PT92228B

PT92228B - Processo para a preparacao de uma formulacao oral liquida, contendo diclofenac

Info

Publication number: PT92228B
Application number: PT92228A
Authority: PT
Inventors: Heidi Affolter
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1988-11-10
Filing date: 1989-11-08
Publication date: 1995-07-06
Also published as: IE893611L; DK561589D0; KR0152983B1; DK561589A; ATE87476T1; PT92228A; KR910009253A; JPH02178224A; IL92190A; EP0373103B1; DE58903964D1; GR3007995T3; AU624190B2; EP0373103A1; CA2002472C; ZA898554B; NZ231320A; SA90100152B1; DK175752B1; IL92190A0

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação e utilização de uma formulação farmacêutica oral aquosa de diclofenac.

diclofenac, cujo nome químico é ácido 0-(2,6-dicloroani1ino)feni1acético, é conhecido como forte analgésico e anti-reumático e é descrito, por exemplo, na Patente de invenção norte-americana No.3.558.690.

Têm-se feito muitos esforços para criar para este ingrediente activo na forma de administra ção oral aquosa individualmente doseável que tenha um sabor neutro ou agradável, e, além disso, tenha uma vida em prateleira satisfatória a fim de pôr à disposição de médicos e doentes uma alternativa apropriada a outras preparações orais.

Sabe-se que o diclofenac tem um sabor amargo e provoca uma sensação de arranhar na gargan^ ta. Além disso, mostrou ser inconveniente porque, quando se empregam soluções orais de uso corrente, se for mam hidratos e insolúveis em água que dão origem a precipitações. Sabe-se ainda que o diclofenac cicliza, em particular em solução ácida, para formar 1-(2,6-diclorofenil )indolin-2-ona.

Desta maneira, as preparações farmacêuticas aquosas de diclofenac correspondentes não têm uma vida em prateleira adequada, e, por conseguinte, não satisfazem os critérios para registo como medicamento.

A presente invenção teve como obje£ to a criação de uma preparação farmacêutica oral aquosa de diclofenac que não tenha os inconvenientes mencionados.

Atinge-se este objecto com a preparação de acordo com a presente invenção. Esta tem como características o facto de se escolher uma gama de pH na qual o ingrediente activo tem a sua menor solubilidade e o diclofenac estar em forma de suspensão.

Surpreendentemente, quando se utilizam preparações aquosas deste tipo, não se observa nenhuma formação de indolinona proibitiva, em particular. Além disso, as preparações deste tipo têm um sabor agrada vel e não causam sensação de arranhar na garganta.

A concentração de ingrediente acti vo preferida da preparação de acordo com a invenção é de cerca de 0,5 a cerca de 10% em peso, em particular cer ca de 1 a cerca de 5% em peso, principalmente cerca de 1% em peso.

A gama de pH de acordo com a inven ção vai, em particular, desde cerca de 2 até cerca de 3,5 preferivelmente desde cerca de 2,5 a cerca de 3,5 e é estabelecida por meio de ácidos farmaceuticamente aceitáveis ou sistemas amortecedores que já são conhecidos. Ácidos farmaceuticamente aceitáveis apropriados são preferovelmente ácidos carboxílicos, por exemplo ãcido acético, acido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico ou principalmente acido cítrico.

Exemplos de sistemas amortecedores deste tipo são tampões citrato de sodio /HC1 ou ácido /fosfato.

São formas de administração apropriadas da suspensão de acordo com a presente invenção aos rebuçados, misturas, sumos ou xaropes, que podem ser utilizadas em formas de dose unitária.

A composição de acordo com a inven ção pode conter mais adjuvantes e aditivos farmaceuticamen te aceitáveis, por exemplo preservantes , antioxidantes , aromas, corantes, edulcorantes, estabi1izadores de suspensão e/ou agentes molhantes.

Preservantes apropriados, que protegem contra infestação por microrganismos, são ácido benzoi_ co e os seus sais, por exemplo sais de sodio, potássio ou cálcio, ésteres de ácido 4-hidroxibenzoico, 4-hidroxibenzoato de metilo, etilo ou propilo (ésteres PHB), fenóis por exemplo terc.-buti1-4-metoxi- ou 2,6-diterc-buti1-4-metilfenol , fenilo (alcanóis inferiores) álcool benzilico, álcool 4-cloro- ou 2,4-diclorobenzi1ico , 2-feniletanol ou 3-fenilpropanol , diacetato ou digluconato de clorohexidina, tiabendazole, e ainda nitrofural, halogenetos de amonio quaternário, por exemplo brometo de alcónio, cio reto de benzalcónio, brometo de cetrimónio, brometo de feno dodecínio ou cloreto de cetilpiridínio ou principalmente ácido sórbico, por exemplo numa proporção de cerca de 0,01 para cerca de 0,1% em peso.

Antioxidantes apropriados, que se destinam a impedir processos de oxidação, são, por exemplo

sulfitos, por exemplo sulfitos de metais alcalinos, bissu]_ fitos de metais alcalinos ou pirossulfitos de metais alcalinos, por exemplo os sais de sodio ou potássio corres pondentes, ácido tiodipropiónico, tioglicol , acido tiolactico, glutationa, mas preferivelmente cisteína, ácido ascórbico e seus ésteres, por exemplo miristato, palmitato ou estearato de ácido ascórbico, ou ésteres de acido gálico, por exemplo ésteres propílico, octllico ou dodecílico, por exemplo numa proporção de cerca de 0,01 a cerca de 0,1% em peso. Podem misturar-se sinergistas, por exemplo acido cítrico, ácido citracónico, ácido fosfórico ou ácido tartárico.

Para melhorar o aroma, perfumes adequados são, por exemplo, óleos voláteis, em particular os derivados de frutos, por exemplo laranjas, e oleos de laranjas de Sevilha, tangerinas ou limões e ainda caramelos.

Exemplos de corantes apropriados são índigo Tin I (azul), Amaranto (vermelho), Amarelo laranja S (laranja), Tartrazina XX(amarelo) ou clorofila (verde).

Exemplos de edulcorantes apropriados, que estão presentes em grande concentração em xaropes, por exemplo, são açúcar como monossacarídeos ou dissacacrídeos por exemplo D-glucose, D-frutose, D-xilose, matose, ou sacarose, polióis, por exemplo glicerol, dulcitol, manitol sorbitol ou xilitol, ou edulcorantes artificiais, por exemplo sacarina ou o sal de sodio, potássio ou cálcio correspondente, ciclamato ou o sal de sódio ou cálcio correspondente, aspartamo ou acessulfamo ou o seu sal de pota£ sio, e ainda Dulcin ou glicirrizinato de amónio.

Os estabilizadores de suspensão de£ tinam-se a assegurar que as doses individuais retiradas tenham um conteúdo de ingrediente activo constante. Exemplos de estabilizadores apropriados são estabilizadores de suspensão inorgânicos, por exemplo silicatos coloidais que têm um grande conteúdo de alumínio e magnésio, por exemplo bentonite, Veegum ou Gel White, silica coloidal, por

D D exemplo Aerosil (Degussa), Cabosil (Cabot), estabilizadores orgânicos, por exemplo agentes dilatadores, como alginatos, por exemplo alginato de sodio, alginato de cálcio ou propileno glicol alginato, goma arábica, tragacanto, goma caraia, goma sterculia, carragina, goma guar ou ágar, agentes dilatadores sintéticos ou semi-sintéticos por exemplo polímeros 1,2-epóxido, em particular homopolímeros de oxido de etileno que têm um grau de polimerização de cerca de 2.000-100.000, que são conhecidos, por

D exemplo, com a marca registada Polyox (Union Carbide), preferivelmente éteres de celulose dilatáveis, por exemplo metil- ou etil celulose, hidroxi etil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmeti1 celulose, metil- ou etilhidroxieti1 celulose, carboximetil celulose, ou um seu sal de metal alaclino, ou celulose microcristalina , ou composto polivinilo solúveis na água, por exemplo acetato de polivinilo, álcool polivinílico ou polivinilpirrolidona

Podem adicionar-se vantajosamente agentes molhantes aos estabi1izadores . Exemplos de agentes molhantes apropriados são sulfosuccinatos, por de dihexilo, sulfosuccinato de dioctilo ou sulfosuccinato de diamilo, sulfonatos de/ou sulfatos, por exemplo Na alqui lnafta lenos_ sulfonatos, sulfonatos de álcool gordo ou poliglicol éter

-8sulfatos de álcool gordo, poliglicol ésteres de acido gordo por exemplo estearatos de polietileno glicol, ésteres poliglicol ^C8^C18 de ácidos gordos, poliglicol éteres de álcool gordo, por exemplo poliglicol éter de álcool laurllico, cetllico, estearílico ou oleículo ou poliglicol éter de álcool cetilestearí1ico , poliglicol éteres de poli(ácido gor do) éster, por exemplo monolaurato, monopalmitato, monoestearato ou monooleato de polietileno glicol sorbitano, pol i_ glicol éter de éster de acido gordo glicetol, ou poliglicol éter de ácido gordo pentaeritritol, ésteres de sacarose, por exemplo monoesteararto de/ou diestearato de sacarose ou monopalmitato de sacarose, óleos vegetais etoxilados, por exemplo óleo de rícino etoxilado ou óleo de rícino hidrogenado e etoxilado, ou polímeros de bloco, por exemplo polímeros polioxietileno-polioxipropileno.

As preparações farmacêuticas orais aquosas de diclofenac de acordo com a invenção são preparadas como segue, por exemplo, conforme a natureza da forma de administração.

Assim, por exemplo, os adjuvantes e aditivos são incorporados na água com ou sem aquecimento, por exemplo numa gama de temperatura de cerca de 20° a cerca de 100°C. 0 ingrediente activo é depois posto em suspensão nesta base. No entanto, a sequencia da mistura dos componentes da preparação do invenção não é importante.

Para preparar xaropes, por exemplo o agente de suspensão e o estabilizador de suspensão apropriados são adicionados â agua. Incorporam-se um edulcorante e, se se desejar, preservantes, antioxidantes, aromas

-9e/ou corantes com ou sem aquecimento, por exemplo numa gama de temperatura de cerca de 50° a cerca de 100°C. 0 ingrediente activo é seguidamente posto em suspensão no meio.

A preparação farmacêutica oral aquosa de acordo com a invenção pode ser utilizada, por exemplo, para o tratamento de dores e processos inflamatórios.

A presente invenção diz também respeito, em particular, âs preparações e processos de preparação descritos nos Exemplos.

Os Exemplos que se seguem servem apenas para representar a invenção descrita acima: no entan to, não pretendem constituir uma limitação.

Exemplo 1

Xarope que contem 1%em peso de diclofenac.

-10Composição

Diclofenac (ácido livre) 1,00 g

Hidroxietil celulose (Natrosol 250 G) 0,50 g

Celulose e sodio carboximeti1 celulose (Avicel RC 591 ) 1 ,20 g

Solução de sorbitol 25,00 g

Acido sórbico 0,05 g

Vitamina C 0,10 g

Acido cítrico 0,20 g

Sódio sacarina 0,06 g

Agua desmineralizada 71,89 g

100,00 g pH : 2,9

-11Preparação

Prepara-se uma suspensão de Avicel na ãgua, utilizando um misturador de grande velocidade, mistura-se Natrosol e a mistura fica a dilatar durante aproximadamente uma hora.

Juntam-se soluções de sorbitol e ácido sórbico, e aquece-se a mistura até cerca de 85°C com agitação. Depois de a mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, dissolvem-se nela Vitamina C, ácido citrico e sacarina consecutivamente, mantendo em agitação 0 ingrediente activo é posto em suspensão na mistura utilizando o misturador, e, em seguida, desareja-se a mistura.

Exemplo 2

Xarope que contém 1% de diclofenac

Diclofenac (ácido livre)	1 ,0
Sacarose	40,0
Agar em pó	0,3
Acido sorbico	0,1
Vitamina C	0,1
Acido citrico 1 AQ	0,2

Fosfato de dissódio 2 AQ

0,08 g

-12(CONT)

Aroma de limão 0,1 g

Agua desmineralizada 58,12 g

100,00 g pH 3,2

Preparação

A água aquecida é, até aproximadamente 90°C e nela dissolveu-se acido sorbico. Em seguida espalhou-se ágar em pó na mistura e dispersou-se com utilização de um. misturador de grande velocidade. Deixou-se a mistura a dilatar a 90°C durante 30 minutos. Adiciona-se sacarose e dissolve-se mantendo em agitação.

Depois de a mistura ter arrefecido para cerca de 40°C, adicionam-se consecutivamente acido citrico, fosfato de dissodio e Vitamina C e dissolvem-se. Depois de se ter adicionado o perfume, o ingrediente activo é moído com uma pequena quantidade de base e em seguida distribuído no restante da base.

-13Exemplo 3

Mistura que contém 1% de diclofenac

Diclofenac (ácido livre) 1,0 g

Hidroxietilcelulose (Natrosol 250 6) 0,5 g

Celulose e sodio carboximetilcelulose (Avicel RC 591)

Acido sorbico

Vitamina C

Acido citrico 1 AQ ,2 g

0,1 g

0,2 g

Sódio sacarina 0,06 g

Fosfato dissódio 2AQ 0,08 g

Aroma de Limão 0,1 g

Agua desmineralizada 97,16 g

100,00 g pH 3.2

-14Preparação

Prepara-se uma dispersão de Avicel em 50 g de água utilizando um misturador de grande velocidade, mistura-se Natrosol e deixa-se a mistura dilatar durante aproximadamente uma hora. Aquece-se o restante da água (47,16 g) até cerca de 60°C e dissolve-se nela ácido sorbico. Depois de esta última mistura ser arrefecida até 40°C, adicionam-se consecutivamente sacarina, ácido citrico, fosfato de dissódio e Vitamina C e dissolvem-se. Mistura-se esta solução com a dispersão de Avicel.

Depois de ser adicionado o perfume o ingrediente activo é moído com uma pequena quantidade da base e, em seguida, distribuído no restante da base.

Exemplo 4

Rebuçados que contêm 1% de diclofenac

Diclofenac (acido livre) 1,0 g

Meyprogat 150 (goma guar) 0,5 g

Solução de sorbitol 50,0 g

Acido sorbico 0,1 g

Vitamina C 0,1 g

Acido cítrico 1AQ 0,2 g

Fosfato dissodio 1AQ 0,08 g

Aroma de limão 0,1 g

Agua desmineralizada 47,92 g

100,00 g pH 3.1

Preparação

Aquece-se a água até cerca de 90°c e nela dissolve-se ácido sorbico. Espalha-se Meyprogat na mistura e dispersa-se com utilização de um misturador de grande velocidade. Em seguida deixa-se a mistura dilatar a 90°C durante aproximadamente 30 minutos. Adiciona-se

-16em seguida solução de sorbitol. Depois de a mistura ter arrefecido até cerca de 40°C, adicionam-se consecutivamente ãcido cítrico, fosfato dissódio e Vitamina C e dissolvem-se mantendo em agitação.

Depois de ter sido adicionado o perfume, o ingrediente activo é moído com uma pequena quantidade da base e seguidamente distribuído pelo restante da base.

Exemplo 5

Xarope que contém 1% de em peso de diclofenac.

Diclofenac (acido livre) 1,00 g

Hidroxietil celulose (Natrosol 250 G) 0, 50g

Celulose e sodio carboximetilcelulose (Avicel RC 591 ) 1,20 g

Solução de sorbitol 25,00 g

Acido sorbico 0,05 g

Vitamina C 0,60 g

Acido citrico 1 ,00 g

Sodio sacarina 0,06 g

Agua desmineralizada 70,59 g

100,00 g pH 2.3

-17Preparação

Suspende-se Avicel em água utilizan do um misturador de grande velocidade, mistura-se Natrosol e deixa-se a mistura aquecer até aproximadamente 85°C mantendo am agitação. Depois de a mistura ter arrefecido até â temperatura ambiente, dissolvem-se nela consecutivamente Vitamina C, ácido cítrico e sacarina mantendo em agitação. 0 ingrediente acima é depois posto em suspensão utilizando o misturador, e a mistura é depois desarejada.

Exemplo 6

Xarope que contem 1% em peso de diclofenac.

-18Diclofenac (ácido livre) 1,00 g

Hidroxietilcelulose (Natrosol 250 G) 0,50 g

Celulose e sodio carboximetilcelulose (Avicel RC 591) 1,20 g

Solução de sorbitol 25,00 g

Vitamina C 0,60 g

Acido citrico 1,00 g

Metilparaben 0,12 g

Propilparaben 0,05 g

Sodio sacarina 0,06 g

Agua desmineralizada 70,49 g

100,00 g pH: 3,0

-19Preparação

Faz-se uma suspensão de Avicel na água utilizando um misturador de grande velocidade, mistura-se Natrosol e deixa-se a mistura dilatar-se durante aproximadamente uma hora.

Juntam-se solução de sorbitol e ác/ do sorbico, e aquece-se a mistura até cerca de 85°C mantendo em agitação.

Depois de a mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, dissolvem-se nela consecutivamente Vitamina C, ácido citrico e sacarina com agitação. 0 ingrediente activo é suspenso nela utilizando o misturador, e a mistura é seguidamente desarejada.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1-.- Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica oral aquosa de diclofenac, caracterizado por se preparar uma suspensão de diclofenac na água, por a gama de pH ser estabelecida de maneira que o ingrediente activo tenha a mais baixa solubilidade na água, e por se misturarem se desejado adjuvantes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
2³.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ingrediente activo ser i£ corporado numa concentração de aproximadamente 0,5 até aproximadamente 10% em peso.
3³.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o pH ser estabelecido entre cerca de 2 e cerca de 3,5 em particular entre cerca de 2,5 e cerca de 3,5. ⁴
4³.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o pH ser estabelecido com o emprego de ácido cítrico.

-215^S.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o pH ser estabelecido com o emprego de ácido cltrico/tampão fosfato.
6^a.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por serem incorporado adjuvantes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis escolhidos entre conservantes , antioxidantes, aromas, corantes, edu 1 corantes , agentes de suspensão e agentes molhantes.
7^a.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por, como conservante, ser incorporado ácido benzóico ou os seus sais, ésteres de ácido 4-hidroxibenzoico, fenóis, fenil-(alcanóis inferiores) halogenetos de amonio quaternário ou ácido sorbico.
8^a.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ser incorporado ácido sórbico.

-229^a.- Processo de acordo com a reivindação 6, caracterizado por, como antioxidantes, serem incoeporados cisteína, ácido ascórbico ou os seus ésteres, ou um éster de acido gálico.
10^a.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser incorporado ácido ascórbico.
11^a.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por, como edulcorante, ser incor porado um monossacarídeo, dissacarídeo, poliol ou edulcorante artificial.
12^a.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por, como estabilizador de suspensão, serem incorporados silicatos coloidais que têm um grande conteúdo de alumínio e magnésio, silica coloidal, agentes intumescentes , éteres de celulose intumescentes, carboximetilcelulose ou um seu sal de metal alcalino, celulose, microcristalina ou compostos polivini1icos solúveis em água.
13^a.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por ser incorporado hidroxietilcelulose e/ou celulose e carboxiletilcelulose sódica ou agar ou goma de guar.

-2314^a.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado por a preparação ser apresentada na forma de rebuçados, mistura sumo ou xarope.
15^a.- Processo de acordo com a rei vindicação 14, caracterizado por a preparação ser apresentada na forma de dose unitária.
16^a.- Processo para a establização de diclofenac num meio aquoso, caracterizado por o ingrediente activo ser posto em suspensão em água e por o pH ser estabelecido de maneira que o ingrediente activo tenha a menor solubilidade em água.
17^a.- Processo para o tratamento de dores e estados inflamatórios, caracterizado por compreender a administração de uma preparação farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 a um organismo de sangue quente que disso necessite, sendo a gama de concentrações de composto activo de 0,5 a 10%, em peso.