PT93630B - Processo para a preparacao de derivados de tieno-triazolo-diazepinas - Google Patents

Description

Descrição referente a patente de invenção de SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCES ET D'APPLICATIONS

SCIENTIFIQUES S.C.R.A.S., sociedade sociedade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 51/53 rue du Docteur Blanche, 75016 Paris, França, (inventores: Pierre Braquet, André Esanu, Jean-Pierre, residentes na França), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINAS

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo de preparaçao de novos derivados de tieno-triazolo-di-azepina que sao particularmente importantes como agentes anti-asmáticos anti-alérgicos e protectores gastro-intestinais.

A invenção refere-se mais particularmena preparaçao de derivados tieno—triazolo-di—azepina da formula

I.

em que Y representa oxigénio ou enxofre e R representa

- um grupo alquenilo linear inferior ate ,

- um grupo alquilo linear ou ramificado até ^20’ ^{OU c}i^cli^co até C&,

- um grupo arilo ou alquilo linear ou ramificado substituído com hetero-arilo até C^,

- um grupo fenilo substituído por um ou vários grupos alquilo, ou grupos alcoxi inferiores até , um grupo fenoxi, um grupo alquil-sulf onilo inferior até , ou átomos de flúor cloro, ou grupos tri-fluoro-metilo ou, um residuo bi-ciclico condensado contendo um hetero-áto mo e,

- um grupo sulfonilo substituído com fenilo ou hetero -arilo ou com um grupo bi-cliclico condensado e, seus sais terapeuticamente aceitáveis.

A técnica anterior no âmbito desta invenção, pode ser ilustrada pela Patente Norte Americana 4 621 083 (ou P.E. 17 6927) na qual é descrita a tieno-triazolo-di-azepina possuindo actividade antagonistica de PAF. estes novos compostos apresenta uma actividade antagonistica de Paf, dez a mil vezes superior à das diazepinas descritas na patente atras referida, e também uma eficácia mais potente.

De acordo com esta invenção, estes compostos podem preparar-se, facilmente por reacçao, sob circulação de azoto, do composto tieno-triazolo-diazepina de fórmula

A:

A.

num ligeiro excesso estequionétrico do deri vado

R - N = C = Y apropriado, em que R e Y sao como atras definidos, num solvente prótico, sob refluxo, durante 1/2 a 24 horas, depois reacçao sob circulação de azoto num solvente aprótico, do composto resultante de fórmula B:

B.

hidrato de num ligeiro excesso estequiometrico de a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, durante 5 mim a aproximadamente 1 hora, e finalmente ciclizaçao, sob circulação de azoto, num solvente prótico, do composto, assim, obtido de fórmula C:

hidrazina

C.

com quatro equivalentes estequiometricos de orto-acetato de tri-etilo à temperatura ambiente durante 15 min a 3 horas, e, depois, sob refluxo durante 1/2 a 5 horas.

composto de partida de fórmula (A) pode preparar-se como descrito nos passos seguintes:

I - Cianeto de (2-cloro) - benzoí1-metilo

Verteram-se 7 1 de THF anidro e 115,9g (1,36 moles) de ácido ciano-acético previamente seco, num reactor apropriado colocado sob circulação de azoto a - 70°C. Adicionaram-se a seguir, gota a gota, 1 715 ml (2,74 moles) de solução 1,6 M de butil-lítico em hexano, ao mesmo tempo que se permitiu que a temperatura aumentasse de - 70°C a 0°C. Agitou-se, então, a mistura de reacçao durante uma hora. A seguir arrefeceu-se a mistura de reacçao, uma vez mais, a - 70°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 120g (o,685 moles) de cloreto de cloro-2-benzoí lo em 1 1 de THF anidro.

Depois de agitaçao durante uma hora, sempre, a - 70°C, permitiu-se que a temperatura se elevasse de - 70°C a 0°C durante uma hora. Adicionou-se, então, gota a gota, 3 1 de solução

I N de HCL e, depois de agitaçao durante alguns minutos, extraiu-se a mistura de reacçao com cloroformio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sodio, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar 135g de resíduo. Efectuou-se a cristalizaçao por adiçao de eter di-iso-propílico, e filtrou-se o produto, e lavou-se com hexano para proporcionar 97,2g do composto do título (Rendimento 79%) .

II - 2-amino - 3 - (2-cloro-benzoil) - 6 - (etoxi-carbonil)4,5,6,7-tetra-hidro-pirido Γ3,4 -b~| tiofeno

Verteram-se, num erlen de dois litros equipado com um refrigerador, 85,5 g (0,501 moles) de N-carbetoxi-4-piperidona, 90 g (0,501 moles de (I), 19,3 g (0,600 moles) de flor de enxofre e 44,4 g (0, 501 moles) de morfolina, em 550 ml de metanol. Fez-se o refluxo da mistura durante uma hora. Depois da evaporaçao de 250 ml de solvente, precipitou-se o composto desejado, filtrou-se, lavou-se com etanol, depois com éter di-etilico, e secou-se para produzir 155,4 g (85%) do composto do título.

III - 2-(bromo-acetamido)-3-(2-cloro-benzoí1)-6-( etoxi-carbonil)-4,5,6,7 - tetra-hidro-pirido f*3,4-b~l-tiof eno .

Verteram-se 2,5 1 de clorofórmio e 146 g (0,400 moles) de (II) num reactor de cinco litros equipado com meios apropriados e com funil de separaçao. Adicionaram-se, então, gota a gota, 87,7 g (0,43 moles) de brometo de bromo—acetilo contidos no funil de separaçao. Agitou—se a mistura de reacçao durante uma hora a temperatura ambiente,

lavou-se com 300 ml de água gelada, e secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Evaporou-se o clorofórmio e tratou-se o resíduo com etanol. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com etanol, depois com eter di-etílico, e secou-se para produzir 184,6 g (95%) do composto do titulo.

IV - 2-(amino-acetamido)-3(2-cloro-benzoí1)-6-(etoxi-carbonil)- 4,5,6,7 - tetra-hidro-pirido Γ3,4-b~l tiof eno .

(III) e 3 litros de THF num reactor de cinco litros equipado com um injector de gás. Arrefeceu-se a suspensão a 0°C e, depois, adicionou-se amónia gasosa préviamente seca sobre hidróxido de potássio. Efectuou-se a adiçao em 8 horas, (foram absorvidas 60 g de amónia). Agitou-se a mistura, durante a noite, a 0°C, a seguir evaporaram-se 2 litros de THF sob pressão reduzida, e adicionaram-se 750 ml de acetato de etilo. Depois de decantaçao, lavou-se a fase orgânica, uma vez com 300 ml de uma solução a 10% de cloreto de sódio, três vezes com 300 ml de agua, e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Depois de filtraçao, evaporou-se o solvente parcialmente num svaporador rotativo. Permitiu-se que o precipitado repousasse, iurante a noite, num frigorifico. Depois de filtração, lavou-se o precipitado com éter di-etílico e secou-se para proporcionar 119 g do composto do titulo. Concentrou-se a fase orgânica remanecente e tratou-se com uma mistura de 1,5 1 de éter di-etilico/THF (3/1 em volume) para proporcionar 14,6 g do composto do título (rendimento total 88%).

V - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-6,7,8,9-tetra-hidro- 3H - pirido [~4 ¹ , 3 ¹ : 4,5~1 tieno Γ3,2-f~l-1,4-di-azepina- 2 - ona

g (0,3 moles) de (IV) e 800 ml de piridina num reactor de dois litros equipado com meios de agitaçao, arrefecimento e aquecimento e colocado sob circulação de azoto. Fez-se o refluxo da mistura de reacçao durante 18 horas. Depois de se ter verificado que todo o material de partida tinha reagido, evaporou-se a piridina parcialmente num evaporador rotativo sob pressão reduzida.

Dissolveu-se o oleo obtido (castanho escuro) com 1 litro de etanol. Depois de arrefecimento num banho de gelo, obteve-se um precipitado que se filtrou, lavou-se com etanol e oxido de di-isopropilo para produzir lol,3 g (83,6%) do composto do título.

VI - Preparaçao de 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-6,7,8,9 ,-tetra-hidro-3H-pirido , 3 ' : 4,5~] - tieno-[3,2-f] -l,4-di-azepina-2-tiona

Verteram-se 93 g (0,230 moles) de V e 1,75 1 de piridina num reactor de três litros equipado com meios apropriados. Depois de solubilizaçao, adicionaram-se

56,3 g (0,25 moles) de penta-enxofre fósforo, e a seguir, agitou-se a mistura de reacçao durante três horas a 80-85°C. A seguir, evaporou-se a piridina e tratou-se o residuo obtido com água gelada. Extraíu-se, então, a mistura com cloreto de metileno, secou-se com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se, evaporou-se e tratou-se com éter di-etílico. Filtrou-se, então, o produto resultante, e tratou-se com 700 ml de acetonitrilo. Aqueceu-se a suspensão a 60°C durante 30 minutos e a seguir permitiu-se que arrefecesse. Depois de filtraçao, e lavagem com acetonitrilo, depois com éter di-etílico, secouse o resíduo para produzir 80,2 g (83%) do composto do título.

VII - Preparaçao de 5-(2-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido .4^3¹ : 4,5 tieno [*3,2-f^]-1,4-di-azepina - 2 - tiona

Num reactor de dois litros equipado com meios apropriados, verteram-se 71,4 g (0,17 moles) de (VI), 116 g (1,30 moles) de hidróxido de potássio em grânulos (85%) e 1 1 de uma mistura de etanol/água (19/1 em volume). Fez-se o refluxo da mistura de reacção durante 18 horas. Depois de se ter verificado que todo o material de partida tinha reagido, evaporou-se o etanol e tratou-se o resíduo com água gelada. Extraiu-se então, a mistura, duas vezes, com clorofórmio. Acidificou-se a fase aquosa a pH = 6,5 com acido acético,

e a seguir ajustou-se o pH a PH = 7,5 com adiçao de bicarbonato de sódio. Filtrou-se o precipitado, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com etanol e uma vez com eter, e depois, lavou-se, sob refluxo, com 500 ml de uma mistura de di-cloro-metano/etanol (3/1 em volume) durante 30 min. Depois de filtração, lavagem com éter di-etílico e secagem sob pressão reduzida, obtiveram-se 47,3 g do composto do título (rendimento 80%).

composto de partida em que Y = S obteve-se por reacçao do composto (V) com um agente de desprotecç ao.

VIII - Preparaçao de 5-(2-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetra-hidro-pirido ,4^3¹ : 4,5~] tieno Ç3,2-f]-1,4-di-azepina-2-ona

Num reactor equipado com meios de aquecimento e colocado sob circulação de azoto, verteram-se 94,5 g (0,234 moles de (V), 152,1 g (2,34 moles) de hidróxido de potássio a 90% em grânulos e 900 ml de mono-etil-éter de etileno glicol. Aqueceu-se a mistura durante uma hora à temperatura de refluxo e manteve-se o refluxo durante uma hora. Adicionou-se então a solução a 1,2 Kg de gelo moido e acidificou-se com ácido clorídrico (d = l,18) a pH 5,3. Adiciounou-se, a seguir, carbonato de potássio para ajustar o pH a 8,3. Extraíu-se, então, a solução, tres vezes, com 500 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com 450 ml de uma solução aquoasa a 10% de cloreto de sodio, secou-se com sulfato de . magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Tratou-se o resíduo resultante com éter di-iso-prepílico. Depois de lavagem com éter di-so-propílico e secagem, obtiveram-se 55,9 g do composto do título (rendimento 3 72%).

Esta invenção é agora melhor compreendida pela descrição dos exemplos seguintes:

Exemplo 1

6-(2-cloro-fenil)-9-[4-(metoxi)-fenil-tio-carbamoíl2-7,8,9,10tetra-hidro-l-metil-4H-pirido Q+' , 3 : 4,5^]-tieno ^3,2-f3 1,2,4-triazolo [4,3-aJ 1,4-di-azepina Y=S R=4-(metoxi) fenill^s Passo A-) B:

Preparaçao de: 5-(2-cloro-fenil)-8-[j4-(metoxi)fenil-tio-carbamoíl2]-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido[4’ ,3’ ;4,5^-tieno^,2-f2~ -l,4-di-azepina-2-tiona.

Num reactor de 1 litro equipado com meios de agitaçao e arrefecimento e colocado sob circulação de azoto, verteram-se 40 g (0,115 moles) de 5-(2-cloro-fenil)6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido [4’ ,3’ , : 4,5^ tieno -£3,2-f

-1,4-di-azepina-2-tiona (93%) e 500 ml de metanol.

Adicionaram-se, a seguir, 18,5ml (0,123 moles) de iso-tiocianato de para-metoxi-fenilo à suspensão laranja a qual se fez, então, o refluxo durante duas horas. Depois de se ter verificado que todo o material de partida tinha reagido, arrefeceu-se a mistura. Depois de filtração, lavou-se o residuo com etanol, depois com óxido de di-isopropilo, e secou-se, durante a noite, a 65°C para produzir 49 g (83%) do composto do título.

Passo B-) C:

Preparaçao de: 5-[2-cloro-fenil)-8-J 4-(metoxi)fenil-1io-carbamoí 1 [/-2-hidrazino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido^4 ’ , 3 ’ , : 4,5Q tieno [3,2-f^ 1,4-di-azepina.

Num reactor de 1 litro equipado com meios de agitaçao e arrefecimento e colocado sob circulação de azoto, verteram-se 40 g (0,078 moles) de 5-(2-cloro-fenil )’ -8-^4-metoxi)-fenil-tio-carbamoí1^-6,7,8,9 - tetra-hidro-3H. -pirido-[4' ,3' : 4,5j tieno £3,2-f] 1,4-di-azepina-2-tiona e

350 ml de tetra-hidrofurano. A seguir arrefeceu-se a mistura

a ÍO^C, e adicio-nou-se 4,lml (0,081 moles) de hidrato de hidrazina. A adiçao efectuou-se em 15 min. Obteve-se, assim, uma solução castanha avermelhada com um ligeiro precipitado escuro que se filtrou. Evaporou-se, a seguir, 9/10 de tetra-hidrofurano, e adicionaram-se 400 ml de etanol absoluto ao resíduo. Ocorreu a precipitação depois da adiçao. Agitou-se a mistura num banho de gelo durante 1 hora. Filtrou-se, então o precipitado, lavou-se com etanol, depois com óxido de di-isopropilo, e secou-se, durante a noite, sob pressão reduzida a 65°C para proporcionar 29,7 g do composto do título. Concentram-se os licores de lavagem e tratou-se o resíduo resultante com etanol, filtrou-se, lavou-se com etanol, depois com éter di-etílico para proporcionar 4,5 g do composto do título (rendimento total 86%).

3^S Passo C-) Composto do Título:

Preparaçao de 6-( 2-cl or o-f eni 1)-9-[ji-( me t °xi ) f eni 1-tio-car bamoíl^-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4' ,3’ , : 4,52tieno [^3,2-fJ 1,2,4-tr iazolo-£.4,3-a]-1,4-di-azepina .

Num reactor de 1 litro equipado com meios de agitaçao e arrefecimento, e colocado sob circulação de azoto, verteram-se 25,5 g (0,05 moles) de 5-(2-cloro-fenil)-8-[4-(metoxi)-fenil-tio-carbamoí/]-2-hidrazino-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido [4 ’ , 3 ' , : 4,5j tieno [3,2-Ç] 1,4-di -azepina e 500 ml de etanal absoluto. Adicionaram-se, então, 37 ml (0,20 moles) de orto-acetato de tri-etilo. Depois de 30 min, a solução tornou-se vermelha, e então fez-se 0 refluxo durante duas horas (a precipitação iniciou-se a 70°C).

A seguir arrefeceu-se a mistura a 10°C e filtrou-se o precipitado, lavou-se com etanol, depois com éter de-etílico, e secou-se sob pressão reduzida a 90°C para produzir 24,6 g (92%) do composto do título.

Os compostos seguintes prepararam-se como descrito no exemplo 1 quando Y = S; quando Y = 0, a reacçao efectuou-se em 3 panos, nas mesmas condiçoes das descritas no exemplo 1 mas partindo com 5-(2-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido [4 ' ,3 ' , : 4,5jtieno [3,2-f]-1,4-di -azepina11

-2-ona Qem vez de 5-(2-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido , 3 ' : 4,5^-tieno-^3,2-fJ-l, 4-di-azepina-2-tionaj e fazendo a reacçao no derivado isocianato apropriado em vez do derivado iso-ti o-cianato .

Exemplo 2 :

6-(2-cloro-fenil)-9-iso-propil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro1-1-metil 4H-pirido ^4 ' , 3 ' : 4,5^ tieno |~3,2 — 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di -azepina

T = 0 R = iso-propilExemplo 3.

6-(2-cloro-fenil)-9-terc-butil-carbanoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £4 ' , 3 ' , : 4,5j tieno ,2-fj 1,2,4 ,-triazolo

-a^-1,4-di-azepina

Y = 0 R = terc-butilExemplo 4:

6-(2-cloro-fenil)-9-terc-butil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-piridoQ4' ,3' : 4,5} tieno [3,2-f3 1,2,4,

-triazol £4,3 - a^ 1,4-di-azepina

Y = S R = terc-butilExemplo 5

6-(2-cloro-fenil)-9-hexa-decil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4 ’ , 3 ' , : 4,5^ tieno {3,2-f^-1,2,4-triazolo [4,3-al 1,4-di-azepina

Y = S R = hexadecilExemplo 6:

6-( 2-cloro-fenil)-9-(4-metoxi)feni1-carbamoí1-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4' , 3' : 4,53tieno ^3,2-^-1,2,4 -triazolo £4,3 -aj 1,4-di-azepina

Y = 0 R = (4-metoxi) fenil12

Exemplo 7:

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-metoxi)fenil-tio-carbamoil-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4’,3’ : 4,5] tieno [j3,2 - f] , 2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina

Y = S R = (4-metoxi)fenilExemplo 8:

6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4,5-tri-metoxi)fenil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido £4 ' , 3 ' : 4,5] tieno ^3,2-f]1 , 2,4-triazolo []+,3-a] 1,4-di-azepina

Y = 0 R = (3,4,5-tri-metoxi)fenilExemplo 9:

6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4,5-tri-metoxi)-fenil-tio-carbamoíl7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido £4 ’ ,3' : 4,5] tieno [^ , 2 - f] 1,2,4-triazolo , 3 - a] 1 , 4-di-azepina

Y = S R = (3,4,5-1ri-metoxi)feni1Exemplo 10:

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-terc-butil)fenil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido Q+' , 3' : 4,5] tieno ]3,2-f]1,2,4- triazolo [4,3-a][ 1,4-di-azepina

Y = 0 R=(4-terc-butil)fenilExemplo 11:

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-terc-butil)fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido C4 , ’ , 3 ' : 4,5] tieno C3,2-f]-1,2,4-triazolo [4 ,3-aj 1,4-di-azepina

Y = S R = (4-terc-butil)fenil6-(2-cloro-fenil)-9-(2-tri-fluoro-metil) fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4 ’ , 3 ' : 4,5] - tieno J]3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di -azepina

Y = S R= (2-tri-fluoro-metil)fenil13

Exemplo 13

6-(2-cloro-fenil)-9-(3-tri-fluoro-metil-fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4 ' ,3 ' : 4,5j-tieno [3,2-f/l,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di -azepina

Y = S R = (3-tri-fluoro-metil)fenilExemplo 14 :

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-tri-fluoro-metil)fenil-carbamoíl-7,8,9, 10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4' , 3' : 4,5]-tieno [/3,2 —

1,2,4-triazolo [4,3-aJ 1,4-di-azepina

Y = 0 R=(4-tri-f1uoro-metil)fenilExemplo 15:

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-tri-fluoro-metil)fenil-tio-carbamoíl7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4 ’ , 3 ' : 4,5/] tieno [3,2 - f] 1,2,4-triazolo [4,3-a/] 1,4-di-azepina

Y = S R= (4-tri-fluoro-metil)fenilExemplo 16:

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fluoro)fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4 ' ,3' :4,5/]tieno [3,2-f]-1,2,4-triazolo]/4,3-a/] 1,4-di-azepina

Y = S R=(4-fluor0)fenilExemplo 17:

6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3-di-cloro)fenil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4'3' : 4,5] tieno-[3,2-f]-1,2,4-triazolo [4,3-a/] 1,4-di-azepina

Y = 0 R=(2,3-di-cloro)feni1Exemplo 18:

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fenoxi)-fenil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil 4H-pirido [4 ’ , 3 ' , : 4,5] tieno [3,2-f/]-1,2,4-triazolo [4,3-a/] 1,4-di -azepina

Y = 0 R=(4-fenoxi)fenil14

Exemplo 19:

6-(2-cloro-fenil)-9-(a-metil)-fenenil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £4 ’ , 3 ' : 4,5j-tieno [3,2-f2

1,2,4-triazolo [j4,3-aj 1,4-di-azepina

Y = S R=(a-metil)-fenitilExemplo 20:

6-(2-cloro-fenil)-9-(B-metil) fenetil-tio-carbamoíl-7,8,9,10 -tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £4 ’ , 3' : 4,5jtieno Jj3,2-f2~

-1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina

Y = S R= (B-metil)fenilExemplo 21:

- (2-cloro-fenil)-9-(4-metil-sulfonil)-fenil-tio-carbamoíl-7,8,9,10 - tetra-hí dro-l-metil-4H-pirido ¹ ,3 ’ : 4,53~tieno ^3,2-fJ 1,2,4-triazolo [4,3-aJ 1,4-di -azepina

Y = S R=(4-metil-sulfoni1)-fenilExemplo 22:

6-(2-cloro-fenil)-9-(2,4-di-terc-butil)fenil-tio-carbamoíl7,8,9,10 - tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4' ,3' : 4,5j - tieno [~3,2 — f3 1,2,4 - triazolo [4,3-aJ 1,4-diazepina

Y = S R= (2,4-di-terc-butil )fenilExemplo 23:

6-(2-cloro-fenil)-9-benzil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido Q+ ’ , 3 ' , :4,5^ tieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo £4,3 - a] 1,4-di-azepina

Y = 0 R= benzilexemplo 24:

6-(2-cloro-fenil)-9-(2-furfuril)-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido [4'3 ' : 4,5]tieno [3,2-f]-1,2,4-triaz o 1 o []4,3 - a] 1,4-di-azepina . í = S R = (2-furfuril)15

Exemplo 25:

6-(2-cloro-fenil)-9-(3-quinolil)-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £4 ’ , 3 ' : 4,5] tieno £3,2-f]-1 , 2,4-triazol £4,3-a] 1,4-di-azepina

Y = S R = (3-quinolil)Exemplo 26:

6-(2-cloro-fenil)-9-ciclo-hexil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £4 ’ , 3 ’ : 4,5] tieno [^3,2-f]-1,2,4-triazolo £4,3-a] 1,4-diazepina

Y = S R=ciclo-hexilExemplo 27 :

6-(2-cloro-fenil)-9-ciclo-hexil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H~pirido £4 ’ ,3' :4,5]tieno £3,2-f] 1,2,4-tr iazolo £4,3-a]l,4-di-azepina

Y = 0 R=ciclo-hexilExemplo 28:

6-|2-cloro-fenil)-9-alil-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pir ido £4 ' , 3 ' : 4,5] tieno £3,2-f]-l, 2,4-triazolo- £4,3 - a] 1,4-diazepina

Y = S R= alilExemplo 29:

6-(2-cloro-fenil)-9-|2,4-di-fluoro)-fenil-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £4 ' , 3 ' : 4,5] tieno £3,2-f]-1,2,4-triazolo £i,3-a| 1,4-di-azepina

Y = 0 R = (2,4-di-fluoro)fenilExemplo 30:

6-(2-cloro-fenil)-9-(fenil-sulfonil)-tio-carbamoll-7,8,9,10tetra-hidro-l-metil-4-H-pirido £4 ’ , 3 * : 4,5] tieno £3,2-f]-1 , 2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-di-azepina

Y = S R=fenil-sulfonil16

Exemplo 31:

6-(2-cloro-fenil)-9-(2-fenil-sulfonil)-tio-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidr o-l-metil-4H-pirido £4 ’ , 3 ' : 4,5j-tieno [3.2-iQ

1,2,4- triazolo £i, 3 - a] 1,4-di -azepina

Y = S R=2-(furil)sulfoni1Exemp1 o 32:

6-(2-cloro-fenil)-9-(2-tienil-sulfoni)carbamoíl-7,8,9,10-tetra -hidro-l-metil-4H- pirido £4 ' , 5 ’ : 4,tieno £3,2-f]-1,2,4

-triazolo [4,3-a3 1,4-di-azepina

Y = 0 R = 2-(tienil)-sulfonil)Exemplo 33:

6-(2-cloro-fenil)-9-(2-pirrolil-sulfonil)-tio-carbamoíl-7,8,9, 10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £+¹ ,3 ’ : 4,5j - tieno £3,2

f] 1,2,4-triazolo -£4,3-aj-1,4-di-azepina

Y = S R=2-(pirrolil)-sulfonilExemp1 o 34:

6-(2-cloro-fenil)-9-(3-piridil-sulfonil)carbamoí1-7-8-9-10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £+ ’ , 3 ’ : 4,tieno £3,2-£]

-1,2,4-triazolo -£4,3 -a£-1,4-di-azepina

Y = 0 R=3-(piridil)-sulfonilExemplo 35 :

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-qinolol-sulfonil)-tio-carbamoil-7,8,9, 10 - tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £4', 3' : 4,5] tieno-[3,2 f£ 1,2,4-triazolo £4,3 -a] 1,4-di -azepina

Y = S R=4 - (quinolil)-sulfonilExemplo 36:

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-morfolinil-sulfonil)carbamoíl-7,8,910-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido £4 ' , 3 ' : 4,5j tieno-£3,2-f]

-1,2,4-triazolo £4,3-a£ 1,4-di-azepina

Y = 0 R= 4-(morfolinil)-sulfonil17 c^-—“.''ZXJJJ.ít.aLaeirV...,». .....

Toxicidade

Os compostos desta invenção nao sao tóxicos no rato per si a uma dose de 1 g/Kg. Pela via IP no rato, apenas os compostos dos exemplos 10,17,18 e 33 apresentaram um LD 50 compreendido entre 0,4 e 1 h /Kg e todos os outros eram nao tóxicos a 1 g/Kg.

Farmacologia

Fizeram-se vários determinações farmacológicas nestes compostos, sao resumidas como se segue:

1) Inibição de agregaçao de plaquetas induzida por PAF.

Efectuou-se esta expiriência de acordo com o método de R KINLOUGH. RATH BONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM e F. MUSTARD, LAb-Invest. 48, 98, 1980. Neste ensaio, utilizaram-se coelhos da Nova Zelândia (coelhos machos da Nova Zelândia com um peso médio de 5Kg).

Fizeram-se as determinações num agregometro crono-log Coultronics, a 57°C, ligado a um registador gráfico, os resultados destas determinações (em concentração molecular) apresentam-se na Tabela I na Coluna central.

2) Inibição da ligaçao a receptores benzodi-azepina interesse das experiências anteriores dependem dos resultados obtidos nesta experiência: como um composto desta invenção tem uma estrutura semelhante a benzo-di-azepina, é importante verificar se a actividade específica da benzodi-azepina nao é evidente para a dose a que a agregaçao das plaquetas é inibida.

Assim, esta experiência efectuou-se de acordo com o método de MOHLER H. e RICHARD J.G. da interacçao in vitro, do receptor benzo-diazepina agonista e antagonista, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.

Esta experiência realizou-se em cérebros de ratazanas incubadas 1 h 30 a 4°C utilizando ³H-R0-15-1788 ^{e 3}H-R0-5-4864 (NEN) como traçadores e R0-15-4788 e R0-5-4864 como antagonistas de referência.

Os resultados em concentração molecular apresentam-se na Tabela I, na coluna do lado direito.

3) Acção no bronco-espasmo induzido por PAF

Uma injecção intravenosa de PAF em cobaias anestesiadas induz uma bronco-constriçao com uma leucopenia e uma trombocitopenia, de acordo com o método descrito em S.DESQUAND, C. TOUVAY, J. RANDON, V. LAGENTE, B. VILAIN

I. maridonneau-PARINI, A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRAQUET e

B. VARGAFTIG. Interferência de BN 52021 (GinKolide B) com os efeitos bronco-pulmonares de PAF-aceter na cobaia. Eur.

J. Pharmacol. 127 : 83-95, 1986.

Anestesiaram-se cobaias Hartley machos (400-450 g) (Charles River), com uretano (2 g/Kg IP), depois traqueo-tomisaram-se e submeteram-se a uma respiração forçada com uma bomba respiratória: 70-80 pulsaçoes/mn, 1 ml de a ar/lOOg por pulsaçao. Introduziu-se um catéter na veia jugular para as injecções, e introduziu-se um outro na artéria carórica para retirar sangue. Manteve-se a resistência inicial constante sob a pressão de 10 cm de agua de acordo com o método Konzett e Rossler e mediu-se o ar em excesso com um transdutor para bronco-espasmos UGO BASILE em conjunto com um registador GEMINI. As cobaias tinham recebido uma injecção IV de pancurónio (Pavulon) para inibir a sua respiração espontânia.

Os compostos de acordo com esta invenção e o composto de referência WEB 2086 (ver a patente de Boehringer atras referida) prepararam-se como suspensão em água gomosa e administraram-se oralmente, 1 hora antes da estimulação por PAF.

Preparou-se a bronco-constriçao por calculo de percentagem de bronco-constriçao g X 100 em que A representa a bronco-constriçao induzida em MM e B representa a bronco- constrição máxima em mm.

Os resultados apresentam-se na Tabela

II.

Apresentação - Posologia

Em terapia humana, os compostos desta invenção sao administrados, de preferência, por via oral. As formas preferênciais de administração incluem pastilhas capsulas de gelatina e análogos. A posologia normal varia de 50 mg a 500 mg por dia, de acordo com o caso.

A dose unitaria preferencial é 50 mg, associada com veículos e agentes apropriados.

TABELA 1 A

Exemplos	IC50	Receptores	BDZ
1	3.01	10 7	2	IO6
2	1.27	10“7	7.7	IO5
3	1.71	10-8	4.3	IO-7
4	8.82	IO-9	1.35	IO7
5	2.97	IO-7	6.3	io-5
6	2.35	00 1 o I—1	6.6	IO-5
7	3.28	10‘8	7	io-6
8	1.15	00 1 o i—1	1.5	io'6
9	3.87	108	4.5	io’6
10	8.8	IO-9	5.25	io'6
11	9.44	109	1.2	io'6
12	1.71	IO-7	3.5	IO'6

EXEMPLOS	IC50	RECEPTORES BDZ
13	1.71	IO7	6.25	IO’6
14	1.5	io“7	7.05	IO-5
15	2.2	ío-7	1.25	IO-6
16	6.4	00 1 o I—1	7.	10“7
17	5.5	10-8	9.2	IO-7
18	3.3	IO-8	8.6	IO-7
19	4.25	00 1 o i—1	3.6	IO-7
20	6.17	10 9	7.2	IO-7
21	2.4	10-8	1.1	IO-6
22	3.66	io“7	6.3	IO7
23	6.68	io“8	1.6	1 o r-H
24	4.8	1—* o 1 00	6.5	10 7

EXEMPLOS	IC50	RECEPTORES BDZ ,
25	1.82	-7 10	3.5	10 7
26	5.33	10-8	4.1 '	IO-6
27	4.52	10-8	2 .	10-6
28	9.05	IO-9	1.4	io“7
29	5.86	ιο-θ	2.2	10-7
30	1.1	IO-8	6.3	1O“7
31	8.15	ίο’9	6.15	IO-7
32	6.66	10-8	4.33	IO-6
1 33	2.05	io-7	9.1	10-6
34	1.0	IO7	4.	IO-5
35	3.4	10-8	2.2	IO’6
36	6.10	IO'9	7.25	IO-6

TABELA II

EXEMPLOS	PERCENTAGEM DE BRNCO-CONTRIÇÃO	PERCENTAGEM DE ACÇÃO
Controles	79. + 5.55	-
WEB 2086	25.3 + 11.56 ***	- 68.0
1	13 + 4.39 ***	- 83.5
3	28.7 + 9.30 ***	- 63.7
5	30.3 + 8.80 ***	- 61.6
7	23.4 + 10.50 ***	- 70.4
8	16.2 + 8.38 ***	- 79.5
10	26.7 + 11.0 ***	- 66.2
14	48.6 + 14.32 **	- 38.5
18	14.1 + 11.25 ***	- 81.8
22	25.5 + 13.2 ***	- 67.7
24	33.3 + 12.8 ***	- 57.9
30	37.2 + 14.95 ***	- 52.9
33	22.4 + 9.8 ***	- 71.7
	- 24 -

REIVINDICAÇÃO derivados de

Claims (1)

1. derivados de

   Processo para a tieno-triazolo-diazepina da preparação fórmula geral de em que Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre e R representa um grupo alquenilo linear inferior possuindo até 5 átomos de carbono,

   - um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo até 20 átomos de carbono, ou cíclico possuindo até 6 átomos de carbono, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo até 20 átomos de carbono ou cíclico possuindo até 6 átomos de carbono,

   - um grupo alquilo linear, substituído com radicais arilo ou hetero-arilo, possuindo até 5 átomos de carbono, sendo o referido radical arilo eventualmente substituído por metilo, um grupo fenilo substituído por um ou vários grupos alquilo ou grupos alcoxi inferior possuindo até 5 átomos de carbono, um grupo fenoxi, um grupo alquilinferior-sulfonilo possuindo até 5 átomos de carbono, ou átomos de flúor ou cloro, ou grupos trifluorometilo ou,

   - um radical bicíclico condensado contendo um hetero-átomo, e um grupo sulfonilo substituído por fenilo ou por hetero-arilo ou por um grupo bicíclico condensado, caracterizado pelo facto de se fazer reagir, sob circulação de azoto, o composto tieno-diazepina da fórmula geral A:

   com um ligeiro excesso estequeométrico do derivado R-N=C=Y adequado, em que R e Y são como definidos anteriormente, num solvente prótico, sob refluxo durante um intervalo de tempo compreendido entre 1/2 e 24 horas, por se fazer depois reagir, sob circulação de azoto num solvente aprótico, o composto resultante da fórmula geral B:

   temperatura compreendido com um ligeiro excesso estequeométrico de hidrato de hidrazina a uma temperatura compreendida entre 0°C e a ambiente, durante um intervalo de tempo entre 5 minutos e cerca de 1 hora, e por finalmente se ciclizar, sob circulação de azoto num solvente prótico, o composto assim obtido da fórmula C:

   com quatro equivalentes estequeométricos de orto-acetato de tri-etilo à temperatura ambiente durante um intervalo de tempo compreendido entre 15 minutos e 3 horas, e depois sob refluxo durante um intervalo de tempo compreendido entre 1/2 e 5 horas.