PT92628B

PT92628B - Processo de preparacao de acidos carboxilicos aza-heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92628B
Application number: PT92628A
Authority: PT
Inventors: Knud Erik Andersen; Lars Jacobs Stray Knudsen; Ursula Sonnewald; Anker Steen Jorgensen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1988-12-19
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 1995-09-12
Also published as: ES2099067T3; DK704488D0; NO895093L; NO895093D0; DE68927875D1; GR3023379T3; EP0374801A2; FI93951C; PT92628A; JPH02223551A; US5071859A; CA2005919C; EP0374801A3; FI93951B; NO177672B; NO177672C; AU634992B2; NZ231836A; CA2005919A1; ZA899736B

Description

O presente invento refere-se ao processo para preparação de ácidos carboxílicos aza-heterocíclicos N-substituídos e seus ésteres com a fórmula geral I

onde R e R são iguais ou diferentes e representam cada um, fenilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, 2-tienilo ou 3-tienilo, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos ou grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, alquilo C.,, al3 4 coxilo ou ciano; R e R representam, cada um, hidrogénio ou representam, conjuntamente, uma ligação; mêlou2ènél quando mélenéO quando m é 2; R^ e R^ representam, cada um, hidrogénio ou podem - quando m é 2 - representar, conjuntamente, uma _ 7 ligaçao, e R é OH ou alcoxilo C. _Q, péO, 1 ou 2, q é 0, 1 ou 2, 8 o

R é H e alquilo e dos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis ou - quando o grupo ácido carboxílico não está esterificado - dos seus sais metálicos ou dos seus sais de amónio facultativamente alquilados - farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender a reacção de um derivado de hidroxi70410

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- 2 éter com a fórmula geral IV

^ch (CH.)/(CH₂)q (IV) onde r\ te, para _2 _3 _4 8

R , R , R , R , p e q formar um composto de são como definidos precedentemenfórmula V

(V) em que Z é um grupo rejeitãvel adequado (i.e. halogéneo, tosilato, mesilato), e também por se deixar reagir o composto com a fórmula V com um derivado de aminoãcido com a fõrmula VI

6 7 ~ onde R , R , R , nem são como definidos precedentemente, para formar um composto da fõrmula geral I.

Estes compostos são inibidores potentes da absorção de GABA a partir da fenda sináptica, e podem ser utilizados como agentes analgésicos, ansiolíticos, anti-depressivos ou hipnóticos, bem como para o tratamento de epilepsia, ou de desordens musculares e motoras.

Deste modo, o presente invento refere-se também ao processo de preparação de uma composição farmacêutica que compreende

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7/

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- 3 o passo de associação de um composto com a fórmula I com um trans portador farmaceuticamente aceitável.

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-4MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se ao processo de preparação de ácidos carboxílicos aza-heterocíclicos Ν-substituidos e dos seus esteres, nos quais um grupo de éter de alquilo faz parte do N-substituínte e dos seus sais de composições que os contêm e ao seu uso no tratamento clínico da função anormal do sistema neurotransmissor do ácido Y-aminobutlrico.

Em anos recentes efectuou-se murta pesquisa farmacológica sobre o ãcido Ύ-aminobutírico (aqui posteriormente designado por GABA), um neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central dos mamíferos.

A inibição da absorção de GABA resulta numa disponibilidade melhorada deste neurotransmissor inibidor na fenda sinãptica e assim numa maior actividade do GABA. O aumento de actividade do GABA pode ser útil no tratamento, p.e. de ansiedade, dor e epilepsia, bem como de desordens musculares e motoras (ver por exemplo Krogsgaard-Larsen, P. et al, Progress in Medicinal Chemistry 22 (1985) 68-11, Advances in Drug Research, 17 (1988), 381-456.

Um inibidor potente e bem conhecido da absorção de GABA a partir da fenda sinãptica para os terminais nervosos prê-srnãpticos e para as células gliãrs é, por exemplo, o ãcido piperidino-3-carboxílico (ãcido nipecotico). Contudo, sendo um composto relativamente polar e portanto incapaz de atravessar a barreira sangue-cérebro, o ãcido piperidino-3-carboxílico ele próprio não tem utilidade prática como droga.

Nas especificações de patentes dos EUA N9 4 383 999 e N9 4 514 414 (Smithkline Beckman Corporation) e nos pedidos de patente europeia N9 86 903 274 e N9 87 300 064 (Novo Industri A/S) reivindicam-se alguns derivados de ácidos carboxílicos N-(4,4-dÍ£ substituídos-3-butenil)aza-heterocíclicos oomo inibidores da absorção de GABA. No pedido de patente dinamarquesa N9 2704/88 (Novo Indus70410

3264ptl0 tri A/S) reivindicam-se ãcidos carboxílicos aza-heterocíclicos N-substituídos, nos quais um grupo éter oxíma faz parte do N-substituinte, como inibidores da absorção de GABA. O pedido de patente europeia, N9 861 154 78.9 (Warner-Lambert Company) reivindica que os ãcidos l-ariloxialquílpiridino-3-carboxílícos são inibidores da absorção de GABA.

De acordo com Yunger, L.M. et al, J.Pharm. Exp. Therap. 228 (1984) 109, o ãcido N- (4,4-difenil-3-butenil) nípecótico (designado por SK&F 89976A), a N-(4,4-difeni1-3-butení1)guvacina, (designada por SK&F 100330A) , a W-(4,4-difenil-3-butenil) homo-β-prolina, (designada por SK&F 100561) e o ãcido N-(4-fenil-4-(2-tienil)-3-butenil)nípecótico, (designada por SK&F 100604J) são inibidores oralmente activos da absorção de GABA. Estes dados estão sumarizados em Krogsgaard-Larsen, P. et al, Epilepsy Res., 1 (1987) 77-93.

O ãcido nípecótico ê o ácido piperidino-3-carboxílico, a guvacina é o ãcido 1,2,5,6-tetrahidropiridino-3-carboxílico e a homo-^5-prolina é o ácido pirrolidino-3-acético.

O presente invento refere-se a novos ácidos carboxílicos aza-heterocíclicos N-substituídos e dos seus ésteres, nos quais um grupo éter faz parte do N-substituinte. Os compostos de acordo com a invenção têm a fórmula geral I.

CH

(D

2 onde R e R sao iguais ou diferentes e representam, cada um, fenilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, 2-tienilo ou 3-tienilo, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os ãtomos ou grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, alquilo C.-, al3 4 , , coxilo C. , ou ciano; R e R representam, cada um, hidrogénio ou

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3264ptlQ representam, conjuntamente, uma ligação; mélou2enél quandomélenéO quando m é 2; R e R representam, cada um, hidrogénio ou quando m é 2 - podem representar conjuntamente uma li _

gaçao e R e OH ou alcoxilo C. _Q,pe0, Iou2,qe0, 1, ou 2, θΐ 2

R é H e alquilo C. Quando R e/ou R é pirrolilo, o substitu inte no átomo N pode ser quer hidrogénio quer alquilo . Os compostos de acordo com a invenção podem facultativamente existir na forma de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ou quando o grupo ãcido carboxílico não estã esterificado na forma de sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis ou na forma de sais de amõnio opcionalmente alquilados.- Os compostos de formula I têm uma lipofilicidade superior - e consequentemente uma maior disponibilidade para o cérebro - bem como uma afinidade bastante mais elevada para os locais da absorção de GABA do que os compostos originais sem o N-substituinte (p.e. ãcido pirrolidino-3-acé tico (homo-^-prolina), ãcido piperidino-3-carboxílico (ácido nipe cótico) e ãcido 1,2,5,6,-tetrahidropiridino-3-carboxílico (guvacina)). Por esta razão eles possuem propriedades farmacológicas interessantes e úteis.

Os compostos da fórmula I podem existir como isómeros ópticos e geométricos e todos os isómeros e suas misturas são incluídos no presente invento. Os isómeros podem ser separados utili zando métodos convencionais tais com técnicas cromatograficas ou cristalização fraccionada de sais com bases ou ãcidos opticamente activos.

Foi demonstrado que os novos compostos de fórmula geral I, que inibem a absorção de GABA a partir da fenda sináptica, pos suem propriedades farmacologicamente úteis no sistema nervoso cen trai, em virtude de provocarem uma melhoria selectiva na actividade de GABA. Os compostos de fórmula I podem ser usados para tra tar, por exemplo, dor, ansiedade, epilepsia e algumas desordens musculares e motoras. Encontram também uso como sedativos, hipnóticos e anti-depressivos.

Os sais de adição ãcida farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I, incluem os derivados de ácidos orgânicos

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326.4ptl0

- 7 ou inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, maleico, ftãlico, cítrico e fumárico.

Os compostos de acordo com a invenção são preparados de acordo com um dos processos seguintes:

PROCESSO A

Os compostos com a fórmula geral Ia, i.e., compostos de 3 4 formula geral I definida anteriormente onde R e R formam juntos uma ligação, podem ser preparados de acordo com o Processo A seguinte :

/CH (CH.)p ^X

(la)

Deixa-se reagir um derivado de acetaldeído de fórmula 1 2 (II), onde R e R sao definidos como anteriormente, com um composto de fórmula III, onde Y é um grupo rejeitãvel adequado tal como halogéneo ou p-tolueno-sulfonato . Esta reacção pode ser realizada num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, to70410

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lueno ou Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, a uma temperatura inferior ou igual ã temperatura de refluxo, durante, por exemplo, 1 a 72 horas (para exem pios da síntese de derivados acetaldeído de fórmula II, ver Meyers A.I. et al, J.Amer. Chem. Soc, 104 (1982) 877-9 Matteson, D.S. et al, J.Org. Chem, 45 (1980) 1091-5). Blicke, F.F. e Faust, J.A.

J.Amer. Chem. Soc, 16 (1954), 3156; Borch R.F. Tetrahedron Lett.

(1972), 3761; Martin, S.F. Synthesis (1979), 633; Ashwood M.S. et al, Synthesis, (1988), 379).

PROCESSO B

Os compostos com a fórmula geral I definida como anteriormente, podem ser preparados de acordo com o processo geral B seguinte :

(D

Deixa-se reagir um derivado de hidroxiéter de fórmula 1 2 3 4 8 ~ geral IV onde R , R , R , R , R , peq sao definidos como ante70410

3264ptl0

- 9 12 3 riormente para formar um composto de formula V, onde R , R , R ,

8~

R , R , p e q sao definidos como anteriormente e Z e um grupo rejeitãvel adequado (i.e., halogéneo, tosilato, mesilato). Esta reacção pode ser realizada num solvente adequado (p.e., diclorometano, tolueno, piridina), com o reagente apropriado (p.e. cloreto de p-toluenossulfonilo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo,^'ιιϋηιϊο⁵, tribrometo de fósforo ou cloreto de metanossulfonilo), a uma temperatura inferior ou igual ã temperatura de refluxo, durante, p.e., 1 a 72 horas. Deixa-se reagir o derivado de éter de fórmula V, onde R^, R^, r\ r^, R®, z, p e q são definidos como anteriormente, com um derivado de aminoãcido de fórmula VI onde R , R^a, R , nem são definidos como anteriormente, para formar um composto de fórmula geral I. Esta reacção pode ser realizada num solvente adequado, tal como acetona, tetra-hidrofurano, tolueno ou Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de uma base tal como um carbonato de metal alcalino ou uma amina terciária adequada, a uma temperatura inferior ou igual â temperatura de refluxo durante, p.e., 1 a 72 horas.

PROCESSO C

Os compostos com a fórmula geral Ia definida como anteriormente (Processo A), podem ser preparados de acordo com o Processo C seguinte:

(li) (VII)

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Deíxa-se reagir um derivado de acetaldeído de fórmula II (definido como no Processo A) com um alcano dissubstituldo de

Q fórmula VII, onde R , p e q são definidos como anteriormente e Y e Z são grupos rejeitáveis adequados (tais como halogéneo, tosilato ou mesilato) (Y e Z podem ser iguais ou diferentes), para for mar um derivado de éter de vinilo de fórmula VIII. Esta reacção pode ser realizada num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, tolueno ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sõdio ou um alquil-litio, a uma temperatura inferior ou igual ã temperatura do refluxo durante, p.e., 1 a 72 horas.

Deixa-se reagir o derivado de éter de vinilo de fórmula VIII, com um derivado de aminoácido de fórmula VI (da mesma maneira que o composto V reage com VI no Processo Β), para formar um

2 5 6 V 8 composto de fórmula geral Ia, em que R,R,R,R,R,R,n,m, p e q são definidos como anteriormente.

PROCESSO D

Os compostos com a fórmula geral Ia, definida como anteriormente (Processo A), podem ser preparados de acordo com o Processo D seguinte:

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Este processo ê semelhante ao Processo C, embora com a importante diferença de o derivado de éter de vinilo de fórmula VIII ser preparado por uma reacção de transferência de fase do de rivado de aldeído (II), com o alcano dissubstituído de fórmula VII. Os substituintes são definidos como no Processo C:

Exemplos destas alquilações de transferência de fase po dem ser encontrados em: W.E.Keller, Phase Transfer Reactions, Vol 1 e 2, Fluka, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1986 e 1989.

PROCESSO E

Os compostos cora a fórmula geral Ib, i.e. compostos de fórmula geral I definida como anteriormente, onde , R⁴, e Ρθ são todos hidrogénio emé2ené0, podem ser preparados por hi drogenação de compostos de fórmula Ia:

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7'

3264ptl0 '

A hidrogenação realiza-se, preferivelmente, à temperatura ambiente, na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como um catalisador de metal nobre, p.e. palãdio em carvão activado. A pressão de hidrogénio preferida está compreendida entre a pressão atmosférica e cerca de 5 atm., embora a hidrogenação também possa ser realizada a alta pressão. Etanol e metanol são exemplos de solventes preferidos.

Sob certas circunstâncias, pode ser necessário proteger os intermediários usados nos processos anteriores (p.e. III ou V), com grupos protectores adequados. 0 grupo ácido carboxílico, por exemplo, pode ser esterifiçado. A introdução e remoção destes grupos é descrita, p.e., em Protective Groups in Organic Chemistry

J.F.W. McOrnie ed. (New York, 1973).

Se se prepararem ésteres nos processos A-E, os compostos

- 7 - .

de formula I onde R e OH, podem ser preparados por hidrólise do grupo éster, de preferência, ã temperatura ambiente numa mistura de uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino e de um ãlcool, tal como metanol ou etanol, durante, por exemplo, cerca de 0,5

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- 13 a 6 horas.

MÉTODOS FARMACOLÕGTCOS

Os valores de inibição in vitro da absorção de [_³h] -GABA para estes compostos, foram estabelecidos essencialmente pelo método de Fjalland (Acta Pharmacol. Toxicol. 42 (1978) 73-76).

Homogeneizou-se suavemente, â mão, tecido do córtex de ratazana Wistar macho, usando um homogeneizador de vidro/PTFE, em 10 volumes de sacarose 0,32 Μ. A incubação foi realizada num tampão tris HCl 40 mM (pH 7,5 a 30°C), contendo NaCl 120 nM, KC1 9,2 nM, MgSO^ 4 mM, CaC^ 2,3 mM e glucose 10 mM, durante 60 minutos, a 30°C. A concentração de ligando era de 0,2 nM.

Os valores de inibição da absorção de GABA para alguns compostos representativos, estão indicados na tabela seguinte:

TABELA 1

Inibição da absorção de

GABA

Produto do	CI_cn (nm) in vitro □u
Exemplo n<?
2	104
12	8
13	26
33	127
14	30
17	15
23	47
30	12

Os compostos de fórmula I são úteis pois possuem actividade farmacológica significativa no Homem. Em particular, os compostos de fórmula I são úteis como consequência da sua inibição da absorção de GABA.

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32&4ptlQ

- 14 Para as Indicações anteriores, a dosagem variará dependendo do composto de fórmula I utilizado, do modo de administração e da terapia desejada. Contudo, em geral, são obtidos resultados satisfatórios com uma dosagem de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, de preferência, cerca de 1 mg a cerca de 5oo mg, de compostos de fórmula I, administrados convenientemente 1 a 5 vezes por dia, opcionalmente na forma de uma composição de libertação retardada. Usualmente, as formas de dosagem adequadas para administração oral, compreendem de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 5oo mg de compostos de fórmula I, misturados com um transportador ou diluente farmacêutico. Não foram observados efeitos tóxicos.

Os compostos de fórmula I podem ser administrados na forma de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ou, quando possível, na forma de um sal de metal ou de sal de alquilamõnio de baixo P.M. Estas formas salinas exibem aproximadamente a mesma ordem de actividade que as formas de base livre.

O presente invento refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, geralmente, estas composições contêm também um transportador ou diluente farmacêutico. As composições que contêm os compostos do presente invento podem ser preparadas por técnicas convencionais na forma de composições farmacêuticas convencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos, soluções ou suspensões .

O transportador farmacêutico utilizado pode ser um transportador sólido ou líquido convencional. Exemplos de transportadores sólidos incluem, caulino, sacarose, talco, gelatina, ágar,lactos pectina, acacia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Exemplos de transportadores líquidos incluem, xarope, óleo de amendoim, azeite e ãgua.

SImilarmente, o transportador ou diluente pode incluir qualquer material retardador bem conhecido na arte, tal como monoestearato de glicerilo ou distearato de glicerilo, sozinho ou mis70410

3264ptl0 turado com uma cera.

Se se usa um transportador sólido para administração oral, a preparação pode ser formulada na forma de comprimidos, colocada numa cápsula de gelatina dura na forma de pó em pelotas ou pode ser formulada na forma de um trossisco ou pastilha.

A quantidade de transportador sólido variará grandemente mas será, usualmente, de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se se usa um transportador líquido, a preparação pode ser formulada na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido estéril injectãvel, tal como uma solução ou suspensão líquida, não-aquosa ou aquosa.

As composições farmacêuticas do presente invento podem ser preparadas de acordo com as técnicas convencionais da industria farmacêutica, envolvendo mistura, granulação e compressão ou misturando e dissolvendo de modo variado os ingredientes, conforme apropriado para originar o produto final desejado.

A via de administração pode ser qualquer uma que transporte eficazmente o composto activo para o local de acção apropria do ou desejado, tal como por via oral ou parentérica, preferindo-se a via oral.

Um comprimido típico que pode ser preparado de acordo com as técnicas convencionais de formulação de comprimidos, contém:

Parte central:

Composto activo (como o composto livre ou como um seu sal) 100 mg

- z ©

Dioxido de silício coloidal (Aerosil ) 1,5 mg

Celulose microcrist. (Avicel®) 70 mg ©

Goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg

Estearato de magnésio 1 mg

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Revestimento:

aprox.

mg 0,9 mg * Monoglicérido acilado usado como plastificante para o revestimento de filme

EXEMPLOS

O processo da preparação de compostos de fórmula I e de preparações que os contêm é ilustrado adicionalmente nos exemplos seguintes que, contudo, não devem ser entendidos como limitantes. Os exemplos ilustram algumas concretizações preferidas.

Nos exemplos seguintes, TLC é cromatografia em camada fina, THF é tetra-hidrofurano, TFA é acido trifluoroacético e p. f. é o ponto de fusão. As estruturas dos compostos são confirmadas por RMN e por análise elementar. Quando se apresentam os pontos de fusão, estes não estão corrigidos. Todas as temperaturas estão em °C. Os compostos usados como materiais de partida são, quer compostos bem conhecidos,, quer compostos que podem ser preparados fãcilmente por métodos conhecidos per se. Os novos diarilacetaldeídos foram preparados por métodos conhecidos (ver p.e. Blicke, FF e Faust, J.A., J. Amer. Chem. Soc., 16 (1954), 3165; Borch R.F.

Tetrahedron Lett., 36, (1972), 3761; Martin, S.F., Synthesis, (1979), 633; AshwoodM.S. et al., Synthesis, (1988), 379 ; Meyers,

A.I., et al., J. Amer. Chem. Soc., 104 (1982), 877-9; Matteson,

D.S., et al., J. Org. Chem., 45 (1980) 1091-5). A cromatografia em coluna foi realizada usando a técnica descrita por Still, W.C. et al., J. Org. Chem., 43 (1978) 2923 em silica gel Merck 60 (Art 9385). A HPLC foi realizada usando um cromatõgrafo Waters modelo 510 ligado por meio de um módulo do sistema a um detector de comprimento de onda múltiplo Waters 490 para uma coluna C18 de fase inversa (250 x 4 mm, 5jim, 100 Â) . Os tempos de retenção são dados em minutos.

- 17 70410

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EXEMPLO 1 (Processo A)

Éster de etilo do ácido (R)-l-[2-^2,2-difeniletenil]oxi}etilJ-3-piperidinocarboxllíco

Misturou-se o enantiómero -(R) do nipecotato de etilo (100 g, 0,64 mole) (Akkerman, A.M. et al., Gazz. Chim. Ital., 102 (1972) 189), em acetona seca (300 ml), com 2-bromoetanol (85 g, 0,68 mole), carbonato de potássio em põ seco (188 g, 1,28 moles) e iodeto de potássio (21,6 g, 0,13 mole). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas e ao refluxo durante 24 horas. Após filtração da mistura reaccional e evaporação do filtrado resultante obteve-se o éster de etilo do ácido (R)-l- (2-hidroxietil)nipecõtico na forma de um õleo, que foi purificado por destilação in vacuo (110 - 115°C, 0,1 mmHg), rendimento (72,2 g, 56%). TLC: rf 0,20 (SiC^; diclorometano/metanol 19/1).

Dissolveu-se uma amostra do ãlcool anterior (140 g, 0,70 mole) em tolueno (400 ml) e adicionou-se, com agitação vigorosa, brometo de tionilo (80 ml, 0,77 mole). Após 1,5 horas a reacção exotérmica terminou e adicionou-se éter etílico (400 ml). Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e lavou-se com éter etílico. Triturou-se o sõlido com acetato de etilo, recolheu-se de novo num filtro e secou-ue, obtendo-se o bromidrato do éster de etilo de ãcido (R)-1-(2-bromoetil)nipecõtico (175 g, 73%), na forma de um sólido branco, p.f. 210 - 215°C.

Adicionou-se, gota a gota, difenilacetalderdo (4,9 g, 0,025 mole) a uma mistura de hidreto de sõdio (1,5 g, 0,05 mole, dispersão em óleo a 80%) e tolueno seco (25 ml) a 0°C. Agitou-se esta mistura ã temperatura ambiente durante 0,5 horas, aqueceu-se a 50°C e deixou-se arrefecer à temperatura ambiente. Adicionou-se bromidrato do éster de etilo do ãcido (R)-1-(2-bromoetil)nipecõtico (8,6 g, 0,025 mole), era porções, enquanto a temperatura era mantida abaixo dos 30°C com um banho de ãgua-gelo. Após ter sido agitada durante 1 hora, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado atê ã secura. Por cromatografia flash do resíduo em silica gel (200 g), usando como eluente uma mistura de hep70410

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- 18 tano e tetra-hidrofurano (4/1), obteve-se o composto de titulo (6,6 g, 69%) sob a forma de óleo. TLC: rf 0,24 (SiO„; heptano/THF 7/3) .

EXEMPLO 2

-se o éster de etilo do ãcido (R)-1-^2-]ρ,2-di ]etil]-3-piperidinocarboxílico (exemplo 1) (3,0 g,

Cloridrato do ãcido (R)-l-[2-[^2,2-difeniletenil]oxi]etil]-3-piperidinocarboxílico

Disso feniletenil] oxi

0,079 mole), em etanol (20 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (2,0 ml). Apõs se ter agitado a solução â temperatura ambiente durante 2,5 horas, adicionou-se ãcido clorídrico a 37% (cerca de 2,2 ml), medindo-se a acidez até pH 2. Adicionou-se diclorometano (300 ml) e secou-se a mistura (MgSO^). Por filtração e evaporação do filtrado obteve-se um sólido, que foi triturado com éter etílico, obtendo-se o composto do título (2,65 g, 86%) na forma de um sólido branco, p.f. 210-216°C.

022^Η25^ί'·'·^Νθ3 · requer: C, 68,1; H, 6,8; N, 3,6; Cl, 9,15. Encontrado: C, 67,6; H, 6,7; N, 3,65; Cl, 9,0%.

EXEMPLO 3

Cloridrato d ãcido Z - (R)-1-^2-^2oxi etil -3-piperidinocarboxílico (2-me til feni 1) -2-feniletenil

Dissolveu-se o éster etilo do ãcido Z-(R)-1-^2-^2-(2-metilfenil)-2-feniletenil] oxi] etil] -3-piperidinocarboxílico (2,0 g, 0,0051 mole) (preparado como se descreve no Processo A) em etanol (8 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 12 N (1,3 ml). Apõs se ter agitado a solução ã temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se, com arrefecimento, ácido clorídrico a 37% (cerca de 1,8 ml), seguido de diclorometano (300 ml) e secou-se a mistura (Na^SO^). Por filtração e evaporação do filtrado obteve-se um resíduo, que foi co-evaporado com acetona. Triturou- 19 70410

3264ptlQ

-se, o produto sólido com acetato de etilo, recolheu-se por filtração e secou-se in vacuo obtendo-se o composto do título (0,70 g, 34%), p.f. 206-211°C.

C23H27NO3.HCl requer: C, 68,7; H, 7,0; N, 3,5; Cl, 8,8.

Encontrado: C, 67,7; H, 7,1; N, 3,5; Cl, 8,9%.

EXEMPLO 4

Cloridrato do ácido E-(R)-1-^2-[ [2-(2-metilfenil)-2-feniletenil}oxij etil} -3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ácido E-(R)-1-^2-[(2(2-metilfenil) -2-feniletenil} oxi} etilj -3-piperidinocarboxílico (1,1 g, 0,0028 mole) (preparado como se descreveu no Processo A), em etanol (5 ml) e adícionou-se uma solução de hidróxido de sódio 12 N (0,7 ml). Após se ter agitado a solução à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se (com arrefecimento) ácido clorídrico a 37% (c.a. 1,0 ml), seguido de diclorometano (300 ml) e secou-se a mistura (Na₂SO^). Por filtração e evaporação do filtrado obteve-se um resíduo, que foi co-evaporado com acetona. Triturou-se o produto sólido com acetato de etilo, recolheu-se por filtração e secou-se in vacuo obtendo-se o composto do titulo (0,70 g, 62%), p.f. 195-196°C.

^C23^H27^NO3'^{HC1 rec}3^{uer c}' θθ»7; H, 7,0; N, 3,5; Cl, 8,8

Encontrado: C, 68,1; H, 7,2; N, 3,4; Cl, 8,7%.

EXEMPLO 5

Cloridrato do ácido E ou Z-(R)-1-|^2-/ j^2-(2-clorofenil)-2-feniletenil} oxij etil} -3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se éster de etilo do ácido E ou Z- (R)-1- (^2- ^2- (2-clorofenil)-2-feniletenil} oxi} etil} -3-piperidinocarboxílico (1,0 g, 0,0024 mole) (preparado como se descreve no Processo A), em etanol (10 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 10 N (2,42 ml). Após se ter agitado a solução à temperatura ambi70410

3264ptl0 ente durante 5 horas, adicionou-se ãgua (100 ml) e neutralizou-se a mistura com uma solução de ãcido clorídrico 2 N. Por evaporação do etanol sob pressão reduzida, obteve-se uma solução aquosa que foi acidificada até pH 0,5 com uma solução de ãcido clorídrico 2 N e extractou-se com diclorometano (4 x 100 ml). Secaram-se os extractos combinados (Na₂SO₄) e evaporaram-se até se obter um óleo que foi dissolvido numa pequena quantidade de metanol. Adicionou-se tolueno (20 ml) e aqueceu-se a solução de produto num banho de vapor. Por arrefecimento obteve-se o composto do título (0,64 g, 62%), um solido branco cristalino,/foi recolhido e seco in vacuo . P.f. amolece a 170°,funde a 198°.

^C22^H23^C1NO3*requer C, 62,6; H, 5,7; N, 3,2; Cl, 16,8;

Encontrado: C, 62,5; H, 6,0; N, 3,2; Cl, 16,6%.

EXEMPLO 6

Cloridrato do ácido E ou Z-(R)-1-^2-[ (2-(2-clorofenil)-2-feniletenilj oxij etil} -3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se éster de etilo do ãcido E ou Z-(R)-l-[j-^ ^2- (2-clorofenil)-2-feniletenilj oxi} etil} -3-piperidinocarboxílico (1,0 g, 0,0024 mole) (isõmero geométrico oposto ao do exemplo 6), em etanol (20 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 10 N (2,42 ml). Apõs se ter agitado a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 16 horas, adicionou-se ãgua (100 ml) e neutralizou-se a mistura com solução de ãcido clorídrico 2 N.

Por evaporação do etanol sob pressão reduzida, obteve-se uma solução aquosa, que foi acidificada até ρΗ 1 com ãcido clorídrico 2 N e extractou-se com diclorometano (4 x 100 ml). Secaram-se os extrac tos combinados (Na₂SO^) e evaporaram-se obtendo-se um sólido, que foi recristalizado em metanol/tolueno obtendo-se o composto do titulo (0,58 g, 56%) na forma de cristais brancos (apõs secagem in vacuo), p.f. 227-8° ^C22^H23^C1NO3‘^{HC1 requer C}' ⁶²'^{6; H}' ⁵'^{7; N}' ³'^{3; C1}' ^16,8

Encontrado: C, 62,6; H, 6,1; N, 3,2; Cl, 16,7%.

- 21 70410

3264ptl0

EXEMPLO 7

Cloridrato do ãcido (R)-1-j^3-[ ^2,2-difeniletenil} oxi} propilj -3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido (R)-1-£3- j^2,2-difenileteni]}oxij propil}-3-píperidinocarboxilico (0,60 g, 0,0015 mole) (preparado como se descreve no Processo A), em etanol (5 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,4 ml). Após se ter agitado a solução à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se ãcido clorídrico a 37% (c.a. 0,52 ml) com arrefecimento, seguido de diclorometano (250 ml) . Secou-se a mistura (Na₂SO^). Por filtração e evaporação do filtrado obteve-se um resíduo, que foi co-evaporado com acetona. Triturou-se o produto sólido com acetona, recolheu-se por filtração e secou-se in vacuo obtendo-se o composto do título (0,30 g, 50%), p.f. 176-180°.

C23H27NO3.HC1.O,25H₂O requer C, 68,0; H, Encontrado: C, 67,9; H, 7,1; N, 3,4; Cl,

7,1; N, 3,45; Cl, 8,7 8,3%

EXEMPLO 8

Cloridrato do ãcido (R)-1-^2-^2- (2-metilfenil)-2- (3-metil-2-tienil)etenil} oxi} etil}-3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se éster de etilo do ãcido (R)-1-^2-[[2-(2-metilfenil )-2- (3-metil-2-tienil) etenil} oxi} etil} -3-piperidinocarboxílico (6,0 g, 0,0133 mole) (preparado como se descreve no Processo A), em etanol (100 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10 N (13,3 ml). Após se ter agitado a solução à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se água (200 ml) e evaporou-se o etanol sob pressão reduzida. A solução aquosa foi acidificada até pH 1 com solução de ãcido clorídrico 2 N e extractou-se com diclorometano (4 x 150 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e evaporaram-se até se obter um sólido, que foi recristalizado em metanol/tolueno/ciclo-hexano, obtendo-se o composto do título (4,09 q, 68%) na forma de cristais brancos, p.f. 20770410

3264ptl0 jZ' · —,· - -12° (após secagem In vacuo).

^C22^H27^NO3^S'^HCl'°’^33Ph-^CH3 ^re3^{uer c}' 64,6; H, 6,8; N, 3,1; Cl, 7,8; S, 7,6 Encontrado: C, 64,6; H, 6,8; N, 3,1; Cl, 7,8; S, 7,3%

EXEMPLO 9

Cloridrato de acido E ou Z- (R)-1- J^2-[2- (3-fluorofenil)-2- (2-metilfenil) etenil} oxi} etil} -3-piperidinocarboxilico

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido E ou Z^-(R)-l-^2- [2-(3-fluorofenil)-2- (2-metilfenil) etenil} oxi} etil}-3-piperidinocarboxílico (0,40 g, 0,00097 mole) (preparado como se descreve no Processo A), em etanol (5 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,3 ml). Após se ter agitado a solução ã temperatura ambiente durante 5 horas, adicionou-se solução de ãcido clorídrico a 37% atê um valor de pH de cerca de 1. Adicionou-se diclorometano (250 ml) e dissolveu-se o precipitado resultante por adição cuidadosa de gelo, em porções, com agitação vigorosa. Separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2SO^) e evaporou-se até se obter um resíduo, que foi co-evaporado com acetona. Por recristalização em acetona obteve-se o composto do titulo (0,10 g, 24%) na forma de um sólido branco, p.f. 193-195°.

^C23^H26^FN°3 *^{HC1 re<}3^{uer c}' 65,8; H, 6,5; N, 3,3; Cl, 8,4.

Encontrado: C, 65,4; H, 6,6; N, 3,7; Cl, 8,2%.

EXEMPLO 10

Cloridrato de ãcido Z_ ou E-(R)-1-^2-^[2-(3-f luorofenil)-2-(2-metilfenil) etenil} oxi} etil} -3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ácido 21 ou E-(R)-l-^2- [2- (3-fluorofenil) -2- (2-metilfenil) etenil} oxi} etil} -3-piperidinocarboxílico (0,50 g, 0,22123 mole) (preparado como se descreve no Processo A) (isómero geométrico oposto ao do exemplo 9), em etanol (5 jnl) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,3

70410

3264ptlQ

- 23 - ' ml). Após se ter agitado a solução à temperatura ambiente durante 5 horas, adicionou-se solução de ãcido clorídrico a 37% até um valor de pH de cerca de 1. Adicionou-se diclorometano (250 ml) e dissolveu-se o precipitado resultante por adição de gelo com agitação vigorosa. Separou-se a fase orgânica, secou-se (Na₂SO₄) e evaporou-se até se obter um resíduo, que foi co-evaporado com acetona. Por recristalização em acetona obteve-se o composto do título (0,10 g, 20%) na forma de um sólido branco, p.f. 193-195°.

^C23^H26^FNO3 ’ ^HC1 ^rec3^{uer C}' 65,8; H, 6,5; N, 3,3; Cl, 8,4

Encontrado: C, 65,5; H, 6,6; N, 3,5; Cl, 8,3%.

EXEMPLO 11 (Processo B)

Éster de etilo do ãcido (R)-1-^2-^[2,2-bis(3-metil-2-tienil)etenilj oxijetilj-3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se 2-(trifenilmetoxi)etanol (3,98 g, 0,013 mole) , em THF seco (50 ml) e adicionou-se, a 0°C, uma solução de butil-litio em hexano 2,5 M (5,5 ml, 0,0137 mole). Tratou-se, separadamente, uma solução de ãcido bromoacético (1,81 g, 13,0 mmole) com uma solução de butil-lítio 2,5 M em hexano (5,5 ml, 13,7 mmole) a 0°C, antes de se misturarem as duas soluções. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 68 horas, arrefeceu-se e adicionou-se ãgua (200 ml). A lavagem com acetato de etilo foi seguida por acidificação da fase aquosa com solução de ãcido cítrico 0,5 M (50 ml). Por extracção com acetato de etilo (2 x 100 ml) e secagem (MgSO^) obteve-se o ãcido £2-(trifenilmetoxi)etoxijacético em bruto (2,78 g, 58%). Dissolveu-se este ãcido em diclorometano (30 ml) e adicionou-se diciclo-hexilcarbodiimida (1,72 g, 0,0083 mole) e depois 4-pirrolidinopiridina (0,11 g, 0,00074 mole) e etanol (0,89 ml, 2 equiv.) (A. Hassner et al., Tetrahedron Lett. (1978) 4475). Agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas ã temperatura ambiente e filtrou-se para remover a diciclo-hexilureia Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em sílica gel (3 x 20 cm). Por eluição com ciclo-hexano contendo 1-3% de acetato de etilo, obteve-se o éster de etilo do

70410

326.4ptlQ

- 24 ácido 2-(trifenilmetoxi) etoxi} acético desejado (1,5 g, 50%), na forma de um óleo.

suavemente

Aqueceu-se/2-bromo-3-metiltiofeno (1,5 g, 0,0085 mole) e limalhas de magnésio (0,22 g) em THF seco (30 ml) e a reacção tornou-se rapidamente exotêrmica. Apõs 0,2 horas aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 0,5 horas e adicionou-se o éster anterior (1,5 g, 0,0038 mole) na forma de solução em THF (20 ml). Aqueceu-se de novo a mistura ao refluxo durante 0,5 horas, arrefeceu-se e adicionou-se solução de cloreto de amónio (100 ml). A agitação durante 0,5 horas â temperatura ambiente foi seguida da extracção com acetato de etilo (3 x 70 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e evaporaram-se. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de ácido clorídrico 2 N (50 ml), THF (50 ml) e etanol (50 ml) e aqueceu-se a solução a 50°C durante 1 hora, e alcalinizou-se até pH 9,5 com solução de hidróxido de sõdio. Removeram-se os solventes orgânicos in vacuo e extractou-se o resíduo aquoso com acetato de etilo (3 x 75 ml). Por secagem dos extractos combinados (MgSO^) e evaporação obteve-se um óleo, que foi purificado por cromatografia flash'¹ em sílica gel (2 x 15 cm) . Por eluição com ciclo-hexano/acetato de etilo (9/1) obteve-se o 2- ^2-(2-hidroxietoxi)-1-(3-metil-2-tienil)etenil} -3-metiltiofeno (0,54 g, 50%) na forma de uma goma.

Dissolveu-se o álcool anterior (0,53 g, 0,0019 mole) em tolueno seco (20 ml) e arrefeceu-se a solução a 0°C. Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexano) (0,9 ml, 0,0023 mole) e deixou-se a mistura reaccional a 0°C durante 1 hora, apõs o que se adicionou uma solução de cloreto de p-toluenossulfonilo (0,47 g, 0,0025 mole) em tolueno (10 ml). Deixou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e ã solução de tosilato resultante, adicionou-se o enantiõmero-(R) de nipecotato de etilo (0,59g, 0,0038 mole) e carbonato de potássio seco em pó (1,04 g, 0,0075 mole). Aumentou-se a temperatura até 80°C e manteve-se durante 50 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se ãgua (50 ml). Separou-se a fase de tolueno e extractou-se a fase aquosa com acetato de etilo (50 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgSO^) e evaporaram-se^obtendo-se um óleo, que

70410

3264ptlQ

- 25 - .

foi purificado por cromatografia flash em sílica gel. Por eluição com ciclo-hexano/acetato de etilo (19/1-5/1) obteve-se o composto do título (0,25 g, 31%) na forma de uma goma. TLC: rf 0,26 (SiO₂; heptano/THF 7/3).

EXEMPLO 12

Ácido (R) -1- [2-^ [2,2-bis (3-metil-2-tienil) etenil} oxi} etil} -3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ácido (R)-l -(2-((2,2-bis (3-metíl-2-tienil) etenil} oxi} etilj -3-piperidinocarboxílico (420 mg, 1 mmole) (exemplo 11) em etanol (20 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10 N (1,00 ml). Após 3 horas â temperatura ambiente ajustou-se o pH da solução até 9 com ãcido clorídrico 2 N. Removeu-se o etanol por evaporação e ajustou-se o pH da solução até 2,5. Por extracção com diclorometano (4 x 15 ml), secagem dos extractos combinados (MgSO^) (descoloração com carvão activado) e evaporação do filtrado, obteve-se um resíduo que foi recristalizado em água. Obteve-se assim o composto do título (0,34 g, 84%) na forma de um sólido castanho claro, p.f. 55-70°C. TLC: rf 0,37 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 1/1).

^C20^H25^N°3^S2 ’^{3/74 H}2° ^re<3^{uer c}> 59,3; H, 6,6; N, 3,45; S, 15,8;

Cl, 2,9. Encontrado: C, 59,3; H, 6,6; N, 3,5; S, 15,85%.

EXEMPLO 13

Cloridrato de ãcido 1-^2-[2,2-bis (2-metilf enil) etenil} oxi} etil} -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico.

Dissolveu-se o éster/4netilo do ãcido 1- ^2-[2,2-bis (2-metil fenil)etenil}oxi} etil -1,2,5,6-tetra-hidropiridino-3-carboxilico (0,70 g, 0,0018 mole) (preparado como se descreve no Processo B) em etanol (30 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10 N (1,79 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2,5 horas e adicionou-se ãgua (100 ml), seguindo70410

3264ptl0

-se a adição de solução de ácido clorídrico 2 N até pH 10. Removeu-se o etanol por evaporação sob pressão reduzida e lavou-se a solução aquosa com acetato de etilo (20 ml). Separou-se a fase aquosa, acidificou-se até pH 2 com solução de ácido clorídrico 2 N e extractou-se com diclorometano (4 x 50 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e cristalizou-se o resíduo em propanol/ tolueno, obtendo-se o composto do título (0,53 g, 76%), p.f. 195-198°.

C24H27NO3.HCl requer C, 69,65; H, 6,8; N, 3,4; Cl, 8,55

Encontrado: C, 69,6; H, 6,85; N, 3,2; Cl, 8,1%.

EXEMPLO 14 (Processo C)

a. 1- [2-(2-bromoetoxi)-1-(2-metilfenil)etenilj-4-fluoro-2-metilbenzeno

Dissolveu-se (4-fluoro-2-metilfenil)-(2-metilfenil)acetaldeído (3,5 g, 0,0144 mole) em THF seco (20 ml) e adicionou-se, gota a gota, a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%) ( 0,63 g, 0,0158 mole) em tetra-hidorfurano seco (30 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e aqueceu-se ao refluxo durante 0,5 horas. Apõs arrefecimento, adicionou-se 1,2-dibromoetano (12,4 ml, 10 equiv.) e deixou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 192 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se. O resíduo foi evaporado in vacuo, mas continha ainda cerca de 30% do aldeído de partida, pelo que o processo anterior foi repetido.

Evaporou-se a mistura reaccional filtrada e a água residual (100 ml), adicionou-se salmoura saturada (100 ml) e acetato de etilo (200 ml). Separou-se a fase aquosa e lavou-se com acetato de etilo (100 ml). Lavaram-se os extractos de acetato de etilo combinados, com salmoura (100 ml), secaram-se (MgSO^) e evaporaram· -se. Usou-se o composto do titulo em bruto (2,3 g, cerca de 46%) no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.

70410

3264ptl0

- 27 b. Éster de etilo do ácido (R)-l-[2-[[2-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-metilfenil)etenilj oxijetilj-3-piperid ino carboxi lico .

Agitaram-se 1-^2-(2-bromoetoxi)-1-(2-metilfenil)etenilj-4-fluoro-2-metilbenzeno (1,15 g, 0,0033 mole), o enantiõmero - (R) do cloridrato de nipecotato de etilo (ver exemplo 1) (1,92 g,

0,0099 mole) e carbonato de potássio seco (2,28 g, 0,0165 mole) em acetona (100 ml) à temperatura de refluxo durante 54 horas.

Filtrou-se a mistura reaccionai arrefecida e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em sílica gel (4,5 x 15 cm), por eluição com heptano/acetato de etilo (9:1 4:1) obtendo-se o composto do título na forma de uma goma (0,57 g, 40%), TLC rf 0,4 (SiC>2, acetato de etilo/heptano 1/1).

c. Cloridrato de ácido (R)-1- ^2-^2- (4-fluoro-2-metilfenil)-2- (2-metilfenil)etenilj oxiJetilJ-3-piperidinocarboxílico.

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido (R)-1- [2-^[2-(4-f luoro-2-metilfenil) -2- (2-metilfenil) etenilj oxij etilj -3-piperidinocarboxílico (0,56 g, 0,0013 mole) em etanol (6 ml) e adicionou-se hidróxido de sódio 10 N. Após se ter agitado a solução ã temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se ãgua (200 ml) e evaporou-se o etanol sob pressão reduzida. Acidificou-se a solução aquosa até pH 5 com solução de ãcido clorídrico 2 N e extractou-se com diclorometano (3 x 100 ml).

Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e evaporaram-se até se obter um resíduo, que foi tratado com tolueno (20 ml), e filtrou-se a mistura. Ao filtrado, adicionaram-se metanol (0,06 ml) e clorotrimetilsilano (0,20 ml) e o sal de cloridrato precipitou. Por evaporação da mistura seguida de cristalização do resíduo, a partir de uma pequena quantidade de metanol/tolueno, obteve-se o composto do titulo (0,38 g, 67%), p.f. amolece a 195°, funde finalmente a 210°.

70410

3264ptlQ ^C24^H28^FN °3*^hc1 requer C, 66,4; H_y 6,7; N, 3,2; Cl, 8,2 Encontrado: C, 66,3; H, 6,8; N, 3,1; Cl, 8,4%.

EXEMPLO 15

Colridrato do ãc

fenil)etenilj oxij etilj-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de metilo do ãcido l-^2-[^2-(4-fluoro-2-metilfeni 1) - 2- (2-metilfenil) etenilj oxij etilj -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico (0,74 g, 0,0018 mole) (preparado como se descreve no Processo C) em etanol (15 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10 N (1,8 ml). Após se ter agitado a mistura reaccional durante 2 horas ã temperatura ambiente, a TLC indicou que a saponificação estava incompleta, e assim, adicionou-se mais solução de hidróxido de sódio 10 N (1,8 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional durante 10 minutos a 40°C. Adicionou-se ãgua (400 ml) e extractou-se a solução com éter etílico (100 ml). Acidificou-se a fase aquosa até pH 5 com solução de ãcido clorídrico 2 N e extractou-se com diclorometano (4 x 50 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e evaporaram-se até se obter um resíduo (0,61 g) que foi dissolvido em tolueno (50 ml). Adicionaram-se metanol (0,2 ml) e clorotrimetilsilano (0,216 ml) e, após mistura, adicionou-se uma fase de ciclo-hexano (cerca de 30 ml). Após se ter armazenado esta mistura a 4°C durante 18 horas, o composto do título foi recolhido por filtração (0,60 g, 77%), p.f. 190 - 201°(após secagem in vacuo).

C₂₄H₂₆FNO₃.HCl.O,lPhCH requer C, 67,3; H, 6,4; N, 3,2; Cl, 8,0 Encontrado: C, 67,1; H, 6,4; N, 3,1; Cl, 8,1%

EXEMPLO 16 (Processo D)

a. 1-^2-(2-bromoetoxi)-1-(3-fluorofenil)etenilj-3-fluorobenzeno.

Dissolveu-se bis(3-fLorofenil)acetaldeído (4,82 g, 0,0208 mole) em diclorometano (50 ml) e adicionou-se brometo de tetra-n70410

326.4ptl0.

- 29 fa

-butilamónio (0,67 g, 0,00208 mole). Adicionaram-se solução de hidróxido de sõdio 12 N (50 ml) e 1,2-dibromoetano (17,9 ml, 0,208 mole) e agitou-se a mistura vigorosamente â temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se diclorometano (100 ml) e solução saturada de salmoura (50 ml) e separaram-se as fases. Extractou-se novamente a fase aquosa com diclorometano (50 ml) e lavaram-se os extractos combinados de diclorometano, com ãgua (2 x 75 ml) e com solução saturada de salmoura (50 ml). Por secagem da solução de diclorometano (Na2SO^) e evaporação obteve-se o composto do titulo na forma de um óleo (6,66 g, 95%), TLC rf 0,71 (SiC^: diclorometano).

b. Cloridrato do éster de metilo do ãcido 1-^2-^2,2-bis (3-f luorofenil)etenilj oxi} etil}-1,2,5,6-tetra-hidropiridino-3-carboxílico

A 1-^2- (2-bromoetoxi) -1- (3-f luorofenil)etinilj -3-fluorobenzeno (6,57 g, 0,0194 mole) em acetona (100 ml) adicionaram-se cloridrato de éster de metilo do ácido 1,2,5,ô-tetra-hidro-B-piridinocarboxí lico (cloridrato do éster de metilo da guvacina) (5,57 g, 0,0291 mole), carbonato de potássio seco (8,03 g, 0,0581 mole) e iodeto de potássio (0,32 g, 0,0019 mole). Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 50 horas e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado atê se obter um õleo (8,2 g) que se dissolveu em acetato de etilo (100 ml). Adicionou-se ãgua (40 ml) e ajustou-se o pH da fase aquosa até pH 4 com solução aquosa de ãcido tartãrico a 34%. Separou-se a fase aquosa e lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de ãcido tartãrico a pH 4 (20 ml), após o que se adicionou ãgua (40 ml). Ajustou-se o pH da fase aquosa até cerca de 8 com solução de hidróxido de sódio 2 N e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de salmoura (10 ml), secou-se (Na2SO^) e evaporou-se até se obter um óleo. A este óleo em tolueno (20 ml) a 45°C adicionou-se metanol (0,68 ml, 0,0167 mole) seguido de clorotrimetilsilano (1,173 g, 0,0156 mole). Após se ter agitado à temperatura ambiente durante 18 horas, o cloridrato do éster precipitou e arrefeceu-se a suspensão até 0°C durante 2 horas. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com tolueno frio (15 ml) e suspendeu-se em éter etílico seco (25 ml). Por filtração obteve-se o composto do título (3,56 g, 59%)

70410

3264ptl0

- 30 na forma de um sólido branco, TLC rf 0,68 (SiC^: diclorometano/ metanol/ãcido acético 20:2:1).

c. Cloridrato de ácido l-^2-^2,2-bis(3-fluorofenil)etenil}oxi}etil}-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico.

A uma solução de cloridrato do éster de metilo do ãcido 1-^2-^ ^2,2-bis (3-f luorof enil) etenil} oxi} etil} -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico (3,50 g, 0,0078 mole) em etanol aquoso a 96%, a 5°C, adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (2,1 ml). Após se ter agitado a solução ã temperatura ambiente durante

4,5 horas ajustou-se o pH a 6 com solução de ãcido clorídrico 4 N e evaporou-se a mistura até se obter um óleo. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml) e ãgua (20 ml) e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase aquosa com acetato de etilo (25 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de salmoura (10 ml). Secou-se a fase de acetato de etilo (Na₂SO^) e co-evaporou-se o resíduo com diclorometano (3 x 15 ml).

Ao resíduo em tolueno (22 ml) a 4 5°C, adicionou-se metanol (0,225 ml) e clorotrimetilsilano (0,705 ml). Por arrefecimento e agitação â temperatura ambiente durante 18 horas precipitou o produto cloridrato e arrefeceu-se a solução a 0°C durante 1,5 horas. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se in vacuo obtendo-se o produto desejado (2,65 g, 80%). Por recristalização em ãgua obteve-se o composto do título (1,60 g, 53%), p.f. 158 - 9°.

^c22^H21 E₂NO₃.HC1.O₇3H₂O requer C, 61,8; H, 5,1; N, 3,3; Cl, 8,3 Encontrado: C, 61,5; H, 5,3; N, 3,1; Cl, 8,4%.

EXEMPLO 17

Cloridrato de ãcido (R)-1- ^2-[ [2,2-bis (2-metilfenil) etenil} oxi} etil} - 3-piperidinocarboxí lico

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido (R)-1-(2-|^2,2-bis(2-metilfenil)etenil} oxi}etil} -3-piperidinocarboxílico (2,20 g, 0,0054 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em eta70410

326.4ptlQ

- 31 - :· nol (20 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10 N (7 ml). Após se ter agitado a solução â temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se ãgua (300 ml) e lavou-se a solução com éter etílico (100 ml). Lavou-se ainda a fase aquosa com éter etílico (100 ml). Ajustou-se o pK da fase aquosa a 5 e depois extractou-se esta com diclorometano (4 x 100 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^), evaporaram-se, e dissolveu-se o resíduo em tolueno (50 ml). Adicionou-se metanol (0,4 ml) e clorotrimetilsilano (0,7 ml) e o produto precipitou. Recolheu-se este sólido por filtração e recristalizou-se em ãgua obtendo-se o composto do tí tulo (1,4 g, 62%) , p.f. 217-226° (apõs secagem in vacuo) .

°24^H29^ Og-HCl requer C, 69,3; H, 7,3; N, 3,4; Cl, 8,5

Encontrado: C, 69,4; H, 7,4; N, 3,3; Cl, 8,5%

EXEMPLO 18

Cloridrato do ãcido (R)2-^[2,2-bis(4-fluoro-2-metilfenil)etenil} oxi} etil}-3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido (R)-1-2-} [2,2-bis(4-fluoro-2-metilfenil)etenil}oxi} etil}-3-piperidinocarboxílico (1,72 g, 0,0039 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (20 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10 N (4 ml). Agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante 3 horas e adicionou-se ãgua (100 ml). Extractou-se a solução com éter etílico (2 x 100 ml) e acidificou-se a fase aquosa até pH 5 com solução de ácido clorídrico 2 N. Por extracção com diclorometano (4 x 80 ml) e secagem dos extractos combinados (Mg SO^), seguida de evaporação, obteve-se um resíduo que foi dissolvido em tolueno (50 ml). Adicionaram-se metanol (0,16 ml) e clorotrimetilsilano (0,51 ml) e o produto precipitou. Evaporou-se a mistura até se obter um sólido e recristalizou-se este em tolueno obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido cristalino branco (0,78 g, 44%), p.f. 175-185°(decomp.)

C₂₄H₂₇FNO₃.HC1 requer C, 63,8; H, 6,2; N, 3,1; Cl, 7,8

Encontrado: C, 64,1; H, 6,3; N; 3,0; Cl, 7,3%

70410

3264ptl0

- 32 EXEMPLO 19

Cloridrato do ãcido E ou Z- (Rl -l-j^2-^ 2- C3-metoxifenil)-2- (2-metilfenil)etenilJoxi]etil}-3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido E ou Z-(R)-l-^2-[[2-(3-metoxifenil)-2-(2-metilfenil)etenil] oxi] etil] -3-piperidinocarboxílico (0,50 g, 0,0012 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (15 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,2 ml). Após se ter agitado a solução ã temperatura ambiente durante 6 horas, adicionou-se gelo (100 g) e ajustou-se o pH da mistura reaccional a cerca de 7 com solução de ãcido clorídrico a 37%. Adicionou-se diclorometano (200 ml) e ajustou-se ainda o pH até um valor < 2 com solução de ãcido clorídrico a 37%. Secou-se a fase de diclorometano (Na2SO^) e evaporou-se

até se obter um sólido (0,3 g,	60%) ,	p.f	. 188	- 192°.
^24^Η29^Νθ4 ‘θ'^re<3^{uer C}'	66,0;	H,	7,0;	N, 3,2; Cl, 8,2
Encontrado: C, 66,1; H, 7,2; N,	3,1;	ci,	8,1%.

EXEMPLO 20

Cloridrato de ãcido E ou Z-(.R)-1-^ 2-£ 2-(3-metoxifenil)-2-(2-metilfenil)etenil]oxi]etil]-3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido E ou Z-(R)-l-^2-]] [ 2- (3-metoxifenil) -2- (2-metilfenil) etenil]oxi] etilj -3-piperidinocarboxílico (0,80 g, 0,0019 mole) (isómero geométrico oposto aodo exemplo 19) em etanol (15 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,3 ml). Após se ter agitado a solução â temperatura ambiente durante 6 horas, adicionou-se gelo (50 g) e ajustou-se o pH da mistura reaccional atê cerca de 7 com solução do ãcido clorídrico a 37%. Adicionou-se diclorometano (200 ml) e ajustou-se ainda o pH até um valor <2 com solução de ãcido clorídrico a 37%. Secou-se a fase de diclorometano (Na2SC>₄) e evaporou-se até se obter um sólido (0,35 g, 44%), p.f. 198 - 202°.

70410

3264ptl0

- 33 ^C24^H29^N°4‘^{HC1 rec}3^{uer C}' 66,7; H, 7,0; N, 3,2; Cl, 8,2

Encontrado: C, 66,5; K, 7,2; N, 3,0; Cl, 7,6.

EXEMPLO 21

Cloridrato do ácido l-[2-[[2-(3-metoxifenil)-2-(2-metilfenil)etenilj oxi}etil}-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxilico

Dissolveu-se o éster de metilo do ãcido 1-[2-[ [ 2-(3-metoxifenil) -2- (2-metilfenil) etenil} oxi'} etil} -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico (1,15 g, 0,0027 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (15 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,5 ml). Após se ter agitado a solução à temperatura ambiente durante 4 horas, adicionou-se gelo (30 g) e ajustou-se o pH da mistura reaccional até cerca de 7 com solução de ãcido clorídrico a 37%. Adicionou-se diclorometano (200 ml) e ajustou-se ainda o pH até um valor de cerca de 1 com solução de ãcido clorídrico a 37%. Adicionou-se ãgua até o material sólido estar dissolvido, secou-se a fase diclorometano (Na₂SO^) e evaporou-se até se obter um óleo, que foi co-evaporado três vezes com acetona. Triturou-se o resíduo com éter etílico obtendo-se o composto do titulo (0,60 g, 52%), com tempos de retenção em HPLC de 17,1 e 17,6 minutos para os isómeros geométricos (eluição com gradiente, ãgua/20-80% de acetonitrilo, ambos contendo 0,1% de TFA).

^C24^H28^N°4'^O-'^8HC1’^O,8H2° ^re3^{uer c}' 65,8; ^H, 7/0; ^N, ³>²‘> Cl, 6,3; Encontrado: C, 65,3; H, 7,0; N, 3,2; Cl, 6,9%.

EXEMPLO 22

Cloridrato do ãcido 1-J^ 2-[ 2- (3-clorofenil)-2- (2-metilfenil) etenil }oxi}etil}-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de metilo do ãcido 2- (3-clorofenil) -2-(2-metilfenil)etenil}oxi} etil}-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico (0,60 g, 0,0014 mole) (preparado como de descreve no Processo D) em etanol (5 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,35 ml). Após se ter agitado a solução

70410

3264ptl0

- 34 â temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se solução de ãcido clorídrico a 37%, até o pH medido ser de cerca de 1. Adicionou-se diclorometano (200 ml) e secou-se a mistura (Na2SO^), filtrou-se e evaporou-se até se obter um resíduo, que foi co-evaporado duas vezes com acetona. 0 resíduo foi recristalizado em acetona/acetato de etilo obtendo-se o composto do título (0,33 g,55%) na forma de cristais brancos, p.f. 168 - 170°. Tempos de retenção em HPLC: 16,12 e 18,42, para os isómeros geométricos (gradiente de eluição, ãgua/20 - 80% de acetonitrilo, ambas as fases contendo 0,1% de TFA).

Cloridrato do ãcido E ou _Z—1—£ 2“[ [ 2-(3-clorofenil)-2- (2-metilfenil)etenilj oxij etilj-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de metiio do ãcido E ou Z-l-[ 2-|^ ^2- (3-clorofenil) -2- (2-metílfenil) etenilJ oxi^j etilj -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico (0,55 g, 0,0013 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (5 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,33 ml). Após se ter agitado a solução ã temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se solução de ãcido clorídrico a 37% até o pH medido ser de cerca de 1. Adicionou-se diclorometano (200 ml) e secou-se a mistura (Na2SO₄), filtrou-se e evaporou-se até se obter um resíduo, que foi duas vezes co-evaporado com acetona. Por recristalização em acetona/acetato de etilo obteve-se o composto do título (0,17 g, 30%) na forma de um sólido branco, p.f. 214 - 215°.

C₂₃H₂C1NO₃.HC1 requer C, 63,6; H, 5,8; N, 3,2; Cl, 8,2

Encontrado: C, 63,2; H, 5,8; N, 3,4; Cl, 8,0%.

EXEMPLO 23

Cloridrato do ãcido 1-2-^2,2-bis (2-etilf enil) etenil] oxij etil] 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de metiio do ãcido 1-^2-^ [^2,2-bís70410

3264ptlQ (2-etilfenil)etenilJoxiJetil}-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico (1,40 g, 0,00323 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (10 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,8 ml). Apõs se ter agitado a solução à temperatura ambiente durante 5 horas, adicionou-se solução de ãcido clorídrico a 37% até que o pH medido fosse de cerca de 1. Adicionou-se diclorometano (250 ml) a secou-se a mistura (Na₂SO^), filtrou-se e evaporou-se até se obter um resíduo, que foi co-evaporado com acetona. Por recristalização em acetona obteve-se o composto do título (0,80 g, 57%) na forma de um sólido branco, p.f. 162 - 165°.

^C26^H31^N°3^{,HC1 rec}3^{uer c}, 7® 7,3; N, 3,2; Cl, 8,0

Encontrado: C, 70,5; H, 7,4; N, 3,6; Cl, 8,0%.

EXEMPLO 24

Cloridrato do ãcido (R)-1-2-[^2,2-bis (.2-etilfenil) etenil]oxi jetil] -3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido (R)-l-^2-£^2,2-bis(2-etilfenil)etenil]oxi]etil]-3-piperidinocarboxílico (1,20 g, 0,00275 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (10 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 12 N (0,7 ml). Apõs se ter agitado a solução ã temperatura ambiente durante 5 horas, adicionou-se solução de ãcido clorídrico a 37% até que o pH medido fosse de cerca de 1. Adicionou-se diclorometano (250 ml) e secou-se a mistura (Na₂SO^), filtrou-se e evaporou-se até se obter um resíduo, que foi co-evaporado com acetona. Por recristalização em acetona obteve-se o composto do título (0,85 g, 70%) na forma de um sólido branco, p.f. 205 - 206°.

^C26^H33^NO3‘^HC1 requer C, 70,3; H, 7,7; N, 3,2; Cl, 8,0

Encontrado: C, 70,0; H, 7,8; N, 3,4; Cl, 7,9%.

70410

3264ptl0

EXEMPLO 25

Cloridrato do ãcido l-|}2-]]|]2,2-dífeniletenil]]oxi]etil]|-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico

Díssolveu-se o éster de metilo do ãcido 1-^2-^^2,2-dife nileteníl] oxi}} etil}-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico (4,33 g, 0,01147 mole) (preparado como de descreve no Processo D) em etanol (50 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sõdio 10 N (11,5 ml), seguido de ãgua (5 ml). Agitou-se a solução â tem peratura ambiente durante 2,5 horas e armazenou-se a 4°C durante 18 horas. Adicionou-se solução de ãcido clorídrico 2 N até se ter um valor de pH de cerca de 2 e extractou-se a mistura com diclorometano (3 x 60 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e evaporaram-se obtendo-se uma espuma (4,24 g) que foi cristalizada em 2-propanol de modo a obter-se o composto do título (2,32 g, 52%) na forma de um sõlido branco, p.f. 173 - 176°.

^C22^H23^NO3-^HC1-^O^^2H2° ^ret3^uer C, 67,8; H, 6,3; N, 3,6; Cl, 9,1; Encontrado: C, 67,7; H, 6,3; N, 3,4; Cl, 8,8%

EXEMPLO 26

Cloridrato do ãcido l-[ 2-j} [} 2- (2-f luorofenil)-2- (2-metilfenil) etenil}} oxi} etil}] -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico

Dissolveu-se o cloridrato do éster de metilo do ãcido 1-[ 2-j} j}2- (2-f luorofenil) -2- (2-metilfenil) etenil] oxi}} etil}] -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico (2,18 g, 0,0049 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (24 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sõdio 12 N (1,83 ml) a 5°C. Agitou -se a solução à temperatura ambiente durante 2,5 horas e armazenou-se a -10°C durante 18 horas. Evaporou-se a mistura reaccional até se obter um resíduo, após se ter ajustado o pH a 6,5 com solução de ãcido clorídrico 4 N. Adicionou-se ãgua (20 ml) e acetato de etilo (50 ml), separou-se a fase aquosa e extractou-se com

70410

3264ptl0

- 37 acetato de etilo (25 ml). Lavaram-se os extractos de acetato de etilo combinados com solução saturada de salmoura (40 ml), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se até se obter um residuo, que foi co-evaporado com diclorometano (3 x 40 ml). Dissolveu-se este resíduo (1,9 g) em tolueno (15 ml) e adicionou-se metanol (0,2 ml) seguido de clorotrimetilsilano (0,62 ml). Agitou-se a mistura durante 18 horas ã temperatura ambiente e arrefeceu-se a 0° durante 2 horas. Obteve-se o composto do título (1,9 g, 91%) na forma de cristais brancos, p.f. 183 - 56, após secagem in vacuo.

C23H24FNO3.1,25HC1 requer C, 64,7; H, 6,0; N, 3,3; Cl, 10,4; Encontrado: C, 6 4,3; H, 6,0; N, 3,1; Cl, 9,9%

EXEMPLO 27

Cloridrato do ãcido 1-^2-^2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-metilfenil)etenil] oxi] etil] -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico

Dissolveu-se cloridrato do éster de metilo do ãcido 1-^2-^2-(2,4-diclorofenil) - 2- (2-metilfenil) etenil] oxi] etil] -1,2,5,

6-tetra-hidro-3-piridinocarboxilico (2,76 g, 0,0055 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (30 ml) e adicionou-se, a 5°C, solução de hidróxido de sódio 12 N (2,1 ml). Agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante 3 horas e armazenou-se a -10° durante 18 horas. Evaporou-se a mistura reaccional até se obter um resíduo, após o pH ter sido ajustado a 6,5 com solução de ãcido cloridrico 4 N. Adicionaram-se ãgua (50 ml), acetato de etilo (50 ml) e diclorometano (50 ml) e separou-se a fase orgânica. Extractou-se ainda a fase aquosa com acetato de etilo (50 ml), diclorometano (50 ml) e secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgSO^) e evaporaram-se. Co-evaporou-se, duas vezes, o resíduo resultante com metanol e duas vezes com tetracloreto de carbono, obtendo-se uma espuma (2,7 g).

Dissolveu-se esta espuma em tolueno (20 ml) e adicionou-se metanol (0,23 ml), seguido de clorotrimetilsilano (0,71 ml) a 35°C. O produto começou a cristalizar a cerca de 40°C, agitou- 38 70410

3264ptlQ

-se a mistura durante 18 horas ã temperatura ambiente e arrefeceu-se a 0°C durante 2 horas. Obteve-se o composto do título (.2,20 g, 84%) na forma de cristais brancos, p.f. 187 - 190° (decomp.),após secagem in vacuo.

C23H23CI2O3‘1'1HC1 requer C, 58,5; K, 5,2; N, 3,0; Cl, 8,3; Encontrado: C, 58,2; K, 5,1; N, 2,8; Cl, 8,1%.

EXEMPLO 28

Cloridrato do ãcido 1-J^2-^2,2-bis (2-clorofenil) etenilj oxij etil] -1,2,5,6-tetra-hídro-3-pirídinocarboxílico

Dissolveu-se o cloridrato do éster de metilo do ácido [ 2,2-bis (2-clorofenil) etenilj oxij etil} -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílixo (3,60 g, 0,0075 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (40 ml) e adicionou-se,·a 5°, solução de hidróxido de sódio 12 N (2,5 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 6 horas e armazenou-se a -10° durante 18 horas. Evaporou-se a mistura reaccional até se obter um resíduo após o pH ter sido ajustado a 6,5 com solução de ãcido clorídrico 4 N. Adicionaram-se água (10 ml) e acetato de etilo C50 ml) e separou-se o acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com solução saturada de salmoura (10 ml), secou-se (Na₂SO^) e evaporou-se. Evaporou-se o resíduo resultante obtendo-se uma espuma (3,1 g). Dissolveu-se esta espuma em tolueno (23 ml) e adicionou-se metanol (0,30 ml), seguido de clorotrimetilsilano (0,94 ml) a 35°C. O produto começou a cristalizar a cerca de 40°C e agitou-se a mistura, durante 48 horas ã temperatura ambiente, e arrefeceu-se a 0°C durante 2 horas. Obteve-se o composto do titulo (2,5 g, 73%) na forma de cristais brancos, p.f. 200 -203° (decomp.). TLC rf 0,16 (S1O₂, diclorometano/metanol/ãcido acético: 80/8/4).

70410

3264ptl0

EXEMPLO 29

Cloridrato do ácido 1-Jj2—2,2-bis (.4-flioro-2-metilfenil) etenil} oxij etilj-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ácido 1-^ 2-|} ^2,2-bis (4fluoro-2-metilfenil)etenilj oxi}etil} -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico (1,27 g, 0,0029 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (30 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10 N (10 ml). Após se ter agitado a solução à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se ãgua (500 ml) e lavou-se a solução com éter etílico ( 2 x 100 ml). Ajustou-se o pH da fase aquosa a 5 com solução de ãcido clorídrico 2 N e extractou-se com diclorometano (3 x 200 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^), evaporaram-se, dissolveu-se o resíduo em tolueno (50 ml) e adicionou-se a uma solução de clorotrimetilsilano (0,47 ml) e metanol (0,15 ml) em tolueno (100 ml). Recolheu-se o precipitado por filtração depois da mistura ter sido armazenada ã temperatura ambiente durante 18 horas. Recristalizou-se este sólido três vezes em tolueno/pequena quantidade de metanol, obtendo-se o composto do título (0,85 g, 65%) na forma de cristais brancos, p.f. 195 - 209° (decomp.).

^C24^H25^F2^NO3-^HC1·⁰^^2H2° requer; C, 63,6; H, 5,9; N, 3,1; Cl, 7,9, Encontrado: C, 63,6; H, 5,9; N, 3,1; Cl, 7,9%.

EXEMPLO 30

Cloridrato do ãcido (R)-l-[2-}[2-(2-clorof enil)-2-(2-metilfenil)etenil oxi etil -3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido (R) -l-(2-^2- (2clorofenil)-2-(2-metilfenil)eteniljoxi}etil]-3-piperidinocarboxílico (4,1 g, 0,0096 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (100 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 18 N (10 ml). Após se ter agitado a solução ã temperatura

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326.4ptlQ ambiente durante 1 hora, adicionou-se água (500 ml) e lavou-se a solução com éter étílico (2 x 100 ml) . 0 pH da fase aquosa foi ajustado a 1, usando solução de ãcido clorídrico 2 N e esta foi extractada com diclorometano (.4 x 200 ml) . Secaram-se os extractos combinados (MgSO^), evaporaram-se e cristalizou-se o resíduo em tolueno/nequena quantidade de metanol, obtendo-se o composto do titulo (3,47 g, 87%) na forma de um sólido cristalino, p.f. 231 - 234°.

C₂₃H₂₆C1NO₃.HC1 requer C, 63,3; H, 6,2; N, 3,2; Cl, 16,3. Encontrado: C, 63,2; H, 6,4; N, 3,1; Cl, 16,3%.

EXEMPLO 31

Cloridrato do ãcido 1-^ 2-^2-(2-clorofenil)-2-(2-metilfenil (eteniljoxi^j etilj -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxílico

Dissolveu-se o éster de etilo do ãcido 1-^2-^2-(2-clorofenil) -2- (2-metilfenil)eteniljoxij etil] -1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinocarboxilico (.3,35 g, 0,0079 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (100 ml) e introduziu-se solução de hidróxido de sódio 18 N (10 ml). Apõs se ter agitado a solução ã temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se ãgua (500 ml) e lavou-se a mistura reaccional com éter etílico (2 x 100 ml). Ajustou-se o pH da fase aquosa a 1, usando solução de ãcido clorídrico 2 N e esta foi extractada com diclorometano (4 x 100 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSCj), evaporaram-se e recris talizou-se o resíduo sólido em tolueno/pequena quantidade de metanol, obtendo-se o composto do título (2,2 g, 64%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f. 196 - 198°.

°23^Η2ί'¹^°3 ‘^{HC1 re}T^{uer c}' θ³/6; 5,8; N, 3,2; Cl, 16,3.

Encontrado: C, 63,6; H, 5,9; N, 3,1; Cl, 16,3%.

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- 41 EXEMPLO 32

Cloridrato do ácido (R)-1-|^ 3-^2,2-bis (4-f luorof enil) etenil} oxi} propil} -3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o tartarato do éster de etilo do ácido (R) ”1“[ 3-[ [2,2-bis (4-f luorof enil) etenil} oxi} propil} -3-piperidinocarboxílico (3,8 g, 0,0065 mole) (preparado como se descreve no Processo D) em etanol (25 ml) e adicionou-se, a 5°C, solução de hidróxido de sõdio 12 N (2,2 ml). Após se ter agitado a solução ã temperatura ambiente durante 4,8 horas, ajustou-se o pH da mistura reaccional a cerca de 7 com solução de ácido clorídrico 4 N e evaporou-se a mistura in vacuo até se obter um resíduo. Adicionou-se ãgua (25 ml) e extractou-se a mistura com diclorometano (3 x 50 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e evaporaram-se até se obter uma espuma, que foi dissolvida em tolueno (1,5 ml) e aquecida a 40°C. Adicionou-se metanol (0,27 ml) seguido de clorotrimetilsilano (0,83 ml). O produto precipitou lentamente e, depois da suspensão ter sido deixada durante 18 horas ã temperatura ambiente, recolheu-se o sólido por filtração. Obteve-se o composto do titulo (2,9 g, quant.) na forma de cristais brancos, p.f. 177 - 180° (apõs secagem in vacuo) . Tempo de retenção em HPLC: 12,55 (gradiente de eluição, ãgua/35 - 50% de acetonitrilo, fase aquosa contendo solução de sulfato de amónio 0,1 M) .

EXEMPLO 33 (Processo E)

Ácido (R)-1-[2-^ [2,2-difeniletil}oxijetil}-3-piperidinocarboxílico

Dissolveu-se o cloridrato do ácido (R)-l-^2-^2,2-difeniletiljoxi}etilj-3-piperidinocarboxílico (120 mg, 0,31 mmole) em etanol (5 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas ã temperatura ambiente, na presença de um catalisador de 5% de paládio sobre carbono (pasta aquosa a 52%) e depois, filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até ã secura obtendo-se um resíduo

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3264ptlQ que foi dissolvido em ãgua. A solução aquosa foi liofilizada obtendo-se o composto do título (80 mg, 58% do rendimento teórico) na forma de um sólido, TLC rf 0,32 (SiC>2, metanol).

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo para preparação de ácidos carboxilicos aza-heterocíclicos N-substituídos e seus ésteres com a fórmula geral I

1 2 onde R e R sao iguais ou diferentes e representam, cada um, fenilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, 2-tienilo ou 3-tienilo, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos ou grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, alquilo C. ,, al3 4 -^b coxilo ou ciano; R e R representam, cada um, hidrogénio ou representam, conjuntamente, uma ligação; mélou2enél quando mélenéO quando m é 2; R e R^ representam, cada um, hidrogénio ou podem - quando m é 2 - representar, conjuntamente, uma

7 _ ligaçao, e R e OH ou alcoxilo C-,θ, p e 0, 1 ou 2, q e 0, 1 ou 8 -Lo
2, R é H e alquilo e dos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis ou - quando o grupo ãcido carboxílico não está esterificado - dos seus sais metálicos ou dos seus sais de amónio facultativamente alquilados - farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender a reacção de um derivado de hidroxiêter com fórmula geral IV (IV)

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- 44 - ' ⁵·’

1 2 3 4 8 onde R,R,R,R,R,peq são como definidos precedentemente, para formar um composto de fórmula V (V) em que Z é um grupo rejeitável adequado (i.e. halogéneo, tosilato, mesilato), e também por se deixar reagir o composto com a fórmula V com um derivado de aminoácido, com a fórmula VI (VI)

5 6 7 onde R , R , R , n e m são como definidos precedentemente, para formar um composto de fórmula geral I.

2 - Processo de preparaçao de compostos com a formu3 4 5 la geral I, definida como na reivindicação 1, onde R , R , R e 6 —

R são todos hidrogénio, caracterizado pela hidrogenação de compostos de formula Ia onde m é 2 e n ê 0.

la geral Ia

Processo de preparaçao de compostos com a fórmufa

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3 4 -12 5 onde R e R formam, conjuntamente uma ligaçao e onde R , R , R ,

6 7 8 r,R,R,p,q,men são definidos como na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um derivado de acetaldeído com a fórmula II (II) onde R e R são definidos como na reivindicação 1, com um composto com a fórmula III fa :<)f (III) onde Y é um grupo rejeitãvel adequado tal como halogéneo ou p-tolueno-sulfonato.
4 - Processo de preparação de compostos tendo a fórmula geral Ia definida como na reivindicação 3, caracterizado por compreender a reacção de um derivado de acetaldeldo com a fórmula

II

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3264ptlQ (II) com um alcano dissubstituído com a fórmula VII (VI I (CH₂)p ^x(CH₂)q onde R , p e q são definidos como na reivindicação 1 e onde Y e Z são grupos rejeitáveis adequados, tais como halogéneo, tosilato ou mesilato, para formar um derivado de viniléter com a fórmula VIII (VIII) onde R , R , R , p, q e z são definidos como na reivindicação 1 e onde se deixa reagir o derivado de viniléter com a fórmula VIII com um derivado de aminoácido com a fórmula VI (VI) para formar um composto com a fórmula geral Ia.
5 - Processo de preparação de compostos com a fórmula geral Ia definida como na reivindicação 3, que compreende a re

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3264ptl0 acção, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o derivado de viniléter com a fórmula VIII por uma reacção de transferência de fase do derivado de aldeído II

II) com o alcano dissubstituído com a fórmula VII (VI i;

(CH₂)p (CH₂)q
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte1 2 rizado por R e R serem, independentemente, fenilo, 2-metilfenilo, 2-clorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2-etilfenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo ou 3-metil-2-tienilo.
7 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 6,

3 4 caracterizado por R e R representarem cada um hidrogénio.
8 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 6,

3 4 caracterizado por R e R representarem, conjuntamente, uma ligação.

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9 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações

1 e 6-8, caracterizado por m ser 1 e n ser 1.
10 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 6-8, caracterizado por m ser 2 e n ser 0.
11 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes 1 e 6-8, caracterizado por p ser 0, q ser 1 ou 2 e R ser

H.
12 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi5 6 caçoes 1 e 6-11, caracterizado por R e R representarem, cada um, hidrogénio.
13 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi— 5 6 cações 1, 6-8 e 10-11, caracterizado por R e R representarem, conjuntamente, uma ligação.
14 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi~ 7 caçoes 1 e 6-13, caracterizado por R ser OH.
15 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi7 caçoes 1 e 6-13, caracterizado por R ser alcoxilo Ο^_θ, preferivelmente etoxilo ou metoxilo.
16 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender o passo de associação de um ãcido carboxílico aza-heterocíclico N-substituído, ou de um seu éster com a fõrmula geral I, preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, com um transportador farmaceuticamente aceitãvel.
17 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a referida composição compreender entre 0,5 mg e 1000 mg, e compreender de preferência, entre 1 mg e 500 mg, de um composto de fõrmula geral I por dose unitária.