PT92570A

PT92570A - Processo para a preparacao de composicoes anti-septicas aperfeicoadas contendo compostos de hexa-hidro-5-pirimidinamina e timol

Info

Publication number: PT92570A
Application number: PT92570A
Authority: PT
Inventors: Steven S Dills; Deborah A Nooman
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1988-12-14
Filing date: 1989-12-14
Publication date: 1990-06-29
Also published as: AU618154B2; US4992276A; KR900009043A; EP0373758A2; DK629989A; NO894999D0; CA2001824A1; EP0373758A3; NO894999L; AU4612789A; PH26683A; AR246431A1; FI895910A0; ZA899530B; JPH0678219B2; JPH02288825A; MX166594B; DK629989D0

Description

τ-τ-’νϊ, ^2^rO

Descrição referente a patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Steven S. Dillis e Deborah A. Nooman, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ANTI-SÊPTICAS APERFEIÇOADAS CONTENDO COMPOSTOS DE HEXA-HIDR0-5-PIRIMIDINAMINA E TIMOL"

DESCRIÇÃO

Antecedentes da Invenção 1. Âmbito da Invenção A presente invenção refere-se a novas composiçoes anti-sépticas orais adequadas para a promoção de higiene oral. As novas composiçoes preparam-se por combinação de uma quantidade terapêuticamente eficaz de uma composição anti-sêptica sinérgica constituída por um composto hexa-hidro--5-pirimidinamina e timol num veiculo oral ou num veiculo farmacêuticamente aceitável tal como um agente de volume de produtos de confeitaria. Estas composiçoes anti-sépticas orais sao adequadas contra as bactérias mais commumente associadas com a formaçao de placas dentarias e caries tais como Strepto-coccus sanquis e Streptococcus mutans, respectivamente. As composiçoes anti-sépticas sinêrgicas podem utilizar-se numa vasta variedade de produtos anti-sépticos orais de base aquosa e em produtos de confeitaria. Esta invenção refere-se também a metódos para preparar estes produtos anti-sépticos orais 1

e de confeitaria. 2. Descrição da Técnica Anterior

Os compostos hexa-hidro-5-pirimidinamina (5-amino-hexa-hidro-pirimidina), tais como hexatidina, que é também conhecido como 1,3-bis (2-etil-hexil)-hexa-hidro- -5-metil-5-pirimidinamina, são bem conhecidos na especialidade pelo seu vasto espectro de actividade anti-microbiana. Estes compostos hexa-hidro-5-pirimidinamina utilizam-se em composições orais de base aquosa para o tratamento de infecções orais tais como gengivites, ulceras orais, doenças periodontais, e para o controlo do odor da boca. A hexetidina é um derivado saturado de pirimidina que é solúvel na maior parte dos solventes orgânicos e praticamente insolúvel em água. A utilização da hexetidina em níveis terapêuticos, como base livre ou sal, tem muitas desvantagens organolépticas. Estas desvantagens incluem, por exemplo, manchas castanhas no esmalte dos dentes e sabor amargo. Têm-se desenvolvido esforços significativos no sentido de resolver estes efeitos secundários indesejáveis. A Patente Norte Americana Ne. 2 837 436, publicada por FondicK et al. e atribuída a Warner-Lambert Company, descreve composiçoes terapêuticas que incluem determinados compostos hexa-hidro-5-piri-midinamina e um veículo farmacêutico. 0 composto hexa-hidro-5-pirimidina pode ser hexetidina e as composiçoes terapêuticas podem conter aditivos opcionais para adicionarem aroma. A patente Norte Americana Νθ. 4 141 968, publicada por Kung et al. e atribuida a Doll GmbH, R.F. da Alemanha, desi :reve a preparaçao e utilização de dete rmina do sais sub situidos de acido benzoico de hexetidina , parti cular - mente os sais do acido te] reftálico e do ácido 4- sulfami 1-ben - zoíco. Estes sais sao referidos como possui ndo ac tivid ad bacterio stática adequada. 0 compo nente sal do ácido benzo ic pode ser mono-substituido ou di-substituidos. Os grupos subs ti tuintes no acido benzoíco sao seleccionados do g rupo co nstit ui do por - COOH, -OH, -NH 2’ S03 H e -S02NH. Quando o gr up 2

substituinte é - COOH ou - OH, o grupo tem que estar colocado na posição 4 (para) da porção ácido benzoíco. Quando o componente sal do ácido benzoíco é di-substituido, os grupos substi-tuintes têm que ser diferentes um do outro. Sao particularmente preferenciais os grupos substituintes colocados na posição 4 do anel ácido benzóico. Os exemplos dos sais substituídos de acido benzoico preferenciais de hexetidina incluem: tereftalato de 1,3-bis (2-etil-hexil)-hexa-hidro- —5-metil~5-pirimidinamina 4-sulfamil-benzoato de 1,3-bis(2-etil-hexil)-hexa--hidro-5-metil-5-pirimidinamina 4-hidroxi-benzoato de 1,3-bis (2-etil-hexil)-hexa--hidro-5-metil-5-pirimidinamina 2-amino-benzoato de 1,3-bis(2-etil-hexil)-hexe-hidro--5-metil-5-pirimidinamina 4-amino-benzoato de 1,3-bis(2-etil-hexil)-hexa-hidro--5-metil-5-pirimidinamina 4- amino—salicilato de 1,3-bis(2-etil-hexil)-hexa--hidro-5-metil-5-pirimidinamina 5- sulfo-salicicilato de 1,3-bis (2-etil-hexil)-hexa--hidro-5-metil-5-pirimidinamina A patente Norte Americana N2 . 4 206 198, publicada por SchmolKa e atribuída a BASF Wyandotte Corporation, descreve uma composição dentrífica que contém uma espuma que produz uma quantidade de um agente tenso-activo nao iónico e um agente anti-deterioraçao catiónico. 0 agente tenso-activo nao iónico é um aducto etoxilado de um álcool gordo ou 0 agente anti-deterioração catiónico pode ser hexetidina e a composição dentrífica pode conter aditivos aromatizantes opcionais tais como eucaliptos e metilsalicilato de sódio. A Patente Norte Americana Ns. 4 323 552, publicada por SchmolKa e atribuída a BASF Wyandotte Corporation, descreve uma composição dentrífica de gel altamente espumante referida como sendo compatível com agentes anti--microbianos. A composição de gel inclui um agente tenso-activo nao iónico e um agente anti-deterioraçao catiónico. 0 agente tenso-activo nao iónico é uma mistura cogenérica de compostos polimericos conjugados poli-oxi-butileno-poli-oxi-etileno 3

com os polimeros poli-oxi-butileno, possuindo a mistura um peso molecular médio de, pelo menos, 500. 0 agente anti-dete-rioraçao cationico pode ser hexetidina e podem incluir-se aditivos aromatizantes opcionais tais como eucaliptos e metil--salicilato na composição dentrlfica de gel altamente espumante . A.-- Patente Norte Americana Na . 4 343 785, publicada por SchmolKa e atribuída a BASF Wyandotte Corporation, descreve uma composição dentrífica de gel referida como mantendo as suas propriedade de gel a baixas temperaturas. 0 dentrífico gel contém aproximadamente 15% de uma mistura cogenérica de copolímeros de bloco conjugados poli-oxi-butile-no-poli-oxi-etileno, uma quantidade eficaz de um aditivo essencial e menos de aproximadamente 85% de água. 0 peso molecular médio dos polímeros poli-oxi-butileno na mistura ê, pelo menos 1200. As exigências adicionais referem-se ao peso molecular hidrofobico dos copolímeros de bloco poli-oxi-butileno-poli--oxi-etileno, ao conteúdo mínimo de poli-etileno e ao conteúdo mínimo de copolímero de bloco, o aditivo essencial na composição dentrifica legal pode ser hexetidina e podem incluir-se no gel agentes aromatizantes opcionais tais como eucalipto e metil-salicilato de sódio. A Patente Norte Americana Na. 4 522 806:, publicada por Muhlemann et al. e atribuída à Lever Brothers Company, descreve uma composição anti-placa que contém a combinação de hexetidina, como a base pirimidina insolúvel em água, mais um ou vários sais catiónicos de zinco. A composição anti-placa e referida como nao manchando os dentes. A Patente Norte Americana N2. 4 574 081, publicada por Shymon e atribuída a Colgate-Palmolive Company, descreve um dentrífico anti-placa possuindo um aroma melhorado constituído por um composto anti-placa, que pode ser hexetidina, um agente aromatizante que consiste, essencialmente, de, pelo menos 15% de anetol; até 46% de mentol, até 39% de hortelã pimenta, e um agente edulcorente num veiculo dentário contendo um abrasivo dentário. A patente Norte Americana Ns, 4 624 849, publicada por Toogood e atribuída a The Proctor & Gamble Com- 4

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pany, descreve uma pastilha terapêutica nao cariogénica constituída por um agente anti-microbiano catiónico e um lubrificante nao-ionico num veiculo farmacêuticamente aceitável. 0 agente anti-micro-biano pode ser hexetidina e o lubrificante é selec-cionado do grupo constituído por poli-etileno glicóis, gordura hidrogenada e óleo vegetal hidrogenado. A Patente Norte Americana Ns. 4 666 517, publicada por BaKar e atribuida à Colgate-Palmolive Company, descreve uma composição oral anti-placa e anti-gengivites constituída por uma combinação anti-séptica sinérgica de hexetidina e tri-decanol-1, na proporção em peso de 1:1 a 5:1, respectivamente. A Patente Britânica Ns. 1 468 557, atribuida à Societe Norgan, descreve uma composição farmacêutica referida como prolongado o efeito anti-bacteriano de hexetidina. A composição contem hexetidina, salicilato de colina e cloro-butanol num solvente farmacêuticamente aceitável. anti-algum grau das composi-eficácia sem hexa-hidro-5-permitir compostos Aumentando hexa-hidro-5-pirimidina-pode conter menos do composto os efeitos secundários sem um efícios terapêuticos. A presente omposiçoes anti-septicas orais s caracteristicas dos produtos presente invenção proporciona estas composiçoes anti-sépticas

Embora as anteriores composiçoes -sépticas orais contendo hexetidina proporcionem de actividade anti-septica oral melhorada, nenhuma çaos anteriores pode manter um elevado nível de as desvantagens caracteristicas dos compostos -pirimidinamina. Assim, sera comercialmente vantajoso aumentar ou potenciar a actividade anti-séptica de hexa-hidro-5-pirimidinamina, tais como hexetidina. a actividade anti-séptica do composto mina, um produto anti-séptico anti-séptico e assim reduzir decréscimo concomitante nos ben invenção proporciona estas c melhoradas sem as desvantagen anteriormente conhecidos. A também os métodos para preparar orais melhoradas. 5

Sumario da Invenção A presente invenção refere-se a composi çoes anti-sépticas orais que incluem uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma composição anti-séptica sinergica constituída por um composto anti-septico hexa-hidro-5-pirimidinamina e por timol num veiculo oral ou num veiculo farmaceuticamente aceitavel tal como um agente de volume de produtos de confeitaria. As composições anti-sépticas sinérgicas podem utilizar-se numa vasta variedade de produtos anti-sépticos orais de base aquosa e produtos de confeitaria. Esta invenção refere--se também a métodos pelos quais se podem preparar estes produ-tos anti-septicos orais e de confeitaria.

Descrição dos Desenhos A figura 1 representa em gráfico a curva de mortalidade que ilustra a actividade anti-microbiana de hexetidina, timol, e a combinação de hexetidina e timol nos organismo Straptococcus mutans. A.T.T.C. número de acesso 2 5175.

em gráfico a anti-microbiana óleos individu-mutans, A.T.T.C A figura 2 representa curva de mortalidade que ilustra a actividade de hexetidina, e a combinação de hexetidina com ais de essencias, nos organismos Streptococcus número de acesso 2 5175.

Descrição Pormenorizada da Invenção i- ao as de A presente invenção refere-se a compos çoes anti-septicas orais melhoradas e a um métodos para promo ção da higiene oral. Mais especificamente, a presente invenç refere-se a novas composiçoes anti-sépticas orais adequad na promoção da higiene oral e preparadas por combinação uma quantidade terapêuticamente eficaz de uma composição anti -séptica sinergica constituída por um composto hexa-hidro--5-pirimidinamina e por timol num veículo oral ou num veiculo farmacêuticamente aceitúcvel tal como um agente de volume de produto de confeitaria. As composições anti-sépticas sinér gicas podem utilizar-se numa vasta variedade de produtos anti 6

Esta prepa- -sépticos orais de invenção refere-se rar estes produtos base aquosa e produtos de confeitaria também a metódos pelos quais se podem anti-sépticos e de confeitaria.

Proporciona-se um metódo para melhorar a higiene oral que inclui a aplicaçao à cavidade oral, e em contacto com os dentes, de uma composição anti-séptica oral que inclui uma composição anti-séptica sinérgica constituída por um composto hexa-hidro-5-pirimidina e por timol num veículo oral ou num veículo farmacêuticamente aceitável, numa quantidade suficiente para inibir o crescimento de Streptococcucus mutans e Streptococcus sanquis na cavidade oral, em geral, ou nos dentes, em particular.

Na execução do método desta invenção, normalmente, utiliza-se a combinação anti-séptica sinérgica de um composto hexa-hidro-5-pirimidinamina e timol em conjunção com um veiculo oral nao toxico ou um veiculo farmacêuticamente aceitavel para preparar uma vasta variedade de composiçoes anti-septicas incluindo composiçoes orais e ingeriveis. As composiçoes orais incluem composiçoes que utilizam um veículo oral que é concebido para ser tomado na boca mas nao para ser ingerido tal como, por exemplo, produtos de higiene como produtos para levar a boca, enxaguar, aspersões orais, geles dentários e análogos. As composiçoes ingeriveis incluem composiçoes que utilizam veículos farmacêuticamente aceitáveis tais como agentes de volume de produtos de confeitaria que sao comestíveis ou parcialmente comestíveis e que sao concebidos para ser dilatáveis tais como, por exemplo, losanjas, pastilhas, chupa-chupas, nogado, suspensões, bonbons de mascar, goma de mascar e análogos.

As composiçoes anti-septicas sinérgicas da presente invenção estão presentes nas composiçoes antisêpti-cas orais em quantidades terapêuticamente eficazes. estas quantidades sao fácilmente determinadas pelos especialistas sem a necessidade de experimentação indevida. Numa forma de realizaçao preferencial, as composiçoes anti-sépticas orais incluem, em percentagem em peso (16 um composto hexa-hidro--5-pirimidinamina numa quantidade compreendida entre aproxima-damente 0,01% e 0,3%, e (2) timol numa quantidade compreendida 7

entre aproximadamente 0S01% e 0,4%. Numa forma de realizaçao mais preferencial, as composiçoes anti-sépticas orais incluem, em percentagem em peso (1) um composto hexa-hidro-5-pirimidina-mina numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,05% e 0,2%, e (2) timol numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,05% e 0.1%. Numa forma de realização mais preferencial, as composiçoes anti-sépticas orais incluem, em percentagem em peso, (1) um composto hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade compreendida entre 0,1% e 0,15%, e (2) timol numa quantidade compreendida entre 0,06% e 0,08%. 0 veículo farmacêuticamente aceitável esta presente numa quantidade suficiente para levar a quantidade total da composição a 100%.

Na presnete invenção pode utilizar-se qualquer composto hexa-hidro-5-pirimidinamina anti-séptico, nao-tóxico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. Os compostos hexa-hidro-5-pirimidinamina anti-septicos nao tóxicos e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis adequados estão descritos nas Patentes Norte Americanas Nes. 2 837 463 e 4 141 968, descrições que se incorporam aqui como referência. 0 composto hexa-hidro-5-pirimidinamina anti-séptico preferencial é hexetidina, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Os sais de adiçao de ácido farmacêuticamente aceitáveis de hexetidina sao os sais terftalato, 4-sulfamil-benzoato, 4- -hidroxi-benzoato, 2-amino-benzoato, 4-amino-benzoato, 4-amino--salicilato e 5-sulfo-salicilato, e análogos e as suas misturas . 0 timol, também conhecido como 5-metil--2-(l-metil-etil)fenol, obtém-se do óleo de essência de Thvmus vulgari L. e Monarda punctata L., Labiatae. Os óleos de essência sao geralmente oleos voláteis derivados de plantas e geralmente contêm cheiro ou aroma da planta. 0 timol ê um pó cristalino branco com um cheiro e sabor aromático e é solúvel em solventes orgânicos e apenas ligeiramente solúvel em água.

As composiçoes anti—sépticas sinergicas da presente invenção preparam-se por mistura do composto hexa-hidro-5-pirimidinamina e timol. • . A essência da presente invenção é o * efeito anti-bacteriano sinérgico de inibição do crescimento - 8 -

* * mutans e Streptococcus a, numa cavidade oral, ombinaçao anti-septica pirimidinamina e timol ti-sépticas sao nítida-simples combinação dos Sao, assim, reduzidos e outras desvantagens s hexa-hidro-5-pirimi- de bactérias, tais como Streptococcus sanquis, que se obém quando se utiliz uma quantidade terapêutica de uma c sinérgica de um composto hexa-hidro-5-num veiculo adequado. As propriedades an mente maiores do que as esperadas por componentes anti-sépticos sinérgicos. ou eliminadas as manchas nos dentes associadas com a utilização dos composto dinamina.

As composiçoes anti-septicas sinergicas uma vez preparadas, podem armazenar-se para utilização futura ou podem formular-se com aditivos convencionais tais como veículos orais e veículos farmacêuticamente aceitáveis tais como agentes de volume de produtos de confeitaria, para preparar uma vasta variedade de composiçoes anti-sépticas orais para se utilizarem em aplicações particulares. As composiçoes que utilizam um veículo oral podem estar na forma de um produto de lavar a boca, enxaguar, de uma aspersao oral, gel dentário e analogos. As composiçoes que utilizam um veiculo farmacêuticamente aceitável tal como um agente de volume de produto de confeitaria podem estar na forma de uma losanja, pastilha, chupa-chupa, nogado, suspensão, bombon de mascar, goma de mascar e análogos.

Numa forma desta invenção, a composição anti-septica oral inclui um veículo oral e está na forma de um liquido tal como um produto de lavar a boca, enxaguar ou uma aspersao oral. Regra geral, um produto anti-séptico de 1 avar a boca (ou enxaguar) da presente invenção, contém, em percentagem em peso, aproximadamente de 0,025% a 0,1% de um composto hexa-hidro-5-pirimidinamina, sendo preferencial aproximadamente 0,1%. Uma aspersao oral anti-septica da presente invenção contém, regra geral, em percentagem em peso, aproximadamente de 0,05% a 0,3% de um composto hexa-hidro-5-pirimi-dinamina, sendo preferencial aproximadamente 0,2%.

Os veiculos orais nao -tóxicos tipicos [ conhecidos na especialidade dentária podem utilizar-se na presente invenção. Os veículos pref erênciais incluem água e misturas água-álcool. As misturas água-álcool utilizam-se, 9

_ geralmente, numa proporção em peso entre aproximadamente 1:1 e aproximadamente 20:1, de preferência, entre aproximadamente 3:1 e aproximadamente 10:1, respectivamente. 0 valor de pH do veículo varia, geralmente, de aproximadamente 4 a 7, e de preferência, de aproximadamente 5 a 6,5. Um veículo possuindo um valor de pH inferior a aproximadamente 4 é, geralmente, irritante para a cavidade oral. Um veículo possuindo um valor de pH superior e aproximadamente 7 geralmente proporciona uma sensaçao desagradável na boca.

Os produtos de lavar a boca e as aspersões da presente invenção podem conter aditivos convencionais normalmente utilizados em composiçoes anti-sápticas orais. Estes aditivos incluem solução de sorbitol, um agente tenso-activo, um composto que proporciona flúor, um agente edulcoran-te, um agente aromatizante, um agente colorante um humectante, um agente tampao, e análogos, desde que os aditivos nao inter-firem com as propriedades anti-sápticas do composto hexa-hidro--5-pirimidinamina. conten-edulco-desejá-aroma, e forte A composição anti-sáptica oral liquida da presente invenção pode conter sorbitol ou solução de sorbitol em concentrações peso, volume elevadas (p/v), isto é, de aproximadamente 25% a 75% p/v, e, de preferência, aproximadamente de 50% a 60% p/v, de solução de sorbitol, Pharmacopeias Norte Americana, que é uma solução de sorbitol em água do 70% de sólidos totais. A solução de sorbitol fornece rências e corpo a composição e proporciona uma sensaçao vel na boca.A solução de sorbitol aumenta também o evita o sabor azedo e proporciona uma sensaçao fresca na boca.

Os agentes tenso-activos (agentes acti-vos de superfícies) sao compostos orgâncicos que reduzem a tensão superficial entre liquidos e ajudam na dispersão de uma composição na cavidade oral. 0 agente tenso-activo da presente invenção pode ser nao iónico, anfólitico, ou catióni-co. As composiçoes anti-sápticas orias liquidas da presente invenção podem conter agentes tenso-activos em quantidades . ate aproximadamente 5%, e, de preferência, entre aproximadamen-* te 0,05% e 2%, em peso da composição anti-séptica oral líquida. -10 -

Os agentes tenso-activos nao iónicos adequados na presente invenção incluem copolímeros de bloco poli (oxi-etileno)-poli (oxi-propileno). Estes copolímeros sao conhecidos comercialmente pelo nome nao-registado de polo-xameros, nome que e utilizado em associaçao com um sufixo numérico para designar a identificação individual de cada polímero. Os poloxameros podem ter conteúdos variáveis de óxido de etileno e de óxido de propileno o que origina que os poloxameros tenham uma vasta gama de estruturas químicas e de pesos moleculares. Os agentes tenso-activos poloxameros nao iónicos da presente invenção sao nao-tóxicos, sao aceitáveis como aditivos alimentares directos, são estáveis, facilmente dispersáveis em sistemas aquosos e sao compatíveis com a vasta variedade de ingredientes de formulação utilizados nas composiçoes orais.

Os agentes tenso-activos poloxameros da presente invenção devem possuir um Equilíbrio Hidrofílico--Lipofilico (HLB) compreendido entre, aproximadamente, 10 e 30, e, depreferência, entre aproximadamente 10 e 25. Os poloxameros adequados nesta invenção incluem: Poloxameros 105, 108, 123, 124, 183, 184, 185, 188, 215, 217, 234, 235, 237, 238, 284, 288, 334, 335, 338 e 407. Um poloxamero particularmente preferencial e Poloxamero 407, que tem um HLB de aproximadamente 22, e é vendido sob a marca registada Pluronic F-127 por BASF-Wyandotte, Parsippany, New Jersey. Quando presentes na composição anti-sêptica oral liquida, os poloxameros devem constituir entre aproximadamente 0,2% e 2%, e de preferência, entre aproximadamente 0,5% e 1%, em peso do volume total da composição anti-séptica oral líquido (p/v).

Outro tipo de agentes nao-iónicos adequados nesta invenção sao os óleos de rícino hidrogenados etoxi-lados. Estes agentes tenso-activos preparam-se por hidrogenaçao do oleo de ricino e tratamento do produto hidrogenado com aproximadamente 10 a 200 moles de etileno glicol. Estes óleos de rícino hidrogenados etoxilados sao conhecidos pelo nome nao-registado de óleo rícino hidrogenados PEG, de acordo com o dicionário de Cosmetics, Toiletries anda Fragrance Associa- a „ __ tion, 3 Edição, nome que e utilizado em associaçao com um 11

sufixo numérico para designar o grau de etoxilaçao do produto óleo de rícino hidrogenado, isto é, o número de moles de óxido de etileno adicionado ao produto óleo de rícino hidrogenado. Os óleos de rícino hidrogenados PEG adequados incluem PEG 16, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 80, 100 e 200. Numa forma de reali-zaçao preferencial, o agente tenso-activo óleo de rícino hidrogenado PEG é Cremophor RH 40, um produto comercialmente disponível de BASF-Wyandotte, Parsippany, New Jersey. Os agentes tenso-activos oleos de rícino hidrogenado etoxilado, quando presentes na composição anti-séptica oral líquida, devem constituir aproximadamente 0,2% a 2%, e, de preferência, aproxima-damente 0,5% a 1%, em peso do volume total da composição anti--séptica oral liquida (p/v).

Outros agentes tenso-activos nao-ionicos adequados na presente invenção incluem condensados de ésteres sorbitano de ácidos gordos com óxido de etileno (poli-sorbatos) tais como mono-oleato de sorbitano com aproximadamente 20 a 60 moles de óxido de etileno (por exemplo, "Tweens", uma marca registada de ICI Norte Americana, Inc). Os poli-sorbatos particularmente preferenciais sao Poli-sorbato 20 (poli-oxi--etileno 20 mono-laurato de sorbitano, Tween 20) e Poli-sorbato 80 (poli-oxi-etileno 20 mono-oleato de sorbitano, Tween 20).

Agentes tenso-activos nao-iónicos adicionais, adequados na presente invenção sao os produtos de condensação de um óxido de alfa-olefina contendo 10 a 20 átomos de carbono, um álcool poli-hidrico contendo 2 a 10 átomos de carbono, e 2 a 6 grupos hidroxilo, e óxido de etileno ou uma mistura de óxido de etileno e óxido de propileno. Os agente tenso-activos resultantes sao polímeros que possuem um peso molecular compreendido entre aproximadamente 400 e 1600, contêm aproximadamente 40% a 80% de óxido de etileno, em peso, e tem uma proporção em moles entre o óxido de alfa-olefina e o álcool poli-hidrico compreendida entre aproximadamente 1:1 e 1:3, respectivamente.

Outros na presente invenção incluem de ácidos gordos compo li-etilen to de sorbitano conden sado com agentes nao-iónicos adequados condesados de ésteres sorbitano o glicol tais como di-isosteara-poli-etileno glicol. Um conden- 12

sado polietileno glicol de um éster sorbato de di-isostearato é EmSorb 2726, um produto comercialmente disponível fabricado por Emery Industries Incorporated, Linden, New Jersey.

Os agentes tenso-activos anfotéricos tem a capacidade de se comportarem como um ácido ou como uma base. Os agentes tenso-activos anfotéricos adequados na presente invenção incluem derivados de imidazol quaternário.

Os agentes tenso-activos catiénicos sao agentes tenso-activos que transportam uma carga positiva. Os agentes tenso-activos catiénicos adequados na presente invenção incluem cloreto de ceti-piridíneo.

Os compostos que proporcionam fluor podem ser completa ou ligeiramente solúveis em água e caracte-rizam-se pela sua capacidade de libertar ioes fluoreto ou ioes contendo fluoreto em água e pela sua não reacção com outros componentes na composição. Os compostos típicos que proporcionam fluor são sais inorgânicos fluoreto tais como sais solúveis em água de metais alcalinos, metais alcalino--terrosos e metais pesados, por exemplo fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto estânico, fluoreto estanhoso, fluoreto de bário, fluoreto-silicato de sódio, fluoro-silicato de amonio, fluoro-zirconato de sódio, mono-fluoro-fosfato de sódio,mono-e di-fluoro-fosfatos de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluoretados. Os fluoretos de metais alcalinos, fluoreto de estanho e os mono-fluoro-fosfatos, tais como fluoreto de sódio e estanhoso, mono-fluorofosfato de sódio e suas misturas, sao preferenciais, A quantidade de compostos que proporciona fluor presente na presente composição anti-septica oral líquida depende do tipo de composto que proporciona flúor utilizado, da solubilidade do composto de flúor, e da natureza da composição anti-séptica oral líquida final. A quantidade de composto que proporciona flúor utilizado tem que ser uma quantidade nao-toxica. Regra geral, o composto que proporciona fluor, quando utilizado, está presente numa quantidade até aproximadamente 1%, de preferência, compreendida entre aproxi- 13

madamente 0,001% e 0,05%, em peso da composição anti-séptica oral líquida.

Quando se utilizam agentes edulcorantes (edlcorantes), podem utilizar-se os edulcorantes bem conhecidos na especialidade, incluindo edulcorantes naturais e artificiais. 0 agente edulcorante utilizado pode ser seleccionado de uma vasta gama de materiais incluindo agentes edulcorantes solúveis em agua, agentes edulcorantes artificiais solúveis em água, agentes edulcorantes solúveis em água derivados de agentes edulcorantes solúveis em água que ocorrem naturalmente, agentes edulcorantes de base dipeptidea, e agentes edulcorantes de base proteinas, incluindo suas misturas. Sem se limitar a agentes edulcorantes particulares, as categorias e exemplos representativos incluem: (a) agentes edulcorentes solúveis em água tais como monos-sacarideos, dissacarídeos e polissacarídeos tais como xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (lelulo-se) sacarose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose e glicose derivado de sacarose), amido parcialmente hidroslado, solidos de xarope de cereais, di-hidro-calconas, monelina, esteviosidos, glicirrizina, e álcoois de açúcar tais como sorbitol, manitol, meltitol, hidrolisatos de amido hidrogenados e suas misturas; (b) edulcorantes artificiais solúveis em água tais como sais solúveis de sacarina, isto é, sais sacarina de sódio ou cálcio, sais ciclamato, o sal sódio, amónio ou cálcio de 3.4- di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiaziana-4-ona-2,2-di-óxido, o sal potássio de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazina-4--ona-2,2-dióxido (Acessulfamo K), a forma ácido livre de sacarina, e análogos; (c) edulcorantes de base dipeptidea, tais como edulcorantes derivados de ácido L-aspártico, tais como éster metílico de L-aspartil-L-fenil-alamina (Aspartamo) e os materiais descritos na Patente Norte Americana N2 3. 492.131, hidrato de L-alfa-aspartil-N (2,2, 4,4-tetra-metil-3-ti-etanil)-D-alanina-mida (Alitamo), ésteres metílicos de L-aspartil-L-fenil-glice-rina e L-aspartil-L-2,5-di-hidro-fenil-glicina, L-aspartil- 2.5- di-hidro-L-fenil-alanina, L-aspartil-L-(1-ciclo-hexeno)- 14

-alanina, e análogos; (d) edulcorantes solúveis em água derivados de edulcoran-tes solúveis em água que ocorrem naturalmente, tais como derivados clorados de açúcar ordinário (sacarose), conhecidos, por exemplo, sob a designação de produto de sucralose; e (e) edulcorantes de base proteínas tais como thoumaoccous danielli (Thaumatin I e II).

Regra geral, utiliza-se uma quantidade eficaz de agente edulcorante para proporcionar o nível de edulcorância desejado na composição anti-séptica oral líquida particular, e esta quantidade varia com o edulcorante seleccio-nado e o produto anti-séptico oral final. A quantidade de edulcorante normalmente presente está compreendida entre apro-ximadamente 0,0025% e 90%, em peso da composição anti-séptica oral líquida, de acordo com o edulcorante utilizado. A gama exacta de quantidades para cada tipo de edulcorante é bem conhecido na especialidade e nao é objecto da presente invenção.

Os agentes aromatizantes (aromas, aroma-tizantes) que se podem utilizar incluem os aromas conhecidos dos especialistas, tais como aromas naturais e artificiais. Os agentes aromatizantes adequados incluem hortelãs, tais como hortelã pimenta, aromas de citrinos tais como aromas de laranja, limão, baunilha artificial, canela, vários frutos, individuais e misturados e análogos. A quantidade de agente aromatizante aqui utilizada e, normalmente, um assunto de preferência dependente de factores tais como o tipo de composição anti-séptica oral liquida final, do aroma individual utilizado, e a força de aroma desejada. Assim, a quantidade de aromatizante pode variar para se obter o resultado desejado no produto final e tais variações estão dentro das possibilidade dos especialistas sem a necessidade de experimentação indevida. Quando se utilizam agentes aromatizantes, geralmente, utilizam-se em quantidades que podem, por exemplo, variar entre aproximadamen-te 0,05% e 6%, em peso da composição anti-séptica oral liquida.

Os agentes colorantes (colorantes, de coloraçao) adequados na presente invenção utilizam—se em 15

quantidades eficazes para produzirem a cor desejada. Estes agentes colorantes incluem pigmentos que se podem incorporar em quantidades até aproximadamente 6%, em peso da composição anti-septica oral liquida. Pode incorporar-se um pigmento preferencial, dioxido de titânio em quantidades até aproximadamente 2%, e mais preferêncialmente menos do que aproximadamente 1%, em peso da composição. Os agentes colorantes podem também incluir colorantes alimentares naturais e corantes adequados para alimentaçao, drogas e aplicações cosméticas. Estes colorantes são conhecidos como corantes e lacas F.D.& C. Os materiais aceitáveis para as utilizações anteriores sao de preferencia solúveis em agua. Os exemplos ilustratitos nao limitantes incluem o corante de indigo conhecido como F.D.& G. Azul Ns. 2, que é o sal di-sédio do ácido 5,5-indigo-estanho-di-sulfóni-co. Da mesma forma, o corante conhecido como F.D.& C. Verde N2. 1 inclui um corante tri-fenil-metano e é o sal mono-sódio de 4-£4-(N-etil-psulfonio-benzil-amino)-di-fenil-metilenoj- - 0L-(N-etil-N-p-sulf onio-benzil)-delta-2,5-ciclo-hexa'dieno--imina]| . Pode encontrar-se uma lista completa de todos os colorantes F.D.& C. e as suas estruturas químicas correspondentes na KirK-Othmer Enciclopédia of Chemical Technology, 3-Ediçao, no volume 5 nas páginas 857-884, cujo texto se incorpora aqui como referência.

Os agentes humectantes adequados na presente invenção incluem glicerina, propileno glicol, poli--etileno glicol, sorbitano, fructose, suas misturas e análogos. Os agentes humectantes, quando utilizados, podem estar presentes em quantidades compreendidas entre aproximadamente 10% e 20%, em peso da composição anti-séptica oral liquida.

Os agentes tampao adequados na presente invenção incluem ácido citrico-citrato de sódio, ácido fosfôri-co-fosfato de sódio, e ácido acético-acetato de sódio em quantidades até aproximadamente 1%, e, de preferência, compreendidas entre aproximadamente 0,05% e 0,5%, em peso da composição anti-séptica oral líquida. A presente invenção inclui métodos para fazer as composiçoes anti-septicas orais liquidas melhoradas. As composiçoes finais preparam-se facilmente utilizando 16

os metodos geralmente conhecidos pelos especialistas na técnica dentária. Num tal método, faz-se uma composição anti-septica >

oral, dissolvendo, primeiro, o agente tenso-activo em agua, misturando depois sorbitol ou solução se sorbitol à solução de tenso-activo ate o sorbitol de dissolver, Os agentes colo-rantes, os agentes edulcorantes adicionais, e aditivos semelhantes misturam-se ao mesmo tempo que se adiciona o sorbitol. Misturam-se, então, o composto hexa-hidro-5-pirimidinamina e timol a solução agente tenso-activo/sorbitol até se dissolverem. Ajuste-se o valor do pH da solução a 5-6 utilizando ácido clorídrico IN ou hidróxido de sódio IN. Adicionam-se, depois, gua ou álcool ou suas misturas à solução, com mistura, ate e obter o volume de solução final. Numa forma de realizaçao referencial, o composto hexa-hidro-5-pirimidinamina e timol dicionam-se á solução como ingrediente final.

Os aparelhos adequados de acordo cora a presente invenção incluem os aparelhos de mistura bem conhecidos na especialidade dentária, e a selecçao dos aparelhos específicos é, assim, evidente para o especialista.

Numa outra forma desta invenção, a composição anti-séptica oral inclui um veiculo oral e esta na forma de um gel dentário. Como utilizado aqui, o termo "gel" significa um colóide sólido ou semi-sólido que contém quantidades consideráveis de água. As partículas coloidais num gel estão ligadas em conjunto numa malha coerente que imobiliza a água contida dentro da malha. A quantidade maxima de composto hexa-hidro-5-pirimidinamina que pode estar presente num gel dentário está relacionada com a solubilidade do composto hexa-hidro--5-pirimidinamina no veículo oral utilizado. Regra geral, um gel dentário contém, em percentagem em peso, entre aproxima-damente 0,05% e 0,3% de um composto hexa-hidro-5-pirimidinami-na, sendo preferencial aproximadamente 0,2%.

Nas c veículo oral é, geralmente, numa quantidade compreendida • em peso da composição gel o e 9 omposiçoes de gel dentário, consituido por água, tipicament entre aproximadamente 10% e 90% dentária. 0 polietileno glicol 17 9

propileno glicol, glicerina, sorbitol ou suas misturas podem também estar presentes no veículo como agentes humectantes ou ligantes, em quantidades compreendidas entre aproximadamente 18% e 30%, em peso da composição gel dentária. Os veículos orais particularmente preferenciais são constituídos por misturas de agua com polietileno glicol ou agua com glicerina e polipropileno glicol.

Os geles dentários da presente invenção incluem um agente gelificante (agente de espessamento) tal como uma gama natural ou sintética. Podem utilizar-se agentes gelificantes tais como hidroxi-etil celulose, metil celulose e analogos. 0 agente gelificante preferencial é hidroxi-etil celulose. Os agentes gelificantes podem utilizar-se em quantidades compreendidas entre aproximadamente 0,5% e 5%, e, de preferência, entre aproximadamente 0,5% e 2%, em peso da composição de gel dentário.

As composiçoes de gel dentário da pre-senteinvençao podem conter os aditivos convencionais atrás referidos para composiçoes anti-septicas de lavagem da boca e de asperçao e, em adiçao, podem conter aditivos convencionais adicionais tais como um agente de polimento, um agente de sensibilizador, um conservante e análogos, desde que os aditivos nao interfiram com as propriedades anti-septicas do composto hexa-hidro-5-pirimidinamina. A solução de sorbitol, os agentes tenso-activos, os compostos que proporcionam flúor, os agentes edulcorantes, os agentes aromatizantes, os agentes colorantes, humectantes e tampao atrás apresentados como adequados para as composiçoes anti-sépticas orais líquidas de lavagem de boca e de aspersao podem também utilizar-se nas composiçoes de gel dentário. Em adiçao dos agentes tenso-activos aniónicos, nao-iénicos, anfotéricos e catiónicos apresentados atrás como adequados pai : içoes anti-sépticas de lavagem da boca e de aspersao, as composiçoes de gel dentário podem também conter um agente tenso-activo 3witterioníco. Estes agentes tenso-activos 3vitterionico, quando utilizados | no gel dentário, podem estar presentes em quantidades até • aproximadamente 5%, e, de preferência, compreendidas entre 18

aproximadamente 0,05% e 2%, em peso da composição de gel dentário . ο

Os agentes tenso-activos 3witterionicos incluem betaínas e sulfo-betaínas. As alquil-dimetil-betaínas típicas incluem decil-betalna ou acetato de 2-(N-decil-N,N--di-metil-amónio), coco-betaína, miristil-betaína, palmitil--betaína, lauril-betaina, cetil-betaínaestearil-betaína e análogos. De modo semelhante as amido-bataínas incluem coco--amido-etil-betaína, coco-amido-propil-betaína, lauramido--propil-betarina e análogos. As sulfa-betaínas são semelhantes, na estrutura, às betaínas, mas têm um grupo sulfonato no lugar do grupo carboxilato e incluem alquil-sulfo-betaínas, alquil--amido-sulfo-betaínas e alquil-amino-sulfobetaínas.

As composiçoes de gel dentário da presente invenção podem também incluir um agente de polimento. Era geles líjnpidrs, é preferencial um agente de polimento de sílica coloidal e/ou complexos alumino-silicatos de metais alcalinos, uma vez que estes materiais têm índices de refracçao próximos dos índices de refracçao dos sistemas gelificantes comummente utilizados em geles dentários. Em geles nao límpido, pode utilizar-se um agente de polimento de carbonato de cálcio ou di-hidrato de cálcio. Estes agentes de polimento podem utilizar-se em quantidades até aproximadamente 75%, e, de preferência, em quantidades até aproximadamente 50%, em peso da composição de gel dentário. 0 gel dentário pode conter também um agente desensibilizador tal como uma combinação de ácido cítrico e citrato de sodio. 0 ácido citrico pode utilizar-se numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,1% e 3%, e, de preferência, entre aproximadamente 0,2% e 1%, em peso, e o citrato de sódio pode utilizar-se numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,3% e 9%, e, de preferência, entre aproximadamente 0,6% e 3%, em peso da composição de gel dentário.

Os conservantes adequados na presente invenção incluem hidroxi-anisola butilado (BHA), hidroxi-tolue- * no butilado (BHT), ácido benzoíco, ácido ascórbico, metil- • -parabeno, propil-parabeno, tocoferois e suas misturas. Quando 19

se utilizam conservantes, estão geralmente presentes em quantidades até aproximadamente 1,0%, e, de preferência, de aproxima-damente 0,1% a 1,0%, em peso da composição de gel dentário. A presente invenção inclui os métodos para fazer composiçoes anti-septicas orais liquidas melhoradas. As composiçoes finais preparam-se facilmente utilizando os métodos geralmente conhecidos dos especialistas na técnica dentária. Num tal método, faz-se um gel dentário anti-séptico por, primeiro, dispersão de um agente gelificante num liquido (humectante e/ou água), depois mistura à dispersão de uma solução aquosa dos aditivos solúveis em água tais como o composto que proporciona flúor, edulantes e análogos, adiçao, estão, do agente de polimento, e finalmente, mistura do agente tenso-activo, do agente aromatizante, e da composição anti-séptica sinérgica contendo o composto hexa-hidrο-5-pxrxmxdina-mina e timol. Enchem-se, então, tubos em a mistura de gel final ou embala-se de outra forma. Os líquidos e sólidos num produto gel sao proporcionados para formarem uma massa cremosa ou gelificada que é extrudxvel a partir de um recipiente pressurizado ou de um tubo compressivel.

Os aparelhos adequados de acordo com a presente invenção incluem aparelhos de mistura bem conhecidos na técnica dentária, e a selecção do aparelho específico é, assim, evidente para o especialista.

Um aspecto importante da presente invenção inclui uma composição de confeitaria dura ou macia que incorpora a composição anti-séptica sinérgica da invenção e um método para a preparaçao de produtos de confeitaria duros ou macios. Nesta forma desta invenção, a composição anti-séptica oral inclui um veículo farmacêuticamente aceitável tal como um agente de volume de produto de confeitaria, a composi-çao entx-septxca sxnergxca da xnvençao, e vários aditivos Os produtos de confeitaria podem estar na forma de uma losánja pastilha, chupa-chupa, nogado, suspensão, bombom de mascar, goma de mascar e analogos. Os veículos farmacêuticamente aceitáveis podem preparar-se a partir de uma vasta gama de materiais. Sem ser limitante, tais materiais, para preparar um produ- 20

to de confeitaria anti-séptico particular, incluem diluentes, ligantes e adesivos, lubrificantes, desintegrantes, agentes colorantes, agentes de volume, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes e vários materiais tais como agentes tampao e adsorventes. A preparaçao de formulação de produtos de confeitaria é historicamente bem conhecida e tem variado pouco com os anos. Os produtos de confeitaria têm sido classificados como produtos de confeitaria "duros” ou produtos de confeitaria "macios". As composiçoes anti-sépticas sinérgicas da presente invenção podem incorporar-se em composições de produtos de confeitaria por mistura da composição da invenção com produtos de confeitaria convencionais duros e macios.

Como aqui utilizado, o termo material de confeitaria significa um produto que contém um agente de volume seleccionado de uma vasta variedade de materiais tais como açúcar, xarope de cereais, e no caso de agentes de volume sem açúcar, álcoois de açúcar tais como sorbitol e manitol e suas misturas. 0 material de confeitaria pode inclui substâncias tais como por exemplo losanjas, pastilhas, chupa-chupas, nogado, suspensões, bombons de mascar, goma de mascar e análogos. 0 agente de volume está presente numa quantidade suficiente para levar a quantidade total de composição a 100%. Regra geral, o agente de volume está presente em quantidades até aproximadamente 99,98%, de preferência, em quantidades até aproximadamente 99,9%, e raais preferencialmente em quantidades ate aproximadamente 99%, em peso de composição anti-séptica oral.

As losanjas sao formas de dosagem de medicamentos aromatizados concebidas para serem chupadas e mantidas na boca. As losanjas podem estar em várias formas tais como formas planas, circulares, octogonais e bi-convexas. As bases de losanja estão geralmente em duas formas: losanja de bombons duros, fervidos e losanjas de pastilhas comprimidas.

As losanjas de bombons fervidos duros podem processar-se e formular-se pelos meios convencionais Regra geral, uma losanja de bombom fervido duro tem uma base - 21 -

composta por uma mistura de açúcar e outros agentes de volume carbo-hidratos mantidos num estado cmorfo ou vítreo. Esta forma amorfa ou vítrea ê considerada um xarope sólido de açúcares geralmente com aproximadamente 0,5% a 1,5% de humidade. Estes materiais contem, normalmente, até aproximadamente 92% de xarope de cereais, até aproximadamente 55% de açúcar e de aproximadamente 0,1% a 5% de água, em peso da composição final. 0 componente xarope prepara-se, geralmente, a partir de xaropes de cereais com conteúdo elevado em frutose, mas pode incluir outros materiais. Podem também adicionar-se ingredientes adicionais tais como agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, acidulantes, agentes colorantes e análogos.

As losanjas de bombons fervidos podem também preparar-se a partir de açúcares não fermentáveis tais como sorbitol, manitol, e xarope de cereais hidrogenado. Os xaropes de cereaishidrogenados típicos são Lycasin, um produto comercialmente disponível fabricado por Roquette Corporation, e Hystar, um produto comercialmente disponível fabricado por Lonza, Inc. As losanjas bombons podem conter até aproximadamente 95% de sorbitol, uma mistura de sorbitol e manitol numa proporção entre aproximadamente 9,5: 0,5 e 7,5: 2,5, e xarope de cereais hidrogenado até aproximadamente 55%, em peso do componente xarope sólido.

As losanjas de bombons fervidos podem preparar-se, de forma rotineira, pelos métodos convencionais tais como os que envolvem fogoes de chama, fogoes de vácuo, e fogoes de superfície de raspar também referidos como fogoes atmosféricos de alta velocidade.

Os fogoes de chama envolvem o método tradicional de fazer uma base losanja de bombom fervido. Neste método, dissolve-se a quantidade desejada de agente de volume carbo-hidrato em agua por aquecimento do agente numa caldeira até o agente de volume se dessolver. Pode, então, adicionar- se agente de volume adicional e continuar a cozer-se até se obter uma temperatura final de 145 a 156°C. Arrefece-se-se, então, a porção e trabalha-se como uma massa semelhante a plástico para incorporar aditivos tais como aromas, colorantes e análogos. 22

Um fogão atmosférico de alta velocidade utiliza uma superfície permutadora de calor o qual envolve o espalhar de uma película de bombom numa superfície permutador de calor, sendo o bombom aquecido a 165 a 170°C em poucos minutos. 0 bombom é, então, arrefecido rapidamente a 100 a 120°C e trabalhado como uma massa semelhante a plástico para permitir a incorporação dos aditivos, tais como aromas, colo-rantes e análogos.

Nos fogoes de vacuo, ferve-se o agente de volume carbo-hidrato a 125 a 132°C, aplica-se o vácuo e a água adicional é fervida sem aquecimento extra. Depois de se completar o aquecimento, a massa é um semi-sólido e tem uma consistência semelhante a plástico. Neste pontos misturam--se os aromas, colorantes e outros aditivos à massa por intermédio de operaçoes mecânicas de mistura de rotina. A mistura óptima necessária para misturar uniformemente os agentes aromatizantes, os agentes colorantes e outros aditivos durante o fabrico convencional de losan-jas de bombons fervidos é determinada pelo tempo necessário para se obter uma distribuição uniforme dos materiais. Verificou-se que tempos de mistura de 4 a 10 minutos sao, normalmente aceitáveis.

Depois das losanjas de bombom fervido terem sido adequadamente endurecidos, podem cortar-se em por-çoes manipuláveis ou moldados nas formas desejadas. Pode utili-zar-se uma variedade de técnicas de moldagem de acordo com a forma e tamanho desejados para o produto final. Uma discussão geral da composição e preparaçao de produtos de confeitaria duros pode encontrar-se em H.Â. Lieberman, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, volume 1 (1980), Mareei DeKKer, Inc., Nova YorK, N. Y. nas páginas 339 a 469, descrição que se incorpora aqui como referência. Φ*

Os aparelhos adequados de acordo com a presente invenção incluem aparelhos de cozer e misturar bem conhecidos nas especialidades de fabrico de produtos de confeitaria, e, assim, a selecçao do aparelho específico * evidente para o especialista. 23

Em contraste, os produtos de confeitaria em pastilhas comprimidas contém materiais particulados e são formados em estruturas sob pressão. Estes produtos de confeitaria contém, regra geral, açúcares em quantidades até aproxima-damente 95%, em peso da composição, e excipientes típicos de pastilhas tais como ligantes e lubrificantes assim como agentes aromatizantes, agentes colorantes e análogos.

Em adiçao aos materiais de confeitaria duros as losanjas da presente invenção podem ser feitos de materiais de confeitaria macios tais como os contido no nogado. A preparaçao de produtos de confeitaria macios, tais como nogado, envolve métodos convencionais, tais como a combinação de dois componentes primários, nomeadamente (1) um xarope de ponto de ebulição elevado tal como um xarope de cereais, hidrolisato de amido hidrogenado ou análogos, e (2) um batido de textura relativamente leve, geralmente, preparado de albumina de ovo, gelatina, proteínas vegetais, tais como compostos derivados de soja, compostos derivados de leite sem açúcar tais como proteínas de leite, e suas misturas. 0 batido é, reg ra gera 1, r elati vamente leve, e pode, por exemplo, variar, em densida de, entre aproximadamente 0,5 e 0,7 / 3 gramas/cm . 0 xarope de ponto de ebulição el evado, ou "bob xarope " do produto de confeitaria maci .o e relativ amente vis coso e tem uma densidade mais elevada do que o comp onente bat ido, e con tém, frequentemente, uma quant idade subst âncial de agente de volume carbo-hidrato tal como um hidro lisato de amido hidrogenado. Convencionalmente, a . composição final de nogado pre ipara- -se por adiçao do "bo b x arope" ao batido sob agitaç :ao, para formar uma mistura básica de nogado. Podem adi cionar- se, depoi s, também sob agitaçao, ingredientes a dicio- nais tais como agentes aromatizantes, agentes de volume carbo-hidratos adicionais, agentes colorantes, conservantes, medicamentos, suas misturas e analogos. Pode encontrar-se uma discussão geral da composição e preparação de produtos de confeitaria nogado em B.W. Minifie, Chocolate, Cocoa and Confectionary: Science and Tecnhology, 2-, Edição, AVI Publishing Co., Inc., Westport, Conn. (1980) nas páginas 424 - 425, descrição que se incorpora aqui como referência. 24 0 procedimento para a preparaçao de produtos de confeitaria macios envolve procedimento conhecidos. Em geral, prepara-se primeiro o componente batido e em seguida adiciona-se lentamente o componente xarope, sob agitaçao a uma temperatura de pelo menos aproximadamente 65°C., e, de preferência a pelo menos aproximadamente 100°C. A mistura dos componentes contínua a ser misturada para formar uma mistura uniforme, depois do que se arrefece a mistura a uma temperatura abaixo de 80°C., ponto em que se pode adicionar o agente aromatizante. Mistura-se adicionalmente a mistura por um perio-do adicional até que esteja pronta para se remover e moldar em formas de produtos de confeitaria adequadas.

As composiçoes anti-septicas orais podem também estar na forma de uma suspensão farmacêutica. As suspensões farmacêuticas desta invenção podem preparar--se por métodos convencionais há muito estabelecidos na técnica das misturas farmacêuticas. As suspensões podem conter materiais suplementares utilizados na técnica de formulação de suspensões. As suspensões da presente invenção podem incluir: (a) conservantes como ácido benzéico, ácido sórbico, metil-parabeno, e propil-parabeno. Os conservantes estão geralmente presentes em quantidades até aproximadamente 1%, e de preferência de aproximadamente 0,05 a 0,5%, em peso da suspensão ; (b) agentes tampao, como ácido citríco - citrato de sódio, ácido fosfórico-fosfato de sódio, e ácido acético - acetato de sódio em quantidades até cerca de 1%, e de preferência de aproximadamente 0,05% a 0,5%, em peso da suspensão; (c) agentes de suspensão ou espessamento como produtos celulósicos como metil-celulose, carragenanos como ácido aligi-nxco e seus derivados, xantinas, gelatina, acacis, e celulose miscrocristalina em quantidades até aproximadamente 20%, e de preferência de aproximadamente 1% a 15%, em peso da suspensão ; (d) agentes anti-espumantes como di-metil-poli-siloxano em quantidades até 0,2%, e de preferência de aproximadamente 0,01% a 0,1%, em peso da suspensão; 25

(e) agentes edulcorantes como aqueles edulcorantes bem conhecidos na especialidade, incluindo edulcorantes naturais e artificiais. Agentes edulcorantes como monossacarideos, dissacarídeos e polissacarídeos tais como xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulose), sacarose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose e glicose derivada da sacarose), amido parcialmente hidrolizado, xaropes sólidos de cereais, de-hidro-calconas, monelina, esteviosidos, glicirrizina, e álcoois de açúcar como sorbitol, manitol, maltitol, hidrolisatos de amido hidro-genados e suas misturas podem utilizar-se em quantidases até aproximadamente 60%, e de preferência de aproximadamente 20% 50%, em peso da suspensão. Os edulcorantes artificiais solúveis em água como sais de sacarina solúveis, isto ê, sais de sacarina de sódio ou cálcio, sais de ciclamato, sal sódio, amónio ou cálcio de 3,4-di-hidro-6-metil-l, 2,3-oxatiazina-4-ona-2-,-2-di-óxido, sal de potásio de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatia-zina-4-ona-2,2-di-óxido (Acessulfamo-K), a forma de ácido livre da sacarina e análogos podem utilizar-se em quantidades de aproximadamente 0,001% a 5%, em peso da suspensão; (f) agentes aromatizantes como aqueles aromatizantes bem conhecidos dos especialistas, tais como aromatizantes e hortelãs naturais e artificiais, como hortela-pimenta, mentol, aromas de citrinos como laranja e limão, baunilha artificial, canela, aromas de frutos vários, individualmente ou misturados e análogos, podem utilizar-se em quantidades de aproximadamente 0,5% a 5%, em peso da suspensão; (g) agentes colorantes como pigmentos que se podem incor- or ar em quantidade s até aproximadamente 6%, em peso da sus- ensao. Um pigment o preferêncial, di-óx :ido de titânio, pode ncorpor; ar-se em quantidades até aproximadamente 2% e de re ferência menos d o que aproximadamente 1%, em peso da sus- en sao. Os agentes colorantes podem incl uir também colorantes coran tes alimen tares naturais adequ ados para alimento, ro gas e aplicações cosméticas. Estes col orantes sao conheci- os como corantes e lacas F.D. & C. Os mat eriais aceitáveis ar a as utilizaçoe s que se vao s eguir sao, de pr eferência, ol úveis na água. Tais corantes estão geralmente presentes em quantidades até aproximadamente 0,25%, e, de preferência, - 26 - de aproximadamente 0,05% a 0,2%, em peso da suspensão; (h) agentes descolorantes como meta-bi-sulfito de sódio, ácido ascorbico e análogos podem incorporar-se na suspensão para evitar mudanças de cor devido ao envelhecimento. Em geral, os agentes descolorantes podem utilizar—se em quantidades ate aproximadamente 0,25%, e de preferencia de aproximada— mente 0,05% a 0,2%, em peso da suspensão; e (i) solubilizantes como álcool, propileno-glicol, poli--etileno-glicol e análogos, podem utilizar-se para solubilizar os agentes aromatizantes. Em geral, os agentes de solubiliza-çao podem utilizar—se em quantidades ate aproximadamente 10%, e de preferência, de aproximadamente 2% a 5%, em peso da suspensão.

As suspensões farmacêuticas, da presente invenção, podem preparar-se como se segue; (A) mistura dum agente de espessamento com água aquecida a aproximadamente 40°C a 95°C., de preferência a aproximadamente 40°C a 70°C, para formar uma dispersão se o espessador não for solúvel na água ou uma solução se o espessador for solúvel na água; (B) mistura dum agente edulcorante com água para formar uma solução; anti-septicas com uma composição ant com a composição até uniformização; opcionais como a descolorantes, s agentes tampao e para formar a susp (C) mistura de composiçoes sinergicas a mistura da espessador-água para formar i-séptica sinárgica espessador uniforme; (D) combinação da solução edulcorante anti-séptica sinérgica-espessador e mistura e (E) mistura de materiais suplementares gentes colorantes, agentes aromatizantes, olubilizadores, agentes anti-espumantes, agua adicional com a mistura da etapa (D) ensao.

As composiçoes anti—sépticas orais da presente invenção podem também estar na forma mascável Para conseguir uma estabilidade e qualidade aceitáveis bem como um bom sabor e boa sensação na boca duma formulação mascavei, sao importantes considerações várias. Estas conside- -27

rações incluem a quantidade de substância activa por pastilha, o agente aromatizante empregue, o grau de compressibilidade da pastilha e as propriedades organolépticas da composição.

Os bombons anti-sépticos mascáveis preparam-se por procedimentos semelhantes aqueles utilizados para produzir produtos de confeitaria macios. Num procedimento tipico, forma-se uma mistura de açúcar-xaropes de cereais fervidos â qual se adiciona uma mistura de batido. A mistura de açúcar-xaropes de cereais fervidos pode preparar-se a partir de açúcar e xarope de cereais misturados em partes em peso numa razao de cerca de 90: 10 a cerca de 10: 90. Aquece-se a mistura de açúcar-xarope de cereais a temperaturas superiores a cerca de 120°C. para remover a âgua e formar uma massa fundida. 0 batido prepara-se geralmente a partir da gelatina, albumina de ovo, proteínas do leite como caseína, «f * «* e proteínas dos vegetais como proteínas de soja, e analogos, que se adicionam a usa solução de gelatina e se misturam rapidamente à temperatura ambiente para formar uma massa semelhante a uma esponja impregnada de ar. Adiciona-se então o batido á massa de bombom fundida e mistura-se até homogeni-zaçao a temperaturas entre aproximadamente 65°C a 120°G. A compsiçao anti-septica sinérgicas da presente invenção pode adicionar-se â mistura homogénea logo que a temperatura seja inferior a aproximadamente 65-95°C., enquanto se podem adicionar mais ingredientes tais como agentes aromatizantes e agentes colorantes. Arrefece-se adicionalmente a formulação e molda-se em peças com as dimensões desejadas.

Uma discussão. geral das formas de losanjas e pastilhas mascáveis dos produtos de confeitaria pode encontrar-se em H.A. Lieberman e L. Lacham, Pharmaceuti-cal Dosage Forma: Tablets volume 1, Mareei DeKKer, Inc., New YorK, N.K. nas páginas 289 e 466, cuja descrição se incorpora aqui como referência.

De acordo com a presente invenção, as quantidades terapêuticamente eficazes da composição anti--séptica sinérgicas da presente invenção, podem misturar- 28 *

-se em produtos de confeitaria duros e macios. As quantidades sao fácilmente determinadas pelos especialistas sem necessidade de experimentações excessivas. Numa forma de realizaçao preferencial, as composições anti-sépticas orais de produtos de confeitaria duros e macios incluem, em percentagem do peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade de aproximadamente 0,01% a 0,3%, e (2) timol numa quantidade de aproximadamente 0,01% a 0,4%. Numa forma de realizaçao mais preferencial, as composiçoes anti-septicas orais de produtos de confeitaria duros e macios, incluem, em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimi-dinamina numa quantidade de aproximadamente 0,05% a 0,2%, e (2) timol numa quantidade de aproximadamente 0,05% a 0,1%. Numa forma de realizaçao ainda mais preferencial, as composiçoes anti-sépticas orais de produtos de confeitaria duros e macios incluem, em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidrο-5-pirimidinamina numa quantidade de aproximadamente 0,1% a 0,15%, e (2) timol numa quantidade de aproximadamente 0,06% a 0,08%. 0 veículo farmacêuticamente aceitável está presente numa quantidade suficiente para levar a quantidade total da composição a 100%. 0 veículo farmacêuticamente aceitável está presente, de preferência, em quantidades até aproximadamente 99,98%, mais preferêncialmente em quantidades até aproximadamente 99,9%, e ainda mais preferêncialmente em quantidades até aproximadamente 99%, em peso da composição anti-séptica oral de produtos de confeitaria duros e macios. A presente invenção abrange os métodos da produção de composição anti-sépticas orais melhoradas de produtos de confeitaria duros e macios. As composiçoes anti-sépticas sinêrgicas podem incorporar-se em composiçoes convencionais diferentes de produtos de confeitaria duros ou macios utilizando técnicas normalizadas e equipamentos conhecidos dos especialistas.

Outro especto importante da presente invenção inclui uma composição anti-séptica oral de goma de mascar incorporando a composição anti-séptica sinérgica da invenção e um método para a preparaçao da composição de goma de mascar, incluindo formulações de goma de mascar e 29

de goma de bolha. Nesta forma da invenção, a composição de goma de mascar contém uma base goma, a composição anti-séptica sinérgica da invenção, e vários aditivos. A base goma empregue pode variar muito, dependendo de vários factores, como o tipo de base desejada, a consistência desejada da goma e outros componentes utilizados na composição para fazer o produto final da goma de mascar. A base goma pode ser qualquer base goma insolúvel na água conhecida na especialidade, e inclui as bases goma utilizadas para gomas de mascar e gomas de bolha. Exemplos ilustrativos de polímeros adequados em bases goma incluem elastómeros e borrachas naturais e sintéticos. Por exemplo, os polímeros que sao adequados como bases goma incluem, sem limitaçao, substâncias de origem vegetal como chicle, goma real, nispe-ro, rosadinha, jelutong, perillo, niger gutta, tunu, balata, gutta-percha, lechi-capsi, sorva, gutta Kay, suas misturas e análogos. Elastómeros sintéticos como copolímeros de butadi-eno-estireno, poli-iso-butileno, copolímeros de iso-butileno--isopreno, poli-etilenos, suas misturas e análogos sao particularmente adequados. A base goma pode incluir um polímero de vinilo nao tóxico, como acetato de poli-vinilo e seu hidro-lisato parcial, álcool polivinilico, e suas misturas. Quando utilizado, o peso molecular do polímero de vinilo pode variar de aproximadamente 3.000 até 94.000 inclusive. A quantidade de base goma empregue pode variar muito, dependendo de vários factores tais como o tipo de base utilizada, a consistência da goma desejada e outros componentes utilizados na composição para produzir o produto goma de mascar final. Em geral, a base goma pode estar, presente em quantidades de aproximadamente 5% a 94%, em peso da composição goma de mascar final, e de preferência em quantidades de aproximadamente 15% a 45%, e mais preferên-cialmente em quantidades de aproximadamente 15% a 35%, e ainda mais preferêncialmente em quantidades de aproximadamente 20% a 30%, em peso da composição de goma de mascar final. A composição de base goma pode conter 30

solventes de elastómero convencionais para ajudar a amaciar o componente de base elastómero. Tais solventes elastómeros podem incluir resinas terpineno como polímeros de alfa-pineno ou beta-pinéno, metilo, glicerol ou ésteres de penta-eritriol de resinas ou resinas modificadas e gomas. Tal como resinas hidrogenadas, dimenizadas ou polimerizadas ou suas misturas. Exemplos de solventes elastómeros adequados para serem aqui utilizados incluem o éster de penta-eritritol de madeira parcialmente hidrogenada ou resina de goma, éster de penta-eritritol de madeira ou resina de goma, éster de glicerol de resina de madeira, estér de glicerol de madeira ou resina de goma parcialmente dimerizada, éster de glicerol de madeira ou resina de goma polimerizada éster de glicerol de resina de óleo de polpa de madeira o éster de glicerol de madeira ou resina de goma e madeira ou resina de goma parcialmente hidrogenada e o éster de metilo parcialmente hidrogenado da madeira ou resina, suas misturas, e análogos, 0 solvente elastómero pode empregar-se em quantidades de aproximadamente 5% a 75,0%, em peso da base goma, e de preferência de aproximadamente 45,0% a 70,0% em peso da base goma.

Podem incluir-se uma variedade de ingredientes tradicionais na base goma em quantidades eficazes, tais como plastificantes ou amaciadores como lanolina, ácido palmitíco, ácido oléico, ácido esteárico, estearato de sodio, estearato de potássio, tri-acetato de glicerilo, lecitina, glicerilo, mono-estearato de glicerilo, mono-estea-rato de propileno-glicol, mono-glicerídeo acetilatado, glicerina, suas misturas, e análogos podem também incorporar-se na base goma para se obter uma variedade de propriedades de textura e consistência desejadas. As ceras, por exemplo, ceras naturais e sintéticas, óleos vegetais hidrogenados, ceras de petróleo tais como ceras de poliuretano, ceras de poli-etileno, ceras de parafina, ceras microcristalinas, ceras gordas, mono-estearato de sorbitano, sebo, propileno-glicol, suas misturas, e analogos podem também incorporar--se na base goma para obter uma variedade de propriedades de texturas e consistência desejadas. Estes materiais tradicionais , adicionais, empregam-se .geralmetne em auantidades de aproximadamente 30,0%, em peso da base goma,e de preferên- 31

cia em quantidades dè aproximadamente 3% a 20%, em peso de base goma. A base goma pode incluir quantidades eficazes dos materiais adjuvantes como carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, alumina, hidróxido de alumínio, silícato de alumínio, talco, fosfato tricálcico, fosfato di-cálcico e analogos bem como as suas misturas. Estes adjuvantes minerais podem servir como agentes de enchimento e de textura. Estes agentes de enchimento ou adjuvantes podem utilizar-se na base goma em várias quantidades. De preferência, a quantidade do agente de enchimento quando utilizado, pode estar presente numa quantidade maior do que aproximadamente 0% a 60%, em peso da base goma de mascar. A base goma de mascar pode incluir adicionalmente aditivos convencionais, agentes de coloraçao, anti-oxidantes, conservantes e analogos. Por exemplo, di-óxido de titânio e outros corantes adequados para madeira, drogas e aplicações cosméticas, conhecidas como corantes F.D. & C., podem utilizar-se. Um anti-oxidante como hidroxi-tolueno buti-lado (BHT), hidroxi-anisole butilatado (BHA), propil-galato, e suas misturas, podem também ser incluídos. Outros aditivos cnvencionais da goma de mascar, conhecidos dos que possuem experiência na especialidade de goma de mascar, podem também utilizar-se na base goma de mascar. A composição de goma, pode incluir quantidades eficazes de aditivos convencionais, seleccionados do grupo constituído por agentes edulcorantes (edulcorantes), plastificantes, amaciadores, emulsionantes, ceras, agentes de enchimento, agentes de volume, adjuvantes minerais, agentes aromatizantes (aromas, aromatizantes), agentes colorantes (colorantes, de coloraçao), anti-oxidantes, acidulantes, espes-sadores, suas misturas e análogos. Alguns destes aditivos podem servir mais de que um objectivo. Por exemplo, nas composições de goma sem açúcar, o edulcorantes, por exemplo, corbi-tol ou outro álcool de açúcar ou suas misturas, podem também funcionar como um agente de volume. Semelhantemente, no açúcar contido nas composições de goma, o açúcar edulcorente pode funcionar também como um agente de volume. 32

Os plastifi cantes, amaciadores, adjuvantes minerais colorantes, ceras e anti-oxidantes anteriormen-te discutidos como sendo adequados para utilização em base de goma, podem também utilizar-se na composição da goma. Exemplos de outros aditivos convencionais que podem utilizar-se incluem emulsionantes, tais como lecitina e mono-estearato de glicerilo, espessadores, utilizados isoladamente ou em combinação com outros amaciadores, como metil-celulose, algina-tos, carragenano, xantina, gelatina, alfarroba, alcantira, e carboxi-metil-celulose, acidulantes tais como ácido málico, acido adípico, acido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, e suas misturas, e agentes de enchimente, como aqueles discutidos anteriormente sob a categoria de adjuvantes minerais. Os agentes de enchimento quando utilizados podem utilizar--se numa quantidade maior do que aproximadamente 0% a 60%, em peso da composição de goma.

Os agentes de volume (veículos, exten-sores) adequados para utilização incluem agentes edulcorantes selecionados do grupo constituído por monossacarídeos, dissaca-rideos, polissacarídeos, álcoois de açúcar, e suas misturas, poli-dextrose; malto-dextrinas; minerais como carbonato de cálcio, talco, di-óxido de titânio, fosfato de di-cálcio, e análogos. Os agentes de volume podem utilizar-se em quantidades até aproximadamente90%, em peso da composição de goma final, com quantidades de aproximadamente 40% a 70%, em peso da composição de goma, sendo preferenciais, como aproximadamente 50% a 65% em peso, sendo mais preferencial e de aproximadamente 55% a 60%, em peso da composição da goma de mascar, sendo ainda mais preferencial. 0 agente edulcorante utilizado pode selecionar-se duma gama larga de materiais incluindo edulcorantes solúveis na água, edulcorantes artificiais solúveis na água, edulcorantes solúveis na água derivados de edulcorantes solúveis na água que ocorrem naturalmente, edulcorantes de base dipeptidea, e edulcorantes de base proteína, incluindo suas misturas. Sem limitaçao a edulcorantes particulares, categorias e exemplos representativos incluem: 33

rídeos, dissacarídeos e polissacarídeos tais como xilose, ribulose, glucose (dextrose), manose, galactose, fructose (levulose), sacarase (açúcar) amltose, açúcar invertido (uma mistura de fructose e glucose derivados da sacarose), amido parcialmente hidrolizado, xaropes de cereais sólidos, di'hidro--calconas, monelino, esteviosidas, glicirrizina, e álcoois de açúcar como sorbitol, manitol, maltitol, hidrolisados de amido hidrogenado e suas misturas; (b) edulcorantes artificiais solúveis na água como sais de sacarina solúveis, isto é, sais de sacarina de sódio ou cálcio, sais de ciclamato, sal de sódio, amónio ou cálcio de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-di-óxido, sal de potássio de 3,4-di-hidro-6-metil-l,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-di-óxido (A cessulfamo-K), forma de ácido livre da sacarina, e análogos; (c) edulcorantes de base dipeptldea, como edulcorantes derivados do ácido L-aspártico, como ester metílico de L-aspar-til-L-fenilalanina (Aspartamo) e os materiais descritos na patente Norte Americana NQ . 3 492 131, hidrato de L-alfa-aspar-til-N-(2,2,4,4-tetra-metil-3-tietanil)-D-alanino-amido (Alita-mo), ésteres metilicos do L-aspartil-L-fenil-glicerina e L--aspartil-L-2,5-di-hidro-fenil-glicina, L-aspartil-2,5-di- -hidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L(1-ciclo-hexeno)-alanina, e análogos; (d) edulcorantes solúveis na água derivados de edulcorantes solúveis na água que ocorrem naturalmente, tais como derivados clorados do açúcar vulgar (sacarose), conhecido, por exemplo, sob a designação de produto da sucralose; e (e) edulcorantes de base proteina como taumaoccous daniel-li (Thaumatin I e II).

Em geral, utiliza-se uma quantidade eficaz de edulcorante para proporcinar o nível de colume e/ou edulcorante desejado, e esta quantidade pode variar com o edulcorante selecionado, esta quantidade de edulcorante deve estar normalmente presente em quantidades de aproximadamente 0,0025% a 90%, em peso da composição de goma, dependendo do edulcorante utilizado. A gama exacta das quantidades para 34 }

cada tipo de edulcorante é bem conhecida na especialidade e nao é assunto da presente invenção. A quantidade de edulcorante necessária, normalmente, para atingir o nível de edulcorante desejado, é independente do nível do aroma atingido a partir dos óleos aromatizantes.

Os edulcorantes de base açúcar preferenciais sao o açúcar (sacarose), xarope de cereais e suas misturas. Os edulcoranantes sem açúcar preferenciais sao os álcoois de açúcar, edulcorantes artificiais, edulcorantes de base depeptídeo e suas misturas. De preferência, utilizam--se álcoois de açúcar nas composiçoes sem açúcar porque aqueles edulcorantes podem utilizar-se em quantidades que sao suficientes para proporcionar volume, bem como o nível de edulcorância desejado. Os álcoois de açúcar selecionam-se, de preferência, a partir do grupo constituído por sorbitol, xilitol, maltitol, manitol, e suas misturas. Mais preferêncialmente utilizam--se sorbitol ou uma mistura de sorbitol e manitol. A forma gama de sorbitol é preferencial. Um edulcorante artificial ou um edulcorante de base dipeptídeo adiciona-se, de preferência, as composiçoes de goma que contêm álcoois de açúcar. (D v

Os agentes colorantes adequados da presente invenção, utilizam-se em quantidades eficazes para produzir a cor desejada. Estes agentes colorantes incluem pigmentos que se podem incorporar em quantidades até aproxima-damente 6%, em peso da composição de goma um pigmento perferên-cial, o di-óxido de titânio, pode incorporar-se em quantidades ate aproximadamente 2%, e de preferência menos do que aproxima-damente 1%, em peso da composição. Os colorantes podem incluir também colorantes e corantes alimentares naturais adequados para alimentos, drogas e aplicações cosméticas. Estes colorantes sao conhecidos como corantes e lacas F.D. & C.. Os materiais aceitáveis para as utilizações que se seguem sao de preferência solúveis na água. Os exemplos ilustrativos e nao limitativos incluem o corante de indigo conhecido como F.D.& C. Azul N2. 2, que é o sal di-sédio do ácido 5,5 - indigotindi-sulfónico. De forma semelhante, o corante conhecido como F.D.& C. Verde Ns. 1 inclui um corante de tri-fenicol-metano e o sal mono-sodio do|4-4-(N-etil-p-sulfonio-benzil-amino)di-fenil- 35

-metilencQ - [jL-(N-etil-N-p-sulf onio-benzil)-delta-2,5-ciclo--hexa-diencimina] . Uma relaçao completa de todos os colorantes F.D & C. e suas estruturas químicas correspondentes pode encontrar-se na KirK-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3a. Edição, no volume 5 nas páginas 857-884, texto que é aqui incorporado como referência.

Os óleos e as gorduras adequados, utilizáveis em composiçoes de goma, incluem gorduras animais ou vegetais parcialmente hidrogenas, tais como óleo de coco, oleo de semente de palma, sebo de vaca, banha, e análogos. Estes ingredientes, quando utilizados estão geralmente presentes em quantidades atá aproximadamente 7,0%, em peso, e de preferência até aproximadamente 3,5%, em peso da composição de goma.

As composiçoes anti-septicas sinergicas podem incorporar-se, por outro lado, em composiçoes de goma de mascar convencionais utilizando técnicas normalizadas e equipamentos conhecidos dos especialistas. Por exemplo, aquece-se uma base goma a uma temperatura suficientemente elevada para amaciar a base sem afectar de modo adverso a execução fisica e química da base. As temperaturas óptimas utilizadas podem variar dependendo da composição da base goma utilizada, mas tais temperaturas sao facilmente determinadas pelos especialistas sem recurso ã experimentação. A base gomo funde-se convencionalmente a temperatura que variam de aproximadamente 60°C. a 120°C., por um período de tempo suficiente para tornar a base fundida. Por exemplo, a base goma pode aquecer-se, sob estas condiçoes, por um periodo de aproximadamente 30 minutos imediatamente antes de ser misturada diferencialmente com os ingredientes remanescentes da base, tais como os plastificantes, agentes de enchimentos, o agente de volume e/ou edulcorantes, os agentes de amaciamento e colorantes, para plastificar a mistura, bem como para modular a dureza, visco-elasticidade e moldabili-dade da base. Mistura-se então a base goma de mascar com a composição anti-séptica sinérgica da presente invenção, que | pode ter sido previamente misturada com outros ingredientes • tradicionais. Continua-se a mistura até se obter uma mistura 36

uniforme da composição goma. Em seguida, a mistura da composição goma pode moldar-se em formas de goma de mascar desejadas.

De acordo com esta invenção, as quantidades teurapêuticamente eficazes da composição anti-sêptica sinérgica da presente invenção podem misturar-se em produtos de goma de mascar. Estas quantidades sao fácilmente determinadas pelos especialistas sem necessidade de recurso à experimentação. Numa forma de realizaçao preferencial, as composiçoes anti-sêpticas orais de goma de mascar incluem, em percentagem em peso, (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade de aproximadamente 0,01% a 0,3%, e (2) timol numa quantidade de aproximadamente 0,01% a 0,4%. Numa forma de realizaçao mais preferencial, as composiçoes anti-sêpticas orais de goma de mascar incluem, em percentagem em peso (1) sum composto de hexa-hidro-5-pirimidiamina numa quantidade de aproximadamente 0,05% a 0,2%, e (2) timol numa quantidade de aproximadamente 0,05% a 0,1%. Numa forma de realizaçao ainda mais preferencial, a composição anti-sêptica oral de goma de mascar inclui, em percentagem em peso (1) um composto de hexa-hidro-5-pirimidinamina numa quantidade de aproximadamente 0,1% a 15%, e (2) timol numa quantidade de aproximadamente 0,06% a 0,08%. A base goma e aditivos opcionais estão presentes em quantidades suficientes para levar a quantidade total da composição a 100%. A presente invenção estende-se a métodos de preparaçao de composiçoes anti-sêpticas orais melhoradas de goma de mascar. As composições anti-sêpticas sinêrgicas podem, por outro lado, incorporar-se em composiçoes de goma de mascar convencionais, utilizando técnicas normalizadas e equipamento conhecido dos especialistas. Os aparelhos adequados, de acordo com esta invenção, incluem aparelhos de mistura e aquecimento bem conhecidos da técnica de fabrico de goma de mascar, e por isso a selecçao do aparelho específico será evidente para o especialista. 0s dados da curva de mortalidade apresentados nas FIGURAS 1 e 2 calcularam-se essencialmente de acordo com os procedimentos descritos em Antibiotics in labora-tory Medicine, V. Lorian (Editor) 1980, Chapter 11, "Combina- 37

tions of Antibiotics, Mechanisms of Interaction Against Bactéria, "por D.J. Krogstad e R.C. Moellering, Williams & WilKins, Baltimore/London. A FIGURA 1 representa, na forma gráfica, os dados da curva de mortalidade, ilustrando a actividade anti-microbiana da hexetidina, timol, e a combinação da hexeti-dina e timol no organismo Streptococcus mutans, A.T.T.C., número de acesso 25175. As cinéticas das curvas de mortalidade arepresentam-se em unidades de formaçao de colónias em função do tempo (minutos) para as seguintes composiçoes: água, 0,01% de hexetidina, 0,05% de timol, e 0,01% de hexetidina e 0,05% de timol. Os dados da curva de mortalidade mostram que a combinação do timol e hexetidina, a baixas concentrações (0,01--0,001%), possui uma actividade anti-microbiana potente. 0 timol sozinho e a hexetidina sozinha a essas concentrações, nao apresentam actividade anti-microbiana significativa. Consequentemente, a combinação de timol e hexetidina possui uma actividade anti-microbiana sinérgica potente. A FIGURA 2 representa, na forma gráfica, os dados da curva de mortalidade que ilustram a actividade anti-microbiana da hexetidina, e a combinação da hexetidina com óleos individuais de essências no organismo Streptococcus mutans, A.T.T.C. numero de acesso 25175. A cinática da curva de mortalidade, arepresenta-se em unidades de formaçao de colónias em função do tempo (minutos), para as composiçoes seguintes: 0,01% de hexetidina, 0,05% de timol com 0,01% de hexetidina, 0,05% de eucalipto com 0,01% de hexetidina, 0,05% de mentol com 0,01% de hexetidina, e 0,05% de salicilato de metilo com 0,01% de hexetidina. Os dados da curva de mortalidade mostram que a combinação do timol e hexetidina a baixas concentrações (0,01-0,001%) possui actividade anti-microbiana potente. A hexetidina, eucalipto e hexetidina, mentol e hexetidina, e salicilato de metilo e hexetidina, a estas concentrações nao apresentam actividades anti-microbiana comparável. Consequentemente, a combinação de timol e hexetidina possui actividade anti-microbiana sinérgica potente. A presente invenção ilustra-se adicio-. nalmente, pelos exemplos seguintes, que não devem ser entendi- 38

dos como limitações do âmbito efectivo das reivindicações. Todas as partes e percentagens nos exemplos e na especificação e reivindicações, sao em peso da composição final, excepto se establecido de outro modo. EXEMPLO 1

Percurso da Invenção 1

Este exemplo demostra um método para a preparaçao de um produto anti-septico oral na forma de uma formulação líquida para limpeza da boca, de acordo com o processo da presente invenção, possuindo a composição apresentada na Tabela 1. TABELA 1 INGREDIENTE PERCENTAGEM P/V hexetidina 0.1 timol 0.05 tenso-activo nao iónico 0.7 solução de sorbitol (70% solidos 50.0 etanol (95% em água) 10.0 agente de coloraçao 0.0004 agente aromatizante 0.15 água desionizada q.b. a 100.00 ÍD v

Misturaram-se os ingredientes anteriores para formar uma solução. Adicionaram-se hexetidina e timol a solução de agente tenso-activo/sorbitol e misturou-se at dissolução. Ajustou-se o valor do pH da solução a 5-6 utilizan-dop ácido clorídrico IN ou hidróxido de sódio IN. Adiciona--se então água suficiente â solução, com mistura até se atingir o volume da solução final (q.b.-quantidade suficiente para . atingir os 100% da composição total). 39

EXEMPLO 2

Percurso da Invenção 2 ara uma da ela

Este exemplo demonstra um método p a preparaçao de um produto anti-séptico oral na forma de formulação de asperaçao oral, de acordo com o processo presente invenção, possuindo a composição apresentada na Tab TABELA 2 INGREDIENTE PERCENTAGEM P/V hexetidina 0.2 timol 0.1 tenso-activo nao iónico 0.2 ácido citrico 0.07 etanol aquoso (95% em água) 12.0 glicerol 20.0 agente edulcorante 0.01 agente aromatizante 0.1 agua desionizada q.b. a 100.00 ormulaçao de procedimento de aspersao embalagem. aspersao descrito oral com

Preparou-se a f oral essencialmente de acordo com o no exemplo 1. Combinou-se a formulação um propulsor adequado durante a etapa de EXEMPLO 3

Percurso da Invenção 3 a preparaçao formulação de da presente

Este exemplo demonstra um método para de um produto anti-séptico oral na forma de uma comprimento, (losanja), de acordo com o processo invenção, possuindo a composição anti-séptica 40

fD * rgica apresentada na Tabela 3. TABELA 3 INGREDIENTE PERCENTAGEM P/V hexetidina '0.2 timol 0.1 agente aromatizante 0.2 agente de volume 99 água desionizada q.b. a 100.00

Misturaram-se os ingredientes anteriores no agente de volume dos produtos de confeitaria. EXEMPLO 4

Percurso da Invenção 4

Este exemplo demonstra um método para a preparaçao de um produto anti-séptico oral na forma de uma formulação gel, de acordo com o processo da presente invenção, possuindo a composição apresentada na Tabela 4. TABELA 4 INGREDIENTE PERCENTAGEM P/V hexetidina 0.2 timol 0.1 metll celulose 2.0 solução sorbitol (70% de sólidos) 50.0 agente aromatizante 0.2 água desionizada q . b . a 100.00 41

Claims

Misturaram-se os ing redi entes ante riores par a f o rmar um gel . Adicionaram-se depois hex atidina e timol ao gel e misturou- -se até a dissolução. AjuÊ 3tou-se o valor do pH d o gel a 5-6 utilizando ácido cloríd rico IN ou hid róxido de sódi o IN. Adicionou-se água suficiente ao gel e mis turou- -se até se atingir o volume da solução final. A mistura f inal do gel colocou-se em tubos ou embalou-se. Ê óbvio que a inve nçao que está a ser descrita pode ser modificada de várias formas. As modificações nao devem ser vistas como um afastamento do âmbito da invenção e tais modificações devem ser consideradas incluídas no âmbito das reivindicações seguintes. REIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparaçao de uma composição anti-septica oral sob a forma de loção oral, asperaçao oral ou gel dental caracterizado por se incorporar uma quantidade eficaz terapêutica de uma composição anti-séptica sinérgi-ca incluindo um composto anti-séptico de hexa-hidro-5-pirimidi-namina e timol num veículo oral.
- 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto anti-séptico de hexa-hidro--5-pirimidinamina ser seleccionado no grupo que consiste em hexetidina, sais de hexetidina farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de hexa-hidro-5-pirimidinami-na presente estar compreendida entre 0,01% e 0,3% aproximada-mente em peso da composição anti-séptica oral. 42

- 4a - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a quantidade de hexa-hidro-5-pirimidinami-na presente estar compreendida entre 0,05% e 0,2% aproximada-mente em peso da composição anti-septica oral. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a quantidade de hexa-hidro-5- -pirimidinami- na presente estar compreendida entre 0,1% e 0,15% aproximada- mente em peso da composição anti-septica. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de timol presente estar compreendida entre 0,01% e 0,4% aproximadamente em peso da composição anti-séptica oral. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a quantidade de timol presente estar compreendida entre 0,05% e 0,1% aproximadamente em peso da composição anti-séptica oral. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a quantidade de timol presente estar compreendida entre 0,06% e 0,08% aproximadamente em peso da composição anti-séptica oral. - 9a - Proces so de acordo veiculo oral ser águ - 10a - Proces so de acordo veículo oral ser uma com a reivindicação a. com a reivindicação mistura de alcool- 1, caracterizado por o 1, caracterizado por o -água. 43 » *

- 11a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar adicionalmente um aditivo seleccionado no grupo que consiste em sorbitol, um agente tensio-activo um composto que proporciona fluor, um agente edulcorante, um agente aromatizante, um agente corante, um humectante, um tampao, um agente gelificante, um agente de polimento, um agente dessensibilizador e um conservante. - 12» -

Processo para a preparaçao de uma composição anti-séptica oral, caracterizado por se incorporar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição anti--septica sinergistica incluindo um composto anti-septico de hexa-hidro-5-pirimidinamina e timol num veículo farmacêutica-mente aceitável. - 13â - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o composto anti-septico de hexa-hidro- -5-pirimidinamina ser seleccionado no grupo que consiste em hexetidina, sais e suas misturas. farmacêuticamente aceitáveis de hexetidina, - 14a - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a quantidade de hexa-hidro-5-pirimidina-mina presente estar compreendida entre 0,01 % e 0,3 % aproxima-damente em peso da composição anti-septica oral, - 15ã - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a quantidade de hexa-hidro-5-pirimidina-mina presente estar compreendida entre 0,05 % e 0,2 % aproxima-damente em peso da composição anti-séptica oral. 44 - 16a - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a quantidade de hexa-hidro-5-pirimidina-mina presente estar compreendida entre 0,1 % e 0,15 % aproxima-damente em peso da composição anti-septica oral. - 17a - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado compreendida entre de composição anti- por a quantidade de timol presente estar 0,01 % e 0,4 % aproximadamente em peso séptica oral. - 18a - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado compreendida entre da composição anti- por a quantidade de timol presente estar 0,05 % e 0,1 % aproximadamente, em peso séptica oral. - 19ã - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri compreendida da composição zado por a quantidade de timol presente estar entre 0,06 % e 0,08 % aproximadamente em peso anti-séptica oral. - 20a - vindicaçao aceitável comprimido de mascar Processo de acordo com a rei 12, caracterizado por o veículo farmacêuticamente ser seleccionado entre o grupo que consiste num pastilha, caramelo, nogado, suspensão, rebuçado e goma de mascar. - 21a - Processo para a preparaçao de um produto de confeitaria anti-septico oral, caracterizado por se aquecer um agente de entumescimento de confeitaria ate uma temperatura 45

compreendida entre 120°C e 170°C aproximadamente, se arrefecer· o agente de entumescimento até uma temperatura compreendida entre 100° e 120°C, por se adicionar e misturar, então, a composição anti-séptica sinérgica com o agente de entumescimento, se continuar a misturar até se obter uma mistura uniforme do agente de entumescimento de confeitaria e da composição anti-séptica sinérgica e depois se enformar a mistura em formas adequadas para confeitaria. - 22â - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por se incorporar: - um agente de entumescimento do confeitaria em quantidades inferiores e 99,98 %; e - uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição anti-séptica sinérgica incluindo um composto anti-septico de hexa-hidrο-5-piri-midinamina e timol: adicionando e misturando-se a composição anti-séptica sinérgica ao agente de entumescimento de confeitaria; - sendo todas as percentagens aqui mencionadas em peso do produto de confeitaria anti-séptico oral. Processo para a preparaçao de um produto de goma de mascar antiseptica, caracterizado por se incorporar a base de goma, a uma temperatura compreendida entre 60° e 120 C aproximadamente, na composição anti-septica sinérgica, continuando-se a misturar até se obter uma mistura uniforme de base de goma e da composição anti-s "* eptica sinérgica e depois se enformar a mistura em formas de goma de mascar adequadas . - 24a - 46 -

Processo de acor do com a π sivindicaçao 23 , caracterizado por se incorporar uma ba; se de goma de mascar e uma quantidade ter apeuticamente ef i caz de uma composição an ti-séptica siné :r gic a incluindo um composto i anti-séptico de hexa-hidro-5-pi rimi dinamina e timol. -25ã - Processo de acor do com a r eivindicaçao 24 , caracterizado por o composto anti- -séptico de hexa-hidro- -5 -pirimidinamina ser seleccionado no grupo que consiste em he xatidina, sais de hexetidina farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas. - 26§ - Processo de acor do com a r eivindicaçao 24 , caracterizado por a quantidade i de hexa- hidro-5- pirimidina- mi na presente esta r co mpreendida entre 0 ,01 % e 0,3 % aproxima- damente em peso da composição de goma de mascar. - 21 - - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por a quantidade de hexa-hidro-5-pirimidina-mina presente estar compreendida entre 0,05 % e 0,2 % aproxima-damente em peso da composição da goma de mascar. - 28ã - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por a quantidade de hexa-hidro-5-pirimidina- mina presente estar compreendida entre : 0,1 % e 0,5 % aprox ima- dame nte em pe so da composição de goma de mascar • - 29- a _ Processo de ac •ordo com a reivindi caçao 24, caracterizado por a quanti .dade de timol presente estar comp reendida entre 0,01 % e 0 ,4 % aproximai lamente em peso da c omposiçao de goma de mascar. - 47 1 - 30a - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por a quantidade de timol presente estar compreendida entre 0,05 % e 0,1 % em peso, da composição da goma de mascar. - 31â - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por a quantidade de timol presente estar compreendida entre 0,06 % e 0,08 % apr oximadamente em peso da composição da goma de mascar. - 32a - 23, caracterizado Processo de acordo com a reivindicação por se incorporar: uma composição de goma de mascar numa quantidade inferior a 99 % aproximadamente constituída por: uma base de goma; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição anti-septica sinérgica constituída por um composto anti-séptico de hexa--hidro-5-pirimidinamina e timol; adicionando e misturando-se a composição anti-sêptica; sendo todas as percentagens em peso da goma de mascar anti-séptica. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 14 de Dezembro de 1988, sob o número de série 284,213. Lisboa, 14 de Dezembro de 1989 0 AGEHH <&ΕΙ€ΐΔΙί ©A E?E©jPlIEyA®S KTMSTiMáSi

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