PT92153B - Processo para a preparacao de derivados de 1,4-diazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 92 153

REQUERENTE: EISAI COjaponesa, industrial e comercial, com sede em 6-10,Koishikawa 4-chome, Bun kyo-ku, Toquio, Japão.

EPÍGRAFE: ·· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DE 1,4-DIAZEPINA E DE COMPOSIÇQES FARMA CEUTICAS QUE OS CONTEM

INVENTORES: Kazuo Qkano,Shuhei Miyazawa.Stephen Johnclark,Shinya Abe, Tetsuya Ka*/ahara,Naqyuki Shimomura,Osamu Asano, Hirqyuki Yoshinura,Mitsuaki Miyamoto,Yoshinori Sakuma,Kenzo Muramoto, Hiroshi Obaishi ,Koukichi Harada , Hajime Tsunoda,Satoshi Katayama,Kouji Yamada, Shigeru Souda, Yoshimasa Machida, Kouichi Katayamae Isao Yamatsu.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Japão em 31 de Outubro de 1988, 24 de 1988, de Dezembro de 1988 e 28 de Dezembro de 1988, respectivamente sob os n⁵s. 275 460/88, 297 068/88,318 016/88 e 331 622/88.

INPl. MOD. 113 RF 10732

P.I.H3. 92 153

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 1,4-DIAZEPINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM que apresenta

EISAI CO., LTD., japonesa, industrial e comercial, com sede em 6-10, Koishikawa 4-chome, Bunkyo-ku, Tóquio,

JAPÃO.

R_e_s_u_m_o

A invenção refere-se ao processo para a preparação de derivados de 1,4-diazepina e de fórmula geral I, abaixo indicada e dos respectivos sais farmacologicamente aceitáveis os quais são úteis para a preparação de composições farmacêuticas, pecialmente para o tratamento de doenças alérgicas (X)n

R

R es·

J na qual os símbolos R⁴, R², r\ R⁴, η, X e Y possuem as signi· ficações indicadas nas reivindicações que compreende j; a) a reacção entre um composto de fórmula geral II (II) e um composto de fórmula geral III

realizado no seio dum dissolvente orgânico inerte, ou

I íi b) a reacção entre um ácido carboxílico de fórmula geral VI fi' i Y-C-OH (VI) í

i ou um seu derivado reactivo e um composto de fórmula í III, ou ,-7

Λ ·

J

Ic) a reacção entre um derivado halogenado de fórmula geral ; VII 'i OR⁶

Y-C-P-Hal (VII)

I

I e um composto de fórmula III, ou i:

id) a reacção dum composto de fórmula VIII ( Y-Hal (VIII)

I ι

com um composto de fórmula III.

I A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 1,4-diazepina e dos seus sais farmacoloii gicamente aceitáveis, bem como ao seu uso farmacêutico. Os !compostos da invenção e os sais possuem uma excelente activij dade medicinai.

ί;

_: (Técnica anterior)

I

Nos anos recentes, tem atraído muita atenção um factor de acI tivação das plaquetas (denominado aqui simplesmente como PAF), ι

estando agora a ser clarificada a sua relação com várias doenças. Pressupôs-se agora que o PAF toma parte não apenas na :inflamação, como também na DIC, no choque de endotoxinas, asma, úlceras no canal alimentar, hepatite e na rejeição no momento do transplante de órgãos. Adicionalmente, foi chamada a ; atenção para o PAF , como um mediador que é um mediador de !

I reacções alérgicas. j ! f ί 1 ίNestas circunstâncias, foram efectuadas investigações em comí postos que possuem a actividade anti-PAF. De entre estes compostos, foi proposto um composto de 1,4-diazepina que possui uma acção anti-PAF, por exemplo, no Pedido de Patente Japonesa acessível ao público, N². 63-33382. No entanto, ainda não foi desenvolvido um agente anti-PAF satisfatório, que esteja adaptado em particular para alergias, tais como a asma.

Deste modo, temos continuado as investigações e estudos durante um longo período relativamente aos derivados de 1,4-diazepina, que possuem, não apenas uma excelente actividade de inibição do PAF, como também uma actividade de longa duração.

(Sumário da invenção)

Levámos a cabo estudos intensivos, durante um longo período de tempo, a fim de atingir o objectivo acima e, como resultado, descobrimos que essa finalidade poderia ser atingida através dos derivados de 1,4-diazepina abaixo definidos, ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis. A presente invenção foi realizada com base na descoberta acima.

A presente invenção proporciona um composto de triazol-1,4-diazepina da fórmula abaixo referida e um sal farmacologicamente aceitável do mesmo η

2 (em que R e R são iguais ou diferentes e representam um áto-f mo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, R⁴ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, X re'presenta i ^ÍT (a) um grupo da fórmula -0-C-, j 0 p (b) um grupo da fórmula -N-C-, em que R representa um átomo t R⁵ ι,

P de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

It (c) um grupo da fórmula -C-,

OR ' 6 (d) um grupo da fórmula -0-P-, (em que R representa um grufl po alquilo inferior,

Tf (e) um grupo da fórmula -S-, n é um número inteiro de 0 a tl e Y representa (1) um grupo cicloalquilo que pode ter um ou vários substitilintes, (2) nm cicloalquilalquilo, (3) nm grnpo alcinilo, /// .,-ν; 1 αΖτΤΤΤΖ ί ζΖ . (4) nm grnpo da fórmnla

CH,-C-(CH2)r, b I

CN

	em	qne R^	é
(5)	nm	grnpo	da
inteiro	1 de 1	a í
(6)	nm	grnpo	da

é zero, 1 on 2, p é nm número po seleccionado de um grnpo piridilo, nm grnpo piranilo e nm grnpo morfolino e q é nm número inteiro de 0 a 6), (7) nm grnpo alcinilo tendo 1 a 6 átomos de carbono em qne nm grnpo fenilo on nm grupo cicloalquilo está ligado a qualquer átomo de carbono), (8) nm grnpo da fórmnla ,-ΛΛ(9) um grnpo da fórmnla

N-SO2-B- (em qne R® e são iguais on diferentes e representam nm átomo de hidrogénio, nm grnpo alquilo inferior, nm grnpo piridilmetilo on nm grnpo 8 9 cicloalquilo on R e R podem estar ligados ao atomo de azoto para formarem nm anel e B representa nm grnpo fenileno on nm grnpo alquileno inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono,

(10) nm grupo da fórmnla (11) nm grnpo da fórmnla 0 N-CI^-NH-C-O-C^-0=0-01^0 (12) nm grnpo da fórmnla 0 N-C-O-Cl·^-0=0-01^(13) um grupo da fórmula O CH=CH-

•C=C(14) um grupo da fórmula (15) um grupo alquilo inferior, (16) um grupo cicloalquilalcenilo, (17) (18) (19)

(/ ^-O-(CH2)s- em que s é 1 ou 2, ç/ (CH2) t- em que t é 1 ou 2,

p=CH(20) um arilalquilo, (21) um arilalcenilo, (22)

(E)u- em que RIO é hidrogénio ou fenilo,

RIO Rll

Rll é hidrogénio ou um alquilo inferior, Ξ é alcenileno e u é zero ou 1, ou (23)

G— em que G é um alcenileno ou -J-(CH2)k-,

J é oxigénio ou enxofre, k é zero, 1 ou 2 com a condição de

que quando X é ,(a) -0-C-, (b) -N-C-, (c) -C-,

ou (e) -S-,

Y é um grupo seleccionado de (1) a (14) e quando X é (d) -0-P-, Y é um grupo de (15) θ quando n = 0, Y é um grupo alcinilo de (3).

Na fórmula da invenção é preferível que X seja (a), (b) ou (c). É ainda mais preferível que X seja (c) -C0-.

E preferido que n seja 1 quando X é (a), (b) ou (c). E preferido que Y seja um de (1) a (ló), mais preferível (4), (3), (16) e (2).

Os exemplos mais preferidos para Y incluem um cicloalquilo, em particular um que tenha 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo e HC=C-C(CH3)2-.

Ê preferível que Rl seja hidrogénio e R2 seja metilo. Os compostos preferíveis têm a fórmula em que R3 é cloro, Rl é hidrogénio, R4 é metilo, n é 1, e Y-X- e R2 são definidos com uma das combinações seguintes:

CH₃ ο

NC-C-O-CCHCH₃ O

NC-C-O-Cch₃

CH-

CH = CH CH = CH - C -

O

II (ch₂)₂- c 0

CH₂NHCch = c - ch₂ch₂o - c - ch₃

O

NCCH₂CH₂CH₂0C0

CH

c-

A invenção proporciona um outro composto, um composto de tria zol-1,4-diazepina da fórmula abaixo referida e um seu sal far macologicamente aceitável em que Υ, X, n, Rl, R2, R3, R4 são tal como se definiram acima:

Um terceiro composto da invenção é um composto de triazol-

-1,4-diazepina da fórmula abaixo referida e um seu sal farmacologicamente aceitável em que Y, X, n, Rl, R2, R3, R4 são tal como se definiram acima:

A presente invenção proporciona o uso farmacológico do compos-to, tal como se definiu acima, bem como do seu .sal. Na presente invenção, uma composição farmacêutica compreende uma quantidade farmacologicamente efectiva do composto ou do seu sal, tal como se definiu acima, e um agente veicular farmacologicamente aceitável. Um método para o tratamento de uma doença contra a qual a actividade anti-PAF seja efectiva, compreende a administração de uma quantidade farmacologicamente efecti va do composto ou do seu sal, tal como se definiu acima. A doença, é uma doença alérgica tal como a asma.

Os derivados de 1,4-diazepina, da fórmula geral (I) têm uma boa eficácia de inibição do PAF e uma boa persistência com elevada segurança.

Deste modo, um objectivo da presente invenção consiste em pro porcionar novos derivados de 1,4-diazepina ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis que têm uma boa acção anti-PAF.

¢1 ' ·' .Λ

-lUm ο Litro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar nm processo para a preparação dos mesmos. Um outro objec(tivo da presente invenção consiste em proporcionar nm agente que compreende os mesmos.

Nos compostos (I) da presente invenção o grnpo alqniio inferior para Rl, R2, R4, R5, Ro, R8, R9 e Rll é nm grnpo alqniio! de cadeia recta on ramificada tendo de i a 6 átomos de carbono e inclni, por exemplo, nm grnpo metilo, nm grnpo etilo, nm (grnpo propilo, nm grnpo isopropilo, nm grnpo bntilo, nm grnpo isobntilo, nm grupo sec.-bntilo, nm grnpo terc.-bntilo, nm grnpo pentilo (grnpo amilo), nm grnpo isope.itilo, nm grnpo neopentilo, um grupo terc.-pentilo, nm grnpo 1-metilbutilo, nm grnpo 2-metilbntilo, nm grnpo 1,2-dimetilpropilo, um grnjpo hexilo, nm grnpo isohexilo, nm grupo 1-metilpentilo, nm (grnpo 2-metilpentilo, nm grnpo 3-metilpentilo, nm grnpo 1,1' -dimetilbntilo, nm grnpo 1,2-dimetilbutilo, nm grnpo 2,2-dime-( tilbntilo, nm grnpo 1,3-dimetilbntilo, nm grnpo 2,3-dimetil( bntilo, nm grnpo 3,3-dimetilfntilo, nm grnpo 1-etilbntilo, nm ( grnpo 2-etilbntilo, nm grnpo 1,1,2-trimetilpropilo, nm grnpo í'1,2,2-trimetilpropilo , um grnpo 1-etil-l-metilpropilo, nm grn-: po l-etil-2-metilpropilo, on semelhante. Destes, os grupos preferidos incluem nm grnpo metilo, um grnpo etilo, nm grnpo propilo e nm grupo isopropilo, dos quais o grnpo metilo é o ( mais preferido.

i, ( 0 grnpo cicloalquilo definido por Y é ura grnpo cicloalquilo p tendo 3 a 7 átomos de carbono tal como, por exemplo, οποίοι propilo, ciclobntilo, ciclopentilo, ciclohexilo on ciclohepti·j lo. Destes, os mais preferidos são o ciclopropilo, ciclobnti! lo e o ciclopentilo. 0 cicloalquilo pode ter nm substituinte, j tal como metilo.

I , i ' 0 grnpo cicloalqnilalqnilo é nm grnpo qne é derivado do grnpo cicloalquilo acima indicado. Exemplos típicos incluem grupos I ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo e ci13

clohexiletilo.

grupo cicloalquilalcenilo é un grupo que é derivado do gru po cicloalquilalquilo acima indicado. Grupos típicos e prefe ríveis incluem, por exemplo, os das fórmulas seguintes:

grupo alcinilo é um grupo que tem de 1 a o átomos de carbo no e uma ligação tripla em qualquer parte dos mesmos. Os gru pos alcinilo típicos incluem, por exemplo CH=C-CH₂-, ch=c-ch₂-ch₂· ch₃

HC=C - C - , ι

CH₃

CH=C-CH₂-CH₂-CH₂-, CH=C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, CH₃

CH=C-CH₂-CH- , CH₃-C = C-CH₂-CH₂- , e CH₃-C=C-CH₂-.

Destes, o CH=C-CH₂-, CH=C-CH₂-CH₂-, CH=0-CH₂-CH₂~CH₂~ e CH=C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂~ são os mais preferidos.

Na fórmula (4) V ₇

CH₃-C-(CH₂)_n- para Y, R' é de

CN # Λ^'7 / preferência am grupo metilo.

Na	fórmula	(5),	p
Na	fórmula	(6)	q
Ma	fórmula	(7),	um
carbono em	que	o g:

ligado a qualquer átomo de carbono do grupo, inclui, por exem pio, os grupos das fórmulas seguintes:

-C=C -

o q

Sn (9), R e R³ podem formar um anel, juntamente com o átomo de azoto. Exemplos específicos do anel são os referidos abaixo .

Tal como se descreveu anteriormente, quando X representa um

J grupo da fórmula -O-P-, Y é um grupo alquilo inferior, de pre· ferência um grupo metilo ou etilo.

arilalquilo inclui, de preferência, benzilo, fenetilo, um benzilo tendo no fenilo um substituinte tal como um alquilo tal como metilo e um halogéneo tal como cloro, bromo e flúor. 0 arilalcenilo inclui, de preferência, os dois seguintes

CH^ grupo (22) para Y inclui, de preferência, os três seguintes

grupo (23) para Y inclui de preferência, os dois seguintes:

s-ch₂-

CH=CHYa prática da invenção, o grupo mais por X é um grupo da fórmula (a) preferido representado

H

-0-C-.

Um grupo mais preferido é o da fórmula (b)

-N-C-.

II

-c-,

Preferencialmente,usam-se grupos da fórmula (c)

OR⁶

I ou da fórmula (d) -0-P-, Quando n - 0, obtêm-se bons resul

II 0 tados.

Ua presente invenção, um primeiro grupo preferido de compost são os da fórmula química de estrutura seguinte

(A) em que R¹, R², r\ R^ e Y têm, respectivamente, os mesmos si gnificados que os referidos anteriormente, em que o grupo mais preferido representado por Y é um grupo da fórmula

η

CH^-C-(CH₂)_r-, em que R é hidrogénio ou metilo, r é zero,

CN ou 2, um grupo da fórmula NC-(CH₂) - em que p é um número inteiro compreendido entre 1 e 6 ou um grupo alcinilo. Mais preferivelmente, é um átomo de halogéneo, tal como um átomo de cloro e R⁴ é um grupo metilo.

(B) em que R⁴, R², r\ R⁴ e Y têm respectivamente, os mesmos significados tal como se definiu acima, em que o grupo mais preferido para Y é um grupo cicloalquilo tal como um grupo ciclopropilo, alcinilo, cicloalquilalquilo, um grupo cicloalquilalcenilo, um grupo da fórmula / VcH=CH-, ou Λ=/„ .... _{p é} presentado pela fórmula NG-(CH₂)p- em que teiro compreendido entre 1 e 6.

um grupo um número reinNo composto (B) é preferível que Y seja ciclopropilo, R⁴ seja

1 metilo, R seja metilo, R seja hidrogénio e R seja cloro.

Um segundo grupo preferido de compostos são os da fórmula de fi p

estrutura química (C) t'/

(c) em que r\ R^, r\ R^, R^ e Y têm, respectivamente, os mesmos significados que os definidos anteriormente, em que o grupo mais preferido representado por Y é um grupo da fórmula f

CH,-C-,

-> I

CN ,

em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, um grupo da fórmula NC-fCí^p- em que p é um número inteiro compreendido entre 1 e 6 ou um grupo alcinilo.

Considerando R e R no grupo de compostos (I) da invenção, é mais preferido que R seja um átomo de hidrogénio e R seja um grupo alquilo inferior, em particular um grupo metilo. Este facto é revelado mais em particular pela fórmula geral seguinte :

3r 3 em que R representa um grupo alquilo inferior, R representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, R⁴ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, X representa

II (a) um grupo da fórmula -0-C-,

II 5 (b) um grupo da fórmula -N-C-, em que R representa um átoi⁵ mo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

II (c) um grupo da fórmula -C-, ou

OR⁶ (d) um grupo da fórmula -0-P-, em que R° representa um gru0 po alquilo inferior, Y representa (1) um grupo cicloalquilo, (2) um grupo cicloalquilalquilo, (3) nm grupo alcinilo, (4) um grupo da fórmula • ff

CH^-C-, (em que R representa um átomo de hidrogénio ou um

CN grupo metilo).

(5) um grupo da fórmula NC-(CH_?) - (em que p

-H e um numero inteiro de 1 a 6), (6) um grupo da fórmula A-(CH₂) em que A representa um grupo seleccionado de um grupo piridllo, um grupo piranilo e um grupo morfolino e q é um número inteiro de 0 a 6), (7) um grupo alcinilo tendo 1 a 6 átomos de carbono em que o grupo fenilo ou um grupo cicloalquilo está ligado a qualquer átomo de carbono), (8) um grupo da fórmula (9) um grupo da fórmula «n-/ V ) N-SO₉-B- (em que Ηθ e são

Riguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo piridilmetilo ou um grupo 8 9 cicloalquilo ou R e R podem estar ligados conjuntamente com um átomo de azoto para formar um anel e B representa um grupo fenileno ou um grupo alquileno inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono, (10) um grupo da fórmula CH^C-CH₂(11) um grupo da fórmula 0 N-CH₉-NH-C-O-CH₉-C=C-CH₉ \_/ ²

(12) um grupo (13) um grupo (14) um grupo (15) um grupo (16) um grupo do X é

da fórmula da fórmula da fórmula

alquilo inferior, ou cicloalquilalcenilo, com a condição de que quau.

(a) 0-C-, (b) -N-C-, (c) -C-, ou (e) -S-,

RY é um grupo seleccionado de (1) a (14) e quando X é OR⁶ (d) -0-R-, Y é um grupo de (15) θ que quando η = 0, Y é um grupo alcinilo de (3). Adicionalmente Y inclui (17) a (23) definidos anteriormente.

Na fórmula geral (D) acima, R^a representa um grupo alquilo inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono tal como se referiu para a definição de R e R e é mais preferivelmente um grupo metilo.

grupo de compostos mais preferido quando R^a é um grupo metilo é representado pela fórmula geral (E) seguinte em que Y, R^ e que o referido

Υ—

acima, Z representa um grupo da fórmula

0 tl Π

-0-C-, ou um grupo da fórmula -C-.

Na fórmula geral (E) acima, quando é um átomo de halogéneo, é o mais preferido. 0 átomo de halogéneo mais preferido é um átomo de cloro.

é de preferência, um grupo alquilo e mais preferencialmente, um grupo metilo.

Y é mais preferencialmente um grupo da fórmula R⁷

CH₃-C- (CH2)r-,

CN em que R7 é hidrogénio ou metilo e r é zero, 1 ou 2, um gru po da fórmula NC-(CH_?) -, em que p é um número inteiro de 1 a 6, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquilalquilo, um grupo cicloalquilalcenilo, ou um grupo da fórmula

CH=CH-.

ο

Em especial, quando Z e um grupo da fórmula -0-C-, Y é mais preferenciaimente um grupo alcinilo tal como, por exemplo, ch=c-ch₂-, ch=c-ch₂-ch₂, ch=c-ch₂-ch₂-ch₂-, ou ch~c-ch₂-ch₂-CH₂-CH₂-, A um grupo da fórmula

R⁷ ι 7

CH₇-C-, em que R é tal como se definiu acima, ou um grupo

-j I

CN da fórmula NC-(CH_?) -, (em que p tem o mesmo significado que o referido anteriormente).

Quando Z é um grupo da fórmula -C-, Y é mais preferivelmente um grupo cicloalquilo tal como um grupo ciclopropilo ou ciclobutilo, um grupo cicloalquilalquilo, um grupo cicloalquilalcenilo, um grupo alcinilo, um grupo da fórmula i \-CH=CH-, ou um grupo da fórmula NC-(CH_?) -, em que p é um número inteiro de 1 a 6.

Estes compostos (Ξ) e particularmente, os compostos em que o grupo metilo é introduzido no anel de diazepina, exibem uma acção anti-PAF inesperadamente melhor do que o composto de

1,4-diazepina conhecido e serão descritos em seguida.

Os sais farmacologicamente aceitáveis usados na presente invenção são ordinariamente empregados sais inóxios, tais como por exemplo, sais inorgânicos tais como cloridrato, bromidratos, sulfatos, fosfatos e semelhantes, sais orgânicos tais

como acetatos, maleatos, succinatos, metanossulfonatos e semelhantes, e sais de amino-ácidos tais como alginina, ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes.

Os compostos da presente invenção têm carbono assimétrico na molécula e podem ter vários isõmeros estéricos. Na prática da presente invenção, os isõmeros individuais e as suas misturas estão todos dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, o composto (D) acima definido tem um carbono assimétrico ligado a Ra que é metilo e consequentemente, inclui estereoisómeros.

Os isõmeros podem ser obtidos de acordo aom um processo usual de preparação.

Além disso, alguns compostos podem formar hidratos que se encontram também dentro do âmbito da presente invenção.

Os compostos da presente invenção são preparados por processos usuais, de entre os quais se descrevem em seguida alguns processos típicos.

Processo de Preparação 1

Para a preparação dos compostos de fórmula (I) em que X é da fórmula

1!

a) -0-C-, ou da fórmula (b)

-N-C-, e n = 1,

(II) ο

'/.α // //25 h ι . F ** ί /.^b-· /

ΡΥ

R (III)

,1 (I’) em que X, η, Υ, R⁴, R², R^ e R⁴ têm respectivamente, o mesmo significado que o referido acima.

composto da fórmula (II) e o compostos da fórmula (III) são submetidos a reacção de condensação para se obter o composto da fórmula geral (I'), que é uma das substâncias pretendidas.

Esta reacção é levada a cabo de maneira usual, em condições livres de dissolvente ou no seio de um dissolvente inerte para a reacção e seleccionado de clorofórmio, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetona, benzeno, tolueno e dimetilformamida.

Α temperatura reaccional situa-se, em geral, entre a temperatura ambiente e aproximadamente 150^QC e mais preferivelmente entre 100 e 130°C.

Na reacção acima, o composto da fórmula geral (II) que é usado como material de partida é preparado, por exemplo, de acor do com o processo seguinte

Y-OH (IV)

em que Y, X e n têm, respectivamente, os mesmos significados que os definidos acima e Hal representa um átomo de halogéneo.

Na reacção acima, o compostos da fórmula geral (IV) é submetido a uma reacção de condensação com o halogeneto da fórmula geral (V) para se obter o composto da fórmula geral (II).

A reacção deverá ser preferencialmente efectuada na presença de bases incluindo aminas, tais como a trietilamina, piridina, e semelhantes, hidretos alcalinos, tais como, hidreto de sódio, hidrreto de potássio e semelhantes, e hidróxidos alcalinos, tais como o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes.

Esta reacção pode ser levada a cabo na ausência de dissolvente ou no seio de um dissolvente. Exemplos de dissolventes incluem os éteres tais como o tetrahidrofurano, dioxano e semelhantes, os compostos à base de halogéneo, tais como o cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes, compostos de benzeno, tais como o benzeno, tolueno, xileno, e semelhantes, e compostos tais como a dimetilformamida, dimetilsulfóxido e semelhantes.

Processo de Preparação 2

Para a preparação dos compostos em que X é da fórmula 0

-C-, e n = 1,

II

Y-C-OH (VI) ou o seu derivado reactivo

R'

HN

R

R (III) ,1

(I”)

Mais particularmente, o ácido carboxílico da fórmula geral (VI) ou o seu derivado reactivo e o composto da fórmula geral (III) são submetidos a uma reacção de condensação, para se obter o composto da fórmula geral (I), que é uma das substâncias pretendidas.

Esta reacção de condensação é levada a cabo de maneira usual. Os derivados reactivos incluem: halogenetos de ácidos, tais como cloretos de ácidos, brometos de ácidos e semelhantes; azidas de ácidos; N-hidroxibenzotriazol; ésteres activos, tais como N-hidroxi-succinimida; anidridos de ácidos simétricos; anidridos de ácidos misturados com carbonatos alcalinos, ácido p—toluenossulfónico e semelhantes.

Esta reacção é levada a cabo aquecendo-se num estado livre de dissolvente ou no seio de um dissolvente que não tome parte na reacção, isto é, benzeno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dimetilformamida ou semelhantes, causando, deste modo, por exemplo, uma reacção de desalogenação. Obtêm-se melhores resultados quando a reacção é efectuada na presença de sais inorgânicos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, soda cáustica, e semelhantes, ou bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina, pirimidina, dietilanilina e semelhantes.

Quando são usados ácidos carboxílicos livres, obtêm-se melhores resultados para a reacção na presença de um agente de con densação, tal como diciclohexilcarbodiimida, 1,l-carbonildiimidazol ou semelhante.

Processo de Preparação 3

Para a preparação de compostos em que X é da fórmula

Y - 0 - P - Hal (VII)

R

(III)

2 3 4-5 em que Y, R , R , R , R , R têm, respectivamente, as mesmas significações que as referidas acima e Hal representa um átomo de halogéneo.

composto de halogeneto da fórmula geral (VII) e o composto da fórmula geral (III) são feitos reagir para se obter o composto (I¹ ' ’) que é uma substância pretendida.

A reacção é uma reacção de desidrohalogenação que é efectuada de maneira usual, sob aquecimento, num estado livre de dissol vente, ou no seio de um dissolvente que não tome parte na rea ção e que é seleccionado por exemplo, de benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e dimetilformamida. Obtêm-se melhores resultados quando a reacção é efectuada na presença de sais inorgânicos, tais como hidrogeno-carbonato de sódio,carbonato de potássio, carbonato de sódio, e soda cáustica ou de bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina, pirimidina, dietilanilina e semelhantes.

Processo de Preparação 4

Para a preparação de compostos da fórmula (I) em que n = 0,

Y-Hal

,1 r^£ (III)

Y V

d' ’ ) em que Y, r\ R^, R^ θ R^ têm, respectivamente, os mesmos

significados que os definidos anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo.

Fazem-se reagir o composto de halogeneto da fórmula geral (VIII) e o composto da fórmula geral (III) para se obter o composto da fórmula (1' ' ' ') que é uma substância pretendida.

A reacção ó uma reacção de desidrohalogenação que é efectuada de maneira usual, sob condições de aquecimento, num estado livre de dissolvente, ou no seio de um dissolvente que não tome parte na reacção e seleccionado de, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, e dimetilformamida. Obtêm-se melhores resultados quando a reacção é levada a cabo na presença de sais inorgânicos tais como hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, e soda cáustica, ou de bases orgânicas tais como a trietilamina, piridina, pirimidina, dietilanilina e semelhantes.

composto de partida (III) usado nos Processos de Preparação 1 a 4 acima referidos pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o procedimento seguinte:

R'

CHyC-l·

S

(IX)

U 33 *ί .?

'*>

íi

(III) em que P.¹, R², íp e R^ têm, respectivamente, os mesmos significados que os referidos anteriormente.

Na reacção acima, submete-se o composto de tioamida da fórmula geral (IX) a uma reacção de hidrólise, para se obter o composto da fórmula geral (III).

A presente reacção é levada a cabo de maneira usual, em que o composto da fórmula geral (III), pode, ser obtido por meio de aquecimento, na presença de, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etóxido de sódio, metóxico de sódio, etóxido de potássio, metóxido de potássio ou semelhantes. Para a reacção, pode ser usado um dissolvente tal como, por exemplo, um dissolvente de álcool, tal como álcool metílico, álcool etílico ou semelhante, tetra-hidrofurano, dimetoxi-etano, ou um dissolvente aquoso.

Com o composto de partida acima (III) em que R¹ é um átomo de 2 4hidrogénio, R é um grupo metiio e R é um grupo metiio, pode descrever-se, mais pormenorizadamente, em seguida, o processo de preparação

(XII) (segunda fase)

(XIII)

CH₃CO-N (XIV) (quarta fase) p₂s₅

(quinta fase)

(XV) (XVI) (sexta fase)

(XVII)

em qu.e a marca representa um carbono assimétrico e (XVIII) representa o seu respectivo enantiómero.

As fases respectivas acima indicadas são ilustradas sumariamente em seguida.

o r w*- *L·' (Primeira Fase)

Submete-se, a uma reacção de condensação, brometo de 2-bromopropionilo da fórmula (XI), com o composto da fórmula geral (X), de maneira usual, para se obter o composto da fórmula geral (XII).

A reacção é levada a cabo num sistema em duas fases (em condições de Schotten-Bauimann) de um dissolvente orgânico tal como, por exemplo, tolueno, benzeno, xileno ou semelhante, na presença quer de um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou semelhante, ou de uma base, tal como hidrogeno-carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de potássio ou semelhante.

Em alternativa, a reacção pode ser efectuada na presença de uma base incluindo uma amina, tal como trietilamina, piridina ou semelhante, de um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou semelhante, ou de um hidreto alcalino, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, ou semelhante, no seio de um dissolvente que não tome parte na reacção, tal como, por exemplo, didorometano, diclo· roetano, tetra-hidrofurano, tolueno, benzeno, xileno, dimetil formamida ou semelhante.

(Segunda Fase)

Nesta fase, introduz-se gás de amónia no composto da fórmula geral (XII) pela maneira usual, para se obter o composto (XIII).

Esta reacção deverá ser efectuada, de preferência, a baixas temperaturas por exemplo, entre 3O²C e 100²C.

A reacção é levada a cabo num estado isento de dissolvente ou

usando um dissolvente apropriado que não tome parte na reacção, que é seleccionado de entre éteres, tais como tetra-hidrof urano, dioxano e semelhante, acetato de etilo, clorofórmio, metanol, etanol, piridina e dicloroetano.

(Terceira Fase)

Nesta fase, submete-se o composto da fórmula geral (XII) a uma reacção de desidratação por meios usuais, causando, deste modo, a ciclização, para se obter o composto da fórmula geral (XIV)Descreve-se, em particular, um dos procedimentos. Dissolve-se o composto no seio de um dissolvente apropriado que não tome parte na reacção, tal como, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, piridina ou semelhantes, ao qual se adiciona um equivalente de um catalisador de ácido, tal como ácido acético, gel de sílica ou semelhante. Ao mesmo tempo que se remove a água produzida à medida que a reacção avança por meio do uso de um desidratador, ou com um aparelho de Dean Stark, aquece-se o sistema reaccional.

(Quarta Fase)

Esta fase é a fase em que o pentassulfureto de fósforo é adicionado ao composto da fórmula geral (XIV), para reacção, para se obter o composto da fórmula geral (XV).

Esta reacção é levada a cabo no seio de um dissolvente, tal como piridina, dimetoxietano, diglimas, tetra-hidrofurano, tolueno, benzeno, xileno ou semelhantes. 0 reagente pode ser, além do pentassulfureto de fósforo, o reagente de Lauson, (2,4-bis (4-metoxif enil)-1,3-dit ia-2,4-dif osfetan-2,4-dissulίί , ffs. 40 fureto). Nalguns casos, a reacção é levada a cabo na presença de uma base, tal como hidrogeno-carbonato de sódio.

(Quinta Fase)

Esta fase envolve a reacção em que se faz reagir aceto-hidrazida com o composto da fórmula geral (XV), para causar a reacção de ciclização, obtendo-se, deste modo, o composto da fórmula geral (XVI).

Esta reacção é efectuada aquecendo-se aceto-hidrazida no seio de um dissolvente que não tome parte na reacção, tal como, por exemplo, dioxano, dimetoxietano, diglimas, ou semelhantes, ou num estado livre de dissolvente. Em alternativa, faz-se reagir hidrato de hidrazida no seio de um dissolvente, tal como metanol ou etanol e faz-se reagir a hidrazida resultante com orto-acetato de etilo, para se obter o produto desejado. Ainda em alternativa, pode fazer-se reagir hidrazida com cloreto de acetilo ou anidrido acético e desidrata-se o produto resultante, para se obter o composto (XVI).

(Sexta Fase)

Esta fase é a fase em que o composto da fórmula geral (XVI) é hidrolisado de maneira usual, para se obter o composto da fórmula geral (XVII).

Esta reacção processa-se de acordo com procedimentos conhecidos. Por exemplo, aquecendo na presença de hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de potássio, metóxido de potássio, ou semelhante, resulta no composto da fórmula geral (XVII),

Para a reacção, podem ser usados dissolventes incluindo dissolventes de álcool, tais como o álcool metílico, ou o álcool _t Ϊ j etílico, tetra-hidrofurano, dimetoxietano ou dissolventes I ⁽ aquosos.

Um exemplo particular de obtenção do composto da fórmula geral (XVII) através da série de reacções acima descritas é il· lustrado no Exemplo de Preparação referido a seguir, em que υ 0 t ír é um átomo de cloro.

I, i 0 composto da fórmula geral (XVII) é um composto novo e é um ; intermediário importante para a obtenção dos compostos finais que possuem uma boa actividade anti-PAF. Mais especificamente, ί o composto final, preparado através dos compostos intermediários (isto é, os compostos da fórmula geral (i) em que R^ é um átomo de hidrogénio e R é um grupo metilo), exibem uma actividade anti-PAF inesperadamente mais elevada do que o com

H posto de 1,4-diazepina concebido. Neste sentido, os compostos ι da fórmula geral (íli), dos quais os compostos da fórmula em !| que R¹ é um átomo de hidrogénio e R^z é um grupo alquilo inferior, em particular um grupo metilo, são muito valiosos como intermediários.

: ι í Os intermediários têm um carbono assimétrico, existindo assim isómeros ópticos. Na prática da presente invenção, os produtos d$ podem ser resolvidos em produtos opticamente activos, se se desejar.

( A resolução pode ser efectuada na fase do composto da forniu la gerãl· ( XIII ) em que pode ser usado um agente de resolução, tal como, ácido (+)ou(-)-tartárico, ácido ( + )ou(-)-canfó! rico, ácido (+)ou(-)-dibenzoiltartárico, ácido (+)ou(-)( -10-canfosulfónico, ácido (+)ou(-)—mandélico ou semelhand te, para a resolução. En alternativa, na fase do composto í da fórmula geral (íli) ou (XVIl),a resolução pode ií ser possível usando um agente de resolução óptico, tal , como ácido dibenzoil—D-tartárico, ou ácido dibenzoil-ir42 usa uma coluna

-tartárico. Ainda em alternativa, quando se para a resolução do isómero óptico, tal como, por exemplo,

HPLC de gel de sílica de poliamida de quiral (eluente:

:tetra-hidrofurano-hexano), a resolução na fase do composto da fórmula geral (XIII), (XVII) ou (III), é possível.

Os outros compostos, além dos descritos para os processos para a sua preparação podem ser obtidos da mesma maneira, com excepção de se mudarem os materiais de partida.

Os efeitos da presente invenção são descritos, mais particularmente, por meio do exemplo experimental seguinte.

Exemj>lo_Ex_perimental

Ensaio de ligação do receptor PAF às plaquetas humanas (Método)

As plaquetas são obtidas de homens saudáveis de acordo com o θ método usual e suspensas numa concentração de 10 de plaquetas/460 ^ul, num tampão de ligação (fosfato de 10 mM-salina de tampão (pH 7,0), com 0,1/ de BSA (p/v) e 0,9 de CaCl„ mil). Adicionam-se plaquetas (10 ) em 460 ^ul do tampão, a tubos de polipropileno e pré-incubam-se com os compostos do ensaio (20 /Ul) , depois de se rodarem durante 6 minutos a 37-C. Subse· quentemente, adicionou-se aos tubos, 20 ul de uma solução de tampão ligante de PAP- H (concentração finà de ΡΑΡ-“Ή 0,6 - 1 mM) , os quais foram incubados durante 6 minutos. Parou-se a reacção de ligação adicionando-se 3 ml de uma solução de lavagem gelada salina contendo 0,1 $ de BSA (p/v)). Isolaram-se as plaquetas por filtração em vácuo em filtros de vidro (Whatman GP/C). Depois de se secar o filtro de vidro, mediu-se a radioactividade no filtro de vidro em cintilador com um contador de cintilações líquidas.

Calculou-se' a percentagem de inibição de acordo com a equação seguinte e determinou-se o valor CI por meio de interpolação da figura.

$ de inibição = (ligante total) - (ligante total com composto) (ligante total) - (ligante total não eepecífico: radioactividade de ligação na ausência de PAF frio ou dos compostos do teste 10 ligação não específica: radioactividade (dpm) depois 5 da incubaçao com 10 M de PAF frio.

Os resultados estão referidos na Tabela I.

A marca (*) indica carbono assimétrico e as marcas (+) e (-) indicam rotação específica.

Tal como se mostra na Tabela 1, é óbvio que estes compostos inventados possuem actividade anti-PAF. Além disso, descobriu-se que os compostos possuem uma actividade anti-PAF mais potente e de longa duração e revelam melhores propriedades de segurança do que os compostos conhecidos. Assim, a presente invenção tem um grande mérito.

Deste modo, os compostos são efectivos para a terapia e a profilaxia de todas as doenças mediadas pelo PAF.

As doenças típicas para as quais os compostos da invenção são úteis como agentes terapêuticos e profilácticos incluem as doenças alérgicas, a asma, a trombose, a apoplexia cerebral (hemorragia cerebral e trombose cerebral), o enfarte do miocárdio (angina de peito), o síndroma da coagulação intravascular disseminada humano, (DIC), a tromboflebite, hepatite glumerular, o choque anafilático, o cheque hemorrágico e se44

melhantes. Os compostos da presente invenção são particularmente úteis como agentes ant i-alérgicos e como agentes anti—asmát icos.

| i

Quando estes compostos são administrados como agentes anti— -PAF, podem ser úteis para serem administrados por via oral, sob a forma de pastilhas, pós, grânulos, cápsulas, xaropes ou semelhantes. Em alternativa, podem ser administrados por via parentérica, sob a forma de supositórios, remédio externo i ou gotas. No caso da presente invenção, os compostos são usados, de preferência, como um agente oral. | ί ’

A dosagem pode depender do tipo de doença, do grau do sintoma i

; e da idade. Quando estes compostos são administrados por via j oral, serão benéficas as doses de 0,001 - 10 mg/kg, de prefe-j , rência, de 0,01 - 0,5 mg/kg.

!

Para as preparações a ser usadas numa dose perorai e pareni térica, são preparadas usando aditivos ordinários, farmaceuticamente aceitáveis. Para a preparação de injecções ou gotas, adicionam-se, ao ingrediente principal, se necessário, modificadores do pH, soluções tampão, estabilizadores e solubili i zantes. A mistura pode ser seca por congelamento, se necesi sário, para fazer injecções, para administrações sub—cutáneas, Ji intramuscular ou intravenosa ou por gotas.

Tabela 1 (continuação)

0,0018

Tabela 1 (continuação)

Tabela 1 (continuação)

/Sxemplo_s7

Descrevem-se exemplos típicos da presente invenção, os quais não pretendem ser de forma alguma limitativos da presente invenção .

Descrevem-se em seguida (A) Exemplos 1 a 77 e Exemplos de Preparação 1 a 29, (B) Exemplos 78 a 104 e Exemplos de Preparação 30 a 34, (C) Exemplos 105 a 120 e Exemplos de Preparação 35 a 43 e (D) Exemplos 121 a 137 e Exemplos de Preparação 44 a 52.

Deverá notar-se que a preparação dos compostos de partida ou das substâncias de partida será descrita como Exemplos Preparatórios .

EXEMPLO 1

6-(2-clorofenil)-3-(1-ciano-1-metiletoxicarbonil)-ll-m-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-piridio/4’,3’;4,57tieno/3,2-f7/l,2,47triazolo/4,3-a7-/l, 47óiazepina

(1) Síntese de carbonato de 1-ciano-1-metiletllo-fenilo ^CH3 ⁰

NC-C-O-C-O ch₃

Vazou-se, gota a gota, 1,40 g (9 mmoles) de cloroformato de fenilo para dentro de uma solução de piridina (20 ml) de 0,85 g (10 mmoles) de acetona-cianidrina, sob arrefecimento com gelo, e agitou-se em seguida, durante 30 minutos. Depois de se completar a reacção, destilou-se o dissolvente para se obter um resíduo, que foi dissolvido em clorofórmio, seguido de lavagem com ácido clorídrico N e uma solução aquosa satura· . ' : 52

-- ~ j

da de hidrogeno-carbonato de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Purificou-se o produto resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n-hexano = 1:49), obtendo-se assim, quantitativamente, o composto pretendido sob a forma de uma matéria sólida incolor.

(2) Síntese de 6-(2-clorofenil)-3-(l-ciano-l-metiletoxicarbonil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/7¹,3':4,57tieno/3,2£7-/1,2,47triazolo/7,3-a7/l,4?diazepina.

Dissolveram-se em clorofórmio, 0,15 g de fenil-carbonato de

1-ciano-l-metiletilo e 0,15 g de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/7 ¹ , 3 ¹ :4,57%ΐθηο/^2-ΐ7/Ι >² >4.7triazolo/4,3-a77»l^diazepina e tornou-se uniforme, depois do que se destilou o dissolvente. Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura de banho de 120²C, durante 1 hora. Depois de se arrefecer, a purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:clorofórmio:metanol = 99:1) pôde originar 0,18 g do produto desejado sob a forma de um produto amorfo.

RMN de ^τΗ (90MHz, CDCl^ β

1,77 (6H,s), 1,80- 2,20 (2H,m), 2,68 (3H,s), 3,10

- 3,60 (2H,m), 4,22 (lH,m), 4,50 - 4,S8 (2H,m), 5,60 - (1H,di), 7,35 (4H,m) . PAEI.ÍS (M+H⁺) m/z: 431

EXEMPLO 2

6- (2-clorofenil)-3- (3-cianopropoxicarbonil)-11-metil-2,3,4,5-tetrabidro-8H-pirido/4', 3 ': 4,57tieno/3,2-f7-/I,2,47triazolo/4,3-a7/T, 47diazepina

(1) Síntese de fenil-carbonato de 3-cianooropilo.

II

NCCH₇CH₂CH₂O-C-

Adicionaram-se, gota a gota, 1,50 g de cloroformato de fenilo //

a uma solução de clorofórmio (20 ml) de 0,85 g de 4-hidroxibutironitrilo e 1,50 g de piridina, em condições de arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 30 minutos. Depois de se completar a reacção, lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturado de hidrogeno-carbonato de sódio e secou-se com sulfato de magnésio, depois do que se destilou o dissolvente, seguido de purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica, (eluente:acetato de etilo:n-hexano = 3:17) obtendo-se, por este meio, 1,20 g do composto desejado.

(2) Síntese de 6-(2-clorofenil)-3-(3-cianopropoxicarbonil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido-/7 ' , 3 ': 4,.57^ ieno/3,2-f7/1,2,47triazolo/4,3-a7/l,47diazepina

Dissolveram-se em clorofórmio, 0,11 g de fenil-carbonato de

1-ciapropilo e 0,13 g de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/7 ', 3 ' : 4,_57tieno/3,2-f7/l,2 j^triazolo/7,3-a7/l,47ãiazepina e uniformizaram-se, depois do que se destilou o dissolvente. Agitou-se a mistura resultante, a uma temperatura de banho de 110²G, durante uma hora. Depois de se arrefecer, a purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica, (eluente:clorofórmio:metanol = 49:1) pôde

originar 0,10 g do produto desejado.

RO de ^XH (90KHz, CBCl^) (5

1,41 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 2,17 (m, 2H), 2,22 - 2,52 (m, 2H), 2,60 (s, 3H) , 2,80 - 5,76 (m, ÔH), 4,20 (t, J=7Hz, 2H), 7,30 (m, 4H) . FABMS (M+H⁺) m/z:481

Exemplo 3

3- (3-butiniloxicarbonil)-6- (2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/7 ¹ , 3 ': 4,57tieno/3,2-f7/I,2,47triazoli/7,3-a7/1,47óiazepina

(1) Síntese de fenil-carbonato de 3-butinilo.

II

CH=C-CH₂CH₂0-C-

Gotejaram-se 1,70 g de cloroformato de fenilo para dentro de

uma solução de diclorometano (20 ml) de 0,70 g de 3-butin-l-ol e 1,50 g de piridina, sob condições de arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 30 minutos. Depois de se j· (completar a reacção, lavou-se a mistura reaccional com uma ; solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e seí í cou-se sobre sulfato de magnésio, depois do que se destilou o dissolvente, seguido de purificação por meio de cromatograí fia em coluna de gel de sílica (eluente:acetato de etilo:nI -hexano = 1:49), obtendo-se deste modo, o produto desejado, sob a forma de um óleo incolor, num rendimento quantitativo.

(2) Síntese de 3-(3-butiniloxicarbonil)-6-(2-clorofenil)-pro· poxicarbonil)-ll-metil2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ’· :4,57tieno/3,2-f7/I,2,47triazolo/4,3-a7/I,47óiazepina

Dissolveram-se em clorofórmio, 0,10 g de fenil-carbonato de

3-butinilo e 0,18 g de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ' :4,57ϋθπο/3,2-f7/l,2,47triazolo/3, 3-a.7/7.,47diazepina e uniformizaram-se depois do que se destilou o dissolvente. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 110²C durante 1 hora.

I / .57 t

'Depois de se arrefecer, a purificação por meio de cromatogra fia em coluna de gel de sílica (eluente:clorofórmio:metanol = = 99:1) pôde originar 0,17 g do produto desejado.

I

RÍÍ1Í de ^ÃH (90MHz, CDOl^ 5

1,60 - 2,16 (m, 2H), 1,94 (s, 3H) , 2,50 (dt, J = 2Hz,

I ' 7Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,86 - 5,74 (m, 6H), 4,17 (t, J = 7HZ, 2H), 7,29 (m, 4H) . MS m/z (Pos. OAB) : 466 (M+H)⁺

Exemplo 4 í6-(2-clorofenil)-3-(2-cianoetilaminocarbonil)-ll-metll-2,3,4, i 5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' ·’4,57iieno/3,2-f7/1,2,47triazolo/4,3-a7/I,47diazepina

(1) Síntese de N-(2-cianoetll)carbamato

NC-CH_CH_ON

21 H

C

t · , k_x

Gotejaram-se 1,40 g de clorofórmio de fenilo para dentro de uma solução em dicloroetano (20 ml) de 0,70 g de 3-aminoprojipionitrilo e 1,20 g de trietilamina, em condições de arrefecimento com gelo, seguido de agitação, durante 30 minutos.

Depois de se completar a reacção, lavou-se a mistura reaccional com hidrogeno-carbonato de sódio saturado e secou-se com j sulfato de magnésio, depois do que se destilou o dissolvente, seguido de purificação por meio de cromatografia em coluna de : gel de sílica (eluente:acetato de etilo:n-hexano = 1:9), ob:tendo-se deste modo, 1,30 g do produto desejado.

(2) Síntese de 6-(2-clorofenil)-3-(2-cianoetilaminocarbonil)·

-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/7 ', 3 ¹ :4,57tieno/3,2-/7/1,2,47~triazolo//, 3-a7/I,47d.iazepina

^: Dissolveram-se em clorofórmio, 0,09 g de N-(2-cianoetil)carbonato e 0,18 g de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-ietrat hidro-8H-pirido/4,3 ' : 4,57ϋθηο/3,2-/7/1,2,47triazolo/7,3-a7/1,47diazepina e uniformizaram-se, depois do que se destilou ^! o dissolvente. Agitou-se a mistura resultante a 140^0, duran59 ite 1 hora. Depois de se arrefecer, a purificação por meio de jcromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:clorofórmiozmetanol = 19:1), pôde originar 0,12 g do produto desejado

RMN de ^ΣΗ (90MHz, ODCl^cí

1,45 - 2,23 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,80 - 5,69 (m, 9H), 7,29 (m, 4H) .MS m/z (Pos, Fab) : 466 (M+H)⁺

Exemplo 5

6-(2-clorofenil)-ll-metil-3-(2-propinil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4',3':4,57tieno/3,2-/7/7,2,47triazolo/4,3-a7diazepina

Adicionaram-se 30 g de hidreto de sódio (60 $) a uma solução em dimetilformamida (20 ml) de 0,12 g de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' :4,57tieno/3,2-f7/l,2,47triazolo/4,3-a7/l,47ôiazepina, à temperatura ambiente, seguido de agitação a 60²C, durante 1 hora. Adicionaram-se novamente 60 mg de 3-bromopropina, à temperatura ambiente e agitou-se a 60²C, durante 1 hora. Depois de se arrefecer, adicionou-se água à mistura reaccional, que foi extraí da com acetato de etilo e seca sobre sulfato de magnésio, seguida de remoção do dissolvente e purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente:clorofórmio:metanol = = 98,5 : 1,5) obtendo-se deste modo, 20 mg do produto desejado.

RMN de ^ΣΗ (90MHz, CDC/) Ó

1,52 - 2,12 (m, 2H), 2,25 (t, J = 2Hz, IH), 2,15 - 2,84 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,45 (d, J = 2Hz, 2H),

3,74 (m, 2H), 3,90- 4,40, 5,20- 5,76 (2M, 2H), 7,27 (m, 2H) _t MS m/z : 407

Exemplo 6

6-(2-clorofenil)-ll-metil-3-ciclopropanocarbonil-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ¹ , 3 ' : 4 ,_57^ϊθ^η°/3,2-f7/l, 2,47triazolo/4,3-a7/7,47diazepina

Dissolveram-se 90 mg de cloreto de ciclopropanocarbonilo em

'4 ml de H-dimetilformamida, para dentro da qual foi gotejada uma solução em Η,N-dimetilformamida (6 ml) de 150 mg de 6(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetráhidro-8H-pirido/7',3':4,_57“ jtieno/3,2-f7/l, 2,47‘^tniazolo/'4,3-a7/1,47d.iazepina e 210 mg de ^trietilamina, a -60^QC, e agitou-se durante 30 minutos. Depois ide se remover o dissolvente oor destilação, adicionou-se uma [solução aquosa saturada de hidrogeno-harbonato de sódio, se[guido de extracção com clorofórmio e secou-se com sulfato de 'magnésio anidro. Filtrou-se esta mistura e depois de se remover o dissolvente por destilação, submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:MeOH:0Η₂01₂ = 1 : 99) para se obterem 140 mg do composto do título (rendimento 79 $).

2,8 - 5,8 (m, 6H), 71 - 7,6 (m, 4H), . MS m/z (Pos, Fab) : 438 (LI+H) ⁺

H ^:Exemplo 7

6-(2-c1orofenil)-3-ciclopropanocarbonil-S,11-dimetil-2,3,4,5i -tetrahidro-SH-pirido/T·¹ ,3 ¹ :4,_-57tieno/3,2-f7/I,2,47triazoloi /7,3-a7/I,47óiazepina

CH

s_CH i >' '

J ;Lissolveram-se ICO mg de 6-(2-clorofenil)-3-ciclopropanocarIbonil-ll-metil-2,3,4,5- tetrahidro-8H-pirido/4 ’, 3 ' : 4 ,57tieno/3,2-f7/3,2,4?triazolo/4,3-a7/l, 47diazepina em 4 ml de N,N'-dimetilformamida, a qne se adicionaram 54 mg de hidreto de sódio (55 7) θ 0,5 ml de iodeto ie metilo, seguido de agitação durante uma hora, à temperatura ambiente. Paron-se a reacção adicionando-se água e nentralizon-se a solução com ácido acético. Subsequentemente, destilon-se o dissolvente sob pres! são reduzida e extrain-se o resíduo resultante com 20 ml de

I i ['diclorometano. Secon-se a solução com sulfato de magnésio ani!dro, depois do qne se removeu o dissolvente, seguido de pnrijficação com cromatografia em coluna de gel de sílica (400 malhas, 10 g) para se obter o produto desejado.

Pi,IN de -*-Η (901.1Hz, CLCl^)6 :

0,55 - 145 (m, 4H), 1,45 - 2,5 (m, 3H) , 2,10 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8- 4,8 (m, 3H), 4,26 (q,

J = 8Hz, IH), 4,8 - 5,2 (m, IH) , 7,05 - 7,65 (m, 4H) . MS m/z (Pos. Fab) : 452 (LI+H) ⁺ í Exemplo 8 [, 6- (2-clorofenil)-3-cinamoil-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8Hl·-pirido/4 ¹ , 3 ¹ :4,57~tieno/3,2-/7/1,2, 47triazolo/4,3-a7/I,47âiazepina

Dissolveram-se 80 mg de cloreto de cinamoilo em 8 ml de N,N-dimetilformamida, para dentro do qual se gotejaram 4 ml de uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida de 120 mg de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4',3':4,^7tieno/3,2-f7/ú,2,47triazolo/4,3-a7/ú,47diazepina e 160 mg de trietilamina, seguido de agitação nesse estado. Depois de se remover o dissolvente por destilação, adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de hidrogenocarhonato de sódio e em seguida extraiu-se com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se a solução e depois de se remover o dissolvente, por destilação, submeteu-se o resíduo resultan te a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:MeOH:CH₂Cl₂ = 1 : 99) para se obterem 11 mg do composto desejado (rendimento 68 /) .

ΥΞ m/z (Pos. Fab.) : 500 (M+H) ⁺

Exemplo 9

6-(2-clorofenil)-3-ciclobutanocarbonil-ll-metil-2,3,4,5-tetra hidro-8H-pirido/7 ¹ ,3 ' :4,57^ísno/3,2-f7/l.,2,47triazolo/^,3-a7/1,47diazepina

Dissolveram-se em 8 ml de ft,N-dimetilformamida, 50 mg de ácido ciclobutanocarboxílico, 70 mg de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado e 150 mg de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' : 4,_57tieno/3,2-/7/1,2,47triazolo/4,3-a7/I,47diazepina, a que se adicionaram 100 mg de ft,N'-diciclo hexilcarbodiimida sob condições de arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante cerca de 10 minutos e agitação a 4²C, durante a noite. Dm seguida, depois de se agitar mais à temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, removeu-se a matéria insolúvel por filtração e destilou-se o dissolvente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, seguido de extracção com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Submeteu-se a solução resultante a filtração e destilou-se o dissolvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:MeOH:= 1 : 99) para se obterem 180 mg do composto desejado (rendimento 98 %).

RI,IN de ¹H (90MHz, CDCl^ £:

1,4 - 2,5 (m, 9H), 2,67 (s, 3H), 2,8 - 5,9 (m, 6H) ,

7,1 - 7,6 (m, 4H) . I.IS m/z (Pos. Fab) : 452 (I.I+H) ⁺

Exemplo 10

6-(2-clorofenil)-3-dietilfQ3foro-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-SH-pihdo/7,',3':4,57tieno/3,2-/7/I,2,47triazolo/4,3-a7/1,47diazeplna

Dissolveram-se 100 mg de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5- tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' : 4,574ieno/3,2-f7/J-» 2,47triazolo/4,3-a7/l,47diazepina em 5 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de trietilamina, a que se adicionaram 100 mg de dietilclorofosfato, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se a solução reaccional a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido de extracção com acetato de etilo e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o dissolvente, para concentração sob pressão redu sida e purificou-se o resíduo reaultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento: Cn-jOH : CH^C^ - 5 : 95) para se obterem 100 mg do composto desejado (rendimento 72 $) .

. MS (FAB)(M+H)⁺ = 506 . RMN (90MHz):

1,28 (t, 6H, J = 8,0), 1,44 - 2,20 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,70 - 4,60 (m, 9H), 5,33 - 5,72 (m, 1H), 7,12 - 7,48 (m, 5H).

• ζ

Exemplo 11

3-(3-butiniloxicarbonil)-6-(2-clorofenil)-S,ll-dimetil-2,3,4,

5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ': 4 ,_57^ϊβηο/3,2-f7/1, 2,47^riazolo/4,3-a7/1,47diazepina

A uma suspensão de 57 mg de 3-(3-butiniloxicarbonil)-5-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/43 ’ :4,57tieno/3,2-f7/ú, 2,47^ίηζο1ο/4,3-a7/1,47óiazepina, dissolvido em dimetilformamida (2 ml) adicionaram-se 28 mg de hidreto de sódio (55 /) e 0,2 ml de brometo de metilo, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora.

Adicionou-se água à solução a fim de parar a reacção e neutralizou-se a solução com ácido acético. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo resultante com 10 ml de diclorometileno e em seguida com 20 ml de diclorometileno. Secou-se a solução com sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente, seguido de purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica (400 malhas), 10 g, eluentemetanol: diclorometano = 1 : 99)) obtendo-se deste modo, 24 mg do composto desejado.

RMN (90MHz, CDC1₃):

7.4 (5H,Ar), 4,9 (lH,d,J=18Hz, N-0H₂/C-27),

4.5 (LH,d,J=18Hz, N-CH₂/l-27), 4,2 (lH,m, Οθ-Η),

4.1 (2H,t,J=8Hz, O-CH₂)_{} 2},7 (3H,s), 2,5 (2H,dt,J=l, 7Hz= -CH₂),

2.1 (3H, d, J= 7Hz, CHCH^), 3,o - 2,0 (5H,m).

Exemplo 12

6-(2-clorofenil)-8,11-dimetil-3-(3-cianopropoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/l' , 3 *: 4,57ϋθπο/1,2-/7/1,2,47triazolo/4,3-a7/l,47diazepina

A uma solução de 62 mg de 6-(2-clorofenil)-3-(3-cianopropoxicarbonil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/l’, 3 ': 4,/7tieno/3,2-/7/1,2,47triazolo/l,3-a7/l,47diazepina dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente, adicionaram-se 34 mg de hidreto de sódio (55 %) e 0,2 ml de brometo de metilo, seguido de agitação à temperatura ambiente, duran-

te 1 hora. Adicionou-se água à solução, a fim de interromper a reacção e neutralizou-se a solução com ácido acético. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo resultante com 10 ml de diclorometileno e depois com 20 ml de diclorometileno. Secou-se a solução com sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente, seguido de purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica (400 malhas, 10 g, eluente:metanol:diclorometano = 1 : 99), obtendo-se deste modo, 21 mg do composto desejado.

RMN (90MHz, OOCl-J:

7.4 (5H, Ar), 4,9 (lH,d,J=18Hz, H-CH₂/C-27) ,

4.5 (lH,d,J=18Hz, N-CH₂/C-27), 4,2 (lH,m,C_g-H),

4,1 (2H,t,J=8Hz, 0-CH₂), 2,7 (3H,s), 2,4 (3H,d,J= = 7Hz),

2,1 (3H,d,J=7Hz CHCH₃), 3,0- 2,0 (6H,m).

Exemplo 13

6-^k2-clorofenil)-S,8-dietil-3-(3-cianopropoxicarbonil)11-me-

47triazolo/7,3-a7/l,47úiazepina

NCCH2CH2CH2O

'69

A uma solução de 69 mg de 6-(2-clorofenil)-3-(3-cianopropoxicarbonil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' : 4 tieno/3,2-/7/1,2,47*Tiazolo/^-4,3-a7/l,47óiazepina dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente, adicionaram-se 10 mg de hidreto de sódio (55 7) θ 0,03 ml de brometo de metilo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas.

A cromatografia em camada fina revelou a presença do composto de partida e dois novos produtos incluindo um produto de monoetilo e um produto de dietilo. Assim, adicionaram-se ainda 10 mg de hidreto de sódio e 0,03 ml de brometo de etilo e Çitou-se durante 2 horas, depois do que se adicionou água à solução a fim de interromper a reacção e neutralizou-se a solução com ácido acético. Bestilou-se o dissolvente, sob pressão reduzida, e extraiu-se o resíduo resultante com 10 ml de diclorometileno e depois com 20 ml de diclorometileno. Secou-se a solução com sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente, seguido de purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica (400 malhas, 13 g, dissolvente de eluição:metanol:diclorometano = 1 : 99), obtendo-se deste modo, 41 mg do compos to desejado.

RMN (90MHz, CDCip:

7.4 (5H,Ar), 4,9 (lH,d,J=18Hz, N-CH₂/C-27),

4.5 (lH,d,J=18Hz, N-CH₂/C-27), 4,1 (2H,t,J=3Hz,

0-CH₂), 2,7 (3H, s, CH₃), 2,0- 2,7 (10H, η), 1,3 (6H,t,J=7Hz, CH₂CH₃)

Exemplo 14

3- (3-Eutiniloxicarbonil)-6- (2-clorof^>enil)-S,8-dietil-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4',3':4,57^1eno/3,2-/7/3,2,

47triazolo/7,3-a7/3,47diazepina

Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12, usando 65 mg de 3- (3-butiniloxioarbonil)-6- (2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/7’,3':4,/7tieno/3,2-/7/3,2,47triazolo/4,3-a7/3,47-diazepina obtendo-se deste modo, 23 mg do produto desejado.

RMN (90MHz, CDCl^):

7.4 (5H,Ar), 4,9(lH,d,J=18Hz, N-CH₂/C-27),

4.5 (IH,d,J=18Hz, N-CH₂/C-27), 4,1 (2H,t,J=8Hz,

O-CH₂), 2,7 (3H, s, CH₃), 2,0 - 2,7 (δΗ,η,Ο/Ο/ e oh₂ch₃).

1,3 (6H,t,J=7Hz, CH₂CH₃).

RI,IN de -¼ (90ΚΉζ, CDCl-^) 6:

1,75 (s, 5H), 1,80- 2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H),

2,66 (s, 3H), 3,0 - 3,9 (m, 2H), 4,24 (q, 1H), 4,3 4, 9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H) , . PABMS /K+H⁺_7 m/z : 495

Exemplos 16 a 71

Os compostos seguintes foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos anteriores.

Exemplo 16

5-(2-clorofenil)-3-(1-ciano-1-metiletoxicarbonil)-8,8,11-trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ': 4,_57tieno/3,2-f7/1,2,47ΐ^Γ1^ΗΖ°1°/4,3-a7/7, 47diazepina

CH

CH

C

NC

PU —

RO de

Si (90MHz, CDCip ó :

1,8 (s, 6H), 2,8 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,0- 3,9 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,4 - 4,9 (m, 2H), 7,4 (η, 4H)

Exemplo 17

6- (2-clorof5nil)-3-ciclopropilmetilaminocar'bonil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido// ’,3':4,57tieno/3,2-17/1,2,47triazolo/7,3-&7/1,47diazepina

W de ^ΧΗ (90MHz, CBCl-j) £ :

0,04 - 0,32 (m, 2H), 0,36 - 0,60 (m, 2Η), 0,70 - 1,15 (m, ÍH) , 1,52 - 2,17 (m, 2K), 2,66 (s, 3H), 2,84 5,85 (m, 7H), 3,04 (dd, J = 6Hz, 7Hz, 2H), 7,32 (m,4H) . EABMS (M+H⁺) m/z : 467.

6- (2-clorofenil)-3- (l-etilciclohexilaainoca.rboniJj-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4',3':4,57tieno/3,2-17/Ϊ, 2,47triazolo/4,3-a7/T,47diazepina

RMN de ⁴H (90MHz, CBOl^)^':

1,12 - 2,24 (m, 12H) , 2,37 (s, 1H), 2,80 - 5,76 (m,7H) 7,29 (m, 4H) . FABMS (M+H⁺) m/z: 519

Exemplo 19

6-(2-clorofenil)-3-(5-cianopentilamiaocarbonil)-ll-metll-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirldo/4 ’, 3 ' :4,27“tieno/3,2-f7/1,2,27triazolo/4,3-a7/l,47diazepina

RMN de ¹H (90MHz, CBCl^) 0' :

1,28 - 2,16 (m, 8H), 2,32 (t, J = 7Hz , 2H), 2,81 - 5,68 (m, 9H), 7,29 (m, 4H), . FABMS (M+H⁺) m/z : 508

Bxemplo pp

6- (2-clorofenil)-3- (5-ciancf a n'ilaminocarbonil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ': 4,57tier.o/3,2-f7/3,2,47triazolo/4,3-a7/1,47óiazepina

RNM de 'Η (90MHz, CDCl^ ó :

1,55 - 2,18 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,80 - 5,70 (m, 6H) 7,32 (m, 4H), 7,47 (m, 4H), 8,40 (br,s,lH) . FABMS (M+H⁺) m/z : 514

Bxemplo 21 i6-(2-clorofenil)-3-(3-cianopentilamlnocarbonil)-ll-metil-2,3,4,54Otrahidro-8H-pirido/4’,3':4,57tieno/3,2-/7/1,2,47-

RMN de ^XH (90MHz, CDCl^ : 1,43 - 2,17 (m, 2H), 2,63 (s, 6H), 7,05 - 7,72 (m, 8H) . FABMS (M+H⁺) m/z : 514

3H), 3,04

5,68 (m, //

Exemplo 22

6-(2-clorofenil)-3-(3-etinilfenilaminocarbonil)-ll-metil-2,3,4, õ-tetrahidro-SH-pirido/T.’, 3 ' :4,5/tieno/3,2-f//l, 2,4/t riazolo/7-,3-a7/l, 4/diazepina

RM de ^τΗ (90MHz, CDOl^) & :

1,40- 2,40 (m,2H), 2,56 (s, 3H), 3,01 (s, IH), 3,05 - 5,08 (m, 6H), 6,54 (br,s, IH), 6,83 - 7,48 (m, 8H) . FABKS (L'+K⁺) m/z : 513

Exemplo 23 i

j 6-(2-clorofenll)-ll-metil-3-(morfolln-4-il)-carbonil-2,2,3,4, õ-tetrabidro-SH-piridio/4 ¹ , 3 ' :4,5/tieno/3, 2-f7/l, 2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepina

Rl.il·! de ⁴H (901-IHz, CDCljX':

1,32 - 2,44 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,92 - 5,80 (m, 6H), 3,21 (t, J = ÓHz, 4Η), 3,63 (t, J = ÓHz, 4H), 'i 7,29 (m, 4H) ί, . FABRIS (R'+H⁺) m/z : 483 ί, ! Exemplo 24 j 6- (2-clorofenil)-3- (l-etiriilciclopentilaminocarbonil)-ll-me' ti 1-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ’, 3 ': 4,5/tieno/3, 2-f//l,², 4/triazolo/~4,3-a//-^»4/diazepina

RMN de ^ΣΗ (90MHz, CDC δ :

1,40- 2,44 (m, 10H), 2,56 (s, IH), 2,67 (s, 3H) ,

2,90 - 5,80 (m, 6H), 7,29 (m, 4H) . FABMS (M+H⁺) m/z : 506

IExemplo 25 i

6-(2-clorofenil)-ll-metil-3-(feniletilcarbonil)-2,2,3,4,5-teI trahidro-8H-pirido/’4-¹,3 *: 4,5/tineo/3,2-1//1,2,4/triazolc/4,3-a7/1,47 diazepina

RMN de ²H (90MHz, CDC1_?) β :

1,67 - 2,40 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,04 - 5,80 (m, 6H), 7,12 - 7,60 (m, 9H) . FABMS (M+H⁺) m/z : 498 β

'Exemplo 26 ί

i

6-(2-clorofenil)-3-(1,1-dimetil-2-propiniloxicarbonil)-11-mei til-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/’4 ' , 3 *: 4,57tieno/3,2-f//l, 2, j 47triazolo/4,3-a//1,47diazepina

RMN de (30MHz, CDCl-^) $ :

1,40 - 2,18 (m, 2H), 1,68 (s, 6H) , 2,53 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,90 - 5,76 (m, 6H), 7,30 (m, 4H) . FABMS (M+H⁺) m/z : 480 ;Exemplo 27

6-(2-clorofenil)-ll-metil-3-(1-metil-2-propiniloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4,'3':4,57tieno£3,2-f//l, 2, Ajtriazolio/4,3-a7/l, 47diazepina

1,38 - 2,32 (m, 2H), 1,50 (d,J=7Hz, 3H), 2,45 (d,J = = 2Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,88- 5,70 (m, 6H), 5,34 (dq, J=2Hz, 7Hz, 1H), 7,29 (m, 4H) . EABMS (Lí+H⁺) m/z : 466

Exemplo 28

6- (2-clorofenil)-ll-metil-3- (l-metil-3-bu.tiniloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' : 4,5/tieno/3,2-fJ f±,2, \]~ triazolio/4,3-aZ/l,4/diazepina

b ·

RMN de ¹H (90 MHz, CDCl^) β z

1,30 (d,J = 7Hz, 3H), 1,50 - 2,60 (m, 5H), 2,66(s,3H),

2,88 - 5,72 (m, 7H), 7,29 (m, 4H) . EABMS (M+H⁺) m/z : 480

->· / é a ι ÍZ

Exemplo 29 ί; 6-(2-clorofenil)-ll-metil-3-(2-pentiloxicarbonil)-2,3,4,5-tej trahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' :4,5/7tier±o/3,2-f7/l, 2,4/triazolo/4,3-a//l, 4_/diazepina

RMN de ^ΣΗ (90 MHz, CDCl^ 6:

1,13 (d, J = 7Hz, 3H), 1,54 - 2,36 (m, 2H), 2,25 (tq, J = 2Hz, 7HZ, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,84 - 5,76 (m, 6H), 4,66 (t, J = 2Hz, 2H), 7,30 (m, 4H) . EABMS (M+H⁺) m/z : 480 .<<.·

_fExemplo 30 i

6-(2-clorofenil)-ll-metil-3-(3-pentiniloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ¹ ,3 ’: 4,5/tieno/3,2-/7/1,2, 4/triazolo/*4-, 3-3//1,4/diazepina ch₃c ξ= cch₂ch₂oc-n

RMN de ^ΣΗ (90 MHz, CDCl^ tf:

1,50 - 2,20 (m, 2H), 1,74 (t, J = 2Hz, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,90 - 5,70 (m, 6H), 4,11 (t, J = = 7Hz, 2H), 7,30 (m, 4H) . FABMS (I.í+H⁺) m/z : 480

Exemplo 31

6- (2- c lor of enil)- 3-/1- (inidazol- l-il)etoxicarbonil7-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ¹ :4,5/tieno/3,2-/7/,2//triazolo/4,3-a//,4/diazepina

Γ

RMN de ^ΤΗ (90 MHz , CDCl^) 5 :

1,50- 2,19 (m, 2Η), 2,66 (s, 3Η), 2,80- 5,80 (ε, 10Η), 6,70 - 6,92 (m, 1Η), 6,92 - 7,06 (Μ, 1Η), 7,12 - 7,54 (m, 1Η), 7,30 (m, 4Η) . EAEI.TS (Μ+Η⁺) m/z : 508 ' Exemplo 32 ί

6- (2-clorofenil) — 1-metil-3-(2,3,5,6-tetrahidropirarÍ-4-il), -oxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4¹,3¹:4,57tieno! /3,2-f7/l,2,4/triazolo/4,3-a7/l,4/diazepina

RMN de ·*Ή (90 MHz, CDCl^)/ :

1,40 - 2,12 (m, SH), 2,67 (s, 3H), 2,84 - 5,68 (m, 11H), 7,29 (m, 4H) . FABMS (M+H⁺) m/z : 498

Exemplo 33

6- (2-clorofenil)-3- (5-hexiniloxicar'bonil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-SH-plrido/4 7 3^4,57tleno/3,2-1///, 2,4/triazolo/4,3-a//1,47diazepina

j RKN de ¹H (90 MHz, CDClJ 6':

j J

1.20 - 2,32 (m, 6H), 1,94 (t, J = 2Hz, ÍH) ,

2.21 (dt, J = 2Hz, 7Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,84 - 5,76 (m, 6H) , 7,28 (m, 4H) . FABLIS (M+H⁺) m/z : 494

Exemplo 34

6-(2-clorofenil)-3-(3-ciano-l-oxopropil)-il-metil-2,3,4,5j-tetrahidro-8H-pirido/4 * , 3 ' : 4,57tieno/3, 2-f/Zl, 2,47‘t^iazolo, /4-, 3-a//ί, 4/diazepina

RMN de -’ή (90 MHz, CLOl^ £ :

1,16 - 2,38 (m, 2H), 2,42 - 2,79 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 3,20 - 5,72 (m, 6H), 7,31 (m, 4H) . FABMS (M+H⁺) m/z : 451

I

Exemplo 35 i

ι ;6- (2-clorofenil)-3- (2-ciano- l-oxoetil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 *, 3 ’:4,5/tieno/3,2-f//l, 2,4/triazoloí/4,3-a//l, 4/ diazepina

ΡΠ de ^XH (90 MHz, CDCip :

1,60- 2,35 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,20- 5,76 (m, 8H), 7,30 (m, 4H) . FABMS (M+H⁺) m/z : 437

Exemplo 36

6-(2-clorofenil)-3-(3-cianopropoxicarbonil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrah.idro-SH-pirido/4 ', 3 ¹:4,5/tieno£3,2-f7/l, 2,47triazolo/4,3-a7/l, 4/diazepina

RI.TN de ^Ση (90 MHz, CDCl^ Q

1,41 - 1,30 (m, 2H) 1,80 - 2,17 (m, 2H), 2,22 - 2,52 (m, 2H), 2,66 (s, 3H) , 2,86 - 5,76 (m, 6H), 4,20 (t, J = 7Hz, 2H), 7,30 (m, 4H) . FABMS (M+H⁺) m/z : 481

Exemplo 37

6-(2-clorofenll)-ll-metil-3-(l-oxo-4- oentil)-2,3,4,5-tetrahidro-SH-pirido/’Φ ' , 3 ’: 4,5/tieno/3, 2-f//l, 2,4/triazolo-/4,3- a//1,4/d i az e pina

RW de •’ή (90 LIHz, CDClJ ó :

1,54 - 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, IH), 2,44 - 2,65 (ro,

4H), 2,71 (s, 3H) , 2,88- 5,76 (m, ÓH) 7,42 (m, 4H) . PAEMS (M+H⁺) m/z : 450

Exemplo 38

6- (2-clorofenil)-ll-metil-3- (l-propargilpiperldln-4-il) oxicar boni 1-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ': 4, õ/tieno/}, 2-fJ/1,2, 4/triazolo/4,3-a7/l,47úiazepina

OH:

RMN de ⁱH (90 Ι,ΙΗζ, CDCl^) 61.4 - 2,9 (m, 11H), 2,25 (t,lH), 2,7 (s, 3H), 3,3 (d, 2H), 3,0 - 3,9 (m, 2H) , 4,0 - 4,9 (m, 1+2H),

5.4 - 5,8 (m, IH), 7,4 (m, 4H) . MS m/z (Pos. FD) : 535

Λ

A

Exemplo 39

6-(2-clorofenil)-3-ciclohexiloxlcarboni1-11-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ’,3’:4,5/tieno/3,2-/7/1,2,4/triazolo/4,3-a7/1,4,7diazepina

1,2 2,3 (m, 12H), 2,7 (s, 3H), 3,0 - 4,0 (m,

2H)

4,0

4,S (m, 1+1+2H), 5,4

5,8 (m, 1H), 7,4 (m, 4H) . MS m/z(Pos. FAB)

496

Exemplo 40

6- (2- clorof enil)- 3- ciclohexilet oxicarboni 1-11-me til- 2,3,4,5~tetrahidro-8H-piridio/4 ' , 3 ': 4,5/tieno/3,2-/7/1,2,4/triazo1 θ/4,3- oj D-, Aj diazepina

RO de -½ (90 MHz, CDCl^ fi:

0,6 - 2,7 (m, 17H), 2,7 (s, 3H) , 3,0 - 4,0 (m, 2H)

4,0 - 4,4 (m, 1+2H), 4,4 - 4,8 (m, 2H), 5,4 - 5,8 (m, III), 7,4 (m, 4H) . MS m/z (Pos. PAB) : 538

Exemplo 41

6- (2-clorofenil)-3-ciclopropllme~toxicarbonil-ll-metil-2,3,4,5

-tetrahidro-8H- 8H-piridio/4' , 3 ': 4,57tieno/3,2-±7/1,2,4/triazolo/4,3-a_//l, 4/diazepina

RMN de ^ΣΗ (90 MHz, CDCl^ <$ :

0,2 - 2,0 (m, 7H), 2,7 (s, 3H) , 3,0 - 4,0 (m, 2H) 3,8 - 4,0 (d,2H), 4,4 - 4,8 (m, 1+2H), 5,4 - 5,8 (m, IH) , 7,4 (m, 4H) . MS m/z (Pos. PAB) : 468

a

Exemplo 42 ί

6- (2-clorofenll)-3-clclohexilmetoxic5.r'bonil-ll-metil-2,3,4,5¹ -tetrahidro-SH-pirido/Φ ' , 3 ’ : 4,5_/tisao/3,2-f//1,2,47triazoloí /4,3-a//1,4/diazepina

de 1H	(90	MHz, CLO13)c5’:
- 2,2	(m,	13H), 2,7 (s, 2	Y7 ,	3,0 - 4,0 (m,2H)
- 4,0	(d,	2H), 4,1- 4,8	(m,	1+2H), 5,4 - 5,8
IH), 7	,4	(m, 4H)

. MS m/z (Pos. FAB) : 510

L Exemplo 43 ί ί ii ^;l

6- (2-clorofenil)-ll-nietil-3-(4-pii^>idilcarbonil)-2,3,4,5-tej: trahidro-8H-pirido/4 ’ ,3 ' : 4,5/tieno/3,2-f//!, 2,4/triazoloJ /4,3-a//1»47diazepina i

: hb: de 1: (go ι:κζ, odoi,) λ :

1,4 - 2,5 (m, 2Η) , 2,67 (ε, 3Η), 3,1 - 3,75 (m, 2Η) , ; 3,9 - 5,8 (m, 4Η), 7,0 - 7,7 (m, 6Η), 8,4 - 8,8 ! ι ί (m, 2Η) ρ

! . ES m/z (Pos. FAB) : 475 'í í

Exemplo 44 j ~ ~~ ¹

6- (2-clorofen.il)-3-cic lohexi lme •tilcarbonil-ll-me til-2,3,4,5- tetrahidro-8H-8H-pirido/4 ' , 3 ' : 4,5/tieno/3, 2-f7/l, 2,4/tria-

RMN de ^τΗ (90 MHz, CBCl^) 8:

0,6 - 2,4 (m, 13H), 2,16 (d, J - 6,5Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,8- 5,9 (m, 6H), 7,1- 7,6 (m, 4H) . MS m/z (Pos. Fab) : 494 (M+H)⁺

Exemplo 45

- ( 2-clorofenil)-3-ciclohexanocarbonil-ll-metil-2,3,4,5-tet rabi dro-8H-piridlo/4 ¹,3' :4,5/tieno/3, 2-f7 /1,2,47triazolo/4,3’-a7/7L, 4_/ diazepina

0,7 - 2,7 (m, 13H), 2,67 (s, 3H) , 2,8 - 5,8 (m,ÔH), 7,1 - 7,6 (m, 4H) . MS m/z (Pos. FAB) : 480 (M+H)⁺

Exemplo 46

6- (2-clorofenil)-ll-metil- 3- (3-piridilcarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-SH-pirido^ ¹ , 3 ¹:4,57tieno/3,2-V/1,2,4]triazoloA,3-a//1,4/diazepina

1,4 - 2,6 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 2,3 - 6,0 (m, 6H), 7,1 - 8,0 (m, 6H), 8,4 - 8,8 (m, 2H) . MS m/z (Pos. FAB) : 475 (M+K)⁺ 'í Exemplo 47 ' 3-/4 '- (morf olin-4-ll-sulf onil) feni lamino carboni 1/-6- (2-cloroji fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4' , 3 ' :4,5/tieno/3,2-f//l, 2,4/triazolo/4,3-a7/i, 4/diazepina

RMN de ^ΣΗ (90 MHz, CDCl^ 6:

1,80- 2,20 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,80- 3,08 (m, 4H), 3,24 - 3,90 (m, 9H), 4,60 - 4,90 (m, 2H) | 7,20 - 7,42 (m, 4H), 7,45 - 7,68 (m, 4H), 7,75 (brs.lH) í

. MS:m/z 638 j Exemplo 48 :3-/4(N-piperidinossulfonil)fenilaminocarbonil7-6-(2-cloroifenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4¹,3¹:4,5/tieno/3,2-^//1,2,47 triazolo/4,3-a7ZÍ,47diazepina

RMN de ¹H (90 MHz, CLCl^)^:

1,10- 2,30(m, 1OH), 2,64 (s, 3,30 - 4,30 (m, 2H), 4,60 - 4 (m, 4H), 7,42 - 7,60 (m, 4H), . MS:m/z 636

3H), 2,75 - 3,10 (m, 4H), (m, 2H), 7,15 - 7,40 (m, 7,72 (brs.lH)

I

Exemplo 49

3-/4'-(N-imidazoilsulfonil)fenilaminocarbonil7-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-6Hpirido/4',3’:4, /3,2-±7/1,2,4/triazolo/'4,3-a//l, 4/diazepina

RMN de ¹H (90 MHz, CDCl^) / :

1,60 - 2,40 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 3,75 - 4,30 (m, 2H), 4,40 - 5,00 (m, 2H), 7,00 - 7,50 (m, 12H)

MS : m/z 619

Exemplo 50

3-/4'-(sulfamoil)fenilaminocarbonil7-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-eH-pirido/4 ’ , 3 ' : 4,57^ΐθ^η0/3,2-f//4, ², 4/triazolo/4,3-a7/1,47 diazepina

RMN de ^ΤΗ (90 MHz, CDCl^)J :

ί 1,40- 2,20 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,60- 4,40 (m,2H),

5,10- 5,50 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,30- 7,60 (m,4H), 7,62 (ABq,4H,J=9.0Hz), 8,95 (s, 1H) ; . MS:m/z 568 i

|Exemplo 51

3-/4 ’- (Ν, N¹—dietilaminossulfonil)fenilaminocarboni//—6— (2-clo ro fenil )-ll-me ti 1-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ’: 4,5/tie-

RMN de ^ΣΗ (90 MHz, CBCl^ (5:

1,10 (t, oh,J=7.2H), 1,70- 2,30 (m, 4H) , 2,62 (s, 3H),

3,16 (q, 4H, J = 7.2Hz), 3,40 - 4,20 (m, 2H), 3,55 - 3,60 (m, 2H), 7,13 - 7,40 (m, 4H), 7,54 (ABq,4H,

J = 9.0Hz), 7,70 (s, ÍH) . MS:m/z 624

Exemplo 52

3-/4' -(N-ciclohexilamincssulfonil)fenilaminocarbonil7-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ' :4,5/tieno/3,2-f//l, 2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazepina

RMN de ^ΣΗ (90 MHz, ODGl^) £:

0,80 - 2,20 (m, 14H), 2,64 (s, 3H), 2,80 - 4,30 (m, 3H),

5,60- 4,30 (m, 3H), 4,60- 4,90 (m, 2H), 5,05 (d,lH,J=7.2 Hz), 7,20 - 7,40 (m, 4H), 7,56 (ABq, J - 9.0Hz), 7,76 (s, ÍH) .

. MS: m/z 650

100

J/lz*^****

Exemplo 53

3-/7'-(2’-piridilmetilaminossulfonil)fenilaminocarbonil7-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 *,3': : 4,57tieno/3,2-f7/i, 2,4/triazolo/4,3-a//1,47diazepina

RM2T de -’ή (90 MHz, CDCip <5 :

1,60 - 2,20 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,60 - 4,50 (m, 6H), 6,50 - 6,72 (m, 2H), 7,00 - 7,70 (m, 11H), 8,11 - 8,28 (m, IH) . MS m/z:659

Exemplo 54

3-/3-(E-piperidinossulfonil)-propiloxicarbonil7-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/7’,3':4,57tieno/3,2-ί7/Ί, 2,47triazolo/7,3-a//l, 47diazepina

RMN de ^XH (90 MHz, ODOl^ ó:

( 1,40 - 2,30 (m, 12H) , 2,70 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, í J = 7,2Hz), 3,10 - 3,40 (m, 4H), 3,50 - 4,20 (m, j 2H), 4,22 (t,2H, J=7,2Hz), 4,42 - 4,82 (m, 2H), í 7,20 - 7,50 (m, 4H) ! . MS:m/z 603

I ι Exe Iu pio 55

3-/3- (N-morfolinossulfonil)propiloxicarboni17-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-SH-pirido/4 ’, 3 ’ : 4,5/tieno/3,2-f7/l,2,47'triazolo/4,3-a//‘l,4/diazepina

102 (/

RMN de ''Ή (90 MHz, ΟΕΟίρ ά :

1,60 - 2,40 (m, ÔH, 2,70 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J = = 7,2 2Hz) , 3,60 - 3,90 (m, 4H), 2,80 - 4,40 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 7,2Hz), 4,40 - 4,84 (m, 2H), 7,20 - 7,50 (m, 4H) . MS : m/z 605 (Exemplo 56 ι

3-/4'-(N-morfolinossulfonil)feniloxicarboni27-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ' : 4,5_7tienoj /7,2-f7/l,2,47triazolo/4,3-a7/l,4/diazepina

RMN de ¹H (90 MHz, CDCl^) β:

1,60 - 2,40 (m, 4H) , 2,74 (s, 3H), 2,80 - 3,10 (m, 4H), 3,60 - 3,80 (m, 4H), 3,10 - 5,10 (m, 4H), 4,90 - 7,60 (m, 8H) . MS:m/z 639

103

Exemplo 57 ο- (2-clorofenil)-3- (2-cianoefilmetilamino) car o oni 1-11-me til-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4’,3':4,5/tieno/3,2-f//l,2,4/^!triazolo/4,3-a//l,4/diazepina

MCCH₂CH₂M CH-

RMN de (90 MHz, CLCl^tf :

1,57 - 2,22 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7HZ, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,00- 5,80 (m, ÓH),

3,43 (t, J = 7Hz, 2H), 7,31 (m, 4H) . FABMS (M+H⁺) m/z : 480

Exemplo 58

6- ( 2-clorofenil)-3- (1-etinil-l-ciclohexiloxi-l-carbonil-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4· /3^4,5/tieno/3,2-/7£L, 2,47 ΐ r i az o lo /4,3- Q-JD-, 4_/diaz e pina

104

RO de -*Ή (90 MHz, CLClJ/’:

1,04 - 2,35 (m, 12H), 2,59 (s, IH), 2,67 (s, 3H) 2,78 - 5,78 (m, 6H), 7,30 (m, 4H) . RABMS (M+H⁺) m/z : 520

6- (2-clorofenil)-ll-metil-3- (1-fenil-2-propiniloxicarboni1)ί-2,3,4,5-tetrahidro-8Ií-pirido/4 ', 3 ': 4, 5./tieno/3 , 2-f7/“l, 2,47triazolo/4,3-a7/l, 47diazepina

105 ' '“s

R2.7H de Ti (90 MHz, CLCl^) & : 1,63 - 2,30 (m, 2H), 2,57 (d,J = 2Hz,	IH), 2,65
(s, 3H), 2,97 - 5,71 (m, ÓH), 6,35 (d,	J = 2Hz, IH) ,
7,11 - 7,64 (m, 9H)
. PABMS (M+H+) m/z : 528

Exemplo 60

6-(2-clorofenil)-3-(2-cianoetoxi)carboni!-ll-metil-2,3,4,5- tetr ahidro-SH-pir ido/4 ’ , 3 * : 4,5/tieno/3,2-f7/l, 2 , Aj triazolo/4, 3-a//l, 4/diazepina

1RMN de H <90 MHz, CDCl^ J:

1,40 - 2,34 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7Hz, 2H), 2,79 - 5,76 (m, ÓH), 4,2S (t, J = 7Hz, 2H),

7,30 (m, 4H) . 7AEMS (M+H⁺) m/z

467

106

[Exemplo 61

6- (2-clorofenil)-ll-metil-3- (2-prorinil)-aminocarbonil-2 , 3 , [4,5-tstrahidro-SH-pirido/4’,3’:4,5/tieno/*3,2-f//l,2,4/traiazolo/4,3-a//1, 4/diazepina

PIE? de -“ή (90 MHz, 0Ό01^ }6 :

1,56 - 2,OS (m, 2H) , 2,19 (d, J=2Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,96 - 5,70 (dd, J = 2Hz, 7HZ, 6H), 3,98 (dd, J = 2Hz, 7Hz, 2H), 4,83 (t, J = 7Hz, 1H), 7,28 (m, 4H) . EAEHS (M+H⁺) m/z : 451

Exemplo 62

3-(2-butiniloxicarbonil)-6-(2-clorofenil)-11-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ¹ , 3 ¹ :4,57tieno/~3,2-f//!, 2,4/triazolo-/4, 3-a7/1,4/diazepina

Ί

ο

II

CH₃C=CCH₂OC-

RMN de ²H (90 MHz, ODCJ^) tf :

1,43 - 2,15 (m, 2H) , 1,84 (t, J = 2Hz , 3H) , 2,66 ' (s, 3H), 2,30 - 5,74 (m, 6H), 4,64 (q, J = 2Hz, 2H), ^!í 7,30 (m, 4H) ) . FASMS (M+H⁺) m/z : 466 ; ι

Exemplo 63 / 6- (2-clorofenil)-ll-metil-3-/2- (2-piridil) etilaminocarbonil)/·

-2,3,4,5- tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ’: 4,5/1ieno/^-3,2-///1,24/ΐ riaz olo/4, 3-a//l, 4/diaze pina

I

RMN de ·*·Η (90 MHz, CDCl^ &:

1,46 - 2,25 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,75 - 5,76 (m, 6H), 2,92 (t, J = 7Hz, 2H), 3,42 - 3,68 (m, 2H), 5,95 - 6,24 (m, 1H), 6,93 - 7,39 (m, 6H), 7,40 - 7,66 (m, 1H), 8,25 - 8,40 (m, 1H) . LIS m/z : 517

Exemplo 64

6- (2-c lorof enil) - 3-/2- (morf olin-4-il) etilaminocarbonil/7-H-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/’4 ' , 3 ' : 4, o/tieno/B, 2-f//1,2,47triazolo/4, 3-a//1,4/diazepina

RI·,IN de ^ÃH (90 MHz, CDCl^) β :

1.54 - 2,20 (m, 2H), 2,30 - 258 (m, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,88 - 5,80 (m, 6H), 3,17 - 3,42 (m, 2H),

3.55 - 3,74 (m, 4H), 5,03 - 5,19 (η, 1H), 7,30 (m, 4H) . MS m/z : 525

Exemplo 65

6- (2-clorof enil) - 3-/4- (morf olin-4-i1-carboni1-cxi)-2-butini-

loxicarbonil7-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-SH-piridio/’4 ’ , 3 ’:

4,5_7tieno/3,2-f//1,2,47triazolo/4,3-a//l, 4jdiazepina

RMN de (90 MHz, CDCl^)

1,55 - 2,23 (m, 2H), 2,66 (s,

3H), 2,87 - 5,75 (m, ÓH), 3,34 - 3,54 (m, 4H), 3,54

4,75 (s, 4H), 7,30 (s, 4H)

3,72 (m, 4H), . MS m/z : 594

Exemplo 66

6-(2-clorofenil)-11-metil-3-/4-(piridin-2-il-metilaminocarboniloxi)-2-butiniloxicarbonil7-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' : 4,5jtieno/3,2-/7/7-,2,4j [4,3-a//l, 4jdiazepina

110

CH-

I

RMN de ⁴H (90 MHz, CD01₇) <5:

i| j 1,6 - 2,2 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,00 - 5,75 (m, ÓH),

J 4,46 (d, J = 5Πζ, 2H), 4,72 (s, 4H), 5,90 - 6,20 ií (m, ÍH), 7,1 - 7,6 (m, 6Η) , 7,5 - 7,9 (m, ÍH), ί' 8,40 - 8,70 (m, 1H) . ES m/z : 615 i Exemplo 67 ( 6- (2-cloroferxll)-ll-metll-3- (4-pentlnlloxicarbonil)-2,3,4,5! -tetrahidro-8H-piridio/4 ', 3 ': 4,5/tieno/3,2-f//1,2,4/triazolo^! 7,3-a77>4/^diazeP^ina·

RMN de (90 MHz, 0Ό0ΐ_β) 6 :

1,52 - 2,03 (m, 4H) , 1,92 (t, J = 2Hz, ÍH), 2,08 -2,40 (m, 2H), 2,66 (s, 3H) , 2,84 - 5,72 (m, ÓH) ,

4,17 (t, J = 7Hz, 2K), 7,29 (m, 4H) m/z

479

'Exemplo 68

I 6- (2-clorofenil)-ll-metil-3- (2-propiniloxl carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-8H-piridio/4 ’, 3 ’ : 4,5/tieno/3,2-fy /1,2,47triazolo /A, 3-a//1,47diazepina

RMN de ^ÃH (90 MHz, CBCl^) / : 1,68 - 2,15 (m, 2H), 2,50 (t, 2,62 (s, 3H), 2,85 - 5,79 (m, (d, J = 3Hz, 2H) , 7,40 (m, 4H)

J = 3Hz, ÍH) óH), 4,65 . MS m/z : 451

Exemplo 69 β- (2-o lorof eni 1)-11-me til-3-/2- (piridin-2-il)-etcxicarbonil7i-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4',3’:4,5/tieno/3, 2-f//1,2,47triazolo/4,3-a//1,4/diazepina

1,54 - 2,25 (m, 2H), 2,50 - 5,74 (m, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7Hz, 2H), 6,86 - 7,80 (m, 7H), 8,26 - 8,76 (m, IH) . MS m/z : 518 (Exemplo 70 ii : i ( 6—(2-clorofenil)-11-metil-3-(tetrahidrpiran-2-il)-metioxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4',3':4,5_/tieno/3,2-f7|---(/1,2,47triazolo/4,3-a7/l, 4/diazepina

I &

ΚΕ,Ώ-Τ de ¹Η (90 ΜΗζ , 0001^) 6 :

1,12 - 2,32 (m, SH), 2,56 (s, 31), 2,92 - 5,72 (m, 111),

7,30 (m, 41) .MS m/z : 499

Exemplo 71

6- (2- c lor of enil) -11-me til- 3-/2- (morfolin- 2- il)-et oxi carboni 1/ -2,3,4,5-tetrahidro-8H-piridõ/”| , 3 ' : 4,5/ti eno/3,2-f//l, 2 ,4/triazolo/4, 3-a//l, 4/ diazepina

RMN de (90 MHz, CDCl-j) δ :

1,54 - 2,24 (m, 2H), 2,35 3,04 - 5,84 (m, 61), 3,52 2H), 7,39 (m, 4H) . MS m/z : 526.

2,64 (m, ôH), 2,68 (s, 3H),

3,80 (m, 4H), 4,24 (t, J = 7Hz,

Exemplo de Preparação 1

6-acetil-2- (2-bromopopionilamino)-3- (2-clorobenzoil)-4,5,6,7i-tetrahidro-tieno/2,3-Ç7?iridina.

Adieionaram-se 13,3 g de tolueno e 3,65 litros de água a 600 g de 2-amónia-3-(2-clorobenzoil)-6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-Ç7piridina, a que se adicionaram ainda 301 g de hidrogeno-carbonato de sódio. Enquanto se aquecia, a 60⁹G, adi cionaram-se, gota a gota, à solução, 301 ml de brometo de 2-bromopropionilo. Adicionaram-se ainda 170 g de hidrogeno-carbonato de sódio e 170 ml de brometo de 2-bromopropionilo, a fim de completar a reacção. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionaram-se 500 g de hidrogenocarbonato de sódio, depois do que se separou a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo, segui do de combinação com a fase orgânica, lavou-se com água e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissol vente sob pressão reduzida e lavou-se a matéria sólida resultante com éter, para se obterem 800 g do produto desejado.

BAD ORIGINAL 1

RMN de ^ΣΗ (90 MHz, CDCip $ :

! 1,7 - 2,4 (m, 2H), 1,99 (d, J = 7,2Hz, 3H), 2,0o e

2,12 (eada S. total 3H), 3,25 - 3,7 (m, 2H), 4,41 (q, J = 2Hz, 1H), 4,4 - 4,8 (m, 2H) , 7,0 - 7,5 (m,4H)

Exemplo de Preparação 2

I ^: i ó-acetil-2- (2-aminopropionilaini.no)-3- (2-clorobenzoil)-4,5,6,7li

I-tetrahidro-tieno/2,3-Ç7piridina

(Processo A) í| Dissolveram-se 841 g de 6-acetil-2-(2-bromopropionilamino)-3-(2-clorofenzoil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-Ç7piridina em ii 0,72 litros de dicloretano e 1,08 litros de acetato de etilo para dentro do qual se introduziu amónia gasosa a -10²C. Subji meteu-se a mistura a reacção num autoclave a lOO^C, durante ^: 1 hora. Depois de se completar a reacção, removeu-se a amó^: I í nia gasosa em excesso e vazou-se a solução reaccional para i dentro de HCl 3N, sob arrefecimento com gelo. Depois de se

116

extrair com acetato de etilo, neutralizou-se a fase aquosa com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e repetiu-se a extração com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se em seguida com sulfato de magnésio anidro e removeu-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida, para se obterem 636,8 g do composto desejado.

(Processo B)

Dissolveram-se dez gramas de 2-amino-3-(2-clorobenzoil)ii-acetil-4,5,6,7-tetrahidro- tieno- (2,3-C) piridina, em 150 ml jl de clorofórmio à temperatura ambiente. Adicionaram-se, pouco ; a pouco, à solução 17 g de cloridrato de cloreto de alanilo, durante um período de 1 hora, à temperatura ambiente, ao mesI mo tempo que se agitava. Depois de a reacção ter terminado,

I adicionaram-se à mistura 150 ml de água. Bfectuou-se a agitaI ção durante 30 minutos. Retirou-se a fase aquosa. Tratou-se a fase eni clorofórmio com 150 ml de água para extracção. ReI !

jí colheram-se as duas fases aquosas para uma. Lavou-se com cloIrofórmio. Neutralizou-se a fase aquosa com bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Tratou-se a fase resul|í tante com destilação, sob pressão reduzida, para remover o

I idissolvente e se obterem 10,1 gramas do produto desejado, sob ! a forma de um pó amarelo.

p c n-L t

A lExemplo de Preparação 3 i

I

S—ace ti 1—5— (2-clorofenil)-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido/4 ' , 3 ': 4,5/tieno/3,2-±7/1 ,47diazepin-2-ona

bu‘Dissolveram-se 636,8 g de ó-acetil-2-(2-aninopropicnilamino), -3-( 2-clorobenzoil)-4,5,6,7-tetrah.idro-tieno/3^-Ç7piridina em 2,3 litros de tolueno, 637 ml de piridina e 94,3 ml de ácido iacético e levou-se a refluxo, de dia e de noite, enquanto se removia a água do sistema reaccional. Depois de se remover a solução reaccional por destilação, adicionou-se benzeno, em ,seguida arrefeceu-se e filtrou-se os cristais resultantes para se obterem 30C g do produto desejado.

I j •ί Rffl de ^ΣΗ (90 MHz, ODOl^) <7 :

p 1,3 - 2,6 (m, 2H), 1,76 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,06 i e 2,12 (cada S, total 3H), 2,8 - 4,1 (m, 2H), 3,87 ί ;

(q, J = 6,8Hz, ÍH), 4,1 - 5,1 (m, 2H), 7,1 - 7,5 I (m, 4H), 9,0 - 9,5 (bs, ÍH).

Exemplo de Preparação 4

3-Ketil-5- (2-,clor of enil)-S-tioacet il-o,7,8,9-tetrahidro-lH,3H

-pirido/4',':4,57tieno/3,2-/7/3,4?diazepin-2-tiona.

Dissolveram-se 288 g de 3-metil-5-(2-clorofenil)-8-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido/4',3':4,57tieno/3,2-/7P>47azepin-2-ona em 3 litros de dimetoxietano, a que se adicionaram 186 g de hidrogenocarbonato de sódio e 364 g de pentassulfureto de fósforo, seguido de aquecimento sob refluxo, durante 3 horas. Piltrou-se a solução reaccional através de Celite depois do que se destilou o dissolvente uma vez sob pressão reduzida. Adicionaram-se metanol e diclorometano ao resíduo resultante em pequenas quantidades para adsorção em gei de sílica, seguido de secagem e purificação com cromatografia em coluna a seco (dissolvente de eluição:diclorometano:metanol = = 98 : 2), obtendo-se deste modo, 300 g do composto desejado.

119

ÍExemplo de Preparação 5

6-(2-clorofenil)-3-tioacetil-8,11-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 », 3 ¹: 4,5/tieno/3,2-f//l, 2,4/triazolo J4,3-a//1,4/i-diazepina

:Dissolveram-se 4,81 g de 3-metil-5-(2-clorofenil)-8-tioacetil-5,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido/4 ' , 3 ' : 4,5/tieno/3,2-f//1,4/diazepin-2-tiona em 70 ml de dioxano, a que se adicionaram 660 mg de acetohidrazida, seguido de aquecimento a 1CO°C. Depois de se arrefecer, concentrcu-se a mistura sob pressão ‘ reduzida e purificou-se o resíduo resultante por meio de cromatografia em coluna (dissolvente de eluição:diclorometano:

l:

(metanol =98 : 2), obtendo-se deste modo, 750 g do produto j desejado.

I ^u íi Exemplo de Preparação 6

Ί

6-(2-clorofenil)-8,11-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-6H-pirido] /4 ' , 3 ' : 4,5/tieno/3,2-f//l, 2,4/triazolo/4, 3-a//1,4/diazepina

Λ . 120 : ι

Dissolveram-se 281 g de 6-(2-clorofenil)S-ll-dimetil-3-tioacetil-2,3,4,5-tetrahidro-SH-pirido/4',3':4,5/tieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//i,4/diazepina em 1 litro de metanol, a que se adicionaram 0,81 litros de hidróxido de sódio 4 N, seguido de aquecimento sob refluxo. Depois de se arrefecer, dessalificou-se a solução reaccional e extraiu-se com. clorofórmio seguido de remoção do dissolvente, por destilação, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por crcmatografia em. coluna de gel de sílica (dissolvente de eluição: diclorometano rmetanol =95 : 5), obtendo-se deste modo, 142 g do composto desejado.

RO de -Hí (90 MHz, CDCl^)^:

1,1 - 2,3 (m, 3H), 2,10 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,45 - 3,3 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,85 - 4,1 (m, 2H),

4,26 (q, J = 6,8 Hz, IH), 7,1 - 7,6 (m, 4H) . MS m/z (Pos. Pab) : 384 (M+H)⁺

rxemplo de Preparação 7 (-)-6-( 2-clorofenil)-8,ll-dimetil-2,3,4,5-tetrahldro-SH-pirido/4 ' , 3 ¹ :4,5/tieno/p, 2-f//l, 2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diazepina

Bissolveram-se em condições de aquecimento, 86 g de ( + )-6-(2! -cloroíenil)-3, ll-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' ,3' :

! :4,5/tienc/3,2-f//L,2,4/triazolo/4,3-a7/l,4/diazepina e 45,86 g de D-tartarato de dibenzoilo, em 980 ml de etanol e 365 ml de água e deixou-se repousar à temperatura ambiente. Recolheram-se os cristais resultantes por filtração e lavaram-se com éter, e libertaram-se em seguida por meio de ama solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio e extrairam-se ! duas vezes com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e depois removeu-se o dissolvente, por meio de destilação, sob pressão reduzida para se obterem 11,0 g do composto desejado.

Ainda, o filtrado a partir do qual o tartarado tinha sido recolhido uma vez por filtração, foi submetido a um procedimento semelhante, tal como se referiu acima, obtendo-se deste modo, 11,3 g do composto desejado.

. -23,5° (C = 1, EtOH) rExemplo de Preparação_8 ! ί ! (4-)-6-(2-clorofenil)-3-(1-ciano-l-metiletoxicarbonil)-8, 11-dimeti1-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4',3':4,57tieno/3,2-±7 /1,2,47 triazolo/4,3-a//1,47dizepina

Pa maneira descrita que no Exemplo de Preparação 7, usou-se ácido dibenzoil-L-tartárico para se obter o composto desejado . /°C7p⁶ +17,56° (C = 0,02, EtOH)

Exemplo 72 ί

¹ ( + )-6-( 2-cl orof enil)-3- (1- ciano- 1-met ile toxicarbonil) -8,11i- -dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ' : 4,57tieno/3,2-f/ ^_ “ --r i /1,2,47triazolo/4, 3-a//l, 47diazepina j — —. — | II.

I

(Dissolveram-se 5 g de (-)-6-(2-clorofenil)-S, 11-dimetil-2,3,4,5- tetraiiidro-8H-pirido/4 * , 3 ' : 4,5/tieno/3,2-/7/1,2,4/' triazolo/4,3-a7/L, 4/diezapina em diclorometano, a que se adiί cionaram 5 g de carbonato de 1-ciano-l-metiletilfenilo, segui· 'j do de reacção a 100°C, durante 4 horas, enquanto se removia o dissolvente por destilação. Depois de se completar a reac• ção, purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em li coluna (dissolvente de eluição:clorofórmio:metanol = 99 : 1) íi obtendo-se deste modo, 2,7 g do composto desejado.

ii { 1 !' PMN de H (90 MHz, CDCl^

1,76 (s, 6H), 1,80 - 2,20 (m, 2E), 2,10 (d, 3H) , _; 2,66 (s, 3H), 3,0 - 3,9 (m, 2n), 4,24 (q, iii), 4,3 'i - 4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H)

S . FABMS /E+H⁺_7 481 +17,56° (0=0,02 Et OH).

í Dissolveram-se 5 g cie (-)-6-(2-clorofenil)-8, ll-dimetil-2,3i' 4,5- tetrahidro-8H-pirido/4 ¹ ,3 ': 4,57tieno/3,2-f//l, 2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diazepina em diclormetano, a que se adicionaram ,5 g de carbonado de 3-butinilfenilo, seguido de reacção a 1OC °C, durante 4 horas, enquanto se destilava o dissolvente. Depois de se completar a reacção, purificou-se o recíduo resultante por cromatografia em coluna (dissolvente de eluição: diclorometano:metanol = 99 : 1) obtendo-se deste modo, 1,6 g do produto desejado.

ι ι

EMN de ⁴H (90 MHz, CDOl^ :

í 7,4 (5H,Ar), 4,9 (lH,d,J=18Hz,U-CH₂/Õ-27), 4,5 (ÍH,

I d, .J=1SHZ, N-CH₂/C-27), 4,2 (ΙΗ,η,Cq-H) , 4,1 (2H, t, ! J=8Hz, 0-0H₂), 2,7 (3H,s), 2,5(2H,dt, J=7Hz,= -CH₂),

2,1 (3H,d,J=7Hz, CHCH₃), 3,0- 2,0 (5H,n) +17,0° (0=1, CHC1₃) iExemplo 74 |ι (+ )-5- (2-clorofenil)-3-clclorropanocarbcnil-S, 11-dimeti 1-2,3 ί4,5-tetrahidro-8K-pirido/4 ’, 3 ': 4,5y tieno/3, 2-f/A,2,4/triazoΐ lo/4,3-a//1,4/diazepina

I ' ----- - - -

Dissolveram-se 5 g de (-)-ó-(2-clorofenil)-3-ciclopropanocarb oni 1-8,11-dimeti1-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4’,3¹:4,5/tieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diazepina em 70 ml de diclorometano, a que se adicionaram 1,42 g de trietilamina, seguido da adição, gota a gota, de 1,44 g de cloreto de ciclo· propanocarbonilo em condições de arrefecimento com gelo. Depois de se completar a reacção, lavou-se a solução reaccional com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução salina saturada, seguida de secagem com sulfato de magnésio anidro e removeu-se o dissolvente, por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de eluição:diclorometano:metanol = 98:2) obtendo-se deste modo, 4,2 g do composto desejado.

126

- j RMN de ¹H (90 MHz, CDCl^) ξ·.

0,55 - 1,15 (m, 4H) , 1,45 - 2,5 (m, 3H) , 2,10 (d,

J = 6,8Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,S - 4,8 (m, 3H) , 4,26 (q, J = o,8Hz, IH) , 4,8 - 5,2 (m, IH) , 7,05 - 7,65 (m, 4H) . MS m/z (Pos, PAB) : 452 (M+H)⁺ i' · +4,97° (C=l, EtOH)

I' . Z~^_7|^Ó +14,91° (C=l, OHC1₃)

Bescrevem-se em seguida, outros processos de preparação dos

Ícompostos obtidos nos exemplos anteriores.

Ί

I

I ( Exemplo de Preparação 9

1- (Ciano- l-metlletoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina i i 'i ? CH, 0 • I II /~λ

HC-C-O-C-H )-CH ι v_?

^CK3

I | ij Aqueceram-se a 130©, 50 g de carbonato de 1-ciano-1-metil( etilfenilo e 25 g de 4-hidroxipiperidina. Depois de se comI pletar a reacção, purificou-se o produto resultante por cro,1 matografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de eluiI ção:hexano:acetato de etilo =1:1-1:2-0:1) obtendo;| -se deste modo, 50,5 g do composto desejado.

127

RMN de ¹H (90 MHz, CDCl^^:

1,26 - 2,10 (m, 5H), 1,80 (s, 6H) , 2,96 - 3,35 (m,

2H), 3,60 - 4,15 (m, 3H) !

Exemplo de Preparação 10 i 1- (ciano- l-metiletoxicarbonil)-4-piperidona

Ί ii 'Gotejaram-se gradualmente, 5,06 ml de dimetilsulfóxido, a íl-78 C, para dentro de uma solução us 4,15 ml de cloreto de oxalilo em diclorometano (50 ml) , para dentro da qual se goj' tejou uma solução ern diclorometano de 5,05 g de l-(l-ciano! -l-metiletoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionaram-se

16,57 ml de trietilamina, seguido de agitação à temperatura ( ambiente, durante 1 hora. ?iltrou-se a solução reaccional, i' lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio ani! drc. Destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo reJ sultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissovente de eluição:acetato de etilo:n-hexano =1 : 9), obtendoi -se deste modo, 3,9 g do composto desejado.

RMN de ¹H (90 MHz, CDCl^^ :

ί 1,80 (s, 6H), 2,48 (t, J=7Hz, 4H), 3,74 (t, J = 7Hz, ι 4H).

Adicionaram-se 1,6 ml de trietilamina a uma mistura de 3,9 g jj do composto obtido no Exemplo de Preparação 10, 0,6 g de eniixofre, 3,3 g de 2-clorocianoacetofenona, e 20 ml de N,N-dimeI tilformamida a 40-C e agitou-se a 60^0, durante 3 horas. De' pois de se completar a reacção, evaporou-se o dissolvente até à secura e lavou-se com acetato de etilo para se obterem 5,0 g do composto desejado.

r RMN de (90 MHz, CDCl^tf':

1,60 - 1,95 (m, 2H), 1,75 (s, ÔH), 3,40 (ro, 2H) , 4,32 ! (m, 2H), 7,10 - 7,50 (m, ÔH) í

I; Exemplo de Preparação 12

2- (2-bromopropionilamino)-3- (2-clorofenil)-6- (1-ciano-l-me tiletoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/l,3-Ç7piridina

(Gotejaram-se 4,6 g de brometo de 2-bromopropionilo para dentro de uma mistura de 5,0 g do composto obtido no Exemplo de 'Preparação 11, 2,1 g de hidrogenocarbonato de sódio, 50 ml de [água e 200 ml de tolueno, a 60°C. Depois de se completar a [reacção, adicionou-se acetato de etilo, a partir dc qual se (removeu a fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica com uma solui! _z j ção salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente para se obterem 6,0 g do composto desejado.

I

REN de ^ΣΗ (90 MHz, CDCl^ δ :

1,76 (s, ÓH), 1,88 (m, 2H), 2,00 (d, J = 7Hz, 3Π) ,

3,24 - 3,60 (m, 2H), 4,20 - 4,68 (m, 2H), 4,62 (q, ( J = 7Hz, IH), 7,00 - 7,50 (m, 4H) 'Exemplo de Preparação 13 j 2-(2-aminopropionilamino)-3-(2-clorobenzoil)-6-(1-ciano-l-metiletoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-tieno/2,3-Ç7piridina

Dissolveram-se 5,0 g do composto obtido ao Exemplo de Prepara ção 12, em 50 ml de acetato de etilo para dentro do qual se introduziu amónia a -20°0, durante 2 horas, seguido de agitaÇ3.0 Π liul ti ubo selado a 1CO²C, durante 5 horas. Depois de se completar a reacção, extraiu-se o produto reaccional com ácido clorídrico 2ÍI e neutralizou-se a fase aquosa resultante com hidrogenocarbonato de sódio, que foi subsequentemente saturado com cloreto de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Depois de se secar com sulfato de magnésio anidro, destilou-se o dissolvente para se obterem 0,7 g do composto desejado.

RET de (90 MHz, CDOl^) <5:

1,51 (d, J =7Hz, 3H) , 1,50 - 2,04 (m, 2H), 1,78 (s, 6H) , 3,28 - 3,50 (m, 2H), 3,52 - 3,95 (m, 1H),

4,50 (m, 2H) , 7,20 - 7,54 (m, 4H)

Exemplo de Preparação 14

3-metll-5- (2-clorof enil)-8- (1-ciano-l-metiletoxicarbonil)-1H, 3H-pirido/4 ' , 3 ¹:4,5_/tieno/2,3-e//l, 4/diazepin-2-ona '131

Levou-se a refluxo durante 2 horas, uma mistura de 0,4 g do composto obtido no Exemplo de Preparação 13, 0,7 g de pentassulfureto de fósforo, 0,4 g de hidrogenocarbonato de sódio e [40 ml de 1,2-dimetoxietano. Depois de se completar a reacção, 'destilou-se o dissolvente, adicionou-se-lhe metanol seguido de remoção das matérias insolúveis por filtração e concentrou·— se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente:clorofórmio:metanol = 99:1) obtendo-se deste modo, 0,3 g do composto desejado.

RLE de ¹H (90 MHz, CDCl^ tf:

1,50 - 2,0 (m, 2H), 1,76 (s, ÔH) , 1,92 (d, J = 7Hz,

3H), 3,0 - 4,0 (m, 2H), 4,0 - 4,3 (m, IH) , 4,3 - 5,0 (m, 2H), 7,1 - 7,6 (m, 4H)

Exemolo 75 ) 3- (i-ciano-l-metiletoxicarbonil)-6-(2-clorofenil)-8,11-dimetil- 2 ,3,4, 5-tetrahidro-8H-pirido/4’, 3 ' : 4,57tieno/3,2-f//l ,2,47

I - — - ---—— - “ triazolo/4,3-a//l, 47diazepina

iDissolveram-se 0,3 g do composto obtido nc Exemplo de Preparação 14, 0,3 g de acetohidrazida em 20 ml de 1,4-dioxano e levaram-se a refluxo durante 3 horas. Depois de se completar a reacção, destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo i por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente:clorofórmio:metanol = 99 : 1) obtendo-se deste modo, 0,20 g do composto desejado.

) RI.TTT de (90 MHz, CDCl^) <5 :

í 1,76 (s, 6H), 1,80 - 2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H) , '' 2,66 (s, 3H), 3,0 - 3,9 (m, 2Ή) , 4,24 (q, 1H), 4,3 - 4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H) :Exemplo de Preparação 15

X-(3-butiniloxicarbonil)-4-hidroxipiperidina

-;Aqueceram-se 10,0 g do carbonato de 3-butinilfenilo e 5,8 g de 4-hidroxioioeridina, em condições livres de dissolvente, a 100°C, durante 30 minutos. Depois de se completar a reacção foi levada a cabo para a purificação cromatográfica em coluI na de gel de sílica (dissolvente eluente:hexano:acetato de etilo = 1 : 1 - 1 : 2) obtendo-se deste modo, 10,6 g do composto desejado.

! RMN de Si (90 MKz, CDC1₃)Ó :

' 1,16 - 2,1 (m, 5H), 1,98 (t, J = 2Hz, IH),

1,42 (dt, J = 2Hz, 7Hz, 2H), 2,9 - 3,5 (m, 2H) , 3,6 - 4,1 (m, 3H), 4,15 (t, J - 7Hz, 2H)

Exemplo de Preparação 15

Adicionaram-se 25 ml de cloreto de oxalilo a 500 ml de dicloI ι; rometano, para dentro do qual se adicionou, gradualmente gota Ha gota, 41 ml de dimetil-sulfóxido, numa corrente de azoto, a uma temperatura compreendida entre -5O²C e -70^QG. Subsequen·í temente, dissolveram-se 10,3 g de N-(3-butiniloxicarbonil)-4ii

Π-hidroxipiperidina em 50 ml de diclorometano e vazaram-se i gradualmente, gota a gota, para dentro da mistura reaccional. i Einalmente, gotejaram-se 120 ml de trietilamina e aumentou-se , em seguida, gradualmente, a temperatura para a temperatura | ambiente. Deitou-se a solução reaccional para dentro de uma ; solução salina saturada, extraiu-se três vezes com diclorometano e secou-se com sulfato de magnésio anidro, depois do que

se destilou o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se c resíduo resultante por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente:hexano:acetato de etilo = =3:1) obtendo-se deste modo, 3,9 g do composto desejado.

RMN de ¹H (90 MHz, COCl^) ó:

2,0 (t, J = 2Hz, 1H), 2,3 - 2,3 (m, ÔH), 2,76 (t,

J = 7Hz, 4H), 2,41 (t, J = 7Hz, 2H)

Exemplo de Preparação 17

2-Amino-3-(2-clcrobenzoil)-6-(3-butiniloxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-G7piFÍdina

Dissolveram-se em 25 ml de dimetilformamida, 7,4 g de N-(3-butiniloxicarbonil)-4-piperidona, 1,21 g de enxofre e 61,5 g de 2-clorocianoacetofenona e adicionam-se-lhe ainda 3,5 ml de trietilamina, em seguida agitou-se a 50^QC, durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, usou-se para a purificação cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente : diclorometano :metanol = 99 : 1) obtendo-se deste modo,

11,2 do composto desejado.

Ρ1.ΏΙ de -*Ή (90 MHz, CDC1₃) Ó :

( 1,64 - 1,90 (m, 2H), 1,96 (t, J = Hz, IH) , 2,3 - 2,7 ( (t, J = 2Hz, 7Hz, 2H), 3,4 (t, J = 7Hz, 2H), 4,14 ii íi (t, J = 7Hz, 2H), 4,3 - 4,5 (m, 2H) , 7,0 - 7,5 (m, ÓH) i

I

I i Exemplo de Preparação IS ): 2- (2-bromopropionilamlno)-3- (2-clorobemzoil)-6- (3-bntiniloxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3,3-Ç7?iridina

Dissolveram-se em 20 ml de dioxano, 1,35 g de 2-amino-3-(2(-clorcbenzoil)-ó- (3-bntiniloxicarbon.il)-4,5,6,7-tetrah.idroii-tieno-/2,3-Ç7piridina, a qne se adicionaram 0,33 g de piridina, segnidos pela adição, gota a gota, a 0²C, de 0,90 g de brometo de 2-bromopropionilo. Depois de se completar a reacJção, deitou-se a mistura reaccional para dentro de água, extrain-se com diclorometano e secon-se com sulfato de magnésio >anidro, em seguida destilon-se o dissolvente sob pressão rei dnzida. Pnrificon-se o resíduo resultante por cromatografia iem coluna de gel de sílica (dissolvente eluente:diclorometa: i

Lno:hexano = 1 : 1 - 1 : 0), obtendo-se deste modo, 1,19 g do i composto desejado.

I

136

d [ RMN de ^ΧΗ (90 MHz, CLOl^ 6 :

2,02 (t, J = 7Hz, 3H), 1,7 - 2,2 (m, J = 2Kz, 7HZ, 2H), 3,44 (t, J = 7Hz, J = 7Hz, 2H), 4,4 - 4,8 (m, 3H) , 7,0

Exemplo de Preparação 19

3H), 3,5 (dt, 2H), 4,16 (t,

-7,5 (m, 5H)

2-(2-aminopropionilamino)-3-(2-clorobenzoil)-6-(3-butiniloxicarbonil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-Ç7piridina

Dissolveram-se em 36 ml de acetato de etilo, 1,16 g de 2-(2-bromopropicnilamino)-3-(2-clorobenzoil)-6-(3-butiniloxicar! bonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3,3-Ç7?iridina, para dentro do qual se introduziu gás de amónia, sob arrefecimento, segui h do de acuecimento num tubo selado a 100⁹C. Depois de se com!i íí pletar a reacção, arrefeceu-se a mistura e adicionou-se-lhe 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a mistura com ácido clorfirico IN e em seguida neutralizou-se a fase aquosa com uma • solução aquosa de carbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica resultante sobre sulfato de ! i

I magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por meio de cromato; grafia em coluna de gei de sílica (dissolvente eluente:diclojrometano) obtendo-se deste modo, 0,36 g do composto desejado.

RO de (90 Ϊ.Ήζ, CBCl^) £ :

1,5 (t, J - 7Hz, 3H), 1,6 - 1,8 (brs, 2H), 1,8 - 2,1 (m, 3H),2,52 (dt, J=2Hz, 7Hz, 2H), 3,44 (t, J = 7Hz, 2H), 3,76 (q, J = 7HZ, IH), 4,16 (t, J=7Hz, 2H), 4,5 - 4,64 (m, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 5H)

Exemplo de Preparação 20

3-Metil-5-(2-clorofenil)-S-(3-butiniloxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidr-ΙΗ, 3H-pirido/4 ', 3 ' :4,_57tieno/3,2-f7/1,47diazepin-

Dissolveram-se 0,36 g de 2-(2-aminopropionilamino)-3-(2-clorobenzoil)-6- (3-butiniloxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-/2,3-C7piridina, em 10 ml de tolueno e 0,3 ml de piridina, a que se adicionaram 0,18 ml de ácido acético, em seguida levou-se a refluxo enquanto se removia a água resultante. Depois de se completar a reacção, destilou-se o tolueno sob pressão reduzida e adicionou-se à solução reaccional destilada, diclorometano, lavou-se depois com água e secou-se ccm sulfato de

magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente:diclorometano : metanol = 100 : 0 - 97 : 3) obtendo-se deste modo 0,22 g do composto desejado.

RMN de (90 MHz, CDC1₃) d:

1,76 (d, J = 7Hz, 3H), 1,6 - 2,2 (m, 3H) , 2,5 (dt,

J = 2Hz, 7Hz, 2H), 2,9 - 4,0 (m, 2H), 3,86 (q, J = = 7Hz, ÍH), 4,17 (t, J = 7Hz, 2H), 4,3 - 4,9 (m, 2H) ,

7, 0 - 7,6 (m, 5H)

Exemplo de Preparação 21

3-Metil-5-(2-clorofenil)-8-(3-butiniloxlcarbonil)-o,7,8,9-tetrahidro-ΙΗ,3H-pirido/4',3':4,57tieno/3,2-f/1,47diazepin- 2-ti ona

CH==C0H₂CH₂0-C-

Dissolveram-se em 10 ml de dimetoxietano, 0,21 g de 3-metil-5-(2-clorofenil)-8-(3-butiniloxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-ΙΗ, 3H-pirido/4 ’, 3 ’ :4,5_7tieno/3,2-f7/l, 4/diazepin-2-ona,

139

a que se adicionaram 0,11 g de hidrogeno-carbonato de sódio e 0,22 g de pentassulfureto de fósforo, depois aqueceu-se a 80° 0, durante 3 horas. Depois de se completar a reacção, adicioinaram-se diclorometano e metanol e filtrou-se a mistura, em ji seguida adicionou-se gel de sílica ao filtrado resultante e evaporou-se o dissolvente até à secura. Usou-se para a puri- j ficação, cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente:diclorometano:metanol = 99 : 1), obtendo-se deste modo, 0,15 g do composto desejado.

j ΏΠΊ de ¹H (90 MHz, CDCl^) 6 :

1,12 - 2,00 (m, 2H), 1,73 (d, J - 7Πζ, 3H), 2,12 ’ (t, J = 2Hz, 1H), 2,40 (dt, J = 2Hz, 7Hz, 2H), 2,64 Ϊ - 3,80 (m, 2K), 4,01 (q, J - 7Hz, 1H), 4,02(t, J =

I í - 7Hz, 2H), 4,10 - 4,76 (m, 2H), 7,28 (m, 2H) j Exemplo 76 !

- (3-butiniloxicarbonil)-6- (2-clorofenil)-S, 11-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4', 3 ¹:4,5/tieno/3,2-f7/l, 2,4/t riazolo/4,3-a7/3,4/diazepina

Adicionarac-se 100 mg de acetobidrazida a 150 mg de 3-metil-5-(. 2-clorofenil)-8- (3-butiniloxicarboni1)-6,7,8,9-tetrahidro-1H, 3H-pirido/4', 3 ': 4,5/t ieno/3,2-///1,4/ diazepin-2- ti ona, a que se adicionaram ainda 2 ml de dioxano, em seguida aqueceu-se a 130²C, durante 3 horas, ao mesmo tempo que se destilava o dissolvente. Depois de se completar a reacção, purificou-se o resíduo resultante por meio de cromatografia em coluna de ί gel de sílica (dissolvente eluente:diclorometano:metanol = : 2), obtendo-se deste modo, 80 mg do composto desejado.

xemplo de Preparação 22 l-ciclopropanocarbonilo-4-hidroxipiperidina

OH

Dissolveram-se 20 g de 4-hidroxipiperidina em 400 ml de diclorometano, a que se adicionaram 24 g de trietilamina. A -SO²C, adicionaram-se ainda 100 ml de uma solução de diclorometano, contendo 20,7 g de cloreto de diclopropanocarbonilo. Deoois de se completar a reacção extraiu-se a solução reac141

ί ί

cional cos clorofórmio em condições de dessalificação e secou· -se com sulfato de magnésio e destilou-se o dissolvente sob ppressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por meio ide cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente : diclorometano) obtendo-se deste modo, 32 g do composto jdesejado, (rendimento 96 %).

RMN de (90 MHz, CDCipd:

( 0,55 - 1,55 (m, 4Ií) , 1,15 - 2,15 (m, 5H) , 2,4 (bs,

J 1H), 2,8 - 3,55 (m, 2K), 3,65 - 4,3 (m, 3H) ;Exemplo de Preparação 23 l-clclopropanocarbonil-4-piperidona

:0

Dissolveram-se 66 g do cloreto de oxálico em 500 ml de diclonoetano, para dentro do qual se adicionou, gradualmente, gota ₍ a gota, a -67²C, 61 g de suifóxido de dimetilo. Adicionaram|i -sç, gota a gota, à solução acima, a -67-C, 44 g de 1-ciclo( propanocarbonil-4-hidroxipiperidina dissolvidos em 200 ml de jí diclorometano. A -67-C, adie ionaram-se ainda 131 g de trietiΐ lamina e levou-se novamente para a temperatura ambiente. Re, moveu-se o sal resultante por filtração e concentrou-se o fil[trado uma vez, depois do que se adicionou água ao concentrado .seguido de extracção com acetato de etilo e secou-se com sullí fato de magnésio anidro. Além disso, extraiu-se a fase aquosa !com clorofórmio e secou-se de forma semelhante. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo re142

J? . ,.Ίλ <U?-t-4íÍI cromatografia em coluna de gel de sílica acetato de etilo:hexano =3:7) obteng do composto desejado (rendimento 76 /) sultante por meio de (dissolvente eluente ίdo-se deste modo, 33

RMN de ^τΗ (90 MHz , 0Ώ01_β)£ :

0,65 - 1,2 (m, 4H), 1,6 - 2,0 (m, In), 2,49 (t, J =5.1Hz,4H), 3,91 (t, J=6.1Hz,4H).

Exemplo de Preparação 24

2-amino-3-(2-clorobenzoil)-6-cíclopropanocarbcnil-4,5,6,7-tetrahidro-/⁷^, 3-C7piridina

- Dissolveram-se em 330 ml de N,N-dimetilformamida, 33 g de 1!'-ciclopropanocarbonil-4-piperidona, 6,3 g de enxofre, 25,5 g íí de 2-cloro-cianoacetofenona, a que se adicionaram 20 g de

I ’ trietilamina a 60⁹C. Depois de se completar a reacção, destií lou-se o dissolvente sob pressão reduzida e adicionou-se metai nol ao resíduo resultante, para cristalização. Filtraram-se os cristais e lavaram-se com metanol para se obterem 49,4 g do composto desejado (rendimento 69 7).

!i í

143

RMN de ^ΣΗ (90 LÍHz, CDCipÕ :

0,55 - 1,15 (m, 4H) , 1,4 - 2,0 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,3 - 4,7 (m, 2H), 7,0 - 7,7 (m, 4H)

,75

Exemplo de Preparação 25

2-(2-bromopropionilamino)-3-(2-clorobenzoi1)-5-ciclopropanocarbonil-4,5,5,7-tetrahidro-tieno/2,3-Ç7piridina

Adicionaram-se 450 ml de tolueno e 150 ml de água, a 21,83 g de 2-amino-3-(2-clorobenzoil)-6-ciclopropanocarbcnil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno/2,3£7pi-iâ.ina. Adicionaram-se ainda 10,15 g de hidrogenocarbonato de sódio, a que se adicionaram 9,5 ml j, de brometo de 2-bromopropionilo, enquanto se aquecia a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C. Além disso, adicio) naram-se ainda uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (LO,6 g de hidrogenocarbonato de sódio e 150 ml de água) l! e 5 ml de brometo de h-bromopropionilo para completar a reac'' ção. Depois de se completar a reacção, adicionou-se acetato ι de etilo e lavou-se a solução reaccional uma vez, com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obterem 29,9 g do composto desejado (num rendimento quantitaRMN de ^XH (90 MHz,

CDCip á :

0,55 - 1,2 (m, 4H), 1,6 - 2,2 (m, 3H), 1,99 (d, J = = 2Hz, 3H), 3,35 - 3,3 (m, 2H), 4,45 - 4,35 (m, 2H), 4,61 (q, J=7.2Hz, IH), 7,0 - 7,6 (m, 4H)

Exemplo de Preparação 26

2-(2-aminopropionilamino)-3-(2-clorobenzoil)-6-ciclopropanocarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno-/2,3-Ç7piridina

’! Dissolveram-se 23,04 g de 2-(2-bromopropionilamino)-3-(2-clorobenzoil)-6-ciclopropanocarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno, /2,3_rC7piridina em 65 ml de 1,2-dicloroetano e 65 ml de acei tado de etilo, para dentro do qual se passou gás de amónia a ί-15°G, durante 1 hora. Colocou-se esta solução num tubo selaίί do e fez-se reagir a 110^eC, durante 2 horas. A fim de complej tar a reacção, passou-se novamente gás de amónia para dentro da solução a -15-C, durante 30 minutos no tubo selado em que

se continuou a reacção a 110©, durante 1,5 horas. Depois de se arrefecer com gelo, carregou-se a solução reaccional para dentro de ácido clorídrico 2N gelado, a que se adicionou acetato de etilo, a partir do qual se recuperou a fase auuosa resultante. Adicionou-se carbonato de sódio à fase aquosa sob arrefecimento com gelo a fim de ajustar o pH a 8, seguido de extracção com clorofórmio em condições de dessalificação. Davou-se o extracto com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e depois filtrou-se e concentrou-se para se obterem 12,97 g do composto desejado (rendimento 64 4) ·

Ρ2ΓΝ de (90 MHz, CLCl^ó' :

0,45 - 1,2 (m, 4H), 1,48 (d,1=7.2Hz,3H), 1,4 - 2,4 (m, 3H) , 3,35 - 3,85 (m, 2H), 3,74 (q,J=7.2Hz,IH),

4,45 - 4,85 (m2H), 7,0 - 7,7 (m, 4H)

Exemplo de Preparação 27

5-(2-clorofenll)-8-clclopropanocarbonil-3-metil-6,7,8,9-tetrahidro-ΙΗ,3H-pirido/4¹,3':4,5/tieno/3,2-f//l,4/diazepin-2-ona

^Dissolveram-se 12,95 g de 2-(2-aminopropionilamino)-3-(2-ciorobenzoil)-6-ciclopropanocarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno|í/2,3-C7piridina, em 260 ml de tolueno e 90 ml de piridina, a i! — (que se adicionaram 5,4 g de ácido acético e aqueceu-se em seLguida a refluxo durante 5 horas. Depois de se remover o dis!solvente por destilação, adicionou-se benzeno e recolheram-se os cristais resultantes por filtração para se obterem 2,96 g do composto desejado. Submeteu-se a água mãe a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente:acetato de etilo:hexano =4:6) para se obterem 3,84 g do composto desejado.

RMN de (90 MHz, CDCl^ ó :

0,5 - 1,25 (m, 4H), 1,3 - 2,3 (m, 3H), 1,75 (d,J=5Hz, 3Π), 2,8 - 5,25 (m, 5H) , 7,0 - 7,65 (m, 4H)

Exemplo de Preparação 2S

5-(2-clorofenil)-8-ciclopropanotiocarbonil-3-metil-6,7,8,9- tetrahidro-1H, 3H-pirido/4 ’, 3 ': 4,5/tieno/3,2-/7/1,47 diazezin-2-tiona

Sus penderam-se en -SO ml de 1,2-dimetoxietano, 2,92 g de 5-(2-

(13,92 g de pentassulfureto de fosforo, era seguida aaueceu-se í

sob refluxo durante 4 horas. Filtrou-se a solução reaccional através de Celite e lavou-se a pasta de filtro suficientemen; te, com 30 / de metano1-diclorometano e combinou-se com o filtrado. Concentrou-se o filtrado combinado e submeteu-se a cro(matografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente: diclorometano) para se obter 1,03 g do composto desejado (rendimento 33 ·

- 5.1Hz, 3H), 3,2 - 5,2 e 5,5 - 6,2 (cada m, total 5H), 7,2 - 7,8 (m, 4H) . MS m/z (Pos. FAB): 446 (M+H)⁺

Exemplo de Preparação 29

5-(2-clorofenil)-3-ciclopropanotiocarbonil-S,ll-dimetil-2,3, , õ-tetranidro-SH-pirido//-' , 3 : 4,5/ti enc/3,2-f//i, 2,4/triazolo/4,3-a7/1,4/diazepina

BAD ORIGINAL

148

JDissolveram-se em 400 ml de dioxano, 1,00 g de 5-(2-clorofe!

nil)-8-ciclopropanotiocarbonil-3-metil-ò,7,8,9-tetrahidro: - IH, 3H-pirido/”I' , 3 ' : 4, F>]tieno/3,2-/7/1,4/diazepin-2-tiona, a ij que se adicionaram 0,17 g de acetohidrazida e em seguida agi¹ tou-se à temperatura ambiente de 90°G, durante 10 horas e de'¹ o ! pois a 120 C, durante 1 hora. Adicionaram-se ainda 0,17 g de I acetohidrazida e agitou-se mais a 120°C, durante uma hora para completar a reacção. Depois de se remover o dissolvente ji por destilação submeteu-se o resíduo a cromatografia em colui na de gel de sílica (dissolvente eluente:diclorometano:meta) nol: = 99 : 1) para se obterem 230 mg do composto desejado (rendimento 27 %).

,j HMD de ¹H (90 MHz, CDCl^ <$:

0,75 - 1,75 (m, 4H) , 1,75 - 2,6 (m, 3H) , 2,10 (d, jj J = 8Hz, 3H), 2,67 (s, 3-H) , 3,2 - 4,6 (m, 2H) , 4,26

Ί : (q, J = 8Hz, IH), 4,65 - 5,4 e 5,55 - 6,0 (cada m, í total 2H), 7,0 - 7,65 (m, 4H) ]

Exemplo 77

6—(2-clorofenil)-3-ciclcpropanocarbonil-5,ll-dimetil-2,3,4,5- tetrahid ro-8H-pirido/4 ' , 3 ' : 4,5/ tieno/3,2-/7/1,2,47 tr iazol o/4,3-a//l, 4/diazepina

d Dissolveram-se em 10 ml de diclorometano, 10C mg de 6-(2-clo'rofenil)-3-ciclopropanotiocarbonil-8,ll-dimetil-2,3,4,5-tej trahidrc-SH-pirido/4 ' , 3 ’ : 4,5/tieno/3,2-/7/L, 2,4/tria zcl/4,3p-a//1,4/diazepina, a que se adicionaram 10 ml de ácido clorí( dricc 4N, seguido da adição de mais 1 ml de uma solução aquosa contendo 30 mg de nitrito de sódio, sob agitação. Arrefe! ceu-se a solução com gelo, adicionou-se-lhe carbonato de sódio para ajustar o pH a 8, depois extraiu-se com diclorometahno, lavou-se com uma solução salina saturada e secou-se com ί sulfato de magnésio anidro. ?iltrou-se a solução e submeteu3-se o resíduo concentrado a cromatografia em coluna de gel de ! sílica (dissolvente eluente:diclorometano:metanol = 99 : 1) ! obtendo-se deste modo, 69,9 mg do composto desejado (rendijmento 72 $ ) ι ·

ΡΜΝ de C (90 MHz, CDGlJ Ó :

0,55 - 1/5 (m, 4H), 1,45 - 2,5 (m, 3H) , 2,10 (d, J = = 6.8Hz, 3H), 2,66 (s, 3Π), 2,8 - 4,3 (m, 3H) , 4,26 (q, J = 6.1Hz, IH), 4,8 - 5,2 (m, IH), 7,05 - 7,65 (m, 4H) . MS m/z (Pos. PAB): 452 (M+H)⁺ ixemolo 78

3-/3-(tetrahidropiran-4-il)oxietil7oxicarboni1-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/1' , 3 ¹ :4,5/tieno/3,2-1//1,2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazepina

o.

c-(ch₂)₂-o-<

RMN de ^TH (90 MHz, COCl^^ :

1,30 - 2,40 (m, 6H), 2,68 (s, 3H) , 2,80 - 5,70 (m, 15H), 7,20 - 7,54 (m, 4H)

REN de ⁴H (90 EHz, CDCl^/f:

0,6 - 2,3 (m, 15H), 2,7 (s, 311) , 3,0 - 4,0 (m, 2H) , 4,0 - 4,4(m,l+2H), 4,4 - 4,8 (m, 2H), 5,4 - 5,8 (m, ÍH), 7,4 (m, 4H)

ES m/z (Pos. ΡΛ3): 524 ί Exemplo 80

16-(2-clorofenil)-3-(5-hexiniloxic arbonil)-ll-me til-2, 3 > 4,5-te trahidro—8H—pirido—/4*,3 *:4»5/—tieno—/3,2—f/ /1,2,47triazolo /4,3-a/ /ί, 4/diazepina.

P2.ET	. 1. ae	H (90 MHz,	OPC13)	<7:
1,20	- 2	,32 (m, oH)	, 1,94	(t, J	= 2Hz, IH), 2,21
(dt,	J =	2Hz, 7Hz,	2H) , 2	,66 (s,	3?ί) , 2,34 - 5,76
tf,	5n) ,	4,08 (ΰ, J	= 7Hz	, 2H),
n O AZ	(ci,	4H)
. us	m/z	(Ροε. PAB)	: 495	(M+H+)
, 21

6-/2-Cloro f eni 1/-3-(3-c iano-l-oxopropil)-11-me ti1-2,3₁4,5-te tr ahidro-8H-pirido/4 *,3 * s4,57tieno,/3,2-f/-/l,2,4/triazolo-/4,3-aZ /1 ^/diazepina.

153

L 4 Á ' .-X

RMN de ^ΣΗ (90 MHz, CLCl^ 6:

1,40 - 2,	,21 (ro	ζ- -T \ on; ,	2,37	(t, J = 7Hz,	2H), 2,67
(s, 3H),	2,92	-5,80	(ro,	SH), 4,11 (t,	J = 7Hz,
7,31 (ro,	4H)
. MS m/z	(Pos.	PAB) :	494	(M+H+)

Zi xe ro ρ 1 o

6-(2-clorofenil)-3-(1-cianoetoxi)carbonil-11-roetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/*4- ’ , 3 ' : 4, g/tieno/o ,2-/7/,2,47triazolo/, 3-a/Z, 4/diazepina

RO de Z (90 Mhz, CDCl^) 6:

1,70	(1,	J - 7·0Hz,	3H), 1,	75 (ro,	, 1H), 2,15 (m,	1H),
2,69	(3,	3H), 3,25	(ro, 1H),	3,85	(ro, 1H), 4,20	(ro, 1H) ,
4,53	(ro,	1H), 4,85	(ro, 1H),	5,43	(ro, 1H), 5,65	(m,lH),
7,23	- 7,	65 (m, 4H)

. MS m/z (Pos. BAB) : 46? (M+)

RMN de ^ΧΗ (90 MHz, CDCl^ ó :

1,35	(s, 3H), 1,45 (3, 3H), 1,75	(m,	IH),	2,12	(m,IH),
1 2,70	(s, 3H), 3,25 (m, IH), 3,90	(m,	IH),	4,08	(s,2H),
!! 4,22 ' 1	(m, IH), 4,55 (m, IH), 4,56	(m,	IH),	5,62	(m,lH),
7,30	- 7,45 (m, 4H)
! . MS 1	m/z (Pos. PAB): 495 (M+)

Exemplo 85

6-(2-clorofenil)-ll-metil-3-(2-metilciclohexiloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-SH-pirido/4',3’:4,5/tieno/3,2-/7/1,2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazepina

157

Os compostos acima tinham todos os mesmos valores de RH que os indicados abaixo.

RI.TN	de 2Η	(90	MHz, CDC13)<5':
0,7	- ι,ο	f /1 k J	3H), 1,0 - 2,2	(m,	11H), 2,7 (s,	3H)
3,0	- 4,0	(m,	2H), 4,0 - 4,9	(m,	1+1+2H), 5,3	- 5,8
	IB), 7	,4 (	4H)

. MS m/z (Pos.FAB): 510

Exemplo de Preparação 30

Acido 3-cicloproailpropiónico

Adicionaram-se 100 ml de metanol, 100 ml de tetra-hidrofurano e 2 g de paládio em carvão a 10 % (concento 50 / de água) a 5,06 g de 3-cdclopropilacrilato de etilo, seguida da reacção de hidrogenação durante a noite à temperatura normal e em condições de pressão normal. Removeu-se o catalisador por filtração e destilou-se o dissolvente. Adicionaram-se ao resíduo 20 ml de metanol, 20 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de água e 7 g de hidróxido de sódio e agitou-se durante 3,5 horas a 80²C. Destilou-se o dissolvente a que se adicionou água depois lavou-se com acetato de etilo. Adicionou-se à fase aquosa resultante uma solução aquosa de ácido clorídrico, sob arrefecimento com gelo, para ajustar o pH a 3, seguido de extracção com clorofórmio sob condições de dessalificação e secou-se com sulfato de magnésio anidro. ?iltrou-se esta mistu-

ra, depois de se remover o dissolvente por destilação, submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:diclorometano) para se obter 1,30 g do produto desejado.

RMN de ^ΣΗ (90MHz, ODCl^C?:

0,65 - 1,1 (m, 2H), 1,1 - 1,85 (m, 5H), 2,33 (t, J= =7.2Hz, 2H), 8,9 (bs, 1H)

Exemplo 86

6- (2-clorofenil)-3- (3-ciclopropil) propionil)-ll-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ': 4,5/tieno/3,2-/7/1,2,4/-

Dissolveram-se em 8 ml de N,M-dimetilformamida, 50 mg de ácido 3-ciclopropilpropiónico, 120 mg de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4' , 3 ’: 4,5/tieno/3,2-///1,2,4 triazolo/4,3-a//1,4/diazepina e 60 mg de 1-hidroxibenzotriazoio monohidratado, a que se adicionaram SO mg de ,N'-diciclohexilcarbodiimida, sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar durante cerca de 10 minutos, agitou-se ainda a misr * 4>¹⁵⁹

I tura durante a noite, a 4^0. Em seguida, agitou-se à temparaitnna ambiente durante aproximadamente 1 hora, depois do que se destilou o dissolvente. Adicionou-se ao produto destilado, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, o íqual foi depois extraído com clorofórmio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. Piltrou-se a solução e destilou-ee o dissolvente depois do que se submeteu o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento: diclorometano:metanol = 99 : i ) , obtendo-se deste modo.1 OOmgdo leomposto desejado.

í

RMN de (90 MHz, CDCl^) £:

0,7 - 1,05 (m, 3N), 1,05 - 2,4 (m, 6n) , 2,27 (t, J = 7Hz, 2H), 2,67 (s, 3n) , 2,8 - 5,9 (m, 6h),

7,1 - 7,55 (m, 4H) . MS m/z (Pos. FA3):

Exemplo 87

6—(2-clorofenilo)-3-cinamoil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-SH-pirido/í ^3^4,57tieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-^/1,4/diazepina

^r Ί

BAD ORIGINAL

L

6-(2-clorofenil)-ll-metil-3-(2-metilciclopropanocarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' : 4,tieno/3,2-f//1,2, V-

Bxemplo SS triazolo/4,3-a//2L, 4/diazepina

Dissolveram-se en: 8 ml de 7,7-dimetilformamida, 50 mg de ácido 2-metilciclopropanocarboxílico, 130 mg de 6-(2-clorofenil) - ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3K-pirido/4 ’ , 3 ' : 4,5/tieno/3,2-±7 /'l,2,47triazolo/’4,3-a7/’l,47diazepina e 70 mg de 1-hidroxibenzctriazol monohidratado, a que se adicionaram 90 mg de 7,7’-diciclohexilcarhodiimida sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante aproximadamente 10 minutos. Em seguida, continuou-se a agitar a 4°C, durante a noite, e depois à temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois de se remover o dis solvente por destilação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido de extracção com clorfórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se esta mistura e destilou-se o dissolvente, depois submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:didorometano: metanol = 99 : l) para se obterem 120 mg do produto desejado (rendimento 76 7).

r bad original i

161 //

ÍA

0,4 - 0,72 (m, 1Η) , 0,72 - 1,0 (m, 1H), 1,25 (s, 3Z ,

1,4 - 2,4 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H), 2,9 - 5,9 (m, 6H),

7,1 - 7,7 (m, 4H) . MS m/z (Pos. 7AB): 452 (M+H)⁺

ΕΝ dí

Κ_τ (CDCip 6 :

Exemplo 89

6- (2-clorofenil)-ll-metil-3-fenilacetil-2,3,4,5-tctrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ’: 4,5/tieno/7,2-f//~L, 2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/Qiazepma

Dissolveram-se em 4 ml de Ε,Ν-dimetilformamidí

120 mg d?

-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,õ-tetrahidro-SH-pirido/k’,3’:4,5/tieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazepina e 160 ml de trietilamina, que se gotejou para dentro de 5 mi de uma solução de N,N-dimetilbormamlda dissolvendo-se em 60 mg de cloreto de ácido fenilacético, a -5C°C. Depois de se completar a reacção, destilou-se c dissolvente da solução reaccional, a que se adicionou uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois extraiu-se com clorofórmio e secou-se ccm sulfato de magnésio anidro. Eiltrou-se esta mistura e des tilou-se o dissolvente, depois do que se submnteu o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gsi de sílica (dissol vente de desenvolvimento:diclorometana:metanol = 99 : 1) para se obterem 110 mg do composto desejado (rendimento 59 $).

Ή (CDC1/5 :

-J

1,0 - 2,5 (m, 2H) , 2,51 e 2,·:

2, 8 - :,0 (m, 6H), 3,59 e 3,77 5,8 - 7,7 (m, 9H) . MS m/z (Pos. EAB) : 488 (LI+H) ⁺ <caca s, total 3-1),

Ar. -μ — q-t >

IL·. ct Lo , L. O 0 A — 4.11 / ,

Exemolo 90 o— (2— cior:

nil^-ll-metil-3- (3-metilcrctonoil)-2,3,4,5-tetrahidro-SZl-pirido/4 ’, 3 ¹ : 4,5/tieno/3,2-1//1,2 , 4/triazcio/4,3-a/~ /1,4y diazepina

Dissolveram-se em 4 ml de 5,

- ( 2-clorofenil)-ll-metil-2,3

4.5?11 eno/3, 2- ±7/1,2,4/1 riaz de trietilamina, a qual se g

E-dimetilformamida, 120 mg de 5, 4,5-tetrahidro-8H-piridc/4 ¹ , 3 ’ : olo/4,3-a//l, 4/diazepina e 150 mg otejou para dentro de 5 ml de uma

 \./>Λ^1δ3 </^'7 £7 solução de 5,5-dimetiiformamida dissolvendo-se com 50 mg io ácido 3-mstil-crotónico, a -ó0°0. Bspoií eletar a reacção, destilou-se a soluç mal, a que com

S Θ sadioionou uma solução aquosa saturada de iiidrogenocarbonato de sódio, depois extraiu-se com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se esta mistura e destilou-se também 0 dissolvente, depois do que se submeteu 0 resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:diclorometano:metanol = 99:1) para se obterem 130 mg do composto desejado.

515? de

1,.

(0Β01₃)5:

1,0 - 2,5 (m, 85), 2,70 (s, 35), 2,8 5,73 (bs, 1Π), 7,1 - 7,6 (m, 45) . MS m/z (Pos. FAB): 452 (M+5)⁺

5,9 (m, 65),

Ixesolo 91

6-(2-clorofenil)-11-metil-3-((trans)-2-fenilciclopropanocarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-35-pirido/4 ' , 3 ¹ : 4,5/tieno/3, 2-f7/1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepina

BAD ORIGINAL

Ί 4

Dissolveram-se em 12 ml de II,N-dimetilformamida, 70 mg de ácido(trans)-2-fenil-l-ciclopropanocarboxílico, 120 mg de 6-(2-clorcfenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetraiiidro-SH-pirido/4 ', 3 ' , : 4,5/ t ieno/3,2-f//i, 2,4/triazolo/4,3-a//7L, 47diazepina e 50 mg de 1-hidroxibensotriazol monohidratado, a qne se adicionaram 30 mg de II, II'-diciclohexilcarbodiimida, com arrefecimento com gelo. Depois de se agitar durante aproximadamente 10 minutos, agitou-se ainda a mistura durante a noite a 4°C e depois à temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois de se remover o dissolvente por destilação adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido de extracção com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Removou-se este sulfato por filtração e destilon-se o dissolvente. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em co4 luna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:diclorometano:metanol = 99 : 1) para se obterem 160 mg do composto desejado.

Pi,III de 4 (CDCip^:

1,4 - 2,8 (m, 6H) , 2,66 (s, 3H) , 2,3 - 5,3 (m,6il), 5,5 - 7,7 (m, 9H) . LIS m/z (Pos. FAB) : 514 (M+H) ⁺

Exemolo 92

6-(2-clorofenil)-ll-metil-3- (<Y -metilcinamoil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4- ’ , 3 ' : 4, a/tieno/l, 2-f7/1,2,4/triazolo/4-, 3-a//1,4/diazepina

1,7 - 2,5 (m, 2H), 2,14 (d, 1=1.4Mz, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,8 - 5,9 (m, SH), S,S7 (q, 1=1.4Hz, IH),

7,0 - 7,7 (m, 9H) . MS m/z (Pos. PA3) :

Exemplo 93

6-(2-clorofsnil)-ll-metil-3-(4-piridiltio)acetil-2,3,4,5-tetrahidro-3H-pirido/4 ¹ , 3 ' : 4,õ/tieno/? , 2-f//l, 2,4/trlazolo/4,3-a//1,Vdiazepina

166 de ^XH (CP.OD-CPCl.) Ô :

1,4

- 2,6 (m, (ε, 3H), 2,2 - 5,9 (m, oH) , 3,82 (bs, 2H) , 7,05 - 7,6 (m, ÓH),

8,1- 8,6 m, 2H) m/z (Pos. PAB) : 521 (Ι,ί-τ-Π)

Ixemplo 94

3- (2-clorofepi 1)_- li-metil-3- (3-f go.ilorooionil)-2,3,4,5-tetraHidro-3H-pirido/4 ',3 ': 4,5/t ieno/3,2-f / /1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepina

RMN de ^ΣΗ (CDClJ J:

1,0 - 2,3 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,65 - 3,15 (m, 2H), 2,8 - 5,9 (m, 6H), 5,65 - 7,55 (m, 9H)

MS m/z (Pos. PA3):

167 ?lo 95

6- (2-clorofsnil)- 11-meti 1-3-(( 3- ( 3-piridi1)acriloll) )-2,3,4,5- tetrahidro-8H-pirido/4 ¹ , 3 ' : 4,5/tieno/3,, 2,4/triazolo[A, 3-aJ/1,47diazepina

RI.7I de ¹H (CDCip 6:

1,5 - 2,5 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,0 6,83 (bd, J = 15.5Hz, IH), 7,15 - 7,9 (d, J = 15.5Hz, IH), 3,3 - 8,5 (m, IH) .HS m/z (Pos. PAB): 501 (M+H)⁺

5,3 (m, 5h), (m, b Η) , i , ó 0 , 3,64 (bs, IH) bxemplo 96

6-(2-clorofenil)-3-(3-ciclohexilpropionil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-oH-pirido/4 ’, 3 ¹ :4,5/tieno/3,2-f//l, 2,47trlazolo/4,3-η7/Ί,47ΐ1 azepina

RLIH de ⁴H (CDCJ^) Ò:

0,6 - 2,5 (m, 15H), 2,28 (bt, J = 8Hz, 2H) , 2,66 (s, 3H), 2,8 - 5,9 (m, 6H), 7,1 - 7,6 (m, 4H) . MS m/z (Pos. FAB): 508 (M+H)⁺

Exemplo 97

6- (2-clorofenil)-3- (4-fluor fenil) acetil-ll-metil-2,3,4,5-tetrah.idro-SH-pirido/'Ψ ', 3 ': 4,5/tieno/3,2-f/zP-, 2, i/^iazolo/4, 3-aJ/i, 47 diazepina

1,0 - 2,4 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8 - 5,9 (m, ÓH),

M COTCip 6:

3,65 (bs, 2H), . LIS m/z (Pos.

- 7,6 (m, 8H)

FAB) : 506 (M+H)

Exemplo 93

6-(2-clorofenll)-3-(4-clanobutanoil)-ll-metil-2,3,4,5-tetraHidro-8H-pirido/'4-¹ , 3 ¹: 4,5/ti^no/~3,2-f//~1,2,4/triasolo/4, 3-a//1,4/diazepina ho-(ch₂)₃

Pl.IH de ^ΣΗ (CDCip <5 :

1,4 - 2,3(m,4H), 2,3 - 2,65 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,8 - 5,3 (m, ÓH), 7,1 - 7,6 (m, 4H) . LIS m/z (Pos. FAB): 465 (LI+H) ⁺ nxemplo de Preparação 31

T e t rahi dr o p iran-

a

-acetato de

etilo

CH-C-OC_?H₅

Adicionaram-se 1,2 g (30 mmoles) de hidreto de sódio a 100 ml de uma solução em dimetilformamida de 5,72 g (30 mmoles) de acetato de dietilfosfonoetilo sob arrefecimento com gelo, e agitou-se durante 10 minutos, Adieionaram-ee 2,5 g (25 mmoles de tetrahidro-4H-piran-4-ona à mistura sob arrefecimento com gelo e levou-se novamente a mistura para a temperatura ambiente, depois agitou-se a S0°C, durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se acetato de etilo, lavou-se coo; uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de mag r.ésio. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo resultante o. cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente eluente:hexano:acetato de etilo - 9:1)

endo-se	deste modo, 4	,2 g	do	compos	to desejado sob a forma
uma substância oleosa	ama;	sela	clara	•
RMN	de (CDC13)	6-
1,3	(t, J=7.2Hz,	3H) ,	2,0	- 2,3	(m,	2Π), 3,0	(bs, 2H),
3,8	(t, J=5.4IIs,	2H) ,	4,0	- 4,3	(m,	2H), 4,1	(q, J=

= 7.2, 2H), 5,6 (bs, ÍH)

Exemoio de Preparação 32

4-Tetrahidrooiranilacetato de etilo

PRIGINAL

171

Ο

Dissolveram-se 2,0 g de tetrahidropiran- -acetato de etilo em 50 ml de metanol, a que se adicionou paládio em carvão a 10 $, seguido de hidrogenação durante 3 horas. Depois de se remover o catalisador por filtração, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para se obter 1,6 g do composto desejado.

F1TN de (ODCl^) <$ :

1,1 - 2,3 (m, 7H), 1,3 (t, J= 7,2Hz, 3H), 3,2 - 3,6 (td, 1=12.6Hz,2.9Hz,2H), 3,8- 4,3(m, 2H), 4,1 (q, J= 7.2Hz, 2H).

Exemplo de Preparação 33

/.eido 4-tetrahidropiranilacético

2—ch₂-c-oh

Adicionaram-se 20 ml de metanol, 10 ml de água e 1 g de hidro xido de sódio a 0,9 g de 4-tetrahidropiranilacetato de etilo e agitou-se a 80-0 durante 1 hora. Removeu-se o dissolvente por destilação, a que se adicionou água. Depois de se lavar com acetato de etilo, adicionou-se à fase aquosa resultante uma solução aquosa de ácido clorídrico para se obter um pH de r

BAD ORIGINAL /Λ⁷² iz le o cis rnu-Sí cor ;cr filtração e destilou-se :odc, 0,S7 g de um composto cloroformio em condiçses de dessaii Ifato de magnésio anidro. Removeu-s dissolvente ottendo-se deste ado.

de (

ODClJ 6 :

1,0 - 2,4 (m, 5H) , 2,2S (dl, J=ó .5Hs, 2ΣΙ) ,

3,37 (td, J-11.5Hz,2,9Hz,2H), 3,7- 4,1 (m, 2H), 7,85 (13, IH) xemolo 99

-(2-clorofenil)-11-meti1-3-(tetrahidroplran-4-il)-acetil2,3,4,5-tetrahidro-SH-pirido/ : 4,5/1 ienc/% , 2- f7/l,2,4/riazo io/4,3-η//Ί , 4/diazepim

Ri.RT de ¹H (C^OD-ODOip £ :

0,9 - 2,4 (m, 9H), 2,57 (s, 3H), 2,8 - 5,9 (m, 10K), 7,1 - 7,5 (m, 4H) . US m/z (Pos. FAB): 49o (U+H)⁺

BAD ORIGINAL

173

Exemplo de Preraração 34 .oo ;etralnidrooiran

Adicionaram-se 20 mi de metanol, 10 ml de agu

A 4 _a e 1 g de hi:etato de etilo e agitou-se a 30-0, durante 2 heras. Depois de se remover o dissolvente por destilação, .cioncu-se agua a tura e lavou-sí à fase aquosa ama solução aquosa de ácido clorídrico .ara a tornar acídica e depois extraiu-se com clorofórmio em condide dessalificação e secou-se com sulfato de magnésio ani ?iltrou-se a mistura e destilou-se o dissolvente, e desubmeteu-se o resíduo resultante a crorr. 'tegrafia em code gel de sílica (dissolvente eluente:diclorometano) m seguida com acetato de etilo. Adicionou-se 1 çces dre. pois lana obtendo-se deste modo, 0,17 g to 25 7) do composto desejado (rendimen-

EME de ΣΗ (CD0D-CDC1 ^) ó :
2,34 (bt, J=5.44Hs, 2H), 2,93 (bt, J=5.4	Uís, 2H),
3,5 - 3,95 (m, 4H), 5,66 (bs, IH), 8,45	(bs,lH)

BAD ORIGINAL

iExemplo 100 ' Λ ' Α

6- ( 2-clorofenil)-ll-roetil-3- (tetranidrcpiran- Ϊ-Λ ’ ’ -aoetil-

RMN _de 1H (CDClJ :

1,4 - 2,5 (ro, 2H), 2,1 - 2,41 (ro, 2H) , 2,41 - 2,3 (ro, 28), 2,67 (s, 3H) , 2,3 - 5,9 (ro, 6H), 3,45 - 3,9 (ro, 4H) , 5,72 (bs, 1H) , 7,15 - 7,5 (ro, ÓH) . MS m/z (Pos. FAB): 494 (M+H)⁺

I il i Exemplo 101

I;

6—(2-clorofenil)-3-/Ttrans)-3-ciclopropilariloil7-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ', 3 ¹ :4,5/tieno/o ,2-/7/'1,2,47' triazolo/4,3-a7/l,4/diazepina i

(dd, J = 21.5, 14.4Hz, ÍH), 7,1 - 7,5 (m, 4H) . MS m/z (Pos. FAB): 454 ((M+H)⁺ sxemplo 102

5-(2-clorofenil)-3-/4trans)-3-ciciopropil/acriloil-S,11-dimetil-2 ,3,4,5-tetrahidro-SH-pirido/4 ', 3 ' : 4,5/tieno/3,2-lJ/1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepina

(D

-reparação de (trans)-3-ciclopropilacrilato de etilo

p OP LT

V/ il— </ ix“ ό*“ v . 11— o

Dissolveram-se 33,38 g de dietilfosfonoacetato de etilo em 300 ml de N,N-dimetilformamida, a que se adicionaram 3,85 g de hidreto de sódio a 60 %, a 0²C, seguido de agitação à tem peratura ambiente durante 30 minutos e gotejaram-se 10 g de ciclopropano r.ldeído a 0²0. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se água gelada, seguido de extracção com éter, lavou-se com água e secou-se ccm sulfato de magnésio nidro. Removeu-se por filtração e submeteu-se o resíduo concentrado a cromatografia em. coluna de gel d sílica (dissolvente de desenvolvimento:acetato de etilo:hexa no - 2 : 98) obtendo-se deste modo, 11,13 g do composto dese jado sob a forma de um produto trans (rendimento 60 fQ.

RMN de 4 (CDClJ 6' :

0,4	- 1,1	(m,	46), 1,26 (t, J=7.	2nz ,	36), 1,3 - 1,3
(m,	16), 4	,13	(q, J=7.26z, 2H),	5,82	(d, J=15.56z,
1H) ,	5,37	(dd,	J=15.5Hz, 10.1Hz,	1H)

(2) Preoaração de ácido (trans)-3-ciclopropilacrílico

bad original 'J/

,.,

177

Adieionaram-se 100 ml de metanol, 50 ml de água e 5,4 g de hidróxido de sódio a 11,11 g de (trans)-3-ciciopropilacrilatc de etilo obtido pelo método acima e submeteram-se a reacção, a SC20, durante 1,5 horas. Depois de se concentrar, adicionou-se ácido clorídrico concentrado a fim de tornar a mistura reaccional acídica, em seguida extraiu-se com clorofórmio, lavou-se com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio nidro. Removeu-se este sulfato por filtração e concentrou-se o filtrado para se obterem 8,82 g do composto desejado (rendimento 99 7).

EI.RT de C (CDC1J <5 :

0,3 - 1,2 (m, 4H) , 1,2 - 1,9 (m, ln) , 5,83 (d, 1= = 15.1Hz, IH), 6,47 (dd, J= 15.1Hz, 6.5Hz, IH), 9,06 (bs, IH) (3) 6- (2-clorcfenil)-3-/Ttrans)-3-ciclopno] tcriloil-8,11• dimeti 1-2,3,4,5-tetrahidro-SH-pirido/4 ' , 3 ' : 4,5/tieno/3, 2-f//l, 2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepina

CH=CH-

ORi_G,_Nal ml de

D,

178

Dissolveram-se em 12 ml de 5,5-âimetilfcrmanida, 90 og de áci do (trans)-3-ciclcpropilacrílico, 120 g de i-hidroxibenzotria zol monohidratado e 240 mg de 5-(2-clorcfenii)-S,11-dimetil-2,3,4,5-tetraloidro-SH-pirido/’4-' , 3 ' : 4,5/tienc/3,2-1//1,2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazepina a que se adicionaram 130 mg de 1,3-diciclohsxilcarbodiimida, sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação a 4²C, durante 9 horas e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se concentrar, adicio nou-se uma solução aq.uosa saturada de hidrcgenocarbonato de sódio, seguido de extracção com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Removeu-se por filtração e concentrou-se o filtrado resultante seguido do resíduo resultante para cromatografia em coluna de gol de sílica (dissolvente de desenvolvimento:diclorometano = 1 : 99) para se obterem 24C mg do composto desejado (rendimento 80 .

RMN de (CDCl / tf :
0,4 - 1,1 (m, 45), 1,35 - 2,0 (m,	9 TF \	, 2,0	- 2,5
(m, 15), 2,09 (d, J = c.85z, 35),	o / - J	5 (s,	35),
2,8 - 4,1 (m, 25), 4,1 - 5,3 (m,	2H),	4,26	(q, J=
= 6,85z, 15), 6,15 (d, J=19.35s,	15) ,	3,31	(dd, J
= 19.3Hz, 15.1Hz, 15), 7,1- 7,55	(m,	45)
. MS m/z (Pos. FAB): 478 ((M+5)+

Exemplo 103

6-(2-clorofenil)-3-clclobutanocarbonil-2,ll-dimetil-2,3,4,5- tetrahidro-85-pirido/4 ' , 3 ': 4,5/t ieno/3,2-f/l, 2,4/triazolo/4,3-a//*l,4/diazepina

BAD ORIGINAL ’

Dissolveram-se 40 mg de ácido ciclobutanccarboxílico e 120 mg de 5- (2-clorofenil)-8, ll-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido/4 ' , 3 ' : 4,5/tieno/3,2-f//2,4/triazolo/4,3-a//Ϊ,4/diazepina em £ ml de , N-dimetilf ormamida a que se adicionaram 50 mg de 1,3-diciclohexilcarbodiimida sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação a 4²C, durante 9 horas e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se concentrar, adicio nou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida de extracção com clorofórmio e secou-se ccm sulfato de magnésio anidro. Submeteu-se a mistura a filtrarão e concentrou-se e submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:metanol:diclorometano = 1 : 99) para se obterem 120 mg do composto desejado (rendimento 82 /).

RMN de ^XH (CLCl^

1,2 - 2,8 (m, SH), 2,09 (d, J=SHz, 3H), 2,65 (s, 3H), j 2,85 - 3,3 (m, 3H), 3,8 - 4,6 (m, 2H), 4,25 (q, J= = 6.8Hz, 1H), 4, 8 - 5,3 (m, 1H), 7,0 - 7,6 (m,4H) . MS m/z (Pos. FAB): 465 (M+H)⁺

BAD ORIGINAL 1

180

: na em 8 ml de 1,I-dimetilformamida, a que se adicionaram 80 mg de 1,3-diciclohexilcarbodiimida, sol arrefecimento com • gelo, seguido de agitação a 4²C, durante 9 horas e depois à í temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se concentrar, 'ί ii adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonai I • to de sódio, seguido de extracção com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio nidro. Submeteu-se esta mistura a fil

J tração e concentrou-se e submeteu-se 0 resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de deíj senvolvimento:metanol: diclorometano = 1 : 99) para se obterem· j 110 mg do composto desejado (rendimento 73 $).

ORIGINAL

, D

Ε··'·'¹'sZ ί

RI.IN de ^ΧΗ (CDClJ ό :

1,1 - 2,1 (m, SH), 2,10 (d, J=S.SHz, (m, ÍH), 2, , 3H), 3,1 - 4,0 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,25 (c, J = o.cHz, ÍH) , 7,1 - 7,5 (m, 4H) . MS m/z (Pos. EAS) : 4S0 ((I.I+H) ⁺

Exemolo de Preparação 3o

H-(benziloxioarbonil)-3-oirrolidinol

- CH

Dissolveram-se 30 g de 3-pirrolidinol em 500 ml de clorofórmio, a que so adicionaram 53 ml de trietilamina, seguido da adição gradual, gota a gota, de 52 ml de cloreto de benziloxicarbonilo à temperatura ambiente. Depois de'se completar a reacção, vazou-se a solução reaccional para dentro de água e extraiu-se com clorofórmio. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (dissolvente eluente:hexano-acetato de etilo) para se obterem 70,57 g do composto desejado.

RI,IN de ⁴H (90 MHz, CDCl^ S:

1,7-2,1 (m, 2H), 2,6 - 3,2 (m, ÍH), 3,2 - 3,7 (m, 4H), 4,2- 4,5 (m, 1H), 5,l(s, 2H), 7,3 (ε, 5H) .

bad original

J

Exemclo de Preparação 36

N- (benziloxicarbonil)-3- pirrolidona .0

Adicionaram-se 150 ml de cloreto de ác

oxálico a 2 litros li de diciorometileno. Adicionaram-se gradualmente, 245 ml de jdimetilsulfcxido, a uma temperatura de -70³C a -5C²C, numa (corrente de argon. Adicionaram-se, gota a gota, 70,67 g de 1' Ν- (N- (benziloxicarbonil)-3-pirrolidinol dissolvidos em diclo! rometileno. Depois de se gotejarem gradualmente 72C ml de trietilamina, subiu-se a temperatura da mistura para a temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção, vazou-se a solução reaccional para dentro de água e extraiu-se com diciorometileno, em seguida removeu-se o dissolvente por destilação, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (dissolvente eluente:hexano-acetato de etilo), obtendo-se deste modo, 66,55 g do composto desejado.

Pd.PÍ de ^ΣΗ (90 MHz, ODOl^) </: 2,6 (t, J = 7.5Hz, 211), 3,7 (s, 2H), 7,3 (s, 5H)

4,0 (m, 4H), 5,12

BAD OfilGfNAL ’ ^xemplo de Preparação 37

a

2-Amino-3- (2-cIorobenzoil)-5-'bsnziloxicarbonil-4, 6-di-hidro-tieno/2,3-_ç7pibrole

DissoIveram-se em 30C ml de dimetilformamida, 55,55 g do composto obtido no Exemplo de Preparação 36, 54,3 g de 2-clorocianoacetofenona e 9,9 g de enxofre, a que se adicionaram 4 ml de trietilamina, em seguida aqueceu-se cara 5C²C durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resulteoite por cromatograf ia em coluna (dissolvente eluente:hexano-acetato de etilo) obtendo-se deste modo, 63,4 g do composto desejado.

Γ

BAD U.uÚÍMAL

184 /

is

Exemplo de Preparação 38

2-Eromoacetilamino-3-(2-clorobenzoil)-5-benziloxicarboni1-4,-3-di-hidro-tieno/2,3-_c7piraroie

Adicionaram-se 600 ml de tuleno/150 ml de água a 63,4 g do composto obtido no Exemplo de Preparação 37, a que se adicionaram 33,5 g de hidrogenocarbonato de sódio, seguido da adição, gota a gota, de 25 ml de brometo de bromoetilc, a oC°C. Depois de se completar a reacção, vazcu-se a solução rsaccional para dentro de diclorometileno e lavou-se com água, depois removeu-se o dissolvente per destilação sob pressão reduzida. Usou-se o resíduo resultante para reacção subsequente nessa forma sem qualquer purificação.

RMN de -4-í (90 MHz, GDCl^) 6: 3,5-3,95 (m, 2H) , 4,C8 (s, 2H), 4,3 5,03 e 5,07 (cada s, total 2H), 7,0

4,7 (m, 2H), 7,6 (m, 10H)

BAD ORIGINAL

185 ./ *'

Exemplo de Preparação 39

2-Aminoacetilamino-3- (2-clorobenzoil)-5-benziloxicarbonil-4,

-di-hidro-tieno/2,3-c/pimrole h

(/

l, Dissolveu-se o composto obtido no Exemplo de Preparação 38 jí em 3,5 litros de acetato ds etilo que se saturou com amónia (gasosa. Depois de se introduzir gás durante 2 horas, filtra< r?m-se as matérias inorgânicas insolúveis s submeteu-se o filtrado resultante a destilação sob pressão reduzida para, remover o dissolvente e recclheram-se os cristais resultantes por filtração para ' do.

obterem 41,9 g úo composto desej;

PIEI de (90 MHz, 3,3 - 3,9 (m, 4H), (cada s, total 2H)

CDCip tf :

4,4 - 4,7 (m, 2H), 5,02 e 5,08 7,0 - 7,5 (m, 11H).

BAD ORIGINAL // a · ΖΛ ^l' t

Exemolo de Preparação 4C ?bonii-5 ,8-di-bidro- 1-3H, pirro,3 ' :4,57tieiio/3,2-f?/1,47diazecina-2-ona

Disse	iveram-se	IP c: - -> -n 0 g	de cem	posto obtido	no Exemplo	de	Όυό	pa-
ração	39 em 250	ml de	benzen	o/500 ml de	piridina, a	que	3 Θ
adiei	enaram 5,2	ml de	ácido	acético, s=g	uido de rem	oção	da
o r* 11 □	produzida	do sistema ao	mesmo tempo	que se aqu	ecia	a	120

°0. Depois de se completar a reacção, concsntron-ss a solução reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (dissolvente eluente: hexano-acetato de etilo) para se obterem. 21,0 g do composto dess ,iado.

RMM de 7 (90 MHz, CDClJ 6 :

3,5 - 3,9 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,3 - 4,7 (m, 2H), 5,05 (s, 2H) , 7,0 - 7,5 (m, 1(

BAD ORIGINAL

—......——-. .—mí/

1S7

Exemplo de Preparação 41

5- (2-clcrofenil)-7-ber.ziloxicarbon.il-5, 8-di-hidro-1,3H-pirro· ίlo/4¹,3':4,57tieno/3,2-f7/I,47âiasepina-2-tiona

m-se 13,7 g do composto obtido no Exemple de Preparação 40 em 30C ml de tolueno, a que se adicionaram 12,3 g de agente de Ehoson /2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-dissulfureto7, seguido de aquecimento a 80^0, durante 15 minutos. Depois de se completar a reacção, destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e ourificou-se o resi.rnicoa-se <

(dissolventí eluen duo resultante por cromatografia em cola te:hexano-acetato de etilo) para se obterem 9,3 g do composto desejado.

PJ.DÍ

1..

i (90 Mlíz, CDC1₃) Ó :

3,5 - 3,9 (m, 2ΙΞ) , 4,3 - 4,7 (m, 4H) , 5,0 e 5,05 (cada s, total 2H), 6,9 - 7,5 (m, 10H) ^6AD ORIGINAL

1S8

Exemplo de Preparação 42

3-benziloxicarbonil-5- (2-clorofenil)-lC-metil-2,4-di-hidro-2H,7H-pirrolo/4', 3 ’: 4,5_7tieno/3, 2-f//l, 2,4/triasolo/T-, 3-^!7U,4/liazepina

Adicionaram-se 250 ml de metanol a 10,2 g do composto obtido ( no Exemplo de Preparação 41, a que se adicionaram 4,8 g de !i _v p monohidratc de hidrazina, seguido de agitação a temperatura.

ambiente, durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, recolheu-se a hidrazida precipitada oor filtração. Adiciona! ram-se 200 ml de orto-acetato de trietilo e aqueceu-se a £C²0 < durante 40 minutos. Depois de se completar a reacção, concen( trou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e purifii cou-se 0 resíduo resultante por cromatografia em coluna (disí solvente eluente:benzeno-acetona) para se obterem 7,39 g do composto desejado.

' RMN de ^τΗ (90 MHz, CDCl^ $:

2,7 (s, 3H), 3,5 - 3,9 (η, 2H), 4,5 4,3 - 5,0 (m, 2), 5,05 e 5,09 (oada 7,0 - 7,5 (m, 9H)

- 4,8 (m, 2H), s, total 2H),

BAD ORIGINAL

I

189

iSxemplo de Preparação 43

3R-5- (2-clorofenil)-10-metil-2,4-di-hidrc— 2H

H-pirrolo/4 ,3 , 5/tieno/3,2-/7/1,2,4/triazolo/4, 3-a//l, 4jdiazepiní

Adicionaram-se C,23 g do composto obtido no Sxemplo de Prepa ração 42, a 3 ml de diclorometileno, a que se adicionaram 0, ml de iodotrimetiisilano, seguido de agitação à temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção, adicionou-se metanol e destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Puri ficou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (dissolvente eluente:diclorometileno-metanoi/solução de amónia) para se obter C,1 g do composto desejado.

RMN de ¹H (90 MHz, CDCl-j) £ :

2.7 (s, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 2H) , 4,5 - 4,7 (m, 2H),

4.8 - 5,1 (m, 2H) , 7,0 - 7,6 (m, 4H)

BAD ORIGINAL

190

Exemclo 105

3-(2cianoetil)oxicarboni1-5- (2-clcrof enil) - IC-me til-2,4-11-l.idro- 2H, 7H-pirrolof4 ', 3 ' : 4,5/'tieno/3,2-0//1,2,4/triazolo/4,3- a/ fl, 7}diazepina

PIEI de ^ΣΗ (ODOlJ Ó :

’3-

2,57 (t, J = 7Ez, 1H) , 2,75 (t, J= 7Hz, 1H), 2,75 (s, 3H) [ 3,64 - 3,90 (m, 2H), 4,25 (t, J=7Hz, 1H), 4,31 (t, J = 7Hz, 1H), 4,54 - 4,82 (m, 2H), 4,20 - 5,12 (m, 2n), 7,25 - 7,45 '· (m, 41) .' »· ς - / r? . ,1 t; -)

...UJ 11./ . -_r > J

Exemplo 106

3- (3 '-butinil) oxicarbonil- 5- (2-cloroQenil)-10-metil-2,4-di-hidro-2H, 7H-pirrolo/4 ' , 3 ' : 4,5/tieno/3,2-f//‘l, 2,4/triazolo’ /4,3-a//1,4/diaz-epina

BAD ORIGINAL ’ |»>— '19 ;:ι:

1..

’3

,00 (ΐ, J = 7Ηζ, 1Π), 2,4β (dt, J = 7Ηζ , 1Η) , 2

γ.Υ ρ 75 ex') e Λρ _ 3 pg ,Ύ. 9-η / ι — f I > \ - f j jvj κ , __1/ , S- > — (t, J = 7Hz, 1Η), 4,20 (t, J ·- 7-.ζ, ΙΉ), 4,ό0 (m, 2Η), 4,75 -5,10 (m, 2Η), 7,10 - 7,54 (m, 4Η U3 m/z: 452 b<en:;lo 107

3-//-(morfclin-4-11)etil/-oxicarboni1-5-(2-clorofenil)-.

ti 1-2,4-di-hidro-2H, 7H-cirroΙ0/4 ¹ , 3 ’ : 4,5/tieno/3,2-f//Ί triazolo/4,3-a//l,4_/diazepina

BAD Original

192

RUN de	1H (CECip <$ :
2,20 -	2,85 (m, 6H),	2,76	(s, 31), 3,50 - 3,90
(m, 6H)	, 4,20 (t, J	- 7Hz ,	1H), 4,28 (t, J=7Hz, 1H),
4,55 -	4,80 (m, 2H),	4,80	-5,15 (m, 2H), 7,20 - 7,55
(m, 4H)

. US m/z :513

Exemplo 108

I ' 3-(3-piridiletil)oxicarionil-5-(2-clorofenil)-IC-msti1-2,1 -di-l.idro-2H,7H-pirrolo/4 ',3’:4,5y⁷tisno/3,2-1//1,2,4/triazoí lo/4,3-a//l, 4/diazepina í - - ^w - - - - - - - —

I

RUE de (CDCl^ 6 :

2,72 (s, 3H), 3,04 (t, J=7Hz, 1H), 3,12 (t, J=7Hz,

ÍH), 3,48 - 3,85 (m, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 41), 4,70 - 5,13 (m, 2H) , 4,70 - 5,18 (m, 21), 6,95 - 7,70 (m,7H), 8,40-8,56 (m, ÍH)

US m/z: 505

3- (te trahid.ro oiran-4-11) oxi carbo til-2,4-di-hidro-2H, 7H-pirrolo/4

Exemplo 109

11-5- (2-clorofenil)-10-me, 3 ': 4,5/tieno/3,2-f//l, 2,4/triazolo/4,3-a/77L, 4/diazepina

RMN de ¹M (CDCly J:

1,40 -	2,30 (m, 4E),	2,74
7H), 4,	5 0 - 5 , Oô (m,	/ Tí 'ui/ ,
M3 m/z:	4S4

(s, 31), 3,32 - 4,05 (m, 7,20 - 7,55 (m, 4M)

Exemolo 110

3-(3¹ butin-2 ’-il) oxicarbonil-5- (2-clorofenil)-10-metil-2,4-di-hidro-2H,7H-pirrolo/4’ , 3 ’: 4,5/tieno/3, 2-f//l, 2,47triazolo/4,3-a//1,4/diazepina

IF. ^5

RiET de Z (CBCl^) 6 :	,32 -	3,85
2,50 - 2,83 (m,	28), 2,72	(s, 3H) , 3
(m, 10H) , 4,34	(t, J=7Hz,	1Π), 4,40	(t, J-	=7Hz,lH),
4,52 - 4,80 (m, (m, 4H) MS m/z : 541	2H), 4,72	-5,10 (m,	28) ,	7,20 - 7,52

Exemplo 112

3-ciclohexilmetiloxicarhonil-5- (2- olorofenil)-10-metil-2,4-di-hidrο-2H,7H-pirrolο/4 ’ , 3 ’ : 4,5/tieno/3,2-/7/1,2,4/triazolo/“4,3-a7A ,4/diazepina

196

RI,EI de ¹H (CDCip 0’:

0,68 - 1,96 (m, 11H), 2,75 (s, 3H) , 3,56 - 4,00 (m, 4H), 4,65 - 4,80 (m, 2H) , 4,82 - 5,18 (m, 2H), 7,20 - 7,58 (m, 4Π)

MS m/z : 496

Exe lo 113

3-benzilaminocarbonil-5- (2-clorofenil)-10-metil-2,4-di-hldro-211,7H-pirroio/4 ' , 3 ' : 4,5/tieno/3,2-f7/l, 2,4/triazolo/4,3-a//1,47diazepina

197

EMN de ^H (CDCip (5 :

2,68 (s, 3H), 3,60 - 3,94 (m, 2H),

2H), 4,50 - 5,05 (m, 4H), 7,04 - 7,50 (m, 10H) MS m/z : 429

Exemclo 114

3- (n-Hexil) oxicarbonll-5- (2-clorof eni l)-10-me til- 2,4-di-hidro

-2H, 7H-pirrolo/4 ' , 3 ' : 4,5/tieno./3, 2-f//3L, 2 ,4/triasoJ oio/4,3-a/[1,4/diazepina

EMN de	XH (OLO	y 5:
Ω 7Ç _	1,04 (m	, 3H), 1,10 - 1,30 (m, SN),	2,72
(s,3H),	3,54 -	3,84 (m, 2H), 4,02 (t, J =	7Hz, IH)
4,08 (t	, J = 7	Hz, IH), 4,53 - 4,30 (m, 2H)	, 4,78 -
-5,10	(m, 2H)	, 7,20 - 7,48 (m, 4H)
MS m/s:	434

199

RIT1T de ¹H (OPCl^ £ :

2,72 (s, 37), 3,50 - 3,92 (m, 27), 4,50 - 4,80 (m, 27), 4,80 -5,04 <□, 27), 5,03 (s, 27) , ©25 (A3q, J = 5Hz, 47); 7,10 - 7,45 (m, 47)

MS m/z: 524 )1O

117

3- (1 '-ciano- '-me tile til) oxicarbonll- 5- (2- clorof enil)-10-metii-2,4-di-hidro-27,7H-pirrolo/ ’, 3 ’: 4,5_7t ieno/3,2-f7/3L, 2,4/triazolo/4,3-a7/l, 4/ diazepina

oc

V

EM de ^ΣΗ (CBCip £ :

1,52 (s, 3H), 1,80 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 3,50- 3,86 (m, 2H), 4,56 - 4,76 (m, 2H) , 4,78 - 5,10 (m, 2H) ,

7,20 - 7,45 (m, 4H)

MS m/z: 457 £ ^a ' -I '< f-.SJ

I

Exemplo 118

3-(3’-nltrobenz11)oxicarbonil-5-(2-clorof enil) - IC-meti 1-2,4-di-hidro-2H, 7H-pirrolo/~4 /394,5/tieno/3,2-1//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepina

WT de ^ΣΗ (CDC1₃)

2,72 (s, 3H), 3,68 - 3,88 (m, 2H), 4,67 - 4,82 (m, 2H) 4,82 - 5,03 (m, 2H), 5,18 (d, J = 2,3Hz, ), 7,20-7,72 (m, 6H), 7,9o - ?,24 (πι, 2H)

MS m/z: 535

201

Exemplo 119

3- (4 trifluormstilbenzil)oxicarbonil-5-(2-clorofenil)-10-metil-2,4-di-nidro-2H,7H-pirrolo/4¹,3 ' : 4,5/tieno/3,2-f7/l, 2 4/ triazolo/ί, 3-a//L, 4/ diazepina

RMN de ¹H (CDCip J:

2,76 (s, 3H), 3,70 - 3,92 (m, 2n) , 4,70 - 4,86 (m, 2H) , 4,88 - 5,10 (m, 2H), 5,22 (s, 2H; , 7,25 - 7,60 (m, 4H), 7,56 (ABq, J = 7Hz, 4H)

Í1S m/z: 558

Exemoio 120

3- (2 '-cianoetil) aminocarboni1-5- (2-clorofenil)-10-metil-2,4-di-hidro-211,7H-pirrolo/4 ', 3 ': 4, 57tieno//,2-f//l, 2,4/triazo-

Cl , * k¹ „

3,40 (t, J=7Hz,

36)

RO de ^ΣΗ (CDCl·^) Ó :

2,60 (t, J = 76z, 2H), 2,70 (s,

1H), 3,46 (t=J=7Hz, lil), 4,53 - 4,20 (m, 2H) , 4,30- 5,10 (m, 2H), 5,30 - 5,53 (m, 1H), 7,20 - 7,50 (rn, 46)

ΜΞ m/z: 452

Exemplo de Preparação 44 l-benziloxicarbonil-4- (2-hidroxietil) piperidina

Dissolveram-se 50 g de 4-piperidina-etanol e 49,2 g de hidrogenocarbonato de sódio em 430 ml de água, para dentro do qual se adicionou, gota a gota, gradualmente, 55,2 ml de cloreto de benziloxicarbonilo, sob arrefecimento ccm gelo, seguido de agitação durante 1 hora, nessas condições. Extraiu-se a solução reaccional com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Eiltrou-se o sulfato e destilou-se o dissolvente, depois do que se submeteu o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvoivimento:acetato de etiloilexano = 3C : 70) para se obterem 66,0 g do composto do título (rendimento 55 7).

PIEI de ¹H (CDOl-,) β :

0,75 - 1,55 (m, 76), 2,5 - 3,0 (m, 2H) , 3,4 - 3,3 (m, 2a), 3,9- 4,3 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,1- 7,4 (m, 5H) bad ORIGINAL ’

203 td-1

Exemplo de Preoaraoão

1-benziloxicarboni1-4-(formilmetll)piperidina

Dissolveram-se 159 g de cloreto do ácido oxálico era 1 litro de diclorometano, para dentro do qual se adicionou, gota a gota, 195,8 g de dimetil-sulfóxido, a -67°G, seguido de agitação durante 30 minutes. Em seguida, adicionaram-se, gota a gota, a -37 0, 2CC ml de diclorometano dissolvidos em £3 g de

1-benziloxicarboni1-4- {2-Lidroxietil) pi ceridin.:. Subsequentement:

aaicro:

Ota ío e lavou-se o filtrado resultante com água e ;ota, a -o7²0, 380 g de trietilamina, seguido de agitação durante cerca de 1 hora. Depois de se remover o dissolvente por destilação, adicionou-se acetetc de etilo e removeu-se os materiais insolúveis por filtr= secou-se com io anidro, seguido de filtração e remoção de dissolvente cor destilação. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gei de sílica (dissolventes desenvolvimento:acetato de etilo:hexano - 20 : 30) para se obterem 55,0 g do composto do título (rendimento 84 /) · de ^τΗ (90 MHz, CDCK) :

0,8 - 1,85 (m, 4H), 1,85 - 2,45 (m, IH) , 2,3-3 (dd, J = 1Hz, 1.8Hz, 2H), 2,5 - 3,0 (m, 2H), 3,9 - 4,35 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,1- 7,5 (m, 5H) , 9,37 (t, j=i.s:-iz, ih) .

BAD ORIGíNAL >7 ²⁰⁴ t ’>· j

Exemplo de Preparação 46 í

2-amino-5-/4-(1-benziloxiearbcnil)piperidi1/-3-(2-cioroben-

cuspenderam-se em 250 ml de N,N-dimetilformamida, 55,0 g de l-benziloxicarbonil-4-(formilmetil)piperidina, 5,75 g de enxofre e 32,87 g de 2-clorocianoacetofenona, a que se adicionaram 7,75 g de trietilamina a 40²0, seguido de agitação durante 1,5 horas. Depois de se remover o dissolvente por destilação, adicionou-se acetato de etilo, depois lavou-se com água e depois com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Piltrou-se a solução reaccional e depois de se remover o dissolvente por destilação submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:acetato de etilo:hexano - 30 : 70) para se obterem 67,9 g do composto do título (rendimento: 76 /) .

RMN de ¹H (90 MHz, CDOlJ£ :

1,15 - 2,1 (m, 4Π), 3,4^- 4,05 (m, 3H), 3,95 - 4,35 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,04 (bs, IH), 6,94 (bs, 2H),

7,1 - 7,55 (m, 9H).

PAD ORIGINAL ?ação

A7

i 2-/4- (1-benziloxi carbor.il) piperidil7- 5- (bromoace ti lamino)- 4-

’j Adicionaram-se 1,5 litros de tolueno, 350 ml de água e 27 g

I., ij de hidrogenacarbonato de sódio a 67,9 g do comoosto obtido no

Ij i: Sxemplo de Preparação 46, a que se adicionaram ainda 45,61 g ί

j de brometo de ácido bromoacético, a 60⁵C. Depois de se compleli j^! tar a reacção, adicionou-se acetato de etilo e recolheu-se a fase orgânica resultante, lavou-se com uma solução salina sa) turada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. ?iltrou-se π a solução e destilou-se o dissolvente para se obter o compos! to do título.

\ PJ.IN de ^ΣΗ (90 MHz, CDClJ 6:

íj ^J

I 1,1 - 2,2 (m, 4H), 2,55 - 3,05 (m, 3H), 4,07 (s, 2H) ) 4,0- 4,45 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,36 (bs, IH),

7,1 - 7,6 (m, 9H

12,47 (bs, IH) .

2C7 ’ -í ^2>

Exemplo de Preparação 45

2- (aminoacetilamino)-5-/7- (1-benziloxicarbonil) piperidil7'Li.

Z-clorobenzoil) tiofenc

Adicionaram-se 2 litros de acetato de etilo à quantidade total do composto obtido no Exemplo de Preparação 47, depois do 'que se passou amónia gasosa para dentro da mistura, ao mesmo tempo que se agitava à temperatura ambiente, durante 3 horas, e continuou a agitar-se durante mais 12 horas. Depois de se passar gás de azoto durante cerca de 30 minutos, recolheu-se uma fase orgânica sob dessalificação e extraiu-sc a fase aquosa resultante com clorofórmio sob dessalificação. 3ecaram-se ambas as fases orgânicas com sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se a solução e destilou-se o dissolvente para se obter o composto do título.

(90 MHz,

PC1₃) <5* :

PIEI d

1,1 - 2,15 (m, 4h), 2,5 - 3,05 (m, 3H) , 4,51 (bs, 2H) ,

3,9 - 4,4 (m, 2Ií) , 5,06 (s, 2H) , 6,32 (bs, III) , 7,1 -7,5 (m, 9H).

BAD ORIGINAL

2-//-{1-benziloxicarbonil)piperidil7-4-(2-clorofenil)-tieno l 2,2-/7/7,J/diasepin.a-^-ofX

Adicionaram-se	500 ml de	benzeno, 1,5 litros	de pirid
9,5 g de ácido	ac-otico à	quantidade total do	composto
	reparação	43, depois levo a-se	λ refiax

horas ao mesmo tenso se removia

d. <2? ⁷¹ ;a para fora, ção, submeteuse o resíduo resultante a cromatografia em coluna dí íiiea (dissolvente de desenvolvimento:acetato de etilo:hexa.o = 60 : 40) para se obterem 61,21 g do composto do título rendimento total das três fases: 7^r

RMN de ^ΣΗ (90 MHz, CDCipd:

1,0 - 2,15 (m, 4H), 2,35 - 3,0 < (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,07 (s, im, 3H)

2H), 6,16 (bs, 1H), /1 A -r _f τ

7,0

- 7,55 (m, 9H), 3,93 (bs, 1H).

Ai $40

20S rio de Preparação

2-/7-(1-benziloxicarbonil)piperidil7-4- (2-c | -- “ /3,2-f7/l,47diazepina-7-tiona orofenil)-tieno-

Suspender am-s e	61,21 g	do comp	osto obtido	no	Exemplo de Pre-
paração 49, 13	,53 g de	hidroge	nocarbonato	de	sódio e 27,54 g
de pentassulfu	reto de	fósforo,	em 1 litro	de	1,2-dimetoxieta-
no s agitou-se	O O p, 0 f a - υ - ,	durante	1,5 horas.	r ρ	1 tro u-se a solu-
pão reaccional	através	d e uma	p o r*' h q o θ		lite e lavou-se

& pasta de filtro resultante com cloroformio e metanol (Ca 7:3). Combinaram-se as lavagens com. o filtrado. Destilou-se o dissolvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica, (dissolvente de desenvolvimento: dicloro metano contendo 2 - 8 / de metanol) para se obterem 62,5 g do

composto desejado	(rendimento 99 7).
RMN de ΣΗ	(90 MHz, CBCip 6' :
1,15 - 2,1	(m, 4H), 2,5 - 3,1 (m, 3Π), 3,95 - 4
(ir., 2Π), 4	,83 (bs, 2H), 5,07 (bs, 2H), 5,13 (bs
7,0 - 7,5	(m, 9H).

AD ORiGINAL ’ ά ·

Exemplo de Preparação__51

2-/4- (1-benziloxicarbonil) piperidil7-4- (2—cieroíenil) —9—netil-éH-t ieno/3 , 2-Í//1,2,4/triazolo/4,3-a//ϊ, 4y diazepina

I Suspenderam-se 62,5 g dc composto obtido no Exemplo de Prepaíração 50 em 3,5 litros de metanol, a que se adicionaram 33,5 ~ de monohidrato de hidrazina, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois removeu-se o dissolvente ocr destilação e agitação a SC²C, durante 1 hora. Em seguida, depois de se remover o dissolvente por destilação, submeteu·; -se o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:diclorometano:metanol ;j = 93 : 2) para se obterem 21,5 g do composto desejado (rendi-

mento: 33 /) ·
RMN de 7:	(90	MHz,	πηπ 1 λ <$ · o JJ </ 2- j \J ·
1,2 - 2,2		4H),	2,6 - 3,05 (m, 3H) ,	2,67	(s,	2H) ,
4,0 - 4,4	(m,	2H) ,	4,33 (bs, 2N), 5,07	(bs,	2H) :	, 5,34
(bs, III),	7,1	- 7,	5 (m, 9H).

BAD ORIGINAL

Exemplo de Preparação 52

4- ( 2-cl· oref eni l)-9-metil- 2- (4-piperidil)-3H-tienc/3,2-f7/l, 247triazolo/7,3-a7/l,47diazepina

Dissolveram-se 3,65 £ do composto obtido no Exemplo de Preparação 51, em 140 ml de diclorometano, a que se adicionaram ml de iodeto de t,imetilsililo numa corrente de azoto, se.ao >rc azoto durante 25 minutos. Deooií arrefecer, adicionaram-se 40 ml de metanol e destilou-se o dissolvente . Submeteuo resíduo resultante a cromatovrafia oluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento co diclorometano:metanol:trietilamina = 94,5 : 5 : 0,5) para se obterem 4,45 g do composto desejado (rendimento 90 <).

RIEí de ¹H (90 MHz, CDCl^)#:

1,1 - 2,05 (m, 4H), 2,35 - 3,2 (m, 5H) . 2,60 (s, 3H),

4,77 (bs, 2H), 6,37 (bs, IH) , 7,2 - 7,6 (m, 4H)

1,'S m/z (Pos. PAS) : 39:

^£ad ORIGINAL il)-9-met 11-2-/4-(1-fenilgrcgionilpiperidil)7-

Exem.oio 121

-65-tieno/3,2-f?/l,2,47triazolo/4,3-a//l,4?diazepina

Ό—

Dis solveram.-se 5C mg de ácido fenilpropiónico, 110 mg duto de piperidina obtido no Exemplo de Preparação 52 de l-Iiidroxibenzotrlazole monohidratado, em 2 ml de 5 metiiformamida, a que se adicionaram ^0 mg de hexilcarbodiimida sob arrefecimento com gele, teção a 4-0, durante a noite e depoi de lação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidroge..o carbonato de sódio, seguido de extracção com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se a solução de. qual se destilou o dissolvente e submeteu-se o resíduo re sultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:diclorometano:metano] se obterem 13C mg do composto do título (rendimento 39 /).

U mg

5,5—dime— -diciclcgelc, seguido de agitemperatura ambiente

1) par

ORIGINAL ' ·ι

	r». 7 V	ί f e i ? ru 0
de © (90 MHz, CDCi© <5 :
- 2,4 (m, 47), 2,55 - 3,5 (m,	37), 2,58	(s, 37
5 - 4,9 (m, 27;, 4,85 (bs, 27) 5 - 7,65 (m, 97) m/z (Pos. PAP) : 526 (M<7) +	, 5,37 (bs,	17) ,

Exemplo 122

4-(2-clorofenil)-2-/4— (1-(3-cianoprepionil}-piperid11/7-9-metil-í

O.i- ϋ .eno /E , 2-P//Í, 2 , AjtriazoloTi , 3-a7[1,4/diazep.

ca s

Adicionaram-se 10 ml de metanol, 1 ml de água e 1,34 g de ι 1 g de 3-cianoprcpionato de metilo cante 2 horas. Eepois de se remover o ção, adicicnou-se clorofórmio e recolheisoiúveis por filtração, e lavaram-se co χι-se metanol aos cristais e removeram-s matérias insolúveis por filtração, seguido da remoção do

bcnato de	potássio
agi teu-se	a 6020,
solvente	por desti
ran—se g_g	matérias
c 1 o r o f o nr.	1.0 -*· G. Í C Í

ire ;ilação para se obter 1,31 g dí de 3-cianopropionato de potá

310 Θ UZn il inorgânico.

mista

1.

,¹ '-O-

²¹³ $

.e pipe1 _,· -, _n

ICO mg da mistura, 15·' y orq ¹ r\ '4 ' ; _jAw Ld a u. u <a ·» ao noohidratado em 10 ml de 0, ã-dimetilf ormami. que se adicionaram 00 mg df ;ob arrefecimento com gelo, :

ΛΤ t durante a Depois de -se uma s; lio, segu.

temoerat ura ambiente, i c i c1ohe xi 1 c ar b o di imi· uido le agitação a 4²C, àioras.

e remcv er o dissolvente por destilação, adicioncuicuosa saturada de hidrogenocarbona' :xtracção om

50ílcrofórmio e secou-se com sulr fato de magnésio anidro. Filtrou-se a solução e removeu-se o jdissolvente por destilação, submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de :desenvolvimento:diclorometano:metanol = 99: 1) para se obte! rem 140 mg do composto do título (rendimento 73 ;') .

RIM de Mã (90	Lãs	, 0DC1J ó :
1,1 - 2,3 (m,	4H)	, 2,67 (s, 3ã), 2,4 - 3,4	J	3Π),
3,5 - 4,2 (m,	21)	, /4 - 5,9 (m, In), 4,S3	(bs,	2H),
6,35 (bs, 1H) ,	'-f l ,	1-7,5 (m, 4n)
L.b m/ Z ( :'O3 . 1	3/	17Ω 9'·4-Έ +
Dxemrlo 123
4- (2-clorofenil)-9-me	til	-2-74-(1-morfolinoacetllpi	C6 77 j.	dil/7-
-6H- tieno/3,2-/7/1,2,	4/t	riazolo/4,3-a//l, //diazepi	na

r\

Λ^- r*¹?

BAD ORIGINAL

Mssolveram-se 150 mg do produto ds oiceridina obtid;

:ão 52 e 1 no pxeô de P,P: e vaz ou, gc l

cta	a gots
mg	de cio
tar	o 2/3//0

;m 4 mí

-dimetilformamida, cu - dimetilf ormamida dissolvida, em 60 mg de cloreto de cioroacetilo, a -6C²O. Depois de se completar a reacção, adicionou-sí uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois extraiu-se com clorofórmio e secou-se ccm. sulfato de magnésio anidro. Piltrou-se a solução, da qual se destilou o clorofórmio sozinho a que se adicionaram 40 mg de morfolina e ICO mg de carbonato de potássio, seguido de agitação a 5C°C durante 1,5 horas. Depois de se remover o dissolvente por des tilação, adicionou-se água, depois extraiu-se ccm clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Piltrou-se : extracto e destilou-se o dissolvente, depois do que se submeteu o resíduo resultante a cromatografia em. coluna de gel dí sílica (dissolvente de desenvolvimento:dicicrometano:motanol= = 96 : 2) para se obterem 130 mg do composto do título.

PiOT de	(	90 MHz,	Γ'ΤΊΗ 1 -L	Oó':
1,2 - 2	,25	(m, 461)	, 2,3	- 2,	65	\ ll* 3	ι 4χ/, 2,oo (s, 3
2 , o p —	3,4	U, 51)	, 3,5	- 3,	6	z V J	4h), 3,95 - 4,36
(m, 1PÍ)	A } f	36 - 4,	9	1H) ,	/1 -Γ	,£9	! q rf Ρ κ < -- , 1 , - , -> >
(bs, 1H	), 7	,1 - 7,	5 (m,	4H)
ί,’Ξ m/z	(Pos	T? Λ “D λ · « 0 n uj ) .	525	(U+ií)

Exemplo 124

4- (2-clorofenil)-9-metil- 2-/4- j 1- (4- pentinoil)-piperidil/'

-oh-tieno/3,2-/7/3,2,47iRiazolo/4,3-a7/3,//diazepina

BAD ORIGINAL _____dj / · ,

Α ~^τ

Dissolveram-se 40 mg de ácido 4-pentínicc, 15C^! mg de produto de piperidina obtido no Exemplo de Preparação 52 e 60 mg le

1-hidroxibonsotriasol monohidratado ern IC· ml de 1,1-dimetilformamida a que se adicionaram SC mg de Η,M'-diciclohexilcarbodiimida, sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação a 4°0, durante a noite e à temperatura ambiente durante 5 noras. Depois de se remover o dissolvente por destilação, adicionou-se uma solução aquosa saturada ie hidrogenocarbonato ie sedio, seguido de extracção com clorofórmio e secou-se com

Le magnésio anidro. Filtrou-se esta mistura e removeu;ilação, deosis do que se submeteu resíduo resultante cromatograi;

em coluna do gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:diclorometano:metanol - 99 : 1) para se obterem 140 mg do composto do título (rendimento 7S /) .

HMD de l,r <<

(90 MHz, CDC1J S :

5H), 2,3 - 2,7 , 3,65 - 4,1 ,0 (m, ln), 4,83 (bs, 2Π), 5,35 (bs, ÍH) , 7,05 (m, 3H), 2,67 (s, 3H) f 1 V

-mij , <m

2,5 - 3,4 1H), 4,4 7,6 (m, 4H), MS m/z (Pos. FAB); 478 (M+H)⁺.

BAD ORIGINAL

Α / 7 ,-216 ? υ··>

ay maio 125

2-/7- { 1-(4-bromofenilacetli)piperidii^_7-4-(2-clorofenil) -9-.0.5111-6:1-116110// , 2-fj/l, 2,4/triazolo/*4,8-T[1, 4/diazepina

¹ Exemplo 126 : 4-(2-ciorofeni1)-2-/7-(1-cianoacetilpiperidi1/7-9-metil-6H-tieno-/3,2-f//l, 2,4/triazolo/4,3-a//!, 4/diazepina .5b

BAD ORIGINAL

- ----------

217

Exemolo 127

4-(2-clorofenil)-9-mstil-2-/4-/1- [ 4-(2-tienii)-propiorii^piperidil7_7-áH-tienc-/'3,2-0//L, 2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazei orna

I, --

₀ f / λ 213,_Λ

I4 ,ζ^?ί y ;tiu-se ο exemolc 121 usando ácido 4-(2-tieniiyb r_T

RMN de ^XH (90 MHz, CDGlJ 6

1,1 2,2 (m, 6H), 2,4 - 3,32 (m, 3H), 2,57 (s 3,32 - 4,45 (m, 4H), 4,45 - 5,05 (m, 22), 4, (bs, 22), 5,32 (bs, 1H; , 5,95 - 7,5 (m, 7H) M+H) ⁺ r / _rr ( τ>_η ~ -r? ' x) 'i . r c,-' ( λτ >·/ zj ί. _uo. j-.-.xj; . >0- \jExemolo 12Í

4- (2-clorofsnil)-2-/4- (1-ciclopropanoccirbonilpiperidil27-9-meiii-tisno/3,2-f//l, 2,4/triazolo/4,3-e//i, 4/diazepina

Dissolveram-se 700 mg do produto de piperidina obtido no Exem pio de Preparação 52 e 900 mg de trietilamina, em 5 ml de H,H -dimetilformamida, a que se adicionaram, gota a gota, 10 ml de uma solução de H,N-dimetilformamida dissolvida em 550 mg de cloreto de 3-bromopropionilo a -60²0. Depois de se remover o dissolvente por destilação, adicionou-se uma solução aquosa

BAD ORIGINAL fi l·. ⁰ tf ? / tf' ' '

219 saturada de l.idrogenocarbonato de sódio, seguida de extracçã com. clorofórmio ε socou-se com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e depois de so remover o dissolvente por destilação, submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coda desenvolvimento:ciciopara se obterem 4CC mg do composti luna de gel de sílic (dissoiven' mo: ma inol = 9^f do título (rendimento 49 v).

PIEI de (90 UHz , CfOl^ 6 :

- 1,15 (m, 41), 1,2 2,25 31), 2,ó£ (s, 31), 3,7 (m,

51), 2,4 - 3,5 (m, 21), 4,39 (bs, 21), o,3ó (bs, 11),

Ixemolo 129

4- ( 2-c Ico nil)-9-metil- 2-/4- (1-pentanoil) piperidil/oH-tieno-/3,2- f/fl,2,4/triasolo/4,3-a//1, •l / /A -* Q Γ7 ,οσοηι η

BAD ORIGINAL

220

Preparou-se da mesma maneira que no Sxemplo 121, usando cioo lo acuo vaienco.

	de ~H (90 ;dm,	OPO
,91	(t, J=6.5nz,	0-x/ ,	1 1 - 2 ί	ç Ti (x
“ 1 ·	2nz, 2?Z), 2,67	(3,	3H), 2,5 -	7 4 ' T-> 7 j 7 V , T <. , ---) , 0 , ί
4,	2 (m, IH), 4,4		5,0 (m, ln)	4 SS fb^
,35	(ds, 2S), 7,1	_ γ	,5 (m, 4H)
S m	/z (Pos. SAP):	432	(M) +

Sxemalo 130 ‘ 4- (2- clorofenil)-9-metil-2-/4-(1-octano il)piperidil7-5H-1 ieij no-/7,2- f//l, 2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazepina '3 2'6

Preparado da mesma forma que no Sxemplo 121, usando cloreto de octanoílo.

221 de í on

LEIz, CDClJó':

7-, J-7;

1 _ 7 5 frr 147' 9 r T_

- 7 rZ ? AP V-·/ ? ς _ 7 K Z_r, v;·' — 1 · ✓ .-.-j J c_^iy, í \ j J^il/ > A ₉ J -> j > \ η J

3,Ί - 4,15 (m, 1H), 4,45 - 5,0 (.. , 13),

4,03 , h- 7'-R < κ <t~_s 7 i _ c/z (Pos. EA3) : 524 (M+H)⁺ n 7- f í r*» ,4 Ί

L·¹-? -r-i/

Exemplo 131

4- ( 2-cloro fenil )-2-/4- (l-motoxiacstilpiperidii)/- 9-m.etil-óH-tieno-/3,2-f//±,2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazep

Preparado da mesma forma que no Exemplo 121, usando cloreto do ácido metoxiacético.

222

- -λ -<h

-a> <? -* —<-=J

Λ ·/ ?/ -7,<cn ^τ).¹1 I S > </ 1ι_*Δ f ±J J~ -j > ** z ( nt , 3 ç ^χ·- > Ή·- - y > — > 4- _> ? _ \*·· 9 ,39 (s, 35), 3,7 - 4,2 (m, 19) IH,. , 4,59

3H;,2,53 η - τ _?7i ,

4,4 •1 Q < r“i í 7 \ — t j - * —¹ / j íxl

7,1 - 7,55 (m, 45)

MS m/s (I· - , Lr'' + : 470 (M+5) íxemnlo de Preparação 5 3 arbonato de S-morfoliuoetilfeiuilo / \ \_J

- Z ' Ρ Τ.

o . . ç y

issolvsrai-cs 2 g de 4- (2-5idroxietii); rf o lin iridina em 40 ml àe dicloroetrnc

5.ratos, nessa c ϋ , elo, r ~ ' crorc_or m-se ano.

nrada de lurar cgeno carbonato d; ânica resultante. Extrain-se cc rubi naram-se c extracto e ;

sódio e recclheu-so a fase ort fase acucsa com clorofórmio fase orgânica, depois lavou-se salina saturada e secou-se com sulfato de agnésio anidro, Piltrou-se s destilou-se o dissolvente e snb cromatografia en coluna de om unu uoac ;í licc (dissou

Ivente dc nuto: acet e etiomexano = oara se ooterem ,39 g lo composto do ítnio (rendimento ;')

BAD original , .22-3 d;

.ηιζ , ΟηΟχ-^><5:

7 7 — 9 7 ff'- Λ ν’ 9 Ζ Ο f + τ <->39 — > ι k V, η--- j > — , > \ ^ > “

Ο Γ -J ) υ ,8:

V, 4Η), 4,34 (m, 41} , 4,34 (t, J=5.1Hz, 2);

ί r -Ί --- f

Ρ” » Tily

Exemolo 132 — (2-clorofenil)-3-metil-2-/4-(2-morfciinoetiloxicarbonil)piierldil/-oH- tienc/3,2-f//l, 2,4/triazoio/1,3-a//1,4/diazepina r>.

Ό'

niseoiveram-se ±70 mg do produto de piperidina obtido no elo de PreparaçΓ

i^o	mg ac p	rod
.ção	52 e 290	Τ’1 cr *·Ό
de	clorofár	vi o
e se	agitava	â.

;m evapcrou-ss are a secura ao !Q. Adicionou-se clorofórmio e repetiu-se a evaporação até à secura, duas ou três vezes, completando-se assim a reacção. Submeteu-se o produto resultante a cromatografia em coluna de gel <

te le desenvolvimento:diclorometano:met:

e sílica (dissolvennol = 97 : 3) e adiBAD ORIGINAL

C _L 0 il 0 3?

veram os matéria

e diclorometano à fracção resultante ;o_uveis oor ae

LO. O.

mover o diclorometano por destilação, adicionou-se na quantidade do diclorometano, da qual se removera:

cual se remoço is is se renovamen;érias insolúveis, depois removeu-se o diclorometano por destilação, para se obterem 170 mg do composto do título.

1-τ

RMN de H (90 IlHs, CDOlJtf:

-U

1,2 - 2,2(m, 4H), 2,25 - 3,15 (m, 7-3, 2,54 (t,

5.1Hz, 2H) , 2,55 (s, 3H) ,55

--i , — 4,1o >,m, 2H) , 4, —~ \ o , -J

4,39 (bs, 2H) , 5,35 (bs, 1H) , 7,1 - 7,55 (m, 4H)

Mo m, (Ro;

Ruem elo de Preoaracão ierbono.to de 2-cianoetilfenilo ido da mesma forma que no Exemplo de Preparação 53

RMN de ⁴H (90 MHz, CDClJ 4,33 (s, 2H), 5,9 - 7,5 (m, 5a).

BAD ORIGINAL

225

/ nnalo 133

2-c^oro fenil)-2-/4- { 1-(2-cianoetii r o· ui car sc niri rendi 1 ^_7^-5-meiil-5E-tieno/3,2-/7/7,2,4/triazolç74,3-a7/7,47diaí se ma io v e ram—se 15 C 'reparação 52 ml dt cura, ao mesmo xen.po qi

X'

rroduto de

Σ O u se 'idina obtido no Exem ;o de 2-cianoetilfe-

u i d o de evaporação	ι Z v ate a se
ava à temperai ura	ambiente
oue o c^oroiormio	ioi novar.

te adicionado e aquecido ate à secura enquanto se repetiu a agitação até a reacção estar completa. Submeteu-se o produto resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (disso vente de desenvolvimento:diclorometano) para se obterem 90 mg do composto do título.

^Bad ORIGINAL

226 ο

ra. “'-í <00 oin^l ( Λ .

ílh.í'1 U. c j?x s''·' n...<u x>-L) \j ·

1,3 - 2,2 (m, 43), 2,5 - 3,2 (m, 33), 2,63 (s, 33), = 6.132, 23), 3,9 - 4,45 (m, 23),

2,ó:

4,25 (t, J=5.13z, 23), 4,SS (bs, 23), 6,36 (1

7,1 - 7,6 43) m/z (Pos. FAB): 495 (M+3)⁺ , 13),

Exemplo 134

4- ( 2-ciorofenil)-2-/7- (l-cianometiloxicarbonil-piperidi/7-9•on-tieno /3,2-/7/?,2,47 triazoio/7,3-a//l,4/diasepina rn nv «z »»/ - 9.

pv ;ui.	'Τ-	df	15 u	(90	i.a-.u
1,	Ι	-	2,4	f ~ <...,	4H)
3,	9	-	4,5	(m,	2H)
7,	1 n_	-	7,5	(m,	43)
MS	r	c/z (P,	os.	FAB)

p 1 é ’ ' i ’T

IJ 6 ,36 (bs, 13),

BAD ORIGINAL j

!27

Λ- ί 0- ;

.oro fenilo )-2-/7- \ 1- (3-ci ísnoorooiExei b o n i 1) - r. i p e r i7 _o_ ;ii-oH-tieno/3,2-f7/l, 2,47triazolo/7,3-a7/l, 47'4ia· ze o ma

Ixemolo 135

2-/7- |l- (3-bu.tiniloxicarbonilpiperidf 1 ^_7~4- (2-clorofenil)-9il-6H-tieno/3,2-f7/l,2,47triazolo74, 3-&7/1,47diazepina i

BAD ORIGINAL

228 ‘2¹ 2

1 Ό 7 ' /4 -s 1T ___.1 U. 5 -1	(9C llz,	C271	Ό Ô-.
Ί ? _ 9 p — t ~ — f c.	(m, 41),	1,95	(t, J=2.91z, 11), 2,
d, 3H),	2,51 (td,	J=-5.	SHz, 2.912, 21), 2,62
3,9 - 4,5	\ *a t ----7 }	4,15	(t, J=S.S!z, 21), 4,
(bs, 21),	5,35 (bs	, IH)	, 7,1 - ”,5 )m, 41)
IS m/z (?	os. 711/:	494	mm·
> 137

-x ° >

-· >

V*J

2-/4-(1-butoxicarbonil)piperidii7-4-(2-clorofenil)-9-metil-

rmn de Δί (90 MHz, cdci₇) / :

o,92 (t, 1=5.1Hz, 32), 1,1- 2,2 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,5 - 3,15 (m, 3H), 3,9 - 4,4 (t, 1=5.

--j

5,35 r- < P (As 1'. 7 ¹ - o cp <_r 47-'j \ - ⁰ J -¹--- /, ‘9 ^a- ‘ 9 > > \ ^ki , · -- z J

49S (M₊H)⁺

Ncemolo d

Ο Τ', ΤΌ ·

222,5 if-butiidimetilsiiil-éter de 2-bromoetilo

Br-(CH₂)₂-0-èi

O’· ^-3 ram-se 2 g de etileno-bromohidrina e 2,4 g de imidazol em 40 ml de 1,2-dimetilformanida, a que se adicionaram 2,55 g ds cloreto de t-butiidim.etiisiiiio, e temperatura ambiente. Depois de se coo.pletar a reacção, adicionou-se benseno seguido de lavagem ccm água e uma solução aquosa de bidrogonocarbonato de sódio e secou-se com sulfeto de magnésio ar.· dro. filtrou-se e destiiou-se 0 dissolvente, obtendo-se destí modo, 3,50 g do composto dc- título (rendimento 94 p) .

RMN

1- / (90 MHz, ODOip d :

0,13 (s, 62), 0,94 (s, 92), 3,3S (t, 1=5.52z, 22),

3,SS (t, 1=5.5Hs, 22).

^BAD ORIGINAL

230 ícao 90

1-(2-hidroxietil)imidazo.

d-(CH/_p-CH

Dissolveram-se 3,55 g de t-butildimetilsilil-éter de 2-bromcde imidazol em 70 ml de Ν,Ν-dinetiiformamida naram 4 g de carbonato de potássio, seguido de agitação a OO^C, durante 2 horas e 40 minutos. Depois de se ;e por destilação, adicionou-se acetato de tiio, depois lavou-se com água e seccu-se com sulfato de ii magnésio anidro. 7iltrou-se e depois de se remover o dissolJvente por destilação, dissolveu-se o resíduo resultante em te· tra-hidrcf urano a oue se adicionaram 12,5 mi de fluoreto de •'tetrabutilamcnio (solução de tetra-hidrofurano IM) , seguido i

(de agixaçao a temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção, destilou-se o dissolvente e submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia en coluna de gel de sílica (dissol: V - '' t ?

etilo	e	] 07 c-
a que	se	adiei
agitaç	ão	a 902
remove	2	0 d 15 5

obterem composto do título (rendimento 35 f

1.

RMN de qn

CDCip

3,28 (bs, 1H), 3,5 - 4,2 (m, 4H), 5,84 (bs, 1H), (bs, 1H).

BAD ORIGINAL

iExemplo dg Prsoaração 57

V \

Preparado do composto do L í forma que no Exemplo de F:

amolo de a paração 53 paração 55, da mesma ;lo 138 mil)-2-/4-/-^2-( 1-imidazol) etiioxicarbonil|pipei ridll//-9-metil-5H-tieno/3,2-f//l, 2,4/triazoio/4,3-a//1,4/i !diaze oina

1,2 - 2,2 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 3,9 - 4,5 (m, (bs, 1H), 7,1- 7,6 (m MS m/z (Pos. FAB): 535

- 3,1 (m, 7M), 2,58 oií), 4,87 (bs, 2H), 5,35

4H), 7,42 (bs, II·;) (M+H)⁺.

BAD

ORIGINAL

232

Ρ

/xernolo 139

4- {2-clorofenil}-9-rstil-2-/4-/ l-tetrahid

1Í-OX1C2.>

bonil)-pipsridil^7-6H-t ieno/3,2-£j Γ1,2,4/triazolo/4,3-s.J fl, ítf-

bad original ' /*>

* ?

-,233 *; Íf ,*. .

' -ti

J arado da mesma forma que no Exemplo le preparação 53, cor

y.-a , ,, 1-T (9C (ir ?U'>

, U- , ---/ >

EEC1₃)Ó:

2,74 (dd, J=9.CHz, 6.31x, 2H), ), 5,95 / o -} < J T_p ςττ„ _? —\ C _Or 7 ce <_r- 1 p-LT' = , = - ; a ι , o , 0 ^— ί , jrí '·. — , j-Lx./ .

, rí rí \ ...,

Εχοηοίο 140

4- (2-clorof enil)-9-metil-2-/^ 1- (3-f=nilpropiloxicar'bonil) pipe ridil/7-566-tier.o/3,2-f// ,2,47triazolo/4,3- =7/1,4/diazepina

-me ti 1-2-/'4- {1- (2-morfclinestilaminocarboIxemolc 141

S i ] I 7 X + i or.« ,C*7 9 p/ ? A / — )q7nlλ/1 3 □ 7 Al A 7

-X --Ji.- C - „ _ _J , x— ÍJ £ X, X) Ύ,· V J- ~· ΧΧχ -r , _j —_ X , ‘rj — ,-,1 C O ·' Ί Π -5 J---- LJ o

produto de pip 0 mg de 4-/2-( clorofórmio e o C/C,'*’ * .9 -j /-»

-4. _ ; ·„ n _L V.» X e v a ρ 0 r aç ão até acção. Submete a (dissolvente : 5). Adiciono fracção resul or decantação.

Dissolveran-se 170 mg do sio de Preparação 52 e 21 etiljmorfclina em 4 mi de cura, enquanto se agitava ro_;etiu-oe a operação de completando-se assim a re em coluna de gel de sílic clorometano:metanol - 95 tidade de diclorometano à os materiais insolúveis o eridina obtido no Dxe foniloxic rbonilamino a y a y o 0^: '«.·“ 3 5 a t θ a s ·~ onou-se clorofórmio e m secura duas vezes, u-se a cromatografia de desenvolvimento:ii u-se uma pequena quan tante e removeram-se Depois de se remover diclorometano por destilação, adicionou-se nove pnquena quantidade de diclorometano, seguido de r matérias insolúveis por filtração. Destilou-se 0 no para se obterem 150 mg do composto do título.

m ente uma emoção das diciorometa

BAD ORIGINAL «fl í ²³⁵ /4, ii de

1f_r,

/X	/ixíZ ,	inix3;	0
	, 4H)	, 2,25	-	·> -> >	1 (	O-;
111 J	2Π) ,	3,5 -	•5 -J >	85	(m,	4H)
C Q	(bs,	2H), 6	J t	5	f v	1H)

> j

2,6; (~, 3ã)f

T-Jp

3,85 - 4,2

Τ V > Q 1 ,C ±*x / j ! j -L / f O (ff k ⁿ- ,

4H)

MS m/z (Pos. PAB): 554 (M+H)

Exemplo de Preparação 59

4-(feniloxicarbonil)morfolina

reparado da mesma forma que no Exemplo de Preparação 53 e irificado por cromatografi ' ]70 q f o em coluna de gel de sílica (di;

de desenvolvimento:acetato de etilo:hexano = 5:95).

EH de ¹H (90 MHz , CD31.) <$ :

,4 - 3,9 (m, 8H), 6,9 - ^,5 (m, 5H) laemclo 142 !- ( 2-ciorofenil)-9-netil-2-/4- (1-m: rf olinocarbonilpiperidii//· -SH-tieno/3,2-f7/4,2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazepina

BAD ORIGINAL

- X

236

Adicionaram-se 5 ml de clorofórmio a lcC mg de piperidina obtida no Exemplo de Preparação 52 e 250 mg de 4-(feniloxicar; bonil)-r.;orfolina, seguido de agitação à temperatura ambiente ide 13Q°C, durante 12 horas, enquanto se evaporava até à secu!ra. Submeteu-se a cromatografia em coluna de gel de sílica ' (dissolvente de desenvolvimento:diciorcmetano) para se obtei.' (rem 30,2 mg do composto do título.

1e ©I (90 77z, CEC1,) 5:

3,5 - 3,2 (m, 37), 2,62 (s, 37),

3,0 - 3,45 (m, 47), 3,45 - 3,95 (m, 57), 4,83 (bs, 27), 5,35 (bs, 17), 7,05 - 7,5 (m, 17).

Exemplo de Preparação 60

Ãcido 2-etoxietil-o-toluenossulfónico

0₂H₅0-(C7₂)₂-0-S-^_ 0

BAD ORIGINAL

237 •ram-ss 2 g de 2-etoxietil em 40 ml de piridina, a quí uicicnaram

g de cloreto de p-toluenossulfonilo, so:

arrefecimento con gelo e deoois subiu-se ·= ?a Dai xeo-peraTura amoient; lavou-se com carbonato de Eiltrou— se e .onou-se acetato de etilo, depois ;ódio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Íepois de se remover o dissolvente por destilação, submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluI ina de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:acetato lomnost c

d. θ	etilo:he	xano	- Ç . Q X ' — > . > >;	para se	obterem	3,53 g	do co
do	título (		Imento 55	--v . i
	p-;v	. 1ue	I (90 MHz,	CDCl·-/ Ô
	4,12	(t,	•1=7.26z,	36), 2,42	(S, 36)	, 3,42	(ã, J
	2H) ,	3,4	- 3,7 (m,	26), 4,0	- 4,2 (	m, 26),	7,25
	(bd,	J=5.	3Hz, 26),	7,73 (bd	, J=3.36	z, 26).

143

4-(2-clorofonil)-2-/4- 1-(2-etoxietil)piperidil 7-9-metiiΓ5 , 2-f7/i. 2,47triasolo/4,3-a7/i, l/diasepin;

BAD ORIGINAL i , ~ ri .22 Q

IA

/.

Dissolveram-se 150 mg do produto de piperidina obtido no axem=ulfcnato ds 2-etoxietilo em ,

kA.

> ¹J. ·.

',3-dimetilformamida, a que ;uido ue í '0, durante 2 horas. Depois de se remo\ destilação, adicionou-se águ, fórmio e sec ou-se ca e depois de se remover o dissolvente por destilação submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:dicLorometano:metanol: - 33:2} para se obterem 12C mg do composto do título (rendidissolvente oor 'Ί

1;olfato de mag epois extraiu-se com clorc' :io anidro, xiitrou-sç

DLDI de 3 (90 MHz, 0D91J 5

1,20 (t, J=7.23z, 33), 1,5 - 2,4 (m, 63), 2,4 - 3,0 (m, 13), 2,64 (t, J=6.1Hz, 23), 2,71 (s, 23), 2,8,51 (q, 1=7.2Hz, 23)

-n

-3,25 (m, 23

-j po (4- τ_,ς i , j , > < - , <j — j _

23), 4,95 (bs, 23), 6,44 (bs, 13), 3,2 - 7,6 (m, ( rO

s. ?A3b 470 (M+H) ‘ ff:7 2 Ο ú Θ , f ,^^T-T

2'

-033arado da mesma forma qur exemplo de Preparação 60, cor (tsíícLítç ^rít ο ώθ 70 , bad original .· / 239

-7x-. Χ

1,95 (t, 1=2.9Ez, 1H), 2,27 (s, 33, 2,53 (td, 1=7.2

Hz, 2.9Hz, 2H), 4,05 (t, 1=7.2Hz , 23, 7,25 (bd, 1= =S.3Hz, 2H), 7,73 (bl, 1=8.3HZ, 2H) .

REH de Eí ( an τ4)6 :

Exemplo 144

2-/7- /1—( 3-butinil) piperid 11^7-4- ( 2-cLoj : f e n i 1) - 9- me t i 1- 5 H-1 ieao/3,2-Lj [1,2,4/triazolo/4,3-27/1,4/diazepina

1,4 - 3,0 (m, 11Π), 1,97 (t, 1=2.5:12, ÍH) , 2,65 (s, 3H), 2,3- 3,2 (η, 2H), 4,87 (bs, 2Π), 5,35 (bs, ÍH) , 7,1 - 7,5 3, 4-1)

ES m/z (Pos. FAB): 450 (E+H)⁺

RAD ORIGINAL

Exemplo 145

4-(2-clorofenil)-4-/1-(dimetilaminessuifoni1)piceridii7-9-neíH-tieno/3 ,2-f7/l,2,47triazolo/4,3-;

Í1SZÍ .na

u

no xem-de 1, lide

Dissolveram-se ICC mg do produto de piperidina obtid pio de Preparação 52 e 2C mg de trietilamina, em 3 ml de -iimetiliornarida, que ee adicionou, gota a gota, eo. 4 ml '1,N-iirr.etilformamida dissolvida em 5C *.r.g de cloreto de dimetilsulfamoiio, a -60^0. Dado que cs materiais de partida foram deixados em grandes quantidades, adicionaram-se trietilamina e cloreto de dimetilsulfamoílo, à temperatura ambiente até os materiais de partida desaparecerem. Depois de se remover o dissolvente por destilação, adicioncu-se una solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido de extracção com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se e submeteu-se a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento:diclorometano:metanol - 99 : 1) para se obterem 90 mg do composto desejado (rendimento 71 :/·

BAD ORIGINAL // 241 ’'f£,&&&?&

./η τ?·.· Ο ο 4-_- f_nry --1 . ΚΛ - -- ,

1,5 - 2 ;3C1₃) δ : ,2 (m, 4H), 2,5 - 3,1

3H), 2,68 (s, 3H),

CP ( ~ £r_-\ ' FF _ U O <ri Q--:, A PO /ν,τ; O'^T') <— > <-· O ii J f J ) JJ -J ) \ , —-- / j **r j \ , —-x ) , (bs, 2n), 6,32 (bs, IH), 7,1 MS m/z (Pos. PAB): 5C5 (M+H) rh) bSxemplo 146

4- (2-clorofenil)-9-metil- 2-/4- 11- (2-t iofer.ols uifonil) piperidil/_7-ou-tieno/3,2-/7/1,2,4/triasolo/4,3-a//l, 4/diazepina

Preparado da mesma forma que no Sxe

2-tiofenossulfonilo.

121 usando cloreto de

R1TN de	XH (90 Luís, ΟΡΟΙ	β)(5;
1,5 - 2	,3 (m, 4H) , 2,3	- 2,95	(™,	IH) ,	2,44	(td
J = 12.	22Hz, 3.6Hz, 2H)	, 2,67	(3 ,	3H),	3,65	- 4
(m, 2Π)	, 4,88 (bs, 2H),	6,33	(bs ,	IH),	6,8 -	. 7 » t
(m, 7H)
LIS m/z	(Pos. PAB):

bad original

242

?ocesso para a preparação de'derivados de 1,4-diaze ., nomeadamen derivados de triazol-1,4-di;

respectivos sais farmacologicamente aceitáveis de fórmula (i)

D

qual R e R são iguais ou diferentes e representam um áto de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogérepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

representa

II (a) um grupo da fórmula -C-C-, (b) um grupo dí tl

-n-C;ro quo Τ' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ilquiio inferior;

BAD ORIGINAL

243 • X // Α-Λ

X f- <V'· 'Τ’ ΐί

:) um grupo da fórmula -0-, (d) um grupo de fórmula

CPU

-O-PTI

OE oue PX representa un gruoo alauilo inferior, 0 n (e) um grupo da fórmula -3-;

rt n

v n significa um número inteiro de C a ϊ representa (1) uo grupo cicloalquilo que pode ter tuintes, iu vários substi< ? 'i grupo cicloalquil-alquilo, ) um grupo alcinilo, '11 -μ.

um rruoo de fórmula

CH, - C χ

em que P é hidrogénio ou metilo e r é zero 1 ou 2, fórmula ; um grupo cu em que p é um número inteiro de 1 a 6, (5) um aruoc de fórmula λ - (Z'S.· / ' 2 p em que o símbolo Λ representa uru grupo escolhido do grupo formado por radicais piridilo, piranilo e morfoBAD ORIGínal <·. .244 ' 1 *', n\ o xliiw tz q é um número inteiro de 0 a 6, (7) um grupo alcinilo cor: 1 a 5 átomo de carbono, em cu« < Ο 'l ^Qncentra iioauo nm .o em ouaicuer aromo o

o.no fenilo oi de carbono, '?ruoo cicloalcui) (9) um fórmula

H -30,-3 is ou diferentes e reoresent:

33.0 U.5.

r ra >

um átomo de niarcgêmo, um grupo alquilo inferior, um fc

grupo	piridilmetilo ou um grupo	cio loai	quilo ou 37 e
podem	ser ligados entre si com o	átomo	de azoto para
formar	um anel, e 3 representa a	n grupo	fenileno ou
grupo	alquileno inferior com 1 a	3 atem	os de carbono
um gr	uoc da fórmula
	CH·	=C-OHn- 7	·< y

(11) um grumo da fórmula

II r p. τ^1“ s-/“ — N-Z V a : (12) um grupo da fórmula

BAD ΟΚΚ-ηΌ' (13) um grupo da fórmula

n (15) um gruro alquilo inferior, ! 1 /13) um grupo cicloalquil-alcenilo,

rca

Li. 2, em que 0 símbolo

ΟΊ em cue R1C significa hidrogénio ou arogenio ou alquu±o muerior E quenileno s u ózersoul, ou : )

tf

811 é hiignifiea um gr um. grupo alquenilenc ou -J-(CH2)h-, oxigénio ou enxofre, k é zero, 1 ou 2, contanto que, quando c bolo X reoresenta simb)

1!

V f!

(c) -0-, (e) tt . o_ υ

é um gruoo escolhido nas significações referidas em (1) a (ii), e quando X é

I (d) -0-P-, Ί s um gruso do conjunto mencionado em (15),

H r\ quando n=0, Y é um: grupo alcinilo referidos en (3), terizado oelo facto de irac(a) para a preparação de compostos de fornula I em que X grupo de fórmula (a) -0-8- ^ou- te fórmula signitica (b) u

ff

SAD ORIGINA

LsAU UrilGINAL <

L l-r ./..*2.48 n

1?

nas ouais os símbolos X, η, Y, R , R^_, significações acima referidas realizada em condições isentas e n possuem ie di;

Lvente ou no íe um aissoimi ;colíiido de enre clorofórmio, tetra-hidrofurano, eter dietílico, acetona, jjbe-.zeac, tolueno cu dimetilf ormamida, a Lime temperatura comípreendida entre a temperatura ambiente e aproximadamente 150°; }'e preferivelmente entre 100 e 130°C; ou rb;

para a preparação de compostos de fórmula (I) em que X é da fórmula 0

Π

-C- 2 Π=condensar um acido carboxílico de fórmula. geral (VI)

nas quaas

12' 4 os símbolos Y, R , R , R*', e R possuem as significações acima mencionadas, mediante aquecimento em condições isen

BAD ORIGINAL

249

i Π “,'^-' f ' <J tas de dissolvente ou no seio de um dissolvente co escolhido de benseno, tolueno, xileno, tetrah rano, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou dimetilformamida, convenientemente em presença de hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, soda cáustica, trietilamina, piridina, pirimidina, dietilanilina ou semelhantes e eventualmente em presença de un. agente de condensação como dicilo-hexilcarbodiimida, 1,1-carbonildiimidazol ou semelhante, ou para a prepa' significa um ação de compostos grupo de fórmula de órmula (I) quí

OR’' t

,p_

1-1 lazer um derivado halogenado d<

UíUuj (VII)

CR

Y-O-R-Hal

II

Claims (1)

1. BAD ORIGINAL . /Ζ ²⁵⁰

   1 ? ζ ί <

   nas quais os símbolos Υ, ?. , R~, Ph , Ρ^Ύ e R têm, respectivamente, as mesmas significações que se referiu acima e Hal representa um átomo de halogéneo, mediante aquecimento em ausência de dissolvente ou no seio de um dissolvente orgânico escolhido de benzeno, tclueno, xileno, tetra-hidrofurano, clorofórmio, tetraclore to de carbono cu dimetilformamida, convenientemente em resença de hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de ássio, carbonato de sódio, seda cáustica ou bases org nicas tais como trietilamina, piridina, pirimidina, dieti lamina ou semelhantes, ou

   d) para a preparação mpostos de fórmula (1) em oue n=0, se fazer re;

   um composto de fórmula (VIIi)

   Y - Hal (VIU) com um composto de fórmula (III) de forma a obter-se um composto de fórmula (I'¹'')

   Y - 1 n<

   uai;

   os símbolos Y, R⁴,

   A π 4 4. ~ 4. · 4u e R tem resoectivamente as

   8AD original !

   ___ J

   251 signnicaçoes acima refermas e um átomo de halogéneo, mediante ; s e η ι;

   símbolo Ea;

   aõuecimenxo na ausenci;

   ^rente ou nc oO-lU Uí colhido de benzeno, tolueno,

   Ltín uióoóJiVSMlô 0j?Ι/3.ΪΪu-C 0 95— xileno, tetra-hidrofurano, curoono oi ί ime ti if ormam ida cloroformio, tetracloreto de e convenientemente em presença. de liidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, soda cáustica, ou bases orgânicas tais como trietilamina, piridina, pirimidina, dietiianilina e semelhantes.

   ^!j2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula (I), em que E tom uma das significações (a), (b) ou (o), ou um seu sal.

   ’ a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado I pelo facto de se obter um composto de fórmula (I) em que E ( simnifica um gruoo da fórmula |ί o

   1' '!

   CO ,Ί ’Τ Ρ Ρ. Λ indica em (c), ou um seu sal.

   43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de so obter nm composto de fórmula (I), em que Y tem uma das significações mencionadas em (1) a (15), ou um seu sal.

   5-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisadc ceio facto de se obter um composto de fórmula (I) em que E significa um grupo da fórmula

   Π

   -οΙ como se mencionada em (c) e n é 1, on um seu sal.

   BAD ORIGINAL oL - rrocesso de acorde com a reivindicação 1, caracterizadc ielo facto de se obter ns composto de fórmula (I) em que X reoresenta un rruoo ia fórmula -CCC- tal como uimu em seu

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula (l) em ue c:

   representa -HR -CC- como se definiu em 1 (b) n é 1, ou seu

   83. - Prooesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fer(±) em que Y é um grupo cicloalquilo, ou um ;eu sa±.

   ;j 93. _ Processo de acordo com qualquer das iia 7, caracterizado pelo facto de se obter reivindicações 1 um composto de fór(I) em que Y é um grupo cicloalquilo que tem 3 a 7 átoI mo;

   carcono, ou um

   -C^â. Processo de acordo ccm; qualquer das reivindicações 1 a ’, caracterizado peio facto de se obter um composto de fórmu-£ (l) em que Y é um grupo cicloalquilo, ou un seu sal.

   113. _ processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fór1 2 mula (I) em que R é hidrogénio e R é metilo, ou um seu sal.

   123. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ) a 7, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula (1) em que R á hidrogénio, R“ é metilo e Y é cicloal°FIIGINAL cuixo, ou um.

   seu sai

   13-. - Processo de :ord(

   Ω PÇ©' Ã? A do melo íacoo γ tem um.a das (2), ou um sei se obter ;igrifie; sal.

   ivindicacão 1.

   caracterizaf - >

   nm composto de icr;;...;_e em gue ler.cionadas em (4), (3), (lo) e

   14³· - Processo de acorde com a reivindicação 1, caracterizadc pelo facto de se obter um composto de fórmula (l) em que Y representa um grupo da fórmula HC^=O - C(CH, sal.

   j, ou um seu τ tz a - Processo de acordo com a reivindicação ca v\a c tenzar* e i por uma das seguintes combinações (do pelo facto de se obter um composto de fórmula (I) em que pi é cloro, pi é hidrogénio, ?Í é metilo, ' ' ” ~² &

   .líiiac

   C — 0T ii

   CHCP© o

   :CH

   BAD ORiGiNAL ú

   eu

   BAD ORIGINAL o^J ο 'ορχ um; seu sa em os s;

   1 -~r ui ocaso;

   :oloric 'ment:

   icei

   1S§. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade larmacoiogicamente eficaz dum composto de fórmula geral (I) ou dum seu sal definidos na reivindicação 1, com um agente rarmacologicamente aceitável.

   dida entre cerca

   Processo para 0 tratamento de seres humanos que sofrem uma doença contra a qual é eficaz uma actividade anti-factor de agregação de plaquetas, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz dum composto de fórmula (I) ou dum respectivo sai, conforme definido na reivindicação 1, numa dose diária de preferencia compreende 0,001 e 10 mg de substância activa, o s· r,o_ ;ente entre 0,01 e 0,5 mg de substância activa por quiloI de reso coroorai.

   ,’ro:

   sso par3, .lérs icas izado seres numanos sotrem :e administrar aos referidos pacientes uma quantidade te eficaz dum composto de fórmula 1 ou dum seu sal, preparado ie acordo com a reivindicação 1, numa dose diária preferiveimente comnreendius. entr· de 10 miligramas e especialrnente entre 0,01 e 0,5 miligrama de substânia activa ror cuilorrama de oeso coroorai.

   21^è. - Processo para 0 tratamento de seres bu nos iue soirem asma, caracterizado pelo facto de se administrar aos referiBAD OHIGINAL dida entre cerca de 0,001 e cerca de 10 miligramas e especi mente entre 0,01 e 0,5 miligrama de substância activa eor c

   Ί q _{o o o} -· :2:--/0 r* Q Τ* Ί Q íb J_

   0 de Outubro de 1909

   Ο Λ-ente Oficial da Propriedade Industrial

   BAD ORIGINAL