PT90362B

PT90362B - Metodo para o tratamento de doencas muco-epiteliais e da pele em mamiferos que utiliza acidos 4-quinolinocarboxilicos e seus derivados e processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem os mesmos compostos

Info

Publication number: PT90362B
Application number: PT90362A
Authority: PT
Inventors: Richard Russell Harris; Neil Richard Ackerman; Scott Edward Loveless; Russell Howard Neubauer
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-24
Publication date: 1994-07-29
Also published as: DK199789A; DE68904462D1; KR0124817B1; KR900016135A; CA1336263C; IL90056A; NZ228894A; AU3331889A; US4861783A; IE891329L; ES2053856T3; PT90362A; EP0339484A1; AU610469B2; JPH0272163A; MY104006A; JP2650756B2; ATE84716T1; DK199789D0; DE68904462T2

Description

MÉTODO PARA O TRATAMENTO DS DOENÇAS MUCO-EPITELIAIS E DA PELE EM MAMÍFEROS QUE UTILIZA ÁCIDOS 4-QUINOLINO CAR BOXlLICOS E SEUS DERIVADOS Ξ PROCESSO PARA A

PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS

QUE CONTÊM OS MESMOS COMPOSTOS

Antecedentes da Invenção

1. Campo da Invenção

A presente invenção diz respeito a métodos para o tratamento de doenças muco-epiteliais e da pele e mais especialmente a métodos que utilizam ácidos fenilquinolicarboxílicos e seus derivados como componentes de composições farmacêuticas, mais especialmente das que se aplicam sobre a pele.

2. Antecedentes

A patente de invenção norte-americana N2

680 299, concedida em 14 de Julho de 1937, da autoria de Hesson descreve ácidos fenilquinolinocarboxílicos e seus derivados como agentes inibidores de tumores. Os agentes anti-tumorais administram-se, na generalidade, internamente por injecção ou mediante a administração oral de uma forma de dosagem.

Muitas doenças muco-epiteliais e da pele r

BAD ORIGINAL tal como a psoríase, caracterizam-se por uma reacção inflamatória no tecido conjuntivo subjacente e uma hiperplasia (acção mitótica aumentada) do epitélio de revestimento. Os agentes que suprimem quer a acção inflamatória quer a acção mitótica do epitélio são eficazes no tratamento de doenças da pele.

tratamento actual de doenças muco-epiteliais e da pele (isto é, psoríase e dermatite crónica) baseia-se essencialmente na aplicação tópica de esteróides. Estes são eficazes mas exibem efeitos secundários significativos tais como atrofia da pele, rosácea e supressão da glândula supra-renal o que limita a sua utilização em doenças crónicas.

Um outro tratamento comum utilizado na psoríase consiste na utilização de coaltar ou os seus derivados. Este tratamento é desagradável, pouco eficaz e potencialmente carcinogênico. Sm casos de psoríase moderada e grave tem-se utilizado com êxito Psoralen-é com UVA ou compostos tais como metotrexato ou ciclosporina A cujos efeitos secundários consistem em insuficiência renal ou toxicidade do fígado.

Actualmente não se dispõe de nenhum tratamento que seja simultaneamente eficaz, seguro e aceitável sob o ponto de vista cosmético. Consequentemente é necessário melhorar o tratamento das doenças muco-epiteliais e da pele.

Os compostos descritos na patente de invenção norte-americana NS 4 680 299 oferecem, eventualmente, uma eficácia melhorada relativamente ao tratamento com an- 3

ti-metabolitos e esteróides.

Sumário da Invenção

A presente invenção fornece um método para o tratamento de doenças muco-epiteliais e da pele em mamíferos que consiste em administrar aos mamíferos uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral

R

R (I) na qual

R representa um grupo fenil ou um grupo de fórmula geral Y

R é

R-^ ou

OR em que R^ representa um grupo CH^CHgCCH-JCH, alquilo ^ou ciclo-hexilo ou um grupo de

fórmula geral

em que Z e W representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo ®0₂, OH, CF3 ou

OCH^, R₂ representa um grupo de fórmula geral

em que Z e W têm o significado definido antes e Y tem o significado definido antes para os símbolos Z e W; ou um grupo de fórmula geral

~))— ^S(0)m^R:

na qual m representa zero ou o número inteiro 1 e R-^ tem o significado definido antes ou representa, adicionalmente, um grupo alquilo C

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C-^_3 ou alquilo C-^_₂;

R^ representa um grupo C0₂H ou um grupo de fórmula geral COgR·^^ na qual R-q representa um grupo de fórmula geral (CH₂)₂_^ ^{na qual R}9 ^{e R}9A

representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^_y;

Rg, Rg, Ry e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo CHg, CFg, SCHg ou CHqCHq representando, pelo menos, dois dos símbolos Rg, Rg, Ry e Rg um átomo de hidrogénio, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; com a condição de:

(1) Rg, Rg e Ry não representarem, simultaneamente, um átomo de hidrogénio;

(2) R^ não representar um grupo ciclo-hexilo quando R^ representa um grupo GOqGHqGHqNCGHq)q, Rg representa um grupo CHgCHg ou Ry representa um átomo de cloro;

(3) Rg representa obrigatoriamente um átomo de cloro ou de flúor mas Rg e Rg não representarem, simultaneamente, um átomo de cloro quando R^ representa um grupo ciclo-hexilo e Rg representa um átomo de hidrogénio; e (4) Ry não representar um átomo de cloro quando Rg representa um grupo CHg.

Fornece também composições farmacêuticas para aplicar na pele contendo, essencialmente, um veículo apropriado para este tipo de administração e uma quantidade eficaz de um dos compostos citados antes.

Adicionalmente, o método e as composições citadas antes incluem um farmaco esteróide em associação com os compostos também citados antes.

Exemplos preferidos

Compostos preferidos úteis no método e nas composições farmacêuticas para administração tópica exibem a fórmula geral

na qual

R^ representa um grupo ciclo-hexilo, fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogêneo; alquilo C₁_^; ou fenoxi comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogêneo ou grupos alquilo C₁_₅;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C₁_₂;

R4 representa um grupo CC^H, um seu sal de potássio ou de sódio ou um grupo de fórmula geral na qual R-^-^ representa um grupo de fórmula geral (CH₂)2_^NRgRg^ na qual R^ e R^_A representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo •Ύ ί

R_ e R< representam, cada o o um átomo de hidrogénio grupo GHg ou CP^;

Ry e Rg representam, cada um átomo de hidrogénio um, indepenientemente, ou de halogéneo ou um um, independentemente, ou de halogéneo;

bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; com a condição de R^, Rg e Ry não representarem, simultaneamente, um átomo de hidrogénio e Rg representar, obrigatoriamente, um átomo de cloro ou de flúor mas Rg e Rg não representarem, simultaneamente, um átomo de cloro quando Rg representa um grupo ciclo-hexilo e Rg representa um átomo de hidrogénio e Ry não representar um átomo de cloro quando Rg representa um grupo CHg.

Os compostos mais preferidos úteis de acordo com a presente invenção exibem a fórmula geral

na qual

Rg representa um grupo ciclo-hexilo ou um grupo de

em que VZ e Z representam, cada um, indenendente

- 8 mente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alguilo Cq_g ou Cl·¹^;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₂;

representa um grupo CO^, um seu sal de potássio ou de sódio ou um grupo de fórmula geral COpRqi na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (C^h2)₂_₄ NRgR_9A na qual Rg e R_{gA representamj}cada um, independentemente, um grupo alquilo ^Cl-3^; θ

Rg e Rg representam,cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CPg com a condição de Rg e Rg não representarem, simultaneamente, um átomo de hidrogénio;

com a condição de Rg nao representar um átomo de bromo quan do representa um grupo fenilo ou fenoxi e Rg representa um átomo de hidrogénio; e de Rg representar, obrigatoriamente, um átomo de cloro ou de flúor quando R^ representa um grupo ciclo-hexilo e Rg representa um átomo de hidrogénio.

Compostos especialmente preferidos, úteis de acordo com a presente invenção são:

(1) 3al de sódio ou de potássio do ácido 2-(1,1’-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico, (2) sal de sódio ou de potássio do ácido 6-fluoro-3-metil-2-(4-fenoxifenil)-4-quinolino carboxilico (3) sal de sódio ou de potássio do ácido 2-(4’-bromo-1,1’-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxilico (4) sal de sódio ou de potássio do ácido 2-(2’-fluoro-l,l*-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico (5) sal de sódio ou de potássio do ácido 2-(1,1*-bifenil-4-il)-5-cloro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.

Descrição detalhada da invenção

A patente de invenção norte-americana N2 4 680 299 descreve os compostos úteis de acordo com a presente invenção e métodos que permitem a sua preparação incorporando-se na presente invenção a sua descrição, síntese e exemplos de síntese a título de referência.

Para a compreensão da presente invenção concorrem ainda os exemplos seguintes nos quais partes e percentagens são fornecidas em peso excepto se for fornecida outra indicação; as temperaturas são fornecidas em graus centígrados.

- 10 Exemplo 1

Parte A: Ácido 2-( 1,1*-bifenil-4-il)-5-cloro-3-nietil-quinolino-4-carboxilico

Durante 18 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 7,28 g (0,04 mole) de 4-cloro-isatina /J. Am. Chem. Soc., 1251 (1956)7, 8,8 g (0,04 mole) de fenilpropiofenona, 4 ml (0,04 mole) de dietilamina e 200 ml de etanol. Separaram-se os sólidos precipitados por filtração, lavaram-se com etanol gelado e secaram-se ao ar obtendo-se 9,1 g (rendimento 58%) do produto em titulo.

P.F. 209 - 214°C (com decomposição).

Parte B:

A uma mistura de 200 ml de tetra-hidrofurano e 200 ml de ácido clorídrico concentrado adicionaram-se

9,1 g do produto preparado na Parte A depois do que se aqueceu à temperatura de refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionaram-se 300 ml de água e eliminou-se grande parte do tetra-hidrofurano por evaporação no vazio. Arrefeceu-se o resíduo aquoso e separaram-se os sólidos gomosos por filtração. Mediante trituração com 150 ml de metanol em ebulição obtiveram-se 4,8 g (rendimento 55%). P.F. 295° - 297°C (com decomposição).

C₂₃ ^Hi6C!NO₂ HRMS: calculado 373,0869, m/e encontrado 373,0314.

¹H RMN (DMSO-dr): 8,5 (m, IH), 7,7 - 7,85 (m, 7H), 7,35 - 7,55 (m, 4H), 2,45 (s, 3H).

Parte C: 2-( 1,1*-bifenil-4-il)-5-cloro-3-metil-quinolino-4-carboxilato de sódio

A uma suspensão contendo 3,7 g (0,01 mole) do ácido citado antes em 100 ml de etanol, adicionaram-se 10 ml (0,01 mole) de hidróxido de sódio 1 K e aqueceu-se suavemente. Piltrou-se depois a solução límpida e evaporou-se até à secura obtendo-se 4,0 g. P.P. 320^c- 33O°C (com decomposição).

Exemplo 2

Parte A: Ácido 2-(2-fluoro-l,1*-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico

Suspenderam-se 72,6 g (0,44 mole) de 5-fluoroisatina e 100 g (0,44 mole) de 4-(2-fluorofenil)-propiofenona em 720 ml de etanol agitando-se mecanicamente durante mais de 15 minutos enquanto se adicionava, gota a gota, uma solução contendo 147,8 g (2,64 moles) de hidróxido de potássio em 300 ml de água. Aqueceu-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante 12 horas, arrefeceu-se o metanol sob pressão reduzida. Dissolveu-se o sólido resultante em água e lavou-se com éter etílico. Arrefeceu-se a fase aquosa até à temperatura de 5°G e acidificou-se com ácido acético glacial. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com 2 x 300 ml de éter etílico e secou-se. A recristalização na dimetilformàmida e água forneceu 84 g de um composto de cor branca, o ácido 2-(2’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico. P.E. 315° - 317°C.

Parte B: 2-(2’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metilquinolino-4-carboxilato de sódio

Em 100 ml de etanol suspenderam-se 37,5 g (0,10 mole) do composto preparado na Parte A e trataram-se com 100 ml (0,10 mole) de hidróxido de sódio IN. Aqueceu-se e agitou-se atê se obter uma solução límpida; evaporaram-se o etanol e a água sob pressão reduzida obtendo-se 39,6 g de um sólido branco, o 2-(2’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metilquinolino-4-carboxilato de sódio. P.F. superior a 36O°C.

Utilidade

Os resultados dos ensaios biológicos que a seguir se descrevem demonstram que os compostos úteis de acordo com a presente invenção exibem: capacidade para inibir a hiperplasia da pele induzida pela aplicação repetida de acetato de tetradecanoil-forbol (TPA) nos ouvidos dos murganhos (Marks, et al., Câncer Res., 36 : 2636, 1976). Conforme descrito, sabe-se que o TPA induz alterações na pele dos ratos que imitam muitas das alterações epiteliais e inflamatórias que ocorrem nas doenças de pele no homem tal como a psoríase.

Hioer-proliferação induzida pelo TPA

Por via oral trataram-se murganhos machos

CF-1 (Charles River; peso 20-25 g) com um composto inclui(R) do em KethocelS-' (Dow Chemical Co) na concentração de 0,25%, uma hora antes de se aplicar 1 /ig de TPA (em acetona) no ouvido direito e apenas acetona no ouvido esquerdo. Repe- 13 tiu-se este tratamento uma vez por dia durante um total de 4 dias consecutivos. Mo 5⁵ dia injectaram-se os animais por via intraperitoneal com 2 mg/kg de sulfato de vinblastina para impedir a divisão das células na metafase. Quatro horas depois sacrificaram-se os animais e retiraram-se os ouvidos para avaliação histológica. Observaram-se depois os cortes histalógicos num' microçcópio iluminado e contaram-se as imagens correspondentes à metafase por milímetros de membrana comum. Mo Quadro 1 pode observar-se os resultados.

QUADRO 1

Dose

Grupo (mg/kg)

Acção mitótica

TPA Imagens de metafase/mm de BM + SEM*

Controlo
Megativo	-	-	1,3	+	0,3
Controlo
Positivo	-	+	16,2	+	1,1
Metotrexato	10,0	-	1,0	+	0,2
	10,0	+	9,0	+	1,1
Exemplo 1	10,0	-	1,2	+	0,4
	10,0	+	5,1	+	0,4
Exemplo 2	10,0	-	1,4	+	0,2
	10,0	+	8,4	+	1,3
^K mm BM =	milímetros	de membrana	comum

SEM = erro padrão da média /' _ 14 _ ί

Os resultados dos ensaios mostram que os compostos descritos na presente invenção suprimem eficazmente a actividade mitótica associada a hiperplasia na pele do murganho induzida por TPA, indicativo de eficácia no tratamento de doenças muco-epiteliais e da pele no homem tais como a psoríase (em todas as suas formas), líquen planus, eczema crónico, ictiose, pitiríase e urticária crónica.

Formas de Apresentação

Os derivados dos ácidos fenilquinolinocarboxílicos, úteis de acordo com a presente invenção, podem administrar-se para tratar doenças muco-epiteliais e da pela tais como a psoríase (em todas as suas formas), líquen planus, eczema crónico, ictiose, pitiríase e urticária crónica. Estes compostos podem administrar-se utilizando qualquer meio que permita o contacto do ingrediente activo com o sítio em que actua o agente natural no corpo do mamífero. Podem administrar-se utilizando qualquer meio convencional que pemiita a sua utilização em associação com outros compostos farmacêuticos, por exemplo, em associação com fármacos esteróides, especialmente esteróides para aplicar na pele como, por exemplo, Synalar (acetonido de fluocinolona), Lidex (fluocinolona), Westcort (valerato de hidrocortisona), Valisone (valeato de betametasona) e Diprasona (dipropionato de betametasona). Estes compostos podem administrar-se individualmente mas na generalidade administram-se com um veículo farmacêutico escolhido de acordo com a via de administração a utilizar e com a prática farmacêutica convencional.

A dose a administrar dependerá, evidentemente de factores conhecidos como, por exemplo, as características farmacodinâmicas do composto utilizado e o modo e a via de administração; a idade, a saúde e o peso do receptor; a natureza e a gravidade dos sintomas, o tipo de tratamento simultâneo, a frequência do tratamento e a acção pretendida. Na generalidade, uma dose diária do ingrediente activo pode estar compreendido entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg de peso do corpo. Habitualmente 0,5 a 50 e de preferência 1 a 10 mg/kg/dia administrados em doses múltiplas 1 a 6 vezes por dia ou sob a forma de composições de libertação controlada são eficazes na obtenção de resultados pretendidos.

Formas de apresentação (composições farmacêuticas) apropriadas para administrar internamente contêm cerca de 1 mg e cerca de 500 mg de ingrediente activo por unidade. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente activo estará, na generalidade, compreendido entre 0,5 θ 95%, em peso, com base no peso total da composição.

ingrediente activo pode administrar-se por via oral sob a forma de composições sólidas tais como cápsulas, comprimidos e pós ou sob a forma de composições líquidas tais como elixires, xaropes e suspensões. Pode administrar-se também, por via parentérica sob a forma de composições líquidas estéreis, por inalação sob a forma de spray nasal ou inalador pulmonar ou aplicar-se topicamente sob a forma de pomada, creme ou loção.

As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos en pó como, por exemplo, a lactose, a sacarose, o manitol, o amido, derivados da celulose, o estearato de magnésio, o ácido esteárico ou outros similares. Para preparar comprimidos podem utilizar-se diluentes similares. Quer os comprimidos quer as cápsulas podem preparar-se sob a forma de produtos de libertação controlada para se obter uma libertação contínua do medicamento durante horas. Os comprimidos podem apresentar-se sob a forma de drageias convencionais (sugar coated) ou revestidos com uma película (film coated) para dissimular qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da humidade ou revestidos com uma camada entérica para permitir a desagregação selectiva no trato gastrointestinal.

As formas de apresentação líquidas para administrar por via oral podem conter agentes corantes e agentes aromatizantes para aumentar a aceitação por parte do doente.

Na generalidade, a água, um óleo apropriado, o soro fisiológico, uma solução aquosa de dextrose (glucose) e soluções de açúcares relacionados e glicóis tais como o propilenoglicol ou polietilenoglicóis são veículos apropriados para preparar soluções parentéricas. As soluções para administrar por via parentérica contêm, de preferencia, um sal do ingrediente activo solúvel na água, agentes estabilizantes apropriados e, eventualmente, agentes tampões. Agentes anti-oxidantes tais como o bissulfito de sódio, o sulfito de sódio ou o ácido ascórbico quer individualmente quer em associação são agentes estabilizantes apropriados. Também se utiliza o ácido cítrico e os seus sais e o SDTA de sódio. Adicionalmente as soluções para administrar por ζ

via parentêrica podem conter agentes conservantes tais como o cloreto de benzalcónio, o metil- ou o propilparabeno e o clorobutanol.

Veículos farmacêuticos apropriados são, por exemplo, os descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences,

A. Osol, uma obra convencional de consulta neste campo.

Exemplos de formas de apresentação úteis para administrar os compostos úteis de acordo com a presente invenção.

Cápsulas

Prepara-se um grande número de cápsulas de gelatina dura acondicionando nos dois corpos de cada cápsula 50 mg de ingrediente activo em pó, 175 mg de lactose, mg de talco e 6 mg de estearato de magnésio.

Cápsulas de gelatina mole

Prepara-se uma mistura de ingrediente activo em óleo de soja e injecta-se, utilizando uma bomba de deslocamento positivo, na gelatina para se obter cápsulas de gelatina mole contendo 50 mg de ingrediente activo. Lavam-se as cápsulas com éter de petróleo e secam-se.

Comprimidos

Utilizando técnicas convencionais prepara-se um grande número de comprimidos contendo, cada um, 50 mg de ingrediente activo, 6 mg de estearato de magnésio, 70 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido de milho e 225 mg de lactose.

Ο

Para aumentar o sabor ou retardar a absorção * aplicam-se, eventualmente, revestimentos apropriados.

Injectáveis

Prepara-se uma composição farmacêutica apropriada para injectar por via parentérica misturando por agitação 1,5% em peso do ingrediente activo em 10% do volume de propilenoglicol e água.

Esteriliza-se a solução utilizando técnicas c onvenc i onai s.

Suspensões

Prepara-se uma suspensão aquosa para administrar por via oral de tal modo que cada 5 ml contenham 25 mg do ingrediente activo em pó fino, 200 mg de carboximetilcelulose sódica, 5 mg de benzoato de sódio, 1,0 g de solução de sorbitol USP e 0,025 ml de vanilina.

Spray nasal

Prepara-se uma solução aquosa de tal modo que cada ml contenha 10 mg de ingrediente activo, 1,8 ng de metilparabeno, 0,2 mg de propilparabeno e 10 mg de metilcelulose. Esta solução acondiciona-se em frascos-ampolas de 1 ml.

Inalador pulmonar

Prepara-se uma mistura homogénea do ingrediente activo em polissorbato 80 de tal modo que a concentração final do ingrediente activo seja 10 mg/recipiente e a concentração de polissorbato 80 no mesmo recipiente seja 1% em peso. Ssta mistura acondiciona-se em latas às quais se adaptam as válvulas e se adiciona a quantidade necessária de diclorotetrafluoroetano sob pressão.

Composições tópicas

Uma pomada para aplicação tópica prepara-se à temperatura de 70°C adicionando o ingrediente activo a uma mistura de 48%, em peso, de vaselina, 10% de parafina,

8% de monoestearato de glicerol, 3% de miristato de isopropilo e 20% de lanolina. Após homogeneização adiciona-se uma solução ligeiramente aquecida de metil- e propilparabenos em água contendo bissulfito de acetona e sódio de tal modo que as concentrações finais de cada parabeno são de 0,15%, da água e do bissulfito de acetona e sódio 0,5%. Agita-se a mistura até atingir a temperatura ambiente.

A temperatura de 75°C prepara-se um creme para aplicação tópica mediante a adição do ingrediente activo a uma mistura de 1% de lauril-sulfato de sódio, 12% de propilenoglicol, 25% de álcool estearílico, 25% de vaselina e 37% de água. Agita-se a mistura até solidificar.

A temperatura de 70°C prepara-se um gel para aclicação tópica adicionando o ingrediente activo. a uma mistura de 0,75% de Carbopol 940 (policarbopol), 46,25% de água; 3% de lanolina hidroxilada com emulsionante, 50% de etanol e, eventualmente, 1 a 2% de diisopropanolamina. Agita-se a mistura até arrefecer, à temperatura ambiente.

-20Λ>

Claims

1.- Método para o tratamento de doenças muco-epiteliais e da pele em mamíferos, caracterizado pelo facto de se administrar a esses mamíferos uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1 e lOOmg/kg de peso do corpo, habitualmente entre 0,5 e 50, e de preferência entre 1 e lOmg/kg/dia, de um composto de fórmula geral

R₅ R4 (D na qual em que R^ representa um grupo CH?CH?(CH?)CH, alquilo C^_i2 ou ciclohexilo ou um grupo de fórmula geral em que Z e W representam, cada um, independentemente, um atomo de hidrogénio, fluor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C^_?, NO?, OH, CF? ou OCH?, R? representa um grupo de fórmula geral ou em que Z e W têm o significado definido antes e Y tem o significado definido antes para os símbolos Z e W; ou um grupo de fórmula geral

StOJnR-L na qual m representa zero ou o número inteiro 1 e R^ tem o significado definido antes ou representa, adicionalmente, um grupo alquilo Cg_^;

R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C^_₃ ou alquilo ;

R^ representa um grupo CO^H ou um grupo de formula geral ^θ2^11 ^na ^11 ^ΓβΡ^Γθ^5βηΐά um grupo de formula geral f (2H } NR R

2 z-4 9 9A na qual Rg e Rg^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₃;

Rj., Rg, Ry e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo CHg, CFg, SCHg ou CHyCHg representando, pelo menos, dois dos símbolos Rg, Rg, Ry e Rg um átomo de hidrogénio;

com a condição de:

(1) Rg, Rg e Ry não representarem, simultaneamente, átomo de hidrogénio;

um (2) R não representar um grupo ciclohexilo quando R^ representa um grupo COyCF^CHyNC CHg ) ? ;

Rg representa um grupo Ci^CHg ou Ry representa um ãtomo de cloro;

(3) Rg representar obrigatoriamente um ãtomo de cloro ou de flúor mas R_g e Rg não representarem, simultaneamente, um ãtomo de cloro quando R^ representa um \ -23- grupo ciclohexilo e R^ representa um átomo de hidrogénio; e (U) R? não representar um átomo de cloro quando Rg representa um grupo CH^;

como agente imuno-supressor, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de fórmula geral (II) na qual

Rj representa um grupo ciclohexilo, fenilo comportando, eventualemnte, como substituinte um átomo de halogéneo; alquilo C^_₃; CF^ ; ^ou fenoxi comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-2 ’

R^ representa um grupo CO^H, um seu sal de potássio ou de sódio ou um grupo de fórmula geral CC^R^ na qual

Rgg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)₂-4^ΝΚ9^Κ9Α ^na Q^{ual R}g ^{e R}9a representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo Cg_₂;

Rj. e Έθ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CHg ou CFg;

R„ e R_o representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo;

com a condição de Rg, Rg e R_? não representarem, simultaneamente, um ãtomo de hidrogénio e Rg representar, obrigatoriamente, um ãtomo de cloro ou de fuor mas Rg e Rg não representarem, simultaneamente, um ãtomo de cloro quando Rg representa um grupo ciclohexilo e Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R? não representar um ãtomo de cloro quando Rg representa um grupo CHg;

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

3.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de fórmula geral

OIQ (III)

-2 5/ (

na qual

R^ representa um grupo ciclohexilo ou um grupo de formula geral ,W ou em que W e Z representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo C^_g ou CFg;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-2 ’

R^ representa um grupo CC^H, um seu sal de potássio ou de sódio, ou um grupo de fórmula geral ^GG2^11 ^na A.^ua-1representa um grupo de fórmula geral (CH₂) 2-i+^RgRgA’ na qual Rg e Rg^ representam, cada um, independenfemen te, um grupo alquilo C^_g; e

Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo CFg com a condição de Rg e Rg não representarem, simultaneamente, um átomo de hidrogénio;

com a condição de Rg não representar um átomo de bromo quando R^ representa um grupo fenilo ou fenoxi e Rg representa um átomo de hidrogénio; e de R_g representar, obrigatoriamente, um átomo de cloro ou de fluor quando R^ representa um grupo ciclohexilo e Rg representa um átomo de

-26hidrogánio.

4.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sodio ou de potássio do ácido 2-(1,1'-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.

5.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sodio ou de potássio do ácido 6-fluoro-3-metil-2-(4-fenoxifenil)-4-quinolinocarboxílico.

6. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sódio ou de potássio do ácido 2-(4’-bromo-l,l’-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.

7. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sodio ou de potássio do ácido 2-(2’-fluoro-l,l^,-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.

8. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sódio ou de potássio do ácido 2-(1,1'-bifenil-4-il)-5-cloro-3-metil-4-27quinolinocarboxílico.

9. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o ingrediente activo em associação com um fãrmaco esteróide.

10. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas tõpicas apropriadas para o tratamento de doenças muco-epiteliais e da pele, em mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz compreendida entre cerca de 0,1 e lOOmg/kg de peso do corpo, habitualmente entre 0,5 e 50, e de preferência entre 1 e lOmg/kg/dia, de um composto de formula geral na qual R, R?, R^, R?, Rg, R? e R? têm os significados definidos antes, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de fõrmula geral

CU) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

12.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de formula geral (III) do pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um sal de sódio ou de potássio do ãcido 2-(l,l’-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.

14.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-29- do pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um sal de sódio ou de potássio do ãcido 6-fluoro-3-metil-2-(4-fenoxifenil)-4-quinolinocarboxílico.

15.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um sal de sódio ou de potássio do ãcido 2-(4’-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.

16. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um sal de sódio ou de potássio do ãcido 2-(2’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.

17. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um sal de sódio ou de potássio do ãcido 2-(1,1'-bifenil-4-il)-5-cloro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.

18. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar o ingrediente activo em associação com um fãrmaco esterõide,