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PT90395B - Processo para a preparacao de derivados de nitrometano - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de nitrometano Download PDF

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PT90395B
PT90395B PT90395A PT9039589A PT90395B PT 90395 B PT90395 B PT 90395B PT 90395 A PT90395 A PT 90395A PT 9039589 A PT9039589 A PT 9039589A PT 90395 B PT90395 B PT 90395B
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Steven Paul Brown
Anthony Loren Cooper
Jethro Lawrence Longridge
Jeffrey James Morris
John Preston
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Ici Plc
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Description

Descrição referente ã patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL IN DUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P, Inglaterra, (inventores: Steven Paul Brown, Anthony Loren Cooper, Jethro Law rence Longridge, Jeffrey James Morris e John Preston, residentes na Inglaterra) , para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE NITROMETANO”.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novos derivados heterocíclicos de nitrometano os quais são inibidores da enzima aldose reductase e que são valiosos, por exemplo, no tratamento de diversos efeitos periféricos da diabetes ou da galactosemia. Também se proporciona um processo para tratamento de um vários desses efeitos periféricos utilizando um derivado hete rocíclico de nitrometano e composições farmacêuticas contendo esse derivado. Adicionalmente a invenção refere-se a novos processos para a preparação dos referidos novos derivados e para a preparação de medicamentos que contenham qualquer dos derivados de nitrometano.
A enzima aldose reductase ê responsável pela conversão catalítica de aldoses, tais como a glicose e a galactose, para proporcionar os correspondentes alditois, tais
como o sorbitol e o galacticol respectivamente, em animais de sangue quente como por exemplo os seres humanos. Os alditois penetram as membranas celulares fracamente e, uma vez formados, tendem a ser removidos apenas pelo metabolismo adicional. Em con sequência, os alditois tendem a acumular-se no iiterior das células onde são formados, provocando um aumento da pressão osmótica interna a qual por sua vez poder ser suficiente para destruir ou prejudicar a função das próprias células. Em adição, os níveis elevados de alditol podem originar níveis anormais dos seus meta bolitos os quais por sua vez prejudicam ou danificam a função ce lular. A enzima aldose reductase possui uma afinidade de substracto relativamente baixa e geralmente apenas é eficaz na presença de concentrações relativamente grandes de aldose. Tais con centrações grandes encontram-se presentes nos estados clínicos de diabetes (glicose excessiva) e de galactosemia (galactose excessiva) .
Em consequência os inibidores de aldo se reductase são uteis para reduzir ou evitar o desenvolvimento dos efeitos periféricos da diabetes ou da galactosemia, os quais podem ser devidos parcialmente à acumulação de sorbitol ou de ga lactitol, respectivamente, em tecidos como os dos olhos, nervos e rins. Tais efeitos periféicos englobam, por exemplo, edema macular, cataratas, retinopatia, neuropatia e condução neural enfraquecida .
Embora tenham sido descobertos e clínicamente avaliados diversos inibidores de aldose reductase, con tinua ainda a existir a necessidade de inibidores alternativos.
A presente invenção baseia-se parcialmente nesta necessidade e na descoberta de inibição inesperada da enzima aldose reductase através de certos derivados de nitrometano hetero-aromãtico.
De acordo com a presente invenção pro porciona-se um novo derivado de nitrometano da fórmula Q.SC^.CH2.NC>2 (fórmula I indicada em anexo) em que Q representa um radical mono-, di- ou tri-ciclicohetero-aromãtico possuindo 5,9 ou 13 átomos no anel, sendo um desses átomos oxigénio, enxofre ou grupo da fórmula -NR-, e em que os átomos restantes são carbono;
R representa hidrogénio, alquilo (C-^-Cg) , fenilo ou fenil2
-alquilo(C^-C^), podendo os dois últimos suportar opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, alquilo (C-^-C^) e alcoxi (C^-C^) ;
e em que o referido radical hetero-aromâico Q pode suportar opcionalmente até três substituintes seleccionados independentemente entre: halogéneo, ciano, carboxi, alquilo-amino ou di alquil-amino com o máximo de 6 átomos de carbono, alcanoilo(C^-Cg)-amino, alcanoilo C^-Cg), alquilo(C^-Cg), alqueniio(Cg-Cg), alquenil(Cg-Cg)-oxi, alcoxi(C^-Cg), fluoro-alcoxi(C^-C^), hidroxi-alquilo(C^-Cg), alcoxi(C1~C4)-alquilo(C^-C4), carbamoilo, sul famoilo, alcoxi(C.-Cr)-carbonilo, alquileno(C-C .)-dioxi, alcano J_ u 14 — (C^-Cg)-sulfonamido, alquilo ou dialquilo-carbamoilo com o máximo de 7 átomos de carbono, alquilo ou dialquilo-sulfamoilo com o máximo de 6 átomos de carbono, grupos da fórmula -S(0) .R^ /na 1 n qual n representa zero ou o inteiro 1 ou 2 e R representa alqui 1o(C1-C4)7, fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, benzamido e benzeno-sulfonamido, cujo anel benzeno dos últimos seis substituintes pode suportar opcionalmente 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, alquilo(C^-C^) e alcoxi(C^-C^); e quando Q representar um radical di- ou tri-cíclico he tero-aromãtico os substituintes opcionais em Q são também seleccionados independentemente entre hidroxi, amino, nitro e fluoro-alquilo(C1-C4);
ou um seu sal não tóxico.
Na presente memória descritiva o termo alquilo engloba os grupos alquilo de cadeia linear e ramifi. cada, mas as referências a grupos alquilo individuais tais como propilo são específicas apenas para a versão de cadeia linear (normal), recorrendo-se específicamente à designação de qualquer isómero de cadeia ramificada tal como Isopropilo. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.
Deve subentender-se que, na medida em que alguns dos compostos da fórmula 1 anteriormente definidos possam existir nas formas ópticamente activa ou racémica em virtude de um ou vários substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico, a presente invenção engloba na sua definição de ingrediente activo qualquer dessas formas ópticamente activa ou ra
cémica que possua a propriedade de inibir a enzima aldose-reductase. A síntese de formas õpticamente activas pode ser efectuada por técnicas normalizadas da química orgânica bem conhecidas na especialidade, por exemplo por síntese a partir de materiais ini ciais õpticamente activos ou por resolução de uma forma racémica De modo idêntico, é possível avaliar as propriedades inibidoras contra aldose reductase utilizando ensaios de laboratório normalizados que a seguir se indicam.
As significações particulares para o radical Q hetero-aromãtico englobam, por exemplo, furilo, tienilo, benzo-tienilo, benzo-furanilo, dibenzo-tienilo e dibenzo-furanilo assim como pirrolilo, indolilo e carbozolilo suportando o substituinte R no átomo de azoto do anel.
Deve subentender-se que quando o grupo divalente alquilenodioxi estiver presente, então Q apenas pode suportar, de uma forma geral, um substituinte opcional adicio nal e preferencialmente é um radical di-ou tri-cíclico hetero-aromãtico.
As significações específicas para os substituintes opcionais no radical hetero-aromãtico Q são, a título de exemplo, as seguintes:
para halogéneo: fluor, cloro, bromo e iodo;
para alquilo-amino ou dialquilo-amino com o máximo de 6 átomos de carbono; metil-amino, etil-amino, propil-amino, butil-amino, dimetil-amino, dietil-amino e (metil)(propi1)amino;
para alcanoil (C-^-Cg)-amino : alcanoil (C-^-C^) , tal como formamido, acetamido e propionamido;
para alcanoil(C^-Cg): formilo, alcanoil(C2-C4), tal como acetilo, propionilo, butirilo e 2,2-dimetil-propionilo);
para alquilo(C^-Cg): alquilo (C^-C^), tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo e t-butilo;
para alquenilo(C2~Cg): alquenilo tal como vinilo, alilo,
1-propenilo e 2-metil-2-propenilo;
para alquenil(C^-Cg)-oxi: aliloxi, 2-metil-2-propeniloxi e 3-metil-3-buteniloxi;
para fluoro-alquilo (C-^-C^) : trifluorometilo, pentafluoro-etilo,
2,2,2-trifluoro-etilo e 3,3,3-trifluoro-propilo;
para fluoro-alcoxi(C^-C^): trifluoro-metoxi e pentafluoro-etoxi; para alcoxi (C^-Cg) : alcoxi(C^-C^), tal como metoxi, etoxi, propo xi, isopropoxi, butoxi e t-butoxi;
para hidroxi-alquilo(C^-Cg): hidroxi-alquilo(C^-C^), tal como hi. droximetilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo e 3-hidroxi-propilo;
para alcoxi(C^-C^)-alquilo(C^-C^): metoxi-metilo, etoxi-meti lo, 1-metoxi-etil, 2-metoxi-etilo e 3-metoxi-propilo; para alcoxi(C^-Cg)-carbonilo: alcoxi(C^-C^)-carbonilo, tal como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo e t-buto xi-carbonilo;
para alquileno(C^-C^)-dioxi: metileno-dioxi, etileno-dioxi e iso propilideno-dioxi, ligados aos átomos de carbono adjacentes no radical aromático Q;
para alcano(C^-Cg)-sulfonamido: alcano(C^-C^)-sulfonamido, tal como metano-sulfonamido, etano-sulfonamido e butano-sulfonamido; para alquil ou dialquil-carbamoilo com um máximo de 7 átomos de carbono:
N-metil-carbamoilo, Ν,Ν-dimetil-carbamoilo, N-etil-carbamoilo, Ν,Ν-dietil-carbamoilo e N,N-dipropil-carbamoilo; para alquil- ou dialquil-sulfamoilo com o máximo de 6 átomos de carbono:
N-metil-sulfamoilo, Ν,Ν-dimetil-sulfamoilo, N-etil-sulfamoilo, N-propil-sulfamoilo e N-butil-sulfamoilo;
para um grupo da fórmula -S(O)n.R1 anteriormente definida; metil-tio, etil-tio, propil-tio, butil-tio, metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, metil-sulfonilo e etil-sulfonilo; e fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, benzamido ou benzeno-sulfonamido suportando opcionalmente os substituintes halogêneo, alquilo(C^-C^) ou alcoxi(C^-C^): fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, benzamido ou benzeno-sulfonamido suportando opcionalmente 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente de fluor, cloro, bromo, metil, etil, metoxi e etoxi.
Uma significação particular para R quando representa alquilo(C^-Cg) é por exemplo alquilo(C^-C^) tal como metilo, etilo, propilo ou butilo; e quando representar fenil-alquilo(C^-C^) é, por exemplo benzilo, 1-fenil-etilo ou 25
-fenil-etilo.
Uma significação particular para um substituinte opcional quando R representar fenilo ou fenil-alqu_i lo(C^-C4) é, por exemplo fluor, cloro, bromo, iodo, metilo, etilo, metoxi ou etoxi.
As significações para os substituintes opcionais em Q, que possuem interesse particular são, por exemplo, halogéneo, (especialmente bromo, cloro e iodo), alcanoã^ lo(C^-Cg) (e especialmente 2,2-dimetil-propionilo), alquilo(C^-C,) (e especialmente metilo), alcoxi(C,-C,) (e especialmente me b 1 b — toxi e t-butoxi) e benzilo, cujo anel de benzeno pode suportar opcionalmente 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemen te entre halogéneo, alquilo (C-^-C4) e alcoxi (C^-C4) .
Uma significação preferida para Q é, por exemplo, tienilo ou benzo-tienilo.
Um grupo particular de novos compostos da presente invenção com particular interesse é constituído por tiofenos ou furanos de fórmula II ou III (apresentadas em anexo) em que X é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo(C^-Cg), alcanoilo(C^-Cg), alcoxi(C^-Cg) e benzilo, suportando este ultimo opcionalmente 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, alquilo(C,-C.) e al1 - - 1 4 coxi(C^-C4); e X representa hidrogénio, halogeneo, ou alquilo(Ci~Cg); em conjunto com os seus sais não tóxicos.
Ha ainda outros grupos de novos compostos da presente invenção constituídos pelos compostos de fórmula 1 em que Q representa:
a) benzo/b/furano ou benzo/b/tiofeno; e
b) indolilo ou N-/alquilo (C^-Cg)/'indolilo e em cada grupo Q suporta 1 ou 2 substituintes opcionais seleccionados independentemente entre qualquer das significações ante riormente definidas para X; em conjunto com os seus sais não tóxicos .
Uma significação preferida para X é, por exemplo, hidrogénio, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxi, t-butoxi ou 2,2-dimetil-propionilo.
Deve subentender-se que quando Q re6
presentar um radical hetero-aromãtico bicíclico ou tricíclico, o grupo -SO2.CH2.NO2 pode estar localizado nos anéis heterociclico ou do benzeno.
Os novos compostos de interesse parti, cular englobam os que estão descritos nos Exemplos que se apresentam mais adiante, possuindo interesse especial os que estão descritos nos exemplos 1, 2, 9, 11, 13, 19, 25, 28 e 32 proporcionando-se com os seus sais não tóxicos como um aspecto adicional da presente invenção.
A invenção engloba ainda composições farmacêuticas constituídas por um composto de formula 1 ou por um seu sal não tóxico, conforme anteriormente definido, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. As composições da presente invenção podem ser apresentadas em diver sas formas convencionais. Assim, podem assumir uma forma adequada para utilização oral (por exemplo, podem assumir a forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pos ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), uma forma adequada para uma utilização tópica (por exemplo cremes, unguentos, geles ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas) ou para administração parenteral (por exemplo uma solução esterilizada aquosa ou oleosa para dosagem intra venosa, subcutânea, intramuscular ou intravascular) ou a forma de um supositório para dosagem rectal.
As composições da presente invenção podem ser preparadas de acordo com procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos na especialidade. Assim, as composições destinadas a utiliza ção oral podem conter, por exemplo, um ou vários agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes adequados farmacêutica mente aceitáveis para uma formulação em pastilha englobam, por exemplo, diluentes inertes como a lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes granuladores e desintegradores tais como amido de cereais ou ácido alginico; agentes ligantes tais como a gelatina ou o amido; agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, ácido esteárico ou
talco; agentes conservantes tais como £-hidroxi-benzoato de etilo ou de propilo, e anti-oxidantes tais como o acido ascórbico. As formulações em pastilha podem ser revestidas ou não revestidas, quer para modificar a sua desintegração e a subsequente absorção do ingrediente activo no interior do tracto gastrointestã. nal, quer para melhorar a sua estabilidade e/ou o seu aspecto, utilizando-se, se for caso disso, agentes de revestimento conven cionais e procedimentos bem conhecidos na especialidade.
As composições para utilização oral podem apresentar-se na forma de cápsulas de gelatina dura em que se mistura o ingrediente activo com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou na forma de cápsulas de gelatina macia em que se mistura o in grediente activo com agua ou com um óleo tal como oleo araquídico, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm geralmen te o ingrediente activo numa forma finamente pulverizada em conjunto com um ou vários agentes de suspensão, tais como carboxi-metil-celulose de sódio, metil-celulose, hidroxi-propil-metil-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma alcântira e goma de acãcio; agentes dispersantes ou humectantes tais como a lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo estearato de polioxi-etilenoi ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcóois alifã ticos de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etileno-oxi-cetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com esteres parciais derivados de ácidos gordos e de um hexitol tal como o mono-oleato de polioxi-etileno sorbitol, ou produtos de condensa ção de óxido de etileno com esteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem conter também um ou vários conservantes (tais como £-hidroxi-benzoato de etilo ou de propilo), anti-oxidantes (tais como o ácido ascórbico) agentes corantes, agentes aromatizantes, e/ou agentes edulcorantes (tais como a sacarose, sacarina ou aspartamo).
As suspensões oleosas podem ser fórmu ladas fazendo a suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal
(tal como o óleo araquídico, azeite, ôleo de sésamo ou óleo de côco) ou num óleo mineral (tal como a parafina líquida). As suspensões oleosas podem conter também um agente espessante tal como a cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes edulcorantes podem ser os anteriormente referidos, podendo adicionar-se agentes aromatizantes para proporcionar uma prepara ção oral de sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas por adição de um anti-oxidante como o ácido ascórbico.
Os pós e grânulos dispersíveis adequa dos para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de ãgua contêm geralmente o ingrediente activo em conjunto com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão e um ou vários conservantes, Os agentes dispersantes ou humectantes adequados e os agentes de suspensão adequados estão exemplificados pelos já anteriormente descritos. Também podem estar presentes excipientes adicionais tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser apresentadas na forma de emulsões óleo-em-ãgua. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como o azeite ou o ôleo araquídico, ou um óleo mineral, tal como por exemplo a parafina líquida ou uma mistura de qualquer desses óleos. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo gomas de formação natural tais como a goma de acácia ou a goma alcântira, fosfatidos de formação natural tais como a soja, leci_ tina, ou esteres ou esteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol (por exemplo mono-oleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos esteres parciais com óx_i do de etileno tais como o mono-oleato de polioxi-etileno sorbita no. As emulsões podem conter também agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formu lados com agentes edulcorantes tais como o glicerol, propileno-glicol, sorbitol, aspartamo ou sacarose, e podem conter também um emoliente, conservante, aromatizante e/ou um agente corante.
As composições farmacêuticas podem • também apresentar-se na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa
J
injectável e esterilizada, a qual pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos utilizando um ou vários agentes di£ persantes ou humectantes apropriados e agentes de suspensão, já anteriormente referidos. Uma preparação injectável e esterilizada pode ser também uma solução ou suspensão injectável esterilizada num diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitãvel, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.
É possível preparar formulações para supositórios misturando o ingrediente activo com um excepiente adequado não irritante, o qual seja sólido às temperaturas ordinárias mas líquido à temperatura rectal, fundindo consequentemen te no recto para libertar o fármaco. Os excipientes adequados en globam, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno-glicõis.
As formulações tópicas, tais como os cremes, unguentos, geles e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas podem ser obtidas geralmente formulando um ingrediente activo com um veículo ou diluente convencional, topicamente acei tável, utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade. As formulações tópicas para administração sobre os olhos encontrar-se-ão geralmente na forma de um unguento, gel ou solução esterilizada tamponada para um valor de pH oftalmicamente aceitãvel, por exemplo no intervalo compreendido entre 7,£ -7,6.
A quantidade de ingrediente activo que se combina com um ou vários excipientes para proporcionar uma forma de dosagem simples variará necessariamente de acordo com o paciente que se pretende tratar e com a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral em seres humanos conterá geralmente, por exemplo, entre 0,5 mg e 1 g de ingrediente activo em combinação com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes, a qual pode variar entre 5 e 98% em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem conterão geralmente entre 1 mg e 500 mg de um ingrediente activo.
Os sais não tóxicos adequados englobam, por exemplo, os sais farmacêuticamente aceitáveis tais como os sais de metal alcalino (por exemplo de potássio ou de sódio), .ti
de metal alcalino-terroso (por exemplo de cálcio ou de magnésio), sais de amónio e de alumínio e sais com bases orgânicas que proporcionem catiões fisiologicamente aceitáveis, tais como os sais de metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, piperidina e morfolina. Adicionalmente, para os ingredientes activos que sejam suficientemente alcalinos (por exemplo os que contenham um grupo alquilo-amino ou dialquil-amino) os sais não tóxicos adequados englobam, por exemplo, sais de adição de ãcido farmacêutica e fi. siologicamente aceitáveis tais como os sais com ácidos halogenidricos, ãcido sulfúrico, ácido fosfórico, ãcido cítrico e ãcido maleíco.
É possível obter os novos compostos da presente invenção de acordo com procedimentos normalizados da química orgânica já conhecidos para a preparação de compostos es> truturalmente análogos, utilizando por exemplo um ou vãrios dos procedimentos descritos na publicação de (Zeilstra et alia em Rec. Trav. Chim. Pays Bas 1974, 93, 11-14) . Proporcionam-se tais processos como um aspecto adicional da invenção e ilustram-se com os procedimentos seguintes nos quais Q possui qualquer das significações anteriormente definidas.
(a) Faz-se reagir um sulfinato de metal alcalino de fórmula
Q.SO2 M+ (fórmula IV) em que M+ representa um catião de metal al calino e especialmente de sõdio ou de potássio, com nitrometano e iodo na presença de um alcõxido (C-^-Cg) de metal alcalino tal como o t-butÕxido de potássio ou o metóxido de sõdio. A reacção efectua-se preferencialmente na presença de um solvente polar adequado, por exemplo, dimetil-formamida (DMF) ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) (que são preferen ciais) ou N-metil-2-pirrolidona, a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre -309 C e 209 C e convenientemente próxima de 09 C. O nitrometano encontra-se presente geralmente em excesso.
É possível obter os sulfinatos de metal alcalino, por exemplo, a partir dos correspondentes ácidos sulfinicos da fórmula Q.SO2H por reacção com o hidróxido ou o al cóxido(C^-Cg) de metal alcalino apropriado, tal como o metóxido ou tõxido de sõdio ou de potássio. Os próprios ácidos sulfinicos podem ser obtidos a partir dos correspondentes cloretos de sulfo nilo da fórmula Q.SC^Cl através de uma redução convencional utilizando sulfito de sódio ou zinco em pó e ãgua. Frequentemente é possível obter os cloretos de sulfonilo por cloro-sulfonação directa do composto apropriado de fórmula Q.H utilizando ãcido cio ro-sulfónico em excesso, ou por sulfonação do composto apropriado da fórmula Q.H para proporcionar o ãcido sulfónico da fórmula
Q.SO^H, o qual depois ê convertido no cloreto de sulfonilo, por exemplo, por reacção com pentacloreto de fósforo. Em alternativa é possivel obter frequentemente os sulfinatos de fórmula IV, por exemplo, por litiação do composto heterocíclico apropriado de fórmula Q.H seguindo-se a reacção com dióxido de enxofre e a con versão no pretendido sal de metal alcalino conforme necessário, por exemplo o sal de sódio tal como ilustrado no Exemplo 3 adian te indicado.
(b) Faz-se reagir uma sulfona de fórmula Q.SC^.CH^ (fórmula V) com um nitrato de alquilo(C^-C^), tal como o nitrato de etilo, propilo, isopropilo ou amilo, na presença de uma base forte.
Uma base forte particularmente adequa da é, por exemplo, um alcano(C^-Cg) de metal alcalino tal como butil-lítio.
Preferencialmente efectua-se a reacção na presença de um solvente ou diluente adequado, por exemplo um êter tal como o tetra-hidrofurano ou o êter t-butil-metílico, e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre -809 C e 109 C. As sulfonas necessárias de fórmula V podem ser preparadas de acordo com procedimentos normalizados bem conhecidos na especialidade, por exemplo por oxidação do correspondente composto metil-tio de fórmula Q.S.CH^ (fórmula VI) utilizando condições análogas às descritas para o processo (c) que se descreve a seguir .
(c) Faz-se a oxidação de um tio-éter de fórmula Q.S.C^.NC^ (fór mula VII).
Os agentes de oxidação adequados englobam os que se encontram descritos na especialidade para a con versão de um grupo tio em grupos sulfonilo e que sejam compatíveis com a presença de outros grupos funcionais sensíveis, os quais podem estar presentes como substituintes em Q. Assim, por
exemplo, ê possível utilizar peróxido de hidrogénio, um perácido orgânico (tal como o ácido perbenzõico ou peracético) ou tetra-acetato de chumbo. Em alternativa pode utilizar-se um periodato de metal alcalino (tal como o metaperiodato de sódio), per-sulfa to de metal alcalino (tal como o mono-persulfato de potásio) ou permanganato de metal alcalino (tal como o permanganato de potã^ sio), ou oxigénio gasoso na presença de um catalisador adequado como a platina. Preferencialmente efectua-se a oxidação num solvente ou diluente convencional adequado para tais oxidações, por exemplo em ácido acético ou propiónico, e a uma temperatura geralmente compreendida entre 09 C e 809 C.
Em alguns casos ê possível formar o correspondente derivado sulfõxido do tio-éter de fórmula VII como intermediário isolável. O processo da presente invenção englo ba também a oxidação de tal intermediário sulfõxido para proporcionar uma sulfona de fórmula I, por exemplo, fazendo a reacção com um permanganato de metal alcalino (tal como o permanganato de potásio) num solvente adequado tal como o ácido acético aquoso e a uma temperatura compreendida entre 209 C e 809 C.
É possível obter os tio-éteres de par tida de fórmula VII de acordo com procedimentos convencionais da química orgânica, por exemplo, a partir de um sal de potássio ou de sódio dos tiõis correspondentes da fórmula Q.SH (fórmula VIII fazendo a conversão nos correspondentes ácidos tio-acéticos da fórmula Q.S.Cí^.CC^H (fórmula IX) (ou um seu ester alquílico(C^-C^) tal como o ester metiiico ou etílico) por reacção com ácido cloro- ou bromo-acético (ou um seu ester alquílico(C^-C^)) na presença de uma base adequada. Depois faz-se reagir o ácido IX (ou um seu ester alqui lico (C^-C^)) com nitrato de alquilo (C^—Cj-) e com um alcano(C^-Οθ) de metal alcalino, por exemplo nitrato de isopropilo e butil-lítio, sob condições idênticas às utilizadas para o processo (b) anterior, para proporcionar o sal de metal alcalino do correspondente ácido 2-nitro-acêtico da fórmula
Q.S.CH(N02) .CC^H (fórmula XI) (ou do seu ester alquílico(C^-C^)). Os ácidos de fórmula XI são instáveis e descarboxilam facilmente. A acidificação do sal de metal alcalino de um ácido de fórmula XI permite o isolamento de um tio-éter de fórmula VII. Pode fa13
zer-se a hidrólise de um ester de um ãcido de fórmula XI, por exemplo, utilizando uma base aquosa para proporcionar o ácido de fórmula XI e depois acidifica-se para proporcionar um tio-éter de fórmula VII. Também ê possível obter convenientemente os este res dos ácidos de fórmula XI fazendo reagir o apropriado nitro-acetato de alquilo(C^-C^) com o necessário cloreto de sulfenilo da fórmula Q.SC1 (fórmula XII) na presença de uma base tal como o fluoreto de potássio. Ê possível obter os tiõis de fórmula VIII de acordo com procedimentos convencionais da química dos compostos heterocíclicos, por exemplo, conforme ilustrado nos Exemplos anexos.
Também é possível obter convenientemente os tio-éteres de fórmula VII fazendo reagir o composto apropriado da fórmula Q.SH (fórmula VIII) com nitro-metano na pre sença de um agente oxidante adequado (tal como o ferrocianeto de sódio ou de potássio), geralmente em meio aquoso ou parcialmente aquoso, sob condições alcalinas, na presença de um solvente orgâ nico (tal como o éter dietílico) e a uma temperatura geralraente compreendida entre 09 C e 259 C.
Em alternativa é possivel obter os tio-éteres de fórmula VII fazendo reagir o composto apropriado de fórmula Q.S.CHg (fórmula VI) com um halogeno-nitrometano (tal como bromo-nitrometano) a uma temperatura geralmente compreendida entre 909 C e 1809 C e na ausência de qualquer solvente ou d_i luente (ou na presença de um diluente de elevado ponto de ebulição tal como o éter difenilico).
(^.) Faz-se reagir um sulf inato de metal alcalino da fórmula Q.SO? M (formula em gUe M+ represen-ta catião de metal alcalino (e especialmente de sódio ou de potássio), com um halogeno-nitro metano (tal como bromo-nitrometano).
De preferência irradia-se a mistura de reacção com luz e o processo desenvolve-se geralmente na presença de um solvente polar adequado (tal como DMF ou DMPU) e a uma temperatura geralmente compreendida entre -309 C e 409 C.
(e) Quando se pretender um composto em que Q represente um grupo indolilo ou carbazolilo suportando até 3 substituintes opcionais e suportando o substituinte R no átomo de azoto do anel conforme
anteriormente definido, faz-se reagir um composto da fórmula I, na qual Q representa o correspondente grupo 1,2,3,4-tetra-hidro-carbazolilo ou indolinilo substituído, com um agente de desidro genação (tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona), pre ferencialmente na presença de um solvente orgânico inerte de ele vado ponto de ebulição (tal como o xileno) e a uma temperatura geralmente compreendida entre 909C-1809 C.
Faz-se notar que nos compostos de fór mula I da presente invenção Q pode suportar uma ampla diversidade de substituintes reactivos. Consequentemente, pode ser necessário proteger um ou vários desses substituintes reactivos por um processo convencional em algum dos passos antes de se efectuar um dos anteriores procedimentos desde (a) até (e) e depois re move-se o grupo de protecção como passo final, Deste modo, por exemplo, pode proteger-se um substituinte hidroxi utilizando, por exemplo, um grupo de protecção acilo (tal como acetilo, benzoilo ou metil-sulfonilo), t-butilo, alilo, benzilo ou trialquiL -sililo (tal como t-butil-dimetil-sililo); pode proteger-se um substituinte amino utilizando, por exemplo, um grupo de protecção acilo (tal como acetilo ou benzoilo) ou alcoxi(C^-C^)-carbonilo (tal como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou t-butoxi-car bonilo); pode proteger-se uma cetona tal como se protege o seu cetal (por exemplo o seu cetal com 2,2-dimetil-propano-l, 3-diol); e pode proteger-se um substituinte carboxi, por exemplo, na forma do seu ester alquilico(C^-C^) (especialmente metilico, etílico ou t-butílico) ou do seu ester benzíico. Os grupos de protecção apropriados e os procedimentos necessários para a protecção e para a desprotecção dos substituintes reactivos encontram-se bem descritos na bibliografia geral da química orgânica. Em consequência, a presente invenção engloba também um desenvolvimento de um dos processos desde (a) até (e) para a preparação de um composto de fórmula I, conforme anteriormente definido, o qual se caracteriza por se utilizar um material de partida das fórmulas IV, V ou VII, em que um ou vários dos substituintes reactivos presentes como substituintes em Q (tais como hidroxi, amino ou carboxi, respectivamente) foram protegidos com grupos de protecção apropriados, e depois efectua-se a remoção apropriada do grupo de protecção, como passo final.
Seguidamente, quando se pretender um composto de fórmula I em que R representa alquilo(C^-Cg) ou fenil-alquilo (C^-C^) opcionalmente substituído, faz-se a alquilação do correspondente composto de fórmula I em que R representa hidrogénio, por exemplo, por reacção com um halogeneto de alquilo (C^-Cg) ou com um halogeneto de fenil-alquilo(C^-C^) opcionalmente substituído (tal como um iodeto ou brometo de alquilo ou um cloreto ou brometo de fenil-alquilo). Geralmente efectua-se a reacção na presença de uma base forte, por exemplo, um hidreto de metal alcalino (tal como o hidreto de sódio) ou utilizando o sal de metal alcalino previamente formado (tal como o sal de lítio, de sódio ou de potássio) do composto de fórmula I em que R representa hidrogénio e num solvente ou diluente adequado tal co mo N,N-dimetil-formamida, tetra-hidrofurano ou éter t-butil-meti. lico e a uma temperatura geralmente compreendida entre Φ9 C 609 C.
Seguidamente, quando se pretender um composto em que Q suporta um substituinte halogéneo ou nitro, é possível obtê-lo, por exemplo, utilizando um procedimento de nitração ou de halogenação directa bem conhecido na especialidadepor exemplo a bromação em ácido acético a uma temperatura geralmente compreendida entre 09 C - 409 C conforme ilustrado no Exem pio 10 adiante descrito.
Seguidamente, quando se pretender um sal não tóxico, pode fazer-se reagir um composto de fórmula I com uma base apropriada que possua um catião não tóxico ou, quan do Q suportar um substituinte alcalino (tal como amino, alquil-amino ou dialquil-amino) pode preparar-se um sal de adição de ácido não tóxico por reacção com um ácido apropriado que possua um anião não tóxico.
Muitos dos materiais de partida até agora referidos são novos, por exemplo os tio-éteres da fórmula
Q.S.CH^.NO^ (fórmula VII) e os ácidos sulfínicos da fórmula
Q.SO-H em conjunto com os seus sais de metal alcalino da fórmula - +
Q-SC>2 M (formula IV) em que M representa um catiao de metal alcalino, proporcionando-se como um aspecto adicional da presente invenção.
Conforme anteriormente especificado, os compostos de fórmula 1 inibem a enzima aldose reductase. Deste modo os compostos são valiosos, por exemplo, para o tratamento das doenças ou estados de saúde que sejam provocados por quan tidades excessivas de produtos tais como o sorbitol, que se formam no corpo por processos catalizados pela enzima aldose reductase .
Pode demonstrar-se a propriedade de inibir a enzima aldose reductase in vivo de acordo com o seguinte ensaio laboratorial normalizado:
Fizeram-se ratazanas diabéticas (conforme demonstrado pela glicosuria severa que se verificou estar presente) doseando-os com estreptozotocina. Depois os animais fo ram tratados diariamente com doses do composto ensaiado durante um, dois ou cinco dias. Seguidamente, procedeu-se ao sacrifício dos animais duas-seis horas após a dose final e procedeu-se â re moção do cristalino do olho e/ou dos nervos ciáticos. Após um procedimento de processamento normalizado fez-se a determinação em cada tecido dos niveis de sorbitol residual por cromatografia gás/liquido após conversão nos derivados poli-trimetil-sililo. A inibição de aldose reductase in vivo pode avaliar-se depois fazen do a comparação dos níveis de sorbitol residual nos tecidos obti dos no grupo diabético de ratazanas com os niveis de um grupo de ratazanas diabéticas não tratadas com qualquer dose e de um grupo de ratazanas normais não tratadas com qualquer dose.
Também se pode demonstrar a proprieda de de inibição da enzima aldose reductase in vitro. Assim, num procedimento normalizado faz-se o isolamento de aldose reductase parcialmente purificada porum processo conhecido, a partir de cristalinos de bovinos. Pode determinar-se a percentagem de inibição desta capacidade da enzima in vitro para catalisar a redução de aldoses em alcoóis poli-hídricos, e particularmente para reduzir a glicose a sorbitol, provocada por um composto ensaiado utilizando métodos espectrofotomêtricos normalizados.
A título de ilustração das propriedades inibidoras de aldose reductase dos compostos de fórnula I, o — 8 composto do Exemplo 1 apresentou um valor IC^g de 5,4 x 10 M no
anterior ensaio in vitro e um valor de 2,1 mg/kg no anterior ensaio in vivo.
De um modo geral os compostos de fórmula I demonstram uma significativa inibição em um ou nos dois ensaios anteriormente referidos, por exemplo, uma inibição signi^ ficativa no ensaio in vivo para uma dose (geralmente p.o.) de 100 mg/kg ou muito menor sem qualquer evidência de manifesta toxicidade, e com um valor IC^g no anteriormente referido ensaio in vitro de aproximadamente 10 θΜ ou muito inferior.
Os compostos de fórmula I serão administrados principalmente de forma sistémica (geralmente pela boca) a um animal de sangue quente para proporcionar um efeito terapêutico ou profilático veiculado indirectamente pela inibição da enzima aldose reductase, por exemplo numa dose diária compreendida entre 1 e 40 mg/kg. Para os seres humanos estima-se a pos; sibilidade de se administrar uma dose diária total compreendida entre 15 e 800 mg por pessoa, se necessário aplicada em doses di. vididas, Todavia, a quantidade exacta do composto administrado variará naturalmente de alguma forma, por exemplo, com a idade e o sexo do paciente e com a gravidade e intensidade do estado que se pretende tratar.
Os compostos de fórmula I também podem ser administrados topicamente, por exemplo, por administração tópica directa ao tecido ou orgão no qual seja necessária a inibição da enzima, por exemplo, por administração tópica no olho. A quantidade exacta do composto administrado dependerá necessariamente da formulação utilizada. Assim, por exemplo, quando se administra uma solução poderá utilizar-se geralmente uma concentração do composto contendo até 0,01% em peso. De modo idêntico, quando se administra um unguento poder-se-ã utilizar geralmente uma concentração do composto ate 2% em peso. As formu lações tópicas dos compostos de fórmula I podem ser administradas no olho de um animal, por exemplo, pessoa ou cão, que necessite de tratamento e/ou que necessite da prevenção contra catara tas diabéticas ou renitopatia, por um processo convencional, uti_ lizando por exemplo uma formulação tópica para gotas ou para lavagem dos olhos.
As composições podem conter também um ou vãrios agentes diferentes que sejam conhecidos por possuirem um efeito útil no tratamento de diabetes ou de galactosemia, por exemplo um agente hipoglicémico tal como tobultamida, clorpropamida ou glibenclamida.
Seguidamente ilustrar-se-ã a presente invenção com os exemplos não limitativos nos quais, salvo quando especificado de outro modo:
(i) todas as evaporações foram efectuadas por evaporação rota tiva in vacuo.
(ii) todas as operações foram efectuadas â temperatura ambiente, isto é, no intervalo entre 18-269 C;
(iii) a cromatografia intermitente em coluna efectuou-se sobre sílica (Merck Art. 7734) e a cromatografia liquida de pres são média (MPLC) efectuou-se sobre sílica (Merck Art.
9385), encontrando-se os dois materiais disponíveis em E Merck e em (Co., Darmstadt, Alemanha Federal); e a cromatografia em camadas preliminar (PLC) efectuou-se sobre lâ minas revestidas com sílica (Schleicher & Schull Art. G1505/LS254), disponível em (Schleicher & Schull, Dassel, Alemanha Federal);
(iv) determinou-se a pureza dos produtos químicos por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), por anã lise de cromatografia de camada fina, por espectroscopia de massa e/ou microanãlise;
(v) fez-se a determinação dos espectros de RMN em deutero-clo rofõrmio (CDCl^) a 200 MHz e os dados apresentam-se em va lores delta (partes por milhão) relativamente ao tetrametil-silano como padrão; utilizam-se as abreviações conven cionais para os tipos de sinais, tais como s, singleto; d, dubleto; dd, dubleto de dubletos; lr, largo; et cetera, (vi) o éter do petróleo (p.e. 60-809 C) encontra-se referido como (gasolina 60-809 C) ;
(vii) os rendimentos são apenas a título ilustrativo e não são necessariamente os máximos atingíveis com um cuidadoso de senvolvimento do processo; e (viii) todos os produtos finais possuem microanãlises e espectros de RMN consistentes com as estruturas indicadas.
EXEMPLO 1
Com arrefecimento em gelo adicionou-se gota a gota uma solução de nitrometano (5,92 g) em dimetil-formamida seca (DMF) (20 ml) a uma solução de t-butoxido de potássio (4,93 g) em DMF seca (100 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois tratou-se com uma solução de tofeno-2-sul. finato de sódio /preparado a partir do correspondente ácido sulfinico (6,5 g) conforme descrito a seguir/ também em DMF seca (80 ml) seguindo-se a adição de iodo (11,18 g). Agitou-se a mistura em banho de gelo durante 1,5 horas e depois tratou-se com uma solução de meta-bi-sulfito de sódio a 20% p/v (50 ml) para eliminar a cor escura. Diluiu-se a mistura com água (1 litro), acidificou-se com ácido clorídrico concentrado e depois extraiu-se com êter (3 x 100 ml). Os extractos étereos combinados foram lavados com ãgua, procedeu-se à secagem sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para proporcionar o produto bruto na forma de um óleo amarelo (4,6 g).
Purificou-se este óleo por cromatogra fia intermitente numa coluna (50 x 7 0 mm diâmetro) de sílica uti lizando como eluente cloreto de metileno. O material (1,17 g) assim obtido foi ainda purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 50-75% de cloreto de metileno em hexano, seguindo-se a cristalização a partir de hexano para proporcionar 2-(nitrometil-sulfonil)tiofeno na forma de um sólido cristalino branco (350 mg), p.f. 32-349 C; RMN: 5,66 (s, 2H), 7.2-7.3 (t, 1H), 7.85-7.95 (quarteto de dubletos, 8 linhas, 2H); espectro de massa m/e (ionização química) 225 (M+NH.) , (impacto de electroes): 207 (M ); microanalise, encontrado: C,29.0; H,2.6; N,6.4 %; C5H5NO4S2 calculado: C,29.0; H,2.4; N,6.8%.
Obteve-se o sal sulfinato do modo seguinte :
Adicionou-se uma porção de cloreto de tiofeno-2-sulfumilo (10 g) a uma solução agitada de hepta-hidrato de sulfito de sódio (32,8 g) e de bicarbonato de sódio (10,92
g) em água (100 ml) a 709 C. Agitou-se a solução a esta temperatura durante 1,5 horas. Depois arrefeceu-se rapidamente, ajustou -se para pHl por adição de ácido sulfúrico a 60% e extraiu-se a
mistura com éter (3x100 ml). Os extractos étereos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e procedeu-se â evaporação para proporcionar ãcido tiofeno-2-sulfinico na forma de um óleo (6,5 g). Dissolveu-se este óleo em metanol (70 ml) contendo metó xido de sódio derivado da adição de sódio metálico (1,21 g). Decorridos 10 minutos removeu-se o metanol in vacuo para proporcio nar um resíduo sólido de tiofeno-2-sulfinato de sódio, o qual se secou por destilação azeotrópica com tolueno in vacuo e utilizou -se directamente na reacção anterior.
EXEMPLO 2
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, mas partindo de cloreto de 2-cloro-tio feno-5-sulfunilo (10 g) e com a formação intermédia de ãcido 2-cloro-tiofeno-5-sulfinico, obteve-se após cromatografia intermi. tente, recristalização a partir de acetato de etilo a 5% /hexano seguindo-se cromatografia em coluna e recristalização adicional a partir de acetato de etilo/hexano, 2-cloro-5-(nitrometil-sulfo nilo)tiofeno na forma de um sólido cristalino branco (136 mg), p.f. 76-779 C; RMN: 5.66 (s,2H), 7.1 (d,lH), 7.67 (d.lH); m/e (impacto de electrões): 241 (M+); microanãlise, encontrado: C,25.0; H,1.8; N,5.5%; C^H^ClNO^Sg calculado: C,24.9 H,1.7; N,5.8%.
EXEMPLO 3
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1 mas partindo de benzofuran-2-sulfinato de sódio (7,0 g) e efectuando a reacção a -209 durante 1 hora, obteve-se após cromatografia e recristalização a partir de aceta to de etilo/hexano, utilizando carvão activado, 2-(nitrometil-sulfonil)benzofurano na forma de um sólido branco (0,4 g), p.f. 70-729 C; RMN: 5.8 (s,2H), 7.3-7.85 (m,5H); m/e (impacto de elec trões) 241 (M+) ; microanãlise, encontrado: C,45.1, H,3.0; N,5.8%; C9H?NO5S calculado: C,44.8; H,2.9; N,5.8%.
Preparou-se o sal sulfinato utilizado
no Exemplo anterior do modo seguinte:
Adicionou-se uma solução de butil-lítio em hexano (1,5M) (46,7 ml) a uma solução agitada de benzo-fu rano (10 g) em éter seco com sódio (200 ml) à temperatura ambien te. Uma ligeira reacção esotérmica levou a solução ao refluxo du rante cerca de 5 minutos. Agitou-se a solução durante 20 minutos â temperatura ambiente, arrefeceu-se para uma temperatura entre -209 C e -309 C e depois tratou-se com dióxido de enxofre gasoso (ca. de 12 g) após o que o sal sulfinato de litio começou a precipitar imediatamente. Agitou-se a solução rapidamente durante uma hora e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Filtrou-se o benzofuran-2-sulfinato de lítio sólido e lavou-se com acetona seca e com éter seco em sódio. Após a secagem in vacuo a 309 C durante 24 horas sobre pentôxido fosforoso, este pro duto bruto pesava 11 g. O espectro de massa (impacto de electrões) apresentou um valor m/e 181 para o ião sulfinato e m/e 117 (181-SO2).
Dissolveu-se o anterior sal de lítio em ãgua e acidificou-se a solução para pHl e extraiu-se com éter Procedeu-se â secagem dos extractos combinados e evaporou-se. De pois converteu-se o ãcido benzofuran-2-sulfínico resultante no correspondente sal de sódio utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1. Obteve-se assim benzofuran-2-sulfinato de sódio no estado sólido (11,15 g) o qual se utilizou sem purificação adicional na reacção anterior.
EXEMPLO 4
Adicionou-se uma porção de uma solução de peroxi-mono-sulfato de potássio (nome comercial Oxone’, 600 mg; 0,98 mmol) em água (1,5 ml) a uma solução vigorosamente agitada de 5-(nitrometil-tio)benzo/b/tiofeno (150 mg; 0,67 mmol) em 1,2-dimetoxi-etano (3 ml). Agitou-se a mistura durante 20 horas e depois diluiu-se com ãgua (10 ml). Extraiu-se a mistura aquosa com dicloro-metano (2 x 10 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina (2 x 10 ml), procedeu-se à secagem (Na2SO4) e evaporou-se o solvente. Purificou-se o resí22
duo castanho (100 mg) por cromatografia intermitente utilizando como eluente dicloro-metano para proporcionar 5-(nitrometil-sulfonil)benzo/b/tiofeno na forma de um sólido cristalino branco (50 mg, após recristalização a partir de tolueno), p.f. 105-1069 C; RMN: 5.62 (s,2H), 7.52 (d,lH), 7.70 (d,lH), 7.84-7.88 (dd,lH), 8.10-8.15 (d,lH), 8.45 (d,lH); m/e (impacto de electrões): 257 (M+) ; (ionização química) 275 (M+NH^)+; microanálise, encontradcc C,41.7; H,2.7; N,5.0%; CgH7NC>4S2 calculado: C,42.0; H,2.7; 5.4%.
Obteve-se o material de partida do mo do seguinte:
(i) Adicionou-se diversas porções de 5-amino-benzo/b/tiofeno (6,3 g? 42 mmol) a uma solução agitada de ácido sulfúrico a 98% p/v (23 ml) e de ãgua (120 ml) , mantendo-se a 0-59 C. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (3,5 g; 50 mmol) e de ãgua (15 ml) e agitou-se a mis^ tura durante 30 minutos a 09 C. Destruiu-se o excesso de ãcido nitroso por adição de ácido sulfâmico em excesso. Adicionou-se a mistura de reacção (contendo o derivado sul. fato de 5-diazónio) a uma mistura agitada de ãcido 2-mercapto-acético (3,8 ml; 55 mmol), de carbonato de cobre alcalino (2,8 g) e de acetona (40 ml) a 09 C. Decorrida 1 ho ra aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Adicio nou-se acetato de etilo (50 ml) e removeu-se o material in solúvel por filtração através de terras de diatomãceas. Ex traiu-se o filtrado com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo combinado foi depois extraido com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Os extractos aquosos combinados foram acidificados para pH4 com áci. do clorídrico 2M e extraiu-se novamente com acetato de eti lo. Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina, procedeu-se à secagem (Na2SO4) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente uma mistura de tolueno/acetato de etilo 80:20 v/v. Obteve-se deste modo o ãcido 2-benzo/b/tien-5-il-tio)acético (A), na forma de um sólido cristalino branco (1,6 g, após recristalização a partir de tolueno/hexano), p.f. 94-959 C; RMN (90 MHz):
3.7 (s,2H), 7.3-8.0 (m,5H), 8.4-9.2 (lr, IH): m/e (ionização química): 242 (M+NH4)+; microanãlise, encontrado: C, 53.8; H,3.6%. cxQHg°2S2 caícula<^°: C,53.6; H,3.6%.
(ii) Adicionou-se uma solução 1,55 M de butil-lítio em hexano (6,2 ml; 10 mmol) a uma solução agitada de A (1,1 g; 5 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (30 ml) mantida a -409 C sob uma atmosfera de argon. Quando a adição ficou completa, agitou-se a mistura durante 1 hora a -59 C. Depois adicionou-se gota a gota nitrato de iso-amilo (2 ml; 15 mmol) à mistura agitada a -59 C. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção durante mais 2 horas a uma temperatura entre -5 e 09 C. Acidificou-se a mistura (contendo 2-(benzo/b/tien-5-il-tio)-2-nitro-acetato de lítio) para pH2 por adição de ãcido clorídrico 2M e depois deixou-se em repouso duran te 30 minutos à temperatura ambiente, tendo cessado a libertação de dióxido de carbono (produzido por discarboxila ção do ãcido 2-(benzo/b/-tien-5-il-tio)-2-nitro-acético) decorrido esse tempo. Depois adicionou-se água (50 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados sucessivamente com uma solução sa turada de hidrogeno-carbonato de sódio, e depois com uma solução salina, procedeu-se ã secagem (Na2SC>4) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o óleo residual por cromatografia intermitente utilizando como eluente hexano/tolueno/75:25 v/v para proporcionar 5-(nitrometil-tio)-benzo/b/tiofeno na forma de um óleo amarelo; RMN (90 MHz): 5.5 (s,2H), 7.2-8.0 (m,5H); m/e (impacto de eiec trões): 225 (M+).
EXEMPLO 5
Adicionou-se uma solução aquosa a 3% de permanganato de potássio (83 ml; 16,2 mmol) a uma solução agi. tada de 4-(nitrometil-sulfinil)-dibenzofurano (3,72 g; 13,5 mmol) a 509 C em ãcido acético (100 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente e depois tratou-se com uma solução aquosa saturada de meta-bi-sulfito de sódio até fi24
car incolor. Seguidamente diluiu-se a mistura de reacção ccm ãgua (200 ml). Removeu-se o material sólido por filtração, secou
-se ao ar e recristalizou-se a partir de tolueno/ciclo-hexano pa ra proporcionar 4-(nitrometil-sulfonil)dibenzofurano na forma de um sólido cristalino branco (2,95 g), p.f. 162-1659 C; RMN (DMSOd,): 6.80 (s,2H) 7.48-8.79 (m,7H); m/e (impacto de elec+ troes): 291 (M ); microanalise, encontrado: C,53.6; H,3.0; N,4.7 %; C. -jHnNOcS calculado: C,53.6; H,3.1; N,4.8%. jl j y o
Obteve-se o material de partida do mo do seguinte:
(i) Agitou-se dibenzofurano (25 g; 148 mmol) em tetra-hidrofurano seco (THF) a 29 C sob uma atmosfera de argon e adicio nou-se uma solução 1,55 M de butil-lítio em hexano (96 ml; 144 mmol) a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu 59 C. Agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente durante 4,5 horas, arrefeceu-se para -669 C e adicionou-se lentamente pó de enxofre (4,8 g; 150 mmol), provocando uma reacção exotérmica até -629 C. Agitou-se a mis tura de reacção e deixou-se aquecer até à temperatura ambi. ente durante 1 hora. Verteu-se a solução castanho escuro em ãgua (500 ml). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água (100 ml e 50 ml). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com éter (100 ml). Tratou-se a camada aquosa (contendo o sal de lítio de dibenzofuran-4-tiol) com uma solução de carbonato de potássio (10,3 g; 75 mmol) e de ãcido cloro-acético (14,1 g; 149 mmol) em ãgua (50 ml). Re moveu-se o solvente residual por evaporação. Tratou-se a solução aquosa resultante com ãcido clorídrico 2M (150 ml). Recolheu-se o precipitado sólido por filtração, secou-se ao ar e recristalizou-se a partir de tolueno/ciclo-hexano para proporcionar ãcido 2-(dibenzofuran-4-il-tio)-acético (B) no estado sólido e com uma cor branco sujo (28,2 g) ; microanãlise, encontrado: C,65.0; H,3.8%; ci4Hi0°3S calculado: C,65.1; H,3.9%.
(ii) Adicionou-se uma solução 1,55 M de butil-lítio em hexano (50 ml; 78 mmol) a THF seco (200 ml) à temperatura de -609 C sob uma atmosfera de argon. Adicionou-se uma solução de
ácido tio-acético (B) (10,0 g; 39 mmol) em THF seco (60 ml) a esta solução agitada durante 20 minutos a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu -509 C. Agitou-se a solu ção amarela a -409 C durante 1 hora e depois adicionou-se nitrato de iso-amilo (15,6 ml; 117 mmol) durante 7 minutos. Agitou-se a mistura de reacção e deixou-se atingir a tempe ratura ambiente durante 2 horas. Depois acidificou-se com ácido clorídrico 2M (100 ml) para descarboxilar o intermediário derivado de ácido 2-nitro-acético. Quando cessou a libertação de gaz, adicionou-se ãgua (500 ml) e acetato de etilo (200 ml) e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se esta camada aquosa com acetato de etilo (50 ml). As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (5 x 50 ml) e depois removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano 5:95 v/v para proporcionar 4-(nitrometil-tio)dibenzofurano (C) na forma de um sólido branco (3,87 g, após recristalização a partir de ci clo-hexano), p.f. 78-799 C; microanálise, encontrado: C, 60.2; H,3.5; N,5.3%; C-^gH^NO^S calculado: C,60.2; H,3.5; N,5.4% .
(iii) Adicionou-se numa sóporção uma solução de peroxi-mono-sulfato de potássio ('Oxone’, marca comercial; 12,8 g; 20,8 mmol) em ãgua (52 ml) a uma solução agitada do derivado de nitrometil-tio (C) (3,64 g; 14,1 mmol) em 1,2-dimetoxi-eta no (75 ml). Agitou-se a mistura vigorosamente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com ãgua (300 ml). Recolheu-se por filtração o sólido obtido, secou-se ao ar e recristalizou-se a partir de tolueno para proporcionar 4-(nitrometil-sulfinil)-dibenzofurano na forma de um sólido branco (3,82 g), p.f. 174-1769 C; microanálise, encontrado: C,56.8; H,3.2; N,5.0%; C13HgNC>4S calculado: C,56.7; H,3.3; N,5.1%.
EXEMPLO 6
EXEMPLO 6
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 5, mas partindo de 2-metoxi-3-(nitrometbl -sulfinil)dibenzofurano (0,97 g; 3,2 mmol) obteve-se 2-metoxi-3-(nitrometil-sulfonil)-dibenzofurano na forma de um sólido branco (787 mg, após recristalização a partir de tolueno), p.f. 172-1749 C; RMN (DMSO-dJ : 4.1 (s,3H) 6.6 (s,2H) 7.45-8.15 (m,6H);
° ~ + m/e (impacto de electrões): 321 (M ); microanalise, encontrado: C,52.7; H,3.5; N,4.3%; Ο-^Η-^ΝΟθΞ calculado: C,52.3; H,3.5; N,
4.4%.
Obteve-se o material de partida do mo do seguinte:
Xi) Agitou-se 3-amino-2-metoxi-dibenzofurano (10 g; 46,9 mmol) numa mistura de ãcido acético (100 ml), de ãgua (120 ml) e de ãcido sulfúrico concentrado (23,5 ml) a 809 C durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura para 09 C e adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (3,9 g; 57 mmol) em ãgua (15 ml) a uma velocidade tal que a temperatura não ex cedeu 49 C. Arrefeceu-se a mistura para -59 C. Decorridos 15 minutos decompôs-se o excesso de nitrito de sódio por adição de ãcido sulfãmico em excesso (0,9 g). Adicionou-se a solução de sal diazónio numa corrente estacionãria a uma mistura agitada de carbonato de cobre alcalino (2,9 g) em ãgua (50 ml) â temperatura de 09 C, à qual havia sido adicionado aãido tioglicólico (4,1 ml; 59 mmol). Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente durante 30 minutos e depois agitou-se durante 4,5 horas até cessar a libertação de gaz (azoto). Depois adicionou-se acetato de etilo (100 ml) e removeu-se o material sólido por filtração atra vés de terras de diatomãceas, lavando-se a almofada de fil tração com acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica do filtrado e fez-se a extracção dos produtos de lavagem com uma solução aquosa 2M de hidróxido de sódio (7 x 100 ml). Estes extractos contendo o produto /conforme indicado por cromatografia de camada fina (tlc) de uma aliquota neu tralizada em silica, utilizando como eluente acetato de etilo/ foram combinados, lavados com êter (100 ml) e de27
pois neutralizados com ãcido clorídrico 2M na presença de éter (100 ml). Separou-se esta camada etérea, lavou-se com uma solução salina e evaporou-se o solvente. Adicionou-se tolueno ao resíduo e depois removeu-se por evaporação para remover o ácido acético remanescente. O sólido castanho amarelado residual recristalizou a partir de tolueno para proporcionar o ãcido 2-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il-tio)acé tico (D) na forma de um sólido de cor bronzeada (2,60 g) , p.f. 180-1829 C, o qual se utilizou sem purificação adicio nal.
(ii) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito na parte (ii) do Exemplo 5 para a preparação do material de partida C no Exemplo 5, converteu-se o ãcido tio-acético D (3,4 g; 11,8 mmol) em 2-metoxi-3-(nitrometil-tio)dibenzofurano (E) obtido na forma de um sólido amarelo ténue (1,20 g), p.f. 115-1179 C (após cromatografia intermitente utilizando cono eluente acetato de etilo/hexano 1:9 v/v e após cristalização a partir de ciclo-hexano); microanãlise, encontrado: C,57.9; H,3.8; N,4.7%; C-^H NO S calculado: C,58.1; H,3.8; N,4.8%.
(iii) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito na parte (iii) do Exemplo 5, converteu-se o derivado de nitrometil-tio E (1,11 g; 3,8 mmol) em 2-metoxi-3-(nitrometil-sulfinil)dibenzofurano, obtido na forma de um sólido branco sujo (1,01 g), p.f. 172-1749 C após cristalização a partir de tolueno; microanãlise, encontrado: C,55.1; H,3.5; N,4.5 %; C]_4HilNO5S calculado: C,55.1; H,3.6; N,4.6%.
EXEMPLO 7
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 5 mas partindo de 4-(nitrometil-sulfinil) dibenzofurano (211 mg; 073 mmol) obteve-se 4-(nitrometil-sulfonil)dibenzo-tiofeno na forma de um sólido branco (51 mg), p.f. 145-1469 C, após cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano 1:4 v/v e após cristalização do pro duto inicial a partir de tolueno/ciclo-hexano; o material apre28
sentou RMN (DMSOd,): 6.7 (s,2H), 7.6-8.9 (m,7H); m/e (impacto de — θ + — electrões): 307 (M ); e microanalise, encontrado: C,51.0; H,2.9; N,4.4%; C^2H9NO4S2 calculado: C,50.8; H,3.0; N,4.6%.
Obteve-se o 4-(nitrometil-sulfinil) di. benzo-tiofeno do modo seguinte:
(i) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito na parte (i) do Exemplo 5 para a preparação do ácido tio-acético B, converteu-se 4-amino-dibenzo-tiofeno (13,7 g; 68,8 mmol) em ácido 2-(dibenzo-tien-4-il-tio)acético (F), obtido na forma de um sólido amarelo (3,96 g, após cristalização a partir de tolueno) e o qual se utilizou sem purificação adicional.
(ii) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito na parte (ii) do Exemplo 5 para a preparação do derivado de nitrome til-tio C, converteu-se o ácido tio-acético F (3,8 g; 13,9 mmol) em 4-(nitrometil-tio)dibenzo-tiofeno (G) (0,81 g),
p.f. 85-869 C (após cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano 5:95 v/v e apôs cristalização a partir de tolueno/ciclo-hexano); microanãlise, encontrado: C,56.9; H,3.3; N,4.8%; ci3HgNO2S2 calculado: C,56.7; H,3.3; N,5.1%.
(iii) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito na parte (iii) do Exemplo 5, converteu-se o derivado de nitrometil-tio G (780 mg; 2,8 mmol) em 4-(nitrometil-sulfinil)dibenzo-tiofeno, obtido na forma de um sólido branco (243 mg), p.f. 151-1529 C (após cromatografia intermitente e após cristalização a partir de tolueno) ; microanãlise, encontrado: C,53.2; H,3.0; N,4.6%; C^H NO^ calculado: C,53.6; H,3.1; N,4.8%.
EXEMPLO 8
Adicionou-se uma porção de uma solução de peroxi-mono-sulfato de potássio ('Oxone' marca comercial; 22,2 g; 36,1 mmol) em ãgua (50 ml) a uma solução vigorosamente agitada de 3-(nitrometil-tio)indol (2,5 g; 12 mmol) em metanol (50 ml). Agitou-se a mistura durante 16 horas e depois diluiu-se
com ãgua (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos combinados e removeu-se o solven te por evaporação. Purificou-se o óleo residual por MPLC eluindo com acetato de etilo/hexano (3:7 v/v, aumentando gradualmente a polaridade até 2:3 v/v) para proporcionar 3-(nitrometil-sulfonil) indol (0,35 g) , p.f. 181-1829 C (após trituração com hexano/éter); microanãlise, encontrado: C,45.5; H,3.4; N,11.2%; CgHg^O^S calculado: C,45.0; H,3.3; N,11.7%.
Obteve-se o material de partida do mo do seguinte:
(i) Adicionou-se uma solução IM de hidróxido de potássio (32 ml; 32 mmol) a uma suspensão agitada de iodeto de S7(3-indolil) isotio-urónio (3,2 g; 10 mmol) em etanol (7,5 ml) sob uma atmosfera de argon, seguindo-se a adição de ãcido cloro-acético (1,05 g; 11 mmol). Aqueceu-se a mistura a 809 C durante 4 horas, deixou-se arrefecer e evaporou-se o material volátil. Tratou-se o resíduo com ãgua (100 ml). Separou-se a mistura por filtração. Acidificou-se o filtrado arrefecido com gelo para pH2 com ácido clorídrico 2M.
Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 75 ml). Os extractos combinados foram lavados com água, com uma solução salina e depois procedeu-se à se cagem (MgSO^) e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com éter /hexano para proporcionar ãcido (3-indolil-tio)acético (H) no estado sólido (1,6 g).
(ii) Adicionou-se gota a gota uma solução 1,1M de butil-lítio em hexano (258 ml; 284 mmol) a uma solução agitada de ãcido tio-acético H (19,1 g; 92,3 mmol) em THF anidro (500 ml) mantida a -409 C sob uma atmosfera de argon. Depois de se completar a adição deixou-se a temperatura da mistura aumentar até -59 C. Gota a gota adicionou-se nitrato de propilo (37 ml; 371 mmol) à mistura agitada a -59 C, tendo de pois sido agitada durante 2 horas a 09 C. Acidificou-se a mistura para pH2 com ãcido clorídrico 2M, diluiu-se com ãgua e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se (MgSO^) os extractos combinados e evaporou-se. Purificou-se o líquido residual por MPLC, eluindo com acetato de etilo/hexa no (1:9 v/v, aumentando gradualmente a polaridade até 1:4 v/v) para proporcionar 3-(nitrometil-tio)indol na forma de um óleo vermelho (2,5 g) , RMN: 5.28 (s,2H), 7.2-7.8 (m,5H),
8.3-8.75 (lr,lH), o qual se utilizou sem purificação adicio nal.
EXEMPLO 9
Adicionou-se ãcido m-cloro-perbenzóico (diluido a 80%, 4,9 g) em diversas porções, a uma solução agi tada de 2-metoxi-5-(nitrometil-tio)tiofeno (2,33 g) em clorofórmio (150 ml). Agitou-se a solução durante 16 horas. Removeu-se por filtração o ãcido m-cloro-benzóico precipitado. Lavou-se o filtrado com uma solução a 20% p/v de meta-bi-sulfito de sódio, separou-se por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente cio reto de metileno seguindo-se a recristalização a partir de etanol para proporcionar 2-metoxi-5-(nitrometil-sulfonil)tiofeno no estado sólido (1,4 g), p.f. 70-719 C; RMN (90 MHz): 4.0 (s3H), 5.57 (s,2H) , 6.35 (d,lH), 7.55 (d,lH); m/e (impacto de electrões): 237 (M+); microanãlise, encontrado: C,30.0; H,2.9; N,5.5%; CgHgNOgSg calculado: C,30.4; H,2.95; N,5.9%.
Preparou-se o material de partida do modo seguinte:
Obteve-se uma solução de di-isopropil -amida de lítio em hexano/THF adicionando butil-lítio (solução 1,55 M em hexano, 86,45 ml) a uma solução agitada de di-isopropil-amina (101 g) em FHF (100 ml) à temperatura de -709 C sob uma atmosfera de árgon. Decorrida 1 hora a -709 C adicionou-se à solução de di-isopropil-amida uma solução de ãcido 2-(2-metoxi-tien-5-il-tio)acético (obtido conforme descrito em (West German OLS n9. 1512272) ; 10,91 g) , durante 20 minutos a -709 C. Decorri_ das 2 horas a esta temperatura deixou-se aquecer até -409 C. Depois adicionou-se nitrato de iso-amilo (21,2 ml). Agitou-se a mistura a -409 C durante 2 horas e depois ã temperatura ambiente durante 16 horas. Acidificou-se a mistura para pH2 com ácido cio rídrico 2M e agitou-se durante 1 hora, tendo nesse período de
tempo o intermediário ácido 2-nitro-2-(2-metoxi-tien-5-il-tio)acético sofrido descarboxilação. Verteu-se a mistura em ãgua (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas primeiro com uma solução saturada de bi. carbonato de sódio (200 ml) (para se remover o material de parti, da ácido que não reagiu) e depois com hidróxido de sódio 2M (2 x 200 ml). Os últimos produtos de lavagem foram acidificados para pH2 com ácido clorídrico 2M e extraiu-se com éter (2 x 300 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos combinados na presen ça de carvão activado e evaporou-se. Purificou-se o óleo' residual por cromatografia em coluna sobre silica (300 g) utilizando acetato de etilo/hexano a 15% v/v como eluente para proporcionar 2-metoxi-5-(nitrometil-tio)tiofeno (2,9 g) na forma de um óleo; RMN (90MHz): 3.9 (s,3H), 5.25 (s,2H), 6.1 (d,lH), 7.0 (d,lH).
EXEMPLO 10
Adicionou-se uma solução de bromo (0,254 g) em ácido acético (2 ml) a uma solução agitada de 2-meto xi-5-(nitrometil-sulfonil)tiofeno (0,39 g) em ácido acético (8 ml). Decorrida 1 hora temperou-se a mistura com ãgua (10 ml). Re colheu-se o precipitado amarelo por filtração e recristalizou-se a partir de etanol para proporcionar 3-bromo-2-metoxi-5-(nitrome til-sulfonil)tiofeno na forma de um sólido branco (0,12 g) , p.f. 120-1219 C; m/e (impacto de electroes): 315, 317 /valor médio M+ para Br=80 ê 316/; RMn (90 MHz); 4.1 (s,3H), 5.50 (s,2H), 7.22 (s,lH); microanálise, encontrado: C,23.1; H,1.8; N,4.1%; CgHgBrNO5S2 calculado C,22.8; H,1.9; N,4.4%.
EXEMPLO 11
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 9, oxidou-se 2-metil-5-(nitrometil-tio)tiofe no (0,51 g) para proporcionar 2-metil-5-(nitrometil-sulfonil)tio feno seguindo-se a cromatografia como no Exemplo 9 e a recristalização a partir de acetato de etilo/hexano. Obteve-se o composto com o rendimento de 66% na forma de um .sólido branco, p.f. 7_3
-749 C; RMN: 2.62 (s,3H), 5.61 (s,2H), 6.92 (dd,lH), 7.66 (d,lH); m/e (impacto de electrões) 221 (M+); microanãlise, encontrado: C,32.3, H,3.2, N,6.0%; Οθί^ΝΟ^ calculado: C,32.6; H,3.2; N,6.34
Obteve-se o material de partida utili zando um procedimento idêntico ao descrito para o do Exemplo 9, mas partindo de ãcido 2-(2-metil-tien-5-il-tio)acético (descrito em (Zh. Obsch. Khim. 1959 , 29, 3631); 8,87 g) , adicionando o butil-lítio em hexano a -309 C e o nitrato de iso-amilo a 09 C. Ob teve-se o produto 2-metil-5-(nitrometil-tio)-tiofeno na forma de um õleo com um rendimento de 9% após cromatografia em coluna eluindo com 10% de acetato de etilo/hexano; RMN: 2.48 (s,3H),
5.38 (s,2H), 6.7 (m,lH), 7.1 (d,lH).
EXEMPLO 12
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 9, oxidou-se 3-(nitrometil-tio)tiofeno (0,21 g) para proporcionar 3-(nitrometil-sulfonil)tiofeno, obtido na forma de um sólido branco 0,072 g) , p.f. 74-759 C; RMN: 5.62(s,2h), 7.47(2xd,IH), 7.58(2xd,IH), 8.28(dd,lH); m/e (impacto de electrões) 207 (M+) ; microanãlise, encontrado: C,29.2, H, 2.4, N,6.6%; ΟςΗ NO^ calculado: C,29.0; H,2.4, N,6.8%.
Obteve-se o material de partida util/ zando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo 9, mas partindo de ãcido 2-(3-tienil-tio) acético (descrito em (Arkiv Khenie, 1963, 20, 297-304); 1,10 g). Obteve-se o produto 3-(nitrometil-tio) tiofeno na forma de um õleo (rendimento de 32%) com pureza suficiente para outra reacção; RMN: 5.34 (s,2H), 7.14 (dd,lH), 7.4 (dd,lH), 7.54 (dd, IH).
EXEMPLO 13
Utilizando uma versão modificada do procedimento descrito no Exemplo 1, converteu-se benzo/L·/tiofeno -2-sulfinato de sódio (10,0 g) em 2-(nitrometil-sulfonil)benzo/b/tiofeno (65 mg), p.f. 97-999 C; RMN: 5.73 (s,2H), 7.58 (m,2H), 7.96 (m,2H), 8.15 (s,2H); m/e (impacto de electrões) 257 (M+);
microanálise, encontrado: C,42.0; H,2.8; N,5.1% ; CgH7NO4S2 calcu lado: C,42.0; H,2.7; N,5.4%; as modificações do procedimento con sistiram em utilizar acetato de etilo nas extracções iniciais, em purificar o produto bruto por repartição entre uma solução sa turada de bicarbonato de sódio e cloreto de metileno, em acidifi. car (ãcido clorídrico 2M) a fase bicarbonato, em extrair com cio reto de metileno que se evaporou, e em purificar o resíduo após cromatografia por recristalização a partir de acetato de etilo/ /hexano.
Obteve-se o material de partida no estado sólido com um rendimento de 73% utilizando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo 3, partindo de benzo/b_7tiofeno (20,2 g) e tendo apresentado m/e (impacto de electrões( de 197+ (Μ o ião sulfinato).
EXEMPLO 14
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 9, oxidou-se 2-(nitrometil-tio)furano (1,0 g) para proporcionar 2-(nitrometil-sulfonil)furano. Efectuou-se a oxidação durante 2 horas apenas e após a remoção do ãcido cloro-benzõico precipitado, evaporou-se o solvente. Extraiu-se o residuo com gasolina em ebulição a 60-809 C (2 x 30 ml). A evaporação destes extractos proporcionou um óleo que se purificai parcialmente por PLC em gel de sílica (lâmina de 40 x 20 cm x 0,5 mm), eluindo com 25% v/v de acetato de etilo/gasolina 60-809 C. O material obtido foi ainda purificado por extracção a partir de uma solução em clorofórmio (50 ml), com hidróxido de sódio 2M (2 x 25 ml) acidificando-se depois com ãcido cloridrico 2M e extraindo-se com clorofórmio (2 x 30 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) destes extractos evaporou-se para proporcionar 2-(nitrometil-sulfonil) furano na forma de um óleo (105 mg); RMN: 5.70 (s,2H), 6.65 (m,lH), 7.35 (d,IH), 7.75 (s,lH); m/e (impacto de electrões): 192 (M+); microanálise, encontrado: C,32.0; H,2.7; N,7.4%; C5H5NO5S calculado: C31.4; H,2.6? N,7.35%.
Obteve-se o material de partida do modo seguinte:
fc
Adicionou-se lentamente uma solução de 1,6M de butil-lítio em hexano (93 ml) a uma solução de furano (10 g) em éter seco (385 ml). Ocorreu uma reacção exotérmica e a temperatura subiu para 309 C. Agitou-se a mistura durante 90 minutos e depois aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos. Adicionou-se enxofre em põ (4,8 g) em diversas porções durante 10 minu tos. Agitou-se a mistura durante 3 horas para proporcionar um precipitado espesso do sal de litio de furan-2-tiol. Tratou-se a suspensão com uma solução de hidróxido de sódio (6 g) em ãgua (200 ml) e adicionou-se a mistura resultante lentamente a uma so lução de ãcido cloro-acético (14,1 g) em ãgua MARIA 00 ml). Agitou-se a mistura durante 3 dias e depois extraiu-se com éter (2 x 200 ml). Procedeu-se à eliminação dos extractos. Acidificou-se a fase aquosa com ãcido clorídrico 2M e extraiu-se novamente com éter (4 x 200 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) destes extractos e evaporou-se para proporcionar o ãcido 2-(fur-2-il-tio)acético (J) na forma de um óleo castanho (20,2 g); RMN (90 MHz): 3.5 (s,2H), 6.40 (m,lH), 6.55 (d,lH), 7.5 (d,lH), 8.5-9.1 (s lr, 1H).
Procedeu-se ã nitração de uma porção de J (3,16 g) utilizando um procedimento idêntico ao descrito pa ra o Exemplo 9, Todavia, no processamento fez-se a lavagem dos extractos da mistura de reacção acidificada, apenas com uma solu ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio (para remover o ãcido carboxilico) e depois com uma solução salina. Obteve-se deste modo 2-(nitrometil-tio)furano na forma de um óleo instável cor de ambar (2,05 g) o qual se utilizou imediatamente, apresentando RMN (90MHz): 5.35 (s,2H), 6.5 (m,lH), 6.8 (d,lH), 7.6 (d,1H).
EXEMPLO 15
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 9 oxidou-se 5-metil-2-(nitrometil-tio)furano (2,0 g) para proporcionar 5-metil-2-(nitrometil-sulfonil)fu rano, obtido de um sólido branco cristalino, após cromatografia e cristalização a partir de etanol (0,52 g), p.f. 46-479 C; RMN (90MHz): 2.45 (s,3H), 5.65 (s,2H), 6.30 (d,lH), 7.30 (d,lH),
7.30 (d,lH) ; m/e (impacto de electrões) 205 (M+); microanãlise:
encontrado: C,35.1; H,3.55; N,6.5%; C^H^NO^S calculado: C,35.I;; H,3.4; N,6.8%.
Preparou-se o necessário material de partida a partir de 2-metil-furano (16,4 g) por um processo análogo ao descrito para o próprio furano no Exemplo 14, com a excep ção de neste caso se ter feito reagir o intermediário sal de lítio de 2-metil-furan-5-tiol com 2-cloro-acetato de metilo em éter seco a -209 C. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 dias e depois repartiu-se entre água (800 ml) e eter (3 x 400 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) das camadas orgânicas e evaporou-se. Destilou-se o óleo residual para proporcionar 2-(2-metil-fur-5-il-tio)acetato de metilo (40,1 g), p.e. 94-969 C/0,5 mm Hg; RMN (90MHz): 2.30 (s,3H), 3.45 (s,2H), 3.70 (s,3H), 5.95 (m,lH),
6.45 (d,lH).
Aqueceu-se este ester (18,6 g) ao refluxo em etanol (50 ml) contendo uma solução aquosa 2M de hidróxido de sódio (50 ml) durante 1 hora. Evaporou-se o solvente. Di_ luiu-se a mistura residual com gelo/ãgua MARIA 00 ml e extraiu-se com éter (3 x 20 ml). A camada aquosa arrefecida com gelo foi acidificada para pH 1 com ãcido clorídrico 6M e extraiu-se com éter (3 x 300 ml). Procedeu-se ã secagem (MgSO^) destes extracto e evaporou-se para proporcionar um óleo que recristalizou a partir de gasolina 60/809 C para proporcionar o ácido 2-(2-metil-fur-5-il-tio)acético (10,1 g) p.f. 35-369 C; RMN (90 MHz): 2.35 (s,3H), 3.50 (s,2H), 6.00 (m,lH), 6.55 (d,lH), 11.27 (lr.s).
EXEMPLO 16
Adicionou-se lentamente uma solução de 3-(nitrometil-sulfonil)indol (1,9 g; 7,9 mmol) em DMF seca (12 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (0,76 g de uma dispersão a 55% p/p em óleo mineral) em DMF seca (60 ml). Agitou-se a mistura até ter cessado a libertação de hidrogénio. Adicionou-se numa sõ porção uma solução de brometo de 4-bromo-2-fluoro-benzilo (2,14 g; 8 mmol) em DMF seca (12 ml). Agitou-se a mistu ra durante 2 horas e depois verteu-se em ãgua. Acidificou-se a mistura aquosa com ãcido clorídrico 2M e extraiu-se com acetato
de etilo. Procedeu-se à secagem (MgSO^) do extractos combinados e evaporou-se o solvente. Purificou-se o óleo residual por MPLC, eluindo com acetato de etilo/hexano (1:4 v/v) para proporcionar 1-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-3-(nitrometil-sulfonil)-indol (0,86 g), p.f. 164-1659 C (após recristalização a partir de acetato de etilo/hexano); microanãlise, encontrado: C,45.3; H,2.9 ;N,6.1% ; C16H12BrFN2°4S calculado; C,45.0; H,2.8; N,6.6%.
EXEMPLO 17
Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo 9, com a excepção de se ter efectuado a oxidação durante 2 horas, obteve-se 5- (nitrometil-sulfonil)-2-fenil. -tiofeno na forma de um sólido branco, p.f. 101-1029 C (após recristalização a partir de acetato de etilo/hexano) ; com um rendi, mento de 54%; RMN: 5.68(s,2H), 7.38(d,lH), 7.46(m,3H), 7.64(m,2H 7.81(d,lH); m/e (impacto de electrões) 283 (M+); microanãlise, encontrado: C,46.8; H,3.1; N,4.9%; cggH9NO4S2 calculado: C,46.6; H,3.2; N,4.95%; partindo de 5-(nitrometil-tio)-2-fenil-tiofeno, ele próprio obtido no estado sólido, p.f. 82-849 C /purificado por cromatografia intermitente (Merck Kieselgel Art. 7736) eluin do com cloreto de metileno/hexano (1:3 v/v); com um rendimento de 22%; RMN: 5.33 (s,2H), 7.21(d,lH), 7.29(d,lH), 7.39(m,3H), 7.57(dd,2H); partindo de ãcido 2-(2-fenil-tieno-5-il-tio) acético, ele próprio obtido pelo procedimento descrito em /West German OLS N9. 1512272/.
EXEMPLO 18
Gota a gota adicionou-se uma solu ção a 35% p/v de ãcido peracético em ãcido acético (3 ml) a uma solução agitada de 2-benzil-5-(nitrometil-tio)tiofeno (A) (1,60
g) em clorofórmio (20 ml). Agitou-se a solução e aqueceu-se a 609 C durante 2 horas e depois deixou-se arrefecer e diluiu-se com ãgua (20 ml). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução a 20% p/v de meta-bisulfito de sódio e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo
por cromatografia em coluna utilizando cloreto de metileno/hexano (1:1 v/v) para proporcionar 2-benzil-5-(nitrometil-sulfonil) tiofeno no estado sólido (0,56 g), p.f. 61-629 C (após recristalização a partir de éter/hexano); RMN: (250MHz): 4.40(s,2H), 5.62 (s,2H), 6.95(d,lH), 7.22-7.40(m,5H), 7.68(d,H); m/e (impacto de electrões): 297 (M+); microanãlise, encontrado: C,48.9; H,3.8; N,4.7%; C12Hi:lNO4S calculado: C,48.5; H,3.7; N,4.7%.
Obteve-se o tio-éter de partida (A) na forma de um óleo amarelo utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 9, com um rendimento de 33% /após purificação por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metilo/ /hexano (1:1 v/v)/; RMN: 4.11(s,2H), 5.26(s,2H), 6.71(d,lH), 7.13 (d, 1H) , 7.3(m,5H); m/e (ionização química) 283 (M+NH^)1; partindo acido 2-benzil-tieno-5-il-tio)acético, ele próprio obtido con forme descrito em /West German OLS N9. 1512272_/.
EXEMPLO 19
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 18, com a excepção de se ter efectuado a oxi dação durante 4 horas, obteve-se 4-bromo-2-(nitrometil-sulfonil)tiofeno na forma de um sólido branco, p.f. 114-1169 C (após tratamento com carvão activado e após recristalização a partir de etanol); com rendimento de 68%; RMN: 5.67(s,2H), 7.78(dd,2H); m/e (impacto de electrões) 285 (M ); microanãlise, encontrado: C,21.4; H,1.2; N,4.9%, C^BrNO^ calculado: C,21.0; H,1.4; N,4.9%; par tindo de 4-bromo-2-(nitrometil-tio)tiofeno, ele próprio obtido na forma de um óleo utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 9; com um rendimento de 44%; RMN: 5.32(s,2H), 7.25(d,lH), 7.38(d,lH); partindo de ácido 2-(4-bromo-tien-2-il-tio)acético, ele próprio obtido conforme descrito em /West German OLS N9. 1512272/.
EXEMPLO 20
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 18, com excepção de a oxidação se ter efec
tuado durante 24 horas, obteve-se 3-bromo-2-(nitrometil-sulfonil) tiofeno na forma de um sólido branco, p.f. 71-729 C (após recri£ talização a partir de éter/hexano); com rendimento de 60%; RMN: 5.82(s,2H), 7.26(d,lH), 7.83(d,lH); m/e (impacto de eiectrões)
285 (M ); microanãlise, encontrado: C,21.4, H,1.4, N,4.8%; C5H4BrNO4S2 calculado: C,21.0; H,1.4; N,4.9%; partindo de 3-bromo-2-(nitrometil-tio)tiofeno, ele próprio obtido como um óleo utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 9; com um rendimento de 43% /após purificação por cromatografia em colu na eluindo com cloreto de metileno/hexano (1:3 v/v)_/; RMN: 5.33 (s,2H), 7.10(d,lH), 7.5(d,lH); m/e (ionização química) 271 (M+NH4 a partir de ácido 2-(3-bromo-tien-2-il-tio) acético, ele próprio obtido do modo seguinte:
Adicionou-se diversas porções de uma solução de 3-bromo-tiofeno (16,3 g) em éter (25 ml) durante 20 minutos a uma mistura agitada de uma solução 1,5M de di-isopropil-amida de lítio em hexano (66,7 ml) e em éter (75 ml) à tempe ratura de -709 C, sob uma atmosfera de argon. Depois de se completar a adição manteve-se a mistura de reacção a -709 C durante 2 horas. Depois adicionou-se p6 de enxofre (3,2 g) em pequenas porções e agitou-se a suspensão resultante durante 2 horas a -709 C. Seguidamente verteu-se a mistura em gelo/ãgua (100 ml) e separou-se a fase aquosa e tratou-se com uma solução de ácido cloro-acético (9,45 g) e de carbonato de sódio (5,8 g) em ãgua (100 ml). Aqueceu-se a mistura a 909 C durante 2 horas e depois deixou-se arrefecer e extraiu-se com éter (150 ml). Procedeu-se à eliminação dos extractos. Acidificou-se a camada aquosa para pH2 com ácido clorídrico 2M, arrefecendo-se com gelo e extraiu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à secagem (MgSO4) dos extractos combinados e evaporou-se. Purificou-se o óleo residual por cromatografia intermitente eluindo com acetato de etilo, seguindo-se a recristalizaçao fraccional a partir de acetato de etilo/hexano, para proporcionar o ácido 2-(3-bromo-tien-2-il-tio) acético no estado sólido, com um rendimento de 25%, p.f. 64-659 C; RMN: 3.56(s,2H), 7.02 (d,IH), 7.48(d,lH); m/e (ionização quími ca) 270 (M+NH4)+.
EXEMPLO 21
Utilizando um procedimento de oxidação idêntico ao descrito no Exemplo 9 obteve-se 2-t-butil-5-(nitrometil-sulfonil)-tiofeno na forma de um óleo com um rendimento de 45%; RMN: 1.46(s,9H), 5.63{s,2H), 7.0(d,lH), 7.68(d,lH); m/e (impacto de electrões) 263(M ); microanãlise, encontrado: C,41.4; H,5.0; N,5.3%; CgH^gNO^S2 calculado: C,41.1; H,5.0, N,5.3%; partindo de 2-t-butil-5-(nitrometil-tio)tiofeno, ele próprio obtido na forma de um óleo com um rendimento de 37%; RMN(90MHz): 1.34 (s,9H), 5.28(s,2H), 6.72(d,lH), 7.10(d,lH); partindo de ãcido 2-(2-t-butil-tien-5-il-tio)acético, ele próprio obtido do modo se guinte:
Adicionou-se uma solução 1,55M de butil-litio em hexano (46,1 ml) a uma solução de 2-t-butil-tiofeno (10,0 g) em éter seco (50 ml) durante 10 minutos. Levou-se a mi;s tura ao refluxo durante 45 minutos e depois arrefeceu-se para -709 C e adicionou-se diversas porções de enxofre (2,27 g). Depois de se agitar durante mais 1 hora a -709 C verteu-se a mistu ra em ãgua (100 ml). Separou-se a fase aquosa e adicionou-se a uma solução de ãcido cloro-acético 6,7 g) e de carbonato de potássio (4,91 g) em ãgua (100 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e depois extraiu-se com éter. Pro cedeu-se à eliminação dos extractos. Arrefeceu-se a camada aquosa com gelo, acidificou-se para pHl com ãcido clorídrico 2M e ex traiu-se com éter. Fez-se a combinação dos extractos, lavou-se com ãgua e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar o ãcido 2-(2-t-butil-tien-5-il-tio)acético na forma de um sólido de baixo ponto de fusão, com um rendimento de 88%; RMN: 1.36(s,9H), 3.52(s,2H), 6.70(d,lH), 7.06(d,lH), 9.8 (b,lH).
EXEMPLO 22
Utilizando um procedimento de oxidação idêntico ao descrito no Exemplo 9 obteve-se 2-alil-5-(nitrometil-sulf onil) -tiofeno no estado sólido, p.f. 38-399 C (após re cristalização a partir de êter/hexano); com um rendimento de 33%;
RMN: 3.66(dd,2H), 5.2(m,lH), 5.26(m,lH), 5.62(s,2H), 5.86-6.1(m, 1H), 6.96(d,lH), 7.69(d,1H); m/e (impacto de electrões)247(M+); microanãlise, encontrado: C,38.8; H,3.6; N,5.5%; CgH9NO4S2 calcu lado: C,38.9; H,3.6; N,5.7%; a partir de ãcido 2-(2-alil-tien-5-il-tio)acético, ele próprio obtido do modo seguintes:
(i) Durante 20 minutos adicionou-se uma solução de tiofeno (16,8 g) em éter seco (20 ml) a uma solução 1,55 M agitada de butil-litio em hexano (129 ml) a 09 C, sob uma atmosfera de argon. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente du rante 1 hora, e depois arrefeceu-se para -209 C e tratou-se com uma solução de brometo de alilo (16,9 ml) em éter seco (30 ml) durante 15 minutos. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 horas e depois arrefeceu-se, verteu-se sobre gelo moído e extraiu-se com éter. Os extractos etéreos combinados foram lavados com água, procedeu-se à seca gem (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o óleo residual por destilação fraccional a pressão reduzida para proporcionar 2-alil-tiofeno na forma de um óleo, p.e. 40-429 C a 6 mm Hg; com um rendimento de 61%; RMN: 3.57(dm,2H), 5.05-5.22(m,2H), 5.99(m,lH), 6.8(dd,lH), 6.93(dd,lH), 7.14(dd, 1H) .
(ii) Durante 20 minutos adicionou-se uma solução de 2-alil-tiofe no (7,15 g) em éter seco (40 ml) a uma mistura agitada de uma solução de 1,55 M de butil-lítio em hexano (40,7 ml) e de éter seco (40 ml) â temperatura ambiente sob uma atmosfe ra de argon. Agitou-se a mistura durante 2 horas ao refluxo, arrefeceu-se para 09 C e adicionou-se diversas porções de enxofre (2,02 g). Agitou-se a mistura durante mais 15 minutos mantendo-se a temperatura de reacção a 09 C e depois adicionou-se 2-bromo-acetato de metilo (5,8 ml) duran te 10 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, depois verteu-se sobre gelo moldo e extraiu-se com éter. Os extractos etéreos combinados foram lavados com ãgua, procedeu-se à secagem (MgSO^) e evaporou -se. Depois agitou-se o óleo residual com uma mistura de uma solução 2M de hidróxido de sõdio (40 ml) em metanol (30 ml) durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com ãgua e ex41
SaWjanSBt^BÍ
traiu-se com éter. Procedeu-se à eliminação dos extractos. Acidificou-se a camada aquosa com ãcido clorídrico 2M para proporcionar pH2 e extraiu-se com éter. Procedeu-se à seca gem (MgSO^) destes extractos e evaporou-se para proporcionar o ãcido 2-(2-alil-tien-5-il-tio)acético na forma de um óleo, com um rendimento de 65%; RMN: 3.52(dm,2H), 5.05-5.22 (m,2H), 5.8-6.1(m,IH), 6.69(dd,lH), 7.08(d,lH), 9.0(b,lH); m/e (ionização química) 232 (M+NH^)+.
EXEMPLO 23
Utilizando um procedimento de oxidação idêntico ao descrito no Exemplo 18 obteve-se 3-metil-2-(nitrometil-sulfonil)-tiofeno na forma de um sólido branco, p.f. 3_1 -329 C (após recristalização a partir de acetato de etilo/hexano frio); com um rendimento de 40%; RMN (250 MHz): 2.54(s,3H), 5.63 (s,2h), 7.06(d,IH), 7.67(d,lH); m/e (impacto de electrões) 221 (M+); partindo de 3-metil-2-(nitrometil-tio)tiofeno, ele próprio obtido na forma de um óleo utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 9; com um rendimento de 20% /após purificação por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/hexano (1:1 v/v/7; RMN: 2.33(s,3H), 5.24(s,2H), 6.93(d,lH), 7.39(d,IH); m/e (ionização química) 207 (M+NH4)+; partindo de ãcido 2-(3-metil-tien-2-il-tio)acético, ele próprio obtido do mo do seguinte:
Gota a gota adicionou-se uma solução de 2-bromo-3-metil-tiofeno (10,0 g) em éter seco (20 ml) a uma mistura agitada de uma solução 1,55 M de butil-lítio em hexano (36,4 ml) e de éter seco (80 ml) a -709 C sob uma atmosfera de argon e agitou-se a mistura a -709 C durante 1 hora. Adicionou-se diversas porções de enxofre em pó (1,79 g) a -709 C e agitou -se a mistura durante 45 minutos a esta temperatura. Depois aque ceu-se a mistura para -609 C e adicionou-se gota a gota 2-bromo-acetato de metilo (5,2 ml). Deixou-se mistura aquecer até à tem peratura ambiente e agitou-se durante 18 horas, depois verteu-se • sobre uma mistura de gelo moído (50 g) e de ãgua (100 ml). Sepa. rou-se a camada orgânica, extraiu-se a camada aquosa com éter e
procedeu-se à combinação das fases orgânicas e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação e dissolveu-se o óleo residual em metanol (100 ml) . Adicionou-se uma solução 2M de hidróx^ do de sódio (40 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Removeu-se o material volátil por evaporação e repartiu-se o resíduo entre ãgua e cloreto de metileno. Separou-se a camada aquosa e acidificou-se para pH2 com ãcido clorídrico 2M, seguindo-se a extracção com cloreto de metileno. Procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos e evaporou-se para proporcionar o ãcido 2-(3-metil-tien-2-il-tio)acético na forma de um sólido de baixo ponto de fusão, com um rendimento de 65%; RMN (250MHz): 2.32(s,3H), 3.45(s,2H), 6.89(d,lH), 7.31(d,lH); m/e (impacto de electrões) 189(M+).
EXEMPLO 24
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 18 obteve-se 2,3,4-tricloro-5-(nitrometil-sulfonil)tiofeno na forma de um sólido branco, p.f. 122-1249 C (após recristalização a partir de éter/hexano).; com um rendimen to de 65%; RMN (250MHz): 5.80(s,2H); m/e (ionização química) 327 (M+NH^) ; microanãlise, encontrado: C,19.5; H,0.7; N,4.3%;
C5HgC1gNO4Sg calculado: C,19.3; H,0.6; N,4.5%; partindo de 2,3, 4-tricloro-5-(nitrometil-tio)tiofeno, ele próprio obtido no esta do sólido, p.f. 35-379 C /após purificação por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/hexano (1:3 v/v)/7; com um rendimento de 27%; RMN (250MHz): 5.34(s,2H); m/e (impacto de elec trões) 277(M+); partindo de ãcido 2-(2,3,4-tricloro-tien-5-il)acético (A).
Obteve-se o ãcido acético (A) no esta do sólido, p.f. 140-1419 C; com um rendimento de 77%; RMN: 2.8-3,6(s,lH), 3.7(s,2H); m/e (impacto de electrões) 276 (M+); utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 23, partindo de tetracloro-tiofeno, com a excepção de a reacção se ter efectuado a -209 C e de a hidrólise do ester intermediário se ter efectuado à temperatura ambiente.
EXEMPLO 25
Adicionou-se lentamente cloreto de 2-bromotiofeno-5-sulfonilo (preparado conforme descrito em (Buli. Chem. Soc. Japan, 1985, 58, 1063-1064) (6,5 g; 25 mmol) a uma so lução agitada de hidrogeno-carbonato de sódio (4,2 g; 50 mmol) e de hepta-hidrato de sulfito de sódio (12,6 g; 50 mmol) em água (50 ml), à temperatura de 709 C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1,5 horas, depois adicionou-se gelo (20 g) e la vou-se a mistura com éter (2 x 50 ml). Acidificou-se a fase aquo sa fria para pHl com ácido clorídrico 2M e extraiu-se rapidamente com éter (3 x 50 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos combinados e adicionou-se a uma solução de metóxido de sódio em metanol (preparada a partir de sódio metálico (1,7 g;
mmol) e de metanol (25 ml)). Depois evaporou-se a mistura até ã secura para proporcionar 2-bromo-tiofeno-5-sulfinato de sódio na forma de um sólido branco, o qual se dissolveu imediatamente em DMF seca (25 ml) e arrefeceu-se para -259 C. Depois acidificou-se bromo-nitrometano (7,0 g; 50 mmol), arrefeceu-se o banho de arrefecimento e irradiou-se a mistura agitada com uma lâmpada (240 Watt) durante 10 minutos. Seguidamente adicionou-se gelo, lavou-se a mistura com éter (3 x 100 ml) e acidificou-se a fase aquosa com ãcido cloridrico 2M. Depois extraiu-se a fase aquosa com éter (3 x 100 ml) e evaporou-se os extractos combinados para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia em gel de sílica (Merck Kieselgel Art. 7734) eluindo com clorofórmio, para proporcionar 2-bromo-5-(nitrometil-sulfonil)tiofeno na forma de um sólido cristalino branco (4,2 g), p.f. 103-1049 C (após recristalização a partir de éter); com um rendimento de 95%; RMN: 5.65(s,2H), 7.25(d,2H), 7.6(d,2H); m/e (impacto de eiectrões)
287(M+); microanãlise, encontrado: C,21.2; H,1.5; N,4.8%; C^í^Br NO4S2 calculado: C,21.0, Hl.4; N,4.9%.
EXEMPLOS 26-28
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 25, mas partindo do cloreto de sulfonilo apropriadamente substituído de fórmula Q.SO2C1, foram obtidos os frqBaaai*.·- gb « ^^^***W< -_»-| -LI
seguintes compostos de fórmula I, no estado sólido:
(EXEMPLO 26)
2,3-dibromo-5-(nitrometil-sulfonil)tiofeno, p.f. 108-1119 C (após recristalização a partir de éter/ /hexano); com um rendimento de 2%; RMN: 5.65(s,2H), 7.66(s,lH); m/e (impacto de electrões) 363(M+); microanálise, encontrado: C, 16.8; H,1.0; N,3.9%; C^Br^O^ calculado: C,16.5; H,0.8; N, 3.8%;
(EXEMPLO 27)
2-metil-3-(nitrometil-sulfonil)benzo/b/tiofeno, p.f. 92-939 C (apôs recristalização a partir de acetato de etilo/hexano); com um rendimento de 0,8%; RMN: 2.9(s,3H), 5.65(s,2H), 7.5{m,2H), 7.85(m,lH), 8.15(m,lH); m/e (impacto de electrões) 271(M+); microanálise, encontrado: C,44.3; H,3.4; N, 5.1%; ciqH9NO4S2 calculado: C,44.3; H,3.3; N,5.22%;
(EXEMPLO 28)
2-iodo-5-(nitrometil-sulfonil)tiofeno, p.f. 140-1419 C (após recristalização a partir de etanol); com um rendimento de 30%; RMN: 6.01(s,2H), 7.42(d,lH), 7.50(d,lH); m/e (ionização química) 351 (M+MH4)+, 333(M+); microanálise, encontrado: C,18.2; H,1.2; N,4.2%; CgH4INO4S2 calculado: C,18.0; H,1.2; N,4.2%.
Os cloretos de sulfonilo de partida da fórmula Q.SO2C1 utilizados nos Exemplos 27 e 28 foram obtidos do modo seguinte:
Obteve-se o cloreto de 2-metil-benzo/b/tiofeno-3-sulfonilo conforme descrito na Patente Norte Americana n9. 4391627, partindo de 2-metil-benzo/b/tiofeno, ele próprio obtido conforme descrito em (J.Am.Chem.Soc. , 1952, 74, 664). Obteve-se o cloreto de 2-iodo-tiofeno-5-sulfonilo conforme des45
crito em (Buli. Chem. Soc. Japan, 1985, 58, 1063-1064).
Exemplos 29 - 30
Utilizando um procedimento ao descrito no Exemplo 25, mas partindo de sal sulfinato de sódio aproprie damente substituído da fórmula Q.SC>2 Na+ em vez de 2-bromo-tiofe ηο-5-sulfinato de sódio, obteve-se os seguintes compostos de fór mula I:
(EXEMPLO 29)
7-metil-2-(nitrometil-sulfonil)benzo/b/tiofeno, p.f. 102-1039 C (após recristalização a partir de éter/hexano); com um rendimento de 1,5%*; RMN: 2.6(s,3H), 5.75 (s,2H), 7.45(m,2H), 7.85(m,lH), 8.15(s,lH); m/e (impacto de elec: trões) 271(M ); microanálise, encontrado: C,44.1; H,2.9 ;N,4.8%; C10H9NO4S2 calculado: C,44.3, H,3.3; N,5.2%;
/* Efectuou-se a reacção utilizando 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona como solvente em vez de DMF_/.
(EXEMPLO 30)
5-metil-2-(nitrometil-sulfonil)benzo/b/tiofeno, p.f. 96-979 C (após recristalização a partir de etanol aquoso); com um rendimento de 2,6%; RMN: 2.5(s,3H), 5.7 (s, 2H), 7.45(m,lH), 7.75(s,lH), 7.8(d,lH), 8.05(s,lH); m/e (impacto de electroes) 271(M+); microanálise, encontrado: C,44.4; H,3.3; N,4.9%; C^gHgNO4S2 calculado: C,44.3; H,3.3; N,5.2%.
Os sais sulfinato de sódio de partida da fórmula Q.SO2 Na+ utilizados nos Exemplos 29 e 30 foram obtidos utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3, partindo de 7-metil-benzo/b/tiofeno (preparado conforme descrito em (J. Chem. Soc., 1964, 981)) e partindo de 5-metil-benzo/b/tio feno, respectivamente.
EXEMPLO 31
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, mas partindo de benzo/b7tiofeno-3-sulfina to de sódio (1,1 g) obteve-se 3-(nitrometil-sulfonil)benzo/b7tio feno no estado sólido (20 mg), p.f. 72-739 C (apõs recristalização a partir de éter/hexano); RMN: 7.6(m,2H), 8.0(m,lH), 8.2(m, 1H), 8.55(s,lH); m/e (impacto de electrões) 275(M+); microanãlise, encontrado: C,41.9; H,2.7; N,5.4%; CgH^NO^S2 calculado: C, 42.0; H,2.7; N,5.4%.
Preparou-se o sal sulfinato de partida conforme descrito no Exemplo 1, partindo de cloreto de benzo/b/tiofeno-3-sulfonilo, ele próprio obtido conforme descrito na Patente Norte Americana n9. 4391627, com um rendimento de 63%.
EXEMPLO 32
Utilizando um procedimento de oxidação idêntico ao descrito no Exemplo 9, mas partindo de 4-metil-2-(nitrometil-sulfinil)-tiofeno (A) em vez de 2-metoxi-5-(nitro metil-tio)tiofeno, obteve-se 4-metil-2-(nitrometil-sulfonil)tiofeno na forma de um sólido branco, p.f. 71-729 C (após recristalização a partir de etanol aquoso); com um rendimento de 84%;
RMN (400MHz): 2.34(s,3H), 5.63(s,2H), 7.49(d,lH), 7.63(d,1H);m/e (impacto de electrões) 221(M+); microanãlise, encontrado: C,32.6 H,3.1; N,6.2%; ΟθΚ^ΝΟ^ calculado: C,32.6; H,3.17; N,6.33%.
Obteve-se o material de partida (A) do modo seguinte:
(i) Adicionou-se lentamente 3-metil-tiofeno (15 g) em éter seco (50 ml) a uma mistura agitada de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano (95,7 ml) e de éter (200 ml) sob uma atmosfera de argon. Depois de se agitar durante 90 minutos levou-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos e a seguir arrefeceu-se para uma temperatura inferior a 59 C. Adicionou-se pó de enxofre (4,9 g) em diversas porções man tendo-se a temperatura inferior a 109 C. Agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois tra tou-se com 2-bromo-acetato de metilo (14,2 ml) arrefecendo
a»
-se com gelo. Depois de se agitar durante 18 horas verteu-se a mistura em ãgua (300 ml), separou-se a camada etérea e extraiu-se novamente a camada aquosa com éter (200 ml). Procedeu-se ã secagem (MgSO^) das camadas etéreas combinadas e evaporou-se e dissolveu-se o óleo resultante em meta nol (80 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2M (76,5 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora, depois acidificou-se com ácido clorídrico 2M e verteu-se em ãgua (100 ml). Extraiu-se a mistura com éter (2 x 300 ml) e procedeu-se à lavagem dos extractos combinados com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Os produ tos de lavagem aquosos alcalinos foram acidificados com ãcido clorídrico 2M e extraiu-se com éter (2 x 200 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos combinados e evaporou-se para proporcionar o ãcido 2-(4-metil-tien-2-il. -tio)acético (B) na forma de um óleo (10,2 g; rendimento de 36%); RMN: 2.23(s.3H), 3.53(s,2H), 6.96(d,lH), 7.05(d, 1H); contendo aproximadamente 15% de ãcido 2-(3-metil-tien -2-il-tio)acético; o qual se utilizou sem purificação adicional .
(ii) Utilizando um procedimento de nitração idêntico ao descrito no Exemplo 9, mas utilizando nitrato de isobutilo em vez de nitrato de isoamilo, converteu-se o ãcido tio-acêtò^ co B em 4-metil-2-(nitrometil-tio)tiofeno (C), obtido na forma de um óleo (34% de rendimento); RMN (400MHz): 2.24 (s,3H), 5.3(s,2H), 7.07(dd,lH), 7.12(d,1H); contendo aproximadamente 15% de 3-metil-2-(nitrometil-tio)tiofeno; o qual se utilizou sem purificação adicional.
(iii) Utilizando um procedimento de oxidação idêntico ao descrito no Exemplo 9, com a excepção de se ter efectuado a reac ção durante 3 horas à temperatura ambiente seguindo-se 3 horas ao refluxo, converteu-se o tio-éter (C) em 4-metil-2-(nitrometil-sulfinil)tiofeno (A), obtido no estado sóli do, p.f. 73-759 C /após recristalização a partir de etanol /ãgua (2:1 v/v)/7; RMN (250MHz) : 2.34(bs,3H), 5.38-5.64 (m, 2H), 7.38(dd,lH), 7.42(d,1H); m/e (ionização química) 223 (M+NH^)*; microanãlise, encontrado: C,35.3; H,3.5; N,6.7%;
CgH^NO3S2 calculado: C,35.1; H,3.4; N,6.8%.
EXEMPLO 33
Utilizando um procedimento de oxidação análogo ao descrito no Exemplo 9 obteve-se 2-metoxi-metil-5-(nitrometil-sulfonil)-tiofeno na forma de um sólido branco, p. f. 50-519 C (após recristalização a partir de etanol aquoso); ccm um rendimento de 19%; RMN: 3.47(s,3H), 4.67(bs,2H), 5.63(s,2H), 7.08(dd,lH), 7.73(d,1H); m/e (ionização química) 269 (M+NH^)+; microanãlise, encontrado: C,33.7; H,3.6; N,5.5%; C7H9NO3S2 calou lado: C,33.5; H,3.6; N,5.5%; partindo de 2-metoxi-metil-5-(nitro metil-tio)tiofeno, ele próprio obtido na forma de um óleo, utili zando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 9 mas utilizando nitrato de isobutilo em vez de nitrato de isoamilo; com um rendimento de 12%; RMN: 3.38(s,3H), 4.56(bs,2H), 5.3(s,2H), 6.92(dd,2H), 7.2(d,2H); partindo de ácido 2-(2-metoxi-metil-tien -5-il-tio)acético, ele próprio obtido do modo seguinte:
(i) Adicionou-se uma solução de 2-hidroxi-metil-tiofeno (19,7 g) em DMF (40 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (7,6 g de uma dispersão a 60% p/p em óleo parafinico) lavado com hexano, em DMF (80 ml) mantendo-se a temperatura inferior a 309 C. Agitou-se a mistura durante 90 minutos e depois adicionou-se lentamente iodo-metano (10,8 ml) com arrefecimento em gelo. Depois de se agitar durante 2 horas verteu-se a mistura em ãgua (100 ml) e extraiu-se com éter (2 x 200 ml). Os extractos combinados foram lavados com ãgua (3 x 100 ml), procedeu-se à secagem (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 2-metoxi-metil-tiofeno bruto na forma de um óleo (18 g; 81,4%); RMN: 3.37(s,3H), 4.61(s,
2H), 6.99(m,2H), 7.28(m,lH); m/e (impacto de electrões)
128(M+).
(ii) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 32, parte (i), procedeu-se à litiação de 2-metoxi-metil-tiofeno (10,09 g) e fez-se reagir com enxofre a 25-309 C. Depois de se agitar a mistura de reacção durante 2 horas, verteu-se a mistura em ãgua (150 ml) e separou-se a camada
aquosa uma solução de carbonato de potãssio (5,45 g) e de ãcido cloro-acético (7,45 g) em ãgua (25 ml) e deixou-se a mistura em repouso durante 18 horas. Acidificou-se a mistu ra para pH2 com ãcido clorídrico 2M e extraiu-se com éter (2 x 150 ml). Fez-se a combinação dos extractos orgânicos, secou-se (MgSO^), tratou-se com carbono activado e evaporou-se para proporcionar o ãcido 2-(2-metoxi-metil-tien-5-il-tio)acético na forma de um óleo castanho viscoso (3,1 g; rendimento de 18%); RMN: 3.26(s,2H), 3.6(s,2H), 4.52(s, 2H), 6.95(d,lH), 7.09(d.lH); m/e (ionização química) 236 (m+nh4)+.
EXEMPLO 34
Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo 9, com a excepção de se ter efectuado a oxidação a 09 C e de se ter mantido a mistura de reacção a -189 C durante 2 dias, obteve-se 3-(4-metil-fenoxi)-2-(nitrometil-sulfo nil)tiofeno no estado sólido, p.f. 88-899 C (após recristalização a partir de éter); com um rendimento de 15%; RMN: 2.35(s.3H), 5.80(s.2H), 6.60(d,lH), 7.1(q,4H), 7.65(d,lH); m/e (impacto de electrões) 313 (M ); microanãlise, encontrado: C,46.2; H,3.5; N, 4.6%; cg2HllN^5S2 calculaó°: C,46.0; H,3.5; N,4.5%; partindo de 3-(4-metil-fenoxi)-2-(nitrometil-tio)tiofeno, ele próprio obtido na forma de um óleo /após purificação por cromatografia de camada fina preliminar sobre lâminas de gel de silica eluindo com ace tato de etilo/gasolina 60-809 C (1:1 v/v)_/; RMN: 2.35(s,3H), 5.25 (s,2H), 6.65(d,lH), 7.0(q,4H), 7.37(d,1H); m/e (ionização química) 299 (M+NH4)+ 282(M+); partindo de ãcido 2-/3-(4-metil-fenoxi) tien-5-il-tio7-acêtico, o qual se obteve do modo seguinte:
Gota a gota adicionou-se uma solução 1,5 M de butil-litio em hexano (13,2 ml) a uma solução agitada de 3-(4-metil-fenoxi)tiofeno (3,8 g; 20 mmol) (obtida conforme descrito em (J.O.C., 1982, 47, 1756)) em êter seco (40 ml) a -709 C sob uma atmosfera de argon. Deixou-se a mistura aquecer ’ atê à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 4 horas.
·_ Arrefeceu-se novamente a mistura de reacção para -709 C e adicio nou-se diversas porções de põ de enxofre (0,64 g;;20 mmol). Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção a -109 C durante 2 horas e depois adicionou-se lentamente uma solu ção de ãcido cloro-acético (0,94 g) e de carbonato de potássio (1,58 g) em ãgua (15 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, depois removeu-se a fase orgânica e agitou -se a fase aquosa durante mais 17 horas. Lavou-se a fase aquosa com éter (30 ml), tratou-se com gelo e depois acidificou-se para pH2 com ãcido clorídrico 2M e extraiu-se com éter (3 x 50 ml). Procedeu-se ã secagem (MgSO^) dos extractos combinados e removeu -se o solvente por evaporação para proporcionar um óleo o qual se purificou por cromatografia em coluna (Merck Kieselgel Art 7734) eluindo com acetato de etilo/gasolina 60-809 C (1:1 v/v), para proporcionar o ãcido 2-/3- (4-metil-f enoxi) tien-5-il-tio_/acé tico, na forma de um óleo (0,52 g; rendimento de 9,2%); RMN: 2.23 (s,3H), 3.30(s,2H), 6.55(d,lH), 6.9(q,4H), 7.15(d,lH).
EXEMPLO 35
Adicionou-se uma solução a 35% p/v de ãcido peracético em ãcido acético (5 ml) a uma solução de 2-(4-cloro-fenil)-5-(nitrometil-tio)furano (A) (1,1 g; 3,7 mmol) em clorofórmio (20 ml) e deixou-se em repouso durante 17 horas. Ver teu-se a mistura de reacção numa solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) e extraiu-se com clorofórmio (3 x 20 ml). Procedeu -se à secagem (MgSO^) dos extractos combinados e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia de camada fina preliminar eluindo com acetato de etilo/gasolina 60-809 C (1:3 v/v), para proporcionar 2-(4-cloro-fenil)-5-(nitrometil-sulfonil)furano na forma de um sólido bran co (0,074 g) , p.f. 1469 C (após recristalizaçao a partir de éter): RMN: 5.70(s,2H), 6.85(d,lH), 7.45(d,lH), 7.60(q,4H); m/e (ioniza çao quimica): 319 (M+NH^) , 301 (M ); microanãlise, encontrado:
C,44.0; H,2.6; N,4.5%; C^HgClNOgS calculado: C,43.8; H,2.7; N, 4.6%.
Obteve-se o tio-eter de partida (A) por um processo de nitração anãlogo ao descrito no Exemplo 9,
partindo de ãcido 2-(2-(4-cloro-fenil)fur-5-il-tio)acético, ele próprio obtido por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 34, partindo de 2-(4-cloro-fenil)furano, o qual se preparou de acordo com o procedimento descrito em (J. Chem. Soc., 1946, 875) .
EXEMPLO 36
Utilizando um procedimento de oxidação idêntico ao descrito no Exemplo 5, mas partindo de 3-metil-7-(nitrometil-sulfinil)-benzo/b/tiofeno (A) (1,12 g; 4,39 mmol) e de permanganato de potássio (0,47 g; 2,97 mmol) ã temperatura ambiente, obteve-se 3-metil-7-(nitrometil-sulfonil)benzo/b/tiofe no na forma de um sólido amarelo (215 mg), p.f. 115-116,59 C (após purificação por cromatografia intermitente utilizando dicloro-metano/hexano (4:1 v/v) seguindo-se a cristalização a partir de isopropanol): RMN: 2.55(s,3H), 5.7(s,2H), 7.3(s,lH), 7.6-8.1(m,3H); m/e (impacto de electrões) 271 (M ); microanalise, encontrado: C,44.4; H,3.4; N,4.8%; C1QHgNO4S2 calculado: C,44.3; H,3.4; N,5.2%.
O material de partida (A) foi obtido do modo seguinte:
(i) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no parte (i) do Exemplo 6, com a excepção de se ter utilizado aceto na (125 ml) como co-solvente na mistura agitada de carbona to de cobre alcalino e de ãcido tioglicõlico, converteu-se 7-amino-3-metil-benzo/b7tiofeno (preparado conforme descri to em (JCS Perkin Trans I, 1972, 1401)) (23,7 g; 145 mmol) em ãcido 2-(3-metil-benzo/b/tien-7-il-tio)acético, obtida na forma de um sólido cor de laranja (5,1 g) (após cromato grafia intermitente utilizando dicloro-metano/acetato de etilo 9:1 v/v seguindo-se a cristalização a partir de ciclo-hexano), tendo-se utilizado sem purificação ou caracte rização adicional.
(ii) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito na parte (ii) do Exemplo 4, converteu-se o ãcido 2-(3-metilbenzo/b/ tien-7-il-tio)acético (5 g; 21 mmol) em 3-metil-7-(nitrome
til-tio)benzo/b/tiofeno, obtido na forma de um óleo amarelo que solidificou em repouso (1,6 g) (após cromatografia intermitente utilizando hexano/éter 4:1 v/v como eluente); RMN: 2.45(s,3H), 5.7(s,2H), 7.15(s,lH), 7.35-7.8(m,3H).
(iii) Adicionou-se uma porção de uma solução de peroxi-mono-sulfa to de potássio ('Oxone' marca comercial; 1,0 g; 1,63 mmol) em ãgua (20 ml) a uma solução agitada de 3-metil-7-(nitrometil-tio) benzo/b/tiof eno (0,7 g; 2,93 mmol) em 1,2-dimeto xi-etano (40 ml) arrefecida para 59 C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Diluiu-se com água (50 ml) a mistura de reacção e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos foram lavados com ãgua, procedeu-se â secagem (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia intermitente utilizando dicloro-metano/hexano 4:1 v/v como eluente, para proporcionar 3-metil-7-(nitrometil-sulf inil) benzo/b_7tiofeno na forma de um sólido ama relo tênue (0,35 g); RMN: 2.5(s,3H), 5.55(s,2H), 7.25(s,lH), 7.6-8.0(m,3H).
EXEMPLO 37
Utilizando um procedimento de oxidação idêntico ao descrito no Exemplo 9 obteve-se 2-t-butoxi-5-(ni trometil-sulfonil)-tiofeno na forma de um sólido castanho ténue, com um rendimento de 24,3%; RMN: 1.48(s,9H), 5.6(s,2H), 6.46(d, IH) , 7.58(d,lH); m/e (ionização química) 297 (M+NH^) ; microanáli. se, encontrado: C,38.8; H,4.7; N,5.4%; cgHx3N°5S2 calculado: C, 38.7; H,4.66; N,5.02%; partindo de 2-t-butoxi-5-(nitrometil-tio) tiofeno, ele próprio obtido na forma de um óleo, utilizando um procedimento de nitração idêntico ao descrito no Exemplo 9, mas utilizando nitrato de isobutilo em vez de nitrato de isoamilo; com um rendimento de 32%; RMN (250 MHz): 1.4(s,9H), 5.28(s,2H), 6.3(d,lH), 7.05(d,lH); m/e (ionização química) 265 (M+NH^)*; par tindo de ãcido 2-(2-t-butoxi-tien-5-il-tio)acético, ele próprio obtido do modo seguinte:
(i) Preparou-se uma solução etérea de brometo de 2-tiof eno-mag.
nésio por adição de uma solução de 2-iodo-tiofeno (50 g) em éter (200 ml), durante 1 hora, a uma suspensão agitada de pequenos pedaços de magnésio (6,37 g) em êter (75 ml) contendo um cristal de iodo e mantendo constantemente um refluxo suave. Depois de agitar durante 2 horas ã temperatura ambiente, tratou-se a mistura lentamente à temperatura de 0-59 C com uma solução de perbenzoato de t-butilo (50,8 g) em êter (100 ml). Manteve-se a mistura de reacção à temperatura de 0-59 C durante 2 horas e depois deixou-se em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de gelo/ãgua (300 ml) e de ácido clorídrico 2M (50 ml) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com éter (2 x 400 ml) e fez-se a combinação de todas as fases orgânicas, lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio 2M e secou-se (MgSO^) Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um óleo, o qual se purificou por cromatografia em gel de síM ca para proporcionar 2-t-butoxi-tiofeno (20,1 g; rendimento de 54,1%); RMN (250 MHz): 1.38(s,9H), 6.4(m,lH), 6.75 (m,2H); m/e (ionização química) 157 (M+H)+.
(ii) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito na parte (ii) do Exemplo 33, com a excepção de se ter efectuado a adição de enxofre a -709 C, converteu-se o 2-t-butoxi-tiofeno em ácido 2-(2-t-butoxi-tien-5-il-tio)acético, obtido na forma de um óleo escuro viscoso (14,5 g; rendimento de
48%); RMN (DMSOdr): 1.32(s,9H), 3.5(s,2H), 6.33(d,1H) , 6.95 θ ** * 4 (d,lH); m/e (ionização química) 264 (M+NH^) .
EXEMPLO 38
Adicionou-se 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,88 g; 8,3 mmol) a uma suspensão de 5-(nitro metil-sulfonil)indolina (1,33 g; 5,5 mmol) em xileno (50 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Removeu-se o sol vente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente sobre sílica (Merck Kieselgel Art. 7736) eluindo com acetato de etilo/tolueno (1:1 v/v) para proporcionar 5-(nitrometil-sulf onil) indol na forma de um sólido avermelhado, p.f.
1179 C (após recristalização a partir de etanol), com um rendimento de 47%; microanãlise, encontrado: C,45.1; H,3.3; N,11.5%; CgHgN2O4S calculado: C,45.0; H,3.3; N,11.7%.
Obteve-se a 5-(nitrometil-sulfonil)in dolina do modo seguinte:
(i) Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, obteve-se l-acetil-5-(nitrometil-sulfonil)indolina na forma de um sólido amarelo ténue, p.f. 2109 C; microanãlise, encontrado: C,46.5; H,4.3; N,9.6%; C]_iHi2N2°5S calcu-'-a do: C,46.5; H,4.2; N,9.8%; a partir de cloreto de 1-acetil. -5-indolina-sulfonilo, ele próprio obtido de acordo com o procedimento descrito em (Zhur. Obs. Khim. 1960 , 30 (4) , 1218-1222).
(ii) Adicionou-se uma porção de l-acetil-5-(nitrometil-sulfonil) indolina (5,41 g; 19 mmol) a uma mistura em ebulição de ãcido clorídrico 2M (60 ml) e de etanol (20 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo atê se formar uma solução limpida, e depois aqueceu-se durante mais 5 minutos. Verteu-se a mistura de reacção quente numa solução saturada de hidroge no-carbonato de sõdio (100 ml) arrefecida com gelo e depois extraiu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos combinados e removeu-se o solven te por evaporação. Purificou-se o óleo amarelo resultante por cromatografia intermitente sobre sílica (Merck Kieselgel Art. 7736), eluindo com dicloro-metano, para proporcio nar 5-(nitrometil-sulfonil)indolina na forma de um sólido amarelo ténue, p.f. 1399 C; microanãlise, encontrado: C, 44.5; H,4.1; N,11.4%; CgH1()N2O4S calculado: C,44.6; H,4.1; N,11.6%.
EXEMPLO 39
Utilizando um procedimento analogo ao descrito no Exemplo 38, mas partindo de l-etil-5-(nitrometil-su^ fonil)indolina, obteve-se l-etil-5-(nitrometil-sulfonil)indol na forma de um sólido branco, p.f. 1259 C (após purificação por cro matografia intermitente eluindo com dicloro-metano, seguindo a
recristalização a partir de etanol); microanãlise, encontrado: C,49.6; H,4.5; N,10.5%; C11H12N2°4S calculado: C,49.3; H,4.5; N, 10.5%.
Obteve-se a l-etil-5-(nitrometil-sulfonil)indolina do modo seguinte:
Adicionou-se boro-hidreto de tetra-bu til-amónio (3,85 g; 15 mmol) a uma solução de l-acetil-5-(nitrometil-sulf onil) indolina (1,45 g; 5 mmol) em dicloro-metano (30 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 18 horas. Removeu-se o solvente por evaporação, adicionou-se ãcido clorídrico 2M (30 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 20 minutos. Verteu-se a solução em quantidade suficiente de uma solução satu rada de hidrogeno-carbonato de sódio arrefecida com gelo para se ajustar para 6 p pH da mistura. Depois extraiu-se a mistura com diclorometano, procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos comb/ nados e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o õlec amarelo resultante por cromatografia intermitente sobre sílica (Merck Kieselgel Art. 7736) eluindo com dicloro-metano, para pro porcionar l-etil-5-(nitrometil-sulfonil)indolina no estado sólido, p.f. 1229 C; microanãlise, encontrado: C,49.3; H,5.1; N,10.4 %; c11h14N2°4S calculado: C,48.9; H,5.2; N,10.4%.
EXEMPLO 40
Durante 45 minutos agitou-se a 609 C uma mistura de 2-t-butil-5,5-dimetil-2-/2-(nitrometil-sulfonil)tien-5-il/-l,3-dioxano (A) (1,47 g), de ãcido trifluoro-acético (15 ml) e de ãgua (1,5 ml). Verteu-se a mistura de reacção em ãgua (50 ml) e extraiu-se com éter (2 x 50 ml). Os extractos etê reos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (20 ml), e com ãgua (3 x 20 ml) e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação pa ra proporcionar 2-(2,2-dimetil-propionil)-5-(nitrometil-sulfonih tiofeno na forma de um sólido branco (0,605 g; rendimento de 54%), p.f. 98-999 C (após recristalização a partir de etanol aquoso); RMN (250MHz): 1.42(s,9H), 5.72(s,2H); 7.78(d,lH), 7.82(d,lH); m/e (impacto de electrões) 292 (M+H)+; microanãlise, encontrado:
C,41.3, Η,4.5, N,4.7%; c10Hi3NO5S2 calculado: C,41.2, H,4.5, N, 4.8%.
Obteve-se o material de partida (A) do modo seguinte:
(i) Aqueceu-se ao refluxo durante 44 horas, utilizando um aparelho (Dean e Stark), uma mistura de 2-(2,2-dimetil-propio nil)tiofeno (21,45 g), de 2,2-dimetil-propano-l,3-diol (14,63 g) e de uma quantidade catalítica de ãcido £-tolueno-sulfónico em benzeno (100 ml). Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com éter (150 ml) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e descorou-se com carvão activado. Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar 2-t-butil-5,5-dimetil-2-(tien-2-il)-1,3-dioxano (B) na forma de um sólido branco (31,9 g; rendimento de 98%); RMN: 0.57(s,3H), 1.0(s,9H), 1.21(s,3H), 3.36(m,2H), 3.62(d,2H), 6.9(dd,lH), 7.01(dd,lH), 7.3(dd,lH); espectro de massa (io nização química) 255 (M+H)+.
(ii) Utilizando um procedimento idêntico descrito na parte (ii) do Exemplo 33, mas acidificando a mistura de reacção para pH4 com ãcido cítrico aquoso a 10% em vez de ãcido clorídrico 2M, converteu-se o tiofeno (B) em ácido 2-/2-(2-£-bu til-5,5-dimetil-l,3-dioxan-2-il)tien-5-il-tiq7acêtico (C), obtido na forma de um óleo vermelho viscoso (7,2 g; rendimento de 50,4%); RMN: 0.59(s,3H), 0.97(s,9H), 1.19(s,3H), 3.39(d,2H), 3.55(s,2H), 3.6(d,2H), 6.77(d,lH), 7.13(d,lH); m/e (ionização química) 345 (M+H)+.
(iii) Utilizando um procedimento de nitração idêntico ao descrito no Exemplo 9, mas partindo do ãcido (C) utilizando nitrato de isobutilo em vez de nitrato de isoamilo, obteve-se 2-t-butil-5,5-dimetil-2-/2-(nitrometil-tio)tien-5-il/~ -1,3-dioxano (D) na forma de um óleo, com um rendimento de 47%; RMN: 0.6(s,3H), 0.96(s,9H), 1.2(s,3H), 3.36(dd,2H), 3.55(d, 2H), 5.32(s,2H), 6.82(d,lH), 7.22(d,lH); m/e (ioni zação química) 346 (M+H)+.
(iv) Utilizando um procedimento de oxidação idêntico ao descrito no Exemplo 9, mas partindo do tio-éter (D), obteve-se
2-t-butil-5,5-dimetil-2-/2-(nitrometil-sulfonil)tien-5-il/-1,3-dioxano (A) na forma de um sólido branco, p.f. 88-899 C (sem recristalização); com um rendimento de 70%; RMN: 1.0(s,9H), 1.22(s,3H), 3.48(m,4H), 5.66(s,2H), 7.03(d,lH), 7.76(d,1H); m/e (ionização química) 395 (M+NH^)+.
EXEMPLO 41
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 18, obteve-se 5-ciano-2-(nitrometil-sulfonil) tiofeno no estado sólido, p.f. 97-989 C (após recristalização a partir de etanol aquoso); com um rendimento de 14%; RMN: 5.72 (s, 2H), 7.77(q,2H); m/e (impacto de eiectrões) 233 (M+H)+; microanã lise, encontrado: C,31,0; H,1.8; N,11.8%; cgH4N2°4S2 calculado: C,31.0; H,1.7; N,12.1%; partindo de 5-ciano-2-(nitrometil-tio)tiofeno, ele próprio obtido do modo seguinte:
Adicionou-se uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano (19,0 ml; 28 mmol) a uma solução agitada de di-isopropil-amina (3,9 ml; 28 mmol) em éter seco (40 ml) a -709 C sob uma atmosfera de argon, e agitou-se a solução resultante a -709 C durante 45 minutos. Depois adicionou-se uma solução de 2-ciano-tiofeno (2,6 ml; 28 mmol) em éter seco (10 ml). Agitou-se a mistura a -709 C durante 1 hora e depois adicionou-se lentamente enxofre (1,27 g; 28 mmol) a -509 C. Depois de se agitar a mistura a -509 C durante 1 hora deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e a seguir agitou-se durante mais 30 minutos. DjL luiu-se a mistura resultante, contendo o sal de lítio de 5-ciano -tiofeno-2-tiol, com éter (100 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,68 g; 42 mmol) em água (100 ml). Depois adicionou-se nitrometano (1,54 ml; 28 mmol) à mistura vigorosamente agitada seguindo-se a adição de ferricianeto de potássio em pó (9,34 g; 56 mmol) e agitou-se a mistura resultante à tempe ratura ambiente durante 1 hora. Filtrou-se a mistura através de terras de diatomãceas para se remover a matéria insolúvel e sepa rou-se a fase aquosa e acidificou-se para pH 1 com ácido clorídri co a 28%. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, secou-se (MgSO4) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o
óleo resultante (2,6 g) por cromatografia intermitente (Merck Ki eselgel Art. 9385) utilizando acetato de etilo/hexano (1:4 v/v) para proporcionar 5-ciano-2-(nitrometil-tio)tiofeno na forma de um óleo (0,5 g; rendimento de 10%); RMN: 5.4(s,2H), 7.4(q,2H).
EXEMPLO 42
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 25, mas partindo de cloreto de 2,3-dicloro-tiofeno-5-sulfonilo, obteve-se 2,3-dicloro-5-(nitrometil-sulfonil)tiofeno na forma de um sólido branco, p.f. 77-799 C (após re cristalização a partir de éter/hexano); com um rendimento de 2%; RMN: 5.66(s,2H), 7.67 (s,lH); m/e (impacto de electrões) 275(M+); microanãlise, encontrado: C,21.5; H,1.2; N,4.8%; CgHgCl2NO4S2 calculado: C,21.8; H,l.l; N,5.1%.
EXEMPLO 43
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 25, mas partindo de 2-(4-bromo-2-fluoro-benzil)tiofeno-5-sulfinato de sódio, obteve-se 2-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-5-(nitrometil-sulfonil)tiofeno no estado sólido, p.f. 84-859 C (após recristalização a partir de éter/hexano); com um rendimento de 3%; RMN: 4.20(s,2H), 5.60(s,2H), 6.95(d,lH), 7.10 (t,lH), 7.26-7.31(m,2H), 7.68(d,lH); m/e (impacto de electrões) 393 (M+); microanãlise, encontrado: C,36.4; H, 2.3; N,3.4%; C^2HgBrFNO4S2 calculado: C,36.5; H,2.3; N,3.5%.
Obteve-se o sal sulfinato de sódio de partida do modo seguinte:
(i) Utilizando um procedimento anãlogo ao descrito no Exemplo 22, parte (i), mas partindo de brometo de 4-bromo-2-fluoro -benzilo em vez de brometo de alilo e efectuando a reacção a 309 C, obteve-se (4-bromo-2-fluoro-benzil)tiofeno na for ma de um óleo, p.e. 117-1209 C a 0,7 mm Hg*; com um rendimento de 39%; RMN: 4.12(s,2H), 6.80(dd,lH), 6.88-6.96(m, 1H), 7.02-7.3(m,4H); m/e (impacto de electrões) 270 (M+).
/* Removeu-se o brometo de 4-bromo-2- 59 -
-fluoro-benzilo que não reagiu, por quaternização com trie til-amina antes da destilação do produto/.
(ii) Adicionou-se uma solução de bromo (0,44 ml) em ãcido acét_i co (5 ml), durante 10 minutos, a uma solução agitada de (4-bromo-2-fluoro-benzil)tiofeno (2,33 g) em ãcido acético (10 ml). Agitou-se a solução durante 2 horas, depois verteu-se numa mistura de ãgua (50 ml) e de uma solução a 20% p/v de meta-bi-sulfito de sódio (20 ml). Extraiu-se a mistura com éter (2 x 50 ml), os extractos combinados foram lavados com ãgua e com uma solução salina saturada e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar 2-bromo-5-(4-bromo-2-fluoro-benzil)tiofeno na forma de um óleo; com um rendimento de 72%; RMN: 4.04 (s,2H), 6.55(d,lH), 6.85(d,lH), 7.07(t,lH), 7.14-7.30(m,
2H); m/e, (ionização química) 348(M+); o qual se utilizou sem purificação adicional.
(iii) Durante 10 minutos adicionou-se uma solução 1,6M de butil-litio em hexano (3,75 ml) a uma solução agitada de 2-bromo-5-(4-bromo-2-fluoro-benzil)tiofeno (2,1 g) em êter seco (50 ml) a -709 C sob uma atmosfera de argon. Agitou-se a mistura a -709 C durante 1 hora e depois aqueceu-se até me nos 309 C e tratou-se com dióxido de enxofre gasoso (3 g). Agitou-se a mistura a -309 C durante 30 minutos e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se em ãgua (50 ml). Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um óleo (1,84 g). Dissolveu-se o óleo em etanol (20 ml) e adicionou-se uma solução de etóxido de sódio em etanol (21% p/v; 1,2 ml). Evaporou-se a mistura atê â secura e triturou-se o resíduo com éter (20 ml) para proporcionar 2-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-tiofeno-5-sulfinato de sódio no estado sólido; com um rendimento de 40%; RMN (DMSOdg): 4.06(s,2H), 6.65(d,lH), 6.71 (d,lH), 7.20-7.55(m,3H); m/e (bombardeamento de átomos rápidos positivos) (M+Na)+ 379; o qual se utilizou sem purificação adicional.
EXEMPLO 44
Indicam-se a seguir a título ilustrativo formas representativas de dosagem farmacêutica do composto de fórmula I, ou de um seu sal não tóxico (a seguir designado por composto Ζ), para utilização terapêutica ou profiláctica em seres humanos:
(A) Pastilha I mg/pastilha
Composto Z ............................. 100
Lactose Ph.Eur ......................... 182,75
Croscarmelose de sódio ................. 12,0
Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v/) 2,25
Estearato de magnésio .................. 3,0 (B) Pastilha II mg/pastilha
Composto Z ............................. 50
Lactose Ph.Eur ......................... 223,75
Croscarmelose de sódio ................. 6,0
Amido de milho ......................... 15,0
Polivinil-pirrolidona (pasta a 5% p/v).. 2,25
Estearato de magnésio .................. 3,0 (C) PASTILHA III mg/pastilha
Composto Z ............................. 1,0
Lactose Ph.Eur ......................... 93,25
Croscarmelose de sõdio ................. 4,0
Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v) 0,75
Estearato de magnésio .................. 1,0 (D) Cápsula mg/câpsula
Composto Z ............................. 10
Lactose Ph.Eur ......................... 488,5
Estearato de magnésio .................. 1,5 (E)
(E) Injecção I (50 mg/ml)
Composto Z ..............................
Solução de hidróxido de sódio IM ........
Ácido clorídrico 0,1 M ....
(para ajustar o pH para 7,6)
Polietileno-glicol 400 ..................
Ãgua para injecções até 100%
5,0% p/v 15,0% v/v
4,5% p/v (F) Injecção II (10 mg/ml)
Composto Z ..............................
Fosfato de sódio EP .....................
Solução de hidróxido de sódio O,1M ......
Ãgua para injecções até 100%
1,0% p/v 3,6% p/v
15,0% v/v (G) Injecção III (1 mg/ml, tamponada para pH6)
Composto Z ..............................
Fosfato de sódio BP......................
0,1% p/v 2,26% p/v
Ãcido cítrico ...........................
Polietileno-glicol 400 ..................
Água para injecções até 100%
0,38% p/v 3,5% p/v
NOTA
As formulações anteriores podem ser obtidas de acordo com procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. As pastilhas (a) - (c) podem possuir um revestimento entérico aplicado por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de ftalato de acetato de celulose.
FÓRMULAS QUÍMICAS
q.so2.ch2.no2
II X .0 •SO2.CH2.NO2
III XSO2.CH2.NO2
IV Q.SO2 m
V Q.SO„.CH_ 2 3
VI Q.S.CH3
VII Q.S.CH2.NO2
VIII Q.SH
XI Q.S.CH(NO2).CO2H
IX Q.S.CH2.CO2H
XII Q.SC1
/Nota: não se utiliza a fórmula x/

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação de um dê rivado de nitrometano de fórmula
    q.so2.ch2.no2 (I) em que Q é um radical hetero-aromático mono-, di- e tricíclico de 5, 9 ou 13 átomos no anel, um dos quais é oxigénio, enxofre ou um grupo da fórmula -NR-, e os átomos remanescentes são carbo no;
    R é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo ou fenil-alquilo (C1“C4), dos quais os dois últimos podem eventualmente suportar 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo e alcoxi (C^-C^ ; e em que o referido radical hete ro-aromãtico Q pode eventualmente suportar até três substituintes independentemente seleccionados de entre halogéneo, ciano, carboxi, alquilamino ou dialquil-amino de até 6 átomos de carbono, alcanoilamino (C^-Cg), alcanoilo (C^-Cg), alquilo (C^-Cg), alquenilo (C2~Cg), alqueniloxi (C^-Cg), alcoxi (C^-Cg), fluoro-alcoxi (C1~C4) , hidroxi-alquilo (C^-Cg) , alcoxi (C^-C^)-alquilo (C1-C4) , carbamoilo, sulfamoílo, alcoxi (C^-Cg)-carbonilo, alqui^ leno (C-,-C ,)-dioxi , alcano (C.-C,)-sulfonamido, alquilo ou di-al 14 lo — quilcarbamoilo de até 7 átomos de carbono, alquilo ou di-alquilsulfamoílo de até 6 átomos de carbono, grupos da fórmula -S(0) (Ci-C4)_7, fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, benzamido e benzeno-sulfonamido, podendo o anel benzeno dos últimos 6 substituintes eventualmente suportar 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de halogeneo, alquilo (C^-C4) e alcoxi (C^-C4); e quando Q ê um radical hetero-aromático di- ou tricíclico, os substituintes eventuais em Q são também independentemente seleccionados de hidroxi, amino, nitro e fluoro-alquilo (C^-C4) ou de um seu sal não tóxico, caracterizado por:
    a) se fazer reagir um sulfinato de metal alcalino (IV) da fórmula
    q.so2“m+ (IV) em que M+ é um catião de metal alcalino, com nitrometano e io do na presença de um alcoxido (C^-Cg) de metal alcalino;
    b) se fazer reagir uma sulfona (V) da fórmula
    q.so2.ch3 com um nitrato de alquilo (C^-Cg) na presença de uma base for te;
    c) se oxidar um tio-éter (VII) da fórmula
    Q.S.CH„.NO„
  2. 2 2 ou o seu sulfõxido;
    d) se fazer reagir um sulfinato de metal alcalino (IV) da fórmula
    q.so2~m+ em que M+ é um catião de metal alcalino, com um halogeno-nitro-metano;
    e) para aqueles compostos em que Q é um grupo indolilo ou carbazolilo suportando até
  3. 3 substituintes opcionais e suportando o substituinte R no azoto do anel como definido anteriormente se fazer reagir um composto da fórmula I na qual Q ê o grupo 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-carbozalilo ou indolinilo substituido correspondentemente com um agente de desidrogenação;
    f) se remover um grupo de protecção de um composto de fórmula I em que Q suporta um grupo hidroxi amino, cetona ou carboxilo que tem estado protegido com um grupo protector adequado;
    e em que Q tem qualquer das definições anteriores; depois, quando é necessário um composto da fórmula I no qual R é um alquilo ou fenil-alquilo eventualmente substituido, se fazer reagir um composto da fórmula I em que R ê hidrogénio com um agente de alquilação, tal como um iodeto ou brometo de alquilo ou um brometo ou clareto de fenil-alquilo;
    quando é necessário um composto no qual Q suporta um substituinte halogeneo ou nitro, se fazer reagir um composto de fórmula I com um agente de halogenaçao ou nitração;
    e depois, quando ê necessário um sal não tóxico, se fazer reagir o referido composto de fórmula I com uma base adequada com um ca tião não tóxico ou, quando Q suporta um substituinte alquilamino ou dialquilamino, poder preparar-se um sal de adição de ãcido não-tÕxico por reacção com um ácido adequado com um anião não tó xico.
    - 2- Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por Q ser furilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzotienilo, dibenzofuranilo, pirrolilo, indolilo ou tarbazoilo, o substituinte R no átomo de azoto do anel dos últimos três grupos ser seleccionado por hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, benzilo, 1-feniletilo e 2-feniletilo, po dendo os três últimos grupos ser insubstituídos ou suportar 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de fluor, cloro, bromo, iodo, metilo, etilo, metoxi e etoxi;
    e por o grupo Q ser insubstituído ou suportar 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de fluor, cloro, bromo ou iodo, ciano, carboxi, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, (metil) (propil) amino, for mamido, acetamido, propionamido, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, 2,2-dimetilpropionilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, vinilo, aiilo, 1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, aliloxi, 2-metil-2-propeniloxi, 3-metil-3-buteniloxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, penta-fluorometoxi, hidroxi-metilo, 1-hidro xi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxi-propilo, metoxi-metilo, eto xi-metilo, 1-metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, raetoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilenodioxi, etilenodioxi, isopropilidenodioxi, estando qualquer dos últimos três grupos ligado aos átomos adjacentes do radical aromático Q, carbamoílo, sulfamoilo, metanossulfonami do, etanossulfonamido, butanossulfonamido, N-metil-carbamoílo,
    Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, Ν,Ν-dietilcarbamoílo, Ν,Ν-dipropilcarbamoilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-butil-sulfamoílo, Ν,Ν-dimetilsulfamoílo, me tiltio, etiltio, propiltio, butiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, feniio, benzilo, fenoxi, benziloxi, benzamido e benzeno-sulfonamido, podendo qualquer dos últimos seis grupos suportar opcionalmente 1 ou 2 substituintes fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, etoxi, ou metoxi; e por quando Q for um radical heteroaromático di- ou triciclico, os substituintes opcionais em Q serem também independentemente seleccionados de hidroxi, amino, nitro, trifluorometilo, pentafluo ro-etilo e 2,2,2-trifluoropropilo; e os seus sais não tóxicos.
    - 3- Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter um derivado de tiofeno da fórmula (II)
    X so2.ch2.no2
    II em que X é seleccionado de hidrogénio, halogeneo, ciano, alquilo (C^-Cg), alcanoílo (C^-Οθ), aicoxi (C^-Cg) e benzilo, suportando este ultimo eventualmente 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo (C^-C^) e aicoxi (C^-C^); e X^ é hidrogénio, halogeneo, ou alquilo (C.-C,); e os seus sais não tóxicos, i o
    Processo de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado por X ser seleccionado de entre hidrogénio cloro, bromo- iodo, metilo, metoxi, t-butoxi e 2,2-dimetilpropio nilo; e ser hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, iodo, metilo ou etilo; e os seus sais não tóxicos.
    - 5- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um derivado de furano da fórmu la III
    X
    -SO.
    ch2.no2
    III caracterizado por os substituintes X e X terem qualquer dos siçj. nifiçados indicados na reivindicação 3, e os seus sais não tóxicos .
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um derivado de nitrometano de fórmula I em que Q é benzo/b/tienilo ou benzo/b/furanilo, insubstituído ou suportando 1 ou 2 substituintes independentemen te seleccionados de qualquer dos valores de X definidos na reivindicação 3; e os seus sais não tóxicos.
    7- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um dos compostos da fórmula I seguintes :
    2-(nitrometilsulfonil)tiofeno
    2-cloro-5-(nitrometilsulfonil)tiofeno
    2-metoxi-5-(nitrometilsulfonil)tiofeno
    2-(nitrometilsulfonil)benzo/b7tiofeno
  4. 4-bromo-2-(nitrometilsulfonil)tiofeno
    2-bromo-5-(nitrometilsulfonil)tiofeno
    2-iodo-5-(nitrometilsulfonil)tiofeno
    4-metil-2-(nitrometilsulfonil)tiofeno, e os seus sais não tóxicos
    - 8- Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por os sais não tóxicos obtidos serem sais farmacêuticamente aceitáveis seleccionados de entre sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amónio e alumínio, e sais com bases orgânicas que proporcionam catiões fi. siologicamente aceitáveis e para os compostos de fórmula I que contêm um substituinte alquilamino ou dialquilamino em Q, em adi_ ção, sais de adição de ãcido fisiologicamente aceitáveis com um halogeneto ãcido, ãcido sulfurico, ãcido fosfórico, ãcido cítrico e ãcido maleico.
    - 9- Processo para a preparação de uma com posição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingre diente activo um derivado de nitrometano da fórmula I, II ou III ou um seu sal não tóxico quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em associação com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitãvel.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 28 de Abril de 1988, sob o n9 8810203.3
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