PT88442B - Processo para a preparacao da 6-{{(substituida)piridin-3-il}alquil} e alcenil}--tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos e de composições farmacêuticas úteis como agentes hipocolesterolémicos e hipolipidémicos. Mais par ticularmente, a presente invenção refere-se à preparação de certas trans-6-/ /, (substituída )piridin-3-il_7’-alquil“ e alce nil_7tetrahidro-4-hidroxipiran-2-onas e ácidos de anel aberto correspondentes derivados deles que são inibidores potentes da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coen.zima A redutase (HMG- 1 7
-GoA redutase), e de composições farmacêuticas contendo esses compostos, e refere um processo para baixar os teores de colesterol do soro do sangue utilizando essas composições farma. cêuticas.
Os teores elevados de colesterol no sangue e lípi dos no sangue são condições que estão envolvidas no estabelecimento da arterioesclerose. $ bem conhecido que os inibidores da HMG-GoA redutase são eficazes na redução do teor do co lesterol do plasma do sangue, especialmente da lipproteina co lesterol de baixa densidade (LDL-G), no homem (cf. M.S. Brown e J.L. Goldstein, New England Journal of Medicine (1981), 305» Ns 9, 515-517). Estabeleceu-se agora que a redução dos teores de LDL-G permite a protecção da doença das coronárias do cora, ção (cf. Journal of the American Medicai Association (1984) 251» U2 3» 351-374).
Além disso, sabe-se que certos derivados do ácido mevalónico (ácido 3,5“dihidroxi-3-metilpentanóico) e da sua forma correspondente de lactona de anel fechado, mevalonolactona, inibem a biossíntese do colesterol (cf. Ε. M. Singer, et al, Proc. Soe. Exper. Biol. Med. (1959), 102, 270) e Ε. H. Hulcher, Aroh. Bioohem. Biophys. 30 (1971), 146, 422o
As Patentes Norte-Americanas 3 983 140, 4 049 495 e 4 137 322 referem a produção por fermentação de um produto natural, actualmente designado por compactina, que possui um efeito inibidor na biossíntese do colesterol. Verificou-se que a compactina tem uma estrutura complexa que inclui uma parte molecular de mevalonolactona (Brown, et al, J. Ghem. Soc, Perkin I , (1976), 116 5).
A Patente Norte-Americana 4 255 444 de Oka, et al, refere vários derivados sintéticos da mevalonolactona com actividade antilipidémica.
As Patentes Norte-Americanas 4 198 425 e 4 262 013 de Mitsue, et al, referem derivados de aralquilo da mevalonolactona que são úteis no tratamento da hiperlipidemia.
A Patente Norte-Americana 4 375 475 de Willard, et al, refere certas 4-hidrozitetrahidropiran-2-onas substituídas que, na forma estereoisomérica 4(R)-trans, são inibido res da biossíntese do colesterol.
A Patente Norte-Americana 4 647 576 de Hoefle, et al, refere certas trans-6-/”2-/ (substituida)-pirrol-l-il_7al quil_7tetrahidro-4-h.idrozipiran-2-on.as e dos ácidos correspon dentes das lactonas de anel fechado como inibidores da biossíntese do colesterol.
A Patente Norte-Americana 4 681 893 de Roth refere certas trans-6-/~/~(2-, (3-, ou (4-carbozamido-substituída__) pirrol-l-il_7alquil- ou alcenil_7-tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona como inibidores da biossíntese do colesterol.
RESUMO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, proporcionam-se certas trans-6-/“~/‘“2-(substituída)-piridin-3-il Zalquilou alcenil_7tetrahidro-4-h.id,roxipiran-2-onas e os ácidos de hidroxi de anel aberto correspondentes derivados deles que são inibidores potentes da biossíntese do colesterol em virtu de da sua capacidade para inibirem a enzima 3-hidrozi-3-metil glutaril coenzima A redutase (HMG-OoA redutase).
Em particular, no seu aspecto químico mais amplo, a presente invenção proporciona compostos com a Eórmula estru tural I
Η
OH
Η
I e ο seu H-óxido em que X é -CH2CH2- ou -GH=CH- (preferivelmen te na configuração (B) trans),
R^ e R^ são independentemente alquilo com um a seis átomos de carbono; trifluorometilo; ciclopropilo; ciolohexilo; ciclohexilmetilo; fenilo; feniJo substituído com flúor, cloro, bromo; hidroxi, trifluorometilo, alquilo oom um a quatro átomos de carbono, ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono; fenilmetilo, fenilmetilo substituído com flúor, cloro, bromo; hidroxi, trifluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono; 2-, 3-, ou 4-piridinilo; 2-, 3-, ou 4-piridinil-H-óxido; 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo; ou 2-, 3-tienilo, GHo0H; cloro;
I £ bromo; ou RR R” em que R* e R” são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, ou juntamente com o azoto a que estão li gados formam v?°’ .(0¾ )a em que n’ é um inteiro entre 0 e 5;
N-Y era que Y é hidrogénio ou alquilo com um a quatro átomos de carbono.
é também CÍT; OR; S(0)^11 em que n é 0, 1, ou 2, e R é alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído;
R2 é escolhido de entre hidrogénio; alquilo com um a seis átomos de carbono; trifluorometilo; ciclopropilo, fenilo, fenilo substituído com flúor, cloro, bromo; hidroxi, trifluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono; 2-, 3-, ou 4-piridinilo; 2-piridinil-N-óxido; 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo; ou 2-, ou 3-tienilo, CHgOH, cloro, bromo ou NR’R” como acima definido.
Rj é escolhido de entre hidrogénio; alquilo com um a seis átomos de carbono; ciano; CHglIHg» uitro; -NR^Rg em que R^ e Rg são independentemente hidrogénio ou alquilo com um a quatro átomos de carbono; fenilo; -MiOORy em que Ry é al quilo com um a quatro átomos de carbono; -GORg ©m que Rg é hi droxilo, alcoxi com um a seis átomos de carbono, fenoxi, -NR^Rg, em que R^ e Rg são como acima definidos; vinilo, alco xi com um a quatro átomos de carbono, hidroxi ou CHgOH.
São também incluídos num aspecto da presente invenção os compostos de ácido de dihidroxi correspondente com a Fórmula II correspondendo à forma aberta do anel de lactona do composto com a Fórmula I
- 5 COOH
z GH \
OH
II e o seu. IT-óxido em que X, R^, Rg, ^3 e ^4, são c°mo acima definidos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estando todos os compostos na forma do racemato trans da parte molecu lar de tetrahidropirano.
Houtro aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo para preparar compostos com a fórmula I acima referida por (a) fazer-se reagir em primeiro lugar um composto aldeido substituido com /(piridin-3-il)alquil- ou alcenil 7 com a Fórmula III
R2 R1
III na qual X, R^, Rg, Rp e R^ são como acima definidos, com 0 sal de metal alcalino do dianião do acetoacetato de metilo pa ra formar um composto com a Fórmula estrutural IV
OOOEt
IV na qual X, R^, R^, R^ e R^ são como acima definidos, e em seguida sucessivamente (b) reduzir-se o composto IV com um trialquilborano e borohidreto de sódio e (c) oxidar-se com peróxido de hidrogénio alcalino para se obter um composto éster com a Fórmula V
V e finalmente (d) hidrolisar-se e ciclizar-se, se desejado, o composto éster com a Fórmula V para um composto de lactona com a Fórmula I por aquecimento num solvente inerte ou, alter nativamente converter-se, se desejado, o ácido num sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas, úteis como agentes hipolipidémioos ou hipocolesterolémicos, compreendendo uma quantidade eficaz hipolipidémica ou hipocolesterolémica de um composto de acordo com a presente invenção tal como acima definida, em combi- 7 -
nação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, a presente invenção refere um pro cesso para inibir a biossíntese do colesterol num paciente com necessidade desse tratamento administrando uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção tal como acima definida.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Num primeiro aspecto de um composto químico subge nérico preferido, a presente invenção proporciona compostos com a Fórmula I acima definida em que X é -OHgCHg-, e R^, R2, Rj e R^ são como acima definidos e a configuração no anel de lactona é R* R*.
Num segundo aspecto de um composto químico subgenérico preferido, a presente invenção proporciona compostos com a Fórmula I acima definida em que X é -GH=0H-, mais prefe. rivelmente na forma (E)-trans e a configuração no anel lactona e R S .
Tal como utilizado ao longo desta descrição e das reivindicações anexas, o termo alquilo” representa um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado derivado da remo ção de um átomo de hidrogénio de um alcano. 0 termo alquilo inferior representa alquilo com um a quatro átomos de carbono.
termo alcoxi designa um grupo alquilo, como a cima definido, ligado ao resíduo molecular mãe através de um átomo de oxigénio.
Exemplos específicos de compostos englobados dentro do âmbito da presente invenção incluem os seguintes:
trans-tetrahidro-4-h.idroxi-6-/“2-(2-metil-4-fenil-3-piridi
- 8 n il) e til_7-2H-p ir an-2 - ona.
/74 c< ,6 (E)_7-tetrah.idro-4-b.idroxi-6-/ 27(2-metil-4-fenil -3-piridinil)etenil_7-2H-piran-2-ona.
/~4Q£>6^ (E)__7-6-/ 2-(2,6-dimetil-4-fenil-3-piridinil)etenil__7tetrah.idro-4-b.idroxi-2H-piran-2-ona.
/_4<Χ »6 ^(E)J7’-6-/~‘2-/“4-(4“f‘luorofenil)-2,6-dimetil“3“pi“ ridinil<_>7etenil_7tetraliidro“4-33.idroxi-2H-piran-2-ona.
/Γ2 ot»4 ^(B)_7-4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-5·-/”2-(tetrahidro-4-h.ídroxi-6-oxo-2H-piran-2-il )etenil_7-3 -piridinocarbonitrilo.
Ácido /-R*,R* 7-P.S -dih.idroxi-2-metil-4-fenil-3-pii,idino -heptanóico, ou um seu éster de alquilo inferior ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ácido /7R*,S*(E)_7-3,5-dih.idroxi-7-(2-metil-4-fenil-3-pii*idinil)-6-h.eptenóico, ou um seu éster de alquilo inferior ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ácido /~R*,S*(E)_7-7-(2,6-dimetil-4-fenil-3-piridinil)-3,5-dih.idroxi-6-heptenóico, ou um seu éster de alquilo inferior ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ácido / R*,S*(E)__7-7-/7'4-(4-fluorofenil)2,6-dimetil-3-piridinil_7-3»5-dihidroxi-6-heptenóico3 ou um seu éster de alquilo inferior ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ácido / R*,S*(E)_7-7-/ 5-ciano-4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-3-piridinil_7-3»5-dih.idroxi-6-heptenóico, ou um seu éster de alquilo inferior ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos preferidos da presente invenção são / 4bí,6 (3(E)J7’-6-/“”2-(4-fluorofenil)-2,6-bis(l-me
tiletil)-3“piridihil_7etenil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
Ácido /“R*, S * (E -Γ 4- (4-f luorof enil )-2,6 -bis (1-metiletil)-3 -piridinil__7-3,5-dihidroxi-β-heptenóic o, sal monossódico;
/“4 o(,6 (E )J7-6-/“2-/“4-( 4-f luorof enil)-6-metil-2-(1-metiletil) -3-piridinil__7etenil__7tetrahidro-4-hidroxi-2H -piran-2-ona;
Ácido /“&*,S*-(E )J7-1 -Γ 4- (4-fluorofenil)-6-metil -2-(1-metiletil )-3-piridinil_7-3»5-diliidroxi-6-heptenóico, sal monossódico;
Ácido / R*,S*-(E)__7-7-/_4-(4-fluorofenil)-6-metil -2-(1-metiletil)-3-piridinil_7-3»5-dihidroxi-6-heptenóico, sal hemicálcioo;
/4 o(,6 φ (E)_7-6-/“2-/“2,6-dietil-4(4-fluorofenil) -3-piridinil_7etenil_7tetrahidro-4-hidroxi-2E-piran-2-ona;
ácido / R*,S*-(E)_7-7-/ 2,6-dietil-4-(4-fluorofenil)-3-piridinil__73,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal monossódico;
/“4 0t,6 β(Ξ)_7 -6-/ 2-/ 4-(4-fluorofenil)-5-metoxi -6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7etenil_7tetrahidro-4-hi droxi-2E-piran-2-ona;
ácido /“R*,S*-(E)_7-7-/ 4-(4-fluorofenil)-5-metoxi-6 -metil-2-( 1-metiletil )-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal monossódico;
/ 4 oí.,6 β (Ξ )__7-6-/~2-/ 5-etenil-4-( 4-f luorof enilj. -6-metil-2-(1-metiletil)-3-piridinil—7etenil-7tetrahidro-4-hi droxi-2H-piran-2-ona;
ácido / R*,S*-(E)_7-7-/~5-etenil-4-(4-fluorofenil )-6-metil-2-(l-metiletil )-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-6-hej>
• tenóico, sal monossódico;
ot,6 ^(E)__7-6-/2-/‘4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7etenil>_J7tetrahidro-4-hidroxi-2H -piran-2-ona, R-óxido;
ácido /~R*,S*-(E)_7—7—(4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(1-metiletil)-3-piridinil_7-3,5-dih.idrpxi-6-h.eptenóieo, H-óxido, sal monossódico.
Os compostos da presente invenção em que X é -0H=0H- são preparados pelo processo sintético geral apresentado no Esquema Reaccional 1. A preparação de compostos da presente invenção em que X é -OHgOHg- é referida no Esquema Reaccional 2.
Referindo ao Esquema Reaccional 1, e éster de 3-amino-acrilo, representado por 3-amino-crotonato de etilo, 1, é condensado com uma enona adequada, representada pelo trans-cinamaldeido, 2, pelo aquecimento da mistura num solvente adequado como por exemplo etanol na presença de quantidades ca talíticas de uma base como por exemplo piperidina (ver Rapoport, et al. J. Am. Qhem. Soc., 98: 6650 (1976).
Esquema Reaccional 1
Esquema Keaccional 1 (continuação)
A dihidropiridina resultante, 3.» θ em seguida aro matizada por aquecimento com um agente desidratante adequado como por exemplo enxofre em pó a uma temperatura variando entre cerca de 130°0 e 180°0.
A piridina resultante, 4, é convertida para o álcool correspondente, 5., utilizando um agente redutor adequado, como por exemplo hidreto de lítio e alumínio ou hidreto de diisobutil alumínio num solvente aprótico polar como por exem pio tetrahidrofurano em azoto a uma baixa temperatura.
álcool, 5., é em seguida oxidado para o aldeido correspondente por processos geralmente conhecidos. Utilizando o Processo de Swern (Swern, et al, J. Org. Chem», 43: 2480 (1978) em que o sulfóxido de dimetilo activado é o oxidante, obtem-se o aldeido pretendido,
A reacção de Wittig do aldeido, 6, com um ilido como por exemplo carbometoxi trifenilfosforano em cloreto de metileno à temperatura ambiente produz o trans-éster insatura do, 7, com alto rendimento. 0 éster, 7, é reduzido para o álcool alílico, 8, utilizando um procedimento bem conhecido com dois equivalentes de hidreto de diisobutil alumínio a -78°C.
álcool alílico, 8, é reoxidado para o aldeido,
9, pela oxidação de Swern, seguida por um condensação do aldol para o dianião de lítio e sódio do acetoacetato de etilo a -78°0 em tetrahidrofurano. (Ver Kraus, et al, J. Org. Ghem0, 48: 2111 (1983)) para formar o éster etílico do ácido 5-hidro xi-3-oxo-6-heptenóico, 10.
produto desta condensação é em seguida reduzido numa sequência de fases em que é em primeiro lugar dissolvido num solvente polar como por exemplo tetrahidrofurano numa atmosfera seca* Adiciona-se um pequeno excesso de trietilborano e adicionam-se em seguida quantidades catalíticas do ácido
- 15 2,2-dimetilpropanóico. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante um curto período de tempo, depois do qual é ar refecida para uma temperatura preferivelmente entre cerca de -60°C e -80°G. Adiciona-se metanol seco, seguido de borohidre to de sódio. Mantem-se a mistura a baixa temperatura durante
4-8 horas antes de tratá-la com peróxido de hidrogénio e égua com gelo. 0 éster etílico do ácido 3,5-dihidroxi-6-heptenóico substituído, 11, é isolado com a configuração R*, S* preferida.
éster, 11, pode ser utilizado tal e qual no pro cesso farmacêutico desta invenção, ou pode ser convertido, se desejado, na correspondente forma de sal de ácido, tal como o sal de sódio, 12, utilizando hidrólise básica por processos geralmente bem conhecidos. 0 ácido livre produzido por neutra lização de 12, pode ser desidratado para a lactona, I, aquecendo num solvente inerte tal como tolueno com a remoção azeç> trópica simultânea de água e o tratamento com o ácido metaelo roperbenzóico produz la.
Referindo ao Esquema Reaccional 2, os ésteres de piridina insaturados, 7, obtidos por processos descritos acima no Esquema Reaccional 1, são reduzidos pela acção do hidro génio em Rd/0 para se obterem os compostos correspondentes de ésteres de piridina saturados, 13. Os ésteres saturados, 13, são reduzidos pela acção do hidreto de diisobutil alumínio pa ra os correspondentes álcoois, 14, que são por sua vez conver tidos através da mesma sequência de reacção apresentada no Es quema Reaccional 1 para os compostos desta invenção.
Ra forma de ácido de dihidroxi com anel aberto, os compostos da presente invenção reagem para formarem sais com catiões de metais e de aminas farmaceuticamente aceitáveis obtidos com bases orgânicas e inorgânicas.
termo ”catião metálico farmaceuticamente aceitá
- 16 vel” engloba iões metálicos carregados positivamente derivados de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro, zinco e metais semelhantes.
Esquema Reaccional 2
termo catiSo de amina farmaceuticamente aceita vel” contempla os iões carregados positivamente derivados de amoníaco e de bases de azoto orgânicas suficientemente fortes para formarem esses catiões. As bases úteis para a formação de sais de adição de base não-tóxicos farmaceuticamente acei- 17 táveis dos compostos da presente invenção formam uma classe cujos limites são facilmente compreendidos pelos especialistas. (Ver, por exemplo, Berge, et al, ”Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sei., 66: 1-19 (1977)).
A forma de ácido livre do composto pode ser regenerada a partir do sal, se desejado, contactando o sal com uma solução aquosa diluída de um ácido como por exemplo ácido clorídrico.
Os sais de adição de base podem diferir da forma de ácido livre dos compostos da presente invenção em propriedades físicas características como por exemplo ponto de fusão e solubilidade em solventes polares, mas são considerados equi valentes às formas de ácido livre para os objectivos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem existir em formas não-solvatadas e solvatadas. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis como per exemplo água, etanol, e semelhantes são equivalentes às formas não-solvatadas para os objectivos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção são úteis como agentes hipocolesterolémicos ou hipolipidémicos em virtude da sua capacidade para inibirem a biossíntese do colesterol pela inibição da enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A redu tase (HMG-CoA redutase).
A capacidade dos compostos da presente invenção para inibirem a biossíntese do colesterol foi medida por um processo (designado por escrutínio OSI) que utiliza o procedi mento descrito por R. E. Dugan, et al Archiv. Biochem. Biophys, (1972), 152, 21-27. Neste processo, o nível da actividade da enzima HMG-OoA em ratos de laboratórios convencionais é aumen tada alimentando os ratos numa dieta contendo 5% de colestira
mina durante 4 dias, após o que se sacrificam os ratos.
Homogeneizam-se os fígados dos ratos, e mede-se a incorporação de colesterol-140-acetato am lípido não-saponifi cável pelo homogeneizado do fígado do rato. A concentração mi cromolecular do composto necessária para a inibição de 50% do síntese do esterol durante um período de uma hora é medida e expressa como valor de ΙΟ^θ.
A capacidade dos compostos da presente invenção para inibirem a biossíntese do colesterol foi também medida por um processo (designado por escrutínio de AIOS) que utiliza o processo descrito por A. W. Alberts et al, Proc. Natl. Acad. Sei., (1980), 77, pp 3957-3961.
Neste processo, dividiram-se ao acaso ratos macho Sprague-Dawley (com 200 g de peso corpóreo) alimentados previamente com colestiramina a 5% durante 3 dias, em grupos (N= = 5/gnupo) e foi administrada uma dose única de veículo (controlos) ou de um composto por administração oral nas doses in dicadas. Após uma hora da dosagem, injectaram-se todos os ratos intraperitonealmente com /^“^C-Z-acetato de sódio (18,75 jj.Ci/rato em 0,2 ml de solução salina). Passados 50 minutos, tomaram-se amostras de sangue, obteve-se o plasma por centrifugação, e mediu-se o / ^^C__7colesterol no plasma após saponi ficação e extracção.
Apresentam-se nas Tabelas 1 e 2 a seguir as actividades de vários exemplos representativos dos compostos de a cordo com a presente invenção.
- 19 Tabela 1
| Número do Exemplo | osi/ic50 / pmole/litro_7 |
| 1 | 0.36 |
| 2 | 0.18 |
| 3 | 0.23 |
| 4 | 0.42 |
| 6 | 0.062 |
| 7 | 0.068 |
| 8 | 0.072 |
| 10 | 0.070 |
| 12 | 0.14 |
| 14 | 0.079 |
| 16 | 0.030 |
| 20 | 0.016 |
| 23 | 0.05 |
| 25 | 0.071 |
| 27 | 0.032 |
| 29 | 0.050 |
| 31 | 0.058 |
| 33 | 0.020 |
| 35 | 0.044 |
| 37 | 0.024 |
| 39 | 0.008 |
| 41 | 0.011 |
Tabela 2 número do Exemplo % da Inibição da Sín tese do Colesterol
| 9 | -55' |
| 11 | -411 |
| 13 | -67’ |
| 15 | -55 |
| 19 | -12. |
| 21 | -67 |
| 22 | -59 |
| 24 | -54 |
| 26 | -60 |
| 28 | -64; |
| 30 | -64 |
| 32 | -25^ |
| 34 | -57' |
| 36 | -68 |
| 38 | -67' |
| 40 | -68 |
| 42 | -69 |
1.5 mg/kg b 1.0 mg/kg
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser sólidos ou líquidos. As formas de preparação sólidas incluem pós, comprimidos grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias, e supositórios.
Um veículo sólido pode ser uma ou mais substân- 21 -
cias que poetem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos, e pode também ser um material encapsulante.
Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura com o composto activo finamente dividido. Nos comprimidos, o composto activo é misturado com o veículo com as propriedades ligantes necessárias em proporções adequa das e compactado para a forma e dimensão pretendidas.
Para preparar composições de supositórios, funde-se em primeiro lugar uma cera de baixo ponto de fusão tal cç> mo uma mistura de glicéridos de ácidos gordos e manteiga de cacau, e dispersa-se homogeneamente nesse fundido o ingredien te activo, por agitação. A mistura fundida homogénea é em seguida vasada em moldes de dimensão conveniente e deixada arre fecer e solidificar.
Os pés e comprimidos contém preferivelmente 5 a cerca de 70% do ingrediente acthvo. Os veículos sólidos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de fusão fácil, manteiga de cacau, e produtos semelhantes.
termo preparação” pretende incluir a formulação do composto activo com o material encapsulante como veícu lo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) está rodeado por um veículo estando assim em associação com ele. De modo semelhante, se incluem as hóstias. Comprimidos, pós, hóstias, e cápsulas podem ser u tilizados como formas de dosagem sólida para administração oral.
As formas de preparação líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Gomo exemplo podem menoionar-se as so luções em água ou água-propileno glicol para injeoção parenté rica. As preparações líquidas podem também ser formuladas em solução aquosa de polietileno gliool. As soluções aquosas para utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, e agentes dispersantes, adequados como desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente finamente dividido em água com material viscoso, isto é, gomas sintéticas ou natu- , rais, resinas, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
De preferência, a preparação farmacêutica apresen ta-se em formas de unidade de dosagem. Nessas formas, a prepa ração é subdividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas do componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quanti dades discretas da preparação por exemplo, comprimidos, cápsu las, e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma de unidade de dosagem pode também ser uma cápsula, hóstia, ou o próprio comprimido ou pode ser um número adequado de qualquer destas formas embaladas.
Na utilização terapêutica como agentes hipolipid£ micos ou hipocolesterolémicos, os compostos utilizados no pro_ cesso farmacêutico desta invenção são administrados ao pacien te em níveis de dosagem de 40 mg a 600 mg por dia. Para um ser humano normal com aproximadamente 70 kg de peso corpóreo, isto traduz-se numa dosagem de cerca de 0,5 mg/kg a oerca de 8,0 mg/kg de peso corpóreo por dia.
As dosagens, contudo, podem variar dependendo das necessidades do paciente, severidade da condição a tratar, e do composto utilizado. A determinação das dosagens óptimas pa ra uma situação particular pertence ao especialista.
r\ n
- <3 -
Os seguintes exemplos ilustram processos particulares para a preparação de compostos de acordo com a presente invenção. Estes exemplos são ilustrativos e não devem ser encarados como limitando o âmbito da invenção tal como definida nas reivindicações anexas.
EXEMPLO 1
Preparação de / 4«,6 (E)_7-Tetrahidro-4-hidroxi-6-/“2-(2-me til-4-fenil-3-piridinil) e t enil_7-2H-piran-2-ona
Fase 1 - Preparação de l,4-Dihidro-2-metil-4-fenil-3-pir±dino. carboxilato de etilo
Bissolveram-se o (E)-3-fenil-2-propenal (13,8 ml, 0,11 mol) e 3-amino-2-butenoato de etilo (12,9 g, 0,1 mol) em 150 ml de etanol absoluto contendo 0,5 ml de piperidina. Àque. ceu-se a mistura sob refluxo durante 18 horas seguido da remo, ção do solvente em vazio para se obterem 17,6 g de 1,4-dihidro-2-metil-4-fenil“3-piridinocarboxilato de etilo como um óleo castanho viscoso.
RIO (CLCl^): 7.1ά (multipleto, 5 protões), 5.86 (multipleto, 2 protões), 4.86 (tripleto, 1 protão), 4.4ó (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 3.986 (quarteto, J=7Hz, 2 protões), 2.76 (singleto, 3 protões), 1.056 (tripleto, J=7Hz, 3 protões).
Fase 2 - Preparação do 2-Metil-4-fenil-3-piridinocarboxilato de etilo
A uma solução de 0,32 mol de l,4-dihidro-2-metil-4-fenil-3-piridinocarboxilato de etilo em 50 ml de cloreto de metileno foram adicionados 16 g (0,5 mol) de enxofre. A tem peratura da solução escura bem agitada foi aumentada durante um período de cerca de 30 minutos para 170-180°G. Quando parou o desenvolvimento de sulfureto de hidrogénio, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, retomou -se em tolueno, e filtrou-se através de um filtro de Gelite.
- 24 Concentrou-se o filtrado em vazio e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/hexano para se obterem 6l,7 g de 2-metil-4-fenil-3-piridinocarboxilato de etilo.
RMN (GDCl^): 8.35 (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 7.3 (singleto, 5 protões), 6.956 (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 3.80<f (quarteto, J=7Hz, 2 protões), 2.46 (singleto, 3 protões),
0.86 (tripleto, J=7Hz, 3 protões).
Fase 3 - Preparação de 2-Metil-4-fenil-3-piridinometanol
A uma solução de 32,8 g (0,136 mol) de 2-metil-4-fenil-3-piridinocarboxilato de etilo em 250 ml de cloreto de metileno anidro a -78°0 em azoto foi adicionada gota a gota u ma solução de 300 ml de hidreto de diisobutil alumínio 1 M em cloreto de metileno. Após o fim da adição agitou-se a mistura reaccional a -78°0 durante mais 90 minutos antes de se parar a reacção pela adição de 40 ml de solução aquosa saturada de sulfato de sódio.
Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 4o minutos, após o que se filtrou a mistura e se removeu 0 solvente em vazio.
A cromatografia de flash em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/hexano produziu 16,2 g de 2-metil-4-fenil-3-piridinometanol cristalino.
RMN (CDCLj): 8.136 (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 7.336 (singleto, 5 protões), 6.956 (dupleto, J=5Hz, 1 protão),
5.4ô (singleto, 1 protão), 4.536 (singleto, 2 protões),
2.636 (singleto, 3 protões).
Fase 4 - Preparação do 2-Metil-4-fenil-3-piridinocarboxaldeido
Dissolveu-se cloreto de oxalilo (8,5 ml, 0,097 mol) em 250 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se numa cor
- 25 rente de azoto a -78°0. Adicionou-se sulfóxido de dimetilo (15,2 ml, 0,196 mol) gota a gota a essa mistura durante um pe ríodo de três minutos. Passados cinco minutos, adicionou-se gota a gota à mistura reaccional uma solução de 16,2 g (0,081 mol) de 2-metil-4-fenil-3-piridinometanol em 120 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura resultante a -7S°G durante mais dez minutos, após o que se adicionaram 55 ml de trietilamina de uma só vez. Passados 20 minutos removeu-se o banho âe arrefecimento e parou-se a reacção pela adição de 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio.
Separou-se a fase orgânica, lavou-se duas vezes com volumes de 100 ml de água, secou-se em sulfato de magnésio, e concentrou-se em vazio para se obter o 2-metil-4-fen.il -3-piridinocarboxaldeido.
RMN (ODOl^): 10.0£ (singleto, 1 protão), 8.56 (dupleto, J=5 Hz), 7.46 (multipleto, 5 protões), 7.26 (dupleto, J=5Hz, protão), 2.8$ (singleto, 3 protões).
Pase 5 - Preparação do (E)-3-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-2-propenoato de metilo
Adicionou-se o (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (30 g) a uma mistura agitada de 16,0 g (0,081 mol) de 2-metil-4-fenil-3-piridinocarboxaldeido em 300 ml de clor£ to de metileno. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que se filtrou a mistura através de sílica gel e se concentrou o filtrado em vazio. Oro matografou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica, eluindo com acetato de etilo para se obterem 18,9 g de (S)-3-(2-metil -4-fenil-3-piridinil)-2-propenoato de metilo.
RIO (CD013)í 8.486 (dupleto, J=5 Hz, 1 protão), 7.666 (dupleto, J=18 Hz, 1 protão), 7.266 (multipleto, 5 protões), 7.066 (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 5.8$ (dupleto, J=18 Hz, 1 protão), 3.676 (singleto, 3 protões), 2.66 (singleto, 3 protões ).
- 26 Pase 6 - Preparação de (E)-3-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-2-propeno-l-ol
Dissolveu-se o (E)-3-(2-metil-4-fenil-3-piridinil) -2-propenoato de metilo (16,6 g, 0,066 mol) em 500 ml de cloreto de metileno anidro e arrefeceu-se a mistura resultante para -78°G em azoto. Adicionou-se hidreto de diisobutil alumí aio (DIBAL”, 145 ml, 1M em cloreto de metileno) gota a gota à mistura vigorosamente agitada durante um período de 15 minu tos. Quando a adição estava completa» removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante mais 15 minutos. Após este tempo parou-se a reacção pela adição de 20 ml de so lução aquosa saturada de sulfato de sódio.
Piltrou-se a mistura resultante através de um fil tro de Celite e concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 14,3 g de (E)_3-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-2-propen-l-ol.
RO (GDG13): 8.3$ (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 7.5<£ (mui tipleto, 5 protões), 7.0<5 (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 6.5d (dupleto, J=18Hz, 1 protão), 5»6<S (dupleto de dupletos, J=18 Hz, J=6Hz, 1 protão), 4.1£ (multipleto, 2 protões), 2.66(singleto, 3 protões).
Pase 7 - Preparação de (E)-3-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-2-propanol
Dissolveu-se cloreto de oxalilo (6,5 ml) em 150 ml de cloreto de metileno anidro e arrefeceu-se a mistura resultante para -78°G. Adicionou-se sulfóxido de dimetilo (11,05 ml, 0,143 mol) à mistura vigorosamente agitada durante um período de 2 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos e em seguida adicionaram-se gota a gota 0,065 mol de (E)-3-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-2-propen-l-ol durante um período de cinco minutos.
Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos, após o que se parou a reacção por adição de 45 ml de trietila mina. .Removeu-se o banho de arrefecimento e, após 20 minutos, deitou-se a mistura em 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se duas vezes com volumes de 50 ml de água, secou-se em sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia de flash em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/hexano para se obter o produto sólido. A recristalização de acetato de etilo/hexano produziu 12,8 g de (E)-3-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-2-propenal, pf 98-99°C.
Pase 8 __ Preparação de (B)-5-hidroxi-7-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-3-oxo-6-heptenoato de etilo
Adicionou-se tetrahidrofurano anidro (125 ml) a 2,7 g de hidreto de sódio (0,062 mol, 60% em óleo) numa corren te de azoto. Arrefeceu-se a mistura resultante para 0°C e adi cionou-se acetoacetato de etilo (7,9 ml, 0,0β2 mol) por meio de uma seringa a uma velocidade suficiente lenta para evitar que a temperatura da reacção aumentasse. Agitou-se em seguida a solução quase incolor a 0°0 durante 10 minutos antes de ser adicionado n-butil lítio (26 ml, 2,4 M em hexano) por meio de uma seringa durante três minutos.
Agitou-se a mistura reaccional de cor laranja pálida durante mais 10 minutos, arrefeceu-se para -78°0, e adicionaram-se 12,5 g (0,0565 mol) de (E)-3-(2-metil-4~fenil-3-piridinil)-2-propenal em 150 ml de tetrahidrofurano absoluto através de um funil de adição durante um período de 2 minutos. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se ácido acético (9 ml), removeu-se o banho de arrefecimento, e removeil-se a maior parte do tetrahidro furano em vazio. Repartiu-se o resíduo entre clorofórmio e so lução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se duas vezes com água, secou-se em sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. A cromatografia de flash do resíduo em gel de sílica, eluindo
com acetato de etilo/hexano produziu 17,2 g de (E)-5-hid.roxi-7-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-3-oxo-6-heptenoato de etilo bruto. A recristalização de éter produziu o material puro, pf 83-84°C.
Fase 9 - Preparação de /~R*, S*(E)_7-3,5-dihidroxi-7-(2-metil -4-fenil-3-piridinil)-6-heptenoato
A uma solução de 13»75 g (0,039 mol) de (E)-5-hidroxi-7-(2-metil-4-fenil-3-piridin.il)-3-oxo-6-heptenoato de etilo e 0,42 g (0,0042 mol) do ácido 2,2-dimetil-propanóico em 120 ml de tetrahidrofurano anidro numa atmosfera de ar seco, foram adicionados 43 ml de trietilborano (1M em tetrahidrofurano) através de uma seringa de uma só vez. Agitou-se a solução amarela resultante à temperatura ambiente durante 5 minutos e em seguida arrefeceu-se para -78°0. Adiciono -se me tanol absoluto (15 ml), seguido de 1,62 g (0,043 mol) de boro hidreto de sódio. A mistura reaccional foi agitada a -78°C du rante 7 horas e em seguida foi vazada numa mistura 1í1 de peróxido de hidrogénio a 30% e gelo. Agitou-se a mistura durante a noite e em seguida repartiu-se entre clorofórmio e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio.
Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água até formar-se peróxido livre, secou-se em sulfato de magnésio ani dro, e concentrou-se em vazio. A purificação por cromatografia do resíduo em gel de sílica produziu 9,5 g de /T£*,S*(EJÍ7-3,5-dihidroxi-7-(2-metil-4-fenil-3-piriàinil)-6-hepienoato de etilo, pf 85-86°0.
Fase 10 - Preparação do ácido / R*,3*(Ε)__7-3,5-dihidroxi-7-(2-metil-4-fenil-3“piridinil)-6-h.eptenóico, sal de sódio
Adicionaram-se a 8,90 g (0,025 mol) de
-3,5-dihidroxi-7-(2-metil~4-fenil-3-piridinil.)-6~heptenoato de etilo em 50 ml de tetrahidrofurano, exactamente 25,2 ml de
- 29 uma solução aquosa INI de hidróxido de sódio e etanol apenas suficiente para tornar a mistura reaccional monofásica. Após agitação da mistura durante duas horas, removeram-se os solventes orgânicos a pressão reduzida. Adicionou-se água (3 ml) ao resíduo e extraiu-se a mistura resultante com 50 ml de éter dietílico. Ooncentrou-se a fase aquosa em vazio e removeu -se a água residual por evaporação azeotrópica duas vezes com tolueno obtendo-se o ácido /HR*,S*(E)J7-3,5-dihidroxi-7-(2-me til-4-fenil-3-piridinil)-6-h.eptenóico, sal de sódio, pf 130-135°0 (dec.).
Fase 11 - Preparação de /~4 ot>6 p (E)_7-Tetrahidro-4-hiclroxi-6-/’~’2-metil-4-f enil-3-piridinil )etenil_7-2H-piran-2-ona
Adicionaram-se a 0,0232 mol de ácido /Ρ*,3*(Ε)_7-3,5-dihidroxi-7-(2-metil-4-fenil-3“piridinil)-6-heptenóico, sal de sódio, em 50 ml de água, gota a gota 23,2 ml de ácido clorídrico 1M. Evaporou-se a água desta mistura a pressão reduzida e adicionou-se tolueno ao resíduo. Evaporou-se a mistu ra resultante à secura a pressão reduzida para se obter um só, lido branco. Adicionou-se tolueno a este resíduo sólido (500 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo num dispositivo equipa do com uma ratoeira de Dean Stark. Passados 60 minutos parou-se o aquecimento e removeu-se o solvente orgânico a pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em clorofórmio e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio. Recolheu-se a fase orgânica, secou-se em sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o /”4«,6^(E)<_7’~tetrahidro-4-hidroxi-6-/”’2“(2-metil-4-fenil-3-piridinil)etenil—7-2H-piran-2-ona como sólido esbranquiçado. A recristalização de clorofórmio/hexano produziu o material puro, pf l64-l65°0
RMN (GDOl^): 8.385 (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 7.35 (multipleto, 5 protões), 7.085 (dupleto, J=5Hz, 1 protão),
6.605 (dupleto, J=l6Hz, 1 protão), 5.465 (dupleto de dupletos,
J=6Hz, J=l6Hz, 1 protão), 5.25 (multipleto, 1 protão), 4.25 (multipleto, 1 protão), 3.26 (singleto, 1 protão), 2.7-2.556 (multipleto, 2 protões), 2.606 (singleto, 3 protões), 1.86 (multipleto, 1 protão), 1.66 (multipleto, 1 protão).
Espectro de infravermelhos, absorções principais a 3200, 1739, 15θ5, 1249, 1070, e 1042 centímetros recíprocos.
EXEMPLO 2
Preparação de /“4«,6β (E)_7-6-/—2-(2,6-Dimetil-4-fenil-3-piridinil)etenilJ7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Utilizando o processo do Exemplo 1, mas utilizando a (E)-4-fenil-3-buten-2-ona em vez do trans-cinamaldeido na Pase 1, obteve-se o /*4 (E)-6-/“2-(2,6-dimetil-4-fenil-3-piridinil)etenil_7-tetrahidro-4-hidrozi-2H-piran-2-ona, pf 171-172°0.
Analizado para C20H21U0 :
H, 4.33% N, 4.06%
Calculada : Determinada:
6.55%:
C, 74.28%· H,
C, 73.91%; H, 6.42%:
RMN (ODCl^): 7.36 (multipleto, 5 protões), 6.966 (singleto, 1 protão), 6.57$ (dupleto, J=l6Hz, 1 protão), 5.436 (dupleto de dupletos, J=6Hz, J=l6Hz, 1 protão), 5.156 (multipleto, 1 protão), 4.236 (multipleto, 1 protão), 2.66 (multipleto, 2 protões), 2.59d (singleto, 3 protões), 2.546 (singleto, 3 protões), 1.86 (multipleto, 1 protão), 1.656 (multipleto, 1 protão).
Espectro de infravermelhos: absorções principais a 1737, 1590, 1230, 1066, 1033# 968, e 709 centímetros recíprocos.
EXEMPLO 3
Preparação do ácido /~R*,S^(E)_7-7-(2,6-dimetil-4-fenil-3-piridinil)-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal de sódio
Dissolveu-se a /4 ,6 β (E)_7-6-/ 2-(2,6-dimetil- 31 -4-fenil-3-piridin.il) etenil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-pir an-2-ona, 0,89 g (0,00275 mol) em 5 ml de tetrahidrofurano e adicionaram-se 2,75 ml de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio, juntamente com etanol suficiente para tornar a reacção numa mistura monofásica. Após agitação desta mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos, removeram-se os solventes em vazio. Adicionou-se duas vezes tolueno ao resíduo e evaporou-se à secura para se removerem os últimos traços de água e obter-se o ácido /-R*,S*(E)_7-7-(2,6-dimetil-4-fenil-3-piridi nil)-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal de sódio, pf 115-120°C (dec.).
EXEMPLO 4
Preparação de trans-Tetrahidro-4-hidroxi-6-/*2-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)etil_7-2H-piran-2-ona
Fase 1 - Preparação do (B)-3-(2-metil-4~fenil-3-piridinil)-2~ -propenoato de metilo
Utilizou-se o procedimento das Fases 1-5 do Exemplo 1 para preparar o composto do título.
Fase 2 - Preparação do 2-metil-4-fenil-3-piridinopropanoato de metilo
Dissolveu-se o (E)-3-(2-metil-4-fenil-3-piridinil) -2-propenoato de metilo (7,10 g, 0,028 mol) em 500 ml de etanol numa atmosfera de azoto. Adicionou-se duma só vez paládio em carvão activado (0,14 g, 10%). Evacuou-se a atmosfera de a zoto e introduziu-se hidrogénio. Após agitação vigorosa duran te 40 horas, filtrou-se a mistura reaccional numa corrente de azoto e evaporou-se a pressão reduzida para se obterem 7,18 g de 2-metil-4-fenil-3-piridinopropanoato de metilo.
RíOT (ODOl^): 8.3ô (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 7.36 (mui tipleto, 5 protões} 6.9<J (dupleto, d=5 Hz, 1 protão), 3.55Ú (singletc, 3 protões), 2.9d“ (multipleto, 2 protões), 2.6tf (singleto, 3 protões), 2.36 (multipleto, 2 protões).
Fase 3 - Preparação de 2-ffietil-4-fenil-3-piridino propanol
Dissolveu-se o 2-metil-4-fenil-3-piridinopropanoa to de metilo (1,00 g, 3,92 mmol) em 50 ml de cloreto de metileno numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução transparente num banho de gelo/acetona e adicionaram-se gota a gota 4,0 ml de hidreto de diisobutil alumínio 1M. Agitou-se a mistura reaccional a -78°G durante duas horas, após o que se parou a reacção pela adição de 10 ml de sulfato de sódio satura do. Removeu-se o banho de arrefecimento a após mais 30 minutos filtrou-se a suspensão, secou-se em sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de flash em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/hexano.
RMN (GDGI3): 9.56 (singleto, 1 protão), 8.3&(dupleto, J=5 Hz, 1 protão), 7.36 (multipleto, 5 protões), 6.96 (duple to, J=5 Hz, 1 protão), 2.76 (multipleto, 2 protões), 2.66 (singleto, 3 protões), 2.46 (multipleto, 2 protões).
Fase 4 - Preparação de trans-Tetrahldro-4-hidroxi-6-/“2-(2-me til-4-fenil-3-piridinil)etil_7-2H-piran-2-ona
Utilizando 0 processo geral das Fases 7-11 do Bxemplo 1, converteu-se 0 2-metil-4-fenil-3-piridino propanol da Fase 2 detrás no trans-tetrahidro-4-hidroxi-6-/“2-(2-metil -4-fenil-3-piridinil)etil_7-2H-piran-2-ona, pf 107-108°G.
Analizado para G
Calculada : Determinada:
19H21-TO3:
G, 73.29%; G, 73.03%;
H, 6.80%; H, 6.59%;
N, 4.50% N, 4.48%
RMN (CDCl^): 8.306 (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 7.36 (multipleto, 5 protões), 7.06 (dupleto, J=5Hz, 1 protão), 4.556 (multipleto, 1 protão), 4.36 (multipleto, 1 protão), 2.76 (multipleto, 2-protões), 2.606 (singleto, 3 protões), 1.8-1.46 (multipleto, 4 protões).
- 33 Espectro de infravermelhos; absorções principais a 1735, 1587, 1465, 1250, 1050, e 706 centímetros recíprocos.
EXEMPLO 5
Preparação de / 2 λ, 4^ (E)_7-4-(4-fluorofenil)-2,6-d±metil-5-/2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2-piran-2-il)etenilJZ*-3-piri dinocarbonitrilo
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, preparou-se o composto do título, pf 155-156°G.
Analizado para C21H19®2°3!
Caloulaâa : 0, 68.842«; H, 5.23%; U, 7.65% Determinada; 0, 68.76$; H, 5.24$; N, 7.6l$
RMN (ODOl^): 7.28-7.136 (multipleto, 4 protões), 6.426 (dupleto, J=l6Hz, 1 protão), 5.436 (dupleto de dupletos, J= =l6Hz, J=6Hz, 1 protão), 5.156 (multipleto, 1 protão), 4.26 (multipleto, 1 protão), 2.786 (singleto, 3 protões), 2.666 (multipleto, 2 protões), 2.636 (singleto, 3 protões), 1.8-1.4 (multipleto, 2 protões).
Espectro de infravermelhos: absorções principais a 3400, 2917, 2228, 1733, 1607, 1549, e 1242 centímetros recíprocos.
EXEMPLO 6
Preparação de ácido /”R*,S*(E)7-7-/5-0iano-4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal de sódio
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, preparou-se o composto do título.
Espectro de infravermelhos: absorções principais a 3450, 2227, 1632, 1511, e ll6l centímetros recíprocos.
Espectro de massa: M/z ($ do pico de base): 429 (100),
407 (31), 385 (17), 279 (15), 267 (11), 251 (21).
EXEMPLO 7
Preparação de /~4oe ,6^> (E)_7-6-/”2-/4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-3-piridinil__7etenil__7tetrah.idro-4-h.idroxi-2H-piran-2-ona
Utilizando os processos gerais do Exemplo 1, preparou-se o composto do título, pf 193-194°O.
EXEMPLO 8
Preparação do ácido /“R*,S*(E)_7-7-/74-(4-fluorofenil)-2,6-di metil-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal de sódio
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, preparou-se o composto do título, pf 100-110°G.
EXEMPLO 9
Preparação do ácido / 2ct,4^ (E)_7-4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-5-/”2-(tetrah.idro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etenil_7-3-piridinocarboxílico
Pase 1
Aqueceu-se uma solução de 198 g (1,37 mol) do éster metílico do ácido 4-metil-3-oxo-pentanóico e 147 ml (1,37 mol) de 4-fluoro-benzaldeido em 500 ml de tolueno sob refluxo na presença de 4 ml de piperidina, removendo continuamente a água por ratoeira de Dean Stark. Ooncentrou-se a mistura e destilou-se numa bomba d.e óleo de vazio, obtendo-se 251 g de óleo incolor, pe de 170-180°G/13,3 Pa.
Pase 2
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, mas u- 35 sando o éster metílico do ácido 2-/ (4-fluorofenil)metileno__7-4-metil-3-oxo-pentanóico em vez do trans-cinamaldeido na Fase 1, obteve-se o composto do título, pf 131-132°0.
Analizado para C24H26™55
Calculada : 0, 67.43%; H, 6.13%; Ν, 3.28%
Determinada: C, 67.36%· H, 5.82%; N, 3.06%
EXEMPLO 10
Preparação do ácido /~R*,S*-(E)_7-5-(6-carboxi-3,5-dihidroxi-1-hexen il)-4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(1-metiletil)-, éster de 3-metilo, 3-piridino-carboxílico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, preparou-se o composto do título, pf 220-225°0.
Analizado para Gg^HgyFNOgNa:
Calculada : 0, 61.67%; H, 5.82%; N, 3.00%
Determinada: 0, 61.62%· H, 5.92%; 17, 2.80%
EXEMPLO 11
Preparação do ácido / 4<x,6^-(B)J7-4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-5-/_’2-(tetrahidro-4-liidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)eteniliA éster de etilo, 3-piridinocarboxílico
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, preparou-se o composto do título, pf 123-124°0.
Q23H24FNO5: 0, 66.82%; 0, 67.05%;
Analizado para
Galculada : Determinada:
H, 5.85%; N, 3.39% H, 5.73%; 17, 3.23%
EXEMPLO 12
Preparação do ácido / R*,S*-(E)__7-5-(6-carboxi-3,5-d.ihidroxi- 36 -
-l-hexenil)-4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-, ester de 3-etilo, 3-piridinocarboxílico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 1 de trás, preparou-se o composto do título, pf 220-230°C (dec.).
Espectro de infravermelhos: absorções principais a 3500, 1728, 1βθ6, 1578, 1511, 1404, 1225 centímetros recíprocos.
EXEMPLO 13
Preparação do ácido /~2 ,4^-(S)_7-4-(4-fluorofenil)-2,6-bi£ (l-metiletil)-5-/72-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etenil_7-3-piridinocarboxílico, éster de metilo
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, preparou-se o composto do título.
Analizado para ^26^3Ο^θ5:
Calculada: C, 68.56%; H, 6.64%; N, 3.07%
Determinada: C, 68.5β%· Η, 6.6ΐ%· N, 2.87%
EXEMPLO 14
Preparação do ácido /~R*,S*-(E)_7-5-(6-carboxi-3,5-dihidroxi-l-hexenil)-4-(4-fluorofenil)-2,6-bis-l-metiletil)-, éster de metilo,3-piridinocarboxílico, sal de sódio
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, preparou-se 0 composto do título.
Analizado para CggH^^PNOgNa:
Calculada : C, 63.02%· H, 6.31%; N, 2.83%
Determinada: C, 64.20%; H, 6.43%; N, 2.53%
Espectro de infravermelhos: absorções principais a 3500 2967, 2871, 1734, 1605, 1580, 1511, 1160 centímetros recíprocos.
- 37 EXEMPLO 15
Preparação de /“4« , 6β (E)_7-6-/_”2-(4-fluorofenil)-2s6-bis(l-metiletil)-3-piridinil_7etenil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Pase 1 - Preparação do 2,6-Diisopropil-4(4-fluorofenil)3,5-pi ridinocarboxilato de dimetilo
Utilizaram-se os procedimentos das Fases 1-2 do Exemplo 1 para preparar o composto do título.
Fase 2 - Preparação do 2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-3,5-piridinocarboxilato de metilo
Aqueceu-se sob refluxo uma suspensão de 5,9 g (0,108 mol) de metanolato de sódio e 40,3 g de 2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-3,5-piridinodicarboxilato de dimetilo em 250 ml de dimetilformamida. Passados 10 min., adieionaram-se 2,5 ml de HgO e continuou-se 0 refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e repartiu-se entre 100 ml de hidróxido de sódio IN e éter. Acidificou-se a fase aquosa com ácido cítrico diluído, e em seguida extraiu-se extensivamente com clorofórmio. Secaram-se as fases orgânicas combinadas em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Obtiveram-se 22,4 g de um sólido castanho.
RMN (CDC13): δθ.7-7.3 (m, 4H); 3.42 (s, 3H); 2.8-3.3 (m, 2H); 1.24 (d, J = 7 Hz, 12H).
Fase 3 - Preparação do 2,6-Diisopropil-4(4-fluorofenil)-3-piridinocarboxilato de metilo
Aqueceram-se a 250-290°G durante 15 min 15,0 g (0,042 mol) de 2,6-diisopropil-4-(4-fluorofenil)-3,5-dicarboxilato de metilo. Arrefeceu-se em seguida a mistura reaccional para a temperatura ambiente e repartiu-se entre hidróxido de sódio IN e Et^O. Secou-se a fase de éter em sulfato de mag
- 38 nésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Obtiveram-se 4,32 g de um óleo incolor.
RMN (CDC13): 56.8-7.35 (m, 4H); 6.87 (s, 1H); 3.54 (s, 3H); 2.85-3.25 (m, 2H); 1.27 (d, J=7Hz, 12H).
Fase 4- Preparação do composto do título
Utilizando o processo geral das Fases 3-11 do Exemplo 1, converteu-se o 2,6-diisopropil-4(4-fluorofenil)-3-piridinocarboxilato de metilo da Fase 2 no composto do títu· lo, pf 127-128°0.
Analizado para C2zj_H2gFNO3:
Calculada : 0,72.52%; H, 7.10%; N, 3.52%
Determinada: 0,72.63%; H, 6.99%; N, 3.64%
EXEMPLO 16
Preparação do ácido /—R*,3*(E)_7-7-/’4-(4-fluorofen±l)-2,6-bis(l-metiletil)-3-piridinil_7-3,5-dih.idroxi-6-heptenóico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, obteve-se o composto do título partindo do composto do título do Exemplo 15, pf 235-240°G (dec.).
Analizado para Og^B^FNO^Na
Calculada : 0, 65.89%; H, 6.68%; N, 3.20%
Determinada: 0, 66.17%; H, 6.70%; N, 3.23%
EXEMPLO 17
Preparação do N-óxido de /~4<κ,6β (E)_7’-6-/_2/~4-(4-fluorofenil )-2,6-bis (1-metiletil)-3-piridinil_7etenil_7t etrah.idro-4-liidroxi-2H-piran-2-ona
Dissolveram-se 0,08 g (2,0 mmol) do composto do
- 39 título do Exemplo 15 em 5 ml de diclorometano; adicionaram-se 0,70 g (~ 4 mmol) de ácido meta-cloroperbenzóico e aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 45 minutos. Repartiu -se a mistura reaccional arrefecida entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou -se. Recristalizou-se o resíduo branco cristalino de acetato de etilo/hexano e obtiveram-se 0,64 g de um pó branco, pf 178 -179°C.
EXEMPLO 18
Preparação de / 4a ,6(2> (E)_7-6-/ 2-(4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-3-piridinil_7etenil_7tetrah.idro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, R-óxido
Preparação do composto do título: Utilizando o procedimento geral do Exemplo 17, obteve-se o composto do título partindo do composto do título do Exemplo 7, pf 208-209°
G.
EXEMPLO 19
Preparação de (B)_7-6-/—2-/”*4-(4-fluorofenil)-6-met il-2-(l-metiletil )-3-piridinil_7-etenil_7tetrahidro-4-liidroxi-2H-piran-2-ona
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, preparou-se o composto do título, pf 164,5-166,0°0.
EXEMPLO 20
Preparação do ácido / R*,S*-(E)—7-7-/ 4-(4-fluorofenil)-6-met il-2-(1-metiletil)-3-piridinil_7-3,5-dih.i d,roxi-6-heptenóico, sal de sódio
- 40 Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 195-2O5°O dec..
Analizado para 0
22^25“ :
Calculada: 0, 64.54%; H, 6.16%; Determinada:C, 64.69%; H, 6.30%;
N, 3.42% N, 2.92%
EXEMPLO 21
Preparação do ácido /-R*,S*-(B)__7-7-/74-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil__7-3,5-dihidroxi-6-h.eptenóico, sal bemicálcico
Dissolveu-se o composto do título do Exemplo 20 (2,20 g, 0,00541 mol) em 8 ml de água e adicionaram-se 0,40 g (0,00271 mol) de OaCl2.2H20. Formou-se imediatamente um preci pitado. Separou-se a água por decantação e adicionaram-se 10 ml de água. Separou-se esta água por decantação e retomou-se o resíduo em metanol/tolueno e esta mistura foi concentrada a pressão reduzida para remover os últimos traços de água e obter-se 0 composto do título,-pf 200-209°0 dec..
Analizado para 022H25I’'!ÍO4,50aí
Calculada : C, 65.01%; H, 6.20%; N, 3.45%
Determinada: C, 64·5θ%; E, 6.20%; N, 3.10%
EXEMPLO 22
Preparação de / 4(X,6Ç> (S)_7-6-/ 2-/ 4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(trifluorometil)-3-piridinil__7etenil__7tetrahidro-4-h.idroxi-2H-piran-2-ona
Fase 1 - Preparação de 3-amino crotonato de benzilo
Aqueceu-se acetoacetato de benzilo (100 g, 0,52 mol) a 45°0 num frasco de 3 bocas de 500 ml equipado com termómetro, tubo de entrada de gás e um agitador magnético. Fez- 41 „
-se borbulhar amoníaco gasoso através da solução de forma periódica, mantendo a temperatura a 60°Q durante seis horas. Re. tomou-se o material resultante em éter dietilico (600 ml), se cou-se (MgSO^), e concentrou-se a pressão reduzida. A destila ção (132°C, 133 Pa) produziu o composto do título.
Pase 2 - Ácido 4-(4-fluorofenil)-l,4-dihidro-2-metil-6-(trifluorornetil)-3,5-piridina dicarboxílico, éster 5-etil 3-fenílico
Dissolveu-se o 4,4,4-trifluoroacetoacetato de eti. lo (9,4 g, 0,0152 mol) e 3-amino-crotonato de benzilo (9,8 g, 0,512 mol) em 150 ml de etanol absoluto contendo 0,5 ml de pi. peridina. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 14 horas seguida da remoção do solvente. Retomou-se o resíduo em aceta to de etilo (500 ml), lavou-se com solução saturada a 50^ de NaHSO^ (1x160 ml), lavou-se com solução salina (ΙχίδΟ ml), se. cou-se (MgSO^), e concentrou-se a pressão reduzida. Retomou-se o óleo residual em diclorometano (250 ml), adicionaram-se DMA? (0,57 g), anidrido acético (7,6 ml), e trietilamina (7,9 ml) e agitou-se a solução resultante (25°0) durante 24 horas. Lavou-se a solução resultante com solução salina (1x100 ml), lavou-se com NaHGO^ saturado (1x100 ml), lavou-se de novo com solução salina (1x100 ml), secou-se (MgSO^), concentrou-se a pressão reduzida, e cromatografou-se em sílica (90:10 hexano: :acetato de etilo) para se obter o composto do título.
RMN (90 MHz, GDCl^): <5 6.7-7.3 (m, 9H), 6.20 (br s, 1Ξ), 5.00 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.18 (t, 3H)0
Pase 3 - Preparação do ácido 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(tri fluorometil)-3,5-piridinodicarboxílico, éster 5-etil 3-fenílico
Utilizou-se o procedimento da Pase 2 do Exemplo 1 para preparar o composto do título.
Pase 4 - Preparação de ácido 4-(4-fluorofenil)-2-metil-6-(tri
- 42 fluorometil)-3,5-piridinodicarboxílico, éster de 5-etilo
Hidrogenou-se a 345 kPa durante 18 horas uma mistura do ácido 4-4-(fluorofenil)-2-metil-6-trifluorometil)-3,5. -piridinodicarboxílioo, éster 5-etil 3-fenilíco (33,1 g) e 20% de Pd/G (2,0 g) em THE/MeOH (1,1 , 600 ml). Eiltrou-se a mistura resultante em celite e oonoentrou-se a pressão reduzi da para se obterem 25,0 g do composto do título.
’-Η ROT (90 MHz, GDC13): $7.0-7.4 (m, 4H), 3.98 (q, 2H), 2.67 (s,3H), 1.00 (t, 3H)
Pase 5 - Preparação de / 4tf ,6β (E)_7-6-/ 2-/ 4-(4-Pluorofenil)-6-metil-2-(trifluorometil)-3-piridinil_7etenil7 tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Utilizou-se o procedimento das Pases 3-4 do Exemplo 15 para preparar o composto do título, pf 176-179°G.
EXEMPLO 23
Preparação do ácido / R*,S*-(E)_7-7-/ 4-(4-fluorofenil)-6-metil -2-(trifluorometil)-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal monossóâico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 185-200°0, (deo.).
EXEMPLO 24
Preparação de /4oí ,6^ (E)_7-6-/~2-/“6-difluorometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-3-piridinil_7etenilJ7fcetrahi dro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Utilizando o processo geral do Exemplo 15, preparou-se o composto do título, pf 158-l60°G.
EXEMPLO 25
Preparação do ácido /“R*,S*-(S)_7-7-/”6-(difluorometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-3-piridinil_7-3,5-dih.idroxi-6-heptenóico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 210-220°0.
Analizado para θ2Ο^ΐ6^6^θ4Iaí
Calculada : C, 50,98%; H, 3.42%; N, 2.97%
Determinada: C, 51.390^; H, 3.72%; N, 2.62%
EXEMPLO 26 /*4 ,6 β (E) 7-6-/‘“2-/~'2,6-dietil-4(4-fluorofenil)-3-piridinil 7etenil 7tetrah.idro-4-h.idroxi-2B-pira:ti-2-oiia
Utilizando o processo geral do Exemplo 15, preparou-se o composto do título, pf 148-15O°C.
Analizado para C^H^FNO^:
Calculada : 0, 71.53%; H, 6.55%; N, 3.79%
Determinada: 0, 71.40%; H, 6.44%; N, 3.59%
EXEMPLO 27
Preparação do ácido / R*,S*-(E)^7-7-/ 2,6-dietil-4-4(fluorofe_ nil)-3-piridinil__7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 175-185°O (dec·).
EXEMPLO 28 / 4θ(,6β» (E)_7-6-/ 2-/ 2-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-3-piridi
n il__7e t enil_7t etrahidr ο-4-hidr oxi-2H-pir an-2-ona
Fase 1 - Preparação do éster etílico do ácido 4-f luoro-(3-oxo benzenopropanóico
Adicionou-se gota a gota durante 2,5 lioras uma so. lução da 4-fluoroacetofenona (100 g, 7 239 mol) em THF seco (100 ml) a uma suspensão em refluxo de HaH lavado com hexano (68,3 g, dispersão em óleo a 60%, 1,708 mol) e carbonato de dietilo (176,0 ml, 1,453 mol) em THF seco (300 ml). Refluxou-se esta solução durante mais 0,5 horas, arrefeceu-se (0°C), e adicionou-se uma solução de etanol (50 ml) em THF seco (150 ml) para eliminar o excesso de UaH. Adicionaram-se 300 ml de água e 100 ml de ácido acético, e extraiu-se esta mistura com acetato de etilo (3x300 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com HaHCO^ (1x500 ml), lavou-se com solução salina (2x500 ml), secou-se (MgSO^), concentrou-se a pressão reduzida, e destilou-se a 1330 Pa para se obterem 146,3 g do compos. to do título.
ΣΗ OT (90 MHz, ODG13): 67.90 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.30 (t, 3H).
Fase 2 - Preparação do éster etílico do ácido 06-etilideno-4-fluoro- β-oxo-benzenopropanóico
Utilizou-se o procedimento da Fase 1 do Exemplo 9 para preparar o composto do título.
Fase 3 - Preparação do /”*4ot,6^ (E)__7-6-/2-/~2-(4-fluorofenil)-4,6-dimet il-3-piridin.il_7etenil>_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Utilizou-se o procedimento das pio 22 para preparar o composto do título, Analizado para G20H20PLT03!
Fases 2-5 do Exempf 145-147°G.
Calculada : G, 70.37%; H, 5.91%; U, 4.10% Determinada: G, 70.70%; H, 5.95%; U, 4.14%
EXEMPLO 29
Preparação do écido /~ϊί^,3*-(Ε)__7-7-/ 2-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-3-piridinil__7-3,5-dih.idroxi-6-heptenóico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 95-115°C.
Analizado para G20H21PITO4lía:
Calculada : C, 62.99%; H, 5.55%; H, 3.67%
Determinada: C, 63.33%; H, 5.67%; U, 3.45%
EXEMPLO 30
Preparação de /~4c<,6^(E)_7-6-/,~2-/'_4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-6-fenil-3-piridinil_7etenil_7tetrahidro-4-hidroxi
-2H-piran-2-ona
Utilizando o processo geral do Exemplo 1, preparou-se o composto do título, pf 172,5-174°C.
Analizado para ^27^26^^3:
Calculada : C, 75.16%; H, 6.07%; H, 3.25%
Determinada: C, 74.81%; Η, 6.02%; ΪΤ, 3.11%
EXEMPLO 31
Preparação do ácido /Ti*,S*-(E)_7-7-/72“/~4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-6-fenil-3-piridinil_7-etenil_7-3,5-diliidroxi -6-heptenóico, sal monossócLico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, prepa
| rou-se o composto do título, pf | 185°C (dec.). | ||
| Analizado para ^27^27^θ4^Β: | |||
| Calculada : C, 68.78%; | H, | 5.77%; | U, 2.97%; |
| Encontrada : C, 68.80%; | H, | 6.03%; | U, 2.72% |
EXEMPLO 32
Preparação de /“2oí,4p(B)J7’-4-(4-fluorofenil)-2,6-bis(l-metiletil)-n-propil-5-/”2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etenil_7-3-piridinocarboxamida
Pase 1 - Preparação do éster metilico do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-(3-hidroxi-2-propenil)-2,6-bis (1-metiletil)-3-piridinocarboxílico
Utilizou-se o procedimento das Eases 1-6 do Exemplo 1 para preparar o composto do título.
Pase 2 - Preparação do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-(3“hidroxi-2-propenil)-2,6-bis(l-metiletil)-3-piridinocarboxílico
Refluxou-se durante 72 horas uma solução do éster metilico do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-(3-hidroxi-2-propenil)-2,6-bis(l-metiletil)-3-piridinocarboxílico, (7,5 g, 0,0202 mol) e KOH (3,66 g, 0,0652 mol) em n-buts.nol seguido de concentração do butanol a pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre água (250 ml) e éter dietílico (100 ml). Acidificou -se a fase aquosa (ácido cítrico) e extraiu-se com clorofórmio (3x150 ml). Secou-se a fase organica (MgSO^) e concentrou -se para se obterem 4,0 g do composto do título.
RMN (90 ffiz, CDC13); S7.10 (m, 4H), 6.24 (ά, 1H), 5.36 (dt, 1H), 3.81 (br s, 2H), 2.90-3.5 (br m, 2H), 1.30 (d, 6H), 1.24 (d, 6H).
Pase 3 - Preparação de 4-(4“fluorofenil)-5-(3-hidroxi-2-prope nil)-2,6-bis(l-metiletil)-N-propil-3-piridinocarboxa mida
A uma solução em agitação do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-(3-hidroxi-2-propenil)-2,6-bis-(l-metiletil)-3-piridinocarboxílico (4,0 g, 0,0112 mol) foram adicionados 1,51 g de 1-hidroxibenzotriazole (0,0112 mol) seguido de 2,31 g de DGG
- 47 Γ. t (0,0112 mol). Agitou-se a mistura resultante durante 25 minutos, e em seguida adicionaram-se 1,84 ml de n-propilamina (0,0224 mol). Agitou-se a mistura resultante durante 72 horas e em seguida retomou-se em acetato de etilo (500 ml), filtrou -se, lavou-se com água (2x250 ml), lavou-se com uma solução saturada a 30$ de NaHOO^ (1x150 ml), lavou-se com solução salina (1x150 ml), secou-se (MgSO^), concentrou-se a pressão re âuzida e cromatografou-se em sílica (1:1 hexano:acetato de etilo) para se obterem 1,65 g do composto do título.
RMN (90 MHz, 0D013): £7.0 (m, 4H), 6.25 (d, 1H), 5.33 (dt, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 1*25 (sobreposição t, 12h; m, 2H), 0.66 (t, 3H).
Fase 4 - Preparação de /2<x,4(3(S)_7-4-(4-íTuorofenil)-2,6-bis(l-metiletil)-n-propil-5-/2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran.-2-il)etenil_7-3-piridinocarboxamida
Utilizou-se o procedimento das Fases 7-11 do Exem pio 1 para preparar o composto do título, pf 215-217°C. Analizado para Ο^θΗ^ΙόΕΙ^Ο^:
Calculada : 0, 69.69$; H, 7.31$; H, 5.81$
Determinada: 0, 69.41$; H, 7.32$; H, 5.89$
EXEMPLO 33
Preparação do ácido /~R*,S*-(E)_7-7-/~4-( 4-f luorofen.il )-2,6-bis (1-metiletil )-5-/( propilamino) carbonil_7-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 220-235°C.
Analizado para G28H36Plí205Ha:
Calculada : C, 64.35$; H, 6.94$; N, 5.36$; Determinada: C, 63.68$; H, 6.95$; N, 5.23$
EXEMPLO 34
Preparação do éster metílico do ácido /~’2o£,4^(E)_7-2,6-dietil-4-(4“fluorofenil)-5-/~2-(tetrahidro-4-h.idroxi-6-oxo-2H-pi ran-2-il) et enil__7-3-piridinocarboxílic o
Utilizando o processo geral do Exemplo 9, preparou-se o composto do título, pf 105-108°C.
Analizado para G24H26FH05í
Calculada : C, 67.43%; H, 6.13%; N, 3.28%
Determinada: C, 67.37%; H, 6.31%; N, 3.12%
EXEMPLO 35
Ácido /~R*,S*-(E)_J7-5-(6-carboxi-3,5-diliidroxi-l-liexenil)-2,6. -dietil-4-(4-fluorofenil)-, éster metílico, 3-piridinocarboxí lico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 195-205°C (dec.).
Analizado para C^HgyFNOgNa:
Calculada : C, 6l.67%; H, 5.82%; N, 3.00% Determinada: C, 61.70%; H, 6.19%; N, 2.76%
EXEMPLO 36
Preparação de /“4 α,6β (E)_7-6-/“2-/“2,6-dietil-4-(4-fluorofe nil)-5-hidroximetil)-3-piridinil_7etenil_7tetraliidro-4-hidro xi-2H-piran-2-ona
Pase 1 - Preparação do éster metílico do ácido 2,6-dietil-4-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3-piridinocarb oxílico
Utilizaram-se os procedimentos d.as Pase 1-3 do E- 49 xemplo 1 para preparar o composto do título.
Fase 2 - Preparação do éster metilico do ácido 2,6-dietil-4- (4-fluorofenil) -5-/~/— (tetrahidro-2H-piran-2-il) -oxi_7metil_7-3-piridinocarboxílico
Uma solução do éster metilico do ácido 2,6-dietil
-4-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3-piridinocarboxílico (10,0 g, 0,0315 mol), dihidropirano (4,3 ml, 0,0473 mol) e 6,17 g do ácido p-tolueno sulfónico foi agitada (25°0) durante 24 horas, retomada em diclorometano (400 ml), lavada com NaHCO^ saturado (1x170 ml), lavada com solução salina (1x170 ml), seca (MgSO^), e cromatografada em sílica (85:15 hexano:
:acetato de etilo) para se obterem 11,1 g do composto do títu lo.
1H RS/IIT (90 MHz, GDCl^): <$6.80-7.30 (m, 4H), 4.46 (d, 1H),
4.35 (br s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.41 (sobreposição t, 2H, s, 3H), 2.90 (q, 2H), 270 (q, 2H), 1.10-1.70 (m, 12H).
Fase 3 - Preparação de 7-/“2,6-dietil-4-( 4-fluor of enil)-5-/ /(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi_7metil_7‘-3-piridi nil 7- δ -hidroxi-β-oxo-6-heptenoato de etilo
Utilizaram-se os procedimentos das Fases 4-8 do
Exemplo 1 para preparar o composto do título a partir de 2,6-dietil-4-/~4-fluorofenil 7-5 -tetrahidro-piranoxi-metil-3-piridinocarboxilato de metilo.
Fase 4 - Preparação de 7-/~2,6-dietil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil)-3-piridinil_7- 5-hidroxi- β-οχο-6-heptenoato de etilo
Agitou-se (25°C) durante 18 horas uma solução do éter tetrahidropiranilíco da Fase 3 (2,8 g, 0,00531 mol) e ácido p-tolueno sulfónico (1,04 g, 0,00548 mol) em etanol abso, luto. Retomou-se a solução resultante em diclorometano (450' ml), lavou-se com NaHGO^ saturado (2x150 ml), lavou-se com so, lução salina (1x150 ml), e concentrou-se a pressão reduzida
- 50 para se obterem 2,43 g do composto do título como óleo.
^H RMN (90 MHz, ODC^): Ô7.O5 (d, 4H), 6.25 (d, 1H), 5.20 (dd, Ifí), 4.30 (br s, 2H), 4.10 (q, 2H), 2.30-3.60 (m, 10H), 1.64 (m, 2H), 1.20 (m, 9H).
Fase 5 - Preparação de /”*4 <χ ,6 (Ξ)_7-6-/”*2-/ 2,6-dietil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil)-3~piridinil_7-etenil_7tetrah.idro-4“hidroxi-2H-piran-2-ona
Utilizaram-se os procedimentos das Fases 9-11 do
Exemplo 1 para preparar o composto do título, pf l6l-l64°0. Analizado para ^23^26^^θ4:
Calculada : 0, 69.16%; H, 6.56%; N, 3.51%
Determinada: 0, 68,68%; H, 6.57%; N, 3.32%
EXEMPLO 37
Preparação do ácido /”Rifc,S*-(E)_7-7-/2,6-dietil-4-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-6-h.eptenóico, sal monossódico
Utilizando 0 processo geral do Exemplo 3 preparou
-se 0 composto do título, pf 14O-15O°G (dec.).
EXEMPLO 38
Preparação de /~4 (X ,6 β (E)_7-6-/““2-/~4-(4-fluorofenil)-5-met2 xi-6 -met il-2-(1-metiletil )-3-piridinil_7et enil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Fase 1 - Preparação do éster metílico do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-metil-2-(1-metiletil)-3-piridinocarboxílico
Utilizaram-se os procedimentos das Fases 1-4 do
Exemplo 1 para preparar 0 composto do título.
Fase 2 - Preparação do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6~me til-2-(l-metiletil)-3-piridinocarboxílico, éster metílico, 1-óxido
Aqueceu-se sob refluxo durante l6 horas uma solução éster metílico do ácido do 4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-metil-2-(1-metiletil)-3-piridinocarbox£lico (1,0 g, 0,00317 mol) e ácido m-cloroperoxibenzóico (1,68 g, 65%) em diclorome tano. Retomou-se a solução resultante em acetato de etilo (100 ml), lavou-se com NaHOO^ saturado (2x35 ml), lavou-se com solução salina (1x35 ml), secou-se (MgSO^), e concentrou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo resultante em 10 ml de THF, e adicionaram-se 3,8 ml de NaOH juntamente com metanol suficiente para tornar a mistura homogénea. Agitou-se a solução resultante durante 1 hora (25°0) e em seguida concentrou-se a pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Acidificou-se a fase aquosa com H01 1,ON e extraiu-se com acetato de etilo (3x35 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução salina (1x25 ml), secou-se (MgSO^), e concentraram-se a pressão reduzida para se obterem 0,65 g do composto do título como pó branco, pf 240 - 243°0 (dec.).
Fase 3 - Preparação do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-metoxi-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinocarboxílico, éster metílico, 1-óxido
Uma solução do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinocarboxílico, éster metílico, 1-óxido (0,65 g, 0,00204 mol), iodeto de metilo (0,25 ml, 0,00407 mol), e carbonato de potássio (0,56 g, 0,00407 mol) em acetona (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante duas horas seguida de concentração do solvente. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml), lavou-se com solução salina (2x35 ml), secou-se (MgSO^), concentrou-se a pressão reduzida, e cromatografou-se em sílica (1:1 hexanosacetato de etilo) para se obterem 0,50 g do composto do título.
- 52 XH RMR (90 MHz, CD013): <$ 6.80-7.30 (m, 4H), 3.50 (s, 3H),
3.30 (sobreposição m, 1H, s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.40 (d,6H).
Pase 4 - Preparação do éster metílico do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-metoxi-6-metil-2-(1-metiletil)-3-piridinocarboxílico
Adicionou-se tricloreto de fósforo (0,55 ml) gota a gota a uma solução agitada arrefecida (0°G) do ácido 4—(4— -fluorofenil)-5-metoxi-6-metil-2-(1-metiletil)-3-piridinocarboxílico, éster metílico, 1-óxido (0,40 g, 0,002 mmol) em diclorometano (10 ml). Aqueceu-se a solução resultante sob refluxo durante uma hora, e em seguida arrefeceu-se. Adicionaram-se água (cerca de 30 ml) e clorofórmio (25 ml) e tornou-se a mistura básica (pH 11) por adição de RaOH 1,037. Separaram-se as fases obtidas e extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio (2x2,5 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgSO^) e concentraram-se a pressão reduzida para se obterem 0,40 g do composto do título como óleo.
RO (90 MHz, GDG13): <$6.85-7.30 (m, 4H, ,3.49 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.27 (d, 6H).
Pase 5 - Preparação de / 4 c^,6β(Ξ)^7-6-/^2-/^4-(4-fluorofen il)-5-met oxi-6-met il-2-(1-met iletil)-3-piridinil_7etenil-<7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Utilizaram-se os procedimentos das Pases 3-11 do Exemplo 1 para preparar o composto do título, pf 126-130°G. Analizado para G^jH^gPHO^
Calculada : 0, 69.16%; H, 6.$6%· R, 3.51%
Determinadas G, 69.14%; H, 6.64%; R, 3.26%
EXEMPLO 39
Preparação do ácido / R*,S*-(E)_7-7-/*4-(4-fluorofenil)-5-met oxi-6-met il-2-(1-met ilet il)-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-653 heptenóico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 210-225°G (dec.).
EXEMPLO 40
Preparação de /4c^,6^(E)_7-6-/“2-/7*5-etenil-4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7etenil_7tetrahid,ro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Pase 1 - Preparação do éster metílico do ácido 5-etenil-4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinocarboxílico
Adicionou-se gota a gota com agitação n-butil-lítio (16,0 ml, 2,5 M em hexano) a uma suspensão arrefecida (0°C) de brometo de metiltrifenilfosfónio (14,l6 g, 0,0396 mol) em THE anidro (200 ml). Agitou-se a solução cor de laran ja resultante durante 10 minutos (0°C), em seguida arrefeceu-se para -78°0, e adicionaram-se gota a gota uma solução do éster metílico do ácido 4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-metil-2-(l-metiletil)3-piridinocarboxílico, (10 g, 0,0317 mol, prepa rado no Exemplo 38) em THP seco (60 ml). Deixou-se a solução resultante aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se du rante 16 horas seguido de concentração do solvente. Retomou-se o resíduo em diclorometano (450 ml), lavou-se com solução salina (1x150 ml), secou-se (MgSO^), concentrou-se a pressão reduzida» e cromatografou-se em sílica (90:10 hexano:acetato de etilo) para se obterem 9,65 g do composto do título como óleo.
ΧΗ RMN (90 MHz, CDC^): 67.05 (m, 4H), 6.28 (dd, Ui),
5.20 (dd, 1H), 4.95 (dd, Ui), 3.43 (s, 3H), 2.94 (m, 1H),
2.56 (s, 3H), 1.25 (d, 6H).
Pase 2 - Preparação de /~4 <X,6^ (E)_7-6-/“‘2-/““5-Etenil-4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(1-metiletil)-3-piridinil_7- 54 etenil 7-tetrahidro-4-hidrox±-2H-piran-2-ona
Utilizaram-se os procedimentos das Fases 3-11 do Exemplo 1 para preparar o composto do título, pf 148-149,5°0. Analizado para
Calculada i C, 72,89%; H, 6.63%; H, 3.54% Determinada: G, 72.80%; H, 6.69%; IT, 3.32%
EXEMPLO 41
Preparação do ácido /—Ríif,Siif-(E)_7-7-/'”5-etenil-4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil__7-3,5-dihidroxi-6
-iieptenóico, sal monossódico
Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 185-l95°0 (dec.).
EXEMPLO 42
Preparação de 4 c< ,6 £ (E)-6-/2-/*4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7etenil_7-tetrah.iàro-4-liidrox±-2Hpiran-2-ona, E-óxido
Utilizando o processo geral do Exemplo 17, preparou-se o composto do título, pf 188-l9l°0.
Analisado para 022H2^FE0^:
Calculada : 0, 68.56%; H, 6.28%; E, 3.63%
Determinada: G, 68.26%; H, 6.15%; E, 3.41%
EXEMPLO 43
Ácido / R*,S*-(E)_7-7-/ 4“(4-fluorofenil)-ó-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil__7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, E-óxido, sal monossódico
- 55 Utilizando o processo geral do Exemplo 3, preparou-se o composto do título, pf 120-130°C.
Analizado para G22H25Kíro5líaÍ
Calculada : C, 59.59%; H, 5.68%; N, 3.16%
Determinada: C, 58.90%; H, 6.18%; N, 2.83%
EXEMPLO 44 / 4 <x,6 (E)^7-6-/72-/72,6-dietil-4-(4-fluorofenil)-3-piridi nil_7etenil_7tetraliidro-4-liidroxi-2H-piran-2-ona, N-óxido
Utilizando 0 processo geral do Exemplo 17, prepa rou-se o composto do título, pf 188-191°C.
Claims (4)
- - lã Processo para a preparação de um composto com a fórmula estrutural II e do seu N-óxido em que X é -CIígCHg on -0H=CH-, R^» e R^ são independentemente alquilo com um a seis átomos de carbono, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo, fenilo substituído com flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, íenilmetilo, fenilmetilo substituído com flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou al coxi com um a quatro átomos de carbono,
- - 2§ Processo de acord.o com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter um composto com a Fórmula estrutural II, como acima definida.2-piridinilo, 2-piridinil-N-óxido, 3-piridinilo, 3-piridinil-N-óxido, 4-piridinilo, 4-piridinil-N-óxido, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pi rimidinilo, 2-tienilo, 3-tienilo, NR’R” na qual R’ e R” são independentemente hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou juntamente com a forma N em que n* é um inteiro de 0 a 5,N-Y \_/ na qual Y é hidrogénio ou um alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou R^ é CN, OR, S(O)nR em que n é 0, 1, ou 2 e R é alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, benzilo ou benzilo substituído, R2 θ hidrogénio, alquilo com um a seis á tomos de carbono, trifluorometilo, ciclopropilo, fenilo, feni lo substituído com flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, 2-piridinilo, 2-piridinil-M-óxido, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-tienilo, 3-tienilo, CHgOH, cloro, bromo, NR’R”, ON, OR ou S(0) R, R~ é hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, ciano, nitro, -NR^R^ em que R^ e Rg são independentemente hidrogénio ou alquilo com um a quatro átomos de carbono, fenilo, -NHCORy em que Ry é alquilo con um a quatro átomos de carbono, -OORg em que Rg é hidroxi, alcoxi com um a seis átomos de carbono, fenoxi, NR^Rg em que R^ e Rg são como acima definidos, vinilo, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, hidroxi, CHgOH, um composto dihidroxi-ácido correspondente com a fórmula II correspondente à forma aberta do anel de lactona de um composto com a fórmula I acimaXR-,HO ΗHO · ΗOOgHII e seu IT-óxido em que X, R^, R2, R^, R^, Rg e Ηγ são como acima definidos, ou um éster de alquilo inferior de um seu sal farmaceuticamente aceitável, estando todos os compostos no ra cemato trans do radical tetrahidropirano, caracterizado por compreender as seguintes fases:a) fazer-se reagir em primeiro lugar um composto /(pir idin-3~il)alquil- ou alcenil_7-aldeído substituído, com a Fórmula IIIIII na qual X, R^, Rg, R
- - 3® Processo de acordo com a reivindicação 1, caraote rizado por X ser -CH=CH-.- 4® Processo de acordo com a reivindicação 1, caraote. rizado por X ser- 5® Processo de acordo com a reivindicação 2, caraote rizado por se obter nomeadamente o composto trans-tetrahidro-4-b.idroxi-6-/“,2-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)etil_7-2H-piran -2-ona.- 6a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte. rizado por se obter nomeadamente o composto / 4θί,6β (E)_7-te. trahidro-4-h.idroxi-6-/”2-(2-met il-4-fenil-3-piridin.il) etenilT~2H-piran-2-ona.- 7ã _ iProcesso de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado por se obter nomeadamente o composto /”4o<»6^ (E)_7-62- (2,6-dimet il-4-f enil-3-piridinil )etenil_7t etrahidro-4-h.i droxi-2H-piran-2-ona.- 8a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte-61rizado por se obter nomeadamente o composto / 4^,6^(3)^7-6-/“2-/“4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-3-piridinil_7etenil_7tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona._ ga _Processo de acordo com a reivindicação 1, caract£ rizado por se obter nomeadamente o composto / 2e< ,4^ (E)__7-4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-5-/7*2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo -2H-piran-2-il)e tenil_7-3-piridinocarb onitrilo.- 10§ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por se obter nomeadamente o composto ácido /7l*,R*_7-3,5-dihidroxi-7-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-6-heptenóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.- IV Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por se obter nomeadamente o composto acido / R ,S (3j7-3,5-dihidroxi-7-(2-metil-4-fenil-3-piridinil)-6-heptenóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.- 12β _Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por se obter nomeadamente o composto ácido / R,S(3_)7-7-(2,6-dimetil-4-fenil-3-piridinil)-3,5-dihidroxi-6-heptenói co, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.- 13§ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por se obter nomeadamente o composto aoido / R ,S (BJT--7-/“4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetil-3-piridinil_-7-3,5-dih.idroxi-6-heptenóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.- 149 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte. rizado por se obter nomeadamente 0 composto ácido /R*,S*(S_)7-7-/~5 -c iano-4-(4-fluorofenil)-2,6-dimet il-3-piridinil J7-3,5-dih.idroxi-6-heptenóico, ou um seu sal farmaceuticamente acei tável.- 15ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:/4 ,6 β (E)J7-6-/“2-(4-fluorofenil)-2,6-bis(l-metiletil)-3-piridinil__7etenil_7-tetrah.idro-4-h.idroxi-2H-piran-2-ona;ácido /“R*, S* (B )__7-7 -l~4- (4-f luor of enil) -2,6-bis (1-metiletil )-3-piridinil_7-3 ,5-dih.idroxi-ô-b.eptenóico, sal monossódico· /Ã $ ,6 β (E)_7-6-/“2-/4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7’etenil_7tetrab.idro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;ácido / R*,S*-(E)_7-7-/ 4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal monossódico;ácido /~R*, S*- (E )_7-7 -/“ 4- (4-f luor of enil) -6-metil-2-(1-metiletiD-l-piridinil^Z-ljS-dihidroxi-ô-heptenóico, sal hemicálcio;/ 4 ,6 β(E)_7-6-/ 2-/ 2,6-dietil-4(4-fluorofenil)-3-pi ridinil__7etenil_7'tetrah.idro-4-b.idroxi-2H-piran-2-ona;ácido / R*,S*-(E)_7-7-/ 2,6-dietil-4-(4-fluorofenil)-3-piriâinil_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal monossódico;3’ e R^ são como acima definidos, com o sal de metal alcalino do dianião de acetoacetato de metilo pa ra se obter um composto com a Fórmula estrutural IVGOOEtIV na qual X, sucessivamente e são como acima definidos, e então (b) redusir-se o composto IV com um trialquilborano e borohi dreto de sódio e (c) oxidizar-se com peróxido de hidrogénio alcalino para se obter um éster do composto com a Fórmula VOOOBt e finalmente (d) hidrolisar-se e ciclizar-se, se desejado, 0 composto éster com a Fórmula V para a lactona do composto com a Fórmula I por aquecimento num solvente inerte ou, alternativamente converter-se, se desejado, o ácido num sal farmaceuticamente aceitável.
- ***** ·»| /~4<χ ,6β> (Ε)_7-6-/—2-/“4-(4-fluorofenil)-5-metoxi-6-met ±1-2- (l-met ilet il) -3-piridinil__7et en±l_7t etrah.idro-4-hidr oxi -2H-piran-2-ona;ácido //R*,S*-(S)_7-7-/ 4-(4-fluorofenil)-5-metoxi-6-me til-2-(l-metiletil)-3--piridinil_i7-3,5-di]iidroxi-6-h.eptenóico, sal monossódico;/~*4o< ,6^ (E)J7-6-/—2-/“5-etenil-4-(4--fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7etenil_7tetrahidro-4-hidroxi -2H-piran~2-ona;ácido /R*,S*-(Ξ)_7-7-/5-etenil-4- (4-fluorofenil)-6-me til-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal monossádico;/-4o( ,6 (E)_7“6-/~2-/~4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7etenilj_7tetrah.idro-4-hid,roxi-2H-piran-2-ona, N-óxido;ácido / R*,S*-(E)_7-7-(4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(l-metiletil)-3-piridinil_7-3,5-dihidroxi-6-h.eptenOÍco, N-óxido, sal monossódico.- l6§ -Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para inibição da biossíntese do colesterol caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantida de eficaz de um composto quando preparado de acordo com a rei vindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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