PT89497B

PT89497B - Processo para a preparacao de compostos piperidinilicos 1,4-dissubstituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89497B
Application number: PT89497A
Authority: PT
Inventors: Albert Anthony Carr; Francis Peter Miller; Thaddeus Robert Nieduzak
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-01-21
Filing date: 1989-01-20
Publication date: 1994-03-31
Also published as: NO174505C; HU202494B; CN1035823A; HU900238D0; DK26389D0; FI90534B; PT89497A; JPH01224360A; DE68906801D1; JP2967990B2; AR244666A1; DE68906801T2; KR0131377B1; EP0325268A1; NO174505B; HUT52050A; ATE90077T1; PH27115A; EP0325268B1; AU2868789A

Description

MERREL DOW PHARMACEUTICALS INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO

DE

COMPOSTOS PIPERIDINÍLICOS 1,4-DISSUBSTITUÍDOS

E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a compostos pipe. ridinílicos 1,ó-dissubstituídos úteis cono analgésicos e re. laxantes musculares. Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a métodos para aliviar a dor. Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito a métodos para aliviar os espasmos musculares.

Existem numerosos compostos cue possuem acção terapêutica como analgésicos. Infe 1 iz^: ente a maioria dos anal, gésicos mais potentes são narcóticos. Os narcóticos aorsssn tam uma acção potencialmente aditiva a consequentemente con duzem os indivíduos susceptíveis a uma utilização abusiva.

Existe também ura grande número de compostos capazes de aliviar os espasmos musculares. A maior parte destes compostos apresenta efeitos secundários indesejáveis tais co. mo sedação e diminuição da actividade motora.

Assim, será de grande interesse desenvolver analgésicos potentes não narcóticos que consequentemente não con. duzam a uma utilização abusiva.

c u e desenvolvi:?.snto cie rslaxantss vusculares não apresentam acção de sedação ou qus não di:?.inuev a acti vidaoe motora, trará tsvbém uva contribuição valiosa. De a coróo com a presente invenção descooriu-se uva nova classe de analgésicos e de relaxantes musculares, Listes comoostos •cocem ser reoresentacos oelas fórmulas varais:

C H 0 ?I — C H 2 ^— U

iOd

FÓRMULA T

CO-Cilpi

FÓRMULA II ¹ representau, cada um, indeoandonteuents um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;

representa um grupo carbonilo ou nidroximetileno;

¹ representa, pelo menos, um substituinte escolhido entre átoaos halogéneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior; e representa um átorao de halogéneo ou de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; com a condição de quando X representar uv. grupo átomo de halogé

A¹ não representar uv carbonilo

παο quando A repre santa ua qruco a λ pui lo infa:

or ou alcoxi inferior.

.Aãicionaluente àescobriu-se ~uo os co..·postos co· nhecidos seguintes possuem acção coao analgésicos e coao rela?:antes musculares:

FÓRMULA III

:hoh-<

'ÓRMULA IV

Mm nue:

representa un grupo carbonilo ou hidroxioatileno; re ore senta um átomo àe halogéneo ou ue hidrogénio ou ua grupo alquilo inferior ou i :oxi inferior;

representam, cada um, independentem.ente, um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um. grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, coíc a condição da 3 e B¹ não reoresentarera ambos átomos de halogéneo, issis, os compostos ; oossuem utilidade ig acorco coe a presente m;erapêutica coco analgésicos ou relaxantes musculares, podem, por conveniência, apresen tar-se soo a fórmula geral:

/ , c; u s 1

rapresenta um representa ura representam, d e ha1o géneo inferior ou a grupo hidrotieetile grupo hidroxiraeti 1 e cada um, ince pendent ou de hidrogénio ou lcoxi inferior, con nc no um ou carbonilo;

ou carbonilo;

ente, um átomo grupo alquilo seguintes con dições:

i) quando Y e Z representam, cada um, um grupo carbonilo, D não representar um grupo alquilo inferior ou a 1 c o x i inferior quanco J' regresen ta um átomo de halogéneo; e ii) quando Y representa um grugo carbonilo e D re oresenta ura grupo hidroximeti1eno, D e D¹ não reoresentarera ambos átomos de halocéneo.

to a uma uma de f 1 u o r

De acordo com a presente invenção:

a) A expressão grupo hidroximetileno diz resgei estrutura correspondente à fórmula -CHDH-;

b) A expressão grupo carbonilo diz respeito a utura correspondente à formula -C0-;

c) O termo halogéneo diz respeito a um átomo , cloro ou bromo;

d) A expressão grupo alquilo inferior diz resum grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com

:aroonc co:.;o, po:

. k C- L.i S .

.o, gruoos metilo, e arais o e ao roraar sais aoroona3t i1o, n - o r o p i 1 o , isoprooilo, n-but i1o o i s o o ut i1o; e ,

e) A osoressão grupo alcoxi inferior diz respeito a ua grupo alcoxi de caceia linear cu raeiricada con 1 a i átomos de carbono como, por exemplo, um grupo .?.sto::i, •etoxi, n-propoxi, isopronoxi, n-butoxi e isobutoxi.

_P expressão sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico aplica-se a um qualquer sal dc adição derivado de ácido inorgânico ou orgânico não tóxico e dos compostos representados de fórmula:

I a V. Ácidos inorgânicos capaz:

dos, são, oor exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bronídri co, o ácido sulfúrico e o ácido fosfórico e sais metálicos derivados de um ácido como, por exemplo, o ortofosfato de hidrogénio e sódio e o sulfato de hidrogénio e sódio. Exem pios de ácidos orgânicos capazes de torrear sais apropriados são, por exemplo, os ácidos mono-, di- c tricarboxí1icos. Exemplos destes ácidos são o ácido acético, o ácido glicóli co, o ácido láctico, o ácido pirúvico, o ácido malónico, o ácido succínico, o ácido glutárico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido ascórbico, o ácido malei co, o ácido hidroximaleico, o ácido benzoico, o ácido hidro xibenzoico, o ácido fenilacético, o ácido cinânico, o ácido salicílico, o ácido 2-fanoxibenzóico e os ácidos sulfónicos tais como o ácido metanossulfónico, o ácido p-toluenossulfó nico e o ácido 2-hidroxietano-sulfónico.

Alguns destes compostos de fórmulas gerais de I a V contêm centros assimétricos. Qualcuer referência nes4

Descritiva íi ia U S S l Θ S C O:Á ,90 3 t O .

:or.7íi.

í f ico ou uma mistura ds enantiomeros ou diasterió:..aros . os isómercs ópticos espacíficos cocem separar-se e isolar-se por meio •ie técnicas convencionais tais corso a cros.otografia nas fa ses estacionárias quirálicas ou por resolução via formação de uíc sal quirálico e separação subsequente por cristaliza ção selectiva.

Os isóneros ópticos específicos também se poder, separar utilizando enzimas enanticesçacíficos, bem conheci fios em química. Por exemplo nos compostos contendo um álco ol, acila-se esse álcool com um agente de acilação tal com.c o cloreto de acetilo, o cloreto de butirilo, o cloreto de cloroacetilo ou os seus equivalentes. Faz-se depois con tactar o composto contendo o álcool acilaco com um enzima enantioespecífico apropriado obtendo-se c álcool pretendido enriquecido estereoisouericanente via hidrólise enzimática. Pode separar-se o álcool pretendido do álcool acilaco complementar enriquecido estereoisom.er icamente , um produto secundário, mediante a utilização cie técnicas croinato gráficas convencionais. Exemplos destes enzimas incluem a lipase fúngica Amano Ap-12®, obtida a partir do Aspergillus niger e a lipase fúngica obtida a partir da Cancida cylind r a c a a. Esta acilação realiza-se normalmente no seio de um dissolvente orgânico tal como a dimeti1formamida. A hidrólise enzimática realiza-se, na generalidade, no seio de um tampão aquoso contendo eventualmente um dissolvente orgâni. co tal como o hexano, o heptano, o clorofórmio, o éter etí

-( <__ lico ou o diclorometano. Corão é do conhecimanto dos entendidos na matéria, a quantidade de enzima modo variar larga

	-	-		—
mente.	Uni método alternativo para se	sepa	r a e	m os com-
postos de	fórmulas gerais de I a V que	c o n t ê	m um	álcool, é
a esterif	icação enzimática. Faz-se cont	a c t a r	o á	lcool racé
mico que	contem um composto de fórmula	ceral	d e	1 a V com
um enzima	enantioespecífico apropriado	como,	por	exemplo,

os citados antes, na presença de un agente de esterificação tal como o ácido butírico, o ácido palmítico, o ácido laurico, o acetato de etilo ou o butirato de dicloroetilo.

éster pretendido enriquecido estereoisomericamente e o álcool complementar enriquecido estereoisonericamente, um produto secundário, podem separar-se mediante a realização de técnicas cromntográficas convencionais.

Depois de separado, pode sujeitar-se o éster prje tendido a uma hidrólise alcalina para se obter o composto pretendido. A esterificação enzimática também se realiza nor malmente no seio de um dissolvente orgânico tal como os citados antes. Existem em química outros enzimas enantioespecíficos conhecidos. Alguns destes enzimas são também apropriados para utilizar em qualquer uma das técnicas de sepa ração citadas antes como é do conhecimento dos entendidos na matéria.

Exemplos representativos de analgésicos e relaxan tes musculares apropriados e representados pelas fórmulas ge. rais de I a V são os que se apresentam a seguir:

a) (3,4-άίηβΡοχίίβηϋ)-/ΐ-/·2-(4-£1ποΓθ£3ηί1)-2- n i d r o x i e t i 1_7 - 4 - p i p e r i d i n i 1/ - m e t a η o n a ;

b) ot-(4-fluorofenil)-4-/’(4-íluorofenil)-'niãroxirae t i 1. / -1 - pioer id inoe t ano 1 ;

c ) 4-(hidroxif enilmeti1) -cL- fenil-I-çiosridinoeta nol;

d ) ot-(4-fluorofenil)-4-(hidroxifenilmetil)-l-oi çor idinoetanol;

e) 2-(4-benzoil-l-piperidinil)-l-fenil-etanona;

f) 2-/f4-(4-fluorobenzoil)-l-OÍoariainiiy-l-(4-fluorofenil)-etanona;

ç) 1- (4-fluorofen11)-2-/4-// 4-fluorofenil)-hidro :<inetil7^-l^_?ipenidinil_7-etanona; e,

h) os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista f arnacâutico.

Cada um dos núcleos fenílieos gue os corapostos de fórmulas gerais de I a V contem, podes ser substituídos era até três posições por grupos quíraicos citados antes. Cstas substituições podem localizar-se nas posições 2 a 6 do núcleo fenílico. Cada um dos núcleos fenílieos pode ser substituído com diferentes grupos químicos ou com um único grupo químico. Por exemplo, na fórmula geral V, D pode com portar -até três substituintes iguais ou diferentes localizados era uraa qualquer das posições de 2 a 6 no núcleo ind_i cado. Também é possível que os dois núcleos fenílieos contidos nestes compostos exibam diferentes substituintes com a condição de se respeitar as limitações impostas pelas con

sao s ο ι d;

5 ocorra m c u e r n a i ç õ a s citadas antes.

os núcleos fenílicos re-se na generalidade cue as substitui posição 3, quer na posição 4 desse núcleo.

Os compostos nais preferidos,de acordo com a pre sente invenção, são os de fórmula geral I.

Entre todos os compostos de acorάo cot a presente invenção os mais oreferidos são os seeuintes:

a) ol-(4-fluorofenil)-i-/”(4-fluorofenil) - hidroxi. me t i 1_7 -1 - pi pe r id ino e t ano 1;

b) 4-(hidroxifenilrietil)-oe-fenil-l-piperidinoetanol; e,

c) <*-(4-fluorofenil)-4-(hidroxifenilmetil)-1- p i p e r i d i η o e t a η o 1 .

Os compostos da presente invenção podem, sintetizar-se por meio de técnicas conhecidas pelos especialistas.

Os processos seguintes descrevem um novo método preferido para preparar estes compostos.

Se o composto pretendido é uma piperidinil-diceto na 1,4-dissubstituída ou uma fenacil-4-hidroxiarilmetil-pi. peridina eventualmente substituída na posição I, de acordo com as fórmulas gerais II ou III citadas antes, então pode utilizar-se a síntese seguinte.

Os compostos iniciais são:

a) uma piperidina substituídsi na posição 4 de fórmula geral VI, na qual X e A têm os significados definidos antes nas fórmulas gerais II e III; e

.0b) um halogeneto ce fsnacilo eventualmcnte subs tituíco, de fórmula geral VII na oual A' definido antes na fórmula geral II ou A¹ nal co.no na fórmula geral III e presente tem. o siçniiicaao não se enccntra

Y representa um á tomo de halogeneo, de preferência um atomo de cloro.

FÓRMULA VI •v — T-^Tfi

Y — C rí _o — C 0

FÓRMULA VII

A piperidina substituída na posição 4 (composto de fórmula geral VI) deve corresponder estruturalnente à sua parte correspondente no composto piperidinílico 1,4-dissubstituído pretendido uma vez que todos os substituintes no composto de piperidina substituída na posição 4 ficarão retidos no produto final. Assim, se o símbolo X no composto piperidinílico 4-dissubstituído pretendido representar um grupo carbonilo, então a piperidina 4-substituída, de fórmula geral VI, utilizada como composto inicial, deve ser substituída com um grupe carbonilo na posição 4 do grupo piperidinílico. De igual modo, se ο X no compos. to oioeridinílico 1,4-dissubstituído pretendido representar um grupo hidroximetileno, então a piperidina 4-substituída, de fórmula geral VI utilizada como composto inicial, deve ser substituída com um grupo hidroximetileno na posição 4 do núcleo piperidinílico. Se A no composto piperidinílico

1,4-dissubstituído pretendido representar um átomo de flúor na posição 4, então a piperidina 4-substituída deve conter

- 1 Ί

u'.·. átomo de flúor na posição 4 cio núcleo fenílico inêicado.

De igua 1 isoêo, o halogenet o de f en ac i 1 o eventualnente substituído (composto ce fórmula geral VII) ceve corresponder astruturaIraente à sua parte correspondente no cora posto p i ·? er id in ί 1 ico 1,4-dissubstituído uma vez cue os seus substituintes, à excepção cio átomo ce halogéneo representado pelo símbolo X, ficarão retidos no produto final. Assim, se Λ' representar un átomo cie flúor na posição 4, então o halogeneto de fenacilo eventualnente substituído deve comportar um átomo de flúor na posição 4 do núcleo fenílico ira d içado.

Por exemplo, se o composto piperidinílico 1,4-dis substituído for a 2-/4-( 4-f luorobenzoil) - 1-piperidini 1_7 - 1-(-fluorofeni1)-etanona, então os materiais iniciais preferidos são :

a) a 4-fluorofenil-4-piperidinil-cetona; e,

b) a 2-cloro-4'-fluoroacetofenona.

Pa generalidade prefere-se utilizar na síntese quantidades aproximadamente equimclares de piperidina 4-subs tituída e de halogeneto de fenacilo eventualmente substituí, do. Um ligeiro excesso de qualquer um dos reagentes não é prejudicial para a síntese.

í também preferível realizar a reacção na presença quer de uma base orgânica, quer de uma base inorgânica, uorraalmente utiliza-se o carbonato de hidrogénio e sódio. A base encontra-se de preferência num excesso molar em relação à piperidina 4-substituída.

Prefere-se também realizar esta reacção na presen ça de um catalisador eis alcali-iodo. Na aensralid aò. e uti li. za-se c iodeto cie sódio. De um modo geral o catalisador es ta presente era una quantidade conDreenui-ia entre 0,1 e 1 mole por cento con base na quantidade de piperidina 4-subs tituída presente no meio reaccional.

Geralmente agitam-se conjuntamente a pipericina 4-substituída e o halogeneto de fenacilo eventualnente substituído durante um período compreendido entre 1 hora e 30 horas. Prefere-se realizar esta reacção a uma temperatura compreendida entre 252 e 115²c. Prefere-se também realizar a mesma reacção no seio de um dissolvente orgânico. Exemplos representativos de dissolventes apropriados são o diclorometano, o metanol, o tetrahidrofurano, o tolueno, o clorofórmio ou outros similares.

composto piperidinílico 1,4-dissubstituído pro duzido de acordo com a técnica citada antes, pode isolar-se da zona reaccional utilizando técnicas convencionais.

Uma técnica apropriada consiste em extrair a mis. tura reaccional com um dissolvente orgânico depois de se ter adicionado água. 0 composto piperidinílico 1,4-dissubs tituído pretendido encontrar-se-á na fase orgânica.

composto piperidinílico 1,4-dissubstituído pode depois purificar-se utilizando técnicas convencionais. Uma destas técnicas apropriadas é a recristalização no seio ce um sistema de dissolventes apropriados. Exemplos representa tivos de sistemas de dissolventes apropriados incluem as misturas metanoL/butanona e metanol/acetato de etilo se o composto pretendido se encontra presente sob a forma de um

• 1 sal d s adição ce ácido. Λs misturas de acetato ce atilo/h s ::aao s c lorof órm.io/benzeno são exemplos da sistemas da d is solventes apropriados quando o composto pretencico sa encon tra presente soo a forma de uma base livra, barbam sa poder utilizar outros sistemas ds dissolventes cua os entendidos na uatéria bar conhecem.

Se o coaposto pretendido á u m piperidinil-diol

1.4- dissubstituído, de fórmula geral I citada antes, então um dos métodos de preparação deste composto a c seguinte.

composto inicial é uma piperidinil-dicetona

1.4- dissubstituída que se pode representar pala fórmula ga r a1 VIII:

oual :

ram o:

significados definidos antes na fórmula cre

Pode-se então obter o piperidinil-diol 1,4-dissubstituído pretendido reduzindo a piperidinil-dicetona da fórmula geral VIII com urn agente redutor apropriado.

A piperidinil-dicetona 1,4 - d is substitu ida de f ó_r mula geral VIII çue se utiliza na redução, deve corresponder estruturalmente ao piperidinil-diol 1,4-dissubstituído uma vez que todas as dicetonas utilizadas como substituintes, com a excepção dos grupos carbonilo, ficarão retidas no oroduto final

' χ -.· .:o Xo

Asai:.;, sc no diol oretendibo o ;enta um átomo bo Fluor ea oosic* lizaõa beve sor substituída oor u..: áco...o be Fluor na oosiç ão 4 no núcleo f an ί 1 ico i n áicaη o .

Por exemolo, o d-(4-fluororenií l-^-ét^-fluoroíeni 1) -hidroxine t ii_7-1-oiperidincacanc 1 ?oà? obter-se reduzindo a 2-he-(4-fluorobenzoil)-l-piperi-binil/-1-( 4-fluoroF a n i 1) - e t a η o n a .

n diestona cie fórmula geral viu utilizada corno conoosto inicial pode obter-se utilizando uma técnica cita da antes para a oreoaracão das dicetonas de fórmulas cerai:

CO:	.mosto
da	antes
I x	e III

A redução de urna piperidinil-dicetona 1,4-ui tituída, pode realizar-se utilizando ura grande número de agentes redutores que os entendidos na matéria bem conhecem. Exemplos representativos de agentes redutores apropriados são o nidreto de alumínio e lítio e o hidrato de boro e sj5 bio. da generalidade prefere-se o nidreto de boro e sódio.

Se se utiliza o hidreto de ooro e sódio como agente redutor, este deve estar presente, de preferência, na zona reaccional em uma quantidade molar em excesso relativamente à quantidade de piperidinil-dicetona 1,4-dissubstJtuída presente e, mais preferivelmente, deve estar presente em uma relação molar de cerca de 2 a 4 moles de agente redutor por cada mole da piperidinil-dicetona 1,4-dissubstituída utilizada.

Na generalidade, prefere-se realizar a redução a uma temoeratura comoreendida entre 0- e 25²C e durante um período de tempo de 1 hora a 24 horas. Prefere-se também

-15cue a reacção se co. óxenolos reor incluem o tetrahi vente apropriado cio.

realize no seio òe u?.i dissolvente orqâni· esentativos de dissolventes aorooriados d r o f u r a η o e o eter.

ι η o 1 é o Cii s soloara utilizar cora o aieraco de ooro e soConcluída a redução, é preferível interromper a reacção mediante a adição de água.

Pode depois separar-se o piper ic in i 1 -d io 1 1,4-dis. substituído da mistura reaccional, utilizando numerosas técnicas convencionais. Uma técnica apropriada consiste em extrair a mistura reaccional com um dissolvente orgânico de. pois oe se adicionar a água.

Pode depois purificar-se o piperidinil-diol 1,4-dissucstituído utilizando técnicas convencionais. Uma des. tas técnicas apropriadas consiste em recristalizar o produ to no seio ce um sistema de dissolventes apropriados. Exem pios representativos de sistemas de dissolventes apropriados incluem as misturas metanol/butanona e metanol/acetato de etilo se o composto pretendido se encontra oresente sob a forma de um sal de adição de ácido. As misturas de aceta to de stilo/hexano e clorofórmio/benzeno, são exemplos de sistemas de dissolventes apropriados quando o composto pre. tendido se encontra presente sob a forma de uma base livre. Os entendidos na matéria podem também utilizar outros sistemas de dissolventes conhecidos.

Alternativamente, pode obter-se um piperidinil-diol 1,4-dissubstituído reduzindo uma fenacil-4-hidroxiarilmetil-piperidina eventualmente substituída na posição 1,

de fórmula geral II ou III, estruturalmente análoga ao pioer id ini1-d iο1 pretendido. Esta redução pode rsalisar-sa utilizando a técnica citada antes.

Também ss pode preparar un pioeridinil-aiol 1,4-cissubstituído reduzindo ua <x-aril-4-aroil-piperiãinoetanol de fórmula geral IV, estruturalmente análogo ao piperi dinil-diol pretendido. Esta redução deve realizar-se util_i zandc uma técnica similar à citada antes.

Outra técnica alternativa para α preparação dos piper id in i 1-d ic i s 1,4-dissubstituídos, de fórmula geral I, pode ser descrita de acordo com a técnica seguinte.

Os compostos iniciais utilizados possuem as fórmulas c;erais :

FÓRMULA IX

FÓRMULA

Em que

R e R' têm os significados definidos antes na fórmula ae ral I .

Uma 4-hidroximetil-piperidina substituída (conpos to de fórmula geral IX) deve ser estruturalmente similar à sua parte correspondente no composto piperidini1-dio1 1,4-dissubstituído pretendido uma vez que os seus substituintes ficarão retidos no composto piperidinil-óiol. Também um óxido de estireno eventualmente substituído, de fórmula geral deve ser estruturalmente similar à sua oarte corres

όοndente no piperidinil-diol 1,4 - d i s s u b 31 i t u í d ο uoa vez que todos os seus substituintes ficarão piperidinil-diol.

Por exemplo, o 4 - ( n i d r o x i f e n i 1e t i 1) -piperidinoetanol pode preparar-se utilizando

i) a 4—hicroxifeniImeti1-piperidina; ii) o óxido de estireno.

pretendido, r e t i d o s no ?:a generalidade prefere-se que o óxido de estire no eventualmente substituído e a 4-bidroximetil-piperidina substituída estejam presentes na mistura reaccional em quan tidades aproximadamente equimolares, embora um ligeiro excesso de qualquer um dos reagentes não seja prejudicial, da generalidade, faz-se reagir estes compostos conjuntamente durante um período compreendido entre 1 hora e 24 horas. Prefere-se também que os mesmos reajam □ una temperatura compreendida entre 252 e 115²c.

;!a generalidade, esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente orgânico. Exemplos representativos de di_s solventes apropriados incluem o tetrahidrofurano, o tolueno, o clorofórmio, o diclorometano ou outros similares.

piperidinil-diol 1,4-dissubstituído pretendido pode separar-se da mistura reaccional utilizando técnicas convencionais. Normalmente separam-se os diois da mistura reaccional submetendo o dissolvente que contém o diol a uma evaporação num evaporador rotativo.

Pode depois purificar-se o piperidinil-diol 1,4-dissubstituído utilizando técnicas convencionais. Uma dss tas técnicas apropriadas é a recristalização no seio de um

18. e soo a torna oe um : tato do atilo/ 3. e x a sistema de dissolventes apropriado. Em ter..-.os de exemclos r s or o s e nta t ivo 5 de dissolventes apropriados incluem-se as misturas metanol/outanona e aetano1/acatato de etilo sa o coaoosto pretendido se encontra presen sal de adição de ácido. As misturas ae no e clorofóraio/benzeno são exemplos da sistemas de dissolventes apropriados quando o composto pretendido sa encontra presente sob a forma de uma base livre. Os entendidos na matéria podem também, utilizar outros sistemas da di solventes apropriados.

Utilizando técnicas convencionais pode sintetiza -se o oC-aril-4-aroil-piperidinoetanol de fórmula geral IV. ?refere-se o sequinte método de síntese cue é um nrocesso novo .

Cs compostos iniciais são uma 4-aroil-piperidina substituída de fórmula geral XI e um óxido de estireno eventualmente substituído de fórmula geral XII

FÓRMULA XI FÓRMULA XII

Em que

Γ. e 8' têm os significados definidos antes na fórmula geral IV.

A 4-aroil-piperidina substituída deve corresponder estruturalmente à sua parte correspondente no cX-aril-4-aroil -pioeridinoetanol oretendido uma vez gue todos os seus subs

tituintos ficarão retidos na estrutura final. 0 óxido de estireno eventualmente substituído deve também corresponder estrutura 1 r.iente à sua parte correspondente no oí-aril-4-aroil-piperidinoetanol, uma vez que todos os seus subs tituintes ficarão retidos na estrutura final.

Por exemplo, se o oí-aril-i-aroil-piperic. inoetanoi pretendido for a (3,4-dimetoxifenil)-%i-/~2-(â-fluorofenil)-2-hidroxietil_7-4-piperidinil_7- metano na então os com postos iniciais são:

i) 3,4-dimetoxifenil-4-piperidinil-cetona ; e, ii) óxido 4-fluoroestireno.

De preferência fazem-se reagir concentrações aproximadamente equimolares de uma 4-aroil-piperidina substituída e um óxido de estireno durante 1 hora a 24 horas, í aceitável a utilização de qualquer um dos reagentes em excesso.Prefere-se também gue esta reacção se realize a uma temperatura compreendida entre 25² e 115²C.

A reacção realiza-se geralmente no seio de um dis solvente orgânico. Exemplos representativos de dissolventes apropriados incluem o tetrahidrofurano, o tolueno, o clorofórmio, o diclorometano e outros similares.

cX-aril-4-aroil-piperidinoetanol pretendido pode separar-se da mistura reaccional utilizando numerosas técnicas convencionais. Uma técnica apropriada é a cromoto grafia em gel de sílica utilizando-se como agente de eluicão o acetato de etilo.

Pode depois purificar-se o oí-aril-4-aroil-piperi dinoetanol utilizando técnicas bem conhecidas dos entendi-

Una destas técnicas aoroorialas a recns iio oe u??. sistema c.e ci:

ÚOiO!

: s e n t a 11 v o s ci e s i:

apropriados incluem as nisturas metano1/autanona o metanol/ /acetato ce etilo quando o composto pretendido se encontra presente soa a forna de um sal de adição de ácido. As misturas de acetato de et ilo/hex ano e clorofórmio/benzeno são exemplos cie sistemas de dissolventes apropriados quando o composto pretendido se encontra presente sob a forma de uma base livre. Os entendidos na matéria podem utilizar outros elementos de dissolventes conhecidos.

Tal como se referiu antes, os compostos de fórmu la geral V podem ser utilizados como analcésicos.Estes com postos possuem um nível de potência suficiente para inibir a sensação de dor muito intensa geralmente associada a situações de carcinoma com metastases, enfartes do miocárdio ou feridas traumáticas.

Apesar de muito potentes, estes compostos não são narcóticos. Isto significa gue eles impedem a utilização abusiva que se verifica na maior parte dos analgésicos.

Outro modo de demonstrar a utilidade analgésica destes compostos é a realização do seguinte ensaio: por via subcutânea ou intragástrica administram-se a 5 a 10 murganhos, 0,1 a 200 mg por Kg de um composto. Trinta minutos após a administração do composto em ensaio deve administrar -se aos murganhos 0,4 ml de uma solução de ácido acético a 0,25b (v/v) por via intraperitoneal.

Cinco minutos depois de se administrar o ácido acé

tico observam-se os murçannos para aatsctar torsão e contracção, factores indicadores cc dor.

Considera-se cue um composto possui acção analçé sica significativa se o murganho ao qual este composto foi administrado não exibir sinais de dor durante o ensaio, is. to é, não se contorcer nem contrair.

Realizando o ensaio seguinte demonstra-se, de outro modo, as propriedades não-narcóticas destes compostos.

’or via subcutânea adicionaram-s:

)0 mm/Km do :omoosto oretendido a três murcianhos. Trinta minutos deoois :olocan-se os murganhos numa placa previamente aquecida ate à temperatura de 55-C.

Considera-se que um composto não é narcótico se o murganho saltar durante os primeiros vinte segundos a partir da altura em que foi colocado na placa quente.

Outro modo de demonstrar a utilidade destes compostos relaxantes musculares consiste na sua capacidade pa. ra antagonizar uma contracção do músculo sacrocoxígeo dorsal do murganho provocada experimentalmente cela administra, ção de morfina (ensaio da cauda de Straub). Isto pode demons trar-se do seguinte modo.

A um número de murganhos compreendido entre 5 e 10 administra-se uma quantidade compreendida entre 0,1 e 200 mg/ /Kg do composto. Trinta minutos depois, administra-se aos murganhos 60 ng/Kg de morfina por via subcutânea. Deve obser var-se os ratos trinta minutos após a administração da morfina para determinar se o compoouo em ensaio bloqueou a ca pacidade da morfina para provocar a contracção do músculo

-?.ysacrocoxíçeo dorsal do murganho. A. contracção casta másculo provoca a elevação das caudas dos ratos nun ângulo de oeio menos 902. Assim, se um composto for um rslaxante muscular, as caudas dos murganhos não se elevarão.

O ensaio seguinte permite demonstrar oue os compostos da acordo com a presente invenção não diminuem a ca pacidade motora nem provocam sedação.

Escolhem-se inicialmente os murganhos que se uti lizarão no ensaio colocando-os numa vareta horizontal à qual se imprimiu um movimento rotativo da 15 rpm. Os ratos que cairen num período de 120 segundos serão excluídos de ensaios posteriores.

Aos murganhos que satisfizeram o critério citado antes, administra-se até 800 mg/Kg do composto em ensaio, quer por via subcutânea, quer por via intragástrica.

Trinta minutos depois colocam-se os murganhos na vareta horizontal rotativa e observam-se durante 90 segunGO3 .

Para determinar se o composto não é sedativo e não prejudica a acção motora, é necessário interpretar os resul tados deste ensaio à luz da obtida no ensaio da cauda de Straub, citado antes. Considera-se que um composto não é sedativo e não prejudica a actividade motora se a razão entre a dose que provoca a queda da vareta rotativa de apro ximadamente metade dos murganhos e a dose que permite que aproximadamente metade dos murganhos não experimentem contracções do músculo sacrocoxígeo dorsal induzidas pela mor fina é de aproximadamente 2:1 ou superior.

Os compostos de acordo com a proscnts invenção co de.·.! aèair.istrar-se através cie uma variedade de vias. Estes compostos são eficazes quando se administrar.', oor vis oral. Também se podem administrar por via parentérica, isto é, por via subcutânea, endovenosa, intramuscular ou ir.traoeri tonea.l· .

da generalidade prefere-se administrar estes con postos oor via parentérica. A quantidade do comoosto a administrar dependerá do doente, da via ce administração e ca gravidade da situação a tratar. Pode ser necessário repetir a administração diária destes compostos o que dependerá ca

- o. C cl O · ja dependente do do situação do doente e da via de adrcinist:

Embora a dose necessária estí ente, de um modo geral prefere-se administrar uma ouantica ce destes compostos compreendida entre cerca de 0,1 até cer ca de 2 00 mg/Kg de peso corporal do doente e por dia ouando a administração se faz por via oral ou por via parentérica. Aplicam-se estas doses limites quer o composto seja utilizado como analgésico, quer seja utilizado como r e 1 a xante muscular.

Quando utilizado nesta Memória Descritiva, o ter mo doente diz respeito a um animal de sangue quente. Assim, estes com postos são eficazes na eliminação da cior e dos es pasmos musculares em aves tais como galinhas e perus, ou mamíferos tais como seres humanos, primatas, ovinos, equíC2os, bovinos, porcinos, caninos, felinos, murinos, etc.

Para administrar por via oral estes compostos, prenaran-se composições sólidas ou líquidas, tais como cáo líquidas

ou sulàs, tílulas, comprinidos, pastilhas, pós, suspensões emulsões. Formulas sólidas de apresentação unitária podem ser cápsulas vulgares de gelatina contendo, por exemplo, ?. gentes tensioactivos, agentes lubrificantes e excipientes inertes tais como a lactose, a sacarose e o amido de milho ou nodem ser composições de libertação controlaoa. Em um outro aspecto, os compostos de fórmulas gerais de I a V po dem apresentar-se sob a forma de comprimidos utilizando co mo excipientes compostos convencionais tais comc a lactose, a sacarose e o amido de milho em associação com agentes de aglutinação tais como a acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desagregação tais como o amido de batata ou áci_ do alcínico e um agente de lubrificação tal como o ácido esteárico ou. o estearato de magnésio. As preparações líqui das preparam-se dissolvendo o ingrediente activo no seio de um dissolvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico eventualmente aquoso que pode também conter agentes suspen sores, .agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes conservantes convencionais, bem conhecidos pelos especialistas .

Para administrar por via parentérica estes compos tos podem dissolver-se num veículo fisiológico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e administrar-se sob a forma de solução ou ce suspensão. Veículos farmacêuticos apropri ados que oodem servir de exemplo são a água, uma solução de cloreto de sódio, soluções de dextrose, soluções de frutose, etanol ou óleos de origem animal, vegetal ou sintéticos. Os veículos farmacêuticos podem também conter agentes conser-

vantes, tampões, etc., preparados convencioneimente e bem conhecidos oelos especialistas.

Os exemplos seguintes apresentas-se rara ilustrar a presente invenção. Contudo eles não limitar: o âmbito da o. e s n a invenção.

Exemplo 1 propósito deste exemplo ó demonstras' uma técni^ ca para preparar uma piperidina-dicetona 1,4-dissubstituíca, o cloridrato da 2-/71-( Λ-f itiorobenzoi 1)-1-piper id ini iy~ -1-(4-fluorofenil)-etanona.

A 300 ml de tolueno e 20 ml de água adicionou-se uma mistura de 35,2 g (140 m.moles) de cloriarato de 4-fluo rofenil-4-piperidinil-cetona, 27,6 g (ISO csoles) de 2-clo ro-4 ¹ -f 1 uoroacetofenona, 30 g (300 m.moles) de carbonato de hidrogénio e potássio e 0,1 g de iodeto de potássio. .Agitou -se esta mistura à temperatura de refluxo durante 24 horas.

Arrefeceu-se depois a mistura reaccional e separou -se a camada orgânica que se conservou para nova purificação. Extraiu-se a camada aquosa com mais tolueno e separou -se a fase orgânica que se conservou para posterior pur if ji cação.

Reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de magnésio anidro e filtraram-se depois. Tratou-se o filtrado resultante com ácido clorídrico gasoso com arrefecimento até uma temperatura aproximada de 0²C.

Separou-se por filtração o precipitado resultante e recristalizou-se no seio de uma mistura de metanol e obtendo — se o

2-butanona obtendo-se o cloridrato de 2-fó-(4-fluorobensoil)-1-piperid in i17-1-(4-fluorofen il)-etanona.

Exemplo 2 objectivo deste exemplo é demonstrar outro modo de preparar um piperidinil-diol 1,4-dissubstituído, o 2-(4-fluorof e nil) - 4- [4 -(4-fluorofenil)- hidrox imeti l_7-l-piperidinoetanol.

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 1, prepararam-se 75 g (200 mmoles) do cloridrato da 2-/4-(4-flu orobenzoil)-l-piperidinil_7-l-(4-fluorofenil)-etanona. Dissolveram-se em 1500 ml de metanol. Adicionaram-se a esta mistura 37,5 g (1000 mmoles) de hidreto de boro e sódio, pouco a pouco e durante mais de 90 minutos. Agitou-se depois a mistura durante toda a noite.

Diluíu-sedepois a mistura reaccional com 500 ml de água e agitou-se durante 90 minutos. Eliminou-se aproximadamente 1500 ml de metanol mediante evaporação rotativa a pressão reduzida. Extraíu-se depois a mistura resultante com clorofórmio.

Separou-se a fase orgânica resultante, secou-se com sulfato de magnésio e filtrou-se depois. Concentrou-se a seguir o filtrado resultante por evaporação rotativa até à obtenção de um óleo.

Dissolveu-se este óleo em 500 ml de álcool isopropílico e arrefeceu-se até a uma temperatura de aprox iraadanente 0-C o que deu origem à formação de um precipitei oo

-27Separou-se o precipitado resultante por filtração obtendo-se o 2-(4-fluorofenil)-4-/4-(4-fluorofenil)-hid roximetiiy-l-piperidinoetanol.

P.F.- 1032 - 1O52C.

Exemplo 3 objectivo deste exemplo é demonstrar um método de preparação de um piperidinil-diol 1,4-dissubstituído, o <X-(4-fluorofenil)-4-(hidroxifenilmetil)-l-piperidinoetanol.

Primeiro preparou-se uma piperidinil-cicetona 1,4-dissubstituída corno composto inicial, o cloridrato de 2-(4-benzoil-l-piperidinil)-1-(4-fluorofenil)-etanona do seguinte modo :

a uma solução de 5,0 g (25,4 m moles) de fenil-4-piperidinil-cetona e 5,5 g (31,7 m moles) de 2-cloro-4'-fluoroacetofenona em 150 moles de metanol adicionaras-se 10 g (119 amoles) de carbonato de hidrogénio e sódio. Λgitou-se esta mistura durante 24 horas à temperatura ambiente.

Concentrou-se a solução utilizando um evaporador rotativo e diluíu-se depois com água. Extraíu-se a mistura com éter. Separou-se a fase orgânica resultante e lavou-se com uma solução aquosa a 10¾ de ácido clorídrico. Alcalini zou-se a fase acuosa resultante com carbonato de sódio e ex traiu-se depois com clorofórmio.

Separou-se a fase orgânica resultante,secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se depois utif _ O _ lizanão um evaporaèor rotativo. Tratou-se o concentrado com uma solução rnetanólica c.e ácido clorídrico e concentrou-se em um evaporador rotativo até à obtenção de um sólido. Purificou-se este sólido por recristalização no seio de uma mistura ds metanol/acetato de etilo.

b t i v e r a m - s e 6,0 g cie cloricrato de 2-(4-'oenzoil-1-piperidinil)-l-(4-fluorofenil)-etanona.

P.r.- 2232 - 23 3 2c.

Em 100 ml de metanol dissolveram-se 2,8 g do cio ridrato de 2-(4-benzoil-l-piperidinil)-1-(4-fluorofenil)-etanona citado antes e adicionou-se em seguida 0,66 g de hidreto de boro e sódio. Agitou-se depois durante 24 horas depois do que se diluiu a solução com acetato de etilo e lavou-se com água.

5eparou-se a fase orgânica resultante, secou-se com sulfato de magnésio e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado resultante utilizando um evaporador rotativo o que deu origem a um sólido. Dissolveu-se este sólido em uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se o composto pretendido mediante recristalização.

Obtiveram-se 1,3 g do <<-( 4-f luorof enil)-4-( hidro x ifenilmetil)-1-piperidinoetanol.

P.E.- 1142 - 1162C.

Exemplo 4 objectivo deste exemplo e demonstrar um modo de preparar um piperidinil-diol 1,4-aissubstituído, o 4-(hidroxifenilmetil)-c(-fenil-1-piperidinoetanol.

-29Aqueceu-se à temperatura ce refluxo curaats 24 ho ras uiaa mistura de 5,0 g (26,2 mmolss) de 4-hidroxifsnilnetil-piperidina e 4,1 g (34,5 amoles) de óxido cs estira no em 150 ml de tolueno. Concentrou-se depois esta solução utilizando um evaporador rotativo e diluiu-se com uma solu cão aquosa a 104 de ácido clorídrico.

Extraiu-se depois esta mistura com éter. Separou -se a fase aquosa resultante, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se em seguida com acetato de etilo.

Secou-se a fase orgânica resultante sobre sulfato de magnésio, agitou-se com carvão activado e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado utilizando um evaporador rotativo o gue deu origem a um sólido amarelo, iíisturou-se este sólido impuro com ciclohexano e acetato de etilo e obteve-se o produto pretendido mediante recristalização neste meio. Obtiveram-se 5,5 g de 4-(hidroxi feni lmet i 1 )-<*-f en i 1-1-pipe ridinoetanol.

P.F.- 1042C.

Exemplo 5 objectivo deste exemplo é demonstrar um método para preparar um oí-aril-4-aroil-piperitíinoetanol, a (3,4-di. metoxifenil)/1-/2-(4-fluorofeni1)-2-hidroxietil7~4-piperid_i nil7-metanona.

A uma mistura de 1,0 g (3,5 rnmoles) de cloriara. to de 3,4-dimetoxifenil-4-piperidinil-cetona e 0,83 g (7,6 m moles) de óxido de 4-fluoroestireno em 100 ml de tolueno adi cionaram-se 0,44 g (3,8 rnmoles) de carbonato de potássio.

_ η n era condicões de rerluxo

Durante 43 horas , aque ceu-ss esta mistura até à temperatura de 115²c. Lavou-se a susoens 5o resultante com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se depois utilizando um. evacoradcr rotativo. Submeteu-se o óleo resultante a uma cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como agente ce eluição uma mistura de dietilamina a 45 em ace tato de etilo.

Concentrou-se o eluente resultante utilizando um evaporador rotativo. Submeteu-se o sólido resultante a uma recristalização no seio de uma mistura de acetato de etilo e hexano obtendo-se 0,4 g de (3,4-dimetoxifenil)/'Í-/’2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil7-4-piperidinil_7-metanona.

P.7.- 132- - 136-C.

Exemglo 6 objectivo deste exemplo e demonstrar uma técnica de preparação de uma piperidinil-dicetona 1,4-dissubs tituída, o cloricrato de 2-(4-benzoi1-1-piperidini1)-1-fenilstanona.

A temperatura ambiente agitou-se durante 24 horas uma mistura de 25,4 g (130 nmoles) de ,-4-oioeridinil-cetona, 29,4 g (150 m moles) ce ot-bromoace tof enona e 20,9 g (150 -moles) de carbonato de potássio em 300 ml de tolueno. Aqueceu-se este material à temperatura de refluxo durante 24 horas.

Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 6O²C, filtrou-se e concentrou-se depois utilizando

um evaooraóor rotativo ate a obtenção úe um óleo.

Dissolveu-se este óleo em éter etílico,tratou-se coei carvão activado e filtrou-se. bm seguida tratou-se o filtrado core uma solução de ácido clorídrico em ace tato de etilo. Filtrou-se o precipitado resultante e recristalizou-se no seio de uma mistura de metano1/butanona obtendo-se o cloridrato de 2-(4-benzoil-l-piperidinil)-l-f eni1-etanona.

P.E.- 234,52 - 2372C.

Exemplo 7

O objectivo deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de uma l-(fenacil substituída)-4-hidroxi. arilinetil-piperidina , o p-toluenossulfonato de l-(4-fluoro fenil)-2-/4-/[4-fluorofenil)-hióroximetil7-l-piperidinil7-etanona.

A uma solução de 10,0 g (47,3 mmoles) de 4-/4-fluorofenilhidroximetil7-pipericina e 12,4 g (71,0 mmoles) de 2-cloro-4¹-fluoroacetofenona em 300 ml de dicloro metano adicionaram-se 10 g (119 mmoles) de carbonato de hidrogénio e sódio e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio.

Em condições de refluxo aqueceu-se a mistura du rante 24 horas depois do que se lavou com uma solução saturada aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se utilizando um evaporador rotativo obtendo-se um óleo viscoso.

Diluíu-se este óleo viscoso com éter e tratou-se depois com ácido p-toluenossulfónico obtendo-se um oreci pitado.

Separou-se o precipitado resultante por filtra ção e purificou-se mediante recristalização no seio de u na mistura de acetato de etilo e metanol. Obteve-se o p-toluenossulfonato de 1-(4-fluorofenil)-2-/4-/74-fluoro fenil)-hidroxiir_letil7-l-piperidinil_7-etanona.

P.F.- 1902

1932C.

Claims

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R

A' em que

R e R' representam, cada um, independentemente,um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;

X representa um grupo carbonilo ou hidroximetileno;

A' representa, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior ί ->

ou alcoxi inferior; e

A representa um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; com a condição de quando X representa um grupo carbonilo A' não representar um átomo de halogéneo quando A representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;

caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I, de se reduzir um composto de fórmula geral na qual

R e R' têm o significado definido antes; e (b) para a preparação de compostos de fórmula geral II, de se fazer reagir uma piperidina 4-substituída de fórmula geral

A-’ *-na qual

X e A têm o significado definido antes, com um halogeneto de fenacilo de fórmula geral na qual

Y representa um átomo de halogéneo e A tem o significado definido antes.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do o. -(4-f luorofenil)-4-/ (4-fluorofenil)-hidroximetil J-1-piperidinoetanol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 4-(hidroxifenilmetil)- of-fenil-l-piperidinoetanol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do OÍ -(4-fluorofenil)-4-(hidroxifenilmetil)-1-piperidinoetanol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da ( 3 , 4-dimetoxif enil)1-f 2-(4-f luorof eni 1) - 2-hidroxietil 7-4-piperidinil y-metanona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento do espasmo muscular ou no alívio da dor, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula geral I ou II, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veiculo aceitavei sob o ponto de vista farmacêutico.

7, - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o (4-f luorof enil)-4-/” (4-fluorofenil)-hidroximetil _/-l-piperidinoetanal; o 4-(hidroxifenilmetil)-cC-fenil-1-piperidinoetanol;

o cC - (4-fluorofenil)-4-(hidroxifenilmetil)-1-piperidinoetanol; a ( 3,4-dimetoxif enil) l-/~ 2- (4-f luorofenil) - 2-hidroxietil J-4-piperidinil y-metanona; a 2-(4-benzoíl-l-piperidinil)-1-fenil-etanona; a 2-Γ 4-/“ 4-f luorobenzoí1)-1-piperidir.il y⁷-!-(4-fluorofenil)-etanona;

a 1-(4-f luorof enil)-2-/ 4-/” (4-f luorof enil)-hidroximetil y-1-piperidinil /-etanona.

8. - Método para aliviar a dor ou tratar espasmos musculares, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade compreendida entre 0,1 e 200 mg/Kg ce peso do corpo e por dia de um composto de fórmula geral I ou II, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1,

Lisboa, 20 de Janeiro de 1989 O Agcr.is Ouv J da Propnedcda Industrial

Processo para a preparação de compostos piperidinílicos 1,4-dissubstituídos e de composições farmacêuticas que os contêm

Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral

R'

II ^o-ch₂-n^ - χ -/(0/

A’ que consiste (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I, em reduz: um composto de fórmula geral ''Λ

Z Q . -CO-CH₂-N >^-CO-(0' (b) para a preparação de compostos de fórmula geral II, em fazer reagir uma piperidina 4-substituída de fórmula geral /''Ã',- X -Λ N-H \-i com um halogeneto de fenacilo de fõrnuia geral

-A ¹

Y-CH -CO-/7VS 2

Estes compostos utilizam-se como analgésicos e no tratamento dos espasmos musculares.