PT91931B

PT91931B - Processo de preparacao de derivados de acido fenilalcanoico e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91931B
Application number: PT91931A
Authority: PT
Inventors: David Gwyn Cooper; Andrew Derrick Gribble
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1988-10-10
Filing date: 1989-10-09
Publication date: 1995-05-31
Also published as: DK496089A; AU4257889A; PT91931A; DE68904863D1; ATE85608T1; EP0365183B1; DE68904863T2; EP0365183A1; GB8823731D0; ZA897660B; AU621667B2; JPH02157258A; IE893246L; DK496089D0; ES2054020T3

Description

VEMÓEIA DESCRITIVA presente invento refere-se a urna classe de compostos de ácido fenilalcanóico contendo um grupo sulfonamido que tèm actividade como antagonistas do tromboxano Ag, ao uso dos com postos em medicina, a composições farmacêuticas que os contêm e a processos para a sua preparação.

tromboxano A^ (TXAg) é um vasoconstrictor potente e um agente agregador de plaquetas que é formado nas plaquetas e outros tecidos como produto da cascata do ácido araquidónico 0 í'XAg é produzido pela conversão da prostaglandina Rg (^^Rg) catalisada pela tromboxano sintetase, que por sua vez é produ zida, por meio do intermediário prostaglandina Gg (PGGg) , por acção da ciclooxigenase sobre o ácido araquidónico. A potência do TXAg é. tal. que quantidades muito pequenas podem desencadear consequências biológicas sérias e tem sido implicada na media ção de acções patofisiológicas em desordens graves como o choque circulatório e isquemia miocardial.

Um método de inibição dos efeitos do tromboxano Ag é atra vés do antagonismo selectivo do TXAg/PGHg ao nível dos recepto res e tèm sido relatados vários compostos como antagonistas dos receptores de TXAg, ver por exemplo as Patentes Americanas 4 536 510 e 4 443 477.

presente invento fornece um composto de fórmula (1):

A—COgH e seus sais, ésteres e amidas, em que R^ é fenilo opcionalmen te substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo em acilo em alcoxi em 0, nitro e trifluorometilo; e A é um grupo hidrocarboneto aciclico com 2 a 8 átomos de carbono lineares, particularmente 2 a 6 átomos de carbono e preferencialmente 2 a 4 átomos de carbo no.

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Por átomos de carbono lineares entende-se átomos de carbono estendendo-se numa cadeia não ramificada entre o anel fe nileno e o grupo carboxilo. Cada átomo de carbono linear pode ser substituído por um ou dois substituintes alquilo em 0^_g, de preferência substituintes metilo. Prefere-se que o número total de átomos de carbono no grupo A n&o exceda 10.

Grupos A particulares sào (CHg)^, (CHg)^, (CHg) gC/ch^.) e (CEg)(Chg)g , sendo um grupo preferido lU é adequadamente um grupo fenilo nào substituído ou mais adequadamente, um grupo fenilo substituído por um ou mais substituintes, de preferência um que esteja localizado na posição 4 do anel fenílico.

São substituintes particulares o bromo, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo e nitro, sendo substituintes particularmente preferidos o bromo e o cloro.

São grupos Rl preferidos 4-clorofenilo e 4-bromofenilo.

grupo A-COgh pode ser orto, meta ou para relativamente ao grupo R^SOgNH mas particularmente está na posição para.

Os compostos preferidos do presente invento sào: ácido 4-/ 4-(fen ilsulf onamido) fenil ^butirico; ácido 4-/ 4-(4-clorofen ilsulf onamido) feni l_7but irico; ácido 4-/ 4-(4-bromofenilsulfonamido)fenil_7butirico; ácido 4-/ 4-(4-metilfenilsulfonamido)fenil_/butirico; ácido 4-/ 4-(4-metoxifenilsulfonamido)fenil_/butirico; ácido 2,2-dimetil-4-/ 4-(4-metilfenilsulfonamido)fenil_/butir ico;

ácido 2,2-dimetil-4-/ 4-(4-clorofenilsulfonamido)fenil_7buririco;

ácido 2,2-dimetil-4-/ 4-(4-bromofenilsulfonamido)fenil_7butirico;

ácido 2,2-dimetil-4-/ 4-(fenilsulf onamido) fenil_J7but irico; e ácido 2, 2-dimetil-4-/ 4-(4-met oxifenilsulfonamido) fenil _/but_i rico;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula (1) podem formar sais de carbox/ lato e sais do grupo sulfonamida.

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Sào exemplos de sais de carboxilato os sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos e de amónio. Os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos sào tipicamente formados por interacçào de um ácido carboxílico com um alcoxido ou hidróxido metálico, enquanto que os sais de amónio sào ti. picamente formados por interacçào do ácido carboxílico com a amina apropriada ou o hidróxido de amónio apropriado.

Prefere-se que os sais sejam farmaceuticamente aceitáveis, embora os sais nào farmacêuticos estejam também dentro do âmbito do invento. Estes sais podem ser convertidos em sais far maceuticamente aceitáveis ou na correspondente base livre ou ácido livre.

Quando os compostos de fórmula (1) existem como solvatos por exemplo hidratos ou alcoolatos, estas formas estão também dentro do âmbito do invento.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela reacçào de um composto de fórmula (II) :

ou um seu sal carboxilato amida ou éster, com um composto R^SOgL em que L é un grupo que se despede , deslocável por ami. no.

Sào exemplos de grupos que se despedem L os halogéneos, particularmente o cloro.

A reacçào dos compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula R^SOgL pode ser conduzida sob condições conhecidas pa ra a preparação de sulfonamidas análogas. Gomo tal, por exemplo, a reacçào pode ser conduzida num solvente, por exemplo benzeno, tolueno ou num. solvente polar tal como a acetona, acetonitrilo, um hidrocarboneto halogenado tal como o diclorometano ou um solvente básico tal como a piridina, com aquecimento quando necessário, por exemplo a temperatura de refluxo

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do solvente. Quando o solvente é não básico a reacção é tipicamente conduzida na presença de uma base tal como a piridina ou uma trialquilamina, tal como a trietilamina.

Alternativamente, a reacção pode ser conduzida sob condi^ ções de Schotten-Baumann, i.e. os reagentes são agitados ou abanados conjuntamente, na presença de um alcali aquoso tal como hidróxido de sódio diluído.

Os compostos de fórmula (11) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III):

(III)

A-COgH por tratamento com um agente redutor apropriado, por exemplo por hidrogenaçào sobre um catalisador de metal de transição tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com hidrazi^ na na presença de paládio sobre carvão. São solventes adequa dos para uso em tais reacções,os alcanóis em tais como o metanol e etanol e tipicamente a reacção é conduzida aproximadamente à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula (I) são úteis no tratamento de doenças nas quais o ΤλΑ^ θ ^um l^actor· Como tal eles são úteis no tratamento de desordens, nas quais a agregação das plaquetas sanguíneas e a vasoconstricçào jogam um papel.

São indicações clínicas particulares em que os presentes compostos teriam interesse o tratamento ou controlo do pós enfarte do miocárdio, tromboses coronárias (por ex. em combinação com o activador do plasminogénio dos tecidos e outros tromDolíticos), angina instável, isquemia transiente, enxertos de bypass nas artérias coronárias, substituição de válvulas cardíacas e enxertos periféricos e vasculares incluindo por exemplo transplantes renais.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados na forma do composto puro mas é mais habitual administrá-los co

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mo parte de uma composição farmacêutica em associação com um veículo e um ou mais excipientes.

Num outro aspecto, consequentemente, o presente invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições podem ser administradas de forma Standard, por exemplo oralmente, parenteralmente transdermicamente, reç talmente por administração via inalação ou via bucal.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando administrados oralmen te ou por administração por via bucal podem ser formulados como xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação de xarope consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal num veículo líquido por exemplo, etanol, glicerina ou água com um agente aromatizante ou corante, yuan do a composição está na forma de um comprimido, pode usar-se qualquer veículo farmacêutico rotineiramente usado para a pre paraçào de formulações sólidas. Exemplos de tais veículos incluem o estearato de magnésio, amido, lactose e sacarose, yuan do a composição está na forma de uma cápsula, qualquer encapsulaçào de rotina é adequada, por exemplo usando os veículos mencionados atrás numa carapaça de cápsula de gelatina dura. Quando a composição está na forma de uma cápsula de carapaça de gelatina mole qualquer veículo farmacêutico rotineiramente usado para a preparação de dispersões ou suspensões pode ser considerado, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são incorporados numa carapaça de cápsula de gelatina mole.

As composições parenterais típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num veículo aquoso ou não aquo so estéril, opcionalmente contendo um óleo parenteralmente aceitável, por exemplo polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim, ou óleo de sésamo. Tais composições podem ser administradas, por exemplo, por injecção de bolus ou por infusão.

Uma formulação para supositório típica compreende um com69 906

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posto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é activo quando administrado desta forma, com um agente ligante e/ou lubrificante, por exemplo glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau, ou outras ceras ou gorduras de baixo ponto de fusão.

As formulações transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta ou estão na forma de um gesso, penso ou membrana medicado.

ns composições típicas para inalação estão na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrada na forma de um aerossol usando um propulsor convencional tal como o diclorodifluorometano ou triclorofluorometano.

De preferência a composição está na forma de dosagem uni. tária, por exemplo um comprimido, cápsula ou dose de aerossol medida, de forma a que o paciente possa administrar a si próprio uma só dose.

Cada uma destas unidades de dosagem contém adequadamente 1 mg a 1 g, preferencialmente 5 mg a 500 mg, por ex. 100 mg ou 200 mg, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como o composto, ele pró prio.

Um regime de dosagem diária típico é 10 mg a 1 g para um ser humano médio que pese aproximadamente 70 kg, administrado em 1 a 4 unidades de dosagem, preferencialmente 1 ou 2.

As composições deste invento além de conterem um composto de fórmula (I) podem também conter outros agentes; por exemplo um ou mais agentes escolhidos de entre os inibidores da fosfodiesterase, agentes hipolipidémicos, inibidores de agregaçào plaquetária, vasodilatadores, bloqueadores dos rece_p tores (3 -adrenérgicos, inibidores ACE, activadores do plasminogénio dos tecidos e outros trombolíticos e anti-arrítmicos .

As composições do presente invento são preparadas pondo em contacto o constituinte activo com um veículo farmacêutica mente aceitável e opcionalmente outros excipientes e ingrediBAO ORIGINAL

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dientes como se definiu acima.

Como se indicou acima, os compostos de fórmula (1) têm actividade biológica que é indicativa de uma capacidade de antagonizar os receptores de TXAg. A actividade de 'i'ÁAg tem sido demonstrada pelo ensaio de agregação de plaquetas humanas .

ensaio de agregação de plaquetas usado foi essencialmente o método descrito por Mais et al, J. Pharm. Exp, iher., 1985, 235(3), 729-734, no qual se usou </“¹²⁵I_7ptA-0H como o ligando do receptor.

Os valores de ICcr, representam a concentração que produz uma inibição de 50% na ligação específica / I_yPTA-0h.

Os compostos do Exemplo 1 a 4 tinham valores de IO^q na gama de 0.,02 a 0,6 yxM no ensaio de agregaçao de plaquetas.

Os Exemplos seguintes são ilustrativos do invento.

Nos Exemplos, todas as temperaturas estão em °C. Os pontos de fusão não são corrigidos e foram obtidos num tubo cap_i lar aberto usando um aparelho de pontos de fusão tíuchi 510.

Exemplo 1

A . Ácido 4-(4-aminofenil)butírico

Submeteu-se uma mistura de ácido 4-(4-nitrofenil)butírico (3 g, 14 mmol) (Aldrich Chemical Oompany Ltd.) e catalisador de 10% de paládio sobre carvão (0,3 g) em etanol (100 ml) a hidrogénio gasoso a 344,7 klã, 20°C , durante 30 minutos. A mistura foi então filtrada e concentrada. 0 resíduo sólido re sultante foi recristalizado a partir de isopropanol de modo a dar ácido 4-(4-aminofenil)butírico (1,9 g, 76%) p.f. 125-127°C .

tí. Ácido 4-/ 4-(fenilsulfonamido)fenil_/butírico

Adicionou-se a uma solução de ácido 4-(4-aminofenil)butí rico (l g, 5,6 mmol) em acetona seca (30 ml), gota a gota, uma solução de cloreto de benzeno-sulfonilo (0,99 g) e piridina (1,1 g) em acetona seca (10 ml), A mistura foi aquecida ao re fluxo durante 3 horas e depois concentrada sob vácuo. 0 óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e a solu69 906

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-9ção foi lavada com HC1 aquoso 2N (2 x 100 ml), seguida de água (2 x 100 ml). A solução de diclorometano foi extraída com NaOH aquoso a 10% (2 x 50 ml), seguido de água (2 x 50 ml), e estes extractos foram combinados e agitados com diclo rometano (100 ml) enquanto se adicionou HC1 concentrado para ajustar o pH da mistura a 5. As camadas foram separadas e a solução orgânica foi seca (MgSO^) e concentrada sob vácuo. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de isopropanol de modo a dar ácido 4-/ 4-(fenilsulfonamido)fenil_/butírico (1,03 g, 58%) p.f. 128-130°C.

Valores encontrados: C 60,19 H 5,47 N 4,31 S 10,00

Valores teóricos: C 60,17 H 5,37 N 4,39 S 10,04

Exemplo 2 a 4

Usando o método descrito no Exemplo 1, prepararam-se os seguintes compostos. Em cada caso, obteve-se o cloreto de fenilsulfonilo apropriado de uma fonte comercial.

Ácido 4-/ 4-(4-clorofenilsulfonamido)fenil_7butírico; Ponto de fusão 150-151°C.
Valores encontrados: C 54,59 Cl 9,88	H	4,72	N 3,72	S 8,83
Valores teóricos: C 54,31 Cl 10,02	h	4,56	N 3,96	8 9,06

3. Ácido 4-/ 4-(4-metoxifenilsulfonamido)fenil^butírico; Ponto de fusão 176-177°C.

Valores encontrados! 0 58,67 h 5,57 N 3,95 8 9,28 Valores teóricos: 0 58,40 H 5,48 N 4,01 3 9,18

4. Ácido 4-/ 4-(4-bromofenilsulfonamido)fenil_/butírico. Ponto de fusão 168-169°C.

Valores	encont rados :	0 Br	48,17 20,33	H	4,13	N	3,40	3	7,92
Valores	teóricos:	C	48,25	H	4,05	N	3 ,52	S	8,05
		Br	20,06.

BAD OPOJNAL

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1&. - Processo de preparação de um composto de fórmula (I) :

A—COgH e seus sais, ésteres e amidas, em que é fenilo opcionalmen te substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo em C^_₄, acilo em alcoxi em C^_₄, nitro e trifluorometilo; e A é um grupo hidrocarboneto acíclX co com 2 a 4 átomos de carbono lineares, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (11) ou de um seu sal de Ccirboxilato, amida ou éster com um compos to R^SOgL em que L é um grupo que se despede deslocável por amino, e R^d é descrito como na fórmula (I).

2^ã . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- ri zado por L ser halogéneo. 3- • “ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizado por L ser cloro. • Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte- ri zado por 0 composto de fórmula (I) 1 preparado ser selecciona

do de entre

Acido 4-/ 4-(fenilsulfonamido)fenil_/butírico;

Acido 4-/ 4-(4-clorofenilsulfonamido)fenil_7butírico; Ácido 4-/ 4-(4-bromofenilsulfonamido)fenil_ybutírico;

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-11Ácido 4-/ 4-(4-metilfenilsulfonamido)fenil_/butírico;

Ácido 4-/ 4-(4-metoxifenilsulfonamido)fenil -/buíírico;

Ácido 2,2-dimet i 1-4-/4-(4-met ilfenilsulfonamido) fenil_7but írico ;

Ácido 2,2-dimeti1-44-(4-clorofenilsulfonamido)fenil_/butír ico;

Ácido 2,2-dimetil-4-/ 4-(4-bromofenilsulfonamido)fenil_/butírico;

Ácido 2,2-dimetil-4-/ 4-(fenilsulf onamido) fenil_/butírico; e Ácido 2,2-dimeti1-4-/ 4-(4-metoxifenilsulfonamido)fenil_7but írico;

ou um seu-sal farmaceuticamente aceitável.
5-. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um composto de fórmula (I), preparado de acordo com a reivindicação 1, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
6§. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser seleccionado de ent re

Ácido 4-/ 4-(fenilsulfonamido)fenil_/butírico;

Ácido 4-/ 4-(4-clorofenilsulfonamido)fenil_/butírico;

Ácido 4-/ 4-(4-bromofenilsulfonamido)fenil_/butírico;

Ácido 4-/ 4-(4-metilfenilsulfonamido)fenil^butírico;

Ácido 4-/ 4-(4-metoxifenilsulfonamido)fenil_/butírico;

Ácido 2,2-dimetil-4-/ 4-(4-metilfenilsulfonamido)fenil_7butírico;

Ácido 2,2-dimetil-4-/ 4-(4-clorofenilsulfonamido)fenil_7butírico;

Ácido 2,2-dimetil-4-/ 4-(4-bromofenilsulfonamido)fenil_7butírico;

Acido 2,2-dimet il-4-/~4-(t'enilsulf onamido) fenil _/butírico; e Acido 2,2-dimet il-4-/ 4-(4-met oxifenilsulfonamido)fenil_7out/ rico;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.