PT91880B - Processo para a preparacao de derivados ariloxi-,ariltio-,heteroariloxi- ou heteroariltio-alcenilenicos de aminas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados ariloxi-,ariltio-,heteroariloxi- ou heteroariltio-alcenilenicos de aminas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ARILOXI-, ARILTIO-, HETEROARILOXI- OU HETEROARILTIO-ALCENILÉNICOS DE AMINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparaçao de derivados ariloxi- e heteroariloxi-alcenilénicos de aminas e de composições farmacêuticas que os contêm.
A presente invenção proporciona compostos de fórmula geral
B
C '
II “XCH, I 2 (I) na qual os símbolos A e B representam, um grupo de fórmula geral (i), cada um, independentemente, (ii) e (iii)
(i)
(ii)
(iii)
-2Ζ em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral -NR- na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cge os símbolos Rg, R^, Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente:
a) um átomo de hidrogénio, ou de halogénio ou um grupo hidroxi, ciano ou nitro;
b) um grupo alquilo C^-Cg, comportando, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogénio;
c) um grupo alcóxi C^-Cg ou alquil (C^-Cg)-tio;
d) um grupo alquil (C^-Cg)-sulfonilo;
e) um grupo de fórmula geral -NRyRg, na qual os símbolos Ry e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg ou um dos smbolos Ry e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg e o outro representa um grupo de fórmula geral -CORg na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg ou alcóxi C^-Cg ou um grupo de fórmula geral -NR-^qR^^ na qual os símbolos R^q e R^l representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg;
f) um grupo de fórmula geral -COR^ na qual o símbolo
-3representa um grupo alcoxi C^-Cg ou alquilo C-^-C^ ou um grupo de fórmula geral -NR-^gR^-^ na qual os símbolos R^q e R^ têm os significados definidos antes; ou
g) dois radicais adjacentes representados pelos símbolos
R^, R^ , R5 e Rg» considerados conjuntamente, formam um grupo alquilenodioxi C-^-C^; e os símbolos R^ e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcinilo C^-C^, alcenilo C^-Cg ou alquilo C^-C^ comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo fenilo; ou os símbolos R^ e R2 formam, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heteromonocíclico saturado, eventualmente substituido, e comportando eventualmente, um heteroátomo adicional escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto; e os seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
A presente invenção inclui, no seu âmbito, todos os possíveis isómeros e estereoisómeros, em particular os isómeros Z e E (cis e trans) e as suas misturas, e os metabolitos e precursores metabólicos ou bio-percursores dos compostos de fórmula geral (I). Na fórmula geral (I), o símbolo (m) indica que os substituintes ã volta da ligação dupla, carbono-carbono estão na configuração Z ou E ou em ambas, isto é, está presente uma mistura de isómeros Z e E. Um átomo de halogénio e, por
-4ζ'ι exemplo, um átomo de cloro, bromo ou flúor, de preferência cloro ou flúor.
Os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilsulfonilo e alcoxi podem ser grupos de cadeia simples ou ramificada.
Um grupo alquilo C^-C^ é, de preferência, um grupo alquilo C-^-C^, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo sec. ou butilo terc., com mais preferência um grupo metilo ou etilo.
Um grupo alquilo C-^-C^ substituído por um átomo de halogéneo pode ser um grupo alquilo di- ou tri-halogeno-substituído, em particular um grupo alquilo C^-Οθ tri-halogenado.
Um grupo alquilo C^-C^ tri-halogenado é, de preferência, um grupo alquilo C-^-C^ tri-halogenado, por exemplo um grupo alquilo C-^-C^-triclorado ou um grupo alquilo C^-C^ trifluorado, com mais preferência grupo trifluorometil.
Um grupo alcenilo C^-C^ é, de preferência, um grupo alcenilo C^-C^, em particular um grupo alilo.
Um grupo alcinilo C^-C^ é, de preferência, um grupo alcinilo C^-C^, em particular um grupo propargilo.
Um grupo alcoxi C-^-C^ é, de preferência, um grupo alcoxi C^-C^ por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou
butoxi terc., com mais preferência um grupo metoxi ou um grupo etoxi .
Um grupo alquiltio C-^-Cg é, de preferência, um grupo alquil. tio C^-C^, em particular etiltio ou metiltio, com mais preferência metiltio.
Um grupo alquilenodioxi C-^-C^ é, em particular, um grupo alquilenodioxi C^-C2, de preferênca metilenodioxi.
Um grupo alquil (C^-Cg)-sulfonilo é, de preferência, um grupo alquil (C-^-C^)-sulfonilo, em particular metilsulfonilo ou etilsulfonilo.
Quando um ou ambos os símbolos A e B representa(m) um grupo tienilo, este é, por exemplo, um grupo 2- ou 3-tienilo, em particular 2-tienilo.
Quando um ou ambos os símbolos A e B representa(m) um grupo furilo, este é, por exemplo, um grupo 2- ou 3-furilo, em particular 2-furilo.
Quando um ou ambos os símbolos A e B representa(m) um grupo pirrolilo, este ê, por exemplo, um grupo 2- ou 3-pirrolilo, em particular 2-pirrolilo.
Quando um ou ambos os símbolos A e B representa(m) um grupo naftilo, este é, por exemplo, um grupo 1- ou 2-naftilo.
Quando um ou mais dos símbolos Rg , R^ , Rg e Rg representa(m) um grupo de fórmula geral -NR^Rg, como se definiu antes na alínea e), ele é de preferência:
e·^) um grupo amino, alquilamino C^-C^ ou dialquil (C-^-C^)-amino;
e2) um grupo acetamido ou propionamido;
e^) um grupo -NHCOO-alquilo C^-C^; ou e^) um grupo ureído ou um grupo Ν', Ν'-bis di (alquil
Cg -C^)-ureído.
Quando um ou mais dos símbolos Rg, R^, Rg e Rg representa(m) um grupo de fórmula geral -CORgg» como se definiu na alínea f) , ele é de preferência:
fg) um grupo -CO-alquilo Cg-C^, em particular acetilo, propionilo ou butirilo;
fg) um grupo -COO-alquilo Cg-C^, em particular metoxicarbonilo, etoxicarbunilo ou propoxicarbonilo;
fg) um grupo -CONHg, metilamino-, etilamino- ou propilamino-carbonilo ou um grupo dimetilamino-, dietilamino- ou dipropilamino-carbonilo.
-Ί
53/
Quando os símbolos e R2, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo heteromonocíclico como se definiu antes, ele é, tipicamente, um núcleo pentagonal ou hexagonal. Tal núcleo pode ser, por exemplo, um núcleo escolhido de entre o grupo que inclui a piperidina, a piperazina, a morfolina,atiomorfolina e a pirrolidina, que pode ser, eventualmente/subs tituído nos átomos de car bono ou, no caso da piperazina, em um átomo de azoto, por um substituinte escolhido, independentemente, de entre o grupo que inclui: grupos alquilo C-^-C^; grupos benzilo; grupos fenilo eventualmente substituídos por um a três substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^-Cg, alcoxi C^-C^, trifluorometilo e hidroxi-alquilo Cl-C6·
Quando os símbolos R^ e R2, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo hete rocíclico como se definiu antes, de preferência ele é escolhido de entre o grupo que inclui:
a') morfolina não-substituída e piperidina; e b') piperazina eventualmente substituída por um grupo hidroxi-alquilo C-^-C^ ou por um grupo fenilo eventualmente sub^ tituído por um ou dois substituínte(s) escolhido (s) independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo C-^-C^ e alcoxi C^-C^.
-8Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral (I) incluem aqueles que se formam com um ácido inorgânico, por exemplo ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou com um ácido orgânico, por exemplo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido fumárico ou ácido metano-sulfónico.
Como se citou antes, a presente invenção inclui, também, no seu âmbito, bioprecursores aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (também conhecidos como pró-fármacos) dos compostos de fórmula geral (I), isto é, compostos que possuem uma fórmula diferente da fórmula geral (I) anterior mas que, porém, quando da administração a seres humanos, se convertem directa ou indirjs ctamente in vivo em um composto de fórmula geral (I). Compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) na qual cada símbolo A e B, independentemente, representa um grupo de fórmula geral (a) a (aaa):
em que cada um dos símbolos , R^ e Rg representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, ciano, alquil (C-^-C^)-sulfonilo, nitro, alquilo C^-C^,
-9trialogeno-alquilo C^-C^ ou alcoxi Cg-C^ ou, um grupo de fórmula geral -NRyRg na qual os símbolos R? e Rg representam, independentemente, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo Cg-C^, ou um dos símbolos Ry e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg-C^ e o outro representa um grupo de fórmula geral -CORg na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cg-C^ ou alcoxi Cg-C^ ou um grupo de fórmula geral -NRggRgg na qual cada um dos símbolos R-^θ e Rgg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg-C^; um grupo de fórmula geral -COR-^2 na qual o símbolo Rgg representa um grupo alcoxi Cg-C^ ou alquilo Cg-C^ ou um grupo de fórmula geral _NR]_qR]_]_ na Qual os símbolos R1q e R^ têm os significados definidos antes; ou dois radicais adjacentes representados pelos símbolos Rg, R^, Rg e Rg, considerados conjuntamente, formam um grupo alquilenodioxi Cg-Cg;
os símbolos Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcenilo Cg-C^ ou alcinilo Cg-C^; ou um grupo alquilo Cg-C^, eventualmente substituído por um grupo fenilo; ou os símbolos Rg e Rg, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo piperazínico eventualmente N-substituído em que o substituinte é um grupo alquilo Cg-C^ que comporta, eventualmente, como substituinte, um grupo hidroxi, ou um núcleo escolhido entre grupos piperidina, morfolina, tiomorfolina e pirrolidina; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos mais preferidos, de acordo com a presente invenção,
-10são os compostos de fórmula geral (I), na qual cada um dos símbolos A e B representa um grupo de fórmula geral (b);
na qual cada um dos símbolos e R^ , iguais ou diferentes, repre senta um átomo de hidrogénio ou de halogènio ou um grupo alcoxi C-^-C^, alquilo C-^-C^, ciano, nitro, amino, trifluorometilo, alquil (C-^-C^)-sulfonilo, alcanoílo ou dois radicais adjacentes representados pelos símbolos R^ e R^ , formam, considerados conjuntamente, um grupo metilenodioxi; cada um dos símbolos R^ e R2 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos preferidos de compostos específicos, de acordo com a presente invenção, são :
oó- fenoxi-oZ-fenil-p-metilaminometil-etileno;
cz - (2-etoxifenoxi) - oz-fenil-(B-metilaminometil-etileno;
oz - (2-clorofenoxi) - oz-f enil-jB-metilaminometil-et ileno ;
(E) - oZ- (2,6-di cloro fenoxi) - oZ - fenil -yB-met ilaminomet il-etileno ·, oZ- (3,4-diclorofenoxi) - oc-fenil-jB-metilaminometil-etileno ;
(4-trifluorometilfenoxi) - oZ-fenil-y8-metilaminometiletileno;
CZ- (2-nitrofenoxi) - aZ-fenil-fS-metilaminometil-etileno ;
oz-(2-aminofenoxi)~ cz-fenil -metilaminometil-etileno;
oC-(2-ureidofenoxi)-cZ-fenil-^-metilaminometil-etileno;
oZ- (2-tieniloxi) - oz-f enil-(&-met ilaminomet il-eti leno ;
-11ζ
-tf
| θ' | - (1-naftiloxi) -o<f -fenil-jB-metilaminometil-etileno ; |
| tf. | - (2-naf tiloxi) - od -fenil-/S-metilaminome til-eti leno ; |
| Od - | - (4-cianof enoxi) -od - fenil-jB-metilaminometil-etileno ; |
| Od | - (3-clorofenoxi) - tf -fenil-ffc-metilaminometil-etileno ; |
| od · | - (4-clorof enoxi) - od -f enil-/8-metilaminometil-e tileno ·, |
| od - | - (2-metilfenoxi)- o<-fenil-fB-metilaminometil-etileno ; |
| (E)- od- | - (2,6 - dime toxif enoxi) - od - fenil -/B-me ti laminometil-e ti leno |
| (E)- Od- | - (4-nitrofenoxi) -tf -fenil-{B-metilaminometil-etileno ·, |
od- (3,4-dimetoxifenoxi) -fenil-^9-metilaminometil-etileno
| od | -(2-metoxifenoxi)-o<-fenil-β-metilaminometil-etileno; |
| od - | - (4-ace t ilf enoxi) - od-fenil-(B-me ti laminometil-e tileno ; |
| Od - | -(3-metoxifenoxi)- od-feniΙ-β-metilaminometil-etileno; |
| od - | - (4-metoxifenoxi) - od-f enil-/8-metilaminometil-et ileno ; |
| Od - | - (4-ciano-metoxifenoxi) -tf -fenil-fB-metilaminometil- -etileno; |
| tíd - | - (2-cianof enoxi) - od - fenil-jB-metilaminome til-etileno; |
| od - | - (3-cianofenoxi) - od-fenil-jB-metilaminometil-etileno; |
| Od - | -(4-metilsulfonilfenoxi)-od-fenil-^-metilaminometil- -etileno |
| od - | -fenoxi-od-(2-tienil)-β-metilaminometil-etileno; |
| od- | -fenoxi- o< - (3-clorofenil) -(8-me ti laminometil-e tileno ; |
| Od- | -fenoxi- od- (4-clorofenil) -jB-metilaminometil-etileno ; |
| Od . | -fenoxi- od- (2-hidroxifenil) -(B-metilaminometil-etileno ; |
| Od- | -fenoxi- od- (3,4-metilenodioxifenil) -(B-metilaminometil- |
-etileno;
| od - | -fenoxi- od - (3-metoxifenil) -{δ-metilaminometil-etileno ; |
| (E)-od- | - (3-hidroxifenoxi) -Od -f enil-(B-metilaminometil-etileno ; |
| od- | - (3,4-metilenodioxifenoxi) - od -fenil-(B-metilaminometil- |
etileno;
-12oZ-fenoxi- oi. -f enil-yB-dimetilaminometil-etileno ;
o/- (2-etoxifenoxi) - ck -feni 1-# -dimetilaminometil-etileno;
o/- (2-clorofenoxi) - o( -f enil-/&-dimetilaminometil-etileno ;
o/ - (3,4-diclorofenoxi) - o/-fenil-^-dimetilaminometil-etileno ;
<X - (4-trif luor orne til fenoxi) - o/ -f enil-f&-dimetilaminometil-etileno;
o/ - (4-nitrofenoxi) - o< -fenil -/B -dimetilaminometil-etileno; cx - (2-aminofenoxi) - - fenil-|B-dimetilaminometil-etileno ;
cX - (2-ur eido fenoxi) - (X - fenil-|8-dimetilaminometil-etileno ; cx- (2-tieniloxi) - cX -fenil-^-dimetilaminometil-etileno ; c/ - (1-naf tiloxi) - o< -f eni 1-jB-dimetilaminometil-etileno ;
<X - (2-naftiloxi) - cX-fenil-β-dimetilaminometil-etileno ; x - fenoxi- 0/- (2-tieni 1) -β-dimetilaminometil-etileno ; aé -fenoxi- of - (3-clorofenil)-β-dimetilaminometil-etileno ; cX -fenoxi- c4-(4-clorofenil)-β-dimetilaminometil-etileno; cX -fenoxi- o/- (3,4-metilenodioxifenil) -β-diametilaminometiletileno;
o/ -fenoxi- o<- (3-metoxifenii) -jÔ-dimetilaminometil-etileno; c* - (3,4-metilenodioxifenoxi) - cX-fenii-jÔ-dimetilaminometiletileno; e cX-fenoxi-ck-fenii-^-propargillaminometil-etileno, em particular, a menos que especificado, não só como isómeros simples Z e E mas também uma sua mistura e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos da presente invenção e os seus sais podem obter-se por meio de um processo que compreende :
-13a) a reacção de um composto de fórmula geral (II) (II)
C
II
CH
na qual os símbolos A e B têm os significados definidos antes, com uma amina de fórmula geral (III):
rl-nh2 na qual o símbolo tem o significado definido antes, na presença de um agente redutor.de modo a obter-se um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R^ tem o significado definido antes e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio; ou
b) a redução de um composto de fórmula geral (IV) :
(IV)
A C II
CH ^CONR R na qual os símbolos A, B, R·^ e R2 têm os significados definidos antes; ou
c) a reacção de um composto de fórmula geral (V)
0.
A'
C '
II
CH ^ch2z (V) na qual os símbolos A e B têm os significados definidos antes e o símbolo Z representa um grupo eliminável, com uma amina de fórmula geral (VI) :
HN (VI) na qual os símbolos R^ e R2 têm os signif içados,definidos antes; e, eventualmente, a conversão de um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I), e/ou, eventualmente, a conversão de um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou, eventualmente, a conversão de um sal em um composto livre, e/ou eventualmente, a separação de uma mistura de isómeros nos isómeros individuais.
Os processos a) a c) descritos antes sao processos de analogia relativamente a reacções bem conhecidas em química orgânica.
A reacção de um composto de fórmula geral (II) com uma amina de fórmula geral (III) é uma aminação redutora que se pode
-15efectuar por meio de tratamento com um agente redutor apropriado, por exemplo um boro-hidreto alcalino, por exemplo NaBH^ ou NaBH^CN.
A reacção pode efectuar-se no seio de um dissolvente orgânico apropriado, por exemplo um álcool alifático, de preferência um alcanol inferior, nomeadamente metanol ou etanol, a uma temperatura que se situa na gama de cerca de 0°C a cerca de 20°C, na presença de um excesso da amina de fórmula geral (II), como se descreve, por exemplo, em J. Med. Chem. 1980, 23, 750.
A redução de um composto de fórmula geral (IV) pode efectuar-se, em geral, por meio de métodos utilizados habitualmente na redução de amidas, por exemplo por meio de tratamento com LiAlH^, AlH^ ou BH^ no seio de um dissolvente anidro inerte, de preferência um éter alifático, por exemplo éter dietílico ou tetrahidrofurano, ou uma mistura destes dissolventes, a temperaturas que variam de cerca de 0°C a cerca de 20°C, como se descreve, por exemplo, em J. Med. Chem. 1981, 24, 982, ou por meio de tratamento com um borohidreto alcalino, por exemplo, NaBH^, na presença de metais alcalinos, como se descreve, por exemplo, em Tetr. Lett. 1969, 4555.
Quando o símbolo Z em um composto de fórmula geral (V), representa um grupo eliminável, este é, por exemplo, cloro ou um grupo mesiloxi, tosiloxi ou trifluoracetato.
A reacção de um composto de fórmula geral (V) com uma amina de fórmula geral (VI) é uma substituição nucleófila comum, bem
-16descrita na literatura. A reacção efectua-se, de preferência, no seio de um dissolvente orgânico apropriado, por exemplo dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou alcanol C-^-C^, de preferência metanol ou etanol, dioxano, tetra-hidrofurano ou uma sua mistura, a uma temperatura na gama, de preferência, de cerca de 20°C a cerca de 100°C.
Um composto de fórmula geral (I) pode converter-se, como se afirmou antes, em um outro composto de fórmula geral (I) por métodos conhecidos. Por exemplo, um grupo hidroxi livre pode ser eterificado por meio de uma reacção com um halogeneto de alquilo apropriado, na presença de uma base, tal como NaOH, KOH, Na2CC>3, K^CO^, NaH, NaNH2, metóxido de sódio ou etóxido de sódio, no seio de um dissolvente escolhido, apropriadamente, entre o grupo que consiste, por exemplo, em metanol, etanol, dioxano, acetona, dimetilformamida, hexametilfosforotriamida, tetrahidrofurano, ãgua e suas misturas, a uma temperatura que se situa numa gama, de preferência, entre cerca de 0°C e cerca de 150°C.
A alquilação de um grupo amino livre pode efectuar-se de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, um composto de fórmula geral (I) na qual um dos símbolos R·^ e R2, tendo a difinição anterior, representa um átomo de hidrogénio, pode ser alquilado para se obter o correspondente derivado alquílico, alcenílico, alcinílico ou aralquílico. A reacção de alquilação pode efectuar-se, por exemplo, por meio de tratamento com o halogeneto alquílico, alcenílico, alcínilico ou aralquílico apropriado, ou com um éster reactivo, por exemplo, tosilato ou mesilato, do álcool
-17apropriado. A alquilação pode efectuar-se quer na ausência de dissolventes quer no seio de um dissolvente, tal como um álcool alifático, por exemplo, álcool etílico ou álcool metílico, um glicol, por exemplo glicol etilénico ou propilénico, benzeno ou dimetilformamida ou uma mistura destes dissolventes, na presença de nm agente de fixação de ácido tal como trietilamina, um carbonato ou bicarbonato alcalino ou um excesso de amina, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente, de acordo com os processos descritos, por exemplo, em J. Org. Chem. 1938, 2, 139; Org. Synt. Coli., vol. II, 1943, 183; J. Amer. Chem. Soc., 1932,
54, 4457.
A monoalquilação pode efectuar-se, como alternativa, por meio dos métodos descritos, por exemplo, em J. Org. Chem. 1975, 40, 3453; J. Chem. Soc., 1969, 2223; J. Med. Chem. 1974, 17, 654.
Também se pode efectuar a salificação opcional de um composto de fórmula geral (I), assim como a conversão de um sal no composto livre e a separação de uma mistura de isómeros nos isómeros individuais, por meio de métodos convencionais.
A separação de uma mistura de isómeros geométricos pode efectuar-se, por exemplo, por meio de cristalização fraccionada ou por meio de separação sobre coluna cromatográfica.
A separação de isómeros, por exemplo isómeros Z e E, nos
isómeros individuais pode efectuar-se nos compostos finais de fórmula geral (I) ou nos seus compostos intermédios.
Nos processos descritos na memória descritiva, quando necessário,os grupos funcionais reactivos podem estar protegidos com reagentes protectores apropriados que se podem eliminar após a reacção por meio de métodos conhecidos que são utilizados na literatura química.
Os compostos de fórmula geral (II) podem obter-se reduzindo um composto de fórmula geral (VII) :
,B
C
II
CH cw (VII) na qual os símbolos A e B têm os significados definidos antes e o símbolo W representa, por exemplo, um átomo de halogéneo, em particular cloro, ou um grupo alcoxi inferior, mediante um agente redutor selectivo apropriado.
Em particular, quando o símbolo W representa um átomo de cloro, pode utilizar-se hidreto de tributoxi terc. e alumínio e lítio; de um modo análogo, quando o símbolo W representa um grupo alcoxi inferior, pode utilizar-se hidreto de alumínio diisobutílico, como se descreve respectivamente, por exemplo, em Eur. J. Med. Chem. 1984, 19, 235 ou em J. Org. Chem. 1976, 41, 3512.
-19Q
A reacção pode efectuar-se no seio de dissolventes orgânicos, por exemplo, tetra-hidrofurano, diglime ou tolueno, a tem peraturas compreendidas entre cerca de - 60°C e cerca de 20°C. Como alternativa, os compostos de fórmula geral (II) podem obter-se por meio da reacção de um composto de fórmula geral (VIII) :
B-C =C-CHO (VIII) na qual o símbolo B tem o significado definido antes, como um derivado hidroxi de fórmula geral A-OH, na qual o símbolo A tem o significado definido antes. A reacção pode efectuar-se no seio de um alcanol C^-C^ apropriado, por exemplo metanol ou etanol, na presença de um agente básico, por exemplo piridina, tal como se descreve, por exemplo, em J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 1103, ou em dissolventes dipolares apróticos, por exemplo DMF ou DMSO.
Os compostos de fórmula geral (IV) podem obter-se por meio da reacção de um composto de fórmula geral (VII), na qual o símbolo W representa um átomo de halogénio, por exemplo cloro, com uma solução aquosa de uma amina de fórmula geral na qual os símbolos e R2 têm os significados definidos antes à temperatura ambiente.
Pode efectuar-se a mesma reacção por meio da utilização de um composto de fórmula geral (VII), na qual o símbolo W represen ta um grupo alcoxi inferior, por exemplo alcoxi C^-C^, de prefe-20- Τ' ί *
DMA ou dioxano ou uma solução da a uma temperatura compreendida
100°C.
rência metoxi ou etoxi, e DMF, amina de fórmula geral ENR^R^, entre cerca de 80°C e cerca de
Os compostos de fórmula geral (V) podem obter-se por meio da redução de um composto, quer de fórmula geral (II), quer de fórmula geral (VII), no álcool correspondente e, depois, conversão de grupo alcoólico em um grupo eliminável Z, como se definiu antes. A redução de um composto de fórmula geral (II) obtém-se, de preferência, através de um boro-hidreto alcalino, por exemplo NaBH^, no seio de um alcanol inferior.
De um modo semelhante, a redução de um composto de fórmula geral (VII) efectua-se, de preferência, por meio de LiAlH^ em éter dietílico ou tetra-hidrofurano, a temperaturas compreendidas entre cerca de - ΙΟθϋ e cerca de 50°C. A conversão subsequente do grupo alcoólico em um grupo eliminável Z pode obter-se por meio da reacção, por exemplo, de cloreto de mesilo ou de tosilo ou de um derivado reactivo do ãcido trifluoroacético, por exemplo anidrido trifluoroacético, com o sal alcalino do álcool, no seio de um dissolvente dipolar aprótico, tal como DMF ou DMSO, para se obter um composto de fórmula geral (V), na qual o símbolo Z representa um grupo mesiloxi ou tosiloxi ou, respectivamente trifIuoroacetato. Por meio da reacção do álcool com trifenilfosfina e CCl^, como se descreve em J. Org. Chem. 1972, 37, 1466, pode obter-se, de modo análogo, um composto de fórmula geral (V) na qual o símbolo Z representa um átomo de cloro.
-21Os compostos de fórmula geral (VII) na qual o símbolo W representa um grupo alcoxi inferior, por exemplo alcoxi C-^-C^, podem obter-se a partir de um composto de fórmula geral (IX) :
II o
(IX) na qual os símbolos A e B têm os significados definidos antes, através da reacção com um reagente de Wittig, por exemplo um ileto fosforoso de fórmula geral (X) :
© O (0) P-CH-COW' (X) na qual o símbolo Q representa um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo arilo, por exemplo fenilo e o símbolo W' representa um grupo alcoxi inferior, de acordo, por exemplo, com o processo descrito na patente de invenção francesa N°. 2480283.
Um composto de fórmula geral (VII) na qual o símbolo W representa um átomo de halogéneo, por exemplo cloro, pode obter-se por exemplo :
1) por meio de hidrólise do correspondente éster carboxilico de fórmula geral (VII) para se obter o ácido carboxilico livre, por exemplo por meio de hidrólise básica em um meio alcoólico ou
-227 aquoso-alcoólico e depois
2) aquecimento do sal de sódio do ácido carboxílico e éter diclorometil-metílico, a temperaturas compreendidas entre cerca de 50°C e cerca de 100°C, como se descreve por exemplo, em Ber.
1969, 92, 83.
Os compostos de fórmula geral (III), (VI), (VIII), (IV) e (X) são conhecidos ou podem obter-se seguindo métodos conhecidos na química orgânica.
Objectivos da presente invenção são, também, os de fórmula geral (II) :
compostos
A
CH
CHO (II) na qual cada um dos símbolos A e B, independentemente, representa um grupo de fórmula geral (i) a (iii) :
em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre
-23ou um grupo de fórmula geral -NR-, na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg;
os símbolos Rg , R^ , Rg e Rg representam, cada um, independentemente :
a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, ciano ou nitro;
b) um grupo alquilo C^-Cg eventualmente substituído por um átomo de halogéneo;
c) um grupo alcoxi C^-Cg ou alquiltio C^-Cg;
d) um grupo alquil (C^-Cg)-sulfonilo;
e) um grupo de fórmula geral -NR^Rg na qual os símbolos Ry e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg; ou um dos símbolos R? e Rg representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C^-Cg e o outro representa um grupo de fórmula geral -CORg, na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg ou alcoxi CL-Cg ou um grupo de fórmula geral -NR^qR^^ na qual os símbolos R^q e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo A -Cg ;
-24f) um grupo de fórmula geral -COR^2 na qual o símbolo R^2 representa um grupo alcoxi C-^-C^ ou alquilo C-^-C^ ou um grupo de fórmula geral -NR^qR·^·^ na qual os símbolos RlO e Rj^ têm os significados definidos antes; ou
g) dois radicais adjacentes representados pelos símbolos R^ , R^ , R^ e R^, considerados conjuntamente, formam um um grupo alquilenodioxi C^-C^; e em que, quando ambos os símbolos A e B têm os significados definidos em (i), e o símbolo A representa um núcleo fenilo, eventualmente, p-NO2 substituído, então pelo menos um dos substituintes restantes, quer no núcleo A, quer no núcleo B, não repre senta um átomo de hidrogénio; os quais são novos e são compostos intermédios úteis, de acordo com o processo a) descrito antes.
FARMACOLOGIA
Os compostos da presente invenção podem utilizar-se como medicamentos, em particular como medicamentos activos sobre o sistema nervoso central e em especial como medicamentos antidepres^ sivos e como agentes anti-obesidade, anti-tabagismo e anti-alcoolismo.
Avaliou-se a actividade antidepressiva, por exemplo, em murganhos, com base na prevenção do blefaroespasmo e hipotermia, induzidos pela reserpina.
Administrou-se a reserpina por via endoperitoneal em uma dose de 2,4 mg/Kg e os compostos em estudo foram administrados por via oral 30 minutos antes da administração da reserpina. 0 registo do blefaroespasmo [avaliado em números de acordo com a técnica descrita por Rubin B. et al. em J. Pharmacol., 1957, 120,125] e as medições da temperatura do corpo (por meio de um termómetro rectal) foram feitos uma (1) hora e, respectivamente, quatro (4) horas após a administração da reserpina.
No quadro seguinte indicam-se os valores de alguma actividade de um grupo representativo de compostos de acordo com a presente invenção em comparação com um composto de referência.
,-'- ,
-26/
QUADRO
| R a | Rb | R c | Rd | R 1 | R2 | ISÕMERO | BLEF/DE 50 mg/kg/p.os | HIPOTE/DE 50 mg/kg/p.os |
| H | H | H | H | H | CH3 | Z | 0,3 | 0,8 |
| H | H | H | H | CH3 | CH3 | z | 0,5 | i,d |
| H | 2-C1 | H | H | H | CH3 | ε | 1,1 | 1,2 |
| H | 2-C1 | H | H | H | ch3 | z | 0,7 | 0,2 |
| 3-C1 | d-Cl | H | H | H | % | z | 1,2 | 1,3 |
| H | H | 3, d- | -CCH 0 2 | í H | CH3 | ε | 1,0 | i,d |
| H | H | 3,4-CCH20- H | ch3 | z | 2,2 | 2,4 | ||
| 24.1 | 10,2 | |||||||
| IMIPRAMINA |
BLEF = Bleforoespasmo HIPOTE = Hipotermia /
V- fa' ί' — <1— ·'
Considera-se que os compostos da presente invenção são activos no equilíbrio da regulação biogénica das aminas, por exemplo por meio da inibição da recuperação da noradrenalina e/ou dopamina e/ou serotonina. Além disso, os compostos da presente invenção podem utilizar-se no alívio, tratamento e melhoria de numerosas doenças que são sensíveis a alterações no equilíbrio biogénico das aminas. Em virtude da sua actividade, os compostos da presente invenção podem utilizar-se não só como agentes antidepressivos, mas também como agentes anti-obesidade, anti-tabagismo e anti-alcoolismo.
A toxicidade dos compostos da presente invenção é baixa e por isso podem utilizar-se, sem perigo, em terapia. Trataram-se por via oral, murganhos privados de alimentação durante nove (9) horas, com a administração simples de doses crescentes, e depois abrigados e alimentados normalmente. A toxicidade aguda orientadora (DLgg) foi verificada no sétimo dia após o tratamento.
Os compostos da presente invenção podem administrar-se sob uma variedade de formas de dosagem, por exemplo por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de açúcar ou de película, soluções líquidas ou suspensões; por via rectal, sob a forma de supositórios; por via parentérica, por exemplo intramuscular, ou por meio de injecção intravenosa ou de infusão. A dose depende da idade, peso, estado de saúde do doente e via de administração; por exemplo, a dose adoptada para a administração oral a seres humanos adultos do composto (Z)1^-fenoxi-^-fenil- p-metilaminometiletileno, varia entre cerca de
e cerca de 100 mg por dose, 1 a 5 vezes por dia. A presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção em associação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (que pode ser um veículo ou um diluente). As composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção preparam-se habitualmente segundo métodos convencionais e administram-se sob uma forma farmacêutica apropriada.
Por exemplo, as formas orais sólidas, podem conter, juntamente com o composto activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; agentes lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico estearato de cálcio ou de magnésio e/ou polietilenoglicois; agentes ligantes, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina, metilceluiose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo, amido,ácido algínico, alginatos ou glicolato de sódio e amido; misturas efervegentes; agentes corantes; agentes edulcorantes; agentes molhantes, tais como lecitina, polisorbatos e laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não-tóxicas, inactivas sob o ponto de vista farmacológico, utilizadas em formulações farmacêuticas. As citadas preparações farmacêuticas podem ser preparadas de um modo conhecido, por exemplo por meio de processos de mistura, granulação, com pressão, revestimento com açúcar ou revestimento com película.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem
conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo e glicois, por exemplo propilenoglicol e, enventualmente, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína.
As soluções para injecções intravenosas ou infusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou, de preferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções esterilizadas, aquosas e salinas isotónicas.
Os supositórios podem conter,, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo manteiga de cacau, polietilenoglicol, um agente tensioactivo de ester de ácido gordo e polioxietileno-sorbitano ou lecitina.
Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a presente invenção.
f
-30Exemplo 1
Trata-se uma solução de 1,12 g (5 x 10 moles) de (E) 3_2
-fenoxi-3-fenilpropenal e 2 ml (2 x 5 x 10 moles) de metil_3 amina aquosa a 36Z em 8 ml de metanol com 0,19 g (5 x 10 moles) de NaBH^, adicionados em porções, sob agitação, durante 45 minutos, mantendo-se a temperatura abaixo de 10°C.
Deixa-se elevar a temperatura até à temperatura ambiente e verte-se,após 1 hora, em ãgua, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2SO^ e avapora-se até ã secura.
Purifica-se o resíduo por meio de cromatografia rápida (fase móvel: clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio a 30Z = 190/ 10/1) para se obterem 2,73 g de base livre que se trata com 0,176 g de ácido fumárico em metanol/éter dietílico para se obter 0,68 g de hemifumarato de (E) -fenoxi- -fenil- ^-metilaminometil-etileno; P.F.:121°-124°C.
De um modo análogo e eventualmente utilizando agentes salificantes apropriados, pode obter-se os seguintes compostos:
Hemifumarato de (Z) -fenoxi-^ -fenil- -metilaminometil-etileno p.f.:140°-144°C;
Fumarato de*^C -fenoxi-^ -fenil- p -propargil-aminometil-etileno isómero (E) p.f.: 131°-136°C, isómero (Z)
p.f.: 126°-127°C;
-31Hemifumarato de - (2-etoxifenoxi) - -fenil- -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 165°-167°C, isómero (Z) p.f.: 140°-141°C;
Hemifumarato de OC-(2-clorofenoxi) - Ck. -fenil- -me ti lamino metil-etileno isómero (E) p.f.: 152°-155°C, isómero (Z) p.f.: 177°-181°C;
Hemifumarato de ^4 -(3-hidroxifenoxi)--(fenil)- jò -metilaminometil-etileno;
isómero (E) p.f.: 193°,5-198°C;
5(E)-0/-(2,6-diclorofenoxi)-Ot-(fenil)- -metilaminometil-etileno;
Hemifumarato de -(3,4-diclorofenoxi) -CXQ-(fenil) - metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 137°-141°C, isómero (Z) p.f.: 159°-162°C;
oc -(3,4-metilenodioxifenoxi)-(fenil)- -metilaminometil-etiieno;
Hemifumarato de Oú -(4-trifluorometilfenoxi)- 0/ -(fenil)- P -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 144°-148°C, isómero (Z) p.f.: 135°-140°C;
O/-(2-nitrofenoxi)- 0^-(fenil)- -metilaminometil-etileno; tX-( 2 - amino f enoxi)-OC - (fenil) - -metilaminometil-etileno;
- (2-ureido-fenoxi)--(fenil)- -metilaminometil-etileno;
OC -(2-tieniloxi)- OC -(fenil)- -metilaminoetil-etileno; <'\ó-(1-naftiloxi) - ^C--(fenil) - -metilaminometil-etileno;
OC2-naftiloxi)--(fenil)- -metilaminometil-etileno;
oc -(4-cianofenoxi)-OC -fenil- -metilaminometil-etileno
Hemifumarato de iscraero(E) p.f.: 159°-163°C, isoméro (Z)
p.f.: 130°-136°C;
-32Hemifumarato de -(3-clorofenoxi)- -fenil- p -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 123°C, isómero (Z) p.f.:
174°-178°C;
Hemifumarato de -(4-clorofenoxi)- ÚX -fenil- £ -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 147°-150°C, isómero (Z) p.f.: 136°-138°C;
Hemifumarato de -(2-metilfenoxi )- -fenil- -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 139°,5-140°C, isómero (Z) p.f.: 179°-182°C;
Hemifumarato de -(2,6-dimetoxifenoxi)-CX -fenil- -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 181°,5-184°C; Hemifumarato de ’Χ. -(4-nitrofenoxi)- O< -fenil- -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 153,5°C;
Fumarato de -(3,4-dimetoxifenoxi)- CX_-fenil- -metilamino metil-etileno isómero (E) p.f.: 100°-105°C, isómero (Z) (hemifumarato) p.f.: 145°-149°C;
Hemifumarato de -(2-metoxifenoxi)- ^X-fenil- -metilamino metil-etileno isómero (E) p.f.: 145°,5-149°,5C, isómero (Z) p.f.: 185°-191°C;
Fumarato de -(4-acetilfenoxi)-^X -fenil- -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 77°-87°C, isómero (Z) p.f.: 118°-122°C;
-(3-metoxifenoxi)-^X -fenil- -metilaminometil-etileno; CX - (4-metoxif enoxi) - -fenil- ^-metilaminometil-etileno; CX - (4-ciano-3-metoxi-fenoxi) - -fenil- -metilaminometil. -etileno;
(2-cianofenoxi) - -fenil- - metilaminometil-etileno; <ò<L-( 3-cianofenoxi)- ^X.-fenil- p -metilaminometil-etileno;
-(4-metilsulfoniifenoxi)-fenil- -metilaminometiletileno;
-fenoxi--(2-tienil)- -metilaminometil-etileno; -fenoxi--(3-clorofenil)- P -metilaminometil-etileno ·, -fenoxi- (4-clorofenil) - -metilaminometil-etileno;
£5/ -fenoxi--(2-hidroxifenil)- -metilaminometil-etileno; Hemifumarato de C/. -fenoxi--(3,4-metilenodioxifenil)- ^>-metilaminometiletileno isómero (E) p.f.: 145°-149°C, isómero (Z) p.f.: 147°-151°C;
Hemifumarato de -(fenoxi- -(3-metoxifenil)- -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 135°,5-138,5°C, isómero (Z) p.f.: 144°,5-148,5°C.
Exemplo 2
Prepara-se, in situ, uma suspensão de hidreto de alumínio
- - -2 por meio da adiçao de uma solução de 1,3 g (1 x 10 moles) de cloreto de alumínio em 30 ml de éter a uma suspensão agitada de -2
1,2 g (3 x 10 moles) de hidreto de alumínio e lítio em 75 ml de tetrahidrofurano anidro e 30 ml de éter, ã temperatura de 10°+15°C.
Adiciona-se, gota a gota, ã suspensão previamente preparada, uma solução de 2,53 g (1 x 10 moles) de (E) N-metil-^ -fenoxicinamoílamida em 15 ml de tetra-hidro furano anidro.
Agita-se a mistura reaccional ã temperatura de 30° a 35°C, durante 4 horas, e depois arrefece-se e decompõe-se por meio da /
'7
J adição de 3ml de H20, 3 ml de NaOH a 20Z e 5 ml de H20
Filtra-se a mistura e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por meio de cromatografia rápida (fase móvel: clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio a 30Z = 190:10:1) para se obter 1,05 g de base livre que se trata com 0,25 g de ácido fumárico em metanol/éter dietilico para se obter 0,90 g de hemifumarato de (E) 0/ -fenoxi- -fenil--metilaminometil-etileno; P.F.: 121°-124°C.
De um modo análogo e utilizando eventualmente agentes salificantes apropriados, pode obter-se os seguintes compostos:
Hemifumarato de (Z) -(fenoxi)--(fenil)- -metilaminometil-etileno p.f.: 140°-144°C;
Hemifumarato de 0^,-(2-etoxifenoxi)- -fenil- -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 165°-167°C, isómero (Z) p.f.: 140°-141°C;
Hemifurato de C/ - (2-clorofenoxi)-fenil- -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 152°-155°C, isómero (Z) p.f.: 177°-181°C;
Hemifumarato de - (3,4-diclorofenoxi)-Q^-(fenil) - ^C-metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 137°-141°C, isómero (Z) p.f.: 159°-162°C;
<\S-(3, 4-metilenodioxifenoxi)--(fenil)- p -metilaminometil-etileno;
-35/ /
f
Hemifumarato de - (4-trif luorometilfenoxi) (fenil) -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 144°-148°C, isómero (Z) p.f.: 135°-140°C;
(l-naf ti loxi) - ^X--(fenil)- -metilaminometil-etileno;
OÍ-(2-naftiloxi)-<V-(fenil)- -metilaminometil-etileno; tx -fenoxi- θό-(3-clorofenil)- -metilaminometil-etileno;
-fenoxi- -(4-clorofenil)- -metilaminometil-etileno;
CkS -fenoxi- <'Z -(3,4-metilenodioxifenil)- -metilaminometil-etileno; e
-fenoxi--(3-metoxifenil)- P -metilaminometil-etileno.
Exemplo 3
A uma suspensão agitada de 0,19 g (4,77 x 10 moles) de
NaH a 602 em 5 ml de DMF anidra, adiciona-se 1,08 g (4,77 x 10 moles) de álcool (E) 3-fenoxi-cinamílico em 10 ml de DMF anidra, à temperatura de 10°C. Após uma (1) hora à temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota, uma solução de 0,85 g (4,5 x 10 moles) de cloreto de p-tolueno-sulfonilo em 7 ml de DMF anidra e aquece-se à temperatura de 40°C durante 4 horas. Verte-se a mistura em água e extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre NagSO^ e evapora-se até à secura.
Utiliza-se o resíduo, um óleo bruto (1,7 g), na fase seguinte, sem purificação adicional.
A uma solução de 1,7 g (4,4 x 10 moles) de tosilato bruto,
-36em 30 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 0,90 ml (13,2 x 10 mole) de propargilamina, sob agitação e ã temperatura ambiente.
Após 1 hora, aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 50° a 60°C durante 3 horas. Purifica-se então o resíduo obtido mediante cromatografia rápida (fase móvel:acetato de etilo/hexano a 100/100) para se obter 0,2 g de base livre que se trata com 0,088 g de ácido fumárico em metanol/éter dietílico para se obter 0,22 g de fumarato de (E) ^4-fenoxi--fenil- p-propargilaminometil-etileno; p.f.: 131°-136°C.
De um modo análogo e utilizando eventualmente os agentes salificantes apropriados, podem obter-se os seguintes compostos:
Hemifumarato de (Z)<^/ -fenoxi--fenil- -metilaminometil-etileno p.f.: 140°-144°C;
Hemifumarato deÇ)/ - (2-etoxifenoxi) - -fenil- metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 165°-167°C, isómero (Z) p.f.: 140°-141°C;
Hemifumarato de 0/-(2-clorofenoxi)-Ο/,-fenil- -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 152°-155°C, isómero (Z) p.f.: 177°-181°C;
Ô6 -(3-hidroxifenoxi)-0/ -(fenil)- -metilaminometil-etileno;
^3/ -(4-hidroxifenoxi)- (fenil)- -metilaminometil-etileno; Hemifumarato de (3,4-diclorofenoxi) - - (fenil) -metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 137° -141°C,
isómero (Z) p.f.: 159°-162°C;
-(3,4 -metilenodioxifenoxi)- CV.-(fenil)- -metilaminometil-etileno ;
Hemifumarato de(\. - (4-trif luorometilfenoxi) - - (fenil)-metilaminometil-etileno isómero (E) p.f.: 144°-148°C, isómero (Z) p.f.: 135°-140°C;
-(2-nitrofenoxi)--(fenil)- -metilaminometil-etileno; -( 2-aminofenoxi) - (y_-(fenil)- ^-metilaminometil-etileno;
ói/. - (2-ureído-fenoxi) - Q£-(fenil)- -metilaminometil-etileno;
_(
2-tieniloxi)- 04.-(fenil)- -metilaminometil-etileno; £<_-( 1-naftiloxi) - Ckt-(fenil) - -metilaminometil-etileno;
0/ -(2-naftiloxi)- -(fenil)- -metilaminometil-etileno; (V-fenoxi-(2-tienil) - -metilaminometil-etileno;
Qí-fenoxi--(3-clorofenil)- -metilaminometil-etileno; Ού -fenoxi- 0/ -(4-clorofenil)- -metilaminometil-etileno;
OV -fenoxi- (2-hidroxifenil) - metilaminometil-etileno ; i\-fenoxi- (3,4-metilenodioxifenil)- -metilaminometil-etileno; e
CV-fenoxi- θύ -(3-metoxifenil)- -metilaminometil-etil<
.eno,
Exemplo 4
Coloca-se em uma bomba, à temperatura de 80uC durante 24 _2 horas, uma mistura de 3,0 g (1,18 x 10 moles) de (E) 3-fenoxi-cinamato de metilo (Gazz. Chim, ital. 1981, 111, 249) e 15 ml de metilamina aquosa a 36Z em 35 ml de dioxano.
Após arrefecimento, se a solução estiver concentrada, verte-se em água e extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2S0^ e evapora-se até à secura. 0 resíduo bruto (E) N-metil-O(.-fenoxi-cinamoílamida, utiliza-se na fase seguinte sem purificação ulterior.
De um modo análogo, podem obter-se os siguintes compostos:
(Ε) N,N-dimetil- -fenoxi-cinamoílamida;
(E) N-etil-^ύ -fenox i-cinamoílamida; e (Ε) N,N-dietil- Ç\^-fenoxi- cinamoílamida.
Exemplo 5
Aquece-se à temperatura de refluxo durante 45 minutos, uma solução de 0,6 g (2,5 x 10 moles) de (Z) -fenoxi-^\_-fenil- -metilaminometil-etileno e 1,65 ml de formaldeído aquoso a
37Z em 10 ml de metanol. Arrefece-se a solução e adiciona-se
-3 - 0,165 g (4,37 x 10 moles) de NaBH^, em pequenas porçoes, a temperatura de 10°C, sob agitação, durante 30 minutos. Após 1 hora, verte-se a solução em água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre Na2SO^ e evapora-se até ã secura para se obter 0,56 g de base livre que se trata com 0,27 g de ácido fumárico em metanol-éter dimetílico para se obter 0,6 g de fumarato de (Z) -fenoxi--feni1- -dimetilaminometil-etileno; p.f.: 138°-140°C.
De um modo análogo, utilizando eventualmente agentes salificantes apropriados, podem obter-se os seguintes compostos:
-39Fumarato de (E)-fenoxi- C< -fenil- -dimetilaminometil•etileno p.f.: 168°-170°C;
CM. - (2-etoxifenoxi)-fenil- -dimetilaminometil-etileno ;
- (2-clorofenoxi) - 0/^-fenil- -dimetilaminometil-etileno; G/ -(3,4-diclorofenoxi)-(fenil)- -metilaminometil-etileno;
(3,4-metilenodioxifenoxi) - ¢/- (fenil) - -dimetilaminometil-etileno ;
0/-(4-trifluorometilfenoxi)- -(fenil)- -dimetilaminometil-etileno ;
-(2-nitrofenoxi)-<V.-(fenil)- -dímetilaminometil-etileno;
oc -( 2-ureído-fenoxi)- 0^-(fenil)- -dimetilaminometil-etileno;
-(2-tieniloxi)- 0^-(fenil)- -dimetilaminometil-etileno; 0*4 -(1-naftiloxi)- -(fenil)- -dimetilaminometil-etileno; 0/, - (2-naftiloxi) - 0/- (fenil) - -dimetilaminometil-etileno; 0/-fenoxi- £\_-(2-tienil)- -dimetilaminometil-etileno;
O/-(2-aminofenoxi)-OC -fenil- -dimetilaminometil-etileno;
OÇ. -fenoxi- -(3-clorofenil)- -dimetilaminometil-etileno;
QC-fenoxi-OÇ -(4-clorofenil)- -dimetilaminometil-etileno;
2>£.-fenoxi- OC -(3,4-metilenodioxifenil)- p -dimetilaminometil-etileno; e
-fenoxi-- (3_metoxifenil) - p -dimetilaminometiletileno ;
Exemplo 6
A uma solução de 2,39 g (1 xlO moles) de (E) (\_-fenoxi- -fenil- -metilaminometil-etileno em 20 ml de metanol, adiciona-se 0,58 g (5 x 10 moles) de acido fumárico em 10 ml de metanol, obtendo-se uma solução completa, que se concentra atê à secura. Pulveriza-se o resíduo em éter dietílico e filtra-se para se obter em 2,50 g de hemifumarato de (E) -fenoxi--fenil-metilaminometil-etileno; p.f.: 121°-124°C.
De um modo análogo, podem obter-se os seguintes compostos, sob a forma de hemifumaratos:
(Z) ^X-fenoxi- CX-fenil- y -metilaminometil-etileno p.f.: 140°-144°C (E) (2-etoxifenoxi)- -fenil- -metilaminometil-etileno p.f.: 165°-167°C (Z) ^C-(2-etoxifenoxi) - .EX.-fenil- -metilaminometil-etileno p.f.: 140°-141°C (E) -(4-trifluorometilfenoxi)- OC-(fenil)- β -metilaminometil-etileno p.f.: 144°-148°C (Z)<X -(4-trifluorometilfenoxi)- (fenil)metil-etileno p.f.: 135°-140°C
-metilamino-41 f 7
Exemplo 7
Podem preparar-se comprimidos com o peso individual de 150 mg e contendo 500 mg de substância activa do modo seguinte:
Composição (para 10.000 comprimidos)
Hemifumarato de (Ε) -fenoxi-t\^ -fenil- p -metilaminometil
-etileno 500 g Lactose 710 g Amido de milho 237,5 g Talco em pó 37,5 g
Estearato de magnésio 15 g
Misturam-se hemifumarato de (E) ÍS^-fenoxi- -fenil- -metilaminometil-etileno, lactose e metade do amido de milho; depois, força-se a mistura através de um peneiro com aberturas de 0,5 mm. Suspendem-se 18 g de amido de milho em 180 ml de água quente.
Utiliza-se a pasta resultante para granular o pó. Secam-se os grânulos, pulverizam-se sobre um peneiro com orifícios da dimensão de 1,4 mm, depois adiciona-se a quantidade restante de amido, o talco e o estearato de magnésio, misturados cuidadosamente, e transformam-se em comprimidos, utilizando-se punções de 8 mm de diâmetro.
Claims (4)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
O.
CH 'x.
CH.
R1 na qual
A e B representam, cada um, independentemente, um grupo de fórmula geral ( ili )
Λ em que Y representa um átomo de oxigénio ou de azoto ou um grupo de fórmula geral -NR- na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg_g e Rg, R^ , Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente (a) um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi; ciano ou nitro; b) um grupo alquilo Cg-Cg comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo; c) um grupo alcoxi Cg_g ou alquil (Cg_g)-tio; d) um grupo alquil (Cg_g)-sulfonilo; e) um grupo de fórmula geral -NR^Rg na qual R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg_g ou um dos símbolos R^ e Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg_g e o outro representa um grupo de fórmula geral -CORg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cg_g ou alcoxi Cg_g ou um grupo de fórmula geral na qual RgQ e Rgg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo f) um grupo de fórmula geral -COR^ ua qual Rg2 representa um grupo alcoxi Cg_g, alquilo Cg_g ou um grupo de fórmula geral -NRgQRgg na qual RgQ e Rgg têm o significado definido antes; ou g) dois radicais adjacentes representados pelos símbolos Rg, R^ , Rg e Rg formam, considerados conjuntamente, um grupo alquilenodioxi-Cg_4;
e
Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcinilo Co ,, alcenilo Cg_g ou alquilo Cg_g comportando, eventualmente, como substituinte um grupo fenilo; cu Rg e R2 formam, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heteromonocíclico saturado eventualmente substituído e comportando, eventualmente, um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
A XT li
CH
II
CHO na qual
A e B têm os significados definidos antes, com uma amina de fórmula geral
Rg - NH2 na qual
Rg tem o significado definido antes, na presença de um agente redutor, para se obter um composto de fórmula geral I na qual Rg tem o significado definido antes e R2 representa um átomo de hidrogénio;
ou
-45(b) de se reduzir um composto de fórmula geral
CH
IV
CON^R na qual
A, B, e R2 têm os significados definidos antes, ou (c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
A'
II
CH V \
ch2z na qual
A e B têm os significados definidos antes, e Z representa um grupo eliminãvel, com uma amina de fórmula geral
HN
VI
R, na qual
Rj e R2 têm os significados definidos antes, e de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I e/ou em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou de se converter, eventualmente, um sal em um composto livre e/ou de se separar, eventual mente, uma mistura de isómeros nos isómeros individuais.
2.-462.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A e B representam, cada um, independentemente, um grupo de fórmula geral em que R^, R^ , Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, ciano, alquil·(C^_^)-sulfonilo, nitro, alquilo , tri-halogeno-alquilo
C ou alcoxi ou um grupo de fórmula geral -NR^Rg ou
-COR^2 em que R-y e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4 ou um dos símbolos R^ e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4 e ° outro representa um grupo de fórmula geral -CORg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo 4 ou alcoxi ou um grupo de fórmula geral -NR^QR^^ na qual os símbolos R1q e R^^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R^2 representa um grupo alcoxi-C^_^ ou alquilo ou um grupo de fórmula geral na R1O e R11 tam os siqnif-^aúos definidos antes ou dois radicais adjacentes representados pelos símbolos Rg, R^ , Rg e Rg formam, considerados conjuntamente, um grupo alquilenodioxi e
R^ e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de
-47hidrogénio ou um grupo alcenilo alcinilo ou alquilo Cl-4 comP°rtand°' eventualmente, como substituinte um grupo fenilo ou e R2 formam, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo piperazínico eventualmente N-substituído em que o substituinte & um grupo alquilo que comporta, eventualmente, como substituinte, um grupo hidróxi ou um núcleo escolhido entre grupos piperidina, morfolina, tiomorfolina e pirrolidina; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual A e B representam, cada um, um grupo de fórmula geral na qual R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi C^_^, alquilo , ciano, nitro, amino, trifluorometilo, alquil (C^ ^)-sulfonilo ou alcanoilo ou dois radicais adjacentes representados pelos símbolos R^ e R^ formam, considerados conjuntamente, um grupo metilenodioxi e e R2 representam, cada um, independente mente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado
-48pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção sobre o sistema nervoso central, principalmente acção antidepressiva, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva, compreendida entre cerca de 2 e 100 mg de um composto de formula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
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