PT90049B - Forma de dosagem para administrar um medicamento para terapia humana - Google Patents

Description

CAMPO DE INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um novo e único sistema de libertação. Mais particularmente, a invenção refere-se a um dispositivo osmótico que compreende uma parede, compreendendo pelo menos uma parte de um material semi-permeável que circunda um compartimento que compreende:

(1) uma primeira composição osmótica compreendendo um agente benéfico, e um osmopo1ímero e, facultativamente, um agente osmótico, estando a referida composição em combinação de contacto com (2) uma segunda composição que compreende um osmopolímero e facultativamente um agente osmótico. Pelo menos uma passagem, através da parede,liga o exterior do dispositivo osmótico com a primeira composição osmótica contendo o agente benéfico, para libertação do agente benéfico a partir do dispositivo osmótico. 0 dispositivo osmótico é de preferência útil para libertar (3) agentes benéficos que, devido às suas solubilidades, são difíceis de 1ibertar, numa quantidade conhecida, a uma propor ção controlada a partir de um sistema de distribuição osmótica e para libertação de (4) agentes benéficos que são terapeuticamente muito activos e são distribuídos em pequenas quantidades, a uma proporção controlada a partir do sistema de distribuição osmótico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Desde o início da antiguidade tanto a farmácia como a medicina têm procurado obter um sistema de libertação para administração de um medicamento benéfico. A primeira referência escrita para um sistema de libertação encontra-se no Eber Papyrus, escrito cerca do ano 1552 a.C. As menções do Eber papyrus são relativas a sistemas de libertação tais como supositórios anais, pessários vaginais, unguentos, formulação de pílulas orais, e outros sistemas de libertação. Passados cerca de 2500 anos sem qualquer avanço no desenvolvimento da forma de dosagem, quando o médico árabe Rhazes , 865-925 d.C., inventou a pílula revestida. Cerca de um século mais tarde, o persa Avicenna, 980-1037 d.C. revestiu pílulas com ouro ou prata para

- 2 . aumentar a aceitabilidade do paciente e para aumentar a eficácia do medicamento. Também por volta desse tempo o primeiro comprimido foi descrito em manuscritos árabes escritos por al-Zahrawi, 936-1009 d.C. Os manuscritos descreviam um comprimido formado pelas impressões ocas em dois moldes de comprimido colocados face a face. A farmácia e a medicina esperaram 800 anos até à inovação seguinte nos sistemas de libertação quando, em 1883, Mothes inventou a cápsula para administração de medicamentos. A transição importante seguinte em formas de dosagem aparece em 1972, com o invento do sistema de libertação osmótica dos inventores Theeuwes e Higuchi, como revelado nas patentes norte-americanas N⁹s . 3.845.770 e 3.916.899.

sistema osmótico revelado nestas patentes compreende uma parede semi-permeáve1 que circunda um compartimento que contém um agente útil. A parede é permeável à passagem de um fluído externo, e a mesma é substancialmente impermeável à passagem de agente útil. Existe pelo menos uma passagem atra vés da parede para libertação do agente útil a partir do sitema osmótico. Estes sistemas soltam um agente útil mediante fluído que é embebido através da parede sem i - permeá ve 1, dentro do compartimento,a uma velocidade determinada pela permeabilidade da parede semi-permeáve 1,e o gradiente de pressão osmótica através da parede semi-permeável, para produzir uma solução aquosa que contém agente útil que é distribuído através da passagem a partir do sistema. Estes sistemas são extraordinariamente eficazes para libertar um agente útil que é solúvel no fluido, e exibe um gradiente de pressão osmótica através da pa3 rede semi-permeável contra o fluido externo.

Um avanço pioneiro em sistemas de libertação osmótica, fabricados numa configuração de uma forma de dosagem osmótica, foi apresentado às técnicas de distribuição pelo inventor Felix Theeuwes na patente norte-americana N^Q.4.1 11 .202 . Nesta patente, a cinética de libertação do dispositivo osmótico é aumentada para libertação de agentes úteis» incluindo medicamentos, que são desde insolúveis a muito solúveis no fluido, fabricando o dispositivo osmótico com um compartimento de agente útil e um compartimento de agente osmótico separado por uma película interna. A película interna é móvel a partir de um estado repousado até um estado expandido. 0 dispositivo osmótico liberta agente por meio de fluido que é embebido através da parede semi-permeável, no compartimento de agente osmótico, produzindo uma solução que faz com que o compartimento aumente em volume e actue como uma força de accionamento que é aplicada contra a película. Esta força impele a película para se expandir no dispositivo contra o compartimento de agente útil, e correspondentemente diminui o volume do compartimento de agente útil, pelo que o agente útil é distribuído através da passagem,a partir do dispositivo osmótico. Embora este dispositivo opere com êxito em relação à sua utilização pretendida, e embora o mesmo possa libertar numerosos agentes úteis de solubilidades variadas, a sua utilização pode ser limitada devido às fases de fabrico e custos necessários para o fabrico e colocação da película móvel no compartimento do dispositivo osmótico.

Na patente norte-americana N^Q . 4.327.725 os titulares Richard Cortese e Felix Theeuwes proporcionaram um dispositivo osmótico de distribuição para libertar agentes benéficos, isto porque as suas solubilidades em fluidos aquosos e biológicos, são difíceis de libertar em quantidades significativas a velocidades controladas no tempo. Os dispositivos osmóticos desta patente compreendem uma parede semi-permeável, circundando um compartimento que contém um agente benéfico, que é desde insóluvel até muito solúvel em fluidos aquosos e biológicos, e um hidrogel expandível. Em funeionamente o hidrogel expande-se na presença de fluido externo,que está embebido no dispositivo, distribuindo assim o agente benéfico através da passagem a partir do dispositivo. Este dispositivo funciona com êxito para esta utilização pretendida, e o mesmo resolve muitas dificuldades para libertar agentes benéficos para o seu fim pretendido. Foi observado agora que a sua utilização pode ser intensificada utilizando um par de hidrogeis puros ou, facuitativamente , misturados com um agente osmótico para proporcionar o máximo de auto-expansão, para impelir os agentes benéficos a partir do dispositivo.

Será apreciado pelos versados na técnica de distribuição, que se um dispôstivo osmótico pudesse ser proporcionado, o qual apresentasse um elevado nível de actividade osmótica, um tal dispositivo deveria ter um valor positivo e representar um avanço na técnica de distribuição. De maneira análoga, será imediatamente apreciado pelos versados na técnica de distribuição que, se um dispositivo osmótico fôr tornado acessível possuindo actividade osmótica termodinâmica dupla para libertar quantidades aumentadas de um agente benéfico, o referido dispositivo osmótico encontraria aplicação prática nos campos da farmácia e da medicina.

OBJECTO DA INVENÇÃO

Assim, em consequência da introdução anterior, constitui um objecto imediato da presente invenção proporcionar um sistema osmótico que pode ser fabricado mediante técnicas de fabrico padrão em dispositivos osmóticos de vários tamanhos, configurações e formas que representam mais um aperfeiçoamento e avanço na técnica de distribuição.

Outro objecto da invenção consiste em proporcionar um sistema osmótico fabricado na forma de um dispositivo osmótico para libertar in vivo um medicamento benéfico que é difícil de libertar e agora pode ser libertado pelo dispositivo osmótico proporcionado pelo presente invento em quantidades terapeuticamente eficazes ao longo do tempo.

Outro objecto da invenção consiste em proporcionar um sistema osmótico possuindo dupla actividade osmótica que opera como uma unidade integrada, sistema esse que compreende um compartimento que contém uma primeira composição osmótica que compreende um medicamento, e de preferência um osmopolímero e/ou um agente osmótico, e uma segunda composição osmótica compreendendo um osmopolímero e um agente osmótico opcional, actuando a composição em combinação para libertar o medicamento, através de uma passagem osmótica, a partir do dispositivo osmótico.

Ainda um outro objecto da invenção consiste em pro porcionar um dispositivo osmótico que tem meios para carga ele vada de um medicamento insolúvel, em água, ou ligeiramente solúvel em água, e meios para libertar o medicamento em ambos os ca sos a uma velocidade controlada, e cont i nuamente, ao longo do tempo para um recipiente de medicamento.

Ainda um outro objecto da invenção consiste em proporcionar um dispositivo osmótico que pode libertar um agen· te benéfico dependente do pH,proporcionando um meio neutro para libertação do agente benéfico numa forma finamente dispersa para aumentar a sua área de superfície e levar até ao máximo a velocidade de dissolução do agente benéfico.

Ainda mais outro objecto da invenção consiste em proporcionar um sistema osmótico para libertar um medicamento que tem uma velocidade de dissolução muito baixa que é a fase limite de velocidade para libertar o medicamento a partir do sistema, mas agora pode ser libertado utilizando uma composição osmótica que funciona in situ como um veículo, como um agente de humedecimento e um agente so1ubi 1 izante para aumentar a velocidade de dissolução e a' solubilidade do medicamento, aumentando assim a sua libertação a partir do sistema osmótico.

Outro objecto da invenção consiste em proporcionar um sistema osmótico que compreende meios para manter um elevado nível de actividade osmótica de um polímero, polímero esse que é utilizado para libertar um agente benéfico a partir do sistema osmótico.

Ainda um outro objecto da invenção consiste em proporcionar um dispositivo osmótico, terapêutico, que pode administrar um regime completo de- dosagem farmacêutica que compreende agentes pouco solúveis até agentes muito solúveis, a uma velocidade controlada e continuamente durante um periodo de tempo particular, cuja utilização exige intervenção apenas para a iniciação e possível terminação do regime.

Mais um outro objecto da invenção consiste em proporcionar um sistema osmótico,fabricado como um dispositivo osmótico, dispositivo esse que pode alojar uma pequena quantidade de um agente terapêutico,e distribuir pequenas doses do agente a uma velocidade controlada para o tracto gastrointestinal através da extensão do tracto gastrointestinal.

Mais um outro objecto da invenção consiste em proporcionar um sistema osmótico fabricado com um compartimento que aloja um primeiro meio de polímero e um segundo meio de pol ímero, numa disposição de contacto, que simultaneamente mantém a sua identidade original e funciona como uma unidade de camada integrada, para libertar o medicamento benéfico a partir do sistema osmótico.

Ainda um outro objecto da invenção consiste em proporcionar um dispositivo osmótico que possui a capacidade de libertar medicamentos numa vasta gama de velocidades de libertação de medicamento, e que pode libertar os medicamentos de acordo com uma velocidade padrão pré-determinada de libertação de medicamento para um recipiente biológico com o correr do tempo.

Outros objectos, características, aspectos e vantagens da invenção tornar-se-ão evidentes para os versados na técnica de distribuição, a partir da descrição pormenorizada seguinte, toma da em conjunto com as figuras e as reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Nos desenhos, que não estão traçados à escala, mas são apresentados para ilustrar várias formas de realização da invenção, as respectivas figuras são como segue:

Figura 1 é uma vista isométrica de um dispositivo osmótico concebido para administrar oralmente um agente benéfico ao tracto gastrointestinal;

Figura 2 é uma vista aberta do dispositivo osmótico da Figura 1 ilustrando a estrutura do dispositivo osmótico da Figura 1 ;

Figura 3 é uma vista aberta do dispositivo osmótico da Figura 1, ilustrando o dispositivo osmótico em funcionamento, e a libertar um agente benéfico a partir do dispositivo osmótico;

Figura 4 é uma vista aberta do dispositivo osmóti9 co da Figura 1, considerada com a Figura 3, que ilustra o dispositivo osmótico em funcionamento e que compreende mais que uma passagem para libertar uma quantidade maior de um agente benéfico a partir do dispositivo osmótico;

Figura 5 mostra um dispositivo terapêutico osmótico com a sua parede parcialmente retirada, concebido para libertar um agente benéfico numa passagem de corpo, tal como as passagens anu-rectais e vaginais;

Figura 6 mostra o dispositivo osmótico da Figura 5 com uma estrutura de parede diferente;

Figura 7 mostra o dispositivo osmótico da Figura 5 representando uma estrutura de parede diferente da estrutura de parede representada na figura 6;

Figura 8 representa o ganho de peso, como uma função de tempo, para um polímero encapsulado numa membrana semi-permeável, quando o polímero encapsulado é colocado em água;

Figura 9 é um gráfico que representa a quantidade de doxazosina libertada por hora a partir de um dispositivo de libertação;

Figura 10 é um gráfico representando a quantidade cumulativa de doxazosina libertada durante um período de tempo prolongado;e

Figuras 11 a 16 ilustram vários.padrões de velocidade de libertação proporcionados pela invenção.

Nos desenhos e na descrição, partes análogas em figuras relacionadas são identificadas por números de referência. Os termos que apareceram anteriormente na memória e na descrição dos desenhos, assim como as suas formas de realização, são ainda pormenorizados em qualquer ponto da descrição.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS DESENHOS

Voltando agora aos desenhos, em pormenor, os quais são exemplos de vários dispositivos osmóticos proporcionados pela invenção, e cujos exemplos não foram concebidos como limitati vos, um exemplo de um dispositivo osmótico está representado na Figura 1. Na Figura 1, o dispositivo osmótico 10 é visto como compreendendo um elemento de corpo 11, tendo uma parede 12, e, pe lo menos, uma passagem 13, para libertar um agente benéfico a partir do dispositivo osmótico 10.

Na Figura 2 o dispositivo osmótico 10, da Figura 1, é visto em secção aberta. Na Figura 2, o dispositivo osmótico 10 compreende um corpo 11, uma parede 12 que circunda e forma o compartimento interno 14 que comunica, através duma passagem 13, com o exterior do dispositivo osmótico 10. A parede 12 é formada totalmente por uma composição semi-permeáve1 , ou pelo menos, por uma parte de uma composição semi-permeáve1. Quando a parede 12 compreende pelo menos uma parte de uma composição semi-permeá. vel, a parte restante da parede é formada por uma composição não semi-permeáve1. 0 compartimento 14 contém uma primeira composição osmótica que compreende um agente benéfico15, representado por pontos, agente 15 esse que pode ser desde insolúvel até muito so lúvel, em fluido embebido dentro do compartimento 14, um agente osmótico 16, opcional, representado pe 1 as linhas i rregu 1 ares , que é solú

1 vel em fluido embebido dentro do compartimento 14, e exibe um gradiente de pressão osmótica através da parede semi-permeável 12, contra um fluido externo, e um osmopolímero 17, representado por linhas tracejadas horizontais, que embebem fluido dentro do compartimento 14, e exibem um gradiente de pressão osmótica, através da parede semi-permeável 12, contra um fluido exterior presente no ambiente de utilização. A parede 12 é formada por uma composição semi-permeáve1 que é substancialmente permeável à passagem do fluido exterior, e é substancialmente impermeável à passagem do agente 15, agente osmótico 15, e osmopolímero 17.

A parede semi-permeável 12 é não tóxica, e a mesma mantém a sua integridade física e química durante o tempo de libertação do agente 15, a partir do dispositivo 10.

compartimento 14 também aloja uma segunda composição osmótica que está distante da passagem 13, e numa relação de contacto com a primeira composição. A segunda composição exerce uma força de accionamento expandível, que actua em cooperação com a primeira composição osmótica, para libertar a quantidade máxima de agente benéfico 15, do dispositivo osmótico 10. A segunda composição osmótica compreende um agente osmótico opcional 18, representado pelas linhas onduladas, que é solúvel no fluido embebido no compartimento 14, e exibe um gradiente de pressão osmótica, através da parede semi-permeável 12, contra um fluido externo aí misturado com um osmopolímero 19 presentemente preferido, representado pelas linhas verticais, que embebe fluido no compartimento 14, e exibe um gradiente de pressão osmótica, através da parede 12 semi-permeável, contra o fluido externo. 0 osmopolímero 17 e o osmo polímero 19 são polímeros hidrofí1icos, solúveis em água, ou in- 12 solúveis em água, ligeiramente reticulados, e os mesmos possuem propriedades osmóticas, tais como a capacidade para embeber fluido externo através da parede semi-permeáve1 , exibem um gradiente de pressão osmótica, através da parede semi-permeáve1, contra o fluido externo, e dilatam-se ou expandem-se na presença do fluido no compartimento. Os osmopolímeros 17 e 19 são, de preferência, misturados com o agente osmótico 16 e 18, para embeber o volume máximo de fluido externo no compartimento 14. Este fluido embebido está disponível para os osmopo1ímeros 17 e 19, para opU mizar a proporção volumétrica, e para total expansão do osmopo l_í mero 17 e 19. Isto é, os osmopolímeros 17 e 19 absorvem fluido embebido no compartimento 14, pela acção de embebimento osmótico de osmopolímeros 17 e 19, suplementada pela acção de embebimento osmótico dos agentes osmóticos 16 e 18, para efectuar a máxima expansão de osmopo1ímeros 17 e 19, a partir de um estado de repouso até um estado aumentado.

Em funcionamento, a libertação do agente benéfico 15 do dispositivo osmótico 10 é realizada, numa forma de realização presentemente preferida, por (1) embebimento de fluido pela primeira composição para formar uma composição fluídica in situ, e libertação da suspensão através da passagem; e, simultaneamente, por (2) embebimento de fluido pela segunda composição, faze£ do com que a segunda composição dilate e coopere com a primeira composição, para guiar a suspensão do agente através da passagem. De acordo com o funcionamento descrito, o dispositivo osmótico pode ser considerado como um cilindro, com a segunda composição expandindo-se como o movimento de um pistão para auxiliar a li13 bertação da composição de agente, a partir do dispositivo osmót i co.

funcionamento de um distribuidor 10, fabricado de acordo com a invenção, está demonstrado neste exemplo. A proporção de embebimento em volume da formulação de impulso,no compartimento 14, é igual à proporção de volume do embebimento em água (dV/dt) , pela formulação de agente osmótico (17, 19, 16, 18), expressa pela equação (1), como se segue:

dV ^dt P

(D em que K é a permeabilidade à água da parede semi-permeável, h é a espessura da parede, A_p é a superfície de parede do compartimento de impulso exposta ao processo osmótico, e Átt é a difereri ça de pressão osmótica da formulação de impulso através da pare de. A forma geométrica aqui considerada é como a que está repre sentada na Figura 2, com o fundo plano e corpo cilíndrico. A proporção de volume de embebimento de água pode estar relacionada com a área de superfície total, para o transporte de água A, a partir da extremidade, e secções cilíndricas a partir das equ.a ções (2) e ( 3 ) :

Ap = + 2 ττγ£, (2) em que Z é a altura da formulação osmótica.

(3) em que V é o volume da formulação osmótica. 0 volume do elemento de accionamento osmótico é igual à equação (4a), e a expan1 4 são de volume é dada pela equação (4b):

^V = ^VO ^{+ V}H (4a) ^V - ^Vo = ^VH (4b) em que V_Q e V_H são, respectivamente, os volumes da formulação de agente osmótico seco e embebido em água. Alternativamente, a equação (4a) pode ser escrita:

em que ρθ é

VI e W_u são O H a densidade

V = a densidade os pesos de de água.

’o ^pH (5) da formulação de agente osmótico agente osmótico e água embebida, seco, ^{e P}H ^é

Reordenando (6) seguinte resulta:

os termos dentro das equações, equação

(6) (7)

Portanto, sa por:

proporção de volume de embebimento de água é expres-

5

A proporção de libertação do medicamento, a partir do distribuidor, pode ser escrita como está indicado na equação (9), em que F e Q são, respectivamente, o fluxo de volume dentro do medicamento e no compartimento de impulso osmótico.

^'^{F + Q)c}d ₍₉₎

Aqui, Cj, é a concentração do medicamento na formulação distribuída.

A equação (9), considerada em conjunto com a equação (8), permite numerosas proporções de distribuição, e programas de medicamentos com base em diferentes formas do dispositivo 10, e da pressão osmótica no distribuidor, como uma função do tempo.

Para desenvolvimento do exemplo, a equação (10) será substituída pelas equações subsequentes.

^WH

H ⁼ vT ^Wo (10)

A composição de impulso de accionamento é formulada com composições de polímero osmoticamente activas, que exibem uma pressão osmótica como uma função de hidratação, como representado para membranas de duas velocidades de bombagem. A pressão osmótica pode ser descrita pela equação (11) e pela equação (12).

Δπ = C . exp (-NH) (11)

Δπ = Δπ (H) (12) em que C e N são constantes caracterizadas pela formulação e a natureza do agente osmótico.

Substituindo a equação (12) e a equação (13) na equação (1), a equação (14) resulta como se segue:

A (Η) = ττΓ² + i Λ+ J2 ^{p r} v ^ph y % (13) absorvida V dV\ k dt ) ⁼ F * ^Ap (^H) · MH) (14)

Além disso, a equação (15) mantém o volume da água

M W

H _ _H =--^H * p (15)

Visto que o volume da formulação da equação (16) de_s locada está relacionado com H pela equação (15), <dV\ ₌ ^dVH \ dt / dt (16) segue-se que a equação (17) resulta:

5? = V Mp (>· ^Δ’<^Η> ’ ^f(H) (17)

A solução desta equação diferencial resultará em H(t) que pode ser substituído na equação (14), para proporcionar a ve locidade de libertação. ' A solução para a equação (17) foi enco_n trada por integração numérica, resultando nas simulações para as velocidades de libertação indicadas na Figura 14., A integração numérica da equação (17) é obtida a partir da equação (18) como se segue:

dH f(H) dt (18) valor final do fechamento do dispositivo 10, para e t^., é dado pela equação (19):

dc dc (19)

Aqui, p_dc e W_dc são a densidade e o peso do compartimento de me dicamento 14. A função H(t) é obtida encontrando o tempo tj, associado com o valor de hidratação H.. 0 valor final de H, equação (19), pode ser atingido depois de m ser igual às fases ΔΗ, de tal modo que a equação (20) resulta, assim como a equação (21): H,

Δ Η = Λ ^J m (20)

J=1 ^J (21 ) tempo t., associado com Η., é calculado a partir da equação (22), em que ^q-y- é o valor médio da expressão (17), entre o início e o fim do intervalo i:

(22)

Aqui, At· é dado pela equação (23):

ΔΗ.

f(H)j (23)

A partir das equações (15), (16) e (23), segue-se, então, que a proporção de impulso de volume função do tempo, é dada pela equação (24):

' d V \ (t) , como uma

(24)

8 A concentração de medicamento, na formulação distribuída, pode ser escrita como representado na equação (25):

c_d = ^co · F₀ (25) em que C_Q é a concentração de sólidos distribuídos, e F_Q é a fracção de medicamento na formulação distribuída. Esta fracção de medicamento Fg pode ser assumida como igual â fracção de medicamento formulada no compartimento, no estado seco, se a formulação de medicamento for distribuída uniformemente.

Estes sistemas de impulso-tracção actuam favorálmente numa região onde o compartimento de medicamento formula medicamento em suspensão, a uma velocidade constante, e em que o com partimento de impulso distribui esta formulação a uma velocidade constante. Tal condição é conseguida quando a maior parte da formulação de medicamento semi-sólido é distribuída, de tal modo que a velocidade de libertação de medicamento total pode ser expressa pela equação (26):

dm dV λ dt À dt / ^hD · ^pdc (26) influxo de água no compartimento de medicamento F=ZdV\ é respon k/D sável pela conversão da formulação de medicamento sólida, numa forma de fluido com a concentração C^. 0 fluxo de volume F cojn tribui para o fluxo de accionamento osmótico Q=^—para dar a equação (27) :

«^+F> · ^CB (27)

Equacionando a equação (9) e a equação (27), e considerando a equação (25), a concentração dos sólidos distribuídos C_Q pode ser encontrada para ser dada pela equação (28); C_Qpode também ser verificado independentemente.

r ^Q < ^Pd^g (28)

Com base na descrição acima, três sistemas osmóticos de impu1so-tracção foram designados para libertar doxazosina, com parâmetros como os indicados na Tabela 1. A densidade da

composição de impulso e de	med i c amento foi,	respectivamente, de
1,3 e 1,1 g/ml.	Tabela	1
Diâmetro (cm)		0,89	0,89	1,13
Teor de medicamento (mg) (como base)		2,2	4,4	8,8
Fracção de medicamento em compartimento seco F^		0,0147	0,0293	0,0293
Peso da camada de medicamento (mg)		150	1 50	300
Peso da camada de impulso (mg)		100	100	200
Espessura da membrana (cm)		9,9χ103	10,4x10-3	11,0x10
Espessura , h(mi 1 ) Permeabilidade da membrana	(K)	3,9 9,4x10-7	4,1 9,4χ10”7	4,7 9,4χ107
' 2 Area total do sistema A(cm	)	2,25	2,25	3,44

As Figuras 3 e 4 ilustram o dispositivo osmótico em funcionamento, como descrito para as Figuras 1 e 2. Nas Figuras 3 e 4, para o dispositivo osmótico 10, é embebido fluido pela primeira composição, a uma velocidade determinada pela pe_r meabilidade da parede, e o gradiente de pressão osmótica através da parede. 0 fluido embebido cont i nuamente forma uma sol_u ção contendo agente benéfico, ou uma suspensão, ou um gel compreendendo um agente osmótico opcional, e um osmopolímero contendo agente benéfico em suspensão, cuja solução ou suspensão, em ambas as operações, é libertada pelas operações combinadas do dispositivo 10. Estas operações incluem, a libertação osmótica da solução ou da suspensão, através da passagem devida à formação contínua de solução ou suspensão, e pela dilatação e aumento de volume da segunda composição diferente, representada pelo aumento em altura das linhas verticais nas Figuras 3 e 4. Esta última dilatação e aumento de volume aplica pressão contra a solução ou suspensão, auxiliando, assim, a primeira composição e, provocando, simultaneamente, a libertação de agente benéfico através da passagem osmótica 13, que pode ter mais que uma passagem, como está representado na Figura 4, compreendendo por exemplo, um suplemento microporoso, ou poros formados por lixiviação de um material lixiviável ou fluido removível, proporcionando, assim, passagens de poros para libertar medicamento para o exterior do dispositivo. Assim, o dispositivo osmótico proporcionado pela presente invenção pode ser encarado como um dispositivo de construção de uma única unidade compreendendo duas composições contendo duas estruturas poliméricas que actuam em combinação para a administração eficaz do medicamento num paciente.

A primeira composição e a segunda composição actuam conjuntamente para assegurarem substancia 1 mente que a libertação de agente benéfico a partir do compartimento é controlada e constante durante um período de tempo prolongada por dois métodos. Inicia 1 mente, a primeira composição embebe fluido externo através da parede, formando assim quer uma solução quer uma suspensão, que é substancialmente libertada a uma ordem não-zero, sem a segunda composição presente, visto que a força de accionamento decresce com o tempo. Em segundo lugar, a segunda composição funciona embebendo o fluido exter no através da parede de maneira contínua e, consequentemente, aumenta em volume, exercendo assim uma força contra a primeira composição e diminuindo o volume de agente benéfico da primei ra composição. Assim, a expansão do segundo compartimento po de ser feita muito próxima da ordem zero que dirige a formulação de agente benéfico para a passagem no compartimento.

Adiciona 1 mente, como a composição formada na primeira composição é comprimida para fora, isto é, libertada a partir do dispositivo 10, a composição osmótica restante contacta de perto a parede interna e gera uma pressão osmótica constante e, portanto, uma velocidade de libertação constante em conjun to com a segunda composição. A dilatação e expansão da segunda composição, com o seu consequente aumento de volume, juntamente com a correspondente redução simultânea em voiume da primeira composição assegura a libertação do agente benéfi co através da passagem osmótica a uma velocidade controlada com o decorrer do tempo.

dispositivo 10 das Figuras 1 a 4 pode ser feito segundo várias formas de realização incluindo as formas de realização presentemente preferidas para utilização oral; para libertação de um agente terapêutico que actua quer localmente quer sistemicamente num tracto gastrointestinal. 0 sistema oral 10 pode ter várias formas e tamanhos convencionais tais como redonda com um diâmetro de 4,76 mm a 1,875 mm (3/16 polegadas a 5/8 polegadas). Nestas formas o sistema 10 pode ser adaptado para administrar agente benéfico a numerosos animais, incluindo animais de sangue quente, seres humanos, aves, répteis e pe i xes .

As Figuras 5, 6 e 7 mostram outra forma de realização proporcionada pela presente invenção. As Figuras 5, 6 e 7 mostram um dispositivo osmótico 10 concebido para colocação numa abertura do corpo, tal como uma vagina, ou canal ano-rectal. 0 dispositivo 10 tem uma forma alongada, cilíndrica, auto-sustentada, com uma extremidade de guia curvada 20, uma extremidade de arrastamento 21, e o mesmo está equipado com fios 22 controlados manualmente para facilmente remover o dispositivo 10 da passagem biológica. 0 dispositivo 10 é estruturalmente idêntico ao dispositivo acima descrito nas Figuras 1 a 4, e o mesmo funciona de uma maneira análoga. Na Figura 5, o dispositivo 10 está representado com uma parede semi-permeável 23, na Figura 6 com uma parede laminada 24 compreendendo uma lâmina interior semi-permeáve1 25, adjacente ao compartimento 14, e uma lâmina microporosa externa 26 distante do compartimento 14. Os microporos de tal parede podem servir como um meio de libertação do medicamento de passagem por po23 ros. Na Figura 7, o dispositivo 10 compreende uma parede laminada 28 formada por uma lâmina microporosa 29 próxima do compartimento 14, e uma lâmina semi-permeável 30 em frente do ambiente de utilização e numa disposição laminar com lâmina microporosa 29. A lâmina semi-permeáve1 utilizada para o fabrico destes dispositivos osmóticós é selectiva da permeabilidade, visto que a mesma é permeável à passagem de fluido e substancialmente impermeável à passagem do agente, agente osmó tico e osmopolímero. Os microporos na lâmina 29 podem alinhar com a passagem da lâmina 30 para libertar o medicamento a partir do dispositivo 10. 0 dispositivo 10 liberta um agente benéfico para absorção pela mucosa vaginal, e pela mucosa anorectal, para produzir um efeito local in vivo ou sistémico, durante um período de tempo prolongado.

Os dispositivos osmóticos das Figuras 1 a 7 podem ser utilizados para libertar numerosos agentes, incluindo medicamentos, a uma velocidade controlada independente da dependência do pH do medicamento, ou onde a velocidade de dissolução do agente puder variar entre baixa e alta nos ambientes de fluido, tal como fluido gástrico e fluido intestinal. Os dispositivos osmóticos proporcionam também uma elevada carga de agentes de baixa solubilidade, e a sua libertação em quantidades terapêuticas significativas. Enquanto as Figuras 1 a 7 são ilustrativas de vários dispositivos osmóticos que podem ser fabricados de acordo com a invenção, deve compreender-se que estes dispositivos não devem ser considerados como limitativos, na medida em que os dispositivos podem tomar uma grande variedade de formas, tamanhos e configurações adaptadas para libertar agentes benéficos para o ambiente de utilização. Por exemplo, os dispositivos incluem dispositivos bocais, de inserção, de glândula artificial, cervicais, intra-uterino . para o ouvido, para o nariz, dérmicos, subcutâneos e dispositivos de libertação análogos. Os dispositivos podem também ser dimensionados, conformados, estruturados e adaptados para libertar um agente activo em rios, aquários, campos, fábricas, reservatórios, instalações 1aboratoriais, estufas, meios de transporte, meios navais, meios militares, hospitais, clínicas veterinárias, infantários, herdades, jardins zoológicos, enfermarias, reacções químicas e outros ambientes de utilização .

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

De acordo com a prática da presente invenção verificou-se agora que o dispositivo de libertação osmótica 10 pode ser fabricado com uma primeira composição osmótica e uma segunda composição osmótica diferente, alojadas numa relação cooperativa no compartimento do dispositivo. 0 compartimento é formado por uma parede que compreende um material que não afecta prejudicia 1 mente o agente benéfico, o agente osmótico, osmopo1ímero, e análogo.A parede é semi-permeáve1, isto é, a parede é permeável à passagem de um fluido externo tal como água e fluidos biológicos, e é substancialmente impermeável à passagem de agentes, agente osmótico, osmopolímeros, e análogos. A parede compreende um material que não afecta pre25 judicia 1 mente um animal, ou hospedeiro, ou os componentes que compreendem o dispositivo, e os materiais selectivamente semi-permeáveis utilizados para formar a parede são não-desgastáveis e são insolúveis em fluidos. Materiais típicos para formar a parede são, numa forma de realização, ésteres de celulose, éteres de celulose e éster-éteres de celulose. Estes polímeros celulósicos têm um grau de substituição, G.S., sobre a unidade de anidrog1ucose, a partir de um valor superior a 0 até 3 inclusivé. Por grau de substituição deve entender-se o número médio de grupos hidroxilo origina 1 mente presentes na unidade de anidrog1ucose,compreendendo o polímero de celulose,que são substituídos por um grupo de substituição. Materiais representativos incluem um elemento escolhido do grupo que consiste em acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcalinatos de mono-, di-,e tricelulose; aroilatos de mono-, di- e tricelulose, e análogos. Polímeros exemplificativos incluem acetato de celulose que tem um G.S. até 1 e um teor de acetilo até21%; acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 32 a 39,8%; acetato de celulose tendo um G.S. de 1 a 2 e um teor de acetilo de 21 a 35%; acetato de celulose tendo um G.S. de 2 a 3 e um teor de acetilo de 35 a 44,8%, e análogos. Polímeros celulósicos mais específicos incluem propionato de celulose tendo um G.S. de 1,8 e um teor de propilo de 39,2 a 45% e umteor de hidroxilo de 2,8 a 5,4%; butirato de acetato de celulose tendo um G.S. de 1,8, um teor de acetilo de 13 a 15% e um teor de butirilo de 34 a 39%; butirato de acetato de celulo26 se tendo um teor de acetilo de 2 a 29%, um teor de butirilo de 17 a 53% e um teor de hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de celulose tendo um G.S. de 2,9 a 3 tal como trivaleriato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trisuccinato de celulose, e trioctanoato de celulose; diacilatos de celulose tendo um G.S. de 2,2 a 2,6 tal como disuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dipentanoato de.celulose, co-ésteres de celulose tais como butlrato de acetato de celulose e propionato de acetato de celulose, e aná1ogos.

Polímeros semi-permeáveis adicionais incluem acetato de celulose de dimetil acetaldeído, celulose de carbamato de etil acetato, celulose de carbamato de metil acetato, celulose de amino-acetato de acetato de dimetilo; poliamidas semi - permeáveis ; poliuretanos semi-permeáveis; poliestirenos sulfonados semi-permeáveis; polímeros reticulados semi-permeáveis, selectivamente permeáveis formados pela co-precipitação de um polianião e um policatião como revelado nas patentes norte-americanas N^Qs.3.173.876 ; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006; e 3.546.142; polímeros semipermeáveis como revelado por Loeb e Sourirajan na patente norte-americana N^Q.3.133 . 1 32 ; derivados de poliestireno reticulados ligeiramente semi-permeáveis; po1i(su1fonato de estireno sódio) reticulado semi-permeável; poli(cloreto de amónio vinilbenzi1trimeti1 o) reticulado semi-permeáve1; polímeros semi- 8

-permeáveis que exibem uma permeabilidade a fluidos de 2,5x10” a 2,5*10”⁴ (cm³-cm/cm² hora atm) expressa por atmosfera de diferença de pressão hidrostática ou osmótica através da parede

7 semi-permeável. Os polímeros são conhecidos na técnica através das patentes norte-americanas N^es.3.845.770; 3.916.899; e 4.160.020; e do Handbook of Common Polymers por Scott, J.R. e Roff, W.J., (1971), publicado pela CRC Press, Cleveland, Ohio.

A parede 1aminada.compreendendo uma lâmina semi-permeável e uma lâmina microporosa,estão numa disposição laminar e as mesmas actuam em conjunto para formar uma parede laminada integral que mantém a sua integridade física e química e não separa a lâmina original através da história de libertação de agente operativo do dispositivo osmótico. A lâmina semi-permeável é fabricada a partir dos materiais poliméricos semi-permeáveis, dos homopolímeros semi-permeáveis , e dos copolímeros semi-permeáveis indicados acima, e análogos.

Uma lâmina microporosa adequada para o fabrico do dispositivo osmótico laminado compreende geralmente materiais poliméricos microporosos previamente formados, e materiais poliméricos que podem formar uma lâmina microporosa no ambiente de utilização. Os materiais microporosos em ambas as formas de realização são laminados para formar a parede laminada. Os materiais previamente formados adequados para formar a lâmina microporosa são essencialmente inertes, os mesmos mantêm a sua integridade física e química durante o período de libertação do agente e eles podem ser descritos genericamente como tendo uma aparência semelhante a esponja que proporciona uma estrutura de suporte para uma lâmina semi-permeável e proporciona também uma estrutura de suporte para poros ou espaços vazios interligados de tamanho microscópico. Os materiais microporosos podem ser isotrópicos quando a estrutura é homogénea através de uma área de secção transversal, ou os mesmos podem ser anisotrópicos em que a estrutura é não homogénea através de uma área seccional transversal. Os poros podem ser poros contínuos que têm uma abertura em ambas as faces de uma lâmina microporosa, poros interligados através de passagens tortuosas de formas regular e irregular, incluindo curvada , curvada-1inear, poros contínuos orientados ao acaso, poros ligados posteriormente e outras passagens de poros visíveis por exame ao microscópio. Geralmente, as lâminas microporosas são definidas pelo tamanho do poro, o número de poros, a tortuosidade da passagem microporosa e a porosidade que se relaciona com o tamanho e número de poros. 0 tamanho de poro de uma lâmina microporosa é facilmente determinado medindo o diâmetro do poro observado na superfície do material sob o microscópio electrónico. Geralmente, materiais ‘que possuem de 5% a 95% de poros e tendo um tamanho de poro de 10 angstroms a 10 microns podem ser utilizados para fabricar uma lâmina microporosa.

tamanho de poro e outros parâmetros que caracterizam a estrutura microporosa podem ser também obtidos a partir de medidas do fluxo, em que um fluxo de líquido, J, é produzido por uma diferença de pressão P, através da lâmina. 0 fluxo de líquido através de uma lâmina com poros de raio uniforme prolonga-se através da lâmina e perpendicu 1armente à sua superfície com a área A dada pela equação (29):

, Ν τγγ ² ΔΡ όη ΔΧ (29) em que J é ο volume transportado por unidade de tempo, e a ârea de lâmina contendo o número N de poros de raio r, ηέ a viscosidade do líquido e ΔΡ é a diferença de pressão através da lâmina com a espessura Δ*· Para este tipo de lâmina, o número de poros N pode ser calculado a partir da relação (30), em que e é a porosidade definida como a proporção de volume vazio para o volume total da lâmina; e A é a área de secção transversal da lâmina contendo N poros.

N = -£Â__ tt r ² (30) raio do poro é então calculado pela equação (31):

1/2 (31 ) em que J¹ é o fluxo de volume através da lâmina, por área de unidade produzida pela diferença de pressão AP através da lâmina, ή , e Δχ têm o significado acima definido, ex é a tortuosidade definida como a proporção do comprimento da passagem de difusão na lâmina, para a espessura da lâmina. As relações do tipo acima são discutidas em Transport Phenomena in Membranes, por Lakshminatayanaiah , N. Capítulo 6, ( 1 969 ), publicado pela Academic Press, Inc., Nova Iorque.

Como discutido nesta referência, supra, na página 336, na Tabela 6.13, a porosidade controlada da lâmina tendo poros com o raio r pode ser expressa em relação ao tamanho da molécula transportada, tendo um raio a, e como a proporção do raio molecular para o raio de poro a/r decresce, a lâmina torna-se porosa em relação a e.sta molécula. Isto é, quando a proporção a/r é inferior a 0,3, a lâmina torna-se substandialmente microporosa, como expresso pelo coeficiente osmótico de reflexão que decresce abaixo de 0,5. As lâminas microporosas com um coeficiente de reflexão na gama de menos que 1, normalmente de 0 a 0,5, e de preferência inferior a 0,1 em relação ao agente activo, são adequadas para fabricar o sistema. 0 coeficiente de reflexão é determinado por conformação do material, na forma de uma lâmina, e efectuando as medições de fluxo de água como uma função da diferença de pressão hidrostática e como uma função da diferença da pressão osmótica provocada pelo agente acti vo. A diferença de pressão osmótica cria um fluxo de volume hidroestático, e o coeficiente de reflexão é expresso pela equação (32) :

c - fl^ux0 de volume osmótico (32) fluxo de volume hidroestático

As propriedades de materiais microporosos são descritas em Sc i ence, Vol. 170, págs. 1 302- 1305, ( 1 970 ); Nature, Vol.214, página 285, (1967); Polymer Engineering and Science, Vol. 11, págs. 284-288, (1971); patentes norte-americanas N⁵s.3.567.809 e 3.751.536, e em Industrial Processing With Membranes, por Lacey , R.E., e Loeb, Sidney, págs. 131-134, (1972).

Os materiais microporosos tendo uma estrutura previamente formada estão à venda no comércio e os mesmos podem ser fabricados por métodos conhecidos na técnica. Os materiais microporosos podem ser fabricados por causticação, por rasto nuclear, arrefecendo uma solução de polímero fluível abaixo do pori to de conge1amento, pelo que o dissolvente se evapora da solução na forma de cristais dispersos no polímero, e curando, depois, o polímero seguindo-se a remoção dos cristais de dissolvente, por estiramento a frio ou a quente, a temperaturas baixas ou elevadas, até estarem poros formados, por retirada de um polímero de um componente solúvel, por meio de um dissolvente apropriado, por uma reacção de permuta de Ião, e por processo po1ie 1 ectró1ito. Processos para reparar materiais microporosos estão descritos em Synthetic Polymer Membranes, por R.E. Kesting, (1971), Capítulos 4 e 5, publicado por McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews, Ultrafiltration , Vol. 18, págs 373 e 455, (1934); Polymer Eng. and Sei,, Vol. 11 N⁵.4, págs. 284-288, (1971), J . App 1 . Po 1 y . Sei., (1971), Vol. 15, págs. 811-829, (1971), e nas patentes norte-americanas N?s. 3.565,259; 3,615.024; 3,751.536; 3.801.692; 3.852.224;

e 3.849.528.

Materiais microporosos úteis para fabricar a lâmina incluem policarbonatos microporosos constituídos por poliésteres lineares de ácido carbónico, em que grupos carbonato ocorrem na cadeia de polímero; materiais microporosos preparados pela fosgenação de um aromático d i h i drox i 1 o., tal como bisfenol A; pol i (cloreto de vinilo) microporoso; poliamidas microporosas, tais como polihexametileno adipamida; copolímeros modacrílicos microporosos incluindo os que são formados a partir de 60% de cloreto de vinilo, e 40% de acrilonitrilo; copolímeros de estireno acrílico; polisulfonas porosas caracterizadas por grupos difenileno sulfo32 na, numa cadeia linear dos mesmos; halogenetos de po 1 i(viηi 1 ide no); po1ic1oroéteres; polímeros de acetal; poliésteres preparados por esterificação de um ácido ou anidrido dicarboxí1ico com um poliol de alquileno; po 1 i(a 1qui1enosu1furetos) ; poliésteres fenólicos; po1i(sacaridos) microporosos, tendo unidades de anidroglucose substituídas e não substituídas que apresentam uma permeabilidade mais elevada à passagem de água, e de fluidos bio lógicos, que a lâmina semi-permeável; polímeros porosos assimétricos; polímeros de olefina reticulados; homopo1ímeros, copolímeros ou interpolímeros microporosos hidrofóbicos ou hidrofílicos tendo uma densidade de massa reduzida; e materiais descritos nas patentes norte-americanas N^Qs. 3.597 . 752; 3.643.178 ; 3.654.066; 3.709.774; 3.718.532; 3.803.061; 3.852.224; 3.853.601; e3.852.388, na patente britânica N^ç. 1.126.849, e em Chem. Abst. , Vol.71 , 4274F, 22572F, 22573F, (1969).

Materiais microporosos adicionais incluem poli(uretanos)microporos; po1i(uretanos) de cadeia longa, reticulados microporosos; poli(uretanos) microporosos na patente norte-americana N^s. 3.524.753; pol i (imidas) -microporosas; po 1 i ( benz im ι dazoles) microporosos; proteínas microporosas regeneradas; pol i(vinilpirrolidona) microporosa semi-sólida, reticulada; materiais microporosos preparados por difusão de catiões mu 11iva 1 entes em soluções de po1ie1ectró1ito, como na patente norte-americana N®. 3.565.259; materiais microporosos anisotrópicos de polielectrólitos ionicamente associados; polímeros porosos formados pela co-precipitação de um policatião e de um polianião, como descrito nas Patentes norte americanas N^es. 3.276.589; 3.541.055; 3.541.066 e

3.546.142; derivados de po 1 i(estireno), tais como po1i(estirenosulfonato de sódio) microporoso, e poli(cloreto de amónio vinil benziltrimeti1 o) microporoso, e materiais microporosos revelados na patente norte-americana N⁹. 3.6 1 5.024, na patente norte-amer_i_ cana N⁹s 3.646.178, 3.852.224, e análogos.

Além disso, o material de formação de microporos, ut_i_ lizado para os fins da presente invenção, inclui a forma de realização em que a lâmina microporosa é formada in situ, sendo um formador de poros removido por dissolução ou extracção, ou 1/ xiviando-o para formar a lâmina microporosa durante o funcionamento do sistema. 0 formador de poros pode ser ou um sólido ou um líquido. 0 termo líquido, na presente invenção, abrange fluidos semi-sólidos e viscosos. Os formadores de poros podem ser inorgânicos ou orgânicos. Os formadores de poros adequados da invenção incluem formadores de poro que podem ser extraídos ou removidos sem qualquer permutação química no polímero. Os só lidos formadores de poros têm uma dimensão de cerca de 0,1 a 200 micrómetros, e os mesmos incluem sais de metal alcalino, tais como cloreto de sódio, brometo de sódio, cloreto de potássio, sulfa to de potássio, fosfato de potássio, benzoato de sódio, acetato de sódio, citrato de sódio, nitrato de potássio, e análogos. Os sais de metal alcalino terroso incluem fosfato de cálcio, nitrato de cálcio, e análogos. Os sais de metal de transição incluem cloreto férrico, sulfato ferroso, sulfato de zinco, cloreto cúprico, fluoreto de manganésio, f 1 uorosi1icato de manganésio , e análogos. Os formadores de poros incluem compostos orgânicos, tais como polissacáridos . Os po1íssacáridos incluem os açúcares;

sacarose, glucose, frutose, manose, galactose, aldohexose, altro se, talose, lactose, monossacáridos e dissacáridos; e poliãlcoois tais como manitol e sorbitol. Também, óleos e sólidos orgânicos alifáticos e aromáticos, incluindo dióis e polióis, como exemplificado por álcoois polihídricos, po1i(a 1qui1eno glicóis), poliglicóis, alquileno glicóis, ésteres po1i(a 1fa-omega ) , alquilenodióis, ou alquileno glicóis, e análogos; polímeros celulósicos solúveis em água, tais como hidroxialqui 1 inferior celulose, hidroxipropi1 meti Icelulose , metil celulose, metiletil celulose, hídroxíetil celulose, e análogos; polímeros solúveis em água, tais como po 1 iviηi1pirro1idona, carboximeti1ce1u1 o se de sódio, e análogos. Os formadores de poros, na sua remoção da lâmina, for mam canais através da lâmina. Numa forma de realização preferida os agentes não tóxicos, formadores de poros, são escolhidos do grupo que consiste em sais inorgânicos e orgânicos, carbohidratos, polialquileno glicóis, poli (a 1fa-omega)-a 1qui 1 enodióis, ésteres de alquileno glicóis, glicóis, e polímeros solúveis em água, utilizados para a formação de uma lâmina microporosa num ambiente biológico. Geralmente, para o fim da presente invenção, quando o polímero que forma a lâmina microporosa contém mais que 15% em peso, de um formador de poros, o polímero é um percursor de lâmina microporosa, que, por remoção do formador de poros, dá uma lâmina que é substancialmente microporosa.

A expressão passagem como aqui utilizada, compreende meios e métodos adequados para libertar o agente ou ou medica, mento do sistema osmótico. A expressão inclui abertura osmótica, orifício osmótico, furo osmótico, ou buraco osmótico, através da parede semi-permeável, ou da parede laminada. A passagem osmótJ ca pode ser formada por brocagem mecânica, brocagem por laser ou por corrosão de um elemento susceptivel de erosão tal como um tampão de gelatina no ambiente de utilização, ou formada in situ por retirada de um material ou fractura da parede. Uma descri ção pormenorizada de passagens osmóticas, e as dimensões máximas e mínimas para uma passagem, estão descritas nas patentes norte-americanas N^Qs.3.845.770 e 3.916.899. A passagem osmoticamente calibrada tem uma

A definida pela equação ^As (max) (33) como segue:

—t_ _x _22_ _x 1 ^λ t ^A (33) na qual L é o comprimento da passagem, Q /t é a velocidade de libertação de massa do agente, D é o coeficiente de difusão do agente, S é a solubilidade do agente no fluido, e F é de 2 a 1.000, tendo a referida passagem uma área mínima A_$ definida pela equação (34) como segue:

^As (min)

1/2 (34) na qual L é o comprimento da passagem, v/t é a velocidade de libertação do volume de solução de agente,né 3,14; n é a viscosidade de solução de agente distribuída a partir do dispositivo eâP é a diferença de pressão hidrostática entre o interior e o exterior do compartimento tendo um valor até 20 atmosferas.

A passagem para a libertação do medicamento pode compreender uma passagem ou mais que uma passagem.Como descrito na patente norte-americana N⁹.3.916.899 o termo passagem inclui equivalentes de funcionamento tais como abertura, orifício, furo, elemento poroso, fibra ôca, tubo capilar, material susceptível de erosão e análogos. A passagem pode também ser um poro, como descrito na patente norte-americana N^?. 4.200.098, que compreende uma passagem de poro formada por retirada de um material retirável, tal como sorbitol, de uma parede de acetato de celulose. Os poros são proporcionados para a libertação eficaz de um agente benéfico, tal como um medicamento, para o exterior do dispositivo osmótico. Poros formados na parede de um dispositivo osmótico, por dissolução, lixiviação ou extração de um formador de poro tal como sorbitol, lactose, ou análogos, a a partir de uma parede de acilato de celulose, para formar um poro de tamanho controlado ou porosidade controlada, para a libertação eficaz de um medicamento benéfico a partir de um núcleo osmótico de um dis positivo osmótico são conhecidos na técnica anterior pela patente norte-americana N^?.4.285.987.

Os compostos osmoticamente eficazes que podem ser utilizados para os fins da presente invenção incluem compostos inorgânicos e orgânicos que apresentam um gradiente de pressão osmótica através da parede semi-permeáve1, ou através de uma parede laminada microporosa semi-permeáve1 , contra um fluido externo. Os compostos osmotícamente eficazes , juntamente com os osmopo1ímeros, embebem fluido no dispositivo osmótico tornando assim disponível in situ fluido para embebimento por um osmopolímero para aumentar a sua expansão, e/ou para formar uma solução ou suspensão contendo um agente benéfico para a sua libertação através de uma passagem a par37 tir de um dispositivo osmótico. Os compostos osmoticamente efj_ cazes são também conhecidos como solutos osmoticamente eficazes, ou agentes osmóticos.

Os compostos osmoticamente eficazes são utilizados misturando os mesmos com um agente benéfico e osmopolímero, para formar uma solução ou suspensão contendo o agente benéfico que é osmoticamente liberto a partir do dispositivo. A expressão solubilidade limitada, como aqui utilizada, significa que o agente tem uma solubilidade de cerca de menos que 5%, em peso, no fluido aquoso, presente no ambiente. Os solutos osmóticos são utilizados misturando, homogénea ou heterogeneamente, o soluto com o agente ou osmopolímero, e carregando, depois, os me_s mos para o reservatório, por exemplo, os solutos e osmopo1ímeros atraem fluido para dentro do reservatório produzindo uma solução ou suspensão de soluto num gel que é libertado do sistema, tran_s portando concumitantemente o agente benéfico, não dissolvido, e dissolvido para o exterior do sistema. Os solutos osmoticamente eficazes, utilizados para o fim anterior, incluem sulfato de mag nésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de lítio, fosfato ácido de potássio, d-manitol, ureia, inositol, succinato de magnésio, ácido tartárico, carboiu dratos tais como rafinose, sacarose, glucose, monohidrato de alfa-d-1actose, e misturas dos mesmos. A quantidade de agente osmótico, no compartimento, será geralmente de 0,01% a 30%, ou superior, na primeira composição, e usualmente de 0,01% a 40%, ou superior, na segunda composição.

soluto osmótico está inicialmente presente, em ex38 cesso, e o mesmo pode estar em qualquer forma física que seja compatível com o agente benéfico, o agente osmótico, e o osmopo límero. A pressão osmótica de soluções saturadas de vários com postos osmoticamente eficazes, e para misturas de compostos a 37°C, em água, está indicada na Tabela 1. Na tabela, a pressão osmótica, pi, é indicada em atmosferas, atm. A pressão osmótica é medida num osmómetro à venda no mercado, que mede a diferença de pressão de vapor, entre a água pura e a solução a ser analisada e, de acordo com os princípios termodinâmicos padrão, a pro porção da pressão de vapor é convertida na diferença de pressão osmótica. Na Tabela 1, as pressões osmóticas de 20 atm a 500 atm estão indicadas. Evidentemente, a invenção inclui a utilização de pressões osmóticas inferiores a partir de zero, e pressões osmóticas mais elevadas que as indicadas a títu 1 o de exemp 1 o na Tabela 1. 0 osmómetro utilizado para as presentes medições é identificado como Modelo 320B, Osmómetro de Pressão de Vapor, fabricado pela Hewlett Packard Co., Avondale, PA.

TABELA 2

COMPOSTO

OU MISTURA

Lactose-Frutose

Dextrose-Frutose

Sacarose-Frutose

Manitol-Frutose

Cloreto de Sódio

Frutose

Lactose-Sacarose Cloreto de Potássio Lactose-Dextrose Man i to 1-Dextrose Dextrose-Sacarose Man i to 1 -Sacarose Dextrose

PRESSÃO OSMOTICA ATM

500

450

430

415

356

355

250

245

225

225

190

170

Sulfato de Potássio 39 Manitol 38 Fosfato de Sódio Tribásico 128^0 36 Fosfato de Sódio Dibásico 7 H^O 31 Fosfato de Sódio Dibásico 12H₂0 31 Fosfato de Sódio Dibásico Anidro 29 Fosfato de Sódio Monobásico 1^0 28

Os osmopolímeros adequados para a formação da primei ra composição osmótica, e também adequados para a formação da segunda composição osmótica, são osmopo1ímeros que exibem propriedades de embebimento de fluido. Os osmopo1ímeros são dilatáveis, polímeros hidrofί1icos cujos osmopolímeros interactuam com água e fluidos biológicos aquosos e que se dilatam ou se expandem até um estado de equilíbrio. Os osmopolímeros apresen tam a capacidade de intumescer em água e reter uma porção significativa da água embebida dentro da estrutura de polímero. Os osmopo1ímeros dilatam-se ou expandem-se até um grau muito elevado, apresentando usualmente um aumento de volume de 2 a 50 vezes. Os osmopo1ímeros podem ser reticulados ou não reticulados. Os polímeros dilatáveis, hidrofί1icos, são numa forma de realização presentemente preferida ligeiramente reticulados sendo tais reticulações formadas por ligações covalentes ou iónicas. Os osmopo1ímeros podem ser de origem vegetal, animal ou sintéticos. Os osmopo1ímeros são polímeros hidrofί1icos . Polímeros hidrofílicos adequados para o presente fim incluem poli (hidroxi metacrilato de alquilo) tendo um peso molecular de 30.000 a 5.000.000; poli (viηi1pirro1idona) tendo um peso molecular de 10.000 a 7.500.000;· hidrogéis aniónicos e catiónicos; complexos de polielectrólito; álcool polivinílico tendo um baixo resíduo de acetato, reticulado com glioxal, formaldeído, ou glutaraldeido e tendo um grau de polimerização de 200 a 30.000; uma mistura de metil celulose, agar reticulado e carboximetil celulose; um copolímero insolúvel em água, dilatável em água produzido pela formação de uma dispersão de copolímero finamente dividido de anidrido maleico com estireno, etileno, propileno, butileno ou isobutileno reticulado com 0,001 a cerca de 0,5 moles de' agente reticulado saturado, por mole de anidrido maleico em copolímero; polímeros intumescíveis em água de N-vinil lactamas, e análogos.

Outros osmopo1ímeros incluem polímeros que formam hidrogeis tais como Carbopol®, polímeros carboxi acídicos, tendo um peso molecular de 450.000 a 4.000.000; Cyanamer® po1iacri1amidas; polímeros de anidrido indeno-ma1eico intumescíveis em água reticulados, Good-rit^® ácido poliacrilico tendo um peso molecular de 80.000 a 200.000; Polyoí^ polímeros de óxido de etileno tendo um peso molecular de 100.000 a 5.000.000, e mais elevado ; copolímeros enxertados com amido; AquaKeepí^ pol issacáridos de polímero de acrilato constituídos por unidades de glucose condensadas tais como poliglucano reticulado de diéster, e análogos. Polímeros representativos que formam hidrogeis são conhecidos da técnica anterior pela patente norte-americana N⁹.3.865.108 concedida a Hartop; na patente norte-americana N⁹.4.002.1 73 concedida a Manning; na patente norte-americana N⁹.4.207.893 concedida a Michaels; e em Handbook of Common Polymers, por Scott e Roff, publicado pela

Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. A quantidade de osmopolímero na primeira composição osmótica é de cerca de 0,01 a 90%, e a quantidade de osmopolímero na segunda composição osmótica é de 15 a 95%, sendo o peso total de todos os ingredientes, numa composição, igual a 100%. Numa forma de realização presentemente preferida, o osmopolímero identificado como Pi compreendendo a primeira composição é diferente do osmopolímero identificado como P2 que compreende a segunda composição. 0 osmopolímero na primeira composição pode ser estruturalmente diferente do osmopolímero na segunda composição. Por outro lado, os osmopo1ímeros podem ser substancialmente idênticos de modo estrutural com a condição de o peso molecular do osmopolímero na segunda composição osmótica ser maior que o peso molecular do osmopolímero na primeira composição. 0 osmopolímero Pi compreendendo a primeira composição serve como um veículo farmaceuticamente aceitável para o agente activo, e o mesmo contribui também para a força de accio namento que coopera com o osmopolímero P2, que compreende a segunda composição, que liberta o agente através da passagem a partir do dispositivo. Durante o funcionamento do dispositivo é embebido fluido no dispositivo tendo como resultado que a viscosidade de P2 é maior que a viscosidade de Pi. Nesta operação Pi e P2 operam como uma unidade simples substancialmente isenta de um vazio entre as suas superfícies de contacto entre as faces de osmopolímero Pi e P2 para a libertação com êxito do agente benéfico a partir do dispositivo osmótico.

A determinação do embebimento de fluido de osmopolímero para um polímero escolhido, pode ser feita seguindo o processo descrito abaixo. Um cunho redondo tendo um diâmetro interno de 12,7 mm (1/2 polegada), ligado com um tampão de aço inoxidável com o diâmetro de 12,7 mm (1/2 polegada), é carregado com uma quantidade conhecida de polímero com os tampões estendendo-se para fora de ambas as extremidades. Os tampões e o cunho foram colocados numa prensa Carver com placas a uma temperatura entre 93,3⁹C e 149⁵C (200^?F e 300^?F).

Uma pressão de 7.030kg/cm² a 10.545kg/cm² (10,000 psi a 15,000 psi), foi aplicada aos tampões. Passados 10 a 20 minutos de calor e pressão o aquecimento eléctrico nas placas foi desligado, e circulou água da torneira através das placas. Os discos resultantes 12,7 mm (1/2 polegada) foram colocados num revestidor de suspensão de ar carregado com 1,8 kg de núcleos de sacarido, núcleos placebo, fabricados a partir de qualquer açúcar tal como lactose, e assim por diante, e revestidos com acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 39,8% dissolvido em 94:6 p/p, Ch^C 12/CHgOH, para dar uma solução a 3% p/p. Os sistemas revestidos foram secos durante a noite a 50⁹C. Os discos revestidos foram imergidos em água a 37°C e periodicamente removidos para uma determinação gravimétrica da água embebida. A pressão de embebimento inicial foi calculada utilizando a constante de transmissão de água para o acetato de celulose, depois da normalização dos valores de embebimento para a área de superfície e espessura da membrana. 0 polímero utilizado nesta' determinação foi o derivado de sódio de polímero Carbopo1-934-Λ preparado de acordo com o processo de B.F.

Cr)

Goodrich Service Bulletin GC-36, Carbopor^ Water-Soluble Resins página 5, publicado pela B.F. Goodrich, Akron.Ohio.

Os valores de ganho de peso cumulativo, y, como uma função de tempo, t, para o disco de polímero solúvel em água revestido com o acetato de celulose foram utilizados para de2 terminar a equação da linha y= c + bt + at , que passa através daqueles pontos por meio de uma técnica de fixação quadrada menor.

ganho de peso para o Na Carbopo 1-934-^ é dado peia equação (35) que se segue: ganho.de peso igual a 0,359 + 0 ,665t0,00106t em que t é o tempo decorrido em minutos. A velocidade do fluxo de água em qualquer momento será igual à inclinação da linha que é dada pelas seguintes equações (35) e (36).

dy _ d(0.359 + 0.665t - 0.00106t² ) dt dt (35) = 0.665 - 0.00212t (36)

Para determinar a velocidade inicial do fluxo de água a derivada é avaliada a t = 0, e dy/dt = 0,665 mg/minuto, equivalente a 0,665 pl/minuto. Então, normalizando a velocidade de embebimento durante um período de tempo, a área e espessura da superfície da membrana, e a constante de permeabilidade da membrana para a água, Ktt pode ser determinada de acordo com a equação (37) seguinte:

Κπ = 0.665 μΐ/min X _z60 min,. V k ) ml

T000 pi , ,0.008 cm> ''2.86'citF (37) em que kn- 1,13 X 10~⁴ cm²/hora. 0 valor de TT para NaC1 foi determinado com um osmómetro de pressão de vapor Hewlett Packard para ser 345 atm + 10%, e o valor k para o acetato de celulose utilizado nesta experiência calculado a partir de valores de embebimento de NaCl foi determinado para ser 1,9 X IO⁷ cm²/hora atm.

Substituindo estes valores na expressão kv ca 1 cu 1 ada , (1,9 X 10^-7 cm²/hora atm) (7T ) = 1,13 X 10⁴ cm²/hora dá V = 600 atm para t = 0. Como um método para avaliação da eficiência de um polímero em relação à duração da força de accionamento de ordem zero, a percentagem de água levantada foi escolhida antes de os valores de fluxo de água descerem até 90% dos seus valores iniciais. 0 valor da inclinação para a equação de uma linha recta emanando do eixo será igual aovalor inicial de dy/dt avaliado com t = 0, sendo (dy/dt) -0,665 e o limite de y=0,359, o que dá y = 0,665t + 0,359. A fim de determinar quando o valor da reti rada de água cumulativa está 90% abaixo da proporção inicial, é resolvida a seguinte expressão para t:

0.9 at² + bt + c

Ft + c (38)

0.9

- 0.00106 t² + 0.665 t + 0.359

0.665t + 0.359 (39) e resolvendo em relação a t,

- 0.00106t² + 0.0065t + 0.0359 = 0 _ -0.0665 - [(0.0665)² - 4(-0.00106)(0.0359)] 1/2 (40) t = 62 mia e o gahho de peso é -0,00106 ( 62 )² + ( 0,665 ) ( 62 ) ΊΟ,359 = 38mg, sendo o peso da amostra inicial = 100 mg, e assim (Δρ/ρ)θ _gX 100 = 38%. Os resultados estão apresentados na Figura 8 por uma representação gráfica dos valores. Outros méto45 dos disponíveis para estudar a interface de solução de hidrogel incluem a análise reológica, análise viscométrica , elipsometria, medições de ângulo de contacto, determinações electrocinéticas, espectroscopia de infra-verme 1hos, microscópio óptico, morfologia de interface e exame microscópico de um dispositivo operativo.

A expressão agente activo, como aqui utilizada significa os medicamentos benéficos nifedipina, um bloqueador de canal de cálcio; prazosin e os seus sais terapêuticos, um antihipertensivo; doxazosin e os seus sais terapêuticos, um antagonista a 1fa-adrenoceptor; piroxicam, um medicamento anti-inf1amatório, analgésico e anti-pirético; prazosin e politiazida, uma combinação para actividade anti-hipertensiva e diurética; e politiazida, para actividade diurética. Os medicamentos são conhecidos pela Physician's Desk Reference, 40^ Edição, (1986), publi cada por Medicai Economics Co., Oradell, N.J.

medicamento, quando apropriado, pode apresentar várias formas, tais como moléculas não carregadas, complexos moleculares, sais farmacologicamente aceitáveis, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, laurato, palmitato, fosfato , nitrato, borato, acetato, maleato, tartarato, oleato e salicilato. Para medicamentos acídicos, sais de metais, aminas ou catiões orgânicos; por exemplo, sais de amónio quaternário podem ser utilizados. Derivados de medicamentos tais como ésteres, éteres e amidas podem ser utilizados. Também, um medicamento que seja insolúvel em água pode ser utilizado numa forma que seja um seu derivado solúvel em água para servir com um soluto e, pela sua libertação a partir do dispositivo, é então convertido por enzimas, hidrolizado por pH de corpo ou outros processos metabólicos até à forma biologicamente activa original. 0 agente, incluindo o medicamento, pode estar presente no compartimento com um 1igante , dispersante, agente humidificante, agente de suspensão, lubrificante e corante. Representativos destes incluem agen tes de suspensão tais como acácia, agar, carragenina de cálcio, ácido algínico, algina, pó de agarose, colagéneo, silicato de magnésio coloidal, pectina, gelatina e aná 1 ogos; 1igantes tais como polivinil pirrolidona, lubrificantes tais como estearato de magnésio; agentes humidificantes tais como aminas gordas, sais de amónio quaternário gordos, e análogos. A frase formulação de medicamento indica que o medicamento está presente no compartimento acompanhado por um agente osmótico opcional , osmopolímero, um ligante e/ou análogo. A quantidade de agente benéfico num dispositivo é geralmente de cerca de 0,05 ng a 5 g ou mais, existindo dispositivos individuais contendo, por exemplo, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, e análogos. Os dispositivos podem ser administrados uma, duas ou três vezes por dia.

A solubilidade de um agente benéfico no fluido pode ser determinada por técnicas conhecidas. Um método consiste em *

preparar uma solução saturada que compreende o fluido mais o agente como verificado pela análise da quantidade de agente presente numa quantidade definida do fluido. Um aparelho exemplificativo para este fim consiste num tubo de ensaio de tamanho médio fixado perpendicularmente num banho de água mantido a temperatura e pressão constantes, em que o fluido e o agente são colocados e agitados por uma espiral de vidro rotativa. Depois

7 de um determinado período de agitação, um peso do fluido é analizado e a agitação continuada durante um período de tempo adicional. Se a análise não mostrar aumento de agente dissolvido depois de sucessivos períodos de agitação, na presença de agente sólido em excesso no fluido, a solução é saturada e os resultados são tomados, como a solubilidade do produto no fluido. Se o agente for solúvel, um composto osmoticamente eficaz adicionado pode facultativamente não ser necessário; se o agente tiver solubilidade limitada no fluido, então um composto osmoticamente eficaz pode ser incorporado no dispositivo. Numerosos outros métodos estão disponíveis para a determinação da solubilidade de um agente num fluido. Métodos típicos utilizados para a medição da solubilidade são a condutividade química e eléctrica. Pormenores de vários métodos para determinar solubilidades estão descritos no United States Public Health Service Bulletin, N^Q. 67 do Hygienic Laboratory; Encyc1oped ia of Science and Technology, Vol. 12, págs. 542 a 556, (1971) publicada pela McGraw-Hill, Inc.; e Encyclopedia Dictionary of Physics, Vol. 6, págs. 547 a 557, (1962 ) publicada em Pergamon Press, Inc.

dispositivo osmótico da invenção é fabricado por técnicas padrão. Por exemplo, numa forma de realização o agente benéfico é misturado com um agente osmótico e osmopo1ímero, e prensado até um sólido possuindo dimensões que correspondem às dimensões internas do compartimento adjacente à passagem; ou o agente benéfico e outra formulação formando ingredientes e um dissolvente são misturados num sólido ou semi-sólido por métodos convencionais tais como moinho de esferas, calandragem, agitação ou moinho de rolos, e depois comprimidos numa forma previamente escolhida. Em seguida', uma camada de uma composição compreendendo um agente osmótico e um osmopolímero é posta em contacto com a camada de formulação de agente benéfico, e as duas camadas circundadas com uma parede semi-permeáve1.

A formação em camadas da composição do agente benéfico e do agente osmótico/osmopo1ímero pode ser realizada por técnicas convencionais de pressão para comprimidos de duas camadas. A parede pode ser aplicada por moldagem, pulverização, revestimento, por autoclave, ou mergulhando as formas comprimidas em materiais formadores de parede. Outra técnica presentemente preferida que pode ser utilizada para aplicar a parede é o processo de revestimento por suspensão de ar. Este processo consiste em suspender e fazer girar as composições comprimidas numa corrente de ar e uma composição formadora de parede até a parede envolver e revestir as duas composições comprimidas. 0 processo de suspensão em ar é descrito na patente norte-americana N⁹.2.7 9 9 . 2 4 1 ; J. Am.Pharm, Assoe., Vol. 48, págs. 451 a 459 (1979); e, ibid, Vol. 49, págs 82 a 84 (1960) Outros processos de fabrico padrão estão descritos em Modern Plastics Encyc1opedia, Vol. 46, págs.62 a 70 ( 1 969) e em Pharmaceutical Science, por Remington, 14³ Edição, págs.1626 a 1978, (1970), pub 1 i cada pela Mack Publishing Co., Easton.PA.

Dissolventes exempl if icati vos, adequados para o fabrico de laminados e de lâminas, incluem dissolventes inorgânicos e orgânicos inertes que não danifiquem adversamente os materiais e a parede laminada final. Os dissolventes incluem, na generalidade, elementos escolhidos do grupo que consiste em dissolventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, dissolventes halogenados, dissolventes cicloal ifáticos , aromáticos, heterocíclicos , e misturas dos mesmos. Dissolventes típicos incluem acetona, álcool de diacetona, metanol, etanol, álcool isopropí1ico , álcool butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etileno glicol, acetato monoetílico de etileno glicol, dicloreto de metileno, dicloreto de eti1eno,dic1oreto de propileno, tetracloreto de carbono, clorofórmio, nitroetano, nitropropano , tetrac 1 oroetano, éter etílico, éter isopropí1ico, ciclohexano, ciclooctano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano , diglimo, misturas aquosas e não aquosas dos mesmos, tais como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etileno e metanol.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos da presente invenção e os mesmos não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção, seja de que modo for, uma vez que estes exemplos e outros equivalentes aos mesmos se tornarão evidentes para os versados nesta técnica à luz da presente descrição, dos desenhos e das reivindicações anexas.

EXEMPLO 1

Sistemas de libertação osmótica para administração do medicamento doxazosin terapeuticamente benéfico são proporcionados pela invenção, compreendendo uma primeira composi50 ção, composição essa que compreende: de 1 a 25 mg de um elemento escolhido do grupo que consiste em doxazosin e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; de 250 a 325 mg de óxido de polietileno escolhido do grupo consistindo de 0 a 275 mg de um óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 100.000 e de 0 a 275 mg de um óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 200.000; de 10 a 30 mg de uma hidroxipropi1meti1 celulose tendo um peso molecular médio de cerca de 11.300; de 0 a 5 mg de óxido férrico e de 0 a 10 mg de estearato de magnésio; uma segunda composição, a qual compreende de cerca de 110 a 140 mg de um óxido de polietileno escolhido do grupo que consiste num óxido de polietileno que tem um peso molecular médio de cerca de 5.000.000 e um óxido de polietileno tendo um peso molecular médio de cerca de 7.500.000; de 5 a 25 mg de uma hidroxipropi1meti 1 ce 1 u1ose tendo um peso molecular médio de cerca de 11.300; de 0 a 5 mg de óxido férrico; de 40 a 70 mg de cloreto de sódio, e de 0 a 10 mg de estearato de magnésio, e uma parede que compreende de 30 a 50 mg de acetato de celulose tendo um teor de acetilo escolhido do grupo que consiste em 32% e 39,8%, e de 1 a 10 mg de polietileno glicol tendo um peso molecular médio de cerca de 3350 a 4000. Os sistemas compreendem pelo menos uma passagem de saída.

EXEMPLO 2

Um sistema de libertação osmótico para administrar doxazosin, um antagonista a 1 fa-adrenoceptor que baixa a pressão sanguínea por redução da resistência periférica, e é um antihipertensivo útil foi fabricado como aqui descrito. Os seguintes materiais foram misturados e granulados com humidade num misturador: 248,5 g de mesiiato de doxazosin; 3795 g de Polyo/^ N-10, um polímero de óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 100.000; 2530 g de PolyoiP^ N-80, um polímero de óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 200.000, e 350 g de uma hidroxipropi1metiIce 1u1ose tendo um peso molecular médio de cerca de 11.300. A granulação a húmido foi levada a cabo utilizando etanol anidro desnaturado como fluido de granulação. Os grânulos húmidos foram passados através de um crivo de 7 malhas e secos durante a noite num forno de ar comprimido. Depois, os grânulos secos foram dimensionados através de um crivo de 10 malhas e depois 1% de estearato de magnésio foi adicionado aos mesmos no misturador.

Em seguida, os seguintes materiais foram misturados e granulados a húmido num misturador: 3225 g de Po 1yo^® Coagu 1 ant, um óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 5.000.000; 1450 g de cloreto de sódio; 250 g de hidroxipropi1metilcelulose tendo um peso molecular de cerca de 11.300 e 50 g de óxido férrico. A granulação foi realizada utilizando etanol desnaturado como fluido de granulação. Os grânulos húmidos foram passados através de um crivo de 10 malhas e secos durante a noite num forno de ar comprimido. Os grânulos secos foram dimensionados de novo através de um crivo de 12 malhas e depois foi adicionado 0,5% de estearato de magnésio aos mesmos no misturador.

número de camadas duplas do compartimento, foram comprimidas sobre uma Manest/^ Layerpress. A camada do medicamento continha 4,4 mg de doxazosin. 0 peso total da camada de medicamento e a camada de impulso foi de 250 mg. As camadas formadoras do compartimento foram revestidas com 21 mg de uma parede de controle da proporção celulósica; em seguida os dispositivos osmóticos foram brocados com um laser para proporcionar um orifício com 0,508 mm (20 mil) no lado do medicamento. Os sistemas osmóticos foram secos num forno durante 3 dias. A camada de medicamento pesava 150 mg, a camada de impulso osmótica pesava 100 mg, e a parede semi-permeáve1 compreendia 90% de acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 39,8% e 10% de polietileno glicol 3500. A solução formadora de parede continha 4% de sólidos e os dissolventes de revestimento compreendiam 90% de cloreto de metileno e 10% de metanol (p/p) . 0 dispositivo apresentou uma velocidade de libertação de 0,48 mg de doxazos i n por hora .

EXEMPLO 3 processo do Exemplo 2 foi repetido para proporcionar dispositivos osmóticos contendo 3,3 mg de doxazosin. Nestes dispositivos, a camada de medicamento pesava 112,5 mg, e a camada expandível osmótica pesava 75 mg. A parede pesava 18 mg e a mesma compreendia 90% de acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 39,8% e 10% de polietileno glicol 3350. Os dispositivos tinham uma passagem de saída de distribuição de mefdicamento de 0,508 mm (20 mil) e os mesmos libertaram doxazosin a uma velocidade de 0,35 mg por hora.

EXEMPLO 4

O processo do Exemplo 2 foi repetido para proporcionar dispositivos osmóticos que compreendem uma camada de medicamento consistindo em 4,4 mg de doxazosin. A camada de medicamento pesava 150 mg e a camada expandível osmótica pesava 100 mg.

A parede pesava 23 mg e consiste essencia 1 mente em 95% de acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 39,8% e 5% de polietileno glicol 3350. 0 dispositivo tinha uma abertura de 0,508 mm (20 mil) e libertou doxazosin a uma velocidade de 0,25 mg por hora.

EXEMPLO 5

Os processos dos Exemplos 2 a 4 foram seguidos neste exemplo para proporcionar uma série de dispositivos de distribuição osmótica como segue: um dispositivo compreendendo uma primeira composição, composição essa que compreende 2,4 mg de mesilato de doxazosin, 83 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular médio de 100.000, 56 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular médio de 200.000, 7,5 mg de hidroxipropi1meti1ce 1 u1ose tendo um peso molecular de 1 1 . 300, 0,0 1 5 mg de óxido férrico, e 1,5 mg de estearato de magnésio; uma segunda composição que compreende 64,5 mg de óxido de polietileno tendo um peso polecular médio de 7.500.000, 29 mg de cloreto de sódio, 5 mg hidroxipropi1ce1ulose tendo um peso molecular médio de 11.300, 1 mg de óxido férrico, e 0,5 mg de estearato de magnésio; uma parede semi-permeáve1 compreendendo 23,5 mg de acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 39,8%, e 2 mg de polietileno glicol tendo um peso molecular de 3350; um orifício de saída tendo um diâmetro de 0,54 mm, e cujo dispositivo osmótico liberta 85% do medicamento em 12 horas; um dispostivo osmótico compreendendo 4,8 mg de mesilato de doxazosin, 83 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 100.000, 56 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000, 7,5 mg de hidroxipropiImeti1ce1u1ose tendo um peso molecular de 11.300, 0,015 mg de óxido férrico, e 1,5 mg de estearato de magnésio; uma segunda composição que compreende

64,5 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 7.500.000, 29 mg de cloreto de sódio, 5 mg de hidroxipropi1metilcelulose tendo um peso molecular de 11.300, 1 mg de óxido férrico e 0,5 mg de estearato de magnésio; uma parede semi-permeávei compreendendo 23,5 mg de acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 39,8% e 2 mg de polietileno glicol tendo um peso molecular de 3350; um orifício de saída de 0,64 mm, e em que o dispositivo liberta 85% do medicamento em 12 horas; e um dispositivo osmótico compreendendo uma primeira composição, a qual contém 9,6 mg de mesilato de doxazosin, 166 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 100.000, 111 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000, 15 mg de hidroxipropiImeti1ce 1 u1ose tendo um peso molecular de 1 1.300, 0,03 mg de óxido férrico, e 3 mg de estearato de magnésio, e uma segunda composição que compreende 129 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 7.500.000, 58 mg de cloreto de sódio, 10 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.300, 2 mg de óxido férrico e 1 mg de estearato de magnésio uma parede semi-permeável compreendendo 37 mg de acetato de celulose tendo um teor de 39,8% de acetilo, e 3 mg de polietileno glicol; cujo dispositivo tem uma passagem que liberta 85% do sal doxazosin em 12 horas. A figura 9 anexa, ilustra a velocidade de libertação em mg por hora, a partir de um dispositivo que compreende 2,2 mg do medicamento doxazosin. As barras verticais indicam a variação mínima e máxima na libertação a partir de dispositivos 10. A velocidade média de libertação de ordem zero a partir do dispositivo é de 0,152 mg/hora.

A figura 10 indica a quantidade cumulativa libertada durante um período de tempo prolongado, 24 horas. As barras verticais representam a variação da velocidade máxima e mínima de libertação para dispositivos 10. 0 dispositivo compreende inicialmente 8,80 mg de mesilato de doxazosin, e tinha uma velocidade média de libertação da ordem zero de 0,56 mg por hora.

EXEMPLOS 6 A 8

Seguindo os processos acima, são preparadas formas de dosagem oral compreendendo: (A) uma camada de medicamento compreendendo mesilato de doxazosin presente como 1,47% em peso de doxazosin e 0,31% em peso de mesilato, 55,27% em peso de Polyo/® N-10, 36,85% em peso de Polyox^N-80, 5% em peso de hidroxipropil meti1ce1u1 o se E-5, 0,1% em peso de óxido férrico amarelo, 1% em peso de estearato de magnésio; uma camada impulsora compreen(r) dendo 64,50% em peso de Polyox^w WSR-303, 29% em peso de cloreto de sódio, 5% em peso de hidroxipropi1 meti1ce1u1ose , 1% em peso de óxido férrico vermelho, e 0,5% em peso de estearato de magné- 56 sio; uma parede compreendendo 92,5% em peso de acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 39,8% e 7,5% em peso de polietileno glicol 3340; um orifíico de 0,508 mm (20 mil); uma velocidade de libertação em mg/hora como se vê na Figura 11 e uma quantidade cumulativa libertada como se vê na Figura 12; (B) uma forma de dosagem oral com uma camada de medicamento compreendendo mesilato de doxazosin presente como 2,93% em peso de doxazosin , 0,62% em peso de mesilato, 54,26% em peso de Po 1 yo>í^ N-1 0 , 36,18% em peso de Polyo^N-80, 5% em peso de hidroxipropil meti1ce1u 1 ose E-5, 0,01% em peso de óxido férrico vermelho, 1,00% em peso de estearato de magnésio; uma camada impulsora compreendendo 64,50% em peso de Polyo>^WSR 303, 29,0% em peso de cloreto de sódio,5% em peso de hidroxipropi 1 metilcelulose E-5, 1,0% em peso de óxido férrico, e 0,5% em peso de estearato de magnésio; uma parede compreendendo 92,50% em peso de acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 39,8% e 7,5% em peso de polietileno glicol 3350; um orifício tendo um diâmetro de 0,51 mm; uma velocidade de libertação como representado na Figura 13 e uma quantidade cumulativa libertada como representado na Figura 14; e (C) uma forma de dosagem oral tendo uma camada de medicamento compreendendo mesilato de doxazosin presente como 2,93% em peso de doxazosin, 0,62% em peso de mes i 1 ato , 54,26% em peso, de Polyo^ N-10, 36,18% em peso de Polyo/^N-80, 5,0% em peso de hidroxipropil metilcelulóse E-5, 0,01% em peso de óxi do férrico vermelho, 1% em peso de estearato de magnésio; uma camada impulsora compreendendo 64,50% em peso de hidroxipropi1 metilcelulóse E-5, 1% em peso de óxido férrico verróelho, 0,5% em peso de estearato de magnésiouma parede compreendendo 92,5% . - 57 em peso de acetato de celulose tendo um peso molecular de 39,8%, e 7,5% em peso de polietileno glicol 3350; a camada de medicamen to pesava 300 mg; o orifício tinhaum diâmetro de 0,64 mm; a velocidade de libertação é apresentada na Figura 15, e a libertação cumulativa é apresentada na Figura 16.

EXEMPLO 9 medicamento doxazosin benéfico é administrado a um animal hospedeiro,tal como um ser humano, a uma velocidade controlada e contínua de acordo com o método de administração do medicamento proporcionado pela invenção. 0 método compreende as fases de : (A) administrar oralmente no tracto gastro intestinal de um ser humano um sistema de libertação compreendendo: (1) uma parede que compreende, em pelo menos uma parte uma composição semi-permeável que é permeável à passagem de um fluido exterior, presente no ambiente de utilização, e substancia 1 mente impermeável à passagem do medicamento, parede essa que circunda e forma; (2) um compartimento interno; (3) uma primeira composição, compreendendo a referida primeira composição mesilato de doxazosin e uma composição de osmopolímero que apresenta um gradiente de pressão osmótica através da parede contra um fluido externo; (4) uma segunda composição no compartimento, compreendendo a referida segunda composição um osmopolímero e um agente osmótico que apresenta um gradiente de pressão osmótica através da parede contra um fluido externo; (5) uma passagem na parede comunicando com a primeira composição e o exterior do dispositivo osmótico para libertação do medicamento benéfico doxazosin através da passagem para o ser humano; e (B) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de doxazosin ao ser humano, embebendo fluido através da parede semi-permeável para dentro do sistema osmótico para formar uma primeira composição distribuível compreendendo doxazosin, e uma segunda composição de expansão, pelo que o medicamento doxazosin é administrado pelas acções combinadas da primeira e segunda composições através da passagem para o ser humano com o decorrer do tempo.

nov-o sistema osmótico da presente invenção utiliza meios duplos para atingir a velocidade de libertação precisa, de medicamentos que são difíceis de libertar no ambiente de utiliza ção, enquanto simultaneamente mantém a integridade e o carácter do sistema. Embora tenham sido descritas e realçadas características e vantagens da invenção como aplicadas às fornas de realização presentemente preferidas, os entendidos na técnica da distribuição verificarão que várias modificações, alterações, adições, e omissões no sitema representado e descrito podem ser realizadas sem que se saia do espírito da invenção.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES

1- Processo para a preparação de um dispositivo osmótico para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de doxazosina, para um ambiente de utilização, caracterizado pelo facto de compreender:

a) uma parede compreendendo, pelo menos em parte, uma composição de acetato de celulose permeável à passagem de um fluido exterior, cuja parede circunda e forma:

b) um compartimento;

c) uma primeira composição no compartimento, compreendendo a referida primeira composição de 1 a 25 mg de doxazosina, de 250 a 325 mg de óxido de polietileno, e de 10 a 30 mg de hidroxipropilmetilcelulose;

d) uma segunda composição no compartimento, compreendendo a referida segunda composição de 110 a 140 mg de óxido de polietileno, de 40 a 70 mg de cloreto de sódio, e de 5 a 25 mg de hidroxipropilmetilcelulose; e

e) pelo menos, uma passagem na parede que comunica com o compartimento e o exterior do dispositivo, para libertação do medicamento terapêutico, doxazosina, para o ambiente de utilização.

2- Processo de preparação de um dispositivo osmótico para administrar doxazosina, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a primeira composição compreender 2,4 g de mesilato de doxazosina, 83 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 100.000, 56 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000, e 7,5 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.300.

3- Processo de preparação de um dispositivo osmótico para administração de doxazosina, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a primeira composição compreender 4,8 mg de mesilato de doxazosina, 83 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 100.000, 56 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000, e 7,5 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.300.

4- Processo de preparação de um dispositivo osmótico para administrar doxazosina, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a primeira composição compreender 9,6 mg de mesilato de doxazosina, 166 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 100.000, 111 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000, e 15 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.300.

5- Processo de preparação de um dispositivo osmótico para administrar doxazosina, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a segunda composição compreender 64,5 mg de óxido de polietileno e tendo um peso molecular de 7.500.000, 29 mg de cloreto de sódio, e 5 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.300.

6- Processo de preparação de um dispositivo osmótico para administrar doxazosina, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a segunda composição compreender 129 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 7.500.000, 58 mg de cloreto de sódio, e 10 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.300.

7- Processo de preparação de um dispositivo osmótico para administrar doxazosina, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a primeira composição compreender cerca de 2,6 mg de mesilato de doxazosina.

8- Processo de preparação de um dispositivo osmótico para administrar doxazosina, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a primeira composição compreender cerca de 5,3 mg de mesilato de doxazosina.

9- Processo de preparação de um dispositivo osmótico para administrar doxazosina, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a primeira composição compreender cerca de 10,6 mg de mesilato de doxazosina.

10- Processo de preparação de um dispositivo osmótico para administrar doxazosina, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a segunda composição compreender 64,5 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 5.000.000, 29 mg de cloreto de sódio, e 5 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.300.