PT88288B - Processo de preparacao de acidos omega-arilsulfonamidoalcanoicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula (i):
RS02NR'BC02H (I) ou de um seu sal ou éster, onde R é um anel fenilo, furano ou tijo feno opcionalmente substituído por um ou dois substituintes iguais ou diferentes e que são escolhidos entre halogêneo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo em e alcóxi em y é hidrogénio ou alquilo em y e
B é um grupo hidrocarboneto acíclico de 6 a 9 átomos de carbono lineares, estando cada átomo de carbono linear de B opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo em com a condição de, quando 8 for um grupo alquileno não ramificado e R for um anel fenilo, o anel fenilo estar ou dissubstituído ou ter só um substi. tuinte escolhido entre halogêneo, nitro, ciano, trifluorometilo, alcóxi em _o ou _m-alquilo em e ^-alquilo em C? processo que compreende (i) a reacção de um composto de fórmula (II):
E-B-Y (II) com um composto de fórmula (lil) :
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-2rsd2g (III) onde Y ê CC^H ou um grupo nele hidrolisável; um, de entre E e G, é um grupo NHR' e o outro é um grupo que se despede, deslocável por um grupo NHR' e R é definido como anteriormente, e depois, quando necessário, a hidrólise de qualquer grupo hidrolisável Y para se obter CO^H; ou (ii) a hidrólise e a descarboxilação de um composto de fórmula (IV):
RS02NR'-B'ReRfCH(Z)2 (IV) s F onde R e R sáo iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou um grupo metilo, B' é um grupo hidrocarboneto aciclico com 4-9 átomos de carbono lineares e Z é um grupo (alcoxi em ^carbonj. lo ou um grupo nitrilo.
presente invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos preparados pelo processo indicado acima.
Os compostos do presente invento são úteis no tratamento de doenças mediadas pelo tromboxano.
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-3MEMORIA descritiva presente invento descreve processos de preparação de novos ácidosVJ-arilsulf onamidoalcanóicos e de composições farmacêuticas que os contêm para tratamento de doenças mediadas pelo tro_m boxano.
tromboxano A^ (TXA^) é um potente agente vasoconstritor e agregador de plaquetas, que se forma nas plaquetas e em outros tecidos, como produto da conversão do ácido araquidónico. 0 TXA^ é produzido pela conversão, catalisada pelo tromboxano sintetase, da prostaglandina que por seu turno é produzida, via p ros ta gl andina (PGG2), pela acção da cicloxigenase sobre o ácj.
do araquidónico. A potência do TXA^ é tal que quantidades muito pequenas podem desencadear graves consequências biológicas; tem sido implicado em acçoes mediadoras patofisiológicas de distúrbios graves como o choque circulatório e a isquémia do miocárdio.
Um método para inibir os efeitos do tromboxano A^ é através do antagonismo selectivo de TXA^/PCH^ a nível de receptores; têm sido descritos vários compostos como sendo antagonistas de recepto res de TXA^, que se podem ver por exemplo na U.S. A 536 510 e na EP 31954.
pedido de patente europeia EP 68968A descreve uma classe de ácidos aril-sulfonamido-alcanóicos como sendo agentes hipolip_i démicos. Uma classe particular de compostos descritos na EP 68968A ó a representada pela fórmula (A):
A r-S 0 NR5 ( C H„ ) CHR^CH ) COR1 * * 4 (A)
2 n 2 m onde Ar pode ser, entre outros, um anel fenilo onde estejam liga12 3 dos os grupos R , R e R , ou um anel tienilo suportando o grupo
12 3
R ; onde R , R e R são iguais ou diferentes e são hidrogénio, halogéneo, NO^, NH^, CF^, alquilo em alcóxi em C^ CO^H ou um seu éster em C„ „ ; a soma n+m+1 deverá estar entre 3 e 11;
' 89 89 e R é OH, alcóxilo em ou um grupo NR R onde R e R são iguais ou diferentes e são alquilo em ou, juntamente com o átomo de azoto, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 elementos;
R^ e r6 são iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo em 0χ 6 °U aralPuil° efn C7 g*
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-4Os compostos preferidos são aqueles em que n+m+1 é 3, 5 ou 10.
Descobriu-se agora que certos ácidos o-> -aril-sulfonamido-alcanóicos têm actividade antagonista contra o tromboxano A 2. Des cobriu-se que esta actividade é particularmente elevada em compostos de cadeia lateral com ácidos heptanóico, octanóico, nonanóico e decanóico.
Num primeiro aspecto, portanto, o presente invento apresen ta o uso de um composto de fórmula (i):
RS02NR'BC02H (I) ou de um seu sal ou éster, ande R é um anel fenilo, furano ou ti.o feno, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre halogéneo, nitro, ciano, trifluoro metilo, alquilo em e alcóxi em C
R' é hidrogénio ou alquilo em ; e
B é um grupo hidrocarbonado acíclico com 4 a 11 átomos lineares de carbono, de preferência pelo menos 5 átomos lineares de carbono e, ainda com maior preferência, com pelo menos 6 átomos lineares de carbono, estando um ou mais dos átomos lineares de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo em na preparação de um medicamento para tratamento de doenças mediadas pelo tromboxano.
presente invento apresenta também uma classe importante de novos compostos de fórmula (i) onde o grupo R está opcionalmen te substituído por um ou dois grupos, iguais ou diferentes, escolhidos entre halogéneo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo em / e alcóxi em » e B é um grupo de hidrocarboneto acíclico com 6 a 9 átomos lineares de carbono, estando cada átomo linear de carbono substituído por um ou dois grupos alquilo em mas com a condição de que quando B for um grupo alquileno não ramificado e R for um anel fenilo, o anel fenilo estará bi-substituído ou terá apenas um substituinte escolhido entre halogéneo, nitro, ciano, trifluorometilo, alcóxi em / o- ou m-alquilo em e p-alquilo em C? .
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-5Por átomos de carbono lineares pretende-se significar os átomos de carbono que formam uma cadeia nõo ramificada entre o átomo de azoto da sulfonamida e o grupo carboxilo.
S3o substituintes alquilo em 3 opcionais e particulares cs grupos metilo e etilo, de preferência metilo.
D grupo de hidrocarboneto acíclico 8 pode ser um alquileno ou pode conter ligações múltiplas carbono-carbono tais como ligações duplas ou triplas. 0 grupo pode ser uma cadeia ramificada ou linear, por exemplo um grupo alquileno de cadeia ramificada ou 1inear.
Suando o grupo B for um alquileno de cadeia linear poderá adequadamente ser um grupo )θ ou (CH^)^ mas de preferência será (Cb^)?, (ΒΗ^)^ ou (Cb^)^; e quando o grupo B for um grupo alquileno de cadeia ramificada, será de preferência (ch2)5c(ch3)2, (ch2)6c(ch3)2, (ch2)7c(ch3)2 ou (ch2)8c(ch3)2.
grupo R será adequadamente um anel fenilo ou tiofeno.
53o exemplos de substituintes no grupo R d cloro, bromo, fluor, nitro, metóxilo e metilo.
Quando R for fenilo, prefere-se que os substituintes estejam localizados nas posições 3 e/ou 4 do anel fenilo.
Sõo compostos preferidos aqueles em que a posiçõo 3 do anel fenilo nõo está substituída ou está substituída por fluor, cloro ou bromo; e a posiçõo 4 do anel fenilo está substituída por fluoro, cloro, bromo, nitro, metóxilo ou metilo.
Sõo compostos particularmente preferidos aqueles em que a posiçõo 3 do anel fenilo nõo está substituída ou está substituída por cloro, e a posiçõo 4 está substituída por cloro, bromo ou metilo.
Um sub-grupo particular de compostos é aquele em que B é (CH2)7, (CH2)g ou (CH2)9; R' é hidrogénio e R é um anel fenilo onde a posiçõo 3 nõo está substituída ou está substituída por cl_o ro e a posiçõo 4 está substituída por cloro, bromo ou metilo.
Quando R for um grupo tiofeno ou furano ele será adequadamente um grupo 2-fenilo, 2-tienilo ou 3-tienilo e de preferência
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-6será um grupo /ou 5 do anel rência o anel espec ialmente
2-tienilo opcional mente substituído na posição 4 e/ de tiofeno, especialmente na posição 5. De prefetiofeno está mono-substituído e o substituinte será um grupo 5-cloro, 5-bromo ou 5-metilo.
R' é de preferência hidrogénio.
Uma outra classe de novos compostos de fórmula (i), de aco_r do com o presente invento, é a classe de compostos em que 0 é um grupo (CH7) CF/r^CH,-,, onde y é um número inteiro de 2 a 9
2'y
R , iguais ou diferentes, s3o, cada um, um grupo alquilo em C^ Estes compostos serSo, por conveniência, daqui em diante designados como compostos fi-gem-dialquílicos.
Prefere-se que, em relação aos compostos /3-gem-dialquílic d cos, y seja 4-7, em especial 5. Os grupos R e R podem ser esco lhidos entre metilo, etilo e propilo mas, de preferência, serão ambos metilo.
De preferência o grupo R é fenilo.
Convenientemente, o grupo fenilo R dos compostos /3-gem-dialquílicos têm até 2 substituintes definidos como acima. São grupos substituintes especiais o cloro, bromo, fluoro, metilo, me tóxilo, nitro e trifluorometilo.
□ anel fenilo é, adequadamente, mono-substituído e o grupo substituinte está localizado na posição para- do anel fenilo. Aj; sim, por exemplo, um grupo especialmente preferido é p-cloro.
Os compostos preparados e preferidos pelo presente invento incluem:
ácido 8-(4-clorobenzeno-sulfonamido)octanóico ácido 8-(4-clorcbenzeno-sulfonamido)-2,2-dimetiloctanóico ácido 9-(4-clorobenzeno-sulfonamido)nonanóico ácido 0-(4-bromobenzeno-sulfonamido)octanóico ácido 8-(3,4-diclorobenzeno-sulfonamido)octanóico ácido S-(4-tolilsulfonamido)octanóico ácido 9-(4-bromobenzeno-sulfonamido)nonanóico ácido 8-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)octanóico ácido 10-(4-clorobenzeno-sulfonamido)decanóico ácido 8-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-3,3-dimetiloctanóico
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-7e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (i) podem formar sais com bases e todos estes sais estão dentro do âmbito do invento. São sais pre feridos os carboxilatos formados por interacção do grupo ácido carboxílico com uma base adequada.
São exemplos de carboxilatos os de metal alcalino ou alcalino-terroso ou de amónio. Os sais alcalinos e alcalino-terrosos são normalmente preparados por interacção de um ácido carboxílico com um hidróxido ou alcóxido de metal, enquanto que os sais de amónio são normalmente preparados por interacção dum ácido carboxílico com a amina adequada ou o hidróxido de amónio.
Prefere-se que os sais sejam farmaceuticamente aceitáveis, ainda que os sais não farmacêuticos estejam também incluídos no âmbito do invento. Estes sais podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis ou nos seus ácidos livres correspondentes .
Os compostos de fórmula (i) podem existir sob a forma de solvatos, p. ex. hidratos e alcoolatos, estando todas estas formas dentro do âmbito do invento.
São exemplos de ésteres dos compostos de fórmula (i) os és_ teres de alquilo em e de aralquilo em θ onde o anel arilo está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, p. ex. alquilo em CÇ halogéneo, nitro e alcóxi em .
Os ésteres preferidos são ésteres de alquilo em .
Os compostos de fórmula (i) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (II)
E — B— Y (II) com um composto de fórmula (III) rso2g (iii) onde Y é C02H ou um grupo nele hidrolisável; um entre E e G é um grupo NHR' e o outro é um grupo que se despede, deslocável por um grupo NHR' e R é como acima se definiu e depois, se necessário, por hidrólise de qualquer grupo Y hidrolisável para se obter C02H.
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-8Grupos hidrolisáveis em -CO2H são □ nitrilo ou um éster, p. ex. um éster de alquilo em ou um éster de aralquilo opcional^ mente substituído, como o benzilo.
São exemplos de grupos de substituição os halogéneos como o cloro e bromo.
A reacção de um compostc de fórmula (ll) com um composto de fórmula ( III ) pode ser realizada num solvente polar, usualmente aprótico e de preferência seco, como a acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, piridina ou diclorometano, secos, sob aquecimento se necessário, p. ex. à temperatura de refluxo do solvente. A reacção normalmente conduz-se na presença de uma outra base como a piridina, um carbonato de metal alcalino como o carbona to de potássio ou uma trialquilamina como a trietilamina.
Em alternativa, quando G for um grupo de substituição como um halogéneo, p. ex. cloro, a reacção pode ser realizada nas condições de Schotten-Baumann, isto é, os reagentes são agitados na presença de um álcali aquoso ccmo o hidróxido de sódio diluído.
Muitos aminoácidos de fórmula (ll) onde E é NHR' podem ser obtidos no comércio ou preparados por métodos de síntese convenci, onais já bem conhecidos, por exemplo, por reacção do composto de fórmula (11) correspondente, onde E seja urn grupo de substituição como o bromo, e Y seja um grupo hidrolisável em COgH, p. ex. um seu nitrilo ou éster; com um sal de metal alcalino da ftalimida, como 0 seu sal de potássio, para dar o composto -ftalimido. 0 composto de ftalimido pode então ser desprotegido por métodos clássicos, por exemplo por tratamento com HCl para hidrolisar o grupo Y dando o ácido carboxílico e depois, por reacção com hidra zina, para remover o grupo ftaloílo, obtendo-se a amina. Este mé todo de preparação de aminas é a bem conhecida síntese de Gabriel.
Ds compostos de fórmula (ll), onde E é um grupo de substituição, podem ser preparados de acordo com métodos clássicos. Por exemplo quando se desejar preparar um composto onde B seja um gru po (CH2)nCRaR0gH onde n é 4 a 10 e RC e R^ são grupos alquilo em tais como metilo, pode-se fazer reagir um composto
Br(CH2)nBr com etil-isobutirato na presença de uma base forte co68 105 rf
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-9mo a diisopropilamida de lítio (LDA) nas condições descritas na patente US N9. Λ 579 862 ou semelhantes.
Os compostos de fórmula (li) que contêm uma ligação dupla ou tripla podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em Casey et al., T etrahedron, 42 , 5849 (1986) ou por métodos análogos a estes.
Os compostos de fórmula (III) podem ser obtidos no comércio ou preparados por métodos clássicos, p. ex. pelos descritos na EP 68968A.
A hidrólise de um grupo Y a CO^H pode realizar-se de acordo com métodos convencionais ou por métodos análogos. Assim, por exemplo, tanto o grupo nitrilo como os grupos éster podem ser hidrolisados num álcali aquoso como o hidróxido de sódio aquoso. Normalmente estas reacções realizam-se usando como co-solvente um alcanol como o etanol e, quando o grupo Y for um nitrilo é usual aquecer-se a mistura reagente, p. ex., até à temperatura de refl_u xo.
Além dos métodos acima descritos, os compostos do presente invento podem ser preparados também por hidrólise e descarboxilação de compostos de fórmula (IV):
RS02NR’-B'ReRfCH(2)2 (IU)
Θ f* onde R e R' são como atrás definidos, R e R , iguais ou diferentes, são, cada um, hidrogénio ou metilo, B' é um grupo de hidrocarboneto acíclico com 2 a 9 átomos lineares de carbono e Z é um grupo alcoxi (em ^Jcarbonilo ou um grupo nitrilo. Este método é particularmente adequado à preparação de compostos em que B' é B f um grupo alquileno de cadeia linear e R e R são ambos metilo.
A hidrólise e a descarbox il ação são adequadamente conseguj. das aquecendo o composto de fórmula (11/) num solvente aquoso adequadamente acídico ou básico. Por exemplo, quando Z for um alcoxi (em ^carbonilo como o etoxicarbonilo, o composto de fórmula (IV) pode ser hidrolisado e descarboxilado aquecendo-o sob refluxo na presença de um álcali aquoso como o hidróxido de sódio.
Os compostos de fórmula (IU) podem ser preparados pela
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-10reacção de um sal metálico, p. ex. um sal de sódio, de um composto de fórmula (III) onde G e um grupo NHR', com um composto de fórmula (V):
Br-B’ReRfCH(z)2 (V) onde o átomo de carbono ao qual o Br está ligado está saturado num solvente polar aprótico como a dimetilformamida, sob aquecimento adequado.
Os compostos de fórmula (l/) podem ser preparados de acordo com os métodos ilustrados no Esquema de Reacção I ou por métodos análogos.
Esquema de Reacção I
P0C1.
0/ + Br-(CH2)y-0H = 2-9
| Br(CH2)_ | |
| (i) | Mg, 12 (vestígios) |
| C0oEt | |
| (ii) | \ 2 L:o2Et |
| ¢(111) | HCl |
Br-(CHO) -CMeo 2 y 2
CO Et
C02Et
i) MeS0_Cl <-2_ ii) LiBr
HO-(CH2)y-CMe2
C02Et
C02Et
As reacçoes indicadas no Esquema de Reacção I podem ser realizadas nas condições descritas nos Exemplos ou em condições análogas.
Os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de doenças em que intervenha o TXA2< Serão úteis no tratamento de dis. túrbios em que tomem parte a agregação das plaquetas do sangue e a vasoconstrição.
As condições clínicas especiais em que os compostos presejj tes têm interesse, incluem o tratamento ou controlo do post-enfaj?
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-11te miocárdio, tromboses coronárias (isto é, em combinação com activadores do plasminogénio tecidual e outros trombolíticos), ang_i. na instável, isquémia transitária, enxertos de bypass , das artérias coronárias, substituição da válvula cardíaca e enxertos periféricos e vasculares incluindo, p. ex., os transplantes renais.
Os compostos de fórmula (i) podem ser administrados como compostos puros mas é mais usual administrá-los como parte de uma composição farmacêutica em associação com um veiculo e um ou mais excipientes. Num outro aspecto, portanto, o presente invento pre para uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fÓ£ mula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições podem ser administradas de modo clássico, p. ex. por via oral, parentêrica, transdérmica, rectal, inalação ou bucal.
Os compostos de fórmula (i) e os seus sais f armaceuticame_n ts aceitáveis, que sejam activos quando administrados oralmente ou via bucal, podem ser formulados como xaropes, pílulas, cápsulas ou pastilhas. Uma formulação de xarope consiste em geral numa suspensão ou solução de um composto ou sal num veículo líquido, p. ex. etanol, glicerina ou água com um agente saborizante ou corante. Quando a composição estiver sob a forma de comprimido pode usar-se qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para preparar formulações sólidas. São exemplos destes veículos o estearato de magnésio, amido, lactose e sacarose. Quando a composição estiver sob a forma de uma cápsula qualquer rotina de encapsulação é utilizável por exemplo usando os veículos acima mencionados, numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição estiver sob a forma de cápsula de gelatina mole pode considerar-se qualquer veículo farmacêutico rotineiramente usado para preparar dispersões ou suspensões, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são incorporadas numa cápsula de gelatina mol e.
As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num veículo estéril, aquoso ou não, contendo opcionalmente um óleo aceitável por via parentêrica,
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-12p. ex. o polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou de sésamo. Estas composições podem ser administra das, p. ex. por injecção de bolus ou por infusão.
Uma formulação tipica de supositórios compreende um compos. to de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que seja activo quando administrado por este processo, com um agente ligante e/ou lubrificante, p. ex. olicois polímeras, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão.
As formulações transdérmicas típicas compreendem um veículo convencional aquoso ou não aquoso, p. ex. um creme, unguento, loção ou pasta ou estão sob a forma de adesivo, penso ou membrana, medicados.
As composições típicas para inalação encontram-se sob a fo_r ma de solução, suspensão ou emulsão, podendo ser administradas sob a forma de aerossol usando um propulsor convencional como o dicljo rodifluorometano ou o tricl orof1uorome ta no.
De preferência a composição está sob a forma de dosagem de unitária, p. ex. comprimido, cápsula ou dose controlada /aerossol de modo a que o paciente possa administrar a si próprio uma única dose.
Cada uma destas unidades de dosagem contêm adequadamente de 0,1 mg a 1 g de preferência de 0,5 mg a 500 mg, p. ex. 10 mg ou 20 mg de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal farmacêutica mente aceitável, calculado com base no próprio composto.
Uma dosagem diária típica é de 1 mg a 1 g para um humano de tamanha médio pesando aproximadamente 70 kg, administrada em 1 a 4 unidades de dosagem, de preferência 1 ou 2.
As composições preparadas por este invento, além de conterem um composto de fórmula (i) podem ainda incluir outros agentes, p. ex. um ou mais agentes escolhidos entre inibidores da fosfodies. terase, agentes hipolipidémicos, inibidores da agregação de plaque tas, vasodilatadorBS, bloqueadores de receptores β>-adrenérgicos, inibidores de ACE, activadores do plasminogénio tecidual e outros
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-13trombolíticos e antiarrítmicos.
53o composições especiais preparadas por este invento as que contêm um composto de fórmula (i) e um activador do plasminogénio tecidual e um método especial de administração destas comp.0 sições é por infusão ou injecção em bolus.
As composições do presente invento são preparadas por asso ciação do princípio activo com um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, com outros escipientes e ingredientes aci. ma definidos.
Como acima se indicou, os compostos de fórmula (i) têm actividade biológica indicadora de uma capacidade para antagonizarem os receptores de TXA^. A actividade antagonista de TXA2 foi demonstrada no ensaio de ligação das plaquetas humanas.
ensaio de ligação de plaquetas adoptado foi essencialmeri te o método descrito por Mais et al., 3. Pharm. Exp. Ther., 1985, 235(3), 729-734 onde se usou como ligante de receptores o ϊ2125ι_7ρτα-οη.
Os valores representam a concentração que produz uma inibição de 50% da ligação específica pelo 72^I_7PTA-0H.
As actividades dos compostos do presente invento, neste e_n saio, estão descritas no Exemplo 33.
Os seguintes Exemplos ilustram o invento.
Nos Exemplos, todas as temperaturas estão em 2C. Os pontos de fusão não foram corrigidos e foram obtidos num tubo capilar aberto usando um aparelho Buchi 510 para pontos de fusão. Exemplo 1 z
Acido 7-(benzeno-sulfonamido)heptanóico
Ountou-se cloreto de benzeno-sulfonilo (7 mmole) a uma solução de ácido 7-amino-hBptanóico (7 mmole) em solução a 10% de hidróxido de sódio (10 ml). Agitou-se a mistura à temperatura am biente durante 3 horas. Ajustou-se o pH até 1 com HC1 2N e extraiu-se a solução com clorofórmio (3x100 ml). Os extractos de clorofórmio foram secos sobre sulfato de magnésio, removeu-se o
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-14solvente e cristalizou-se o resíduo em metanol/água obtendo-se o ácido 7-(benzeno-sulfonamido)heptanóico (0,75 g; 38>), p.f. 75-77°C.
Exemplo 2 z
Acido 8-(benzeno-sulfonamida)octanóico
Substituindo por ácido 8-aminooctanóico o ácido 7-amino-heptanóico do Exemplo 1 e usando as correspondentes proporções molares dos outros reagentes, obteve-se o ácido 8-(benzeno-sulfonamido)octanóico (0,76 g; 50%) a partir de isopropanol/água, p.f 82-8490.
Exemplo 3 z
Acido 8-(4-clorobenzeno-suifonamido)octanóico
Uma solução de cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo (6 mmole) em clorofórmio (2,5 ml) foi adicionada a uma solução de ácido 8-aminooctanóico (6 mmole) em solução a 10% de hidróxido de sódio (10 ml). Agitou -se a mistura 1 temperatura ambiente durante 24 h extraíu-se com clorofórmio (4x40 ml) e rejeitaram-se as camadas de clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada até pH 1 com HC1 conc. e extraída com clorofórmio (4x100 ml). Os extractos de cio. rofórmio foram juntos e secos (MgSO^). Por concentração e cristã, lização em isopropanol/água obteve-se o ácido 8-(4-clorobenzeno-sulfonamido)octanóico (1,22 g; 58%), p.f. 1229-12490.
Exemplo 4 z
Acido 6-(benzeno-sulfonamido)hexan6ico
Ountou-se cloreto de benzeno-sulfonilo (10 ml) a uma solução agitada de ácido 6-aminocapróico (8,8 g) em solução a 10% de hidróxido de sódio (50 ml) ao longo de 30 minutos. Agitou-se a solução durante 1 h, acidificou-se com ácido clorídrico diluído e recolheu-se o precipitado por filtração. Por cristalização em clorofórmio obteve-se o ácido 6-(benzeno-sulfonamido)hexanóico (10,5 g) em prismas brancos, p.f. 119-1209C.
Exemplo 5
Acido 8-(4-clorobenzeno-sulfonami do )-2,2-dimetiloctanóico
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L ·γ
-15i) 2,2-dimetil-8-bromooctanoato de etilo
Uma solução de diisopropilamida de lítio em ciclo-hexano (0,15 mole, 100 ml) e tetra-hidrofurano (150 ml) foi arrefecida a -60QC e tratada com isobutirato de etilo (18,59 g, 0,16 mole). A solução foi então agitada durante lhe tratada com 1,6-dibromo-hexano (51,23 g, 0,21 mole), hexametilfosforamida (45 g) e agita da a -709C durante 1 h. Aqueceu-se depois a solução até temperatura ambiente e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. A restante solução foi tratada com solução saturada de cloreto de amónio (400 ml) e extraída com acetato de etilo (2 x 200 ml). Os extractos de acetato de etilo foram juntos e lavados com ácido clorídrico diluído (100 ml), bicarbonato de sódio (100 ml) e depois secos sobre sulfato de magnésio. Por destilação retiraram-se o solvente e os produtos que não reagiram, obtendo-se o composto do título, sob a forma de óleo.
ii) 8-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-2,2-dimetiloctanoato de etilo
Uma mistura de 4-clorobonzeno-sulfonamida (4,5 g), 8-bromo-2,2-dime tiloctanoato de etilo (3,3 g) e carbonato de potássio (9,3 g) em metiletilcetona seca (140 ml), foi submetida a refluxo durante 9 h. Os resíduos inorgânicos foram retirados por filtração e o filtrado foi evaporado à secura dando um óleo. Por croma tografia sobre sílica-gel eluindo com clorofórmio/éter de petróleo (l5:l) obteve-se o composto de título (l,Q5 g) sob a forma de óleo.
iii) ácido 8-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-2,2-dimetiloctanóico
Uma solução de 8-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-2,2-dimetiloctanoato de etilo (l,0 g), hidróxido de sódio (l,5 g) em etanol (40 ml) e água (5 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 90 h e depois submetida a refluxo durante 3 h. Removeu-se o solvente e o resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico diluído, sen do a solução resultante depois extraída com clorofórmio (3 x 50 ml). Os extractos de clorofórmio juntos foram secos sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido e o resíduo cristalizado em isopropanol/água, obtendo-se o composto do título (0,7 g), p. f. 95-969C, como uma substância sólida, branca.
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-16C16H24 WS °4C1
Obtido: C 52,87,
Necessário: C 53,10,
Infravermelho (Nujol) \) (cm );
H 6,77, Cl 10,08, S 8,73 H 6,68, Cl 9,80, S 8,86
3590-2130 (largo, séries complexas de bandas), 3254 (forte, v. agudo), 1702 (v. forte, v. agudo), 1589 e 1575 (fraco, agudo), 1330 (v. forte, v. agudo), 1161 (v. forte, v. agudo) R.M.N.; 250 MHz: ò(CDCl^) (ppm): 1,2 (S, 6H), 1,3 (m, 8H), 1,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 4,85 (t, IH), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 2H).
Exemplo 6 z
Acido 9-(4-clorobenzeno-sulfoncniido)nonanóico
i) 9-(4-clorobenzeno-sulfoncmido)nonanonitrilo
Orna solução de 9-aminononanonitrilo (2,0 g) em piridina (60 ml) foi tratada com cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo (2,74 g) em porçães. Agitou-se a solução durante 18 h e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico d_i luído e extraíu-se com clorofórmio. 0 extracto de clorofórmio foi seco sobre sulfato de magnésio, removeu-se o solvente e croma tografou-ce o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com clorofórmio, obtendo-se o composto do título (0,7 g) , como uma substância sól_i da de baixo ponto de fusão.
ii) ácido 9-(4-clorobenzeno-sulfonamido)nonanóico
Dissolveu-se 9-(4-clorobenzeno-sulfonamido)nonanonitrilo (0,7 g) em etanol (50 ml) e água (10 ml) contendo hidróxido de sjá dio (l,5 g). Submeteu-se a mistura a refluxo durante 20 h e depois removeu-se o solvente. Dissolveu-se o residuo em água e tra tou-se com ácido clorídrico obtendo-se um precipitado branco que foi recolhido por filtração e cristalizado em etanol/água dando o composto do título (0,56 g), p.f. 121-123SC.
C15H22C1N04S
Obtido: C 51,73, H 6,38, Cl 10,73, N 4,13, S 8,95
Necessário: C 51,79, H 6,37, Cl 10,19, N 4,03, S 9,22
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-17Infra-vermelho (Nujol) 0 (cm-1); 3580-2150 (largo, séries comple xas de bandas), 3287 (v. forte, v. agudo), 1699 (v. forte, v. aqu do), 1588 (médio, agudo), 1574 (fraco, agudo), 1331 (v. forte, agudo), 1163 (v. forte, agudo), 834 e 827 (médio, v. agudo). R.M.N.; 250 MHz: £(0001^) (ppm): 1,3 (m, 4H), 1,45 (m, 2H),
1,65 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,6 (t, IH), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H).
Exemplo 7
Acido 9-(benzeno-sulfonamido)nonanéico
i) 9-(benzeno-sulfonamido)nonanonitrilo
Uma solução de 9-aminononanotrilo (2,0 g) em piridina (60 ml) foi tratada com cloreto de benzeno-sul fonilo (2,29 g) em pir_i dina (10 ml). Agitou-se a solução durante 18 h e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico d_i luído e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto de cloro fórmio sobre sulfato de magnésio, removeu-se o solvente e cromat_o grafou-sc o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com clorofórmio, obtendo-se o composto do título (0,74 g) com uma substância sólida de baixo ponto de fusão.
t ii) Acido 9-(benzeno-sulfonamido)nonanóico
Dissolveu-se 9-(benzeno-sulfonamido)nonanonitrilo (0,72 g) em etanol (50 ml) e água (10 ml) contendo hidróxido de sódio (l,5 g). Submeteu-se a mistura a refluxo durante 18 h e removeu-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em água e tratou-se com ácido clorídrico até se obter um precipitado branco que foi recolhido por filtração e cristalizado em metanol/água, obtendo-se o compos to do título
Obtido:
Necessário:
Exemplo B
Acido 7-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-hept-5-inéico
i) 7-ftalimido-hept-5-inoatc de metilo
(.0,52 gj p.f. 82-8420.
C15H23M04S
C 57,48, H 7,32, N 4,50, S 9,96 0 57,48, H 7,40, N 4,47, S 1D,23
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-18Uma mistura de ftalimida de potássio (2,31 g) e 7-bromo- hept-5-inoato de metilo (3,0 g) em dimetilformamida (35 ml), foi aquecida a 110SC durante 4,5 h. A solução arrefecida foi vertida sobre água (75 ml) e o pH ajustado a 6. A solução resultante foi extraída com éter (4 x 200 ml), os extractos etéreos juntos foram secos sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido e o res_í duo cromatografado sobre sílica-gel eluindo com clorofórmio, obte_n do-se o composto do título (l,56 g), p.f. 62-6380.
z ii) Acido 7-fta]imido-hep t-5-inóico
Dissolveu-se 7-ftàlinido-hept-5-inoato de metilo (l,45 g) nu ma mistura de ácido clorídrico concentrado (7,3 ml), acetona (30 ml) e água (14,6 ml) e aqueceu-se a solução resultante sob refluxo durante 3,5 horas. Arrefeceu-se a solução e verteu-se sobre água (175 ml). Recolheu-se o precipitado por filtração e cristalizou-se em etanol/água, obtendo-se o composto do título (l,12 g) , p.f. 120-12280.
z iii) A cipo 7-amino-hept-5-inóico
Juntou-se hidrato de hidrazina (0,1 mi) a uma solução de ácido 7-ftalimido-hept-5-inóicc (0,55 g) em etanol (25 ml). A mis tura foi submetida a refluxo durante 3,5 h e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em água (20 ml), ajustou-se o pH da solução até 5 e recolheu-se a parte sólida por filtração. Evaporou-se o filtrado à secura e extraíu-se o resíduo com etanol (3x5 ml). Os extractos de etanol foram arrefec_i dos (580) e o precipitado resultante foi recolhido obtendo-se o composto do título (0,19 g), p.f. 1B0-1839C.
z iv) Acido 7-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-hept-5-inóico
Juntou-se cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo (0,31 g) em clorofórmio (2 ml) a uma solução rapidamente agitada de ácido 7-amino-hept-5-inóico (0,2 g) e hidróxido de sódio (0,21 g) em água (3 ml) e continuou-se a agitar durante 24 h. Extraíu-se a solução com clorofórmio (4 x 10 ml). A camada aquosa restante foi arrefecida, tratada com ácido clorídrico, o precipitado resul. tante foi recolhido por filtração e cristalizado em isopropanol/ /água obtendo-se o composto do título (0,085 g), p.f. 91-9380.
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-19Obtido: C 49,46 ,
Necessário: C 49,45, C13H14C1ND4S H 4,42, N 4,31 H 4,47, N 4,44
R.M.N. ; 250MHz; é> (CDCl-j) (ppm): 1,7 (m, 2H), 2,1 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,8 (m, IH), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 2H).
Exemplo 9 z
Acido (Z)-7-(4-clorobsnzeno-su2 fonamido)-hept-5-enóico
i) (Z)-7-ftalimido-hept-5-enoato de metilo
Uma mistura de 7-ftalimido-hept-5-inoato de metilo (l,9 g) e catalisador de Lindlar (250 mg) em metanol (130 ml) foi agitada em atmosfera de hidrogénio a 30 psi durante 2,5 h. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado à secura. 0 re siduo foi cromatografado sobre sílica-gel, eluindo com clorofórmio, obtendo-se o composto do título (l,59 g) como uma substSncia sólida de baixo ponto de fusão, p.f. 47-49SC.
ii) Acido (Z)-7-ftalimido-hípt-5-enóico
Uma solução de (Z)-7-fta mi do-hept-5-enoa to de metilo (l,56 g) em icetona (30 ml), ácido clorídrico concentrado (15 ml) e água (15 ml), foi submetida a refluxo durante 2,5 h. Juntou-se água (180 ml) e arrefeceu-se a solução. Recolheu-se o precipitado por filtração, obtendo-se o composto do título (l,2 g), p.f. 86-8330.
Obtido: C 65,93, H 5,41, N 5,12
Necessário: 0 65,92, H 5,53, N 5,13 iii) Acido (Z)-7-amino-hept-5-enóico
Juntou-se hidrato de hidrazina (0,19 ml) a uma solução de ácido (Z)-7-ftalimido-hept-5-enóico (l,05 g) em etanol (25 ml) e água (5 ml). A solução foi submetida a refluxo durante 3 h e depois removeu-se o solvente. Suspendeu-se o resíduo em água e ajustou-se o pH da solução a 5. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. Evaporou-se o filtrado à secura e extraiu -se com etanol. Ds extractos de etanol foram evaporados à secura,
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-20obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo (0,62 g).
iv) Acido (Z)-7-(4-cloroben79no-sulfonamido)-hept-5-enóico
Uma solução rapidamente agitada de ácido (Z)-7-amino-hept-5-enóico (0,61 g), hidróxido de sódio (0,51 g) em água (5 ml) foi tratada com cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo (0,9 g) em clorofórmio (2,5 ml). A solução foi agitada durante 24 h e depois extraída com clorofórmio (4 x 15 ml). A camada aquosa foi tratada com ácido clorídrico atê pH - 1 e extraíu-se com clorofórmio (4 x 40 ml). Os extractos de clorofórmio foram juntos, se cos sobre sulfato de magnésio e evaporados à secura. 0 resíduo foi cristalizado em isopropanol, obtendo-se o composto de título (0,4 g).
R.M.N.; 250MHz; Ó (CDCl-j) (ppm): 1,7 (m, 2H) 2,05 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,9 (t, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,45 (m, 1H) 7,45 (m, 2H), 7,8 (m, 2H).
Exemplo 10 z
Acido 2,2-dimetil-10-(4-clorobenzeno-sulfonamido)decanóico
i) 2,2-dimetil-10-bromodecanoato de etilo
Usando o método descrito no Exemplo 5 (i), fez-se reagir o 1,8-dibromooctano (27,2 g; 0,1 mole) com isobutirato de etilo (10,44 g; 0,09 mole) na presença de diisopropilamida de lítio (67 ml; 0,1 mole) e de hexametilfosforamida (22 g), obtendo-se o composto do título (4,56 g) sob a forma de óleo.
ii) 1□-(4-clorobenzeno-sulfo namido)-2,2-dimetil-decanoato de etilo
Tratou-se o 2,2-dimetil-10-bromodecanoato de etilo (2,2 g; 0,007 mole) com 4-clorobenzeno-sulfonamida (2,6 g; 0,014 mole) e carbonato de potássio pelo método descrito no Exemplo 5 (ii), obtendo-se o composto do título (l,4 g) sob a forma de óleo.
iii) Acido 2,2-dimetil-10-(4-clorobenzeno-sulfonamido)decanóico
10-(4-cloro benzeno-sulfonamido)-2,2-dimeti1-decanoato de etilo (l,4 g; 0,003 mole) foi tratado com hidróxido de sódio pelo método descrito no Exemplo 5 (iii) obtendo-se o composto do tí
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-21tulo que foi cristalizado em éter/éter de petróleo (0,59 g;
78-99C) C18H28C1NQ4S
Obtido: C 55,32, H 7,29, N 3,51, Cl 9,52
Necessário: C 55,44, H 7,24, N 3,59, Cl 9,09
Cxemplc li
Acido 12-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-dodecanóico
Tratou-se o ácido 12-aminododecanóico (2,15 g; 0,01 mole) com cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo (2,li g; 0,01 mole) como so descreveu no Exemplo 3, obtendo-se o composto (l,8 g; p. f. 144-Ó9C).
Exemplo 12
Acido E-(4-clorobenzeno-sulfoncmido)-3,3-dimetiloctanóico
i) Eter 5-bromopentiltetra-hidropiranílico
0untaram-se 3 gotas de cloreto de fosforilo a uma mistura agitada de 5-bromopentanol (34,3 g; 2,05 mmole) e di-hidropirano (l9,0 g; 226 mmole). Depois de repousar durante uma hora, a mistura foi fraccionada. Produziu 34,7 g, p.f. 102SC (0,2 bar). Por cromatografia em alumina, eluindo com éter de petróleo, obteve-se o composto puro do título (25,1 g; 52“o do teórico) sob a forma de óleo.
ii) (6-hidroxi-1,1-dimetil-bexil)malonato de dietilo
Ά 509C deitou-se, gota a gota, lentamente, uma solução de éter 5-bromopentiltetra-hidropiranílico (13,8 g; 58,7 mmole) sobre uma mistura de magnésio (l,3 g), 30 ml de tetra-hidrofurano e um cristal de iodo. A solução de Grignard resultante foi então vertida;, gota a gota, a -10SC, sobre uma solução agitada de 11,9 g (58,7 mmole) de éster dietílico do ácido isopropilidenomalónico em 100 ml de tetra-hidrofurano seco. A solução resultante foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente, vertida sobre uma mistura de gelo e de ácido clorídrico e extraída com éter. Depois de secar sobre sulfato de sódio, removeu-se o solvente e tomou-se o resíduo oleoso em etanol. Ountou-se uma pequena quantidade de
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-22Amberlyst 15 e aqueceu-se a mistura durante 15 minutos a 75BC. Após filtração, euaporou-se a solução e cromatografou-se sobre s_i lica-gel o resíduo oleoso, eluindo com cloreto de metileno e depois com éter. Rendimento: 10,0 g (34% do teórico), óleo incolor.
iii) (6-bromo-l,1-dimetil-hexil)malonato de dietilo
Uma solução de (6-hidroxi-1,1-dimeti 1-hexil)mal o na to de dietilo (5,0 g; 17,3 mmole) em cloreto de metileno (50 ml) foi tratada com 2,2 g (19 mmole) de cloreto de metano-sulfonilo a -1030. Uma hora depois, extraiu-se a solução sucessivamente com ácido clorídrico, solução de bicarbonato de sódio e água, depois secou-se sobre sulfato de sódio e euaporou-se. 0 resíduo oleoso fci tomado em 200 ml de acetona, juntou-se brometo de lítio (5,0 g) e aqueceu-se a mistura durante uma hora a 5030. Depois de remover o solvente, juntaram-se 100 ml de água e extraiu-se a mis tu ra com éter. Os extractos etéreos foram juntos, secos sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente, obtendo-se 5,3 g (87% do valor teórico) do composto do título sob a forma de óleo.
iv) tftf 6-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-l,1-dime til)hex il_7 malonato de dietilo
Uma solução de 6,45 g (30,2 mmole) do sal seco de sódio da 4-clorobenzeno-sulfonamida em 50 ml de dimetilformamida, foi tratada durante 15 h a 7030 com 5,3 g (15,1 mmole) de (6-bromo-1,1-dimetil-hexil)malonato de dietilo. Verteu-se depois a solução sobre água, extraiu-se a mistura com éter e secou-se a fase etérea sobre sulfato de sódio. Depois de evaporar o éter, dissol. veu-se o resíduo oleoso em tolueno, juntou-se ciclo-hexano e sepa. rou-se por filtração a 4-clorobenzeno-sulfonamida precipitada. Agitou-se o filtrado com sílica, filtrou-se e eliminou-se o solvente por evaporação. Rendimento: 5,2 g (75% do valor teórico) sob a forma de óleo.
v) Acido 3-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-3,3-dimetil-octan6ico
Uma mistura de /~6-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-l,1-dimetil)hexil_7malonato de dietilo (5,0 g; 10,8 mmole), 30 ml de NaOH 2N, 20 ml de água e 2 gotas de Adogen (Marca Registada) foi
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-23mantida durante 12 h à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a mistura, extraíu-se com éter e acidificou-se. A solução acidica foi extraída com acetato de etilo e a solução de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio e depois evaporada. Manteve-se o residuo oleoso durante 20 minutos a 180Θ0 e depois dissolveu-se em solução de bicarbonato de sódio. Extraíu-se a solução aquosa com éter, acidificou-se com ácido clorídrico e agitou-se de novo com éter. 0 extracto etéreo foi seco sobre Na2S0^, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em silica-gel, eluindo com éter. Rendimento: 2,4 (61% do valor teórico), massa tipo cora.
Exemplo 13 z
Acido 7-(4-clorobenzeno-sulfonamido)heptanóico
Uma solução de ácido 7-amino-heptanóico numa solução de h_i dróxido de sódio a 10%, foi trotada com cloreto de 4-clorobenzeno -sulfonilo do modo descrito no Exemplo 1, obtendo-se o composto do título que, após cristalização em etanol aquoso, tinha um ponto de fusão de 128-129SC.
Calculado para C^ClNO^S: C, 4,82, H, 5,67;
N, 4,38; Cl, 11,09; S, 10,03.
Obtido: C, 48,96; H, 5,72; N, 4,29, Cl, 11,25; S, 9,98
RMN (DíSO-d^, 250MHz) & 7,79, 7,68 (2m, 5H, H de anel arilo, NH), 2,72 (m, 2H, -NHÇl·^-), 2,16 (t, 2H, -CH2C=O), 1,43, 1,34 (2m, 4H, -NHCH2_CH2-, -ÇH2CH2C=0) 1,18 (m, 4H, -CH2 (_ÇH2 ) ? CH2-) .
Exemplo 14 f
Acido 8—(3-clorobenzeno-sulfonamido)octanóico
Uma solução de ácido 8-sminooctanóico em solução a 10% de hidróxido de sódio, foi tratada com cloreto de 3-clorobenzeno-sulfonilo do modo descrito no Exemplo 2, obtendo-se o composto do título que, após cristalização em etanol aquoso, tinha um ponto de fusão de 85-869C.
Calculado para C H qCINO S; C, 50,37; H, 6,04; N, 4,28;
Cl, 10,62; S, 9,61.
Obtido: C, 50,52; H, 6,07; N, 4,07; Cl, 10,69; S, 9,54.
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-24RMN (DMBO-d., 250MHz) δ 7,70 (m, 5H, H de anel arilo, NH) , 2,77
O (m, 2H, -NHCH2-), 2,13 (t, 2H, -CH2C=0), 1,47, 1,56 (2m, 4H, -NHCH9£H2-, -ÇH2CH2C=0), 1,21 (m, 6H, -CH2(ÇH2)3CH2-).
Exemplo 15
Acido 3-(4-nitrobenzeno-sulfoní- mido)octanóico
Uma solução de ácido 8-eminooctanóico em solução a 10/ de hidróxido de sódio, foi tratada com cloreto de 4-nitrobenzeno-su.l fonilo do modo descrito no Exemplo 2, obtendo-se o composto do t_í tulo que, após cristalização em etanol aquoso, tinha um ponto de fusão de 126-7SC.
Calculado para ^3.4^20^2^6^: ^,83; H, 5,86; N, 8,14;
S, 9,51.
Obtido: C, 48,76; H, 5,94; N, 8,09; S, 9,15.
RMN (DHSO-d,, 250MHz) S 3,42, 8,04 (2m, 4H, H de anel arilo), o
7,98 (t, IH, NH), 2,80 (m, 2H, -ΝΗ£Η2~), 2,17 (t, 2H, -CH^O), 1,45, 1,36 (2m, 4H, - NHCH?_CH? - , -CH9CHQC=0), 1,20 (m, 6H, -CH2~ (£H2)3-CH2).
Exemplo 16 z
Acido 3-(4-bromobenzeno-sulfonc.mido)ootanóico
Uma solução de ácido 8-aminooctanóico em solução a 10/ de hidróxido de sódio, foi tratada com cloreto de 4-bromobenzeno-sul fonilo, do modo descrito no Exemplo 2, obtendo-se o composto do título que, após cristalização em etanol aquoso, tinha um ponto de fusão de 115-116SC.
Calculado para C^H2g3rNS0^: C, 44,45; H, 5,35; N, 3,70,
Br 21,12 ; S, 8,48.
Obtido: C, 44,49; H, 5,27; Ν, 3,69; Br, 21,14; S, 8,23
RMN (DMSO-dg, 250MHz), b 7,81, 7,70 (2m, 5H, H de anel arilo, NH), 2,73 (rn, 2H, -NHÇH2-), 2,18 (t, 2H, 0Η?0=0), 1,44, 1,33 (2m, 4H, -NHCH2ÇH2, £H2CH2C=0), 1,18 (m, 6H, -CH2(ÇH2)3CH2-).
Exemplo 17 z
Acido 3-(4-metoxibenzeno-sulfonamido)octanóico
1C5
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-25Uma solução de ácido 8-arninooctanóico em solução a 10% de hidróxido de sódio, foi tratada com cloreto de 4-metoxibenzeno-sulfonilo, do modo descrito no Exemplo 2, obtendo-se o composto do titulo que, após cristalização em propanol-2 aquoso, tinha um ponto de fusão de 102-10360.
Calculada para C^l^ ^NS 0^.: C, 54,69; H, 7,04; Ν, 4,25;
S, 9,73.
Obtido: C 54,77, H 7,08, N 4,24, S 9,74.
RMN (DM30-d6, 250MHz) è 7,66 , 7,06 (2m, 4H, H de anel arilo),
7,34 (t, 1H, NH), 3,78 (s, 3H, CH^O), 2,62 (m, 2H, -NHCH -), 2,11 (t, 2H, CH2C=0), 1,38 , 1,27 (2m, 4H, -NHCH2.ÇH2, -CH2CH2C=0), 1,12 (m, 6H, -CH2(ÇH2)3CH2-).
Exemplo 18
Acido 8 - ( 3,4^ΐο1θΓθ0°ηζ6ηο-3υ1Εοη3ΐηΐΡο)οοΕ3ηάϊοο
Tratou-se o ácido 8-aminooctanóico (l,0 g; 0,006 mole) com cloreto de 3,4-diclorobcnzcno-εulfonilo (l,54 g ; 0,006 mole), de acordo com o método descritc no Exemplo 4, obtendo-se o compos. to do título que foi cristalizado em propanol-2/água (l,2 g, p.f. 115-69C)
Obtido: C 45,65, H 5,23, N 3,81, Cl 19,29, Ξ 8,75
Necessário: C 45,66, H 5,20, N 3,81, Cl 19,25, 8 8,71
Exemplo 19
Acido ll-(4-clorobenzeno-sulfonamido)undecanóicQ
Tratou-se o ácido 11-aminoundecanóico (4,02 g; 0,02 mole) com cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo (4,22 g; 0,02 mole), como se descreveu no Exemplo 4, obtendo-se o composto do título que foi cristalizado em propanol-2/éter (l,8 g, p.f. 128-9SC).
C17H26C1ND45
Obtido: C 54,50, H 7,03, N 3,72, Cl 9,54, 8 8,46
Necessário: C 54,32, H 6,97, N 3,73, Cl 9,43, S 8,53
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ERH/AW/11949/11953
J ·.
· · 7.
tf’
-26Exemplo 2D
Acido 11— ( 3-clorobenzeno-sulfor.amido)undecanéico
Substituindo por cloreto de 3-clorobenzeno-sulfonilo o cl_o reto de 4-clorobsnzeno-sulfonilo do Exemplo 19, obteve-se o composto do título cristalizado a partir de propanol-2/éter (l,9 g; p.f. 116-7SC)
Obti do: Necessário C17H26C1N°4S C 54,40, H 7,03, N 3,78, 0 54,32, H 6,97, N 3,73,
Cl 9,65, S 8,46 Cl 9,43, Ξ 8,53
Exemplo 21
Z
Acido 8-(4-tolilsulfonamido)octan6ico
Tratou-se o ácido 8-aminooctanóico (l,0 g; 0,006 mole) com cloreto de p-tolueno-sulfonilo (l,2 gj 0,006 mole) de acordo com o método descrito no Exemplo 4, obtendo-se o composto do titu lo gue foi cristalizado em propanol-2/água, (l,0 g, p.f. 110-2SC)
Obtido: C 57,45, H 7,45, N 4,43, 5 10,36
Necessário: C 57,48, H 7,40, N 4,47, S 10,23
Exemplo 22 z
Acido ó-(4-clorobenzeno-sulfonamido)hexanõico
Tratou-se o ácido 6-amino-hexanóico (2,62 gj 0,02 mole) com cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo (4,22 g; 0,02 mole) pelo método descrito no Exemplo 4, obtendo-se o composto do titulo que foi cristalizado em acetato de etilo/éter (l,92 gj p.f. 126-79C) C12H16C1ND4S
Obtido: C 47,04, H 5,18, N 4,60, 5 10,77, Cl 11,60
Necessário: C 47,13, H 5,27, N 4,58, Ξ 10,49, Cl 11,60
Exemplo 23 z
Acido 9-(3-clorobenzeno-sulfonamido)nonanõico
i) 9-(3-clorobenzeno-sulfonamido)nonanonitrilo
Tratou-se 9-aminononanonitrilo (4,0 gj 0,026 mole) com
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-27cloreto de 3-clorobenzeno-sulfonilo (5,5 g; 0,026 mole) pelo método descrito no Exemplo 6 (i), obtendo-se o composto do titulo (4,4 g, p.f. 42-320).
ii) Acido 9-(3-clorobenzeno-sulfonamido)nonsnóico
Tratou-se 9-(3-clorobenzeno-sulfonamido)nonanonitrilo (4,4 g; 0,013 mole) com NaOH (5 g; 0,115 mole) em 30 ml de água e 50 ml de etanol, pelo método descrito no Exemplo 6 (ii). Por cromatografia em CHCl-j/MeOH (lC:l) sobre sílica e por cristalização em propanol-2/éter de petróleo 60-30Θ, obteve-se o composto do tltiJ lo (0,94 g, p.f. 112-390).
C15H22C1ND4S
Obtido: C 51,39, H 6,06, N 4,01, Cl 10,31, S 9,23
Necessário: C 51,79, H 6,37, N 4,03, Cl 10,19, S 9,22
Exemplo 24 z
Acido 10-(4-clorobenzeno-sulfonamidc)decan6ico
i) V.-bromouBcanoato dc metilo
Uma mistura de ácido 10-bromodacanóico (2,0 g; 0,008 mole), metanol (50 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 ml) foi submetida a refluxo durante 3 heras. Após evaporação à secura o resíduo foi alcalinizado com Na^CO-, aquoso e extraído com dicloro metano. Por evaporação do solvente dos extractos obteve-se o co_m posto do título sob a forma de óleo (l,64 g).
ii) 10-(4-clorobenzeno-sulfonamido)decanoato de metilo
Uma mistura de 10-bromodecanoato de metilo (l,5 g; 0,006 mole), 4-clorobenzeno-sulfonamida (3,44 g; 0,018 mole), carbonato de potássio (ó,2 g; 0,045 mole) e dimetilformamida (50 ml) foi aquecida a 100-12Q9C durante 3 horas. Depois de arrefecer, o material inorgânico foi retirado por filtração. Evaporou-se o filtrado à secura e extraíu-se n resíduo com diclorometano. 0 óleo residual obtido por evaporação foi cromatografado sobre síl_i ca-gel, eluindo com éter de petróleo (40-6090) e a substância sólida obtida por evaporação do eluído foi cristalizado (éter/éter de petróleo 40-609) obtendo-se o composto do título (0,9 g, p.f. 68-70SC).
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-28i i i) Acido 10-(4-clorobenzeno-sulfonamido)decanóico
Tratou-se 10- (4-clorobenzeno-sul fonamido) decanoato de met_i lo (0,85 g; 0,0023 mole) com hidróxido de sódio 5N (15 ml) em etanol (25 ml) à temperatura ambiente durante 1 hora. Ajustou-se o pH a 1 com ácido clorídrico diluído e separou-se por filtração o precipitado sólido que foi cristalizado em isopropanol/éter, obtendo-se o composto do título (0,17 g; p.f. 192-420)
C. ,H„. C1N0 S 16 24 4
Obtido: Necessário:
C 53,36, C 53,10,
H 6,62, H 6,68,
N 3,75, N 3,87,
Cl 10,01, Cl 9,80,
8,77
8,86
0,006 mole) 0,006 mole) na
Exemplo 25
Acido 3-(4-fluorobenzeno-sulfon3mido)octanóico
Tratou-se o ácido 8-aminooctanóico (l,0 g; com cloreto de 4-f1uorobenzeno-sulfonilo (l,22 g;
presença de hidróxido de sódio (0,8 g; 0,019 mole) em 15 ml de água, hidróxido do tetrabutilamónio (4 gotas, solução a 40/) e d_i clorometano e submeteu-se a mistura resultante a forte agitação durante 3 horas. Separou-se então a camada orgânica, evaporou-se à secura e cristalizou-se o resíduo em propanol-2/água, obtendo-se o composto do titulo (0,88 g, p.f. 97-820).
^14^2 0^^4^
Obtido: C 53,25, H 6,46, N 4,53, S 9,84
Necessário: C 52,98, H 6,35, N 4,41, 5 10,10
RMN (DMS0-d6, 250MHz), b7,86, 7,45 (2m, 4H, H de anel arilo),
7,63 (t, 1H, -NH), 2,74 (m, 2H, -NHÇH2~), 2,18 (t, 2H, CH2C=0), 1,46 , 1,35 (2m, 4H, -NHCH2_ÇH2-, £H2CH2C=0), 1,20 (m, 6H, -CH2(£H2)3CH2-) .
Exemplo 26 z
Acido 9-(4-bromobenzeno-sulfonamido)nonanóico
i) 9-(4-bromobenzeno-sulfonamido)nonanonitrilo
Tratou-se 9-aminononanonitrilo (l,54 g; 0,01 mole) com cloreto de 4-bromobenzeno-sulfonilo (2,56 g; 0,01 mole) pelo método descrito no Exemplo 6 (i), obtendo-se o composto do título
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MRH/Aw/H949/11953
(0,7 g) sob a forma de óleo.
ii) ácido 9-(4-bromobenzeno-sulfonamido)nonanóicc
Tratou-se 9-(4-bromobenzeno-sulfonamido)nonanonitrilo (0,6 g; 0,0016 mole) com hidróxido de sódio (2 g; 0,05 mole) em 10 ml de água acrescidos de 20 ml de etanol, pelo método descrito no Exemplo 6 (ii), obtendo-se o composto do título (0,35 g; p.f. 124-590), após cristalização em clorofórmio/éter de petróleo 40-60S.
C15H22BrN°4S
Obtido: C 45,99, H 5,78, N 3,57, S 8,27
Necessário: C 45,92, H 5,65, N 3,57, 5 8,17
RMN (CDC13, 250MHz) É>7,80, 7,49 (2m, 4H, H de anel arilo), 4,79 (t, IH, -NH), 2,94 (m, 2H, -NHCH2~), 1,49 (m, 4H, -NHCH2_ÇH2-, -CH2C-O0), 1,24 (m, 10H, -CH2 (ÇH2) 50Η?-) , 1,21 (s, 6H, Σ.ΟΗ^). Exemplo 27 z
Acido 3 , 5-ΐΞΐίΓπί;ίϊΙ.-5-(ΰΒηζΒηο-5ΐ·ι1Εοη3Γηίΰο)ρ£ηί3ΓΊ0ίοο (i) 3,3-dime til-5-(benzeno-sulfonamido)pentanoato de etilo
Juntou-se benzeno-sulfonamida (9,6 g, 61,1 mmole) a uma s_o lução agitada de metóxido de sódio (l,6 g; 29,6 mmole) em metanol (100 ml). A solução límpida foi evaporada à secura e depois juntaram-se dimetilformamida (100 ml) e 5-bromo-3,3-dimetilpentanoato de etilo (7,0 g; 32,8 mmole) e aqueceu-se a mistura durante oito horas a 70SC. Verteu-se a solução sobre água (600 ml), extraíu-se a mistura com éter e a fase etérea, depois de seca sobre sulfato de sódio, foi evaporada. 0 tratamento do resíduo sólido com uma mistura de tolueno e ciclo-hexano (9:l) deixou por dissolver a maior parte da benzeno-sulfonamida que não tinha reagido. Após filtração, a solução foi evaporada e o residuo purifi_ cado per cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/etanol (98:2). Rendimento: 4,6 g (58% do 2 0 teórico), substância oleosa, n^ = 1,5083.
z (ii) Acido 3,3-dimotil-5-(benzeno-sulfonamido)pentanóico
Uma mistura de 3,3-dimetil-5-(benzeno-sulfonamido)pentanoa to de etilo (4,4 g; 14,1 mmole), metanol (30 ml) e NaOH 2N (20
105
MRH/AW/ll949/ll953
-30ml) Foi agitada durante 5 horas a 6050. Evaporou-se o metanol, acidificou-se a fase aquosa (HC1 diluído) e o ácido oleoso foi extraído com cloreto de metileno. Depois de secar sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido. Rendimento: 4,0 g (100% do 2 0 teórico), produto oleoso, nQ - 1,5250.
Exemplo 28 z
Acido 5-(4-ο1θΓθ03ηζ6ηο-3υ1Εοηαπιΐόο)-3,3-ΰΐΓΠΒΕΐ1ρ6ηί3η01οο (i) 5-(4-clorobenzeno-sulfonamido)- 3,3-dime tilpentanoa to de etilo composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exempla 27 (i).
, 2 0 Rendimento: 47/ da teórico; óleo incolor, ηθ = 1,5162.
(ii) Acido 5-(4-clorobenzeno-sulfon3mido)-3,3-dimetilpentanáico composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 27 (ii).
Rendimento; 93% do teórico; p.f. 107-10850.
Exemplo 29 z
Acido 3-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)octanóico
Tratou-se o ácido 3-aminocaprílico (l,0 g; 0,006 mole) com cloreto de 5-cl oro-2-tiofeno-sulfoni1 o (l,37 g; 0,0063 mole) de acordo com o método descrito no Exemplo 4, obtendo-se o compos. to do título após cristalização em isopropanol/água (l,39 g, p.f. 108-950).
Obtido: 042,46,
Necessário: C 42,41, C12H18 H 5,39,
H 5,34, cino4s2
N 4,11, N 4,12,
Cl 10,49, 01 10,43,
S 19,02 S 18,87
Exemplo 30 z
Acido 9-(4-clorofenilsulfonamido)-2,2-dimetilnonanóico
i) 2,2-dimetil-9-bromononanoato de etilo
Usando o método descrito no Exemplo 5 (i), fizeram-se reagir 1j7-dibromo-heptano (25,8 g; 0,1 mole) e isobutirato de etilo
105
MRH/AW/ll949/11953
-31(10,4 g; 0,09 mole) na presença de diisopropilamida de lítio (0,1 mole) e hexametilfosforamida (22 g) obtendo-se o composto do títçj lo (24,7 g) sob a forma de óleo.
ii) 9-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-2>2-dimetilnonanoato de etilo
Tratou-se 2,2-dimetil-9-bromononanoato de etilo (2,0 g; 0,007 mole) com 4-clorobenzsno-sulfonamida (3,44 g; 0,018 mole) e carbonato de potássio (6,2 g; 0,045 mole) pelo método descrito no Exemplo 5 (ii), obtendo-se o composto do título (l,5 g) sob a forma de óleo.
iii) Acido 9-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-2,2-dimetil-nonanóico
Tratou-se 9-(4-clorobenzeno-sulfonamido)-2,2-dimetilnonano ato de etilo (1,4 g; 0,0033 mole) com hidróxido de sódio pelo mé todo descrito no Exemplo 5 (iii), obtendo-se o composto do título
| que foi cristalizado em água (l,09 g; p.f. | B9-909C) | |
| C17H26C1ND4S | ||
| Obtido: 054,33, | H 7,18, N 3,90, Cl | 9,81, S 8,76 |
| Necessário: C 54,32, | H 6,97, N 3,73, Cl | 9,43, S 8,53 |
Exemplo 31
Acido 7-(4-clorofenilsulfonamido)-2,2-dimetil-heptan6ico
i) 2,2-dimetil-7-bromo-heptanoato de etilo
Usando o método descrito no Exemplo 5 (i), fizeram-se reagir 1,5-dibromopentano (23 g; 0,1 mole) e etil-isobutirato (10,4 g; 0,09 mole) na presença de diisopropilamida de lítio (0,1 mole) e hexametilfosforamida (22 g), obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo (7,4 g).
ii) 7-(4-clorofenilsulfonamido)-2,2-dimeti1-heptanoato de etilo
Tratou-se 2,2-dimetil-7-bromo-heptanoato de etilo (7,0 g; 0,026 mole) com 4-clorobenzeno-sulfonamida (9,9 g; 0,052 mole) e carbonato de potássio (21,5 g; 0,016 mole) pelo método descrito no Exemplo 5 (ii), obtendo-se o composto do titulo (l,3 g) sob a forma de óleo.
105
MRH/AW/ll949/ll953
-32iii) ácido 7-(4-clorofenilsulfonamido)-2,2-dimetil-heptanóico
Tratou-se 7-(4-clorofenilsulfonamido)-2,2-dimetil-heptano ato de etilo (3,5 g; 0,09 mole) com hidróxido de sódio pelo método descrito no Exemplo 5 (iii), obtendo-se o composto do titulo (l,9 g), p.f. 132-390 (dicloroetano/éter de petróleo 40-609 ) .
C15H29C1NO4S + 2% CH?C12
Obtido: 0 50,81, H 6,25, N 3,86, Cl 11,65
Necessário: C 51,20, H 6,29, N 3,95, Cl 11,86
Exemplo 32 z
Acido 3-(2,5-dicloro-3-tienilsulfon3mido)octan6ico
Tratou-se o ácido 8-aminocaprílico (l,0 g; 0,006 mole) com cloreto de 2,5-dicloro-3-tiofeno-sulfonilo (1,58 g; 0,006 mo le) de acordo com o método descrito no Exemplo 4, obtendo-se o composto do título após cristalização em isopropanol/água (l,l gj p.f. 92-939C).
Obtido:
Necessário
C 38,30, C 33,50, C12H17 H 4,55,
H 4,58,
C1„NO.S„ 2 4 2
N 3,81,
N 3,74,
Cl 18,77 Cl 18,94
105
KRH/AW/l1949/11953
-3 3Exemplo 33
Actividade ds Ligação de Plaquetas Inibição da Ligação de / ^^^i/ZPTA-OH a pl aquetas humanas lavadas
| Composto do Exemplo NS. | IC50 |
| 1 | 2,3 |
| 2 | 0,29 |
| 3 | 0,03 |
| 4 | 61 |
| 5 | 0,15 |
| 6 | 0,018 |
| 7 | 0,28 |
| 8 | 5,4 |
| 9 | 1,6 |
| 10 | 0,47 |
| 11 | 7 |
| 12 | 0,6 |
| 13 | 0,27 |
| 14 | 0,16 |
| 15 | 0,11 |
| 16 | 0,02 |
| 17 | 0,3 |
| 18 | 0,07 |
| 19 | 0,6 |
| 20 | 1,9 |
| 21 | 0,075 |
| 23 | 0,25 |
| 24 | 0,06 |
| 25 | 0,22 |
| 26 | 0,04 |
| 29 | 0,04 |
| 30 | 0,36 |
| 31 | 0,33 |
| 32 | 0,65 |
105
MRH/A'.j/11949/1195 3 W
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de um composto de fórmula (I):RS02NR'aCQ2H (I) ou de um seu sal ou éster, onde R é um anel fenilo, furano ou tio feno, opcionalmente substituído por um ou dois substituíntes, iguais ou diferentes, escolhidos entre halogéneo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo em e alcóxi emR' é hidrogénio ou alquilo em e
- 3 é um grupo hidrocarboneto acíclico com 6 a 9 átomos de carbono lineares, estando cada átomo de carbono linear de B opcional mente substituído com um ou dois grupos alquilo em com a condição de, quando B for um grupo alquileno não ramificado e R for um anel fenilo, o anel fenilo estar dissubstituído ou ter apenas um substituinte escolhido entre halogéneo, nitro, ciano, trifluorom_e tilo, alcóxi em _o- ou jTi-alquilo sm / e jç-alquilo em processo caracterizado por compreender:(i) a reacção de um composto de fórmula (li):E— B— Y (II) com um composto de fórmula (III) :rsd2g (III) onde Y é CQ2H ou um grupo nele hidrolisável; um, de entre E e G, é um grupo NHR' e o outro é um grupo que se despede, deslocável por um grupo NHR' e R é definido como anteriormen te, e depois, quando necessário, a hidrólise de qualquer gru po hidrolisável Y para se obter C02H; ou (ii) a hidrólise e a descarboxilação de um composto de fórmula (IV)RS02NR'-B'ReRfCH(Z)2 (IU)Θ f* onde R e R são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou um grupo metilo, B' é um grupo hidrocarboneto acíclico com 4-9 átomos de carbono lineares e Z é um grupo (alcoxi em C ^)carbonilo ou um grupo nitrilo.68 105MRH/AW/11949/11953-352 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 8 ser escolhido entre (ΟΗ,ρθ, (CH2)5C(CH3)2, (CH2)6C(CH3)2, (CH2)7C(CH3)2 e (CH2)gC(CH^)2.3 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R ser fenilo substituido nas posições 3e/ou 4- por cloro, bromo, flúor, nitro, metóxi ou metilo.
- 4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por R ser 2-tienilo substituido na posição 5por 5-cloro, 5-bromo ou 5-metilo.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (i) ser escolhido entre o grupo cons. tituído por ácido 8-(4-clorobenzenossulfonamido)octanóico, ácido 8-(4-clorobenzenossulfonamido)-2,2-dimetiloctanóico, ácido 9-(4-clorobenzenossulfonamido)nonanóico, ácido 8-(4-bromobenzenossulfonamido)octanóico, ácido 8-(3,4-diclorobenzenossulfonamido)octanóico, ácido 8-(4-tolilsulfonamido)octanóico, ácido 9-(4-bromobejn zenossulfonamido)nonanóico, ácido 8-(5-cloro-2-tienilssulfonamido) octanóico, ácido 10-(4-clorobenzenossulfonamido)decanóico, ácido 8-(4-clorobenzenossulfonamido)-3,3-dimetiloctanóico e seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R e R' serem definidos como na reivindicação 1 e por B ser um grupo (CH„) CRcR CH„ onde y é um número inteira de 2 a 9 e RC d y e R , iguais ou diferentes, são, cada, um grupo alquilo em CÇ 3·
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizac d do por y ser 5 e por R e R serem ambos metilo.
- 8 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 ou 7, caracterizado por R ser um grupo 4-clorofenilo.
- 9 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de fórmula (i), prepara do de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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