 33 32 2 4 2 63.91 5.36 4.52 63.65 5.40 4.40 108 C,A-clM-,SNa*Ho0 34 34 23 2 65.11 5.79 4.47 64.77 5.92 4.12 112 C..H ClNnO.SNa*0.5H 0 33 32 2 3 2 65.60 5.51 4.64 65.70 5.59 4.42 114 C1N 0 SNa»Ho0 31 30 23 2 63.41 5.49 4.77 63.50 5.21 4.68 115 C32H32C1N203SNa#2H20 62.08 5.86 4.52 62.50 5.79 4.36 116 C31H28C1N°4SNa2#1-5H2° 60.14 5-05 2.26 60.17 4.89 2.22 118 C_„H C1N 0 SNa»l.5H_0 32 32 2 4 2 61.38 5.63 4.47 61.58 5.55 4.27 119 C33H3dC1N?0/iSNa'0'6H?0 63.51 5.68 4.48 63.40 5.76 4.29 120 C31H30C1WNa,1-2H2° 61.36 5.34 4.61 61.33 5.33 4.39 121 C34H36C1N2°4SNa,0-6H20 64.00 5.63 4.34 64.12 5.91 d.13 122 C^H^ClN?0^SNa»0.5H70 63.20 5.47 4.61 63.08 5.53 â. 38 126 C32H32C^2S°3^0*1 ‘5H2° 63.04 5.65 4.58 63.38 5.66 4.52
Quadro 2 (Cont.)
Ex. Formula c n N c B N 154 C3AoC1WNa'°-7H2° 62.30 5.30 4.69 62.32 5.17 4.63 157 0„Η„αΝ,0ΛεΝβ.5Η,0 55.77 6.14 4.06 55.33 6.11 4.53 159 C3A6C1W'‘E2° 58.40 6.34 4.01 58.31 6.26 3.81 174 Ο,,Η,,ΟΙΝ,Ο^Νβ-Ο.δΗ,Ο 61.58 5.33 4.49 61.83 5.27 4.39 176 Ο,,Η,,ΟΙΝ^ΒΝβ'Ο.δΒ,Ο 63.71 5.67 4.50 63.89 5.62 4.46 180 C33H35C1N2°5S dados de RMN a seguir 231 C32S30C1W4¥a2,6H2° 47.03 5.18 3.43 47.32 5.07 3.64 255 C31H31C1N05S2Na (dados de RMN a seguir 309 e36B*0CU,2038l,,,M20 60.79 6.80 3.94 60.65 6.86 4.12 344 H9RClN09SNa*l.5H?0 58.62 4.88 2.20 58.75 5.09 2.15 355 C„H„ClN90,SNa*1.5H90 63.70 5.67 4.50 63.80 5.66 4.35 361 0,οΗ„01Ν0ςδ9Νβ*Β90 57.09 4.79 2.30 57.12 4.71 2.25 363 c B Ol NjOjSKa^.SB ° 58.01 5.48 4.23 57.92 5.31 3.98 378 WAV \Dados de RMN a seguir - ί 40-
Exempla 6.5 (ácida) - H RMN (CD^COCD^) Si 23 í0’ ί2H3 m) s 2? 30 - 2 3 60 f \ 6H 3 M) 3 \.1 *7ξΛ / “vL! ^ / V \ *«.£Π tf s)? 2„9Θ <3H s s)? 3 3 90 í 1H 5 t) 3 3 3 90 Í3H, 5) 3 5 3 30 C2H, 5 6 3 90 (IHp dd), 7,00 - 7340 <9H, m), 7365 (1H, d) 3 7 3 85 {1H? d) 3 8,20 < :í H,, d).
Ex emplo 99 (ácido) lH RMN ( CD^CQCD^l ! ,v * r> r> - ‘-'a 4— ij· a*. - 2?4 (2H, ffs)? 2?5 - 2?7 < ; 4H3 m) ij 2,7 - 3 3 0 < 2H 3 ffl)3 2?9 ί3H3 d)3 430 (1H? t), 732Θ - 7 3 95 i 14H? m>3 8305 (iH? br d)5 8,35 <1H, d).
E«emolo l80 (ácido) a .· n ·-**. ia mistura dS Γ1 ,«^£ T |ϋ3 *? s-óms— :,Θ5 - 3,0 í 7H, ífi ) 5 3 C1H„ ς»ρ· 7 e Í6H, m) , 7 cr·-. 3 w·*— <1H, 8,®« CÍH 5- ^ ) , K1H ? t ΐ u / « . 15 X, U. r 3. d s5 diast erômer DS > , •i a # J. r, *tC5 / Ί u 04· \ * a tl tj &. U { r. 5 Γ C2H, 3 f ç 6 „ 83 { 2iH 3 Bí ) 3 -y cr*r n : (2H s m) 3 7,70 a \ o TT. »r ; te W 5 ·«.·'«* \ 1 Η n d >« in <i ui i 3Ή RMN CCD^COCD^) Ss 0,8 ros) 5 1 2Θ ΐ 3Ht) s I5# i 21- q>, 4„10 <2H5 2q), 5,40 <2H, s), br d)5 7„59 (1H5 dd>, 7„75 \2H, 8 , 4Θ ( 1H d) = Eκsmplo 255 (sal dg sódio! ’ H RriN 1 CD -C-UCEí-r) '7 „ M5 í 2H, 7,16 C2H, m) <1H, d)„ 7,91 <2H, t>„ 8,0® UH,
Exemplo 578 (ácido) "H Rr IN c CD^CDC: DT) St 0, B2 < -3H, m, mistura de diast erémeros), *í #> ; Í2H, m), 2»06 (1H 3 m), 7.. y, — 2,7 (òH, m), 2,85 C3H, 2s)„ 2 = 9' C 3H, 2s), 3,14 (2H 3 ííi) 5 3 / Q C2H, ffl), 3,84 <1H, ffl) ,, 7,1 - , (oH j «η) , 7,41 (1H 5 d) , 7,48 (1 H, dd>, 7,87 (1H, d) = 8 - \ ιΗ, s) 8 ? 2Θ (1H, d).
Kemplos do Quadro ώ 0 estirena-éster do uxeraplo 28, Passo [TidUlJ ί 1 U ΓΠ -:n\ -:::1 : : 1 .i_ O US-3.ntÍG IÍS./-1 r3 X Γ’ΡΊΟ;-^ Q‘J ... ... . . S UJ i_r tíu!» i ut .Π·1_ΐ tal como Γι' ;·- ΠΠ í .í to τ ins í ta •as. for am usa. .da· (λι4
Exemples 366= Passo 10= hei então convertido no produto final coroo no b.xseρ 1 o Uo passos (3ui.no 1 inas 1—3 em vsz de 2— < brooooeti I) s .5= Nalguns / —·τ 1oroauinoli na.
Qu-3-ri ro
dalculado Encontrado Ex. fQmyl? C H N C H N 62 C31H31N2°4SNaM-5H2° 64.46 5.93 4.85 64.40 6.04 4.78 63 C31H29C12N2°4SNa*H20 5B.40 4.90 4.39 58.94 4.71 4.36 64 C32H33W2Nae2'3H2° 57.35 5.66 4.18 57.20 5.77 4.01 67 C33H34C1WNa,3-ZH2° 59.09 6.07 4.18 58.99 6.11 3.96 h.Keri'ipIos do Quadro 4
Começando com as lactonais do Exemplo 37 e x s fií p 1 o 2 9< SS 3O 10“"" 1 -3
Passo 3
ToraiB «!·
JDtiQOS OS
cons POSTOS uissoos nss suas ™- .i. ί 1 w w/ L J. I-? J. ir* do Guadro 4« Foram •í irr ~ t«s— λ ί ηϊ ^ I-J S Í-{tí„MAr«-5t=?„ £ -143-
Quadro 4
Calculado Encontrado 123 Fgmvl? C H N C K N WVA5"* '·5Κ2° 57.58 4.94 4.33 57.37 4.97 4.21 124 C29H25C12N204SNa 3H 2 0 53.95 4.84 4.34 53.61 4.80 4.59 230 WV* ’·5Η2° 58.69 5.05 4.56 58.67 4.99 4.55 358 C33H33C12N2°4SNa 4H2° 55.07 5.74 3.84 55.32 5.73 3.88 359 WW“* «V 61.76 5.79 4.24 61.85 5.85 4.11 360 C32H32C12N2°4SNa 3H2° 55.81 5.56 4.07 55.80 5.47 4.03 380 C30H27C12N2°4SNa 3HZ° 54.63 5.04 4.25 54.65 4.94 4.33 ......5
Processo geral para formação de ditioacetal mistos 3— ( C Aceti 1 tio í.3-(2— (7—c 1 oro—2—quino 11 ni 1) — eten.il ? fenil )metil) tio) propanamida de N JM-dimstilo. A uma solução de 3—(2—Í7—cloro-2—quinolinileten.il )bsn— 'zaldeido (1Θ,74 g, 36,6 mmol) em 35 mL de TFA (ácida trifluoro-acética) à t = &r. foi adicionado ácido acético (3,34 g „ 3,14 mL, 43.9 mmol) seguindo-se N,N-dimetil-3-mercaptopropanafflida (5,,84 g , 43.9 mmol) em '5 mL de TFA» A mistura foi agitada durante 5 minutos, sendo então vertida para tampão NH&OAc arrefecido pelo gelo (50© mL)» A camada aquosa foi extraída com EtOAC (4 κ 25© mL>« As camadas orgânicas combinadas foram lava das. com NHrtDAc <250 mL), solução salina (25® mL) e secas sabre MgSOa» Filtração através de bujão usando EtOAcshexanoslieOH l©sl©si deu origem a 10,6 g (rendimento de 6©%> do produto do título»
Tioia 13 33 16 e 17 T w -4 i. P õ. wOfcí 1 o« foram sintsti zãcIob os ( Ekí siitρ j. uíS 4'’-\!·;-3 e 406) slo tri Ia usando o pro : cesso do Encontrado
Usando o processo geral descrito anfceriormente;= pi' UÍ-iílsiaDSi dos 2iSiíi(j LíS I 4 .·; -..1= S .-.:Í.c.C} ::
Exempla 4Θ 5 Passo uuaoro o
Calculado
Ex:. Formula £_ _tí_ _JL _C_ ti - 386 WW* 1 SHz° 56.08 4.06 2.26 55.98 4.10 2.20 387 '·5Η2° 53.14 3.69 2.14 52.92 3.95 2.42 390 C3,H29C’W2"a V 60.33 4.90 4.54 60.18 4.97 4.58 391 C-,,Η,ΤΙ JL0,Sn 31 28 2 2 3 2 405 0 S. 29 24 522 406 C31H29C1N6°S2 dados de RMN a seguir 407 C,.H CINO.S, dados de RMN a seguir 34 26 4 2 408 C».H_^C1_N0 S 34 24 3 4 2 409 C_,H„.C1N 0 S„ 31 29 2 3 2 410 C31H28C12N2°352 dados de RMN a seguir
Enemolo 391 íácido)5 *H RriM (CDC1 3> ^ 2,69 - - 3,1¾ \ 4H , ir) , 2 r. 91 (3H,, 5 ç- 7o õ 5) ? 4 r.10 4 5 35 C 2H g m), 55Θ9 ClHg s)„ 7,30 - 8,,05 í13H„ m) (1H, d>. 14:.
fc. Sm p I d 4'® / i d i ê. c i d c?) s
ÍV H RMN (CDCI-p) {·" 4 = 1Θ (4H;I »\> s 4, 68 C1H? s) Tt) , 8,43 (1H, d> , 12,95 <2H, br s).
Exemplo 4Θ8 (di ácido)s ÍH RMN CCDTt 10CD ) 8 i: 4 20 C4H, m), ( 1 &H t| tTi ) , 8 ; ~r r\ ; *„'U (1H, d)e í. 151, í i/i
P
2,95 C4H, nt) , 2,E •5, ΙΌ
Exemplo 41® (ácido)s AH RMN CCDCl^) Ss 2,56 s), 3,70 - 3 =, 96 (2H, m)·, i , lis l
Exemplos do Uu-adro 6
Usando o pruCí=-sso geral do Exemplo sados os compostos do Quadro 6= Foram usad I 1D1- e 18, Iodetos £, Taram smte 2“ C brofnoíRe ti 1) π i trobsn seno 2--prdρ11 -3-bromometi 1 -2-piri.dinecarboκi 1 ato (3, Med „ Chem* , 827(1989))= Nalguns casos a formação da a aí ida com Me^AINFç, evitada? noutros- casos, foram usados- Me^AlNHtBu, Me0AINH0 65°C5= Para a Exemplo 426, o nitrilo foi obtido com Me0AlNHn 2^ .íÊ 80°C s foi transformado no tetrazole (tal como no Exemplo
Qu.-Sd ΓΟ éi
Calculado
Encontrado c H N C H N 51.53 3.73 — 51.24 3.95 — dados de RMN a seguir 53.72 4.51 4.47 53.51 4.32 4.54 dados de RMN a seguir dados de RMN a seguir 54.97 4.31 2.14 55.08 3.89 1.95 60.66 4.93 4.42 60.50 4.51 4.16 58.64 4.59 4.56 58.22 4.03 4.32 dados de RMN a seguir dados de RMN a seguir dados de RMN a seguir dados de RMN a seguir
Formula 385 C29H22C13N05SNa2 1.5Hz0 389 C30H27CW 392 C28H33C1N205SNa2 1.5H20 393 C30H27C1N°2S 394 C34H35C1N°2S 396 C30H23C12N°4SNa2 2.5H20 397 C32H29C12N2°3SNa V 398 So VzW"* 1.5H20 399 C30H25C12N5°2S 401 WWs* 411 C29H27C1W 412 C31H28C1N05S
Exemplo 589 ídiâcirio)5 — SR Jm, ^ W W Í4H, m) , 2,' 7Φ - 2,82 -? 77 — 9 3,5€í (2 H, m), 3,8© ÍÍH, t), ftí ) 5 7 5 ;18 < 1H, m), 7, *71*/-¾ *«<*«£· ***** 7,48 C4H, , 8, €»6 ÍÍH, d) , 8,18 ÍÍH, d) » 1H RHN ÍCDCl^.) St 2,12 <2H, q) ÍÍH, m>, 2,90 - 3,23 C3H, m) , 6?55 aH, d), 6394 ~ 7.,17 Í2H, m), 7,72 ÍÍH, d), 7,9® ÍÍH, d)
Exemplo 39-3 íácido>s 1H RMN ÍCD_X0CD^} St /*» .S 2,28 Í2H, m>. 2,5Θ í2H, 2,63 Í28, m), 2,75 - 3,©0 Í2H, m), 4,02 ÍÍH, dd), 6,86 ÍÍH, br 5 ), 7,20- 7,65 (1€>H, m>, 7 3 75 - 8,©5 Í5H, m) , 8,32 ÍÍH, d).
Exemplo 594 (ácido)g ΧΗ RMN ÍCD.XDCDU Si ο ύ 2 , 66 (2H s m) 5 2 , 68 ~ 7,26 - 7,36 Í4H, m)5 8,,33 UH, d). 1,41 (9H, s) , 2,25 C2H, m), 2,48 í2H, m>, 2,93 Í2H, m>, 4,02 UH, m), 6,93 UH, far s> , 7,48 - 7, 76 <5H, m), 7,76 - 8,65 (5H, m) ,
Exemplo· 1H RMN (CD^-COCd-y) Ss 2,22 Í2H, t>, 2,45 - 2,5 UH, m>, 2,5 UH, d), 2„55 - 2,62 UH, m), 2,6 UB, d), 2,9 - 3,0 UH, m), 3,0 -3,1 (1H, <n) , 4,0 - 4,1 <1H, m) , 7,38 <2H, t) , 7,45 - 7,6 (4H, m>, 7,62 (1H, d), 7,75 UH, s) , 7,8 - 8,0 C4R, m) s 8,05 B1H, s), 8,35 í 1.H, d).
Exe.fBB.lQ·......4g.l.........<ácido) s 1H RMN (CD?COCD?) Si 1,42 Í9H, s), 2,25 Í2H, m>, 2,50 (2H, m), 2,66 <2H, m), 2,79 <2H, m)? 4,62 <1H, t), 7,12 (1H, e, NH), 7,28 (3H, ffi), 7,41 - 7,55 Í4H, m) , 7,65 < 1H, m> , 7,79 - 8,63 (5H, m>, 8,35 UH, d). |2i©ffiBlS-JiJL JÈ£ÃÉ3l s RI¥iN (CD._.COCD_> 8% 1,05 - 1,10 C3H, 2d, mistura os diastereórne-ros), 2,67 - 3,66 C7H, ffi), 3,96 CÍH, 2t>, 5,43 Í2H, s), 6,96 <2H, m>, 7,15 ~ 7,3© Í2H, m), 7,45 (2H, m), 7,66 C2H, m), 7,75 81H, d), 7,96 í1H, d), 8,66 C2H, m>, 8,46 UH, d). gti^£lg_.412.....jdiácido) s
*H RMN CCD^COCD^) S? 2,25 Í2H, m) , 2,72 Í2H, m>, 2,95 UH, m), 3,Θ2 CIH, m), 3,34 - 3,37 <3H, 2s, mistura de diastereoisómeros), 3,88 UH, m), 4,17 <1H, m), 7,65 - 7,76 <9H, m), 7,76 - 8,65 Í5H, m), 8,35 UH, dK
Quadro
E* Y A B 97 -CH=CH- -S(CH2)2C02H -(CH2)2n,2-Phe)C0N(CH3)2 98 -ch2-ch2- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 99 -CH=CH- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHCH3 100 -ch2o- -SCHzC(CH3)2C00H -{CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 101 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 102 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH^^l^-PheJCONÍCH^)^ 103 -ch2-ch2- -SCH2C(CH3)2C00H -(CH2>2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 104 -ch2o- -S{ch2>2co2h -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHCH2CH(CH3); 105 -ch2o- -SCH2C{CH2CH3)2C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 106 -ch20- -SCH2C(CH2CH2)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 107 -ch20- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH2)4 108 -ch2-ch2- -SCH2C(CH2CH2)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3>2 109 -ch20- -S(CH2)zC02H -(CH ) (1,2-(4-Cl-Phe))CON(CH á á 3 110 -ch2o- -S(ch2>2cn4h -(CHJ (1.2-Phe)C0N(CH ) c c 3 c 111 -ch2-ch2 -SCH CH(CH )CN H 2 3 4 -(CH ) (1.2-Phe)C0N(CH ) 112 -CH(CH2)CH- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 113 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,Z-Phe)C0N(CH )
£χ Υ A 8 114 -CH?-CH?- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0NH2 115 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH ) {1,2-Phe)CONHCH CL O 116 -CH?-CH?- -SCHzCH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C00H 117 -ch?-ch2- -SCHzCH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C00H 118 -ch2o- -S(CH2)3C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 119 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0HHCH2CH3 120 -ch2o~ -SCH CH(CH CH )COOH -(CH2)2(l,2-Phe)CONH2 121 -ch20- -SCH7CH((CH2)2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHCH2CH3 122 -ch2o- -SCH2CH((CH?)2CH^)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)CONH2 123 -ch20- -SCH CH(CH CHJCOOH 4m> C w -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C0NH2 124 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C0NH2 125 -ch2o- -SCH2C(CH3)2C00H -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C0NH2 126 -CH?-CH?- -SCH CH(CH CH JCOOH -(CH2)2(l,2-PheJC0NH2 127 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(l,3-Phe)CN4H 128 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)S02N{CH;í)2 129 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3>C00H -(CH2)2(l,3-Phe)C0N(CH3)2 130 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH?)?(l,3-Phe)NHC02CH2CH^ 131 -ch20- -SCH2CH{CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)N(CH^)C0?CH^ 132 -ch2o- -SCH CH(CH CH JCOOH L· k ϋ -(CH2J2(1,3-Phe)NHC02(4-Cl-Ph) 133 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)CN 134 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(CH2)2(l,3-Phe)C0CF3 135 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(CH2)2(l,3-Phe)C0Ph 136 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(CH2)2(l,3-Phe)S02Ph 137 -CH20- -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(CH2)2(l,3-Phe)S02CF3 138 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(CH2)2(l,3-Phe)NHC0C(CH3)3 139 -ch2-ch2- -SCH CH(CH CH JCOOH L LO -(CH^)o(1T3-Phe)C00H c c 140 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(CH2>2(1.3-Phe)CN4H 141 CSI X o 1 CM X u -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(Oy^l.S-PheJSO^CH^ 142 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -ÍCH2)2(1,3-Phe)C0N(CH3)2
£i Υ a B 143 -ch9-ch?- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)NHC02CH2CH3 144 -CH?-CH?- -SCH CH(CH CH JCOOH CH2)2(1,3-Phe)N(CH3)C02CH3 145 -ch9-ch?- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,3-Phe)NHC02(4-Cl-Ph) 146 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)CN 147 -ch9-ch7- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(l,3-Phe)C0CF3 148 -ch7-ch?- -SCH2CH(CHzCH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)C0Ph 149 -ch9-ch9- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)S02Ph 150 -ch9-ch9- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1.3-Phe)S02CF3 151 -ch9-ch9- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2{l,2-Phe)CN4H 152 -ch,-ch9- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)C0NHS02(4-CH3-Ph) 153 -ch20- -SCH2C(CH3)2C00H -(CH2)2(1,2-Phe)C0NH2 154 -ch20- -S(CH2)2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)C0NH2 155 -ch9-ch9- -SCH2CH(CH2CH3)COOH —(CH ) <1,2-Phe)CN CH 2 2 4 3 156 -ch20- -SCH2C(CH3)2COOH -(CH2)2(l,2-Phe)CN4H 157 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H ~ < CH2)2(1»2-Phe)CONHCH3 158 -ch20- -SCH2C(CH3)2C00H -(CH2)2(1,2-Phe)CN4H 159 -ch20- -SCH?CH{(CH?)?CH?)COOH -(CH2)2<l,2-Phe)C0N(CH3)2 160 -ch2o- -SCH9CH(CH?CH:{)C0N(CH:()7 -(CH2)2-(l,2-Phe)C00H 162 -ch20- -SCH?CH(CHpCH3)C0N(CH3)? -(CH > -(l^-PheJCt^H 163 -ch2°- -SCH?CH(CH?CH,)CON(CH,)? -(CH2)2-(l,2-Phe)C0NH(S02Ph) 164 -CH-CH -2 2 -SCH?CH(CHpCH^)CON(CH^)p 2-Phe) COOH 165 -ch9-ch7- -SCHpCH(CHpCH^)CON(CH^)p -(CH2)2-(l,2-Phe)CN4H 166 -ch9-ch9- -SCHpCH(CHpCH^)CON(CH^)p -(CH2)2-(l,2-Phe)C0NH(S02Ph) 167 -ch2o- -SCH?CH(CHpCH^)CON(CH^ > p -(CH2)2-(1,2-(4-C1-Phe))COOH 168 -ch9-ch9 -SCH9CH(CH9CH7)C0N(CH?)9 -(CH2) (1.2-Í4-C1-Phe))COOH 169 -cv- -s<ch2)2co2h - < CH J J1. Z-Phe) NHCO^CH., 170 -ch2o- -S(ch2)2co2h -ICH ) (1.2-Phe)NHC0 CH CH 171 -ch9-ch9- -S(CH2)2C02H -<CH2)2<l,2-Phe)NHC02CH3 172 -ch2-ch2- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)NHC02CH2CH3
£χ Υ A B 173 -ch20- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2) (l,2-Phe)NHC02CH 174 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH?)9(l,2-Phe)NHC07CH?CH^ 175 -ch2-ch2- -SCHzCH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)NHC02CH3 176 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH?)?(1 ^-PhelNHCO^CH, 177 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)NHC02CH3 176 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2) (1,2-Phe)NHC02CH2CH3 179 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)z(l,2-Phe)NHC02CH3 180 -ch20- -SCH2CH(CHzCH3)C00H -(CH?)7(l,2-Phe)NHC09CH9CH, 181 -ch2o- -s<ch2)2co2h —í CH ) (1,2-Phe)NHCO CH(CH ) 2 2 2 2 4 182 -ch20- -S(CHz)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)NHC02Ph 183 -ch2-ch2 -S(CH2)2C02H -(CH,) (1,2-Phe)NHCO.CH(CH ) 2 2 2 2 4 184 -ch2-ch2 -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)NHC02Ph 185 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -(0^) (l,2-Phe)NHC0 CH(CH )4 186 -ch2o- -SCH2CH(CH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)NHC02Ph 187 -ch2-ch2 -SCHzCH(CH3)C00H “(*"89)9^112-Phe )NHC09CH(CH9 188 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)NHC02Ph 189 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)NHC02CH(CH2)4 190 -ch20- -SCH2CH{CH2CH3)COOH -(CH^ (1,2-Phe)NHCO Ph 191 ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)NHC02CH(CH2)4 192 ch2-ch2 -SCH2CH(CHzCH3)C00H -(CH )(1,2-Phe)NHCO Ph 193 -ch20- -SCHzCH(CH2CH3)C00H -(CH?)?(l,2-Phe)NHC0?C(CH^^ 194 -ch20- -SCH2CH(CH3>C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C00H 195 -ch2-ch2 -SOyWCH CH )COOH -(CH2)2(l,2-Phe)C00H 196 -ch2o- -SCHzCH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)CN4H 197 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -<CH ) (l,2-Phe)CN H 198 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH^)o(1. 2~Phe)C0NHS(K Ph c 2 199 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1.2-Phe)CONHS02CF 200 -ch2o- -SCH^HtD^CH )COOH -(CH^d.Z-PheJCONHSO CH 201 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H - (CH2)2(1,2-Phe)CONHSO^h Εχ Υ A B 202 -cy- -SCH CH(CH )COOH -(CH^d 2-Phe)C0NHS02CF3 203 -cy- -SCH2CH(CH3)COOH -(CH^d 2-Phe)C0NHS02CH3 204 -CH?-CH? -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)C0NHS02Ph 205 -CH?-CH? -SCH2CH(CH3)C00H -(cy^i 2-Phe)C0NHS02CF3 206 -cycH? -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)C0NHS02CH3 207 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)C0NHS02Ph 208 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH^d 2-Phe)C0NHS02CF3 209 -CH?-CH? -scyHícyycooH -(CH^d 2-Phe)C0NHS02CH3 210 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -{CH^d 2—{3—Cl—Ph )COOH 211 -cy- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-(3-C1-Ph))COOH 212 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH^d 2—(3—Cl —Ph))COOH 213 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^d 2-(3-Cl-Ph))COOH 214 -ch?-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-(3-Cl-Ph))COOH 215 -ch2-ch2 -S(CH2)2C02H -(CH^d 2-(3—Cl-Ph))COOH 216 -ch20- -SCH2CH{0CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)C0N(CH3)2 217 -CH2-CH2- -SCH2CH{0CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)C0N{CH3)2 218 -ch2o- -SCH2C(CH3)(0CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)C0N(CH3)2 219 -ch2-ch2- -SCH2C(CH3)(0CH3>C00H -(CH^d 2-Phe)C0N(CH3)2 220 -ch20- -SCyH(0CH3)C00H -(cy^i 2,-Phe)C00H 221 -ch2-ch2- -SCH2C(CH3){OCH3)COOH -(CH^d 2,-Phe)C00H 222 -ch2o- -SCH2CH(0CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)CN4H 223 -cycy -SCH2CH(0CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)CN.H 4 224 -cy- -SCH2C{CH3)(OCH3)COOH -(CH^d 2-Phe)CN4H 225 -ch2-ch2- -SCy(CH3)(0CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)CN4H 226 -cy- -SCH2CH(0CH3)C00H -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02CH?CH 227 -cycy -SCH2C(CH3)(0CH3)C00H -(CHJ J1 C £_ .2-Phe)NHC0„CH CH C. 2 228 -ch2o -S(CH2)2C02H -SCH (1,2 L -Phe)C0N(CH3)2 229 -ch20 -SCH2CH(OCH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)C0NH2 230 -ch2o.- -SCy(CH3)(OH)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)CONH2 Εχ Υ 8 231 -CH?CH?- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(1,2-Phe)NHS02CF3 232 -ch2o -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)COCF3 233 -ch2o -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0Ph 234 -ch2o -SCH2CH(CHzCH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)C0(2-Me-Ph) 235 -ch2o -SCH CH(CH CH )COOH b b lj -(CH2)2(1,2-Phe)CH0 236 -ch20 -SCH2CH{CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)CH20H 237 -ch2o -SCH2CH(CH3)COOH -(CH2)2(1,2-Phe)COCF3 238 -ch2o -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)C0Ph 239 -ch£o -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)C0(2-Me-Ph) 240 -ch2o -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)CH0 241 -ch20 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)CH20H 242 -ch7-ch7 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0CF3 243 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)C0Ph 244 -ch2-ch2 -SCHzCH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0(2-Me-Ph) 245 -CH?-CH? -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)CH0 246 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H “(CH2 > 2(1’2-Phe)CH20H 247 -ch2-ch2 -SCH CH(CH)COOH -(CH2)2(1,2-Phe)COCF3 248 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)C0Ph 249 . -SCH2CH(CH3)C00H -(ch2)2(1,2-Phe)CO < 2-Me-Ph) 250 -ch2-ch2 -SCHzCH(CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)CHO 251 -CH?-CH? -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)CH20H 252 -ch2o -SCH CH(CH CH )C00H b L· õ -(CH2)2(1,2-Phe)S02Ph 253 -ch20 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2Í1,2-Phe)S0Ph 254 -ch2o -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(1,2-Phe)S02CF3 255 -ch20 -SCH2CH(CHzCH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S02CH3 256 -ch2o -SCH CH(CH^CH )COOH 2 l 3 -(CH„ W 1 .2-Phe)$r>CH Σ 2 3 257 -ch20 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH > (1.2-Phe)N0 258 -ch20 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)S02Ph 259 -ch2o -SCHzCH(CH3)C00H -(CH ) <l,2-Phe)S0Ph
- Ui 3 i. £χ Y A B 260 -ch2o -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S02CF3 261 -ch2o -SCH2CH(CH3)C00H -<CH2)2(l,2-Phe)S02CH3 262 -ch2o -SCH CH(CH )COOH b W -(CH2)2(l,2-Phe)S0CH3 263 -ch2o -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S(4-Cl-Ph) 264 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -{CH2)2(l,2-Phe)S02Ph 265 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S0Ph 266 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S02CF3 267 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(1,2-Phe)S02CH3 268 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S0CH3 269 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S(4-Cl-Ph) 270 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)S02Ph 271 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H “(CH2> 2(1’2-Phe > SOPh 272 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -<CH2)2(l,2-Phe)S02CF3 273 -CH -CH. 2 2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2{1,2-Phe)S02CH3 274 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)S0CH3 275 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S(4-Cl-Ph) 276 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -{CH2)2(1,2-Phe)S02NH2 277 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)S02NH2 278 -ch2o- -SCH2CH(CH(CH2CH2)C00H -(CH2>2(l,2-Phe)S02NH2 279 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH(CH2CH2)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S02NH2 260 -ch20- -SCH2CH(GH2)2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S02NH2 281 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2)2CH3)C0QH -(CH2)2(1,2-Phe)S02NH2 282 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH?)?(l,2-Phe)S0?N(CH^)7 283 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)COOH - (CHZ)2(1,2-Phe)SOzN{CH CF3) 284 -ch20- -SCH CH(CH CH )COOH -(CH ) (1,2-Phe)S02NH(4-C1-Ph) 285 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH„)o(1.2-Phe)50oNHCHo(4-Cl-Ph) C C. <L C. 286 -ch2o- -SCH2CH(CHzCH3)C00H -(CH2)2(1.2-Phe)S0 N(CH ) 287 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S02N(CH2CF3)2 268 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3>COOH -(CH ) (1,2-Phe)S02NH(4-C1-Ph)
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Ex Y -A— B 289 -cy- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^O 2-Phe) SO^HCH^-Cl-Ph) 290 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^n 2-Phe)S0?N(CH,)7 291 -ch2-ch? -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)S07N(CH7CF,)7 292 -ch2-ch2 -SCHzCH(CH3)C00H -{CH^d 2-Phe)S02NH{4-Cl-Ph) 293 -CH?-CH? -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)S02NHCH2(4-Cl-Ph) 294 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)S07N(CH3)? 295 -ch2-ch? -SCH2CH(CH3)COOH -(CH^d 2-Phe)S07N(CH?CF3)7 295 -ch7-ch7 . -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)S02NH(4-Cl-Ph) 297 -CH?-CH? -SCH2CH(CH3)C00H “(CH^d 2-Phe)S02NHCH2(4-Cl-Ph) 298 -cy- -SCH CH(CH )COOH -(CH^d 2-Phe)NH(C0Ph) 299 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -((¾ d 2-Phe)N(CH3)C0Ph 300 -ch2o- -SCH2CH(CH3)COOH -(CH^d 2-Phe)NH(C0C(CH3)3) 301 -ch2o- -SCHgCHfCH )COOH -(¾ d 2-Phe)N(CH3)C0C(CH3)3 302 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(C0CHzPh) 303 -ch2o- -SCH2CH{CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(S02Ph) 304 -ch20- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)N(CH3)S02Ph 305 -CHzO- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(S02CF3) 306 -ch20- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)N(CH:()S07CF:( 307 -CH?-CH? -SCH2CH{CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(C0Ph) 308 -CH -CH 2 2 -SCH CH(CH CiyCOOH -(CH^d 2-Phe)N(CH3)C0Ph 309 -CH?-CH? -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(C0C(CH3)3) 310 -ch7-ch? -SCH2CH{CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)N(CH3)C0C(CH3)3) 311 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(C0CH2Ph) 312 -CH -CH 2 2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(S02Ph) 313 -CH -CH„ 2 2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)N(CH3)S02Ph 314 -CH -CH 2 2 -SCH2CH(CH2CH3)COOH -<CH2)2d 2-Phe)NH(S02CF3) 315 -ch2-ch2 -SCH2CH(CHzCH3)C00H -(CHJ (1 c 2 2-Phe)N(CH3)S02CF3 316 -ch2-ch2 -SCH2CH{CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(C0Ph) 317 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1 2-Phe)N(CH3)C0Ph
Y _â_ B -ch2-chz -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(C0C(CH3)3) -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)COOH -(CH^d 2-Phe)N(CH3)C0C(CH3)3 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(C0CH2Ph) -CH?-CH? -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)NH(S02Ph) -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)N(CH3)S02Ph -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)COOH -(CH^d 2-Phe)NH(S0 CF ) -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(ch2,2(i 2-Phe)N(CH3)S02CF3 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)N(CH^)CO^CH^CH^ -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(¾ d 2-Phe)N(CH3)C02(4-Cl-Ph) -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -((¾ d 2-Phe)0C(0)N(CH3)2 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)0C(0)N(CH2CF3)2 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)0C(0)NH(CH2(4-Cl-Ph) -ch2-ch2. -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)N(CH,)C07CH5CH1 -ch2-ch2- -SCHzCH(CH3>COOH -(CH^d 2-Phe)N(CH3)C02(4-Cl-Ph) -ch2-ch2- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)0C(0)N(CH3)2 -ch2-ch2- -SCH2CH{CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)0C(0)N{CH2CF3)2 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH^d 2-Phe)0C(0)NH(CH2(4-Cl-Ph) -ch20- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))C0QH -(CH^d 2-Phe)C0N(CH3)2 -ch20- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH^d 2-Phe)-COOH -ch20- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))C00H -(CH^d Z-Phe)CN H 4 -CH20- -SCF^CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH^d 2-Phe)NHC02CH2CH3 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))C00H -(CH^d 2-Phe)CON(CH3)2 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH^d 2-Phe)-COOH -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH^d 2-Phe )CN.H 4 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH^l 2-Phe)NHC02CH2CH3 -ch2-ch2- -sch2ch(ch2ch >cooh -(CH^d 2-Phe)CN -ch2o- -SCH.CH{CH„CH )COOH 2 * 3 -(CH^d 2-Phe)COOH -ch2o- -SCH CH(CH CH(CH ) )COOH 2 2 2 c -(CH2)2(1 2-Phe)C0NHCH3 -ch2-ch2- -SCH.CH(CH CH(CHJ JCOOH 2 2 Zl -(CH2)2(1 2-Phe)C0NHCH3
n,,=rir £χ Y _ô_ ...g 347 -ch2o- -SCH?CH(CH?CH{CH2)7)C00H -(CH2)2(l,2,Phe)C00H 348 -ch7-ch7- -SCH?CH(CH?CH(CH?)?)C00H -(CH2)2(1.2,Phe)C00H 349 -ch2o- -SCH7CH(CH?CH(CH?)7)C00H -{CH2)2(l,2-Phe)CN4H 350 -ch7-ch7- -SCH?CH{CH?CH(CH?)?)C00H -(CH ) (1,2-Phe)CN H 2 2 4 351 -ch2o- -SCH2CH(CH?CH(CH?)?)C00H (C^?) 7 (1 * 2-Phe) NHCOjC^CH^ 352 -SCH?CH(CH?CH(CH?)?)C00H (CH?)?(l,2-Phe)NHC0?CH?CH:i 353 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H (CH2)2(l,3-Phe)C00H 354 -ch2o- -SCH9CH(CH?CH3)CONH2 -(CH2)2(l,2-Phe)C02H 355 -CH(CH2)CH- -SCH?CH(CH?CH,)C07H -(CH2)2(1.2-Phe)C0NH2 355 -ch20- -S(CHz)2C02H -(CH2)2(1,2-(4-Cl-Phe))C0NHCH3 357 -ch20- -S{CH2)2C02H -(CH2)2(1,2-(4-Cl-Phe))CON(CH3)CH2OH 358 -ch20- -SCH?CH(CH?CH^)C0?H -(CH2)2(lt2-(4-Cl-Phe))C0N(CH3)2 359 -ch2o- -SCH^CH(CHCH^CH^)CO^H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 360 -ch20- -SCH2CH(CH3)C02H -(CH2)2(1,2—(4—Cl—Phe))C0N(CH3>2 361 -ch20- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)S(0)2CH3 362 -ch20- -s<ch2)2co2h -(CH2)2(lt2-(4-Cl-Phe))C02H 363 -CH?CH?- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C0N(CH3)2 364 -ch2o- -SCH CH(CH >C0 H -(CH2)2(l,2-Phe)C(NOH)CH3 365 -ch20- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(1,2-(4-Cl-Phe))C0N(CH3)2(+) 366 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(^)2(1,2-(4-61^6))^((:83)2(-) 367 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH?)?(1,2-(4-C1-Phe))NHCO^CH^ 368 -ch20- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-(6-Cl-Phe))C0N(CH3)2 369 -ch20- -S(0)(CH2)2C02H -(CH2)2(1,2-(4-Cl-Phe))CON(CH3)2 370 -ch20- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-(3-Cl-Phe))C0N(CH3)2 371 -ch20- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C0NH(CH2)20H 372 -ch20- -SCH2CH{CH3)C02H —(CH ) (1,2-Phe)CN H 2 2 4 373 -ch20- -SCH2CH{CH3)C02H -(CH2)2(1.2-Phe)C0NH2 374 -ch2o- -S(CH2)zC02H -<CH2)2(l,2-Phe)CON(CH3)2(+) 375 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2(-)
£χ Υ A B 376 -CH 0- -s(ch2)2cooh -(CH2)2(l,2-(4-Br-Phe))C02H 377 -ch2o- -sch(ch3)ch2co2h -(CH2)2(1,2-(4-C1-Phe))C0N(CH3)2 378 -SCH?CH{CH?CH^)CO?H -(CH2)2n,2-Phe)C0N(CH3)2 379 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(2,5-Fur)C0N{CH3)2* 380 -ch2o- -SCH2CH(CH )CO H -(CH2)2(1,2-(4-C1-Phe))CONH2 381 -ch2o- -s<ch2)2co2h -(CHz)2(1,2-(4-C1-Phe>>NHC0CH3 382 -ch20- -S(CHz)2C02H -(CH2)2(1.2-Phe)C0NHS(0)2CH3 383 -ch2o- -SCH?CH(CH?CH3)CO?H ' -(CH2)'2(l,2-(4-C1-Phe))C02H 384 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C02H -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C02H 385 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2<1,2-(4,5-diC1-Phe))C02H 386 -CH=CH- -S(CH2)zC02H -SCH2(1,2-Phe)C02H 387 -CH=CH- -S(CH2)2C0zH -SCH2(1,2-(4-C1-Phe))C02H 388 -ch2o- -SCH2CH(0CH3)C02H -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C02H 389 -CH?CH?- -S(CH2)2C0zH -(CH2)2(1,2-(4-C1-Phe)) C02H 390 -CH=CH- -S(CH2)2CON(CH3)2 -SCH2(1,2-phe)C02H 391 -CH=CH- -S(CH?)?C0N(CH3)? -SCH2(1,2-(4-C1-Phe))C02H 392 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(3,2-Pye)C02H 393 -CH=CH- -S(ch2)2co2h -(CH2)2(1,2-Phe)C0NH2 394 -CH=CH- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(1,2-Phe)C0NHC{CH3)3 395 -ch20- -S{CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-(4-Ph-Phe))C02H 396 -CH=CH- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(1,2-(4-C1-Phe))C02H 397 -CH=CH- -S(CH2)2C0N(CH3)2 -(CH2)2(1,2-<4-C1-Phe))C02H 398 -CH=CH- -S(cty co h -(CH2)2(1,2-(4-C1-Phe))C0NH2 399 -CH=CH- -S(CH2)2C02H —(CH ) <1,Z-(4-Cl-Phe)CN H 2 2 4 400 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2<3,2-Pye)C0N(ay2 401 -CH=CH- -S(CH2)2C02H -(CH„) „ (\. 2_< Λ-Ζ1 -Phe)COtJHC (CH ) L·, i. 3 402 -CH=CH- -S(CH^) CO H C 2 2 \ <l .Z-^-Cl-Phe)CON<CH )n c Z 3 2 403 -ch2o- -S(CH J^CO^H Z L C -(CH0) n,Z-(4-C1-Phe)CN H 2 2 4 404 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C02H -(CH2)2<l,2-Phe)CN 405 -CH=CH- -S(CH ) C0„H 2 2 2 -SCH2(1,2-Phe)CN4H z* —L_ _1_ 406 -CH=CH- -S(CH2)2C0N(CH3)2 -SCH (1,2-Phe)CN H 2 4 407 -CH=CH- -$CH2(1,2-Phe)C02H -SCH2(1,2-Phe)C02H 406 -CH=CH- -SCHZ(1,2-(4-Cl-Phe))C02H -SCH2(1,2-(4-C1-Phe))C02H 409 -CHrCH- -sich2)2co2h -SCH2(lf2-Phe)C0N(CH3)2 410 -CH=CH- -S(Ch2)2co2h -SCH2(1,2-{4-Cl-Phe))C0N(CH3)2 411 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C02H -(CH2)2(l,2-Phe)N02 412 -CH=CH- -SCH2CH(OCH3)C02H -(CH2)2<1.2-Phe)C02H 413 -ch2o- -S(C«2)2C02H -(CH2)2<1,4-(2-(CH30)-Phe) )C02H 414 -CH=CH- -SCH2CH(CH3)C02H -(CH2)2( 1,4-(2-(CH30)-Phe) JÇO^ 415 -CH CH - -S(CH2)2C02H -(CH2)2(1,2-Phe)CH(CH3)C02H 416 «v -S(CH2)2C02H -(CH? )2 (1,2-Phe)CH( CH3)NHC0?CH?CH3 417 -CHsCH- -SCH2CH(CH3)C02H - (CH5) ? (1,3-Phe) C (CH^) ?C0?H 416 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C02H -(CH?) ? (1,2-Phe) C(CH^) ?C0NHS (0) ?CH. 419 -CH=CH- -S(CH2)2COzH -(CH2)2(l-3,Phe)CH(CH3)CN4H 420 -CHrCH- -S(CH2)2C02H -(CH?) 7 (1,3-Phe) CH (CH^) CON (CH^) ? 421 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH^n^-PhelC^SíO}.^ 422 -ch2o- -S(ch2)2co2h -(CH7)7(l,2-Phe)C(CH3)?NHC0C(CH^^ 423 -CH=CH- -s(ch2'2co2h -(CH2)2( 1 t2-Phe)CH2$(0)CH2CH3 /
Fur =; Furanediilo
Claims (2)
- ReivindicsçSssBsTi Ci UB H r- ' h-íTt j, O O Bi I X D Π > —Γ* 1 s .1 uux I o -C„ OUSO .1. 1. U 0™ L- slquini lo5 —CF^3 —tíR’’" ,, “SíO)R**? — S(0)^k" 3 —NR"“'R’",, —0R~ -CD0R'~, -CC=0)R'“5 i w-ϋ 4* 4 4**»» í -C \ OH > R"R'“ 9 -CM y -MO.-, ? —Ns f sni 1D suustxtuiuQ ou π ao substituídoy bensild substituído ou não substituído? 2-fenetilo substituído ou não· substituído $ ou piridilo substituída ou não substituído5 t,' -ti-, alquilo, 0.-,--0 alquenilo, C --u_ alquinilo» —CF-,» 1 o · 2 á 2 8 · 3" fenilo substituído ou não substituído„ bensilo substituído ou não substifcuidOy ou. 2—fenetilo su.bstitu.ida au não substituídos R'~‘ é Λ ΡΓ é H5 liaiogé·!iiOy — N0._, —CN;í —0R'"’» —SR'~'5. NR'~:K‘"ú ou LR—C alqu 3.1 o p --Λ-, “ ι_-η π.paos ser o radical de um amirso ácido ocorrendo natural· mente? RJ é H, haloqénio, -NO,,, -N-j, -CN, -SR^, -NR^'*, -OR0, C,-C a 1 quilo., ~ C C=G) R’"' ? ou -S {0 > nR'~ t t-jU , ΪΛ tí (CH0) -C(R/R/)-(CH0)i_-Rb ou -CH^CONR^R^\ ~7 R" é H ou 0.--0 alquilo? I H· n8 , Η ξ? AI um radical heterocíclico monocic1ico ou faiciclico contendo de 3 a 12 átomos de carbono no núcleo s 1 heteroátomos no núcleo seleccionados de entf Mj S ou G e era que cada anel no radical heterac: clico é formado por 5 ou 6 átomos., ou ou B) o radical W—R' Fr contém até 21 átomos de carbono e é (1) um radical hidrocarboneto ou <2> um radical acilo de um ácido carbo-Kílico acíclico ou monociclico contendo nlo ma.is-do que 1 heteroátama na anel? uU —NR' O, "Ct alquilt 14 Fenilo substituído ou substituídoϊ ou bencilo substituído ou nao substituído? H,, R11., a d a msn tilo, n a f t i 1 com halogénio, C„ — Cr alquileno-OR’”' ? ou dois grupos R"^ — w ligados ao mesmo N podem formar um anel de 5 ou 6 té dois heteroãtomos escolhidos de C -~5 1 w4j aquilo substituído membros entre 0, :ontendo S ou. Ns „13 .-R e C.,-C_ alquilo, C^-C„ alquenilo, C^-C,-, alquinilo, -CF.,, I d ώ d d o ’ ou fenilo não substituído, benzilo, ou 2-fenetilo? 14 R * é H ou R1s 1 *5 RiJ é R ~ ou ha 1 og én i o 5 é H, C1-Cj3L alquilo, ou OH5 17 R é Cj-Cq alquilo, C._j-Cp alquenilo, C^-Cq alquinilo, ou fenilo substituído ou não substituído, benzi lo, ou n—fenetilo? i-,18 . N e C,~C_ alquilo, C^,—C0 alquenilo, 0„—0„ alquinilo, -CF^., AO Z. CS Z. £j O ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo, ou 2—fsneti10 ρ D19 . R & C4~C8 aicluiÍD5 C?-CR alquenilo, C^-C^ alquinilo, -CF?, fenilo substituído, ou fenilo não substituído, benzilo, ou 2-fenetílo, R é H ou R1'| m e m' são indepsndentemente 9-8ρ η e n' são indepsndentemente Θ ou 1 mas não ambos Θ? p B p' são independentemente ®-8§ m + n + ρ é í-l© quando X2 é 0, S, SCO), ou SCO)..,? cn + π + Ο Ύ 1 L· p é 0—10 quando X^ ê CR'~K § 163-η' + ρ' ê 1 — 10 quando X‘“' ê 0? S5 SCO) 5 ou SCO).-,! m + n 0-10 quando X”! á CR''Fr"1 í r s y uli X L|l _ 1 _ .··, .1 uando L~ ê HE) Í-R", —R"> uando Z~ ê -ΟϋΝΡΓ ou auando n=0§ 0 ou i quanoo r ‘ & 1 quando é CDNR'~’ ou. quando n'=0? são indepen den temente -C0QR’”3 •f·* jba 4~ |*~ az o 1 a 5 meti it etr azo- Is, - C-UOR -C0NHSC0) ^R13, -CN 5 — CONR I2r12 ... CHO 7 * _i2 ^ t ψ f ~CH nw —: ' : ^ “ C0CH„ OH j - -NR' S \ U} _.H 1} ~**s.*í \ 0) Pl t| -NR "C- (0) OR" -NR 4*··**! Ti-C (0) NR 12r 12 -NR'C C0)Rlb5 x “*0C ( 0) 1 2 NR~“ 1 R % s c 0>n •í s"n *«_ X O .K “”0C (0) 1 NR " *“? i % 12 ~S! f p. \ p 18 -S (0) R 18 -SCO) ,-jN 1 2 t-, X j. L 12 p» -MO .~y p f en il D S i > Ϊ-..— -5- · LÁ usu. L tudo SÍTí tí 5 i -? jW Q e Gf R NR -C-NR.....?C =NOHs ou se Q“ ou Q’ á COOH e OH -SH, ou. -NHR’“ então Q ou Q” e R ‘ s os carbonos através dos qu tais w 1 £9 estão 13,gados formam um anel heteroci clico por perd a de ági USi jj |íj :.r? 0, S, ou NR'” j vl X Λ «r 0, s, -S< n í - _ — * 3 / 3~| ^ _ ? -NR'”1 ;1 ou -CR'”:R'J:- ;; são independentemente 03 s3 SCO) . S<0)o5 ou CR'"‘R*t:sr: ••164· Y é -cr3=cr3·-··.••-X1.....CR3R3····, '-CR3Ry-'X:L-CR3R3--a0 C=0, --islR3-·(>·, -C--MR3 ··/ 0, S, ou NR3 71 72 L e L são independentemente .....CONR'"..... ou HET(“R'·',.....R°)-·, eontan..... 6 5 to que pelo menos um deles seja .....HET(--R‘“ ,.....Rr ).....r·*}" e os seus sais farmaeeuticarnente aceitáveis desde que no composto se verifique, pelo menos, uma das condições que se seguem, nome a da mente:: R"*'3" seja fenilo substituído ou benzilo substituído; ou ."12. . ..... R seja 0.,--(.1., alquilo substituído por halogénio, ou 0.,-(.1., 1.,., b .1 b alquileno.....0R‘"--1.84.. 1-- seja rnetiltetrazole, NR ^S( 0 em que R^ ê C„. -C, alquilo, “C(0)Riy, .....NR20C(0)R17, ls!R12C(G)NFrI2R12, -NR _?C(0)R18, 0C(0)NR12R12, .....S(0 ) ,..,R18, --S (0 ) R18, -S(0)2NR12R12 .....IMO,-,, S.....fenilo substituído, -•C--NR12RJ"2, ou NR J 2 r13 C=NOHou HET sejae os seus sais farmaceutieamente aceitáveis- caracterizado por:: a) se con de risar o derivado quinaldina II com o aldeido lia para dar origem ao aducto III, seguida de reacção com o bromo-âcido bromo IV para proporcionar o álcool V, que é feito reagir com o tiol. VI para dar origem ao aducto VII;:mm u) Dtí C / SSf prepar af tuii dsr XV a. cl o o u. 1. π al ina com ~4 u1. çri-cr tratara IX a partir Hár· T T se fa zer rs tí- ΰ.ϋ(Η Um L. Oífi poeto com a fórmula X a. i 'L· ffi ti ÍH* |.*3 roporc ionar o aduc to XI 0 -c^ps T r~ •gn sformar Li a d u. c ii o 0 X I I r- como γβ T££r.l.dO S'ííí a) DU b > am (d ou d) rat 1' KJ de Γ 1 com PPh _2 ~~ S. 1 iffi de pr opor cio í r Kzi í atado C O ííi η- -huti 111 tio e em pr oporc ionar ο aduc to ssti Γ6ι íu v\; 11 g o qual ώ cond ens •ado c om o XV 11 5 e i) qu .ando i ft = or ΧΟ0ΓΑ ao ald 0 ido X I Λ ç .U _ ur 8. tã PP h-τ ps ra dar origem 8,0 S al d XVI vada broma XIII pode ser ira trai:;;;ou o sal de fosfA.nld XIVs que [ida com o lactol XV para c|u.o e trans 7 Ο Γ íu Θ. Q O no tor VIB para aa- r origei rn ao t i o i se redusir XVIII par a dar CN« - o derivado da quinaldina ΣΧ com 5 fosfónio XX 5 que ê tratado cosin—hu/ti 11 ítio e em ssquida cqíií q aldeído XIX ,oará dar estiril-quinolina XXI n ou i.i) quando A = 0 Me ? se dimeti1ar XVIII para dar oriysni au der ivado fenol v y τ ? Λ A i i 5 que é condensado com derivada quinai d ina. IX para proporc ionar o aducto . XXIII2XVII XVIII XVIII (Α Ϊ CN)Qu Z V/ IX UI (I) mU (A = OHe)XXIII (I)ou e) se tratar o derivado quina Idina ΪΙ com derivado bromo XXIV par a proporcionar • q aducto XXV5 que é reduzido obten do-se aldeido XXVI5 α qual é convertido sm XXV11, u t i1i são d o a ίΠ ·Λ7 X. U d Q.1O Q X -3 1“ 0 T tr Υ~ X Q 3 ξΞ?ϊΠ 3OLí Ώ) amu d) ou i / al canu i para pr grupos COíSpQSí uu uU se fazsr reagir o i zetrasole substituído o stiraldeido III com com um grupo tiol oi um ácido hidroKí -oporcionar o derivado estiroquinolina XXX ? podendo os Qi e Q’~ ser modificados proporcionando desse modo outros :.os do presente inventosm ui r ou Q ) '"B-Q reduzir o der ivado éster ‘J V V Ύ__ Λ A Λ i p -=I rã se oh te álcool XXX I I :j q ys ’ pode en táo ser οκi dado e dar orige m a aldeido XX V T T B Λ i i ? SSCJ converterem ácidos carbox ilicos com a Fòr XXXIa no C 1D Γ eto de ácido XX ;χΐV (Dodeã também ser u sado- brometo ác XdQ ou um anídrido carbonato mi sto) o qual ê T reagir com diasometano de modo a proporcionar a diazocstona XXXV | :onvertida na hidroKims-, após reacçâo com uma ,da XLIIf a reacçlo de XXXIV com uma amina proporciona a amids XXXVI1, que pode ser reduzida sequencialmente, para dar origem á amina XXXVIII5 e a yu-sx 5 ec=u_u.-câo com ái_ZdO aqUubO, e til-cetona XXXVIp o cl O! reto ácido XXXIV su. 1 τonamida, proporc xona a ac i1—su1f onam su1foni1ada par < quando ambos os substituir* tes Fr desidratada para dar origem ao nitri lo XL, o qual é convertido em c. c c í " a, c o 1. c /-. L... .i« produzir sulfonamida XXXIXf a amida XXXVII .12 ^ ^QP no esquema a XII, XXI5 XXIII, sequir representa a estrutura XXVII ou XXX3 na qual Qx ou GP residualde VII, XXXI) PCC liAlH QP - CO RJ XXXI Hidrólise QP - CH OH mu (D THC - CHO mm (D soei. QPm,Ia (I) C02H QP - C0C1 XXXIV R13so2nh2 qp - conhso2r13 mi d)12 1? QP - CONR R mm d)QP - CíyiH XXXVII R13S02C1 QP - COCH.OH 2 imi (d Η* QP - C«2NHS02R13 mu (d QP - CN XI (I) NaN ΛNrN iil (I)ou. h) se converter o composto XI no sa 1 c !s fosf ónio XLI I s 30 Tci2i0!*~ resQir Xv & XLII para propor d X Ds I c£. t o composto XLI11 is é convsr tido πs. amida XLIV a qual é f :elta r •eag i r • c cm V Ί tal como foi d esc rir o em d) para proporcionar sn lao \J C Díh |JD*=· t O XLVs1) redução 2) brominação -> 3) Ph3P XLII 1) base 2) M V1) Oxidação <—- 2) Formação de éster ILH Formação de amidaΏ.V .'S ou i) se c descrito em g) e h> origem ao composto para proporcionar o modo a obter-se XLV ao-se os mesmos pas è dUpl a 1igaçSo em um ane 1 lactona C Oíí; éster 5 e se for Γ -se os passos a trás ClOfôDOS tos LI ou LU XLVI onverter o composto XVII na l se hidratar a dupla ligaç-Io e XLVII, que é feito reagir com composto L3 ou se hidratar pr III5 seguindo—se a formaçSo da sos para. proporcionar L§ ou se jiiida XLVI co « XLVI para d o álcool XLI 'i me iro XVII amida,, segui adicionar XL sets ou. -s f i_s r m a r, Íl3-J XiítfeSÍ* uí^Câ x w. r x o XLVI I membros entre o qrupo álcool e o gru a amida XLVI 13 apartira cia 1 ac ton a, segui π d referidos!! se transformar o composto L n pela metodologia descrita em _3 \ li / mi Hidratação Formação de amidaXLV? OhOHHO-.CK?) -z’-(CrV) -o' í. m η dou j) se converterem os grupos funcionais, representati- .12 vos fie Q“ ou. Q~ =, que se enconirsi oresentss em intermediários V5 VUT YUTT ¥UT T τ V T v VYTT V? 77T V? TU V! U7 v| πτ T VI π T T T /» V 1 § Λ ¥ i I 5 A V I I i a Λ 1 i\ 5 ΛΛ i i :: nLi i á. g s— 1 V g Ai-V I 5 ftLv i i 5 Í\U.V i i. i w L5 em outros representativos de Q” ou Q"~ peia metodologia descrita em g)j podendo estes intermediários transformados também ser uti x x. z ad os 31 c Se ãL Ui"du com OS í-:íS tuu os rs T * fim de prepaf ar compos tos com a Fórmula I ou k) se converter LIII no aldeído L1V, se transformar este no produto organometàlico LV, o qual é feito reagir com LIV 'uKlác idu L’ y â. 5 que pude ser convs rti do num nitri 0 0 l'““J r\t ima cetons; , seguido —J —. : ; t—· despro- lacçSo com i JíB derivada 2—(bromoe ti 1 )quino- 501-iO Lt 1 d O lina <i.X) de modo a proporcionar a hidroKicetons LVII, M .ÍD s?--icç'Sd com VI par-5. proporcionar LV111 fi podendo os or tipos Qx o uí de LVIII ser convertidos em outros OrtlDOS tal como em g) ouP = THP, SitBuPh2 M = MflBr, ϋ OHtr ansf ormaç ão * \ de grupo 2 ) 3 ) IX/K2CO3M 0" = C02Ra, CONR12R12, CN, cor: OHo1 = co2h, CN, cn4h, conr12r12 Q?= C02H, CN. CN4H, CONR12R12, CONHSOjR13, nhco2r17, NHCOR18, C(R2)=N0H, NHS02R131 ) VI 2 ) transformação de grupo1) =2 ciclizar o hidroxiácido LVI lactona LI Xse desproteger o fenol e se acopla em k) para proporcionar Lactona LIX? que pode s hidroMiácido, numa. hidroxiamida,, num hidrox hidrcsKiéster5 sendo estes derivados feitos rea a dar origem a QOí IX tal coma •r convsr txaa num nitrilo ou. num :.Í r com o tiol VI reagir a. 1 ac tona ou grupos Q em LVIII j ) e k} % OH2) desprotecção 3) ix/k2co3/a Icomo em k) para proporcionar LVI 1.1 j ou. se fazer LIX com VI para proporcionar LVIIIρ podendo os ser transformados tal como foi descrito em q). o1 2=co2h, cn, cn4h, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17, NHCOR1®, C(R2)=NOH, NHSOjR131 ) transformação de grupo 2 ) VIl-iLÀ ifl) •=-e fazer r 'ir-SC] X v~ u compos T.OS- 111, Λ I. , e A Λi. s 0 u um OKidar r\H ra das r origem a ! V r U A 1 v. qw al deido L v / represe nt 3,u O Sfi! r eagenfee orga nuffl istál 3.C o c se é então feit α reag ΧΓ iZO fit O rrf U. to da ad içâ'o LX III, sequido & organome tá í A CG para pro por™ .cvd o tal c OSlO C'5'Π k > pa v* -5, u3À~iodeto LXII para proporcionar o pro de redução ou adição de um reagent cíonar LXIV, o qual é então trat origem ao tioéfcer LXVs -► 1 ) r7ch2m 2) Mn027 LXI LDALXII Q2 r C02R7, CNtal como MÉTODO K R\ yS(CR3J)mZ1B(CR3R4)pQ1g“'T3 t k^Ql Rj Rs LXV (I) Q1 = C02H, CN, CN4H, CONR12R12 q2= co2h, cn, cn4h, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17, NHCOR18, C(R2)sNOH, NHS02R13 ου. η. VS &. Γ-..J i ι SU αο m seguido de conversão n etoéstsr LXVIΪ =, que é tra cetorsa LXVIII? que é trat. o seu ou LXVaC(0)Me LXVI (LXI) coroo era sh) ou a) para proporcionar LXIX 1 ) NaH or KH -». 2) Me2C03 1 ) NaH Q2 = C02R7, CN, N02LXII 3 ) HCl/AcOHtal corno MÉTODO 0 Otal como MÉTODO MQ1 = C02H, CN, CN4H, CONR12R12 q2= co2h, cn, cn4h, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17, NHCOR18, C(R2)=NOH, N02i NHS02R13ou ο) =-e esterificar o hidroxiácido LVI , se tratar :om um OK.tda.nte para proporcionar o cetoéster LXXIS que é então reduzida3 utilizando LXX íI, seqido de desprotecção do fenol a a reaccSo com IX : omo em 1 } para aa.r orxgem a. Λ Λ .t, L· 2. íj podendo o grupo Qde LXXIIí ser transformado num nitriIo3 numa amida ou numa catona LXXIIí pode mes x 1 a pq g s< Q como em K como descrita em k) e podendo o centro quiral de ser invertido para dar origem a LXXIVf se formar o deslocamento pelo tiol VI e se transformar os grupos de modo a proporcionar LXXV e LXXVIs OH1 ) Mel/K2C03 0 2) PCCouMn02 1 ) 2 ) 3 )OH1 ) Ph3P/DEAD/RC02H 2 ) NaOH OH QuLXXIIí oÇcOjR5,conr’V!,cn,cors LXXIV lxxiií 1 ) MsCl/EtaN 2) IX/NaH or Cs2C03 3 ) transformação de '! grupo |(CRíj)^1«(CRíR4)pQ1SíCRVm^tCR^Q1 LXXV (I) = CO'*H, CN, CN4H, CONR12R12 o2a C02H, CN, CN4H, conr12r12, conhso2r13, nhco2r,7( NHCOR18, C(R2)=NOH, NH$02R1â ρ) se ad-ic ionar acético e tiol VI? para obte podenoci os grupos i:l pode ser cionar outros derivados·-;· ou ácido a u.m ban z a 1 d -s i d a L X s r LXXVII que é convertido em convertidos como em k) para tio ΐ LXXVIII proporHSCOMe / VI.....—» TFA or BFo ,Y Qu'SW^^CRWlQ1 COMe Λ LXXVII 1) MoONa 2 ) «•{CR92)m-zV(CR3R\*Q2 L s Br, I 3 )transformação de grupo J Q/YY\_(S(CR)í)eZl»,CR,R<)P(51 S{CR5i)e'Zío’(CR,R4)p,Qj LXXVIII (XXX) Q1 e 0as C02H, CN, CN4H, CONR,2R12, C0NH$02R1S u m d 5 ~-s Lunvei' ter- La em LXXIK j cjue e o qι.ίs1 é reatado conto em m) ou o) pa es ítão transfarmado \..offiu Ui» composto quiral ou corno uma misturaLXXIX L.HET(-R3,-R5)(CrV)p-Q2 Pd(OAc)2/ Ph3P 100 °C L s 0S02CF3l I, Br OHET(-R3,-R5)(CR3R%.Q: o2= co2r3, cn, conr12r12, conhso2r13, NHC02R17,NR17C02R17, nhcor18, no2, nhso2r13, cor2 LXXX tal como MÉTODO M ou 0a1 = co2h, cn, cn4h, conr12r12 q2= co2h, cn, cn4h, conr12r12, conhso2r13, nhco2r17,nr17co2r17, nhcor16, no2, NHS02R13, C(R2)=NOH utí C ionctl'" o qual nsr LX r) se trat o éstireno LXXX é finalments tr ar o bensaldeida LX como em h) para propor II, que é convertido no carbamato LXXXIII atado tal coso em d) ou k) para prooorcio IVsΛcico2r17 QuR3 nh>R3como Método D ou KQ1 = C02H, CN, cn4h, conr12r12— i 69' ou s) se convsrter o a 1 i 3. fεηo 1 LX X XV em LX oxioado e submetido a ozooóliss pare. proporcicsnsr L é transformado em LVIII tal como descrita em k)s XVI, c XXVI L· qual é o qual1 ) Me2NCSCI / NaH 2) Δ 3) MeONa 4) R1#l / base1 ) MCPBA 2) 03 4) Ph3P R3_ Rs f^YS02Rl* LXXXVIIQ1 = co2h, cn, cn4h, conr12r12 Q2 = S02R1e carac..... 2ã. -- Processo de acordo com âHièivilídieaçao 1, terizado por se preparar um composto que é ácido 3~((1.....(3-((7.....cloro-2.....quinolinil)metoxi)fenil)-3.....(4-cloro~2..... - (dimetilarninocarbonil) f enil) propil) tio) propanoico N, W.....dirnetil.....2.....( 3.....( 3-( (7~-cloro-2.....qui.nol.inil.)me toxi. )fenil) —3.....( (2- --· (1H.....tetrazol.-· 5-i.l.) etil) tio} propil.) henzamida, sal. de sõdrio N, M.....dirnetil.....2- ( 3.....(3.....( 2····· (7-cloro.....2.....quin olin il) etil.) f enil) --3-- ((2..... “ (1H.....tetrazol...... 5.....il.)propil) tio ) propil) benzarnida, sal. de sódio á c i d o 3.....( (1 - (3.....( (7.....c 1. o r o.....2.....q u i η o 1 i n i 1) rn e t o x i) f e n i. 1) - 3 - (2.....(ti i m e..... tilaminocarbonil.) f enil 5 propil) tio).....2-etilpropanoico, sal de sódio ácido 3.....((1.....(3“ (2—(7-cloro~2.....quin olin il) etil )f enil).....3—(2—(111-te..... trazol..... 5-:1.1) fen il) propil) tio).....2~etilpropanoico, sal dissodico; ácido 3.....( (1-(3-(2.....(7~cloro-2~qu±n olin il.) etil )f enil).....3-(2-( (4-me..... t i 1 f e n i 1 s u 1 f o n i 1. a rn i η o c a r b o n i 1) f e n i 1) prop i 1) t i o).....2 - e t i ].. p r o p a η o i c o , s a 1 rn o nossó ti i. c o ácido 3.....((1—(3-(2-(7-cloro—2—quinolinil)etil)fértil)-3- (2 -(N-me- til.....1H.....tetrazql-5.....il)f enil)propil) tio·).....2.....etil.propanoi.co, sal dissodico ácido 2-( 3-(3-( (7-cloro-2-quinolinil) me toxi ) f enil)-3- ( ( 2-e t::i..l-3..... .....(dirnetilami.no)-3-oxo.....propil) tio) propil)benzoico, sal de sódio ácido 2-(3 (3-((7~cloro-2 quinolinil)metoxi)f enil)-3 ( (3-arnino-2- .....etil- 3-oxopropil.) tio ) propil)benzoico, sal de sódio,-\- 1.91 χ--,: :'· ·''·... - ^ ácido 3.....( (1.....(3--·( 2.....(7•-•claro.....2-quinolinil)etil jfértil).....3.....(2.....( (etaxi..... carhonil) ami.no ) f;en:il) propi.1) tio ).....2-etilpropanoico, sal de sódio ácido 3-( C (3"~( (7.....cloro--2.....quinolinil )metoxi )f:enil) (( (2.....(dimetil..... arnin ocarbonil) fen il) me til) tio) me til.) tio ) propanoico., sal de sódio; ácido 3.....((3-(2-(arnin ocarbonil) fen il)......1.....(3.....(( 7.....cloro.....2.....quinoli..... n) metoxi ) f enil) propil)tio 5.....2~rne toxipropanoico, sal de sódio; acido 3.....((1- (3-- (2.....(7-cloro-2-quinolinil) etil) fenil).....3- (2-cianofe..... n il) propil) tio).....2--fâtilpropanoico, sal de sódio ácido 3.....((3~( 4.....cloro.....2-(metilaminocarbonil)fenil )--1--( 3- ((7-cloro..... ••-•2.....quinolinil)metoxi )fenil)propil) tio )propanoico ácido 5.....cloro-2.....(3— (( 2-carboxietil) tio)--3- ( 3- ((7-clor o-2-qui.nol:;i..- nil)metoxi.)fenil)propil )benzoico ácido 3.....((1-(3.....((7.....cloro-2-quinolinil)metoxi.)fenil).....3-(2.....(1.....hi..... droxiimino)etil)fenil)propil)tio)—2-metilpropanoieo, sal de sódio ácido (+)-3-((1-(3-((7-cloro 2-quinolinil)metoxi)fenil) 3 (4 cloro 2-dimetilaminoearbonil)fenil)propil)tio)propanoico, sal de sódio ácido (.....) -3- ( (1,- (3- ( (7—cloro.....2—quinolinil) metoxi) fen il) -3— (4.....cloro 2 ( dirnetilarninocarbonil)fenil)propil.)tio)propanoico, sal de sódio ácido 3.....((3- (4.....cloro-2.....((etoxicarbonil) arnino) fenil) -1.....(3.....((7-clo-· ro-2-quinolinilmetoxi)fenil)propil)tio)propanoico, sal de sódio; 192acido 3-· ((3--( 2.....cloro.....6.....(dirnetilarninocarbonil.) f enil).....1-( 3.....((7-clo..... ro.....2.....quinolirvil) rnetoxi) f enil) propil) tio) propanoico " ácido 3.....((3.....(4-cloro.....2.....(dirnetilarninocarbonil)f enil)-1.....(3.....((7-cl.o- ro-2-quinaXiníl.)rnetoxi)fenil)propil)sulfinilJpropanoico, sai de sódio" ácido 3-((3-(3-clοκό-·2.....(dirnetilarninocarbonil)fenil).....1.....(3-( ( 7.....cloro.....2.....quinolirvil)rnetoxi.)f enil) propil.) tio) propanoico, sal de sódio ácido 3-((1 (3~( ( 7-cloro“2 quinolinil)rnetoxi )f enil.) 3 (2 (1H te trazol- 5~d..l)fenil)propil) tio) -·2—metilpropanoico, sal dissódieo. ácido 3-((1-(3-( (7-cl.oro-2--quinol.inil)rnetoxi ) fenil)-3-(2-(arnino-· c a r b o n i 1) f e n i ]..) p r o p i 1.) t i. o) 2 rn e t i 1 p r o p a η o i c o, s a 1 d e só d i o ácido (+) 3.....((1.....(3- ((7.....cloro-2-quinolinil) rnetoxi) fenil) -3- (2- (di..... metilaminocarbonil) fenil)propil.)tio)propanoico, sal. de ©ódio;; ácido (.....) 3- ((1.....(3-( ( 7.....cloro-2.....qúinolinil) rnetoxi.) fen 11) -3-- (2- (di..... metilaminocarbonil)fenil)propil.) tio)propanoico, sal. de sódio 5 ácido 5-brorno.....2- (3.....(( 2-carboxietil.) tio ) -3.....(3.....((7.....cloro-2.....quinoli- n il) rnetoxi) fen il) propil) ben zoico, sal. dissódieo ácido 3-( (1- (3.....((7-cloro-2-qui.nol.inil) rnetoxi) fenil).....3-( 4-cloro-2-· - ( dirne tilamin ocarbon 1.1.) fen il) propil)'tio) but an oico, sal. de sódio á e i. d o 3 - ((1 (3 - ( ( 7 - c 1 o r o - 2 q u i η o 1 i n i 1) rn e t o x i ) f e n i 1) 3 (5 ( d i rn e tilarninocarbonil )-2.....furanil.)propil. )tio)propanoico, sal. de sódio ácido 3.....(( 3-2.....(acetilarnino ).....4-cl.orof enil.) -1.....(3.....( 87.....claro-2-qui..... nolinil )rnetoxi ) f enil)propil) tio ) propanoicoácido 3 ((1.--( 3 ((7-cloro-2 quinolinil)rnetoxi.) feriil)-3 (4-~cloro--2 .....(( ( metilsulfon 1.1.) eml.no) carbonil) fenil.) propil) tio) propanoico, sal dissodico; ácido 5-cloro--2.....(3.....((2.....carboxibutil) tio 5 -3.....(3™ ((7-eIoro.....2~quino..... linil)rnetoxi) feni.1)propil.) benzoico, sal dissôdico:; ácido 5-cloro-2- (3-· ((2-carboxi.propil 3 tio) —3— (3- ( (7-clora—2—quino-linil)rnetoxi)fenil.)propil ) benzoico,, sal dissôdico ácido 5-cloro—2— ( 3- (3— (( 7-cXoro-2-quinaXinil)rnetoxi) f enil).....3- (2..... .....carboxi.....2.....rnetoxietil)tio)propil)benzoico„ sal dissôdico ácido 2- (3-- ((2.....carboxietil) tio) --3.....(3.....((7.....cloro.....2-quinolinil) meto..... xi ) f en 1.1) propil) --5-- f en ilbenzoico ácido 3- ( (1.....(3- ( (7-clorο-2-quinolin il) rnetoxi.) f en il).....3-- ( 2- (dirne-- t ilarnin ocarbon ).....3-pir idin il) propil.) tio) propanoico, sal de sadio:; ácido 3- ((3 (4-'Cloro--2 (dime t ilarnin ocarbon il )fen il) -1- ( 3- (2- (7-- .....cloro.....2.....quinolinil) etenil) fenil) propil) tio) propanoico ácido 3.....((1-(3--( (7.....cloro~2~quinolini.l) rnetoxi} fenil).....3- (4.....cloro.....2..... .....(lH-tetrazol-5-il)fenil)propil)tio)propanoico, sal dissôdicoou ácido 3--( (1 (3---( (7-clor o 2 quinolinil) rnetoxi) fenil)-3 (2 cianof e- nil)propil)tio).....2.....metilpropanoico, sal de sódio. 3§.. ..... Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac- terizado por se preparar urn composto ern que:: R1 ê H, halogénio, C..,-Ca alquilo, -CF0, -SR2, -S(0)R2, n o 1 a d »S(0)?R , -OR , ou -CN R2 é C..j.....Cp alquilo ou -CF0; R4 â II., -OR3, -SR3, NR3R3, ou ^.....C0 alquilo; cr3r4 pode ser o radical de um amino ácido ocorrendo natural..... mente; R5 é H, halogénio, -CN, -SR2, -OR3, 11,.....0,.., alquilo, ou q ± b -(C=0)R ; 00 ’ L· C..|-Cp alquilo, -CFou fenilo não substituído, benzi-lo, ou 2—fenetilo; m e πΓ são independentemente 0—4; p e p são independentemente 0.....4; rn + n + P é 1.....10 quando X2 é 0 ou S; m'' + n’ + p,J é 1—10 quando X*"* é 0 ou S; QJ" e Q2 "3 B são independentemente -C00R'", tetrazole, .....0Q0R , .....C0MHS(0)pR13, .....C0NRÍ2R12, .....NHS(0)9R13; ou se Q1 ou Q2 é CQ0H e R ^ é .....014, -SH, ou —IslHR3 então Q2 ou Q2 & R ^ e os carbonos através dos quais eles estão ligados podem formar um anel. heteroci.cli.co por per da de água; W é 0, S, ou MH; X"1 é 0, , S, .....IMR3, ou -CR3R3.....; -S(0)R2, 195“a e X° sl-ío independentemente 0, S, ou. CR^R'^"':; ' '' Y é .....CRa=CRa-, -C=C....., .....CR3Ra-Xi....., ou -X1-CR3R3- e as seus sais farmacêuticarnente aceitáveis,, 4§„ ··· Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac— terizado por se preparar um composto em que:: r·1· e H, halagênio, C..j.....al.qui.1 ~S(0)?R2, -0R3 ou -CN; o, .....CFT .....SR2, ····· S(0)R2, Ré C„......C0 alquila ou -CF0; 1. D O 4 K e H, .....0R3, -SR3, NR3R3„ ou C1.....C ^ alquilo q /1 CR R pode ser o radical de um amino ácido ocorrendo natural- mente; Rb é H, halogénio, -CN, .....SR2, -(C=0)RJ; -OR3, íl, -CL, alqui ..L o lo, ou R13 é C.|-Cq alquila, -CF,-j, ou feni lo não substituído. benzi- 1 oo u 2—1~ e n e b ::i„ 1 o rn e m'J são independentemente 0.....4; p e p’ sáo independentemente 0.....4; m + n + p é 1-10 quando X2 é 0 ou S; m* -!·· n" l· p’ é 1-10 quando X3 é 0 ou S;1.96-- Q1 e Q2 são ::i..ndepenclen ternente --11001¾ 3, te trazole, W é 0, S, ou IMI-I x1 é 0, S, .....NR3, ou -CR3R3.....; X2 e X3 são 0 "j 0 independentemente 0, S, ou CR‘" R..... Y é CM =CH.....; •71 .. 7 2 L e são !-IET(-R°--R0) e os seus sai .s farrnaceutícaiTiente aceitáveis.. terizado 5§„ por -- Processo de acordo oorn a Rei.vi.ndir. se preparar um composto com a formul;,·Χ; R21 é r' 7 ou ·····(.)·· “C_j —0alquilo:; r'J é 0 ou X m’ ê () p* é 0 ou l. Q2 é t. ai corno foi definido para a Formula I; o >r § o ou CH? 5 e y é •CH2CH2....., -CH=CH- ou CH20-. 8§„ ···· Processo para a preparaç:ão'de”” urna composição farmacêutica, caracterízada por se incluir na referida composição uma quantidade terapêuticamente eficaz. de um composto da Reivin..... dicação 1 e um veiculo farmaceutiearnente aceitável,, Pâ,. ·· Processo de acordo corn a Reivindicação 6, carac-terizado por se incluir adicionalmente na referida composição urna quantidade eficaz de um segundo ingrediente activò seleccionado de entre o grupo consistindo em drogas anti—inflamatórias nao esteroides; agentes analgésicos periféricos; inibidores da cic 1 o·” oxi.gen ase; an t agon is t as de 1 ei cc,y ~j n 0 s» -j n -j |;:ϊ;·| dor e s d a biossin tese dos ..Leucotrienosantagonistas de receptores agen tes anti—histaminicos; antagonistas do tromboxano; inibidores da sintetase do tromboxano; e antagonistas de ACE.. 8ã„ - Processo de acordo corn a Reivindicação 7, earacte····· rizado por o segundo ingrediente activo ser urna droga anti—inflamatória nao esteroide. ..... Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracte— rizado por a relação em peso entre o referido composto da Reivin..... dicação 1 e o referido segundo ingrediente activo variar entre cerca de 1.. 000::1 e 1:1« 000.. 10§« - Método para evitar a síntese, a acção, ou a libertação de SR8.....A ou de «Leucotrienos num mamífero, em especial num ser humano, caracterizado por compreender a administração ao referida mamífero de uma quantidade eficaz de um composto da Reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de cerca de 0, 001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia.. 11§.. - Método para induzir a eitoproteeção num rnamlfe..... ro, caracterizado por compreender a administração a um mamífero necessitando desse tratamento de urna quantidade oitoproteotora de um composta da Reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de cerca de 0, 1. a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia,. 12S„ -·· Método para tratar doenças inflamatórias do olho num mamífero., em especial num ser humano, earacterizado por compreender a administração a um mamífero, necessitando desse tratamento, de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Reivindicação 1, sobre a forma de uma preparação oftálmica, contendo 0.. 001 a 10%, em peso, de composto aetivo.. 13§„ ·- Processo de acordo com a Reivindicação 1, earacterizado por se preparar um composto em que os substituintes são como se segue::οτο E* Y —A— p- 97 —CH=CH— -S(CH2)2C02H -(CH2)2{l,2-Phe)C0N(CH3)2 98 -ch2-cV -S(ch2)2co2h -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 99 -CH=CH- -s<ch2)2co2h “(CH2 J 2(1·2-Phe) 100 -ch20- -SCH2C(CH3)2C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 101 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH3>COOH -(CH2)2(1.2-Phe)C0N(CH3)2 102 -ch20- -sích2)2co2h -(Ch2)2(1,2-Phe)C0N(CH2CH3)2 103 -CH -CH -2 2 -sch2cich3)2cooh -(CH )2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 104 -ch20- -S(CH2)2C02H -(CH ) (1.2-Phe) CONHC^CHf CH3) 105 -ch2o- -SCH7C(CH?CH^)?C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 106 -ch2o- -sch2C(ch2ch2)cooh -(CH ) (l,2-Phe)C0N(CH3)2 107 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)CON{CH2)4 108 -cvcv -SCH2C(CH2CH2)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)CON(CH3)2 109 -ch2o- -S(Ch2)2C02h -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C0N(CH3 110 -ch20- -S(CH2)2CH4H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 111 -ch2-c«2 ’-SCH CH(CH JCiyi -(CH2)(1.2-Phe)C0N(CH3)2 112 -Ch(CH2)CH- -S(ch2)2co2h -{CH ) (1.2-Phe)C0N(CH3)2 113 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)CON{CH3)2 ••201Υ A _s_ 114 -cVcV -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(r,2-Phe)C0NH2 115 -ch2-cV -SCH2CH(CH3)COOH -(CH > (l,2-Phe)C0NHCH 116 -ch2-cV -SCH2CH(CH3)C00H —(CH >2<1,2-Phe)C00H 117 -ch2-ch2- -SÇH2CHíCH2CH31C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C00H 118 -ch2o- -S(CH2)3C00H -(CH2)2(1.2-Phe)C0N(CH3)2 119 -ch2o- -SCHzCH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHCH2CH3 120 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1.2-Phe)C0NH2 121 -ch20- -SCH2CH((CH2)2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHCH2CH3 122 -ch2o- -50^01( (CH)CHJCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)C0NH2 123 -ch2o- -SCH CH(CH2CH 1C00H -(CH) (1.2-(4-Cl-Phe))C0NH 124 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2<lf2-(4-Cl-Phe))C0NH. 125 -ch20- -SCH2C(CH3)2COOH -(CH ) <l,2-(4-Cl-Phe))C0NH 126 -CH2-CH2- -SCH CH(CH CH )C00H -(CH2>2(1,2-Phe>C0NH2 127 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(l,3-Phe)CN4H 128 -ch20- -SCH CH(CH CH )COOH h fc -(CH ) (l,3-Phe)S0 N(CH ) 129 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)CC0H -(CH2)2(l,3-Phe)C0N(CH3)2 130 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H. -(CH?)2(l,3-Phe)NHC0?CH?CH^ 13) -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH ) (1,3-Phe)N{CH )C0 CH, 2 2 3 2 : 132 -CH20- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(Ciy (l,3-Phe)NHC0 (4-Cl-f 133 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH ) (1.3-Phe)CN 134 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1.3-Phe)C0CF3 135 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^) (1.3-Phe)C0Ph 136 -ch2o- -SCH CHÍCH^H ) COOH -(CH2) (l,3-Phe)S0 Ph 137 -CH20- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH ) (1.3-Ph*)S0 CF 138 -ch20- -SCH CH(CHCH )COOH -(CH ) (l’,3-Phe)NHC0C(CH ) 139 -ch2-ch2- -SCH CHÍCH^H )COOH. -(CH2>2(l,3-Phe)C00H 140 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH CH )COOH -(CHn)J!.3-Phe>CN H CL M 141 -ch2-ch2- -SCH CHtO^OyCOOH -fCHJ J 1.3-PI»e)S0,HlCH ,1, 142 -CVCH2-, -SCH Ch(CHCH)COOH -(CH2)2(1.3-riie|C0N<CH )2 -202-..------" '•••ο í ? ^ - ‘ ' Ε* Y A 143 -CH -CH - 2 2 -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)?(l,3-Phe)NHC02CH?CH3 144 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(l,3-Phe)N(CH:4)C07CHri 145 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -<CH2)2(lt3-Phe)NHC02(4-Cl-Ph) 146 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)CN 147 -CH -CH -2 2 -SCH2CH{CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)C0CF3 146 -CH -CH - -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)C0Ph 149 -cVch2- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(lt3-Phe)S02Ph 150 -CH -CH - 2 2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,3-Phe)S02CF3 151 -CH -CH -2 2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH 1 (1,2-Phe)CN H 2 2 4 152 -CH -CH -2 2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H - (CH2) 2 (1,2-Phe) CONHS02 (4-CH3-Ph) 153 -ch2o- -SCH2C(CH3)2C00H -(CH2)2(1.2-Phe > C0NH2 154 -ch2o- -S(CH2)2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0NH2 155 -CH -CH -2 2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH ) (1.2-Phe)CN CH 2 2 4 3 156 -ch2o- -SCH2C(CH3)2COOH —(CH ) (1,2-Phe)CNH 2 2 4 157 -ch2o- -SCH CHICH^H^COOH -(CH ) (l,2-Phe)C0NHCH 158 -ch2o- -SCH2C(CH3)2COOH —(CH X (1,2-Phe)CN H 2 2 4 159 -ch2o- -SCH?CH((CH?)?CH^)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 160 -ch2o- -SCH7CH(CH;)CH3)C0N(CH3)? -(CH ) -(l,2-Phe)C00H 162 -ch2o- -SCH7CH(CH?CH^)CON(CH3)? -(CH2)2-(1.2-Phe)CM4H 163 -ch2o- -SCH^CH(CH?CH^)CON(CH^)? -(CH2)2-(l,2-Phe)C0NH(S02Ph) 164 -ch2-ch2- -SCH?CH(CH?CH^)CON{CH^)? -(CH2)2-(1.2-Phe)COOH 165 -ch2-ch2- -5CH?CH(CH?CH^)CON(CH^)? -(CH2)2-{1,2-Phe)CN4H 166 -CH -CH -2 2 -SCH7CH(CH?CH^)CON(CH^)? -(CH2) 2- (1,2-Phe) CONH (SO^h) 167 -CH20- -5CH7CH(CH7CH^)C0N(CH^)7 -(CH2)2-(l,2-(4-Cl-Phe))COOH 166 -CH -CH_ 2 2 -SCH7CH(CH7CH^)C0N(CH;i)7 - (CH2) (1,2-(4-C1-Phe))COOH 169 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH > (1,2-Phe)NHC02CH 170 -ch2o- -S(CH2)2C02H -ÍCH2>2( 1.2-Phe)NHC02CH2CH3 171 -CH -CH -2 2 -S(CH ) CO-H 2 2 < -<CHJJl.t-Phç)NHCO CH *_ c 2 3 172 -CH -CH -2 2 -5(CHj*co h c c 2 mchj ji.:-rhe)MHCOj:H xh l l 2 2 i Y A -ch20- -SCH2CH(CH3)C00H -ch2o- -SCH2CH{CH3)C00H -ch2-ch2- -SCH2CH(CH3>COOH -SCH2CH(CH3)COOH -cVcV -SCH2CH(CH?CH3)C00H -CY“2- -SCH?CH(CH?CH3)C00H -ch2o- -SCH?CH(CH?CH^)C00H -ch2o- -SCH?CH(CH?CH3)C00H -ch20- -S(CH2)2C02H -ch2o- -S(CH2)2co2H -CH -CH 2 2 -S(CH2)zC02H -ch2-ch2 -sích2)2co2h -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -SCH2CH(CH3)C00H -CH -CH„ 2 2 -SCH2CH(CH3)C00H -CH 0- -SCH?CH(CH?CH^)C00H -ch2o- -SCH„CH(CH„CH_)C00H 2 2 3 CH2-CH2 -SCH2CH(CH?CH3)C00H CH2-CH2 -SCH?CH(CH?CH^)C00H -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -ch2-ch2 -SCH CH(CH CH )C00H -ch2o- -SCH?CH(CH?CH3)C00H -ch2.ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -ch2o- -SCH?CH(CH2CH3)C00H -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -ch2o- -SCH CHICH^COOH-(CH2)2(1 2-Phe)NHC0CH 2 3 -(CH2)z(1 2-Phe)NHC02CH2CH3 -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02CH3 -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02CH2CH3 -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02CH3 -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02CH2CH3 -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02CH3 -(CH2>2(1 2-Phe)NHC02CH2CH3 -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02CH(CH2)4 “<CH2>2(1 2-Phe)NHC02Ph -(CH2)z(1 2-Phe)NHC0oCH(CHo)ji 2 2 4 -{CH2)2n 2-Phe)NHC02Ph -(CH2)2(1 2-Phe)NHC0„CH(CH.l 2 2 4 -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02Ph -(CH2)2(1 2-Phe)NHC0 CH(CH -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02Ph -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02CH(CH2)4 -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02Ph -(CH )2(1 2-Phe)NHC02CH(CH2)4 -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02Ph -(CH2)2(1 2-Phe)NHC02C(CH3)3 -(CH2)2(1 2-Phe)C00H -<CH2)2(1 2-Phe)C00H -(CH2)2(1 2-Phe)CN H 4 -(CH2,2(1 2-Phe)CN H 4 -(CH ) (1 2-Phe)C0NHS02Ph -(CH2)2(1 2-Phe)C0NHS02CF3 c c .2-F'li°)C0NHS0^CH^ L Λ -i CH J ( 1 i L . il-Phe JCONHSO^Ph 204L* V A B 202 -ch2o- -SCH2CH(CH3>COOH -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHS02CF3 203 -ch20- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHS02CH3 204 -CH -CH 2 2 -SCH2CH(CH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHS02Ph 205 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHS02CF3 206 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHS02CH3 207 -CH -CH 2 2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(1,2-Phe)C0NHS02Ph 208 -CH -CH. 2 2 -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHS02CF3 209 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H »(CH2)2(l,2-Phe)C0NHS02CH3 210 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-(3-Cl-Ph)JCOOH 211 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-(3-Cl-Ph)JCOOH 212 -ch2o- -S(CH2>2C02H -(CH2)2(l,2-(3-Cl-Ph) JCOOH 213 -ch2-c«2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-(3-Cl-Ph) JCOOH 214 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)COOH -(CH2)2(l,2-(3-Cl-Ph) JCOOH 215 -Ch2-Ch2 -sich2)2co2h -{CH2)2(l,2-(3-Cl-Ph))C00H 216 -ch2o- -SCH CH(OCHJCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 217 -CH -CH - 2 2 -$CH2CH(0CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 218 -ch2o- -SCH2C(CH3H0CH3)C00H ”ÍCH2>2í1,2-Phe>C0N(CH3)2 219 -CH.-CH-2 2 -SCH2C(CH3)(0CH3)C00H “ÍCH2>2Í1'2-Phe)C0N(CH3)2 220 -CH.0- 2 -SCH2CH(0CH3)C00H —(CH2)2{1,2,-PheJCOOH 221 -ch2-ch2- -SCH2C(CH3)(0CH3)C00H -(CH2)2(l,2,-Phe)C00H 222 -ch2o- -SCH2CH(0CH3)C00H —íCH )0C1,2-Phe)CN H 2 2 A 223 -ch2-ch2- -SCH2CH(0CH3)C00H “(CH ) {1,2-Phe)CN H 2 2 4 224 -ch2o- -SCH2C(CH3)(0CH3JCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)CN H 225 -CH -CH-2 2 -SCH2C(CH3)(0CH3)C00H -(CH ) (1,2-PheJCN H 2 2 4 226 -ch2o- -SCH2CH(0CH3)C00H -<CH?)?(1.2-Phe)NHC0?CH?CH^ 227 -ch2-ch2- -SCH2C(CH3)(0CH3)C00H -(CH?)?(1,2-PheJNHCOjCH^CH^ 228 -CH20 -S(CH2)2C02H -SCH2( l,2-Phe)C0N(CH )2 229 -ch2o -SCH2CH(0CH3)C00H -{CHjj l .C-rheirniJH, L C. L 230 -CH20- -SCH2C(CH3>(OH)COOH -(CH l <l ,Z-rhe)CONH^ í L L-205--Εκ Υ A -JB— 23) -ch2ch2- -SCH CH(CH CH )C00H -(CH ) (l,2-Phe)MHS0 cr 232 -ch2o -5CH2CH(CH2CH3>COOH -(CH2>20,2-Phe)CQCr3 233 -ch2o -SCH CH(CH CH )C00H —(CH2 >2(1,2—Phe)COPh 234 -ch20 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH^n.Z-PhelCOtf-Me-Ph) 235 -ch2o -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)CH0 236 -ch20 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CHZ) (1.2-Phe)CH OH 237 -ch20 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0CF 238 -ch2o -SCH2CH(CH3)COOH —(CH^ > 2(1,2-Phe)C0Ph 239 -ch2o -SCH2CH{CH3)C00H -(C^> (l,2-Phe)C0(2-Me-Ph) 240 -ch2o -SCH2CH(CH3)COOH —(CH2)2(1,2-PheJCHO 241 -ch20 -SCH CH(CH )COOH -(CH2)2(l,2-Phe)CH20H 242 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0CF3 243 -ch2-ch2 . -SCH2CH{CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe5COPh 244 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(),2-Phe)C0(2-Me-Ph) 245 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)CH0 246 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH > (1.2-Phe)CH OH 247 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0CF 248 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(),2-Phe)C0Ph 249 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)C0(2-Me-Ph) 250 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)CH0 251 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)CH20H 252 -ch£o -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH > (1,2-PheJSO Ph 253 -ch20 -SCH2CH(CH2CH3)C00H —(CH^)2(1,2—Phe)SOPh 254 -ch2o -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S02Cr3 255 -ch2o -SCH_CH(CH„CH_)COOH 2 2 3 -(CH2)2(l,2-Phe)S02CH3 256 -ch20 -SCH2CH(CH2CH3)C00H ~(CH2)2(1 * 2-phe)S0CH3 257 -ch2o -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH > (l,2-Phe)N0 258 -ch20 -SCH2CH(CH3)C00H -<CHJ„{l.Z-Ph<?|SO„Ph C C t 259 -ch2o -SCH2CH(CH3)COOH -(CH )0( 1.2-l’lie)S0Ph L L260 -ch2o -SCH2Ch(CH3)COOH -(CH2)2(T12-Phe)S02CF3 261 -ch2o -SCH2CH{CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S02CH3 262 -ch2o -SCH2CH(CH3)COOH -C CH2)2(1.2-Phe)S0CH3 263 -ch2o -SCH2CH(CH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)S(4-Cl-Ph) 264 -cVch2 -SCHCH(CHCH JCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)S02Ph 265 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2{l,2-Phe)S0Ph 266 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -<CH2)2(l,2-Phe)S02CF3 267 -cVch2 -SCH2CH{CH2CH3)C00H -(CH2)2{1.2-Ph*)S02CH3 268 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(CH2)2<l,2-Phe)S0CH3 269 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)S(4-Cl-Ph) 270 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3JCOOH -(CH2)2(1,2-Phe)S02Ph 271 -cVch2 -SCH2CH(CH3JCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)SOPh 272 -ch2-ch2 -SCH2CH{CH3JCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)S02CF3 273 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3JCOOH -(CH2J2(1.2-Phe)S02CH3 274 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3JCOOH -(CH2)2(1,2-Phe)S0CH3 275 -Ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S(4-Cl-Ph) 276 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)S02NH2 277 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)COOH -(CH2)2(1.2-Phe)S02NH2 278 -ch20- -5CH2CH(CH(CH2CH2)COOH -(CH2>2(l,2-Phe)S02NH2 279 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH(CH2CH2)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)S02NH2 280 -ch2o- -SCH2CH(CH2)2CH3JCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)S02NH2 281 -cVch2 -SCH2CH(CH2)2CH3)COOH -(CH2)2(1,2-Phe)S02NH2 282 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)S02N(CH3)2 283 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3JCOOH -{CH2)2n,2-Phe)S02N(CH2CF3)2 284 -ch2o- -SCH2CH{CH2CH3JCOOH -iCH2)2(1,2-Phe)S02NH(4-Cl-Ph) 285 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH31C00H -(CH2 J 2(1,2-Phe)S02NHCH2(4-C1-Ph) 286 -ch2o- -SCH2CH<CH2CH3JCOOH -(CH2)2n,2-Phe)S02N(CH3)2 287 -ch2o- -SCHnCH(CH„CH JCOOH L· i. 3 -«fhjji .c-r-heisojHO-^cr > c «. «_ t 3 2 288 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH^)C00H -(CH2)2<1 .Z-F'he)S02NH(4-Cl-Ph) 207-£* Υ .. A B...... 2Θ9 -ch2o- -SCHgCHtCH CH^COOH -(CH2) (1,2-Phe)SO NHCH(4-C1 -Ph) 290 -cVch2 -SCH2CH{CH3)C00H -(CH?)?(l,2-Phe)S0?N(CH,)? 291 -cVch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1.2-Ph*)S0?N(CH?CFa)? . 292 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)COOH -( CH2) (1,2-Phe)S02NH(4-C1 -Ph) 293 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(1.2-Ph*)S0 NHCH2(4-Cl-Ph) 294 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)COOH -(CH?)?(l,2-Phe)S0?N{CH^7 295 -ch2-ch2 -SCH CH(CH )C00H -(CH2)2(l,2-Phe)S02N(CH2Cr3)2 296 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Ph*)S02NH(4-Cl-Ph) 297 -cVch2 -SCH2CH{CH3)COOH -(CH2) (1,2-Phe)SO NHCH(4-C1 -Ph) 298 -ch20- -SCH2CH{CH3)C00H -(CH ) (1.2-Ph*)NH(C0Ph) 299 -ch2o- -SCH CH(CH )C00H -(CHg) <l,2-Phe)N(CH )COPh 300 -çh2o- -SCH2CH(CH3)COOH -(CH2)2(l,2-Phe)NH(C0C(CH3)3) 301 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH J (1,2-Phe)N(CH3)C0C(CH3>3 302 -ch2o- -SCH2CH{CH3)C00H -(CH2) (l,2-Ph*)NH(C0CH Ph) 303 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)NH(S02Ph) 304 -ch2o- -SCH2CH(CH3)COOH -(^) ( l,2-Phe)N(CH )S0 Ph 305 -ch2o- -SCH CH(CH )C0DH -(CH2)2(1.2-Phe)NH(S02CF3) 306 -ch2o- -SCH2CH{CH3)C00H -(CH?)?(1t2-Phe)H(CH1)S05CF^ 307 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH ) (l,2-Ph*)NH(CQPh) 300 -ch2-ch2 -SCH2CH{CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phí)N(CH JCOPh 309 -cVch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Ph*)NH(C0C(CH ) ) 310 -ch2-ch2 -SCH CH(C»^CH )COOH -(CH2)2(1,2-Phe)N(CH3)C0C(CH3)3) 311 -ch2-ch2 -SCH CH(CH CHJC00H -(CH > (1,2-Phe)NH(C0CH Ph) 312 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)NH(S0 Ph) 313 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)£(1,2-Ph·)N(CH )SO Ph 314 -CH2-CH2 -SCH CH(CH CHJCOOH -(CH2)2(l,2-Phe)NH{S02Cf3) 315 -ch2-ch2 -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(.l,2-Phf)N{CH3)S02CF3 316 -ch2-ch2 -SCH CH(CH3)C00H· -(CH2)2(l,2_Phe)NH(C0Ph) 317 -ch2-c«2 -SCH2CH(CH3)C00H »(CH2)2(l.2-Phe)M(CH )COPh 208-Sfc* r=* : - <* · V £ λ ... t* Y B 3)8 -CH -CH 2 2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH ) (1.2-Phe)NH(C0C(CH3)3) 319 -CH?-CH? -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)N(CH3)C0C(CH3)3 320 -CH?-CH? -SCH CH(CH )C00H -(CH2)2(l,2-Phe)HH(C0CH2Ph) 321 -ch?-ch7 -SCH2CH(CH3>C00H —(CH ) (1,2—Phe)HH( 322 -cVch2 -SCH2CH(CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)N(CH3)S02Ph 323 -cVch2 -SCH2CH(CH3)C00H -CCH ) (1,2-Phe)NH(S02CF3> 324 -CH?-CH? -SCH2CH(CH3)C00H -(CH ) (l,2-Phe)N(CH3)502Cr3 325 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Ph*)N(CH3)C02CH2CH3 326 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH ) (1,2-Phe)N(CH3)C02(4-Cl-P 327 -ch2o- -SCH2CH{CH2CH3)C00H -(CH2)2(l,2-Phe)0C{0)N(CH3)2 328 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH ) (1,2-Phe)0C(0)N(CH2CF3)2 329 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C00H -(CH ) (1.2-Phe)0C(0)NH(CH2(4-Cl 330 -CH?-CH?- -SCH2CH(CH3)COOH -(CH2)2( 1,2-Phe)N{.CH3)C02CH2CH3 331 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH3)C00H - (CH ) {1,2-Phe) N {CH3) C02 (4-C1 -P 332 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH3)COOH -(CH ) (l,2-Phe)0C(0)N(CH3)2 333 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH3)COOH -(CH )(1.2-Phe)0C(0)N(CH2CF3)2 334 -ch2-cV -SCH2CH(CH3)C00H -(CH ) (l,2-Phe)0C(0)NH(CH2(4-Cl 335 -ch2o- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH2)2(1.2-Phe)C0N(CH3)2 336 -CH 0- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH2)2(1,2-Phe)-C00H 337 -CH 0- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph)JCOOH -(CH ) (1.2-PMCN^H 338 -ch2o- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))C00H -(CH?)?(1.2-Phe)NHC0?CH2CH3 339 -cVcV -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH2)2(l,2-Ph«)C0M(CH3)2 340 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH > (1,2-Phe)-C00H 341 -ch2-ch2- -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))C00H -(CH2)2(l,2-Phe)CN4H 342 -CH -CH -2 2 -SCH2CH(CH2(4-Cl-Ph))COOH -(CH2)9(1.2-Phe)NHC0?CH?CH3 343 -CH -CH -2 2 -sch2ch(ch2ch3)cooh —(CH2)2(1,2-Phe)CN 344 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3>C00H -(CH > (l,2-Phe)C00H 345 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH(CH2)2)C00H -(CH 1 (1,2-PheíCONHCH 346 -ch2-ch2- -SCH_CH(CH.CHICH )„)COOH 2 2 2 c — (CH^)^ <1.2-PheJCONHCH L L 3Εχ Υ _J_ 347 -ch2o- -SCH?CH(CH?CH(CH?)?)C00H -(CH2) (1.2,Phe)C00H 340 -cVch2- -SCH?CH(CH?CH(CH?)?)C00H -(CH2) {l,2,Ph*)C00H 349 -ch2o- -SCHpCH(CH?CH{CH?)2)C00H -{CH2)2(l,2-Phe)CN4H 350 -ch2-ch2- -SCH?CH(CH?CH(CH?)?)C00H -(CH ) (1.2-Phe)CN4H 351 -ch2o- -SCH?CH(CH?CH(CH?)?)C00H (CH2)2(l,2-Phe)NHC02CH2CH3 352 -cVch2- -SCH2CH(CH2CH(CH?)2)C00H (CH2)2<l,2-Phe)NHC02CH2CH3 353 -ch20- -5CH2CH(CH2CH3)COOH (CH2)2(l,3-Phe)COOH 354 -ch2o- -SCH?CH(CH?CHíí)C0NH7 -(CH2)2(l,2-Phe)C02H 355 -CH(CH2)CH- -SCH?CH(CH?CH^)CO?H -(CH2)2(l,2-Phe)CONH2 356 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH ) (1,2-(4-C1-Phe))CONHCH 357 -ch20- -S(CHz)2C02H - (CH2) 2 (1,2- (4-C1 -Phe)) CON( CH3) C^OH 358 -ch20- -SCH?CH(CH7CH^)C0?H -ÍCH2)2( 1,2-(4-Cl-Phe) JCONtCH^ 359 -ch2o- -SCH?CH(CHCH?CH?)CO?H -(CH2)2(l,2-Phe)C0N(CH3)2 360 -ch20- -sch2ch{ch3)co2h -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C0N(CH3)2 361 -ch2o- -$(CH2)2C02H -(CH2)2(1,2-Phe)S(0 > 2CH3 362 -CH20- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(1.2-(4-Cl-Phe))C02H 363 -ch2ch2. -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C0N(CH3)2 364 -ch20- -SCH2CH(CH3)C02H -(CH2)2(l,2-Phe)C(N0H)CH3 365 -ch2o- -S(CH2>2C02H -(CH2>2(l,2-(4-Cl-Phe))C0N(CH3)2<+) 366 -ch2o- -S(Ch2)2C02h -(CH ) (l,2-(4-Cl-Phe))C0N(CH3)2(-) 367 -ch2o- -S(ch2)2co2h -(CH2) (l,2-(4-CÍ-Phe))NHC02CH2CH3 368 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH ) (l,2-(6-Cl-Phe))C0N(CH3)2 369 -ch2o- -S(ohch2)2co2h -(CH ) ( 1.2-('4-Cl-Phe) )ΜΝ(ΟΙ3)2 370 -ch2o- -S(ch2)2co2h -(CH ) (1,2-(3-C1-Phf))CON(C«3)2 371 -ch2o- -S(ch2)2co2h -(CH ) (1,2-{4_Cl-Phe>>C0NH(CH2>20H 372 -ch20- -SCH2CH(CH3)C0zH -<CH2)2(l,2-Phê)CN4H 373 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C02H -(CH > (l,2-Phe)CONH2 374 -ch20- -S(CH2)2C02H -(CH ) 4l,2-Phe)CON(CH3)2(+) 375 -ch2o- -S(ch2)2co2h -(CH ) (l.2-PI»e)C0N(CH )2<-)· - νt* Y A .. £-. 376 -ch2o- -S(CH ) COOH -(CH2)2(l,2-(4-Br-Phe))C02H 377 -ch2o- -SCH(CH3)CH2C02H -(CH2)2(1.2-(4-Cl-Phe))C0N(CH ), 37Θ -CH CH -2 2 -sch2ch(ch2ch3)co2h -(CH ) (l,2-Phê)C0N(CH ) 379 -ch2o- -s<ch2)2co2h -(C^) (2.5-Fur)CON(CH ) · 380 -ch2o- -sch2ch(ch3)co2h -(CH2)2(1,2-(4-Cl-Phe)}CONH2 381 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(1,2-(4-Cl-Phe))NHCOCH3 382 -ch20- -S(ch2)2co2h -(CH2)2(l,2-Phe)C0NHS(0)2CH3 383 -ch20- -SCH2CH(CH2CH3)C02H -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C02H 384 -ch2o- -SCH2CH{CH3)C02H -{CH2)2(1.2-(4-Cl-Phe>)C02H 385 -ch2o- ' -S{CH2)2C02H -(CH2)2(1,2-(4,5-diCl-Phe))C02H 386 -CH=CH- -S(CH2,2C0zH -SCH2(l,2-Phe)C02H 387 -CHrCH- -S(CH2)2C02H -SCH2n,2-(4-CUPhe))C02H 388 -ch2o- -SCH2CH{0CH3)C02H -(CH2)2(l,2-(4-Cl-Phe))C02H 389 -CH CH - 2 2 -S(CH2)2C02H -(CH2)2(),2-(4-Cl-Phe))C02H 390 -CH=CH- -S(CH2>2CON(CH3)2 -SCH2(l,2-Phe)C02H 391 -CHrCH- -S{CH7)7CON{CH^)? -SCH2<l,2-(4-Cl-Phe))C02H 392 -ch2o- -S(Ch2)2co2h -(CH2)2(3,2-Pye)C02H 393 -CHrCH- -S(CH2-)2C02H -(CH2) (l,2-Phe)C0NH 394 -CHrCH- 'S(CH2,2C02H -(CH2)2(l,2-Phe)CONHC«CH ) 395 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(l,2-(4-Ph-Phe))C02H 396 -CH=CH- -sích2)2co2h -<CH2)2(lt2-(4-Cl-Phe))C02H 397 -CHrCH- -S(CH2)2CON(CH3)2 -(CH2)2{l,2-(4-Cl-Phe))C0 H 396 -CHrCH- -S(Ch2>2co2h -(CH2>2(l,2-(4-n-Phe))C0HH2 399 -CHrCH- -s<ch2)2co2h (1,2-(4-Cl-Phe)CN H 2 2 A 400 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH2)2(3,2-Pye)CON(CH3)2 401 -CHrCH- -S(CH2)2C02H -(CH ) (1,2-.(4-Cl-Phe)C0NHC(CH > 402 -CHrCH- -S{CH2)2C02H -(CH„)^{ 1,2-(4-Cl-Phe)C0N(CH ) cc 3 2 403 -ch2o- —S< CH Ϊ CO^H 2 2 c -tCHJ,{1.2-(4-Cl-PhelCN H i ^ 4 404 -CHO- -SCH CH(CH IC0„H -(CH 1 (1.2-rHelCH 2 2 3 Z 2 <. 405 -CHrCH- -S(CH„)„C0„H L <. C -SCHJl,2-rhe)CN H t 4 A £δ
- 406 -CH=CH- -S(CH2>2CON(CH3)2 —SCH2{1,2-Phí)CN^H 407 -CH=CH- -SCH(1.2-Phe)C02H -SCH (l,2-Ph«)C0 H 408 -CH:CH- -SCH2().2-(4-Cl-Phí))C02H -SCH2(l,2-(4-Cl-Phe))C02H 409 -CHrCH- -s{ch2)2co2h -SCH (lt2-Ph«)C0N(CH ) 410 -CH=CH- -sích2i2co2h -SCH (1.2-(4-Cl-Phe))C0N(CH> 411 -ch2o- -SCH2CH(CH3)C02H -<CH2)2(l.2-Phe)N02 412 -CH=CH- -SCh2CH(0CH3)C02H -(CH2)2(1,2-Phe)C02H 413 -ch2o- -S(Cty C0 H -ICH2)2<1,4-(2-(CH30)-Pht))C02H 414 -CH=CH- -SCH2CH(CH3)C02H -(CH2)2n,4-(2-(CH30)-Phe))C02H 415 -CH CH -2 2 -S{CH2)2C02H -(CH ) (1,2-PheKHlCH )C0 H 416 -ch2o- -sích2)2co2h -(ch2) π, 2-Phe j ch(c«3)nhco2ch2ch3 417 -CH=CH- -SCH2CH{CH3)C02H -(CH ) (l,3-Ph«)C(CH ) CO H 418 -ch2o- -SCH2CH(CH2CH3)C02H “ÍCH2)2Í1.2-Phe)C(CH3J2C0NHS{0)2CH. 419 -CH=CH- -SíCH2»2C02H -tCH ) (l-3,Ph*)CH(CH 1CN H 2 2 3 4 420 -CH=CH- -SÍCH2)2C02H -(CH ) (1.3-Phc)CH|CH )C0N(CH ) 421 -ch2o- -5(CH2)2C02H -(CH ) (l,2-Ph»)CH S(0) cr 422 -ch2o- -S(CH2)2C02H -(CH ) (l,2-Phe)C(CH ) NHC0C(CH ) 423 -CH=CH- -S(CH2)2C02H '(CH2,2n,Z'Ph*)CH2S(0,CH2CH3 Lisboa,, 23 de Maio de 1.990RUA VICTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA
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