PT90210B

PT90210B - Processo esteroespecifico para a preparacao de enantiomeros de furo{3,4-c}piridina

Info

Publication number: PT90210B
Application number: PT90210A
Authority: PT
Inventors: Charles Eck; Marc Bonato
Original assignee: Scras
Priority date: 1988-04-06
Filing date: 1989-04-06
Publication date: 1994-06-30
Also published as: GB2235194B; NL8920307A; ATA900589A; JPH02504394A; NZ228614A; KR900700483A; ES2057159T3; KR970005308B1; FI93116C; FI895826A0; IE891076L; BE1003843A4; GB2235194A; EP0337858A1; GB8808001D0; WO1989009772A1; US5026855A; IE61915B1; ZA892477B; CA1338475C

Description

A presente invenção refere-se a processos estereoespecíficos para a preparação de enantiómeros de 3-substituido-furo[3,4-c]piridina de fórmula geral I

em que

R representa um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado 3 de cadeia linear possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo heterocíclico possuindo até 6 átomos no anel, um grupo fenilo ou ciclo-hexilo, um grupo fenil-alquilo ou um grupo fenil-alquenilo, sendo cada um dos referidos grupos opcionalmen1

te substituídos por um ou vários átomos de cloro, bromo ou flúor, grupos trifluoro-metilo, grupos alquilo possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, grupos alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, grupos alquil-tio possuindo entre 1 e 5 áto mos de carbono, grupos dialquil-amino nos quais cada grupo al quilo possui entre 1 e 5 átomos de carbono, grupos dialquil— —amino-alcoxi nos quais cada um dos dois grupos alquilo e o grupo alcoxi possuem entre 1 e 5 átomos de carbono ou um grupo tX— ou /^-alcoxi-N-pirrolidinilo nos quais o grupo alcoxi pos sue entre 1 e 5 átomos de carbonoj

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e, representa um grupo alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo até 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido por um grupo hidroxi, ciano, amino ou amino substituido ou por um grupo alquilo ou alquenilo possuindo atê 4 átomos de carbono.

A presente invenção refere-se também aos compostos assim obtidos.

Nas anteriores Patentes Portuguesas com os NQs. 74 4o8, 78 361, 79 369, 79 512, 79 511, 79 913, 81 054, 8l 087 e 8l 365 foram descritas famílias de tais derivados em conjunto com os processos para a sua obtenção. Todavia esses processos conduzem geralmente a misturas racêmicas dos referi dos compostos.

Descobriu—se que em muitos casos um dos isóme ros ópticos de um composto específico possui uma actividade terapêutica mais importante do que outro isómero. Por essa ra zao, e interessante procurar processos para a obtenção selectiva, ou pelo menos predominante, de um isómero específico de cada um desses compostos.

A presente invenção proporciona um processo estereoespecífico para a preparaÇao de um derivado furo/3,4-c75 iridina de fórmula I conforme anteriormente definido, in2

eluindo o referido processo os passos de (a) oxidar um derivado de piridina de fórmula geral II

R.

II em que R^ , R^ e R& possuem as significações anteriores, com qualquer agente oxidante habitual, tal como por exemplo clorocromato de bipiridínio ou hipoclorito de sódio num solvente orgânico (o derivado de piridina encontra-se sob a forma racémica).

(b) reduzir acetona resultante da fórmula geral III

III em que R , R^ e R^ possuem as significações anteriores, com qualquer agente de redução quiral tal como: B—Ipc—9—BBN (Alpine — borano , Aldrich), N,B - Enantrano (Aldri— ch), Ipc BC1 (Aldrich), BH -AMDPB (2:l) (ver S. Itsuno, J 5

Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 315), (R,R)—2,5—dimetil—bo— rolano (ver S. Masamuno J.Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7402) N,B - Enantrido (Aldrich), LiBH4-DBC-t—BuOH (ver K.Soal, J.Chem. Soc., Chem.Comm. 1984, 413), NaBH^-IBA-DIPGF (ver S.Itsuno, J.Chem.Soc., Perkin Trans.1, 1981, 9θθ), K—Gli— cosido (ver H. C. Brown , J.Org.Chem. 1986, 51» 1934) , LiAlH^· -Darvon Alc (ver H.Mosher, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94, 9254), Li AlH^-MEP—ArOH (ver J.P.Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LiAlH^-Diamine (ver M.Asami, Heterocycles 1979, 12, 499), LiAlH^— Aminobutanol (ver T.Sato, Tet. Let ters 1982, 23, 4111), Binai H (Ver R.Noyori, J.Am.Chem.

Soc. 1979, 101, 3129), LiAlH^-DBP-EtOH (ver K.Yamamoto,

J. Chem.Soc., Chem. Comm. 1984, 1490), Li AlH^-MEP—NEA (ver

K. J.Koga, J. Chem. Soc. , Chem. Comm. 1980, 1026), LiAlH^-MEP-EAP (ver S. Terashima, Chem. Letters 1984, 239), TBADH (th ermoanaerobium brockii álcool desidrogenase, Sigma Chem. Co.), reagente CBS (ver E. J. Corey et all. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5551), MDBH e MDBC1 (M.Bonato et all. in Press), ou qualquer catalisador apropriado para a hidrogenaçao assimétrica.

composto II de partida ê um intermediário no processo habitual para a preparaçao de derivados I de furo /3,4-c7piridina.

A redução da cetona III com o agente redutor seleccionado efectua—se adequadamente em tetra-hidrofurano ou em qualquer mistura adequada de éteres e de hidrocarbonetos, e desenvolve—se de acordo com o seguinte esquema I de reacçao, para proporcionar os correspondentes álcoois enantioméricos

III + Agente redutor estereoespecífico seleccionado \

ESQUEMA I

V

(c) obstruir ou bloquear estereoespecificamente o grupo OH do álcool enantiomerico seleccionado} o agente de obstrução pode ser um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro substituido no grupo OH} o agente de bloqueio pode ser constituido pelos grupos éter ou éster usuais} (d) abrir o anel acetonido com ácidos práticos com a libertação concomitante dos grupos CH^OH e OH no anel da piridina} em alguns casos pode ser necessária a protecção dos referidos grupos CH^OH e OH quer por acetilaÇao quer por tosilaÇao ou por qualquer método equivalente} (e) ciclizar o composto resultante e, se necessário, desprote ger o grupo fenoxi.

Numa primeira via (Esquema II) a redução da cetona III com o agente de redução seleccionado proporciona os compostos IV ou V, cujo tratamento com um agente de cloraçao num solvente apropriado proporciona composto da fórmula geral VI ou VII nas quais R , R^ e Rg possuem as significaçoes anteriores.

R.

agente de cloraçao pode ser por exemplo tri feni1-fosfina com tetracloreto de carbono como solvente, ou SO Cl com cloreto de metileno como solvente} no último caso, <£< (£t

A* uma adiçao de piridina proporciona uma inversão da configuraçao estereoquimica do derivado de cloro no inicio da sequen— cia de reacções. E possível utilizar derivados de bromo em vez de derivados de cloro, com resultados idênticos.

A conversão dos compostos VI e VII nos corres

pondentes derivados furo/3,4-c/piridina consegue-se por cliva gem do ciclo de acetonido em meio ácido, seguindo-se a ciclizaçao em solventes próticos ou suas misturas à temperatura am biente ou com aquecimento suave.

ESQUEMA 2 derivado de (—)—furo/3,4—c7piridina rio

Durante todos os passos de «V tomar cuidado para evitar a utilização eventualmente racemizar o centro que possa síntese é necessáde qualquer método carbinol.

Numa segunda via em que a configuraÇao do áto mo de carbono assimétrico dos reagentes nao e afectada, um pri meiro passo consiste na protecção preliminar da função álcool secundária com um grupo estável em meio ácido. Os grupos de protecção podem ser eteres tal como o t-but i 1-di feni 1—sililico ou pode utilizar—se metóxi—etoxi—2—metilo (MEM), conforme descrito por E.J. COREY, J.L. GRAS e P. ULRICH, Tetrahedron Letters, 1976, (ll), 809 e S. HANESSIAN e P. LAVALLEE, Can.

J. Chem. , 1975> 5 3 > 2975> ou ésteres tais como acetato, benzoato e semelhantes. A abertura do ciclo do isopropilideno efectua—se com ácidos próticosj para esta síntese escolheu-se o ácido trifluoro—acético.

As protecçoes álcool nas posiçoes 3 θ 4’ do

A, ** anel da piridina obtem—se respectivamente por acetilaçao e por tosilaçao no caso da protecção éter (Esquema 3) ou apenas por tosilaçao (posição 4') no caso de protecção éster (esquema 4), de acordo com métodos convencionais geralmente utilizados na química organica. Quando se utilizam éteres pode fazer-se uma desprotecção adicional com diversos ácidos de Lewis tais como TiCl^ ou ZnBr^ em cloreto de metileno, conforme descrito por E.J. COREY, J.L. GRAS e P. ULRICH, Tetrahedron Letters, 1976, (ll), 8O9 ou com cloreto de trimetil-sililo, ou iodeto de sódio, conforme descrito por J.H. PIGBY e J.Z. WILSON, Tetrahedron Letters, 1984, (14), 1429- Q uando se utilizam ésteres a desprotecção adicional implica reagentes alcalinos tais como por exemplo MeOH/NH , MeOH/NaOMe, NaOH, K CO .

J

Finalmente, consegue—se a ciclização e a des— protecção do grupo acetilo que proporciona o produto final atacando com o correspondente alcoolato o átomo de carbono da posição 4' que suporta o grupo removível (tosiloxi).

Os compostos IV e V podem ser convertidos nos correspondentes predominantemente (+) e predominantemente (—) derivados de furo/3j4—c7piridina.

Passo 2

ch₂cííjôch

2

Passo

R.

** #

Protecção eter

ESQUEMA 3

Derivados de (-)-furo/3 , 4-.ç7piridina

- 8 I

Protecção, ester

ESQUEMA 4

Derivados de (+)-furo/3,4—c7piridina

método aplica—se facilmente a diversos subs z ** tituintes R^ e compreender-se-a melhor a presente invenção a partir da descrição da síntese da forma (+) do derivado de fu ropiridina em que R^ representa hidrogénio, R^ representa CH^ e R^ representa p-cloro—fenilo. Proporciona-se a descrição pa ra ambas as vias.

álcool secundário de partida pode ser obtido conforme descrito na anterior Patente Portuguesa com ο N2. 74 4θ8. Quando se pretender preparar a forma (—) do derivado de furo/3,4-c7piridina, o álcool secundário de partida do pas so seguinte deverá ser a correspondente forma (-) em vez da forma (+).

PREPARAÇAO DE:

(+) ou (—)—3—(4—cloro—fenil)—1,3—di—hidro-7—hidróxi—6—metil— - furo/3,4-c7piridina

EXEMPLO PELA VIA 1

Passo 1

2,2,8-trimetil—5— ( 4-cloro-óó-clorobenzil)—pi ri do—/4,3— e7-l, 3~ -dioxano

Verteu-se 88 mg (0,275 mmol) de ( + )-2,2,8-tri— meti 1- 5— ( 4— cioro-p/—hidróxi—benziI )—pirido-/4,3— e7-1,3^_dioxano num balao de 5 ml, dissolveu-se em 1 ml de cloreto de metileno e vedou—se o balao sob uma atmosfera de azoto. Injectou—se 22 pl (0,27 mmol) de piridina anidra com uma seringa de vidro. Seguidamente adicionou-se gota a gota 36 pl (0,54 mmol) de cio reto de tionilo. Quando desapareceu (ao fim de duas horas) o material de partida (confirmado por TLC), evaporou-se o solvente sob pressão reduzida.

Depois dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (50 ml), filtrou-se o cloridrato de piridínio e trans

feriu—se a solução para um funil de separaçao.

Lavou—se a fracçao de cloreto de metileno com 2 x 10 ml de HCl 2N, secou—se a camada orgânica sobre Na^SO^» filtrou-se e evaporou—se atê á secura in vacuo num equipamento rotativo (90 mg). Rendimento! 96,5%·

Passo 2 ( + )-3-(4-cloro—feni1)— 1, 3-di—hidro—7-hidroxi—6-metil-furo/3, 4-c/piridina

Dissolveu-se 90 rag de (-)-2,2,8-trimetil-5- ( 4-cloro-Ot-cloro-benzil )-pirido-/^í, 3-e7—1,3-dioxano em 1 ml de TFA/H^O (9^1) e a cadência de clivagem acetal foi seguida por HPLC. Decorridas 18 horas removeu—se o solvente sob uma corrente de azoto e reduziu—se sob pressão. Dissolveu—se o re síduo em amónia metanólica e levou—se até à secura sob uma corrente de azoto.

Depois dissolveu-se o resíduo bruto em metanol (l ml) e aqueceu-se durante 3θ minutos. Apôs arrefecimento e filtraçao observa-se a cristalizaÇao de um solido e a sua análise elementar demonstra que está em perfeita correspondên cia com a fórmula do composto em epígrafe. Rendimento: 66%, m = 52 mg.

Se se partir de (—)-2,2,8-trimeti1-5—(4-cloro -(X-hidroxi—benzil)-pirido-/^ , 3—e7-dioxano , obtêm-se o correspondente derivado (—) com um rendimento idêntico.

EXEMPLO PELA VIA 2 (Esquema 3)

Passo 1 ( + )-2,2,8-t rimet i 1-5-/5- cio ro-<X- (met oxi-et oxi-2-met oxi )-ben— zil7-pirido/5,3-e7-l,3-dioxano

Num reactor de 0,1 litros prepara—se a solu—

çao de 3>θ S (11,8 mmol) de (+)-2,2,8-trimetil-5-(4-cloro-0C-hidroxi-benzil )—pirido-/5,3-e7-1,3-8ioxano (90% ( + ), 10% (-)) em 24 ml de tetra-hidrofurano anidro.

Adiciona—se 0,44 g de hidreto de sódio numa dispersão em óleo a 80% (l4,8 mmol) à temperatura de 0°C. Ag ta—se a mistura de reacçao a 20 C durante 4 horas e depois a refece—se para 0°C. Adiciona—se 2,2 g (17,8 mmol) de cloreto de metoxí-etoxi-2-metilo durante 10 minutos. Mantém—se a agi** o taçao durante 17 horas a 20 C.

to de sódio obtida após

Adiciona—se uma solução saturada de bicarbona e seca-se sobre sulfato de sódio a fase orgânica decantaÇao.

Após filtraçao e eliminação do solvente purifica—se um óleo cor de laranja por HPLC preliminar. Obtêm-se 2,4 g de um óleo amarelo límpido com um rendimento de 49,5%·

Confirmou-se a identidade e a estrutura deste composto por análise espectral de protoes ^H—RMN e por microi análise.

A composição enantiomêrica obtida por HPLC de fase quiral ê de 90% (+) 10% (-).

Passo 2 ( + )-2-metí 1- 3-Hidroxi-4-hi droxi-metil—5-/^- cloro—(X-metoxi—eto xi-2-metoxi)-benzil7piridina

Verteu—se 2,4 g (5,8 mmol) de (+)—2,2,8—trime til— 5- /4— cloro-JÇ- (metoxi—et oxi—2—metoxi )—benzil?—pirido—/5,3— —e/-l,3-dioxano num reactor de 50 ml e tratou—se com 20 ml de ácido trifluoro-acêtico/água 15 1 à temperatura ambiente.

** o

Aqueceu—se a mistura de reacçao a 40 C durante 4 horas. Evaporou—se o solvente no vácuo. Extraiu—se o óleo

resultante com 25 ml de amónia metanólica. Evaporou—se novamente o solvente no vácuo e tratou-se o resíduo com 100 ml de dicloro-metano. Eliminou-se um componente insolúvel por filtraçao. Concentrou-se o filtrado no vácuo e obteve-se 1,75 g de um óleo castanho. Rendimento: 8l%.

Purificou—se o produto por HPLC. Obteve-se 1,12 g (rendimento global de 52%) na forma de um pó branco,

A identidade e a estrutura deste composto fo— , ** 1 ram confirmadas por analise espectral de protoes H—RMN e por microanálise.

Nao foi possivel obter a composição enantiome rica por HPLC de fase quiral.

Passo 3 ( + )—2—met i 1— 3-a cetiloxi-4-hidroxi-metil- 5—/T4— cloro—ÍX—met okí—etoxi—2—metoxi)-benzil7piridina.

Num reactor de 5θ ml dissolveu—se 0,7 g (1,9 mmol) de (+)—2-meti1—3—hidroxi—4-hidroxi—meti1—5—/5—cloro— íX _ —metoxi—etoxi—2—metoxi)—benzil7piridina em 15 ml de tolueno anidro. Adicionou—se 0,3 ml (2,46 mmol) de N,N—dimetil—anili— na sob agitaçao, seguindo-se a ajiiçao de 0,5 ml (2,46 mmol) de anidrido acético.

Manteve-se a mistura de reacçao a 40°C durante 6 horas e depois arrefeceu-se e lavou-se com 3 x 5θ ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou—se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou—se e eliminou— -se o solvente no vácuo.

Obteve—se 0,8 g de um óleo castanho que se pu rificou por HPLC. Recuperou—se 0,39 g» rendimento de 5θ%» na forma de um óleo amarelo.

Confirmou-se a identidade e a estrutura deste composto por análise espectral ^H—RMN e por microanálise.

Nao foi possível obter a composição enantiomé rica por HPLC de fase quiral.

Passo 4 ( +)-2-metil-3-acetiloxi-4-tosiloxi-metil-5-/~ ( 4-cioro-âX-metoxi-et oxi-2-met oxi )-benzil7piridina

Num reactor de 50 ml verteu-se 0,3 g (1,5 mmol) de cloreto de tosilo em 10 ml de acetona, λ temperatura ambiente adicionou—se uma solução de 0,3 g (0,7 mmol) de (+)— 2—meti 1—3—acetiloxi—4—hidroxi—met il—5—/T4—cloro—<%—metoxi—eto xi—2-metoxi)-bBnzil/piridina em 10 ml de acetona.

Depois adicionou—se 0,l4 g (1 mmol) de carbonato de potássio. Levou—se a mistura de reacçao ao refluxo du rante 4 horas e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo Purificou-se 0,76 g de um Sleo castanho por HPLC. Obteve-se 0,8 g de um denso óleo amarelo com um rendimento de 75%·

Confirmou—se a composto por análise espectral análise.

identidade e a estrutura deste ** 1 de protoes H—RMN e por micro—

A composição enantiomerica obtida por HPLC de fase quiral de 90% (+), 10% (-).

Passo 5 ( + )—2-metil-3-acetiloxi-4-tosil-oxi—metil-5-/5—cloro-0<-hidro— xi-benzil7piridina

Num reactor de 0,1 litros, sob circulaçeo de azoto, preparou—se uma solução de 0,3 g (0,53 mmol) de (+)-2— —metil— 3-a cetiloxi-4-to sil-oxi-metil- 5— /74- cloro-tX—me toxi— et o l4 -

xi-2-metoxi)-benzi1/piridina ambiente.

em 20 ml de CH^CN, temperatura

Adicionou-se 0,8 g (5,3 mmol) de iodeto de só dio e 0,7 ml (5,3 mmol) de cloro—trimetil-silano. Agitou-se a ** \ suspensão cor de laranja resultante a temperatura ambiente du rante 1 hora. Efectuou-se a hidrólise da mistura de reacçao com 20 ml de metanol à temperatura ambiente. Fez-se a evapora çao dos solventes e extraiu—se o oleo remanescente com 50 ml de éter etílico, lavou—se duas vezes com 50 ml de uma solução de tio—sulfato de sódio e duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou—se a fase orgânica sobre sulfato de sódio.

Apos filtraçao e eliminaÇao do solvente recuperou—se um denso óleo castanho que se purificou por HPLC. Obteve-se 0,157 g de um pó branco com um rendimento de 63%«

Confirmou—se a identidade e a estrutura deste composto por análise espectral de protoes ^H-RMN e por microanáli se.

·# #

A composição enantiomerica encontrada por HPLC de fase quiral foi de 90% (+), 10% (-).

Passo 6 ( + )-3-(4-cloro-fenil)-l,3-di—hidro-7-hidróxi-6—metil-furo-/3 5 4-c7piridina.

Num balao de 10 ml preparou-se uma solução de 100 mg (0,2 mmol) de (+)-2-metil—3-acetiloxi-4-tosil-oxi-metil—5—/4—cloro-£X»—hidroxi-benzil7piridina em 1 ml de DMF, sob pressão de azoto.

Adicionou—se 12 mg (0,4 mmol) de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 80%), sob agitaçao a 20°C. Agitou— ** * —se a mistura de reacçao a temperatura ambiente durante 1 hora e depois diluiu-se com5 ml de água e acidificou—se com 1

ml de HC1 6N

Recuperou-se o produto por filtraçao e purifi cou-se por HPLC. Obteve—se 44 mg de um pó branco com um rendi mento de 5θ%·

Confirmou-se a identidade e a estrutura deste composto por análise de protoes ^H—RMN e por microanálise.

A composição enantiomerica encontrada por HPLC de fase quiral foi de 80% ( + ), 20% (-).

Este valor representa uma recemizaÇao global baseada no composto de partida (+)-2,2»8-trimeti1-5—(4-cloro- -hidroxi-benzil)-pirido-/5,3-e7—dioxano de aproximadamente 10%.

Começando com o correspondente derivado (—) no passo 1, obtém—se o correspondente derivado (—) final com um rendimento ligeiramente inferior.

EXEMPLO PELA VIA 2 (Esquema 4)

Passo 1

2,2,8—trimetil—5— (4— cloro-#-acetoxi-benzi 1) —pirido—/4,3—®7—

-1,3-dioxano

Verteu-se 210 mg (0,66 mmol) de (+)—2,2,8—tri meti 1-5- ( 4— cloro-»X-hidroxi-benzil)-pi ri do— /5,3-θ7— 1 > 3—dioxano num frasco de 2 ml e dissolveu-se em 5θθ y-il de piridina e em 110 ^j1 de anidrido acético (l,l6 mmol). Agitou—se a mistura de reacçao durante 18 horas e depois verteu—se em 3θ ml de uma solução saturada de NaHCO^. Deixou—se a mistura em agitaçao a temperatura ambiente durante 1 hora e depois extraiu—se com 3 x 3θ ml de CH Cl . As camadas de CH Cl combinadas foram la vadas com 3 x 20 ml de HC1 2N. Secou—se a fase organica sobre Na^SO^, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura. Obte ve—se 24 g na forma de um sólido branco com um rendimento de

100 %.

Demonstrou-se que este composto era homogéneo por TLC em sílica e que era quimicamente puro (99,1 %) por HPLC. A pureza óptica foi de 6,2% (-), 93,7% (+) por HPLC de fase quiral.

Passo 2 ( + )-2-met i 1— 3—hi droxi-4—hi droxi-met il— 5-Á-cloro-A-acetoxi-benzil/piridina

Verteu-se 0,24 g (0,66 mmol) de ( + )-2,2,8-tri me til-5- ( 4-cloro~C<-acetoxi-benzil)-pírido-/5,3— e7-l, 3-dioxano num balao de fundo redondo de 10 ml e dissolveu-se em 3,3 ml de TFÁ/H^O (10:1). Deixou—se a reacçao em agitaçao à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois removeu—se - o solvente por evaporaçao rotativa. Adicionou—se 1 ml de amónia meta— nólica ao produto bruto (sendo neutralizado o excesso de TFA) e depois evaporou-se até à secura sob vácuo intenso. Verificou—se que o produto bruto continha 90% do desejado acetato de diol por HPLC em conjunto com’4,4% de material de partida que nao reagiu.

Passos 3 e 4 ( + )-2-metil-3-hidroxi-4-tosil-oxi—metil-5-/5-cloro-Q<-hidroxi-benzil/piridina

Verteu-se 0,24 g (0,66 mmol) de (+)-2-metil— 3- hidróxi-4—hi droxi-me til- 5— /5— cloro—/X-a cet oxi—benzi Í7pi ri di na num balao de fundo redondo de 25 ml e dissolveu—se em 10 ml de cloreto de metileno. Depois adicionou-se 190 mg (1 mmol) de cloreto de p—tolueno—sulfonilo e 75 mg (l mmol) de piridi— na. Agitou—se a mistura de reacçao à temperatura ambiente durante l8 horas; depois removeu—se o-solvente sob pressão redu zida. Adicionou-se 5 ml de amónia metanôlica e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu—se o

solvente no vácuo, dissolveu-se novamente em 1 ml de metanol e purificou-se por TLC sobre sílica. Obteve-se 170 mg do composto em epígrafe na forma de um sólido branco sujo.

Passo 5 (+)-3~(4-cloro—fenil)-l,3-di-hidro-7-hidroxi-6-metil-furo-/3 »4-c/piridina

Verteu—se 62 mg (O,l44 mmol) de (+)—2—metil—

- 3-hi droxi-4-tosil-oxi-metil-5-/í- cloro-0(-hidroxi-benzil7piri dina num frasco de 2 ml e dissolveu-se em 500 ^il de HMPT. Depois adicionou-se l4 mg (0,3 mmol) de NaH (dispersão em óleo a 50%) e agit ou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacçao com 2,5 ml de H0 e aci£ dificou-se com 2 gotas de HC1 6N. Isolou—se o precipitado sólido do composto em epígrafe que se formou por filtraçao gra— vítica. Dissolveu—se o sólido bruto em metanol, espalhou—se sobre uma lâmina de TLC em sílica de 1000 yj e eluiu—se com CH₂Cl₂/MeOH (7íl) · Procedeu-se à excisao da banda principal de UV a qual foi co—eluida com uma mancha autentica BN-1270 e isolou—se o material lavando completamente a sílica com metanol. Evaporou-se o filtrado de metanol, proporcionando 27 mg de um sólido branco. Verificou—se que este composto era o com posto em epígrafe fazendo a co—eluição com autêntica (+)—3—

-(4-cloro-feni1)-l,3-di-hidro—7-hidroxi-6-meti1-furo-/3 , 4-c7piridina por TLC e por HPLC.

A pureza óptica da amostra, avaliada por HPLC de fase quiral, é de l4,6% (-), 85,4% (+).

Este valor representa uma racemizaÇao global de 7>5% com base no composto de partida (+)—2,2,8-trimeti1—5- (4- cloro-(X-hidroxi-benzil )-pirido-/5,3-e7-l, 3—dioxano.

Preparou- se ( + )-3-( 4-cloro- fenil )-l, 3-di-hi— dro—7—hidroxi-6-metil—furo—/3>4—c/piridina visível claramente

na página 19 a partir de ( + )-2,2,8—trimetil-5-(4-cloro-íX—hidroxi-benzil)-pirido-/3,4-e7-l,3-dioxano com um rendimento global próximo de 45%, para a sequência do passo 5·

A preparaÇao de (-)-3—(4-cloro-fenil )-l, 3-di-hidro-7-hidroxi-6-metil-furo-/3,4-c7piridina a partir de (-)-2,2,8-trimetil-5- ( 4-cloro-0(-hidroxi-benzi 1 )-pirido-/7í, 3-e7-l,3—dioxano pela mesma via foi obtida com um rendimento global ligeiramente melhor (48%).

Os compostos obtidos de acordo com a presente invenção sao interessantes em diversos campos farmacêuticos descritos nas Patentes anteriormente referidas na página 2.

Claims

Processo estereoespecífico para a preparaÇao de enantiómeros de 3—substituída-furo/3,4—c7piridina da fórmu la geral I em que R^ representa um grupo de hidrocarbonetos saturados ou insaturados de cadeia linear com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo heterocíclico com atê 6 átomos no anel, um grupo ciclo— —hexilo ou fenilo, um grupo fenilalquilo ou um grupo fenilalquenilo, sendo cada um dos referidos grupos opcionalmente sub stituido por um ou mais átomos de cloro, bromo ou flúor, grupos trifluorometilo, grupos alquilo com 1 a 5 átomos de carbo no, grupos alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, grupos alquil— tio com 1 a 5 átomos de carbono, grupos di-alquilamino nos quais cada grupo alquilo tem 1 a 5 átomos de carbono, grupos di—alquilamino—alcoxi nos quais cada um dos dois grupos alqui lo e o grupo alcoxi têm 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo ou /^-alcoxi-N-pirrolidinilo no qual o grupo alcoxi tem de 1 a 5 átomos de carbonoJ R^ representa um átomo de hidrogénio ou haiogéneo e Rg representa um grupo alquilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, opci nalmente substituídos por um grupo hidroxi, ciano, amino ou amino substituido ou por um grupo alquilo ou alquenilo com até 4 átomos de carbono, caracterizado por oxidar—se, por qualquer agente de oxidaçao usual, um derivado racémico de piridina de férmula geral II

b) em que R^, reduzir— se

R^ e Ρθ sao como anteriormente a cetona resultante de fórmula definido J geral III

III em que R , R^ e Rg sao ** quer agente de redução duado para hidrogenaÇao como anteriormente definido com qual quiral ou qualquer catalisador adeassimêtrica, a qual proporciona, de acordo com o agente seleccionado os compostos seguintes

III + agente redutor estereoespecífico seleccionado

R

c) bloquear ou rodear-se estereoespecificamente o grupo OH do álcool enantiómero seleccionado}

d) abrir—se o anel de acetoneto com ácidos próticos com liber taçao concomitante dos grupos CH^OH e OH no anel piridina}

e) ciclizar—se o composto resultante e, se necessário, despro tecçao do grupo fenoxi.

- 2ô Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de bloqueio ser um átomo de halogé— neo substituido no centro carbinol do álcool enantiómero.

- 3^a Processo de acordo com a reivindicação 2, cara

Processo racterizado por o agente trifenilfosfina e de acordo com a reivindicaÇao 3» ca de cloraçao ser seleccionado entre

- 5^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de bloqueio ser RX, sendo X um átomo de halogéneo e sendo R um grupo arilo ou aralquilo ou alcoxi—alcoxi—alquilo, tendo todos os grupos alquilo atê 5 átomos de carbono ou um grupo terc-butil-sililo.

Pro cesso racterizado por o agente xi—2-metilo.

de acordo com a reivindicação 4, ca— de bloqueio ser um grupo metoxi-etoProcesso de acordo com a reivindicação 1, ca— o agente de bloqueio ser RCOX ou (RCOj^O, em de halogéneo e R representa um grupo alquilo 5 átomos de carbono.

racterizado por que X ê um átomo inferior com atê

8β Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o agente de bloqueio ser um grupo acetoxi.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Gra—Bretanha em 6 de Abril de 1988, sob o _n2 88 08 001. 5.