PT91052B

PT91052B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1,4-diazepina com actividade anti-ulcerativa

Info

Publication number: PT91052B
Application number: PT91052A
Authority: PT
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1988-07-07
Filing date: 1989-07-04
Publication date: 1995-01-31
Also published as: DK330689D0; AU3795489A; FI93118C; FI893250A; EP0350131A3; FI93118B; CN1028408C; KR900001696A; AU626892B2; NO170282C; IL90865A; NO892772L; EP0350131A2; FI893250A0; US5140024A; ZA895086B; NO170282B; IL90865A0; HU204528B; JPH0259582A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE 1,4-DIAZEPINA COM ACTIVIDADE ANTI-ULCERATIVA

Descreve—se um processo para a preparação de uma composição que tem actividade anti-ulcerativa, que compreende como uma substância activa, pelo menos, um composto de fórmula 1

(D na qual A e um grupo de formula 2 ou 5

formula 11

(ll) com um composto de fórmula 12

L-CH₂-C-R₅ (12)

6ll4l

DIR 0422

Descrição do objecto do invento que

DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH

B.V., holandesa, industrial,com sede era C.J. van Houtenlaan 36, WEESP, Holanda, pretende obter em Portugal, para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVA_ DOS DE 1,4-DIAZEPINA COM ACTIVIDADE ANTI-ULCERATTVA

A presente invenção refere-se a um grupo de novos d_e rivados de 1,4-diazepina e seus sais e pró-medicamentos que possuem propriedades favoráveis sobre úlceras no tracto gas tro-intestinal, a composições que compreendem estes compos tos como substância activa e a preparação dos referidos con postos.

As ulcerações do estômago e do duodeno constituem uma sindroma que ocorre frequentemente em seres humanos.

Os objectivos dos tratamentos fármaco-terapêuticos destas perturbações são a atenuação das dores, a cura da úlcera e a prevenção do reaparecimento dos sintomas.

A fármaco-terapia presentemente realizada dirige-se principalmente à secreção de um dos factores agressivos no estômago e duodeno, nomeadamente, o ácido gástrico. Os an tagonistas H₂ da histamina como a cimetidina e a ranitidina são os melhores exemplos conhecidos para esse efeito. Além disso, algumas substâncias fármaco-terapêuticas que têm as assim chamadas propriedades de protecção das mucosas. Isto significa que as mencionadas substâncias que não inibem a secreção de ácido gástrico influenciam favo6ll4l DIR 0422

I

ravelmente um ou mais factores que contribuem para um correcto equilébrio entre efeitos agressivos (por exemplo, ácido gástrico, pepsina, ácidos da bílis) e efeitos defensivos (por exemplo, secreção de muco, secreção de bicarbonato, circulação sanguínea) sobre a mucosa do estômago e do duodeno. Os exemplos melhor conhecidos são sucralfate e sub-citrato de bismuto.

É objectivo da presente invenção proporcionar compos tos que têm uma combinação das propriedades acima descritas, isto é,

- provocam a inibição da secreção de ácido gástrico, por exemplo, por meio de uma inibição reversível do sistema (H⁺ + K⁺)-ATPase no estômago;

- têm o chamado efeito de protecção da mucosa.

Ambos os efeitos devem ocorrer após administração por via oral e devem continuar durante um intervalo de tempo suficientemente longo.

Com base nas suas propriedades, esses compostos podem também usados para o tratamento de uma ou várias das seguintes perturbações: gastrite, duodenite, esofagite de refluxo, dispepsia não ulcerativa e sindroma de Zollinger-Ellison.

A Requerente descobriu agora surpreeendentemente que os compostos de fórmula (l) referidos na presente memória descritiva e os seus sais de adição de ácido satisfazem os objectivos anteriormente mencionados.

^26ll4l

DIR Oh22

1Ώ

/

Na fórmula (l), os síbolos usados têm as seguintes significações J

Á em conjunto com os dois átomos de carbono do anel heptagonal forma um grupo das fórmulas 2 a 10

(8)

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

em que

R β hidrogénio, alquilo, alcóxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, monocalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, trifluojl· metilo, trifluormetoxi, alquil-sulfonilo, amino-sulfonilo, hidróxi, alquilenodioxi, fenilo ou benzoilo e m tem o valor 2-4,

Q^é oxigénio ou enxofre,

B em conjunto com os dois átomos de carbono do anel pentagonal é tienilo ou piridino, grupos que podem ser substituídos pelos substituintes (R) , é um grupo fenilo opcionalmente substituído pelos substituintes (r) .

35.

-36ll4l

DIR 0422

η tem os valores 3 ou 4;

R₂ é hidrogénio, alquilo, fenilalquilo, alquilcarbonilo, aminoarbonilo, monoalquilaminocamonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo ou alcoxicarbonilalquilo;

R.

e Rjp independentemente um do outro, são hidrogénio,alquilo ou hidróxi; e

R^ é fenilo, tienilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, n-pentilo, n-hexilo, benzilo, fenetilo, feniletenilo, fenilamino ou benzilamino, grupos esses que podem ser substituídos pelos substituintes (R)^.

Quando na fórmula (l) acima mencionada R₂ é hidrogénio, pode ocorrer tautomerismo no anel de diazepina, Como resultado da ocorrência do citado tautomerismo, um grupo opcional R₂ que tem uma significação diferente de hidrogénio pode ligar-se ao outro átomo de azoto do anel de diazepina, Na médida em que o isomerismo interessa, a invenção refere-se a compostos substituídos por um grupo R^ que se encontra presente ou no átomo de azoto na posição ou no átomo de azoto na posição 4.

Quando os grupos R^ e/ou R^ na fórmula (l) acima referida têm uma significação diferente de hidrogénio, os átomos de carbono a que R^ e/ou R^ são ligados são centros quirais. Na medida em que os centros quirais interessam, a invenção refere—se aos vários enantiómeros do composto de fórmula (l) e às misturas racémicas dos referidos compostos.

Com base nas suas propriedades, a invenção preferivelmente refere-se a compostos de fórmula (l) em que R, Q^, m e R₂ têm as significações acima mencionadas e A é um grupo das fórmulas 2, 3, 5 ^ou 6, B é o grupo tienilo

-46li4i

DIR 0422

substituído por (R)^, e Rq sâo hidrogénio e R^ é um grupo fenilo ou um grupo tienilo substituído por um gru p° (R)_m.

Determinou-se a actividade dos compostos nalguns modelos de ensaio relevantes e compararam-se com substâncias anti-ulcerativas conhecidas, isto é, os antagonistas da histamina cimetidina e ranitidina.

la. Inibição da secreção de ácido gàbricoin vitro

Investigou-se a secreção de ácido in vitro estudando a absorção da (*·\})- aminopirina base fraca em células parietais intactas do estômago de coelho. A secreção ácida foi estimulada por dibutiril-cíclico-AMP e a inibição da secreção ácida foi determinada pela diminuição da acumulação de(Ι^θ)-aminopirrina nas células parietais (de acordo com uma modificação do método descrito por T. Berglindh et al., Akta Pbysiol. Scand. 97. 401, 1976).

Os resultados foram expressos em valores de ρΐ^θ.

lb. Inibição da secreção de ácido gástrico “in vivo

Examinou—se a secreção de ácido in vivo determinan do a quantidade de ácido presente no estômago de ratazana com o piloro ligado (H. Shay et al., Gastroenterology 43, 1945). A se ereção do ácido foi estimulada por administração por via subcutânea de histamina. As substâncias de ensaio foram administradas por via oral e a inibição da secreção do ácido foi estabelecida por comparação da quantidade de ácido gástrico produzido em 1 hora em animais tratados e não tratados. Os resultados foram expressos em DI₅₀.

-56ιι4ΐ

DIR 0422

2. Actividade de protecção da mucosa in vivo

Investigou-se a actividade de protecção da mucosa in vivo estudando a protecção contra danos do estômago provocados pelo etanol na ratazana (A. Robert et al. , Gastroenteroligy 77« 433, 1979)· As substâncias ensaiadas foram administradas oralmente e actividade de protecção da mucosa foi estabelecida por comparação do dano do estômago provocado pelo etanol durante 1 hora em animais tratados e não tratados. Os resultados foram expressos como valores de DE__..

3. Actividade anti-ulcerativa in vivo

Determinou-se a actividade anti-ulcerativa para os compostos mais activos estudando a protecção contra os pire juízos diferentemente provocados no estômago e no duodeno de ratazanas. Nomeadamente, estudou-se a protecção contra os danos provocados do estômago pela aspirina, indometacina e tensão e o dano do duodeno provocado pela cisteamina.

Os resultados foram expressos como valores de DE

50*

Os compostos de fórmula (l) de acordo com a presente invenção são compostos novos, com a excepção do compos to em que A é um grupo de fórmula (2), m é igual a zero, é oxigénio, R,, R^ e R^ são hidrogénio e R^ é fenilo. Este composto é conhecido de J. Heterocyclic Chem. 20, 1251 (1983).

Os compostos podem-se preparar procedendo de acordo com uma maneira conhecida per se para compostos análogos.

Dependendo dos significados dos símbolos, os compostos de fórmula (l) podem ser obtidos inter-alia por meio

-66ll4l

DIR 0422

de um dos seguintes métodos.

Os compostos de fórmula (l), em que A ó um grupo de fórmula (2) ou (5) podem ser obtidos, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula (ll)

(11) na qual tem as significações acima mencionadas e B’ é um anel de fenilo substituído ^ρΟΓ (^R)m ou um grupo

B que tem as significações acima citadas, com um composto de fórmula (12) ¹¹ (₁₂>

L - CH₂ - C - \1²I na qual

R^ tem as significações acima referidas e L ó um átomo de halogéneo.

A reacção realiza-se preferivelmente no meio de um dissolvente inerte, por exemplo, metanol, etanol, acetonitrilo ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0 e 18O°C durante 1 - 48 horas. À mistura reaccional pode adicionar—se uma base, por exemplo, metoxi— do de sódio.

Os compostos de fórmula (ll) são compostos parcialmente conhecidos (Memórias Descritivas das Patentes Alemãs Números 2 034 75Ó e 2 034 987) e, no caso de serem

-76ll4l

DIR 0422

compostos novos podem preparar—se de maneira análoga.

Além disso, os compostos de fórmula (l), em que A é um grupo de fórmula (2) ou (5) podem-se obter transformando um composto de fórmula (13) (13) na qual

A' é o grupo (2) ou (5) e R^ e L têm as significações acima mencionadas, com uma amina de fórmula geral (l4)

R.

Rj

H₂N —CH — CH

NH, (14) na qual

R^ e R^ têm as significações acima citadas.

A reacção realiza-se preferivelmente no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, acetonitrilo ou sulfóxido de dimetilo, a uma temperatura compreendida entre 20 e 200°C durante 1-72 horas.

Alguns compostos de fórmula (13) são conhecidos (Eur. J. Chem. Chim. Ther. 20, 425, 1985)· Quando os com postos são novos, podem-se obter de maneira análoga.

Além dissq os compostos de fórmula (13), em que Qj (em A') é um átomo de enxofre podem—se também obter de uma maneira simples per se conhecida a partir de clore—

-86ll6l

DIR 0422

tos de ácidos facilmente disponíveis de fórmula (15) (Synthesis, 670, 1981)

L (15) na

B ’ qual tem as significações acima citadas

Além disso, os compostos de fórmula (l), em que A é um grupo de fórmulas (2) a (io), podem-se obter, por exemplo, transformando compostos de fórmula (l6)

na qual

A e têm as significaç pondentes carbamatos de com uma maneira per se c 20, 1251, 1983 ões acima mencionadas, nos corresfórmula (17) procedendo de acordo onhecida (j. Heterocyclic Chem,

(17) alquilando depois estes mula (l8) compostos com um composto dé fór-96ll4l

DIR 0422

Jbi. i2b'3

CHi

R„

CH í

R.

NH i;

-OC₂H₅ (18) na qual

R^, R^ e L têm as significações acima referidas e desprotegendo em seguida as duas funções amina, depois do que se obtêm os compostos de fórmula geral (l) pretendidos, mediante fechamento do anel.

Os compostos de fórmula (l) podem também obter-se por alquilaçâo de compostos de fórmula (l6) com N-carbobutiloxi terc.-aziridina, seguida pela eliminação do grupo terc. butiloxicarbonilo e fechamento do anel.

Os compostos que têm a fórmula (l9)

(19) na qual

A, R^ e R^ têm as significações acima citadas, podem ser obtidos de uma maneira per se conhecida (j. Heterocyclic Chem. 16, 189, 1979) ou bastante análoga a partir de compostos de fórmula (l6). Os compostos de fórmula (l9) podem então ser transformados em compostos de fórmula (l) por redução, por exemplo, com LiAlH^.

Os compostos de fórmula (l6) são compostos parcialmente conhecidos (J.Prakt.Chem. 315, 779, 1973 θ J. Org. Chem. 39« 3440, 1974) e, quando forem compostos novos, po-106ll4l

DIR 0422 jy.

'03 dem ser obtidos de maneira análogas.

Como última operação reaccional, podem-se utilizar uma ou mais reacções de trasformação química per se conhecidas como, por exemplo, reacções de redução, reacções de acilação, reacções de alquilação e semelhantes para se obterem os compostos pretendidos de fórmula (l).

Como exemplos de ácidos farmaceuticamente aceitáveis com os quais os compostos de fórmula (l) podem formar sais podem-se mencionar ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzóico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, etc.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais podem ser transformados numa forma preferivelmente apropriada para administração por via oral por meio de técnicas convencionalmente usadas e substancias auxiliares, por exemplo, cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos e pílulas.

A invenção é em seguida descrita com maior pormenor com referência aos exemplos específicos seguintes.

EXEMPLO I

Bromidrato de 5-( 4-clorofenil· )-2 ^3-di-hidro-lH-beny.n t-iano- Í3,2-43-1,4-diazepina

Aqueceu-se a 60°C durante 3 horas sob agitação uma solução de 2—(2-mercaptofenil)-2-imidazolina (17,8 gramas; 0,1 mole) e 2-bromo-4'-cloro-acetofenona (23,4 gramas;

0,1 mole) numa mistura de acetonitrilo (150 mililitros) e metanol (5θ mililitros).

-116ll4l

DIR 0422 r'

Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de isopropanol (l60 mililitros) e metanol (40 mililitros) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 5 horas.

Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e separou-se por filtração o precipitado formado, lavou-se com isopropanol e libertou-se dos resíduos do dis solvente. Desta'forma, obtiveram-se 32,5 grama» de bromidrato de 5-(4-clorofenil)-2,3-di-hidro-lH-benzotieno-^,2-ej-1,4-diazepina; ponto de fusão: 317 - 319°θ·

Os compostos indicados na seguinte tabela A foram preparados procedendo de maneira análoga

-126ll4l

DIR 0422

Η Η Η

-Ρ LO ΙΟ

Η* LO Ο σ\ Ln ρ- lo ο

3,0

3 ο Ό ο ο Μ rtΟ ® Μ Μ Μ Μ

Λ Mm pM (JM

CS3

Μ Μ Μ M >M HM l-M MM hU

a

10

IO

-P· 1 o a

•p- 1 o o

p-

M

L0

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-p-

-P·

a

1

IO

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1

«

1

I

1

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O

Ω

O

Ω

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ω

a

o

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o

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10

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Ω

4

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a LO

L0

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LO

a LO

IO

a

σ'

a

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a

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H

4

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0)

I-»

1

co

η

8

Η

4

Μ

4

Φ

φ

H

Η

H·

Η·

1-*·

<!

4

3

Φ

LO

Μ

ΙΟ

ΓΌ

LO

L0

ΙΟ

ΓΟ

ΙΟ

p-

ρ-

Μ

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Η

ΙΟ

σ>

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LD

LO

Ο

LH

Ο

<Π

ΙΟ

Ο

σ\

00

LO

Ln

00

LO

1

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7

1

|

Η 1

1

L0

Μ

ΙΟ

Μ

LO

Ο

-Ρ·

-ρ-

ΙΟ

<π

Η

L0

β

LO

ΙΟ

L0

ΙΟ

Ο

Ln

00

Η

-ρ-

Ln

ty _Μ

L0

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00

Ο

LO

-4

Ο

Ln

LO

Ο

Ln

N

IO

LO

N

Pa o

·—> <+ o o o

— d Φ

1-b u

SM

O ►

a w

r ►

6ll4l

DIR 0422

TABELA A (Continuação)

CHpCOOEt H 4-C1 HC1 214

H σ\

-p-

H	to	to		H	M	to
Ln	00			LO	LO	f
	O	O		O	O	to
1	1		V	1	1	1
H	to	to	LJ	M	M	to
Ln	LO	00	O	O	LO	-p-
LO	Ln	O	o	O	LO	σ\

►d o

ctO

O cx Ο Φ

- c 0) J» o

6ll4l

DIR 0422

-4.JIL£3 ,¾

L* L7 Vx k> JT

CH,

Ππη

A-,

HC — CH

H _N

í^ase 162-164 livre base livre

187-188 base livre 150-160 base livre 220-225 base livre 218-220

-156ll4l

DIR 0422

/ decomposição

EXEMPLO II

5-( 4-Clorof enil)-2,3-di-hidro—ΙΗ-henzofuro- jj3,2-ej -1,4-diazepina

Aqueceu-se a 50°C durante 3 horas enquanto se agitava uma suspensão de 2-(2-hidroxifenil)-2-imidazolina (l6,2 gramas; 0,1 mole) e 2-bromo-4·-cloro-acetofenona (23,4 gra mas; 0,1 mole) em acetonitrilo (l80 mililitros). Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente (l80 mililitros)i Separou-se por filtração o precipitado assim formado e lavou-se com éter (200 mililitros).

Adieionou-se metóxido de ácido (5,4 gramas; 0,1 mole) a uma suspensão do produto resultante em dimetilformamida (100 mililitros) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 4 horas enquanto se agitava.

Adicionou-se então uma mistura de metanol (35 mililitros), água (35 mililitros) e hidróxido de sódio 2 normal (35 mililitros). Arrefeceu-se a mistura até 10°C e separou-se por filtração o precipitado assim formado, lavou-se com agua e secou-se.

A uma suspensão do produto (23,7 gramas; 0,08 mole) numa mistura de metanol (100 mililitros) e éter (200 mililitros) adicionou-se uma solução de ácido metano-sulfónico (7,7 gramas, 0,08 mole) em éter (50 mililitros). Depois de se adicionar éter de petróleo (100 mililitros),agitou-se a mistura a 0 - 5°C durante 3θ minutos,· Separou-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com éter e secou—se.

-Ιό6ll4l

DIR 0422

Procedendo desta maneira, obtiveram-se 27,7 gramas de mesilato de 5-(4-clorofenil)-2,3-di-hidro-lH-benzofuro- 3,2-e -1,4-diazepina; ponto de fusão: 226 - 227°C,

Os compostos mencionados nas Tabelas B e C da presente memória descritiva foram obtidos procedendo de maneira análoga.

-176ll4l

DIR 0422

Ω O

LOVJLOLOLOLOLOLOfOfO 33

-OOvLnp-LoroROLOOO Φ Ό

O O CA

ΓΙΟ

00 1	-J	VO 1	00 1
	*1	a	o
		M	o
			a

OJ

p· 1	p- 1	p- 1	p- 1	L0	M	-P- 1	M 1	-p· 1	p- 1
Ω	Ω		Ω	p-	p-	Ω		a	o
R	R		R	1	1			4	o
				0.	CL	L3			*1
				R	Κ-				LO
				1	Ι
				Ω
				R

a a a a a

TABELA

N

LO

V	a	a	a	a	a	a	a	a	a
P>	Ω	P>	Ω	a	Ω	Ω	P>	Ω	P>
o>	R	CA	R	d	R	R	CA	R	CA
O		Φ					Φ		Φ
R		R					R		R
R		R					R		R
4		«4					<		<
3		3							3
φ		φ					Φ		Φ

R				M	ro	LO	ro	ro	R
-P-				VO	VJC	o	R	α	-0
Ln				p-	a	LO	O	o	LJ
1	ro	R	ro	1	1	1	\|	1	1
	o	LO	o
R	H	O	o	ro	ro	LO	W	M	R
-p-		€>	e>	vo	VJC	O	R	OO	-0
-J		σν	00	-Ί	R	R	p·

a o

c+

O

O (X Ω β

H)

C

0)

PH

O

6ll4l

DIR 0422

-p•pLO \O

I I o o a a a o a lj

-P- -PI I

Ο Ω

Η H benzilo HC1 230 - 231

Ω a

lj

σ'	a	σ'	σ'	σ'
A	«	A	A	A
A	8	A	A	A
A		A	A	A
H		H	H	H
H·		H·	H·	H·

1		8	B	B
A		A	A	A

H	M	H		H
O	O	00		-J
LO	LJ	K		LO
1	¹	1	H LJ	1
H	M	H	°Θ	1—¹
H	O	00	00
H	Ln	LJ	H

Β O ds o § 3

Λ ·Β Β O O (0 ct o

N

LJ

TABELA B (continuação)

B3 o

B ct o

a

A •V c

A $W o

6ll4l

DIR 0422

C orrpQsto número

Sal base livre base livre

Ponto de fusão (°C)

100 - 105

110 - 120

210

-206ll4l

DIR 0422

C omposto numero Sal

Ponto de fusão (°C)

170 - 180

218 - 219

6ιι4ι

DIR 0422 '4. Ji.

TABELA C

Composto Z

Sal numero

Ponto de fusão (OC)

50	H	4-C1	CH^	base	livre	176	- 178
51	H	4-C1	coch^	base	livre	179	- 181
52	H	4-ci	C00C_oH 5	base	livre	132	- 133
53	H	4-ci	^C2^H5	HCl		255	- 256
54	H	4-Cl	benzilo	HCl			Θ 150

(Ϊ) - decomposição

EXEMPLO III

8-Flúor-5-( 4-clorofenil) —2, 3-<di—hldro-lH-benzotieno2-e^-, 4-diazepina

Adicionou-se etilenodiamina (12 gramas; 0,2 mole) a uma solução de 6-flúor-3-cloro-2-(4-clorobenzoil)-benzo [bjtiofeno (32,5 gramas; 0,1 mole) (obtido por transformação de 6-flúor-3-clorobenzo Çb2^i°^^eno-carboxicloreto na correspondente metoximetil-amida e em seguida na cetona pretendida por meio de brometo de 4-clorofenil-magnésio (veja-se Tet. Letters 22. 3θ15, 19θΐ)) e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 24 horas enquanto se agitava. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente,acicionou-se éter (100 mililitros) e ácido clorídrico 2 nor mal (250 mililitros) e agitou-se a mistura reaccional à

-226ll4l

DIR 0422

temperatura ambiente durante 3 horas.

Separou—se a fase etérea e lavou—se a fase aquosa acídica mais uma vez com éter. (Das fases etéreas colectadas obtiveram-se por evaporação 22,7 gramas (0,07 mole) da substância de partida). Alcalinizou-se a fase aquosa resultante com solução 2 normal de hidróxido de sódio (250 mililitros) e separou-se por filtraçSo o precipitado assim formado.

Depois da recristalização em acetonitrilo, obtiveram-se 5»9 gramas de 8-flúor-5-(4-clorofenil)-2,3-di-hidro-lH-benzotieno-J3,2-ej-1,4-diazepina; ponto de fusão: 198 - 199°C.

Os compostos mencionados na Tabela D da presente memória descritiva foram obtidos procedendo de làaneira análoga:

C omposto número

Ponto de dusão (°C)

S 10-Cl 4-Cl base livre

172 - 173

S H 4-F base livre

250 - 251

6ll4l	. *4. JuL. l3Sy
DIR 0422 Composto número	^Q1
TABELA D	(continuação)
^Z1	^Z2	Sal	Ponto de fusão (o_c)
57	s	H	3-C1	base livre	198 - 200
58	s	9-F	4-C1	base livre	192 - 193
59	s	8-OCH3	4-C1	base livre	164 - 166
60	s	8-CF₃	4-C1	base livre	215 -
6l	s	8-CH₃	4-C1	base livre	225
62	s	8-0ΞΝ	4-C1	HC1	282 - 284
63	s	7-F	4-C1	base livre	95®
64	s	8-F	4-cf₃	base livre	109
65	s	9-F	4-CF₃	HC1	296 - 300
66	s	9-F	4-f	HC1	^>300
67	s	io-ch₃	4-C1	base livre	161 - 163
68	s	9-C1	4-C1	HC1	>300
69	s	7-C1	4-C1	HC1	^300
70	s	9-CF₃	4-C1	base livre	132 - 142
71	s	H	4-N <^CH3>2	base livre	150®
			-24.

6ll4l

DIR 0422 * , 0/ jSLí?

Jf '' /

TABELA D (continuação)

C omposto número		^Z1	^Z2	Sal	Ponto de fusão (°c)
72	s	8,9- -0CH₂0	4-ci	base livre	19cP
73	s	9-F	4-och^	HC1	289 - 291
74	0	9-no₂	4-ci	HC1	>300
75	0	9-NH₂	4-Cl	HC1	>300
76	0	9-c=n	4-Cl	HC1	>300

HC1

>300

-256ll4l

DIR 0422

TABELA D (continuação)

Composto Z^ Z número

Sal Ponto de fusãofoc)

base livre 130 - 140

HCl 260

BASE LIVRE 259 - 2ól

-266ιι4ι

DIR 0422

TABELA D (continuação)

Composto Z^ Z₂ número

Sal ponto de fusão (°C)

HC1 >300 — decomposição

EXEMPLO IV

5-( 4-Fluorfenil) -2,3-di-hidro-lH-benzofuro- J3,2-eJ -1,4-diazepina

Adicionou-se cloroformiato de etilo (32,5 gramas;

0,3 mole) gota a gota a uma solução de 3^-amino—2-(4-fluorbenzoil)-benzo furano (25,5 gramas; 0,1 mole) em benzeno (3OO mililitros) e piridina (ÓO mililitros. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante a noite, extraíu-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 1 normal (200 mililitros), hidróxido de sódio 1 normal (200 mililitros) e salmoura ( 50 mililitros). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se sob pressão reduzida.

Adicionou-se o produto resultante (aproximadamente 29 gramas) a uma suspensão de hidreto de sódio a 55 % (6,5 gramas; 0,15 mole) em dimetilformamida (250 milili-276n4l

DIR 0422

tros). Depois de ter ocorrido a interrupção da libertação de gases, adieionaram-se gota a gota 22,7 gramas (0,15 mole) de N-(2-cloroetil)-carbaraato de etilo. Depois de se agitar a 60°C durante 16 horas, despejou-se a mistura reaccional em gelo e extraíu-se por três vezes com acetato de etilo (3 x 250 mililitros). As fases orgânicas colectadas foram extraídas com água (lOO mililitros) e com salmoura (50 militros), secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se sob pressão reduzida.

Aqueceu-se a Ó5°C durante 4 horas uma solução de pro duto resultante (aproximadamente 27 gramas) numa mistura HBr a 45 $ - ácido acético (150 militros). Depois de se arrefecer, despejou-se a mistura reaccional sobre gelo, alcalinizou-se com amónia aquosa e estraíu-se duas vezes com diclorometano (2 χ 500 mililitros). Lavaram-se com água (lOO mililitros) as fases orgânicas depois de colectadas, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram—se sob pressão reduzida.

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 9θ minutos uma solução do produto resultante (aproximadamente 21 gramas) e uma solução a 50 de hidróxido de sódio ( 50 mililitros) em etanol absoluto ( 500 mililitros). Depois de se arrefecer, despejou-se a mistura reaccional em gelo e extraíu-se por três vezes com diclorometano (3 X 300 mililitros). Lavaram-se as fases orgânicas depois de colectadas com água (lOO mililitros), secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto resultante por cromatografia flash sobre I5OO gramas de gel de sílica usando uma mistura de diclorometano, metanol e amónia na proporção de 87 : 12,5 í : 0,5 como agente eluente: Depois de se evaporarem as fracções colectadas sob pressão reduzida, obtiveram—se 10,0 gramas de 5-(4-fluorfenil)-2,3-di-hidro-lH-benzofuro-J3,2-eJ—1,4-diazepina; ponto de fusão: 144 - l48°C.

-286ll4l

DIR 0422

Obteve—se o composto número 83 da fórmula

procedendo de maneira análoga, sob a forma de base livre que tem um ponto de fusão igual a 147 - l49°C.

EXEMPLO V

5-( 4-Trifluormetil)-6-fenil-2,3-di-hidro-lH-tient>- «3—ÕiJ — 1,4-diazepina

Aqueceu-se a 130°C durante l4 horas uma mistura de

2-amino-3-(4-trifluormetilbenzoil)4-fenil-tiofeno (6,9 gramas; 20 milimoles) e N-carbo-terc. butiloxi-aziridina (ll mililitros) e ácido p-tolueno-sulfónico (70 mililitros) Depois de se arrefecer, adicionou-se éter (15O mililitros) de éter à mistura reaccional. Lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sódio (5θ mililitros, 5 %) ® com salmoura (50 mililitros). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto resultante cromatograficamente por meio de cromatografia flash sobre 200 gramas de gel de sílica usando uma mistura de éter e de éter de petróleo na proporção de 1 : 1 como agente eluente. Depois de se evaporarem sob pressão reduzida as fracções colectadas,obtiveram-se 2,6 gramas de produto puro.

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 24 horas uma solução do produto puro assim obtido (0,54 grama; 1,4 milimoles) em piridina (10 mililitros), benzeno (l5 mililitros) e ácido acético (0,085 grama; 1,4 milimoles),

-296ll4l

DIR 0422

enquanto se separava a água por meio de uma trapa de Dean-Stark.

Depois de se arrefecer, evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto resultante por meio de cromatografia flash” sobre 80 gramas de gel de sílica usando diclorometano/metanol/amónia (95 / 4,5 / 0,5) como agente eluente. Depois de se evaporarem as fracções colectadas sob pressão reduzida,obtiveram-se 0,23 gramas de 5-(4-trifluormetil)-6-fenil-2,3· -di-hidro-lH-tieno-[2,3-ej-1,4-diazepina; ponto de fusão: 124 - 124,5<>C.

EXEMPLO VI

5-(4-Clorofenil)-2,3-dl-hidro-lH-benzotieno- (2,3-¾) -1,4-diazepina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 1 hora uma solução de 2-amino-3-( 4-clorofenil)-benzo tiof eno (28,8 gramas; 0,1 mole) (Chem. Ber. 101, 1933, 1968) e cloreto de cloro-acetilo (24,8 gramas; 0,22 mole) em clorofórmio (35θ mililitros) e, em seguida, evaporou-se sob pressão reduzida.

Aqueceu—se à temperatura de refluxo durante 9θ minutos uma solução do produto resultante (aproximadamente 35 gramas) e Nal (16,5 gramas; 0,11 mole) em acetona (500 mililitros). Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, separou-se por filtração o NaCl assim formado e evaporou—se o filtrado sob pressão reduzida.

Fez—se passar uma corrente de amoníaco gasoso através do produto resultante (aproximadamente 44 gramas) numa mistura de clorofórmio (450 mililitros) e metanol (50 mililitros). Depois de se agitar à temperatura ambiente

-306ll4l

DIR 0422

durante mais 9θ minutos, extraíu-se a mistura reaccional com gelo-água (250 mililitros), com uma solução de bicarbonato de sódio (lOO mililitros, a 5 $) e com salmoura (lOO mililitros). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou—se sob pressão reduzida.

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2,5 horas uma solução do produto resultante (aproximadamente, 33 gramas) e ácido acético (6 gramas; 0,1 mole) numa mistura de piridina (l80 mililitros) e benzeno (200 mililitros), enquanto se separava água por meio de uma trapa de DeanStark. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão redu zida. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (300 milili tros) e extraíu-se a solução com uma solução de bicarbonato de sódio (200 mililitros, 2,5 $), com água (200 mililitros) e com salmoura (lOO mililitros).

Secou-se a fase orgânica em sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bru to resultante cromatograficamente por melo de cromatografia flash sobre 1500 gramas de gel de sílica usando uma mistura de diclorometano e acetona na proporção de 9 ί 1 como agente eluente. Depois de se evaporar as fracções colectadas sob pressão reduzida, obtiveram-se 13,3 gramas de produto puro.

A uma suspensão de 7,6 gramas de alumínio-hidreto de litio (θ;2 mole) em tetra-hidrofurano (5θθ mililitros) adicionou-se uma solução do produto resultante (13,3 gramas; 0,04 mole) em tetra-hidrofurano (200 mililitros). Agitou—se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, a 5θ°8 durante 3θ minutos. Depois de se arrefecer, adicionaram-se gota a gota sucessivamente 7,6 mililitros de água em 5θ mililitros de tetra-hidrofurano, 15,2 mililitros de solução aquosa 2 normal

-316ll4l

DIR 0422 . Q

- -—!k;

de hidróxido de sódio e 15,2 mililitros de água. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante algumas horas, separou-se por filtração o precipitado formado e lavou-se com tetra-hidrofurano. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto resultante por meio de cromatografia flash'· sobre 1000 gramas de gel de sílica usando uma mistura de diclorometano, metanol e amónia na proporção de 9θ,5 ^: 9 s 0,5 como agente eluente. Depois de se evaporarem sob pressão reduzida as fracções colectadas, obtiveram-se 8;0 gramas de 5“(clorofenil)-2,3-di-hidro-lH-benzotieno-^2,3-eJ1,4-diazepina cuja rede cristã lina compreendia 1 equivalente em moles de tetra-hidrofurano; ponto de fusão; 26O°C.

Os compostos mencionados na Tabela E foram preparados procedendo de maneira análoga à que se descreveu.

TABELA E

Composto Estrutura Sal Ponto fusão número

base livre 132

-326n4l

DIR 0422 ul. õb »/

Composto número

TABELA E (continuação)

Estrutura Sal Ponto de fusão (°C)

çi

-336ll4l

DIR 0422 /7 / 'V

TABBLA E (continuação)

C omposto número

Estrutura

Sal

Ponto de fusão (°C)

H

Cl _₃4_

6ll4l

DIR 0422

Composto número

TABELA E (c ontinuação)

Estrutura Sal Ponto de fusão (°C)

decomposição deposito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na Holanda, em 7 de Julho de 19θθ sob o n» 8801716

-356ιι4ι

DIR 0422

• / /

/

Claims

1?. - Processo para a preparação de uma composição que tem actividade anti-ulcerativa que compreende como uma substância activa, pelo menos, um composto de fórmula 1 na qual os símbolos têm as seguintes significações:

A, conjuntamente com os dois átomos de carbono do anel hap tagonal, forma um grupo das fórmulas 2-10 (2) (3) (4)

-366ll4l

DIR 0422

Α JX ^!?S2C (8) (9) (10) em que

R é halogneo, alquilo, alcóxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialqullo, alquilcarbonilo, aminocarhonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquil ami no carbonil o , alcoxicarbonilo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilsulfonilo, aminossulfonilo, hidróxi, alquilenodioxi, fenilo ou benzoílo e m significa um dos inteiros 0 a 4;

é oxigénio ou enxofre;

B, conjuntamente com os dois átomos de carbono do anel pen tagonal, é tienilo ou piridilo, quepode ser substituído por (R)_m;

R z

1 é um grupo fenilo opcionalmente substituído por (R)_m;

n representa o inteiro 3 ou 4;

R2 é hidrogénio, alquilo, fenilalquilo, alquilcarbonilo, aminocarhonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo ou alcoxicarbonilalquilo;

-376ιι4ι

DIR 0422 ^{β R}4* cada um independentemente do outro, são hidrogénio, alquilo ou hidróxi;

5 é fenilo, tienilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, n-pentilo, n-hexilo, benzilo,fenetilo, feniletinilo, fenilamino ou benzilamino, grupos esses que podem ser substituídos por (R)^, ou um seu sal com um ácido farmacolégicamente aceitável,

A é um grupo de fórmula 2 ou 5» caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula 11 na qual tem as significações dadas anteriormente,

B’ é um grupo fenilo substituído por (R)_m ou é um grupo B com as significações dadas anteriormente com um composto de fórmula 12

U

L-CH^- C -(12) na qual

R^ tem as significações dadas anteriormente e L é um átomo de halogéneo.

-3861.141 DIR 0422

2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que A é um grupo de fórmula 2< ou 5, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula 13 (15)

C

II

Rr na qual

A' é um grupo de fórmula 2 ou 5 e e L têm as significações dadas anteriormente, com uma amina de fórmula 14 h₂n

CH —CH nh₂ (14) na qual R^ e R^ têm as significações dadas anteriormente.

3-. - Processo de racterizado pelo facto de mula 16 acordo com a reivindicação 1, case transformar um composto de fór» (16) na qual

A e R^ têm as significações mencionadas na reivindicação 1, no correspondente carbamato de fórmula 1?

(17)

-596ll4l

DIR 0422 e se alquilar o carbamato com um composto de fórmula 18

CH ι

NH- C-OC„H_

U ²⁵

0 (18) na qual

R^ e R^ têm as significações mencionadas na reivindicação 1 e L é halogéneo.

4®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula 16, em que A é R^ têm as significações referidas na reivindicação 1, com N-carbo-terc. butiloxi-aziridina, seguida por remoção do grupo terc. butiloxicarfeonilo para fje chamento do anel.

5-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula 19 (19)

-4o

6ll4l

DIR 0422 têm as significações mencionadas na reivindicação 1.

na qual

A, R^ e R^

68, - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como uma substância activa, um composto de fórmula 1 em que R, Q^, m e R₂ têm as significações meneio nadas na reivindicação 1, A é um grupo de fórmula 2, 3, 5 ou 6, B é o grupo tienilo substituído por (R)_m, ® R^ são hidrogénio e do por (R)_m ® os aceitáveis.

seus o grupo fenilo ou tienilo substituísais com ácidos farmacológicamente

7-. — Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se conferir a um composto de fórmula 1, em que os símbolos têm as significações mencionadas na reivindicação 1, uma forma apropriada para a administração,

88. - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 1, earac erizado pelo facto de os símbolos dos compostos de fórmula 1 terem as signi ficações mencionadas na reivindicação 1, com a excepção do composto em que A é um grupo de fórmula 2, m tem o valor 0, é oxigénio, R₂ R^ e R^ são hidrogénio e R^ é fenilo.

98. - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de R, m e R₂ terem as significações mencionadas na rei. vindicação 1, A ser um grupo de fórmula 2, 3, 5 ou 6, B ser o grupo tienilo substituído por (R)^, R^ e R^ serem

-416ll4l

DIR 0422 átomos de hidrogénio e R ser um grupo fenilo 5 tienilo substituído por (r) com a excepção do ferido na reivindicação 8.

ou um grupo composto re-4..