PT88245B - Processo para a preparacao de derivados de tetrazole antagonistas de leucotrienos - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE TETRAZOLE ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS

Os compostos referidos apresentam a fórmu1 a (I):

(Cus) -t-TíT) oíí em que R₁ é C₁ e C₄ alquilo; R₂ ê C₁ a Cg alquilo ou Cg a Cg alquenilo; Rg ê, por exemplo, hidrogénio, cloro ou bromo; R₄ e Rg são hidrogénio ou C₁ a Cg alquilo; W é de 1 a 6; Z é por exemplo, O ou S; n é de O a 6; R_c e R^ são hidrogénio, hidroxi, halo, ou -O-(Cj a Cg alquilo); e /Tet/ é 1H- ou 2H-tetrazolilo substituido.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (II):

em que /Tet-L-B/ ê um anel 1H- ou 2H-tetrazol1 lo substituido, como, por exemplo, NHg ou HSCHg, com HNR^Rg ou HSR^

Este invento diz respeito a novos agentes químicos os quais são antagonistas leucotrieno selectivos que podem ser usados terapêuticamente no tratamento de desordens alérgicas tal como asma.

A pesquisa na ãrea de reacção alêj; gicas do pulmão forneceu evidência que os derivados de ácido araquidómico formados pela acção de 1ipoxigenases estão relacionados com vários estados de doença. Alguns destes metabolitos de ácido araquidómico foram classificados como membros de uma familia de ácidos eicosatetraenóico designados leucotrienos. Três destas substâncias são correntemente interpretadas como sendo componentes principais do que foi préviamente chamado substância de reacção lenta de anafilaxis (SRS-A).

Durante a última década, a associação de leucotrienos a uma variedade de condições clinicas foi apreciadas. Evidência obtida durante os últimos anos mostrou a presença de leucotrienos na expectoração de doentes com bronquite crónica (Turnbull, et a 1.,Lancet 1 1, 526 (1977 )) e fibrose cistica (Cromwell, et a 1., Lancet II 164 (1981 )), sjj gerindo um papel dos leucotrienos na patologia daquelas doenças. Além disso, Lewis e os colegas flnt. 2· Iromunopharmaco1ogy, £, 85 (1982)J detectaram recentemente material no fluido sinovial reumatóide que reage antigicalmente com anticorpo ao LTD^. Isto pode indicar a existência de factores de permeabilidade do leucotrieno que, juntamente com LTB₄, aumentam o pro cesso inflamatório nas doenças das articulações.

Numa tentativa para tratar as várias condições que têm sido associadas com excesso de leucotrienos, uma variedade de agentes tem sido preparada os quais são antagonistas dos receptores leucotrienos. Ver e.g., a Pa-, tente U.S. Ns. 4 661 505.

De acordo com o presente invento fornacem-se compostos de Fórmula I

I

R ._. R,

JL./ —^z—I

0Í4 ^XRz em que:

é Ca Cg alquil;

R₂ é C₁ a Cg alquil ou Cg a Cg alquenil;

Rg é um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, nitro ou um grupo de fórmula em que R_fl e R& são os mesmos ou diferentes e são um átomo de hidrogénio, C^ a C₄ alquil, fenil, benzil, ou C^ a C₄ acil;

R₄ e Rg são os mesmos ou diferentes e são um áto mo de hidrogénio qu C₁ a Cg alquil;

W é de um a seis;

Z é 0, S ou um grupo de fórmula

-NR (em que R_g é um átomo de hidrogénio, C₁ a C₄ alquil, Cj a C4 acil, fenil, ou benzil);

-δη é 0 a 6;

R e são os mesmos ou diferentes e são c d hidrogénio, hidroxi, halo ou um grupo éter de fórmula -0-(C₁ a Cg alquil);

fTetJ ê um anel 1H- ou 2H-tetrazoli1 disubstituído de fórmula:

A—L—·==Ν ou —L—A em que:

L é 1 ) C₁ a C_1Q alquilideno; ou 2) um grupo de fórmula

-6D

2)

Z~X em que Y ê 1 a3 ligado a A) ; e 5-(tetrazoli1 ); carboxi;

(e o anel fenil está

3) -NRfR , em que R^ e R„ são o mesmo ou diferentes e são um átomo de gidrogénio, a C₄ alquil, fenil, benzil qu a

C₄ ac i 1 ;

ou

4) um grupo de fórmula (0),

- (S)-R em que q é 0, 1 ou 2 e R^ é C a al quil, feni1 ou benzi 1; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I e um suporte farmacêuticamente aceitável. Também fornece métodos para uso no tratamento especificamente da asma, e, em geral, doenças causadas pela libertação de uma grande quantidade excessiva de leucotrienos C_4? e E^.

Na Fórmula I, o termo C₁ a Cg alquil refere-se aos radicais alifãticos lineares e ramificados de 1 a 5 ãtomos de carbono tal como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, amil, isoamil, sec-amil, sec-isoamil (1,2-dimetilpropi1), terc-amil (1,1-dimeti1propi1), hexil, isobecil (4-meti1penti1), sec-hexi1(1-metilpenti1), 2-metilpenti1, 3-metilpenti1, 1 ,1-dimetilbutil, 1,3-dimetilbuti1, 1,2,2-trimeti1propi1, 1,1,2-trimeti1 propil, e analogos. 0 termo C₁ a Cg alquil inclui dentro da sua definição a definição dos termos C₁ a alquil e C^ a Cg alquil.

termo Cg-Cg alquenil refere-se a radicais lineares e ramificados de três a seis átomos de carbono tal como alil, isopropenil, butenil, isobutenil,

3-meti1-2-buteni1, n-hexenil, e análogos.

termo C₁ a C₄ acil inclui formil, acetil, n-propionil, iso-propioni1, n-butanoil, sec-butanoil, e terc-butanoi1. 0 termo halo refere-se a fluoro, cloro, bromo, e iodo.

termo C₁ a C_1Qalqui1ideno refere-se a cadeias hidrocarboneto divalentes lineares ou ramificadas tal como -Ch^-CH(CHg ) - , -C(CHg)₂-, -CH(C₂Hg)-, -CH₂CH₂-CH₂CH(CHg)-, -CH(CHg)CH₂-, -CH(CHg)CH(CHg ) - , _CH_£C(CHg)₂~, -CH₂CH(C₂H₅ )-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CHg)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CHg)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH(C₂Hg)-, —C(CHg ) ₂CH₂CH₂-, -CH(CHg)CH₂CH(CHg)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CHg)₂CH₂CH₂-, -CH^ÍCHg^CH₂-, -CH₂CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CHg )CH₂CH₂CH₂CH₂-, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, ^(CH2⁾10’ -CH₂-CH(CHg)-(CH₂)₄-, -(CH₂)₂-CH(C₂H₅ )-(CH₂)g-,

-CH₂CH(CHg )-(CH₂ )₂-CH(C₂H₅)-(CH₂)₂-, e análogos. 0 termo C₁ a C_1Q alquilideno inclui a definição de grupos alquilideno de cadeia linear ou ramificada da fórmula parcial -(CH₂)(quando n é 1 até 6) que são ligados ao grupo Z~Tet7 num extre-

mo e ao grupo fenil no outro extremo da Fórmula I acima.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis deste aspecto do invento incluem sais derivados de bases inorgânicas, tal como amónia e hidróxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, carbonatos, bicarbonatos, e análogos, bem como sais derivados de aminas básicas orgânicas, tal como aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxi alquilaminas, e análogas. Tais base úteis na preparação de sais deste invento incluem assim hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, eti lenodiamina , ciclohexi lamina , eta_ nolamina, e análogos. As formas salinas de sódio e potássio são particularmente preferidas sendo a forma salina de sódio a mais preferida.

Os especialistas da arte reconhecerão que, quando od grupos alquil ou alquilideno são ramificados, existirão vários esteroisómeros. Este invento não está limitado a qualquer estereoisómero particular mais inclui todos os isómeros individuais possíveis e racematos dos compostos de Fórmula I e Fórmula II. Análogamente, quando um grupo alqueno está presente ambos os isómeros individuais cis e trans e sua mistura estão incluídos como parte deste invento.

Um grupo preferido dos compostos produto final de Fórmula I é formado de compostos em que:

Rj é meti 1;

R₂ é n-propi1;

^R3 ’ ^R4 ’ ^R5 ’ ^Rc ’ ^{e R}d ^{sã0 uni δΐ0Π10 de} hidrogénio;

Z é 0;

W é 1 ; n é 0 ou 1 ;

ft&tj é um grupo de fórmula:

ou _A-X

L = 1 ) C₁ a Cg alquilideno; ou 2) um grupo de fórmula em que Y é um ( e o anel fenil ê também ligado a A) ;

A ê 1 ) 5-(tetrazoli1 ) ;

2) um grupo de fórmula

-NRfRg em que R^ e R^ são cada metil; 3) um grupo de fórmula (0)

-(S)-R_h , em que

-10R_h é meti1 ; qu

4) um ácido carboxílico;

ou um seu sal básico de adição farmacêuticamente aceitável.

Um grupo mais preferido dos compostos produto final anterior são os compostos bis(tetrazo1) em que a 5^â posição do tetrazol interior ê ligada ao anel fenil interior (o anel substituído com R_c e R^) através de um grupo metileno; por outras palavras, em que A é um anel 5-(te trazolil) e n é um. Dois grupos preferidos dos últimos compo_s tos bis(tetrazo1 ) são distinguidos pela posição dos grupos -L-A no interior do anel tetrazolil dentro do grupo N-2 preferido é um grupo mais preferido que tem L como um grupo metileno, trimetiieno, tetrametileno, pentameti1eno, hexametileno, ou um grupo 2,2-dimetil tetrametileno (ligado através da posição C-1 ao grupo A); ou quando L é um grupo de fórmula

-ch₂(em que o grupo fenil está também ligadD a A).

Os compostos mais preferidos nos que imediatamente precedem o grupo mais preferido ocorrem quando L é C^, por outras palavras, um composto de Fórmula

III.

Μ* / \ η/

111 e ο isómero correspondente 2-H(tetrazol extreior) e especialmente o seu sal de sódio.

Um segundo grupo mais preferido dos compostos produto final anterior (preferidos) são os compostos carboxi exteriores (i.e., em que A é carboxi) e 0 tetrazol interior está ligado na 5^a posição ao anel fenil interior por um grupo metileno (i.e., n é um). Um grupo preferido destes compostos ácido exterior ocorre quando o grupo L de ligações exterior é um grupo Cp ou (metileno, trimetileno ou tetrametileno) de cadeia linear. Um grupo mais preferido ocorre quando a cadeia linear Cp C₃ ou exterior ao grupo de ligação L está ligada na posição N-2 do tetrazol interior, e especialmente assim quando o grupo L ligado na posição N-2 é o trimetileno.

Um segundo aspecto do invento é o composto intermediário de Fórmula II.

R χ

\ ·—(CHz) _n—f-Tet-L-B ]

II em que:

R^ é C.j a alquil;

R₂ é C₁ a Cg alquil ou C₃ a Cg alquenil;

R₃ é um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, nitro, ou um grupo de fórmula

-NR R α em que R₌ e R, são os mesmos ou diferentes e são um átomo de hidrogénio, a alquil, fenil, benzil, ou C₁ a C₄ acil;

R^ e Rg são os mesmos ou diferentes e são um átomo de hidrogénio ou C₁ a C₃ alquil;

W é de um a seis;

Z é 0, S ou um grupo de fórmula (em que R^é um átomo de hidrogénio, C₁ a C₄ alquil, fenil, benzil ou C; a C4 acil);

n é Ο a 6;

R_c e R^ são os mesmos ou diferentes e de hidrogénio, hidroxi, halo ou um de fórmula -0-(C₁ a ϋθ alquil);

/Tet-L-Bj ê um anel tetrazolil 1H- ou tituído de fórmula são um átomo grupo éter

2H- dissubs-N—L-B

L-B

em que:

L é 1) C₁ a C_1Q alquilideno; ou 2) um grupo de fórmula —«tr

-(CH₂ )y

em que Y é 1 a 3 e o anel fenil está também 1 igado a B; e

B é 1 ) ciano;

2) halo; ou

3) um grupo de fórmula -COORg-, em que Rg é etil ou um grupo carboxi de protecção.

Os termos grupo carboxi de protecção e carboxi protegido como usados na aplicação referem-se a um dos substituintes do ãcido carboxilico vulgarmente empregados para bloquear ou proteger a funcionalidade do ácido carboxilico enquanto reagem outros grupos funcionais no composto. Exemplos de tais grupos de protecção de ácido carboxílico incluem terc-butil, 4-metoxibenzi1, benzidril (difenilmetil), benzil, para-nitrobenzi1, 2,4,6-trimetoxibenzi1, tritil, 4-metoxitriti1, 4,4'-dimetoxitriti1, e 4,4¹,4-trimetoxitritil e metades análogas. As espécies de grupo de prote£ ção carboxi empregados não são criticas desde que o ácido ca£ boxílico derivado seja estável à condição da(s) reacção(ões) subsequente(s) (tal como alquilação) noutras posições dos produtos finais de Fórmula I e os intermediários de Formula II e podem ser removidos no local apropriado sem disrupção do resto da molécula. Grupos de protecção de ácido carboxilico preferidos incluem benzil, benzidril (difenilmeti1 ) para-nitro-15benzil e 4-metoxibenzi1, sendo os mais preferidos benzidril e para-nitrobenzi1. Grupos de protecção carboxi análogos usados na arte heterociclico estão anãlogamente englobados nos termos anteriores. Exemplos adicionais destes grupos são observados em E. Haslam in Protective Groups in Organic Chemistry, J.E.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y.,

973, Chapter 5, and T.W. Greene, .Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y. 1981, Chapter 5.

Um grupo preferido dos compostos intermediários de Fórmula II ocorre quando:

R₁ é met i 1 ;

R₂ ê n-propi 1 ;

^R3 ’ ^R4 ’ ^R5 ’ ^Rc ’ ^{e R}d ^{sao cac}*^{a um} hidrogénio;

Z é 0;

W é 1 ; n é 0 ou 1 ;

/Tet-L-Bj é um anel tetrazolil 1H- ou 2H- disubstituido de fórmula:

L é 1 ) C₁ a Οθ alquilideno; ou 2) um grupo de fórmula

-(CH₂)_y

em que Y é um (e o anel fenil está também ligado a B); e

B ê ciano, bromo, ou ester etilico.

Os grupos de intermediários mais úteis ocorrem dentro do grupo de intermediários preferidos anteriores. 0 primeiro tal grupo tem B como ciano, o segundo tem B como éster etilico, e o terceiro tem B como bromo. Todos os três grupos têm n igual a 1; assim a 5^a posição do anel tetrazolil interior está ligada através de um grupo metileno ao anel interior.

grupo anterior de intermediã rios ciano (B ê ciano) contem mais dois grupos preferidos.

Um de tal grupo tem o grupo L de ligação interior como um Cp Cg ou alquilideno de cadeia linear /metileno, trimetileno ou tetramet i leno , respect i vamente_7, cujo grupo L está ligado à posição N-1 do anel tetrazolil interior. 0 outro gr£ po preferido de intermediários ciano ocorre quando L é metileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno ou 2,2-dimetiitetrametileno, (em que a posição C-1 do grupo tetrametileno está ligado a B), ou quando L ê um grupo de fÔ£ mula

-17-CHz

/ (em que o anel fenil está ligado a B), e L por sua vez está ligado ao outro extremo da posição N-2 do grupo tetrazolil interior. Este último grupo de intermediários ciano contem um composto especialmente útil, em que L é um grupo Cg alquilideno de cadeia linear (i.e., trimetileno).

grupo anterior (mais útil) de intermediário de éster etílico (i.e., B é o éster etílico) também contem um grupo de compostos preferidos. 0 grupo preferido tem L com um grupo alquilideno Cp Cg ou C₄ de cadeia linear (i.e., metileno, trimetileno ou tetrametileno). Um gr£ po mais preferido tem adicionalmente um extremo de tal grupo L ligado à posição N-2 do anel tetrazolil interior.

terceiro dos grupos anteriores mais úteis é o grupo bromo de intermediários (B ê bromo). No grupo bromo, os compostos em que L ê trimetileno, pentametileno, ou hexametileno, são preferidos, e especialmente assim quando um extremo destes grupos L é ligado à posição N-2 do anel tetrazol interior. Outro grupo preferido de compostos bromo ocorre quando L ê trimetileno o qual se liga a um extre mo da posição N-1 do tetrazol interior.

De acordo com outro aspecto do invento fornece-se um processo para a preparação de compostos

de Fórmula I.

Os compostos finais (Fórmula I) são sintetizados a partir dos presente compostos intermediários por métodos bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, quando B na Fórmula II é halo, o intermediário pode ser convertido no intermediário ciano (B = ciano) ou nos produtos finais em que A é o grupo amina -NR_fR_g ou o grupo tioéter-S-R^. Assim, o intermediário halo pode reagir com uma fonte de anião cianeto m-cleofilico sob condições S^2. Tipicamente, o cianeto de sódio ou potássio (normalmente em excesso) reagiu com o intermediário halo num solvente polar, aprótico (tal como dimeti1sulfóxido ou N,N-dimetilformamida) a temperaturas preferivelmente elevadas (50⁹C para a temperatura de refluxo da mistura, embora a temperatura ambiente seja também aceitável).

Os intermediários halo podem ser convertidos nos produtos finais mercapto por reacção do intermediário halo com o correspondente alquil, fenil ou benzil mercaptan. A reacção é efectuada num solvente polar aprótico tal como dimetilsulfóxido. 0 aquecimento da mistura reagente é opcional. Sob condições análogas o produto final amina (A = -NR^Rg) pode ser sintetizado a partir do sistema intermediário halo. A amina (ou amida) apropriada HNR_fR_g é combinada com o intermediário halo (preferivelmente com um grande excesso de amina), num solvente aprótico tal como acetonitrilo a baixar temperaturas.

Os produtos final mercapto sintetizados a partir do intermediário halo podem ser convertidos nos compostos sulfóxido e sulfona correspondentes (Fórmula I, q é 1 ou 2, respectivamente) usando um agente de oxidação mo-, derado. 0 periodato de sódio é o reagente de escolha para a sintese do composto sulfóxido. 0 reagente periodato e o produto final sulfureto combinam-se em solventes polares, normalmente próticos (tal como uma mistura de água/metanol) e

agitamos à temperatura ambiente ou abaixo. Os perácidos são reagentes efectivos para conversão do produto final sulfureto no produto final sulfona. 0 sulfureto é dissolvido num solvente inerte (tal como os clorohidrocarbonetos, e particularmente diclorometano). 0 perãcido, tal como Scido meta-cloroperbenzóico, é adicionado lentamente e a mistura agitada à temperatura ambiente. Um ligeiro excesso do perácido está preferivelmente presente.

intermediário ciano de Fórmula II (B ê ciano) pode ser convertido ou no produto final 5-(tetrazolil) (A ê 5-(tetrazoli1), ou os produtos final carboxi com os seus sais por métodos conhecidos na arte. Assim, os intermediários ciano são tratados com uma azida de metal alcalino como azida de sódio, cloreto de amónio, e (opcionalmente) cloreto de lítio num solvente não reactivo de alto ponto de ebulição tal como N,N-dimetilformamida (DMF), preferivelmente a temperaturas de cerca de 60⁹C a cerca de 125⁹C.

Alternativamente, azida de tri-(n-buti1)tin ou azida de tetrametilguanidinio, num solvente tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dietoxietano, ou análogos, podem ser usados em lugar da azida de metal alcalino, cloreto de amónio, cloreto de lítio e DMF.

Como acima indicado, um método para sintetizar o produto final carboxi (Fórmula I, A = carboxi) ê hidrolizar os intermediários ciano. A hidrólise envolve geralmente o aquecimento do derivado ciano em álcool aquoso na presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou potássio. Outro método para sintetizar os produtos final carboxi ê a hidrólise do éster intermediário (Fórmula II, B ê um grupo de fórmula -COORg). Por exemplo, quando Rg é etil, o. intermediário éster etílico é tratado com solução aquosa de hidróxido de sódio ou potássio a uma temperatura elevada (tal como 50⁹C até à temperatura de refluxo da mistura). 0 produto

ácido livre pode ser isolado por acidificação (por exemplo, com ácido clorídrico 5N) da mistura reagente (arrefecida).

Se R é um grupo de protecção carboxi, o grupo é removido por métodos bem conhecidos na arte. Assim, o éster benzidril pode ser removido por aquecimento do éster num ácido orgânico forte tal como ácido trifluoroacético ou ácido acético. Os sais dos produtos carboxi finais são produzidos por reacção do ác£ do livre com a base apropriada numa maneira normal.

Os produtos desejados das reacções enteriores podem ser isolados por meios convencionais, e preferivelmente por cromatografia. A cromatografia de coluna ê um método preferido, e uma coluna cromatogrãfica de alta pressão sobre silica gel oferece uma via muito eficiente de purificação dos produtos finais.

Os intermediários de Fórmula. II são feitos por uma variedade de métodos. Para fins de conveniência a discussão sintética seguinte será dividida de acordo com os dois tipos amplos de padrão de substituição do tetrazol interior. Assim, a primeira classe de reacções (Reacções de classe 1) sintetiza intermediários em que /Tet-L-B_7 (o tetrazol interior) está ligado ao grupo de ligação interior na posição 5 e é de fórmula:

ou b-lZÍ

' A segunda classe de reacções (classe 2) sintetiza intermediários onde /Tet-L-Bj tem a

configuração oposta e é de fórmula:

Há duas reacções principais de

Classe 1; uma envolve a alquilação do tetrazol interior quando o tetrazol é já uma parte do resto da molécula, a outra envolve o agrupamente do grupo de ligação interior por combinação de duas outras sub-unidades completas (uma contendo a cetofenona e uma contendo o anel tetrazol interior).

A primeira reacção de classe 1, chamada para fins de conveniência alquilação do núcleo tetrazol, ê apresentada a seguir no Esquema 1:

ESQUEMA 1

X-L-B ( reagente de alquilaçãc)

II

No Esquema anterior, R₁ até R$,

R_c, Rj, Z, B, L, W e n são como para a fórmula II. X ê um bom grupo de libertação para as reacções S_N2, e é preferivelmente cloro ou bromo. (Notar que o tetrazol do material pode também ser isómero 2-H, ou sal de metal alcalino de ou o- isómero 1H- ou 2H-).

A reacção apresentada no Esquema anterior envolve normalmente quantidades aproximadamente equj_ molares do material e reagente de partida, embora outras relações, especialmente aqueles em que o reagente de alquilação está em excesso, sejam operativas. A reacção é mais bem efectuada num solvente polar, aprótico, empregando um sal de metal alcalino do material de partida tetrazol, ou na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino. Condições de reacção preferidas envolvem o emprego do sal de sódio tetrazol mono-substltuido (4) ou em dimetilformamida ou tetra hidrofurano, juntamente com carbonato de potássio num solvente tal como acetona ou metil etil cetona, ou numa mistura de acetonitrilo e hexametilfosforamida. Quando o grupo de libertação é bromo, uma quantidade catalítica de um sal iodeto, tal como iodeto de potássio, pode ser adicionada para acelerar a reacção. A temperatura de reacção vai de cerca da temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo da mistura reagente. Quando se empregam temperaturas elevadas, a

reacção fica normalmente completa em 1-4 horas.

núcleo de alquilação tetrazol representado no Esquema 1 origina ambos os isómeros N-1 e N-2 tetrazol (inferior) dos intermediários. Estes isómeros podem ser separados por técnicas padrão em qualquer um dos estágios intermédios ou após formação dos produtos finais. Tais técnicas incluem cristalização fraccionada ou de preferência técnicas cromatográficas de coluna, tal como cromatografia líquida de alta pressão.

A segunda das duas reacçoes de Classe 1 é apresentada a seguir como o Esquema 2:

ESQUEMA 2

d

R

R

L-B (Precursor tetrazol j

II

Nq Esquema anterior as variáveis R^ até Rg, R_c, R^, W, Z, n, e L são as mesmas que para a fórmula II. B ou ê ciano ou um grupo de fórmula -COOR,-. Finalo ρ mente, X é um bom grupo de saída para as condições SN , e ê especialmente um grupo cloro ou bromo.

A reacção apresentada no Esquema II anterior emprega normalmente quantidades equimolares do Substrato Cetofenona e Precussor Tetrazol, embora estequiometrias diferentes sejam completamente operativas. A reacção é mais bem efectuada em solventes não reactivos tal como cetonas, especialmente acetona ou metil etil cetona, ou em dimetilformamida, e na presença de uma base (preferivelmente um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, e mais preferivelmente carbonato de potássio). Especialmente quando X é cloro um catalizador tal como iodeto de potássio ou sódio pode ser adicionado para aumentar a velocidade da reacção. Alternativamente, etanol e um equivalente de hidróxido de sódio por equivalente de Precursor Tetrazol podia ser um meio de reacção para o Esquema 2. A reacção pode ser efectuada a temperaturas próximas da temperatura ambiente até ao ponto de ebulição da mistura reagente, sendo preferida a primeira.

Os dois tipos principais de Reacções da Classe 2 (i.e., os produtos da reacção possuem tetrazóis interiores ligados ao grupo de ligação interior através da posição N-1 ou N-2) são apresentados a seguir como os Esquemas 3 e 4.

A primeira de tal reacção alquila o tetrazol interior com o resto do grupo interior de ligação (ligado à cetofenona). Esta alquilação de tetrazol interior está apresentada no Esquema 3 a seguir:

-25/RO

-ÚL-zR2

ESQUEMA 3 /·—(^cHz)_n-X ( Grupo Electrófilo de Ligação) —'4 .·—L—CO2R0

N—Ν' (tetrazol Nucleofilo )

II

No Esquema 3 anterior produzem-se ambos os isómeros N-1 e N-2 do tetrazol interior. A variável n ê uma das seis, enquanto todas as outras variáveis usadas que são uma parte da Formula II têm 0 mesmo significado que a Fórmula II. X no Grupo de Ligação Electrófilo é um bom grupo de libertação S_N2, e é preferivelmente cloro ou bromo.

A alquilação do Esquema 3 pode empregar quantidades do grupo de Ligação Electrófilo e Tetrazol Nucleófilo, embora a reacção seja operativa usando 0 excesso de qualquer composto. A reacção usa solventes polares, apróticos, tal como cetonas (a cetona, metiletilcetona), e preferivelmente metiletilcetona. Uma base fraca (tal como car bonato de sódio ou potássio) é adicionada em pelo menos uma quantidade equimolar de aucleófilo Tetrazol a fim de converter 0 tetrazol na forma aniónica in situ. Quando 0 grupo de

1ibertação X é bromo, junta-se preferivélmente uma quantidade catalítica de iodeto de potássio ou sódio. A reacção é efectuada de cerca de 25⁵C até à temperatura de refluxo da mistura. A reacção fica tipicamente completa em duas horas. Os isómeros do produto tetrazol são preferivelmente separados por cromatografia de coluna sobre silica, e mais preferivelmente com cromatografia liquida de alta pressão eluida com um gradiente de acetato de etilo em hexano mais 1% de ácido acético ou metanol em cloreto de metileno.

A segunda das reacções de Classe II é uma sequência em três partes de uma acilação de amina, sendo a desidratação da amida resultante no cloreto de imino, seguida pela ciclização do cloreto de imino em tetrazol. Esta sequência de reacção ê a seguir apresentada como o Esquema 4.

Ri ϊ / \ hZ ·=· ,Ra /

\ f

z

I \,

R₄ [ ] - [ 'hucled'

ESQUEMA 4 ·—(C) —Z·==·

Rz

11) Eucled}-”( CH₂ )

-27/·-1- (CHa)_n-NHz ( Precursor Amina!

) Z\/ ^L-CN (cloreto de acil

Ϊ

Z\

- N

L-CN (ciano Amida!

Eesidratação ) Inúcled—(CH₂ )_n~N=Z^ (cloreto de Imino)

L-CN ia) MNa

II) [nucleij— (CH₂ ) - N

«-L-CN

No Esquema anterior, só se produzem os intermediários em que a ligação interior estâ acoplada à posição que são também usadas em conjunção com os intermediários de Fórmula II são como definidos para a Fórmula II.

A reacção anterior de icilação da amina é efectuada sob condições padrão Schotten-Baumann (i.e., condições alcalinas aquosas). A reacção usa preferivej_ mente uma quantidade aproximadamente equimolar de Precursor Amina e cloreto de Acilo. (0 Cloreto de Acilo é normalmente formado imediatamente antes da reacção do ácido por métodos padrão e usado sem purificação adicional). A temperatura da reacção é normalmente cerca de 0^eC. A reacção fica normalmente completa em cerca de 4 horas.

produto é normalmente isolado por cromatografia liquida de alta pressão sobre sílica gel eluida com tolueno/acetato de etilo.

A ciano amida resultante e desidratada ou com cloreto de tionilo ou com fosgénio na presença de uma base sequestrante tal como piridina para obtermos o cloreto de imino. De novo, quantidades equimolares de Ciano Amida e SOC1₂ com COC1₂ são normalmente usadas. A reacção ê preferívelmente efectuada numa atmosfera seca inerte. 0 solvente é geralmente um altamente polar, aprótico tal como éter (por exemplo, éter dietílico ou dimetoxietano). A reacção é agitada a O^c até cerca da temperatura ambiente. 0 cloreto imino resultante é usado sem purificação adicional.

A reacção finai no esquema anterior usa um azido de metal alcalino para efectuar a ciclização do cloreto imino num tetrazol. As condições de reacção para esta reacção são as da conversão dos intermediários ciano de Fórmula II (B = ciano) nos produtos final tetrazol de Fórmula I (A = (5-tetrazoli1)).

Muitos dos reagentes e materiais de partida nos anteriores Esquemas 1 até 4 são conhecidos na arte, e alguns são também comercialmente disponíveis. Por exemplo, muitos dos vários precursores, materiais de partida e reagentes são discutidos em Marshall et al., U.S. Patent N⁹ 4 661 505, de 28 de Abril de 1987, Goldsworthy et al., U.S. Patent N⁹ 4 595 540, de 27 de Junho de 1986, R.D. Dillard EPO Patent Application Publication N⁹. 132 366, publicada em 30 de Janeiro de 1985 e EPO Patent Application Publication N⁹.

063; 110 541; 132 124; e 146 333, todas as quais são aqui incorporadas para referência.

Mais especialmente, o precursor Nucleófilo Tetrazol do Esquema 2 anterior pode ser sintetizado na maneira apresentada no Esquema 5:

-30) ®-Z

ESQUEMA 5

(Precursor Nucleofilo Protegido) ₁₆) X-L-B (Reagente de Alquilação) > ©-zí/ /—^(CHs)n—γ \=s \

L-Q (Precursor Tetrazol Protegido)

e) HZ—< ;·—(CHa)

DL,

•L_B (Precursor Tetrazol)

No Esquema anterior, Z, R_£, R_d, n, L e B são como descritos para a Fórmula II. X é um bom grupo de libertação tal como cloro ou bromo, e P é um grupo hidroxi, mercaptan ao amino, conforme necessário.

' A primeira reacção no Esquema 5 é uma alquilação do tetrazol, produzindo uma mistura de N-1 e

N-2 isómeros do Nucleófilo Tetrazol protegido. 0 grupo hidroxi, mercaptan ou amino de protecção ê a seguir removido para obtermos o necessário Tetrazol Nucleófi1ico. Ús vários grupos de protecção e métodos para a sua remoção e substituição são conhecidos na especialidade e são observados em trabalhos padrão tal como T. W. Greene, Protective Groups in Organic Syr[ thesis, John Wiley and Sons, New York, 1981.

Os maiores precursores para as reacções de Classe II podem também ser produzidos por métodos bem conhecidos na especialidade. Ambas as Reacções do Esquema 3 e Esquema 4 empregam um precursor de Fórmula IV geral segui nte:

IV em que todas as variáveis excepto G são como descritas nos Esquemas 3 e 4, e G ê cloro, bromo ou amino. (A parte da molécula de IV contida entre parêntesis será representada pelo símbolo /'núcleo/ a seguir no Esquema 6). A síntese de precursor de Fórmula IV é apresentada a seguir no Esquema 6;

ESQUEMA 6

Ra

S) / Ri —(Λ) —Halo (substrato cetofenona) \ X ^{T w} •OH \₂

R *_R_d

18) HZ—\_(ch₂) -oh \ X ⁿ (Precursor de Hidroxi Tetrazol)

19) ZT)úcleo7-(CH₂)_n-0H (núcleo Hidroxialqui1)

7) Znúcleo7-(CH₂)_n-Halo: (grupo Electrófilo de Ligação)

9) /húcleo/-(CH₂)_n-NH₂ (Precursor Amina)

No Esquema 6, as variáveis em ambos o Substrato cetofenona e no Precursor Hidroxialqui 1 Tetra^ zol são como definidos para o Esquema 2. Além disso, o Núcleo Hidroxialqui1 é sintetizado de acordo com as condições de reac ção apresentadas no Esquema 2. Claro que, algum sub-produto indesejável resultará de alquilação sobre o grupo hidroxi errado, i.e. o hidroxi do grupo ’(C^H2) As conversões do grupo hidroxi no grupo halo e do grupo halo no grupo amina primária são feitas por métodos bem conhecidos na especialidade (tal como a sintese Gabriel).

-330 Esquema 7 a seguir, apresenta a sintese para o Nucleófilo Tetrazol do Esquema 3:

ESQUEMA 7

20) NC-L-B (precursor ciano)

tri(n-buti1)tin azida

No Esquema 7, L é como definido para a fórmula II e B ou é um grupo da Fórmula -COORg ou é ciano. A reacção anterior emprega as mesmas condições que a reacção análoga convertendo os intermediários ciano de fórmu la II aos produtos final tetrazol (A = 5-(tetrazol i1) de Fór mula I. (Quando B acima ê também ciano, uma grande quantidade do precursor ciano é usada em relação ao reagente tin azi da.

De acordo com outro aspecto deste invento fornece-se o uso de compostos de Fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, no tratamento de um ma-34-

mifero que sofre de ou susceptível a qualquer condição cara£ terizada por uma libertação excessiva de leucotrienos.

Os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de qualquer condição, incluindo condições clinicas, a qual é caracterizada por libertação excessiva de leucotrienos C₄, D₄, ou E₄. Estas condições incluem reacções hipersensitivas tipo imediato tal como asma. Os compostos descritos neste invento deverão também aliviar alguns dos si£ tomas de bronquite crónica e fibrose cística e possivelmente artrite reumatôide em virtude da sua capacidade para antagonizar leucotrienos. Os compostos são também úteis para inibição de efeitos cardiovasculares de leucotrienos tornando-os assim úteis no tratamento de condições tal como choque e doe£ ça cardíaca isquémica.

termo libertação excessiva de leucotrienos refere-se a uma quantidade de leucotrienos suficiente para causar a condição suficiente associada com tal quantidade. A quantidade de leucotrieno que é considerada como sendo excessiva dependerá de uma variedade de factores, incluindo o (s) leucotrieno(s) especifico(s) envolvido(s) a quantidade de leucotrieno necessária para causar a condição particular, e as espécies de mamiferos envolvidos. Como será apreciado pelos especialistas da arte, o sucesso do tratamento de um mamifero que sofre de ou susceptível a, uma condição caracterizada por uma libertação excessiva de leucotrienos com um composto de Fórmula I, será medido pela regressão ou prevenção dos sintomas da condição. Os compostos de Fórmula I fornecem níveis sanguíneos excepcionalmente elevadas.

antagonismo leucotrieno dos pro dutos finais reivindicados foi demonstrado pelo processo de teste seguinte:

Porquinhos da índia Hartley, macho, pesando 200-450 gramas foram mortos por decepitação. Uma

secção do ileo terminal foi removido, o lumem limpo, e o tecido dividido em segmentos de 2,5 cm. Os ileos foram montados em banhos de tecido de 10 ml contendo solução de bicarbonato Krebs com a composição seguinte em mmoles/1itro: KC1, 4,6; CaCl₂.2H₂0, 1,2; MgS0_4<7H₂0, 1,2; NaCl, 118,2; NaHC0₃, 24,8; e dextrose, 10,0. 0 fluido do banho foi mantido a 37⁹C e arrefecido com 95 por cento de oxigénio e 5 por cento de C0~. Além disso o tampão continha 1 χ 10 M de atropina para reduzir a actividade ideal espontânea. Fizemos medições isométricas com um tradutor Grass FT03C de força-deslocamento e registamos num poligrafo Grass como uma variação de gramas na força. Uma força passiva de 0,5 g foi aplicada aos tecidos. Apõs um período apropriado de equilíbrio, obtivemos respostas de control submaximal simples ao LTD₄ puro. Apõs cinco minutos de exposição do ileo a uma droga experimental, a concentração de control de LTD₄ foi adicionado a banho de tecido.

A resposta do ileo ou LTD^ na presença da droga foi comparada à resposta na ausência da droga. Obtivemos vários graus de antagonismo LTD₄ usando 2-4 concentrações diferentes de um composto experimental num ileo simples. A concentração antagonista que produziu 50% de inibição das respostas LTD₄ (-log ICg₀) foi interpolada a partir destes dados usando regressão linear.

A partir das drogas nesta série, fizemos uma análise mais detalhada do antagonismo LTD₄. Nestas experiências, obtivemos curvas cumulativas de concentrações resposta ao LTD₄ no ileo e traqueia em porquinhos da índia. Isto foi seguido por incubação de 30 minutos com várias concentrações da droga experimental. A curva concentração resposta ao LTD₄ foi a seguir repetida na presença do antagonista. Usamos sõmente uma concentração do antagonista num tecido simples. Calculamos os valores Κ_β pelo método de Furthgott /Ann. N.Y. Acad. Sei.,,139, 553 (1967)/ usando a equação seguinte.

<fAntagoni sta7

Relação de Dose

As relações de dose refere-se à concentração de agonista necessária para reduzir 50 por cento da resposta máxima (ED_5Q) na presença do antagonista, dividida pela ED^g na ausência do antagonista. Os cálculos foram efectuados com a ajuda de um computador e um traçador digital. O log negativo da dissociação Κ_β (ρΚθ) é dado para alguns dos compostos na tabela a seguir.

teste dos compostos de fórmula I nestes dois processos é resumido na Tabela I.

-37TABELA II

A Percentagem de Inibição LTD^ despertou contracções ileais

Exemplo N² -log ΙΟ^θ ρΚθ

15	-	6,65
16		6,01
17	-	6,45
21	7,76	-
22	7,93	-
23	7,85	-
24	8,42
25	7,72	-
26	8,09	-
27	-	7,38
28	-	7,70
29	-	7,64
31	7,55	-
32	7,24	-
33	7,70	-
34	7,26	-
35	7,93	-
36	-	7,63
37	-	6,37
38	-	7,90
39	-	6,50
40	-	6,37

De acordo com um aspecto adicional deste invento fornece-se uma formulação farmacêutica com preendendo um composto de fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em associação com um ou mais seus supor-38-

tes ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos ou formulações do presente invento, podem ser administrados pelas vias oral e rectal, tópicamente, parenteralmente, por exemplo, por injecção e por infusão continua ou descontinua intra-arterial, na forma de, por exemplo, pastilhas, rebuçados, pastilhas sub-linguais, sãquias, pilulas, elixires, suspensões, aerosóis, untimentos, por exemplo, contendo de 1 a 10% em peso, do composto activo numa base apropriada, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções e suspensões injectáveis em meio fisiológicamente aceitável, e pós empacotados estéreis adsorvidos sobre um suporte material para produzir soluções injectáveis. Vantajosamente para este fim, as composições podem ser fornecidas na forma de dosagem unitária, contendo preferivelmente cada dosagem unitária de cerca de 5 a 500 mg. (de cerca de 5 a 50 mg no caso de administração parenteral ou inalação, e de cerca de 25 a 500 mg no caso de administração oral ou rectal) de um composto de Fórmula I. Dosagens, terapêuticamente efectivas, e assim antagonizadoras do leucotrieno, de cerca de 0,5 a 300 mg/kg, por dia, preferivelmente 0,5 a 20 mg/kg, do composto de fórmula I a ser administrado, embora se compreenda c1aramente,.evidentemente, que a quantidade do composto ou compostos de Fórmula I a serem realmente administrados seja determinada por um médico, tomando em aten ção todas as circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrada e a escolha da via de administração, e portanto a gama de dosagem anterior preferida não pretende limitar de qualquer modo o âmbito do presente invento.

As formulações farmacêuticas do presente invento, consistirão normalmente de pelo menos um composto de Fórmula I misturado com um suporte ou diluído por um suporte, ou fechado ou encapsulado por um suporte ingestivel na forma de uma cápsula, sáquia, pílula, papel ou outro contentor ou por um contentor rejeitável tal como uma ampola.

Um suporte (ou diluente) pode ser um material sólido, semi-sólido ou liquido que serve como veículo, excipiente ou meio para a substância terapêutica activa.

Alguns exemplos dos suportes formacêuticamente aceitáveis que podem ser empregados na formulação farmacêutica do presente invento são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, propileno glicol, parafina liquida, parafina mole branca, caulino, dióxido de silício fumado, celulose micro-cristalina, silicato de cálcio, silica, polivinilpirrolidona, álcool cetoesteari1, amido, amidos modificados, goma acácia, fosfato de cálcio, manteiga de cacau, esteres etoxilados, óleo de teobroma, óleo arachis, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope, metil celulose, monolaurato de polioxietileno sorbitan, lactato de etil, hidrobenzoato de metil e propiltrioleato de sorbitan, sesquiolato de sorbitan e álcool Dleilo e propelantes tal como tricloromonofluorometano, diclorodifluorometano e dic1orotetraf1uoroetano. No caso das pastilhas, um lubrificante pode ser incorporado para evitar a aderência e a ligação dos ingredientes em pó nos corantes e na função da maquina de fazer pastilhas. Para tal fim podemos empregar por exemplo estearatos de alumínio, magnésio ou cálcio, talco ou óleo mineral.

Formulações farmacêuticas preferidas do presente invento são cápsulas, pastilas, supositórios, soluções injectãveis, cremes e untimentos. Especialmente preferidas são formulações para aplicação de inalação, tal como aerosol, para ingestão oral e soluções injecção intravenosa.

Um invento farmacêutico preferido do presente invento compreende uma quantidade terapêuticameji. te efectiva dos compostos preferidos de Fórmula I, e um supor te farmacêuticamente aceitável, compreendendo as formulações mais preferidas uma quantidade terapêuticamente efectiva do

-40composto do Exemplo 24 (ou um seu sal básico de adição farmacêuticamente aceitável) ou o sal de sódio do composto do Exem pio 24 e um suporte farmacêuticamente aceitável.

Métodos preferidos para o tratamento de um mamífero que sofre, ou susceptivel a, qualquer condição caracterizada por uma libertação excessiva de leucotrienos C₄, D₄, e E₄, os quais compreendem a administração ao referido mamífero de uma quantidade leucotrieno antagonizante do composto do Exemplo 24 (ou um seu sal farmacêuticamente aceitável), o sal de sódio do composto do Exemplo 24, ou um composto dos compostos preferidos da Reivindicação 1.

Os Exemplos e Preparações seguir^ tes são fornecidos meramente para ilustrar adicionalmente o invento.

O âmbito do invento não deve ser entendido como consistindo meramente dos Exemplos seguintes.

Nos Exemplos e Preparações seguir^ tes, o ponto de fusão, espectro de ressonância magnético nuclear, cromatografia liquida de alta pressão, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, metiletilcetona , 1,2-dimetoxietano e hexametilfosforamida são abreviadamente m.p., n.m.r., HPLC, EA, DMF, MEK, DME e HMPA, respectivamente.(Os pontos de fusão assinalados são incorrectos ).

Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear foram obtidos num instrumento General Electric Modelo QE-300 300MHz ou um instrumento Bruker 270 MHz. HPLC foram obtidos em Waters Associates Prep 500$ Escala Preparatória HPLC equipada com colunas PREPPAK$ 500 de silica.

EXEMPLO 1

Etil 5-/(4-((4-aceti 1-3-hidroxi -2-propilfenil)metoxi)fen i1)met i 1/-2H-tetrazol-2-(5-vaieroato) e o correspondente 1H-tetrazo1 - 1 -isómero

Dissolvemos o sal de sódio de 1/2-Hidroxi-3-propil-4-((4-(1H-tetrazo1-5-ilmetil)fenoxi)meti1)feni 1/etanona (15,0 g; 0,038 mol) em DMF (150 ml). Juntamos etil 5-bromovalerato (22,99 g; 0,11 mol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reagente foi deitada em água e extraida (3χ) com acetato de etil. 0 extracto de acetato de etil foi lavado com água salgada e seco sobre sulfato de sódio. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o concentrado foi cromatografado por HPLC.numa coluna de silica gel eluida isocráticamente com uma mistura 9:1 de tolueno:acetato de etil para obtermos o. 2H-tetrazol-2-isómero com um rendimento de 11,8 g. 0 solvente eluido foi a seguir mandado para uma mistura 7:3 de to 1ueno:acetato de etil e o 1H-tetrazol-1 -isómero foi obtido com um rendimento de 4,0 g. 0 2H-tetrazol-2-isómero tinha as propriedades seguintes: n.m.r. (300 MHz, CDClg)^:

1.0 (t, 3H); 1,24 (t, 3H); 1,6 (m, 4H); 2,04 (m, 2H); 2,36 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,61 (m, 2H); 4,13 (q, 2H); 4,2 (s, 2H); 4,6 (t, 2H); 5,08 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, IH); 7,25 (d, 2H); 7,6 (d, IH); 12,66 (S, IH).

Análise Calculada para ^C27^H35^N4°5^:

Teórica: C, 65,57; H, 6,93; N, 11,33

Observada : C, 65,64; H, 6,92; N, 11,54.

-420 1H-tetrazol-1-isómero tinha as propriedades seguintes: n.m.r. (300 MHz, CDCl^)^ :

1,0 (t, 3H); 1,24 (t, 3H); 1,6 (m, 4H); 1,8 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,7 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 4,24 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 6,91 (d, 2H); 7,0 (d, IH); 7,14 (d, 2H); 7,62 (d, 2H); 12_;66 (s, IH).

Análise Calculada para ^C27^H34^N4°5^:

Teórica : C, 65,57; H, 6,93; N, 11,33; Observada : C, 65,77; H, 7,03; N, 11,31.

EXEMPLO 2

Etil 5-/(4-((4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenil )metoxi )feni1)metil7-2H-tetrazol-2-(4-butirato) e o correspondente 1H-tetrazol-1 -isómero.

Num processo análogo ao do Exemplo 1, conbinaram-se os reagentes e quantidades seguintes.

Sal de sódio de 1-/2-hidroxi-3-propi1-4-((4-(1H-tetrazol-5-ilmeti1)fenoxi)meti1)feni l/et anona (15,0 g ; 0,38 mol ) ;

Etil 4-bromobutirato (21,4 g; 0,11 mol); e

DMF (150 ml ).

O isolamento do produto em bruto e cromatografia foram efectuados pela maneira usual originando 11,2 g do 2H-tetrazol-2-isómero: n.m.r. (300 MHz, CDC1₃)£:

1,0 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,35 (m, 4H);

2.63 (s, 3H); 2,7 (m, 2H); 4,13 (q, 2H); 4_Z18 (s, 2H);

4.64 (t, 2H); 5,06 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, IH);

7,15 (d, 2H); 7,6 (d, IH); 12,66 (s, IH) .

Análise Calculada para ^C26^H32^N4°5^:

Teórica: C, 64,98; H, 6,71; N, 11,66; Observada: C, 65,13; H, 6,63; N, 11,50.

A cromatografia também originou 4,8 g do 1H-tetrazol-1-isómero; n.m.r. (300 MHz, CDC1₃)<5(t, 3H); (t, 2H); (m, 4H); (d, 2H);

1,26	(t, 3H); l/6	(m,
2,62	(s, 3H); 2,64	(m,
5.08 }	(s, 2H); 6,92	(d,
	(d, IH); 12,66	(s,

Z ^u

2H); 2,06 (m, 2H); 2,32 2H); 4_Z14, (q, 2H); 4,26 2H); Ί,0 (d, IH); 7 16 IH) . ⁷

Análise Calculada para ^C26^H32^N4°5

Teórica: C, 64,98; H, 6,71; N, 11,66 Observada: C, 64,91; H, 6,74; N, 11,61.

EXEMPLO 3

Et il-5-/”( 4-((4-Acet il-3-hiaroxi-2-propilfenil ) met oxi )fenil)metil_7-2H-tetrazol-2-(2-acetato) e o correspondente 1H-tetrazol-1 -isómero

Num processo análogo ao do Exemplo 2, combinaram-se os reagentes e quantidades seguintes:

Sal de sódio de 1 -/2-hidroxi-3-propi1 -4-((4-(1H-tetrazol-5-ilmeti1)fenoxi)metil)feni ljeta nona (15,0 g; 0,38 mol);

Etil 2-Bromoacetato (19,4 g; 0,11 mol); e

DMF (150 ml ) .

normal originaram 8,2 g de 2H processamento e cromatografia tetrazo1-2-isómero : n.m.r. (270

MHz ,	CDC13)S:
	1	Z°	(t,	3H);	lz31
(s,	3H); 2;	64	(m,	2H);	4;24
(s,	2H); 5;	35	(s,	2H);	6Z88
(d,	2H); 7,	58	(d,	IH);	12,6

(t,	3H);	1,6	(m, 2H); 2;6
(s,	2H);	4,26	(q, 2H); 5,05
(d,	2H);	7/θ	(d, IH); Ί .23
(s	, IH)

Análise Calculada para ^C24^H28^N4°5^:

Teórica : C, 63,70; H, 6,24; N, 12,38; Observada : C, 61,91; H, 6,23; N, 11,97.

-45A cromatografia também originou

8,2 g do isómero 1H-tetrazol: m.p: 105^sC; n.m.r. (270 MHz,

CDC1₃)§:

°7 9

(t,

3H);

1;

12

(t,

3H);

5

(m,

2H); 2?63

(s,

5H);

4,05

(q,

2H);

4,

26

(s,

2H);

5;

12

(s

, 2H); 5,5

<s,

2H);

6,95

(d,

2H);

V

04

(d,

1H);

7Z

2

(d,

2H); 7Z8

(d,

1H);

12 ? 7

(s,

1H) .

Analise Calculada para

Teórica: Observada:

^C26^H32^H4°5^:

C, 63,70; H, 6,24; N, 12,38; C, 63,50; H, 5,96; N, 12,39;

EXEMPLO 4

5-/T(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1 )metoxi)feni1)metil7-2H-tetrazol-2-acetonitrilo e o correspondente 1H-tetrazol-1-analog

Juntamos o sal de sódio de 1-/2-hidroxi-3-propi1-4-((4-(1H-tetrazo1-5-ilmeti1)fenoxi)meti 1/ etanona (17,3 g; 0,045 mmol) a THF (200 ml). Após agitação durante 5 minutos, a mistura gelou. Juntamos hidróxido de sódio 0,5N (1-2 ml) e o gel dissolveu-se. Juntamos 2-bromoace tonitrilo (6.g ; 0,5 mol; 3,5 ml) e a solução reagente foi aquecida à temperatura de refluxo e agitamos durante 3 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e o filI

trado foi reduzido in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etil. A solução de acetato de etil foi lavada com ãgua e água salgada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e o filtrado foi levado à secura e in vacuo. 0 residuo resu]_ tante foi cromatografado por HPLC numa coluna de silica gel, eluida primeiro com tolueno, e a seguir uma mistura 9:1 ιοί ueno : acetato de etil após o composto anterior ter sido eluido. 0 rendimento do composto 2H-tetrazol-2-isómero foi 6,9 g:

m.p. 101-103-C ; n.m.r. (300 MHz, CDClg ) $

1,0 (t, 3H); 1,6 (q, 2H); 2,6 (s, 3H);

2_;7 (t, 2H); 4,2 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,5 (s, 2H); 6 9 (d, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 12 7 (s, 1H).

Análise Calculada para ^C22^H23^N5°3

Teórica : C, 65,17; Η, Observada : C, 65,61; Η,

5,72; N, 17,27;

5,56; N, 17,16.

rendimento do 1H-tetrazo1 -1 -isómero foi 8,6 g; m.p. 89-92^sC; n.m.r. (300 MHz, CDClg)^:

1,0 (t,

3H);	ϊ/6	(q.	2H);	2,65 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 4,4 (s,
2H);	5,0	(s,	2H);	5,1 (s, 2H); 7,0 (d+d, 3H); 7,2 (d,
2H);	7.6 /	(d,	2H);	12z7 (s, 1H).

Análise Calculada para 0₂2Η₂₃Ν₅0₅:

Teórica: C, 65,17; H, 5,72; N, 17,27; Observada: C, 65,34; H, 5,83; N, 17,02;:

EXEMPLO 5

5-/(-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1)metoxi)feni1)metil/-2-(3-bromopropil)-2H-tetrazol e o correspondente 1-isómero.

sal de sódio de 1-/2-hidroxi-3-propil-4-((4-(1H-tetrazo 1-5-ilmet i1)fenoxi)meti1)feni 0etanona (15 g; 0,039 mol) foi adicionado a THF (150 ml) e a quantidade minima da solução de hidróxido de sódio 1N foi adicionada â solução efectiva. Juntamos 1,3-dibromopropano (12,12 g; 0,06 mol) e a solução reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reagente foi concentrada in vacuo. Juntamos água ao concentrado e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (3χ). Juntamos camadas orgânicas, lavamos com água, secamos sobre sulfato de sódio, filtramos, e concentramos. 0 residuo resultante foi cromatografado por HPLC numa coluna de silica gel elu/ da com uma mistura de 9:1 to 1ueno:acetato de etilo para obter mos 3,0 g de um óleo amarelo claro do 2H-tetrazol-2-isómero do produto anterior

Analise Calculada para

Teórica : C, 56,68; H, 5,58; N, 11,50;

n.m.r. (300 MHz, CDClg)S*:

1,0 (t, 3H); 1,6

A cromatografia também originou 2,0 g do 1H-tetrazole-1 -isómero: n.m.r. (300 MHz, CDClg)^:

(t,	3H);	1/6	(9/	2H);	2/3
(t,	2H);	3/3	(t,	3H);	4Z3
6;9	(d,	2H);	7,0	(d,	IH);
12Z	7 (s,	IH)	•

(q, 3H); 2,6 (s, 3H); 2.6 (s, 2H, t, 2H); 5,1 (s, 2H);

7,15 (d, 2H); 7_;6 (d, IH);

Análise Calculada para

Teórica: C, 56,68; Observada: C, 58,60;

^C23^H25^N4°3^Br:

H, 5,58; N, H, 5,91 ; N,

11,50;

11,93.

EXEMPLO 6

5-Z’54-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1)metoxi)feni1)meti l7-2H-tetrazoi-2-(4-butironitri1 o) e o correspondente 1-isómero.

Num processo análogo ao do Exemplo 4, o sal de sódio de 1-/2-hidroxi-3-propil-4-((4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)fenoxl)metil)fenií7etanona (17,3 g; 0,045 mol) foi dissolvido em THF (200 ml) e a seguir juntamos hidró xido de sódio 0,5N (1 ml). Juntamos 4-bromobutironitrilo (7,4 g; 0,05 mol) e a mistura reagente foi agitada à temperatura de refluxo durante a noite. A mistura reagente foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi lavada com água e a seguir seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado por HPLC numa coluna de silica gel eluida com um gradiente de tolueno para 8:2 to-491ueno:acetato de etil para obtermos 9,9 g do 2H-tetrazol-2-isómero:

m.p. 82-84°C; n.m.r. (300 MHz, CDCl₃) ô: 1,0 (t, 3H);

(q, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 4,2 (s, 2H); 4,7 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d,

2H); 7,0 (d, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 12,7 (s, 1H).

Analise Calculada para ^C24^H27^N5°3^:

Teórica: C, 66,50; H, 6,28; N, 16,16;

Observada: C, 66,76; H, 6,41; N; 16,29.

A cromatografia também originou

6,2 g do 1H-tetrazole-1-isómero como um óleo; n.m.r. (3Ό0 MHz,

CDC1₃) δ: 1,0 (t, 3H); 1,6 (q, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,4 (t, 2H); 2.65 (s, 3H); 2,7 (q, 2H); 4,25 (t, 2H); 4,3 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,1 (d, 2H);

7,6 (d, 1H); 12,7 (s, 1H).

Análise Calculada

Teórica : Observada :

para ^C24^H27^N5°3^:

C, 66,50; H, 6,28; C, 67,12; H, 6,28;

N, 16,16; N, 15,75.

EXEMPLO 7

5-/4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1)metoxi)feni l/-2H-tetrazol-2-(4-buti ronitrilo):

Juntamos 1-72-hidroxi-3-propil-4-774-(1 H-tetrazol-5-i 1 )fenoxf)met i L?fen i l7etanona (10 g; 0,026 mol) a acetona (100 ml) e juntamos um excesso de carbonato de potássio (sólido). A mistura reagente foi agitada durante 30 minutos seguida pela adição de 4-bromobutironitri1 o (4,4 g; 0,03 mol). A mistura reagente resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Juntamos água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etil foi lavado com água, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em HPLC usando uma coluna de silica gel eluida com uma mistura de 9:1 tolueno:acetato de etil. Este processo originou o produto em epígrafe:

m.p. 108-110°C:n.m.r . (300 MHz,

CDC1₃) δ: 1,0 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,4-2,6 (m, 4H); 2,6 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (m,

3H); 7,6 (d, 1H); 8,1 (d, 2H); 12,7 (s, 1H).

Análise Calculada para ^23^Η25^Ν5θ3^:

Teórica : C, 65,86; H, 6,01; N, 16,70; Observada : C, 66,16; H, 6,27; N, 16,05.

EXEMPLO 8

5-7(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1)metoxi)feni1)metil7-2H-tetrazol-2-(5-valeronitri10) e 0 correspondente 1H-tetrazol-1 -isómero.

-51Num processo análogo ao do Exemplo 6, combinamos os reagentes e quantidades seguintes:

Sal de sódio de 1-/2-hidroxi-3-propi1-4-((4-(1H-tetrazol-5-ilmeti1)fenoxi)metll)feniljetanona (17,3 g ; 0,045 mol);

THF (200 ml );

Solução de hidróxido de sódio 0,5N (1 ml); e

5-bromovaleronitrilo (8,1 g; 0,05 mol);

Depois do processamento usual, o residuo foi cromatografado por HPLC numa coluna de silica gel eluida com um gradiente de tolueno limpo numa mistura de 7:3 tolueno:acetato de etilo para obtermos o 2H-tetrazol-2-isómero como um óleo (9,5 g):

n.m.	r. (300	MHz,	CDC13) ô	: XZ	0 (t,	3H); 1,6-1,8 (m,	6H);
2,2	(g, 2H);	2z4	(t, 2H);	2,6	(s,	3H); 2,7 (t, 2H);
4Z2	(s, 2H);	4;6	(t, 2H);	5/1	(s,	2H); 6,9 (d, 2H);	7,0
(d,	IH); 7,2	(d,	2H); 7,4	(d,	IH);	12,7 (s, IH).

Análise Calculada para

Teórica : C, 67,09; H, 6,53; N, 15,65;

Observada : C, 67,32; H, 6,48; N, 15,68.

1H-tetrazo1 -1 -isómero foi obtido como um óleo (6,7): n.m.r. (300 MHz, CDC1₃)£: 1,0 (t, 3H);

1,5-1,7 (m, 6H); 1,9 (q, 2H); 2,3 (t, 2H); 2,65 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 4,1 (t, 2H); 4,3 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H);

7.0 (D, 1H); 7,1 (d, 2H);<7,6 (d, 1H); 12,7 (s, 1H).

Análise Calculada para ^C25^H29^N5°3^:

Teórica : C, 67,09; H, 6,53; N, 15,65; Observada : C, 67,28; H, 6,79; N, 15,48.

EXEMPLO 9

5-/’(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1)-metoxi )feni1 )meti l7-2-(5-bromopentanil)-2H-tetrazo1

Num processo análogo ao Exemplo 5, combinaram-se os reagentes e quantidades seguintes:

Sal de sódio de 1-/2-hidroxi-3-propi 1-4-( (4-(1 H -tetrazol-5-ilmeti1)fenoxi)meti1)fenil?etanona (10 g ; 0,026 mol);

,5-dibromopentano (6,9 g; 0,03 mol);

Carbonato de potássio (5 g); e

MEK (150 ml).

A mistura anterior foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. 0 processamento e cromatografia foram como com o Exemplo 5 para obtermos 4,2 g, 31,3% de rendimento de 2H-tetrazol-2-isómero do produto em epígrafe como um óleo amarelo claro: n.m.r. (300 MHz, CDClg) $: 1,0 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 2H); 2,6 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, 1H);

7,3 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 12,7 (s, 1H).

-53Anãlise Calculada para C₂₅Hg₁N^OgBr:

Teórica : C, 58,25; H, 6,06; N, 10,87; Observada : C, 58,13; H, 6,13; N, 10,64.

EXEMPLO 10

5-/”(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-prop ilfen i1)metoxi)fen i1)metilJ7-2H-tetrazol - 2- (6-hexanonitri 1 o).

5-/(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propi lfeni 1 )metoxi )feni 1 )meti 17-2 -(5-bromopentanil )-2H-tetr^<azol (3,9 g; 0,0075 mol) foi dissolvido em DMSO (30 ml). Juntamos cianeto de potássio (0,975 g; 0,015 mol) e a reacção foi empapada à temperatura ambiente durante 6 horas. Juntamos água (250 ml) e a papa e a mistura extraídas com acetato de etil.

conjunto das camadas de acetato de etil foi lavado com água e água salgada, seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado in vacuo. 0 residuo foi cromatografado por HPLC numa coluna de silica gel eluida com uma mistura 9:1 tolueno:acetato de etil para obtermos 2,7 g, 77,1% de rendimento do produto (2H-tetrazol-2-isómero) em epígrafe:

					n.m.r.	(300 MHz,
CDCl	3) δ	: 1	7°	(t, 3H); 1,5 (m,	2H); 1,6	(m, 2H); 1,7
(m,	2H);	2/	05	(q, 2H); 2,3 (t,	2H); 2,6	(s, 3H); 2,7
(t,	2H);	4;	2	(s, 2H); 4,6 (t,	2H); 5,1	(s, 2H); 6,9
(d,	2H);	7;	0	(d, IH); 7,3 (d,	2H); 7,6	(d, IH); 12;7
(s,	IH).

-54Anãlise Calculada para ^C28^H37^N5°3^:

Teórica : C, 67,66; H, 6,77; N, 15,15; Observada ; C, 67,80; H, 6,80; N, 14,99.

EXEMPLO 11

5-/(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1)metoxi)feni1)meti 1J-2H-tetrazol-2-(7-heptanonitrilo).

Num processo análogo ao Exemplo 7, usamos os reagentes e quantidades seguintes:

Sal de sódio 1 -/2-Hidroxi-3-propi 1 -4-((4-(1 H-tetrazol-5-ilmeti1)fenoxi)meti1 )fenil/etanona (10 g ; 0,026 mol);

MEK (100 ml);

carbonato de potássio: (5 g); e

7-bromoheptanonitrilo (5,7 g; 0,03 mol).

A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reagente foi processada da maneira usual. 0 resíduo foi cromatografado por HPLC numa coluna de silica gel, eluida com uma mistura de 8:2 tolueno:acetato de etil para obtermos 2,7 g do 2H-tetrazol-2-isómero como um óleo amarelo claro: n.m.r. (300 MHz, CDClg)

1,0 (t, 3H); 1,4 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 2,0 (q, 2H); 2,3 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 4,2 (s, 2H);

4,6 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,3 (d,

2H); 7,6 (d, 1H); 12,7 (s, 1H).

Análise Calculada para ^27^33^5θ3^:

Teórica : C, 68,19; H, 6,99; N, 14,73;

Observada : C, 68,34; H, 7,20; N, 14,49.

EXEMPLO 12

5-/(4-((4-Ac et il-3-hidroxi-2-etij_ fenil )metoxi )feni 1 )meti 1,7-2-(6-bromohexi 1)-2H-tetrazol.

Os reagentes e quantidades seguir^ tes foram combinados em acetona (50 ml):

1-/2-Hidroxi-3-et iI-4-((4-(1H-tetrazol-5-ilmeti1)fenoxi)meti1)feni1/etanona (8,5 g; 0,0241 mol ) ;

1,6-dibromohexano (7,32 g; 0,03 mol); e

Carbonato de potássio (5,3 g; 0,004 mol);

A mistura anterior foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura foi deitada em água e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução de hidróxido de sódio diluido, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. 0 residuo foi cromatografado por HPLC numa coluna de silica gel eluida primeiro com tolueno e a seguir com uma mistura de 5% de acetato de etil em tolueno. A partir da cromato-56grafia recolhemos as fracções contendo 4 g do 2H-tetrazol-2-isómero do produto em epígrafe como um óleo:

1,18	(t,	3H);		32	(m,	2H);
2,0	(m,	2H) ;	2,	62	(s,	3H);
4l2	(S/	2H);	4;	56	(t,	2H);
7,0	(d,	1H);	7;	24	(d,	2H);

n.m.r. (300 MHz, CDC1₃) δ:

48 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,72 (q, 2H); 3,38 (t, 2H); 5,06 (s, 2H); 6,91 (d, 2H);

7,6 (d, 1H); 12,66 (s, 1H).

Análise Calculada para ^C25^H31^N4°3^Br:

Teórica : C, 58,75; H, 6,00; N, 10,82; Observada : C, 58,42; H, 6,19; N, 10,72.

EXEMPLO 12A

5-í’(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-prop ilfen i1)metoxi)fen iI)met il-2-(6-bromohexil)-2H-tetrazol.

Num processo análogo ao do Exemplo 12 anterior, combinamos os reagentes e quantidades seguiii tes :

Sal de sódio de 1-Z)2-hidroxi-3-propi 1-4-((4-(1H-tetrazol-5-ilmeti1)fenoxi)meti1)feni V7et anona (7,28 g; 0,02 mol);

,6-dibromohexano (4,88 g; 0,02 mol)

-SI

Acetonitrilo (100 ml); e

HMPA (50 ml).

A mistura anterior foi agitada ã temperatura ambiente durante 48 horas e a seguir o produto em bruto foi isolado e cromatografado como no Exemplo 12. Este processo originou 3,7 g do 2H-tetrazol-2-isómero:

n.m.r. (300

MHz, CDC1₃) Ô: 1,0 (t, 3H); 1_;34 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); lj6 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,6 (s, 3H),

2,66 (m, 2H); 3,36 (t, 2H); 4,2 (s, 2H); 4,56 (t, 2H);

5,08 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, 1H); 7_Z21 (d, 2H);

7,6 (d, 1H); 12,66 (s, 1H).

Análide calculada	para	C26H33	N4O3	Br:
Teórica	: C,	58,98;	H,	6,28;	N, 10,58;
Observada	: c,	59,95 ;	H,	6,47;	N, 10,41.

EXEMPLO 13

5-/(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-etΠ fenil)-metoxi)fenil)meti L7-2H-tetrazol-2-(6-heptanonitrilo).

5-/-(4-( (4-Aceti 1-e-hidroxi-2-eti 1feni1)metoxi)feni1)meti 17ç2-(6-bromohexil)-2H-tetrazol (3,7 0,0072 mol) e cianeto de sódio (7,2 g) foram dissolvidos em DMSO (25 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente

-58durante 1 hora e a seguir diluida com água e extraída com ace tato de etilo. 0 conjunto dos extractos de acetato de etil foi lavaod três vezes com água e a seguir seco sobre sulfato de sódio. Os extractos secos foram levados à secura in vacuo para obtermos 3,2 g de um resíduo do produto em epígrafe (2H-te trazo1):

n.m.r. (300 MHz,

CDC1₃) δ: 1,18 (t, 3H); 1,36 (m, 2H); l_y5 (m, 2H);

1.65 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2_;32 (t, 2H); 2_;63 (s, 3H);

2,72 (q, 2H); 4,2 (s, 2H); 4^56 (t, 2H); 5,06 (s, 2H);

6,90 (d, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,6 (d, 1H);

12.65 (s, 1H).

Análise calculada para: (<26^H31^N5⁰3^:

Teórica: C, 66,79; H, 6,95; N, 15,58;

Observada: C, 65,54; H, 6,23; N, 14,26.

EXEMPLO 14

5-Z(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-prop i lf en i 1 )metoxi )fenil)metil7-2H-tetrazol-2-(5-(2,2-dimetilpen_ tanonitrilo)) e 0 correspondente 1H-tetrazo1 -1 -isómero.

Num processo análogo ao do Exemplo 11, combinamos os reagentes e quantidades seguintes:

Sal de sódio de 1-/2-hidroxi-3-propil-4-((4-(1H-tetrazol-5-ilmeti1Jfenoxi)meti1)feni1/etanona (9,3 g;

0,024 mol);

MEK (100 ml);

carbonato de potássio: (4 g, 0,024 mol);

iodeto de (4-ciano-3,3-dimeti1)buti1 (5,7 g ;

0,024 mol ).

A mistura reagente anterior foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após o processamento usual, o resíduo foi cromatografado por HPLC so bre uma coluna de silica gel eluido numa mistura de 9:1 to lueno: acetato de etilo. A cromatografia originou o 2H-tetra^ zo1-2-isómero do produto anterior em epígrafe como um óleo:

n.m, (t, 3H); 1,15 (s, 6H); 1,6 (m, (s, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,7 (t, 2H);

5,1 (s, 2H); 6,9

2H);

7,6 (d, IH); 12,7 (s, IH).

(d, 2H); 7,0

r. (300 MHz, CDC1₃ ) δ: 2H); 2,1 (t, 2H); 2,3 4,2 (s, 2H); 4,6 (t, (d, IH); 7^3 (d, 2H);

Análise calculada para ^C27^H33^N5°3' Teórica: C, 68,19; H, 6,99; N,

Observada: C, 68,40; H, 7,27; N,

14,73;

14,51

A cromatografia também originou 0 isómero 1H-tetrazol do produto anterior em epígrafe como um óleo:

CDCl-	j)	Ô :		(t,	3H);	f1
2H);	2;	15	(s,	2H);	; 2,6	(S,
2H);	4;	25	(s,	2H);	; 5.1	(S,
1H);	7z	2	(d,	2H) ;	7.6 /	(d,

n.m.r. (300 MHz, (s, 6H); 1,6 (m, 2H); 1,7 (t, 3H); 2,7 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d,

1H); 12,7 (s, 1H).

Análise calculada para ^C27^H33^N5°3^: Teórica: C, 68,19; H, 6,99; N, 14,73;

Observada: C, 70,28; H, 7,29; N, 13,42,

EXEMPLO 15

5-/(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1 )-metoxi)feni1)meti1/-2-(3-(dimetilamino)propil)-2H-tetrazol.

Num processo análogo ao do Exemplo 17 combinamos os reagentes e quantidades seguintes:

5-Z*(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1)metoxi)feni1)meti l7-2-(3-bromopropil)-2H-tetrazol (3 g; 0,006 mol);

Acetonitrilo (50 ml); e

Dimetilamina (excesso grande)

A mistura foi arrefecida e agita-61-

da a 0⁹C durante 5 horas. O produto em bruto foi isolado e cromatografado como no Exemplo 14, com a excepção que o elue£ te era uma mistura 9,5:0,5 cloreto de meti leno :metanol conter^ do mais 0,5% de dietilamina. 0 processo originou 2,4 g, 88,9% de rendimento do produto (2H-tetrazol-2-isómero)em epígrafe como um óleo amarelo:

n.m.r. (300

MHz, CDC1₃) 6: 1,0 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,1 (m 2H); 2,2 (s, 6H); 2,3 <q, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 4,2 (s, 2H); 4,6 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,. O (d, IH);

7,3 (d, 2H); 7,6 (d, IH); 12,7 (s, IH).

Análise calculada para: ^C25^H33^N5°3^: Teórica: 0,66,50; H, 7,37; N, 15,51;

Observada: 0,66,71; H, 7,28; N, 15,58.

EXEMPLO 16

5-7( 4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)-metoxi)fen i1)meti 17-1 -(3-(dimeti1amino ) - propi1)-1Htetrazo1

Juntamos 5-7(4-((4-aceti1-3-hi droxi-2-propilfen i1)metoxi)feni1)meti l7-1-(3-bromopropil)-1Htetrazol (2,0 g; 0,004 mol) a acetonitrilo (40 ml). Dimetilamina (grande excesso) foi arrefecida numa garrafa reagente não aberta e a seguir adicionada à solução de acetonitrilo.A mistura foi arrefecida e agitada a 0⁹C durante 5 horas e a se

guir concentrada in vacuo. Juntamos água ao concentrado e a solução aquosa foi extraída com acetato de etilo. Juntamos as camadas de acetato de etil, lavamos com água, secamos sobre sulfato de sódio, filtramos, e concentramos à secura in vacuo. 0 residuo foi cromatografado por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, eluida isocráticamente com uma mistura de 9,5:0,5% cloreto de metileno: metanol e junta^ mos 0,5% de dietilamina) para obtermos 1,4 g, rendimento de 77,8% do produto em epígrafe como um óleo amarelo:

n.m.r. (300 MHz, CDC1₃) δ: 1,0 (t, 3H);

1,6 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2_χ 1 (s, 6H; m, 2H); 2,6 (s, (s, 2H); 5,1 (s, (d, 2H); 7,6 (d,

3H); 2,65 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 4,3

7'

2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, IH) ; 7,15

IH); 12,7 (s, IH).

Análise calculada para: £·25^Η33^Ν5θ3^: Teórica: C, 66,50; H, 7,37; N, 15,51

Observada: C, 66,74; H, 7,22; N, 15,59.

EXEMPLO 17

5-/(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1 )-metoxi)feni1)meti 1/-2-(3-metiltiopropi1)-2H-tetrazol

Dissolvemos 5-/(4-((4-aceti 1-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fen i1)met i17-2-(3-bromopropi1) -2H-tetrazol (3,1 g; 0,006'mol) em DM50 (20 mol). Juntamos um

grande excesso de sulfureto de metil e sódio e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. Juntamos água (100 ml) e a mistura reagente foi extraida com acetato de etil, lavamos com água e água salgada, secamos sobre sulfato de magnésio, filtramos e concentramos in vacuo. 0 residuo foi cromatografado por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, eluido com uma mistura de 9:1 tolueno: acetato de etil) para obtermos 2,1 g, 77,8% de rendimento do produto em epigrafe como um óleo amarelo o qual cristalizou após repouso:

n.m.r. (300 MHz,

CDC1₃) δ: 1,0 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 4,2 (s, 2H);

4,7 (t, 2H); 5,1 (s, IH); 6,9 (d, 2H) ; 7,0 (d, IH); 7,3 (d, 2H); 7,6 (d, IH); 12,7 (s, IH).

Análise calculada para

Teórica: C, 63,41; H, 6,65; N.12,32;

Observada: C, 63,62; H, 6,70; N,12,70.

EXEMPLO 18

5-/( 4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil )metoxi )fenil )metil7-2H-tetrazol-2-(,<-(p-tolunitrilo)

Num processo análogo ao do Exemplo 11, combinamos os reagentes e quantidades seguintes:

1-/2-Hidroxi-3-propil-4-((4-(1H-tetrazo 1-5-ilmeti1) fenoxi)meti1 )fenil/etanona (11 g; 0,03 mol);

acetona (100 ml);

carbonato de potássio (6,9 g; 0,05 mol); e tÀ-bromo-p-tolunitri lo (6,3 g; 0,032 mol).

A mistura anterior foi agitada du rante 72 horas a 25^aC e o produto em bruto isolado da maneira usual. 0 resíduo foi cromatografado por HPLC sobre silica usando uma mistura de 5% de tolueno em acetato de etil para obtermos o 2H-tetrazo1-2-isómero (5,0g):

n.m.r. (300 MHz, CDCl₃) δ:

1₇O (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,66 (m, 2H);

4_;2 (s, 2H); 5,06 (s, 2H); 5,76 (s, 2H); 6,9 (d, 2H);

7,0 (d, IH); 7,23 (d, 4H); 7,43 (d, 2H); 7,6 (d, IH);

7_?68 (d, 2H); 12,66 (s, IH).

Análise calculada para	C28H27N	5°3:
Teórica:	C,	69,84;	H, 5,65;	N,	14,54;
Observada:	c,	70,85 ;	H, 5,94;	N,	13,43.

EXEMPLO 19

5-/(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propi lfen i 1) -metox i )fenil)7-2-(3-bromopropil)-2H-tetrazol

Combinamos sal de sódio de 1-/2-hidroxi-3-propi 1-4 -((4-(1 H-tetrazol-5-i 1 )fenoxi )meti 1 )feni 1_7 etanona (5g; 0,013 mol), 1,3-dibromopropano (3,5 g; 0,18 mol) e MEK (50 ml) com carbonato de potássio (4,15 g; 0,025 mol) juntamos potássio e a mistura reagente foi agitada à tempera-

tura ambiente durante a noite. A solução reagente foi concentrada sob pressão reduzida. 0 volume do concentrado foi du plicado pela adição de ãgua e a solução resultante foi extraí_ da com acetato de etil (3X). Juntamos as camadas de acetato de etil, lavamos com água, secamos sobre sulfato de sódio, filtramos, e concentramos in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, eluido com uma mistura de 9:1 to 1ueno:acetato de etil) para obtermos 5,0 g, 82% de rendimento do produto em epígrafe:

n.m.r. (300 MHz CDC1₃) δ: 1,0 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,6 (s and t, 5H); 2_χ7 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 4,8 (t, 2H);

5,15 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); d, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,1 (d, 2H); 12,7 (s, 1H).

Análise calculada para Teórica: C, 55,82; Η, Observada: C, 55,95; H,

22^25^4θ3^^Γ' 5,32; N, 11,84; 5,28; N, 11,76.

EXEMPLO 20

5-/4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)feni1J-2H-tetrazol-2-(4-butironitrilo)

Juntamos 5-/4-((acetil-3-hidroxi-2-propilfeni1)metoxi )feni17-1H-tetrazo1 (10 g; 0,026 mol) a acetona. Juntamos carbonato, de potássio (excesso) à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minu-66tos. Juntamos 4-bromobutironitrilo (4,44 g; 3 ml; 0,03 mol) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambien te. Juntamos água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etil. As camadas de acetato de etil foram trata das e cromatografadas como no Exemplo 19 para obtermos 4,8g, 43,6% de rendimento do produto em epígrafe:

m.p.: 108-110°C; n.m.r. (300 MHz, CDC1₃) δ: 1.0 (t, 3H); 1.6 (m, 2H); 2.4-2.6 ((dois con juntos de múltiplos, 4H); 2.6 (s, 3H); 2.7 (t, 2H); 4.8 (t, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.0-7.1 (dois d, 3H); 7.6 (d, 1H); 8.1 (2, 2H); 12.7 (s, 1H).

Análise calculada para: Teórica: C, 65,86; Η,

Observada: C, 66,16; Η, ^C23^H25^N5°3^:

6,01 ; N, 16,07; 6,27; N, 16,50.

EXEMPLO 21

1-/’2-Hidroxi-3-propil-4-/74-/Y’1(1H-tetrazol-5-ilmetil-1H-tetrazol-5-il/metil/fenoxi/metil/ fen i1/etanona

Dissolvemos 5-/(4-((4-aceti 1-3hidroxi-2-propil fenil )metoxl)feni1)meti 1/ -1H-tetrazo1 -1 -(ace tonitrilo) (8,6 g; 0,021 mol) em DME (100 ml). Juntamos tri-(n-buti1 )tin azida (21,1 g; 0,063 mol) e a mistura reagen te foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 3 dias. A mistura reagente foi arrefecida e deitada numa solução 50/50 de tolueno/ácido cloridricD diluido (1 litro). A

-67mistura acidificada foi agitada durante várias horas, originando um óleo. 0 solvente foi decantado a partir do óleo. 0 óleo foi dissolvido em etanol e a seguir o etanol foi remov/ do in vacuo. (0 processo do etanol foi repetido uma vez). 0 residuo foi dissolvido em acetato de etil (200 ml) e junta mos hexano à solução até se formar nebulosa. Após repouso, formou-se um precipitado a partir da solução nebulosa, o pre cipitado foi recolhido por filtração para obtermos 7,7 g do produto em epigrafe:

m.p.: 148°-150°C; n.m.r. (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,9 (t, 3H); 1_; 5 (q, 2H); 2,,6-2,8 ( picos m sobrepostos 5H); 4,3 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H);

7,1 (d, IH); 7 ,2 (d, 2H); 7,8 (d, IH); 12,.7 (s, IH).

Análise calculada para ^Ε22^Η24^Ν8θ3^: Teórica: C, 58,92; H, 5,37; N, 24,99;

Observada: C, 59,20; H, 5,44; N, 24,72.

EXEMPLO 22

-/2-Hidroxi-3 -(propil )-4-//4-//2-(1H-tetrazol-5-i Imet il)-2H-tetrazol-5-il/metil7fenoxi7 metil7fen i17etanona

Dissolvemos 5-/(4-((4-aceti1-3hidroxi -2-prop ilf enil )metoxi)fen i1)metil/-2H-tetrazol-2-(acetonitrilo) (6,9 g; 0,017 mol) em DME (100 ml). Juntamos tri (n-butil )tin azida (17 g; 0,05 mol) e a mistura reagente foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 3 dias.A

-68mistura reagente foi arrefecida e deitada numa mistura 50/50 de ácido clorídrico diluído e tolueno. 0 óleo resultante foi recolhido e precipitado a partir da mistura de acetato de etil/hexano para obtermos 2,3 g do produto em epígrafe: m.p. 137--139-C; n.m.r.: (300 MHz, DMSO-dg) : 0,9 (t,3H); 1,5 (m, 2H); 2,6-2,7 (s e sobrepostas, 5H); 4,2 (s, 2H), 5,2 (s, 2H); 6,4 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (d, 2H);

7,8 (d,1H); 12,7 (s, 1H).

Análise calculada para ^C22^H24^N8°3^:

Teórica: C, 58,92; H, 5,39; N, 24,99;

Observada: C, 59,15; H, 5,41; N, 24,74.

EXEMPLO 23

-/2 -Hldroxl-3-propi 1-4-//4-//1/3-(1 H-tetrazol - 5-i 1)propi 1/ -1 H-tetrazo 1 - 5-i Imet i 1/-fenox i_7 fen i1/etanona

Dissolvemos 5-/(4-((4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenil )metoxi )fen i 1 )met i 1_7 -1 H-tetrazol -1 - (4butironitri10) (6,2 g; 0,014 mol) em DME (100 ml). Juntamos tri(n-buti1)tin azida (14,5 g; 0,043 mol) e a mistura reagente foi agitada à temperatura de refluxo durante 3 dias e a se guir arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reagente foi deitada numa mistura 50/50 de tolueno/ácido clorídrico aquoso diluído e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. 0 óleo assim obtido foi isolado por decantação dos solventes. 0 óleo foi dissolvido duas vezes em etanol e lavado à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etil (150 ml).

-69Junatmos hexano à solução de acetato de etil até à solução se tornar nebulosa. Após repouso formou-se um óleo. 0 óleo foi cromatografado por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, eluida com um gradiente de cloreto de metileno limpo numa mistura 9:1 de cloreto de metileno:metanol). Juntamos as fracções resultantes contendo o produto e levamos à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etil. Junta mos hexano à solução até ao ponto de turvação. Formou-se um óleo após repouso e a solução foi arrefecida num frigorifico durante a noite. Formou-se um sólido quando a solução arrefe cida foi agitada. 0 sólido foi recolhido por filtração. 0 só lido era o produto em epígrafe:

n.m.r. (300 MHz,

DMSO-d₆) δ: 0,9 (t, 3H); 1,5 (q, 2H); 2,5 (q, 2H); 2,6 (s and t, 5H); 2,9 (t, 2H); 4,3 (s, IH); 4,5 (t, 2H);

5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, IH); 7,2 (d, 2H); 7,8 (d, IH); 12,7 (s, IH).

Análise calculada para ^C24^H28^N8°3^: Teórica: C, 60,49; H, 5,92; N, 23,51;

Observada: C, 60,47; H, 5,81; N, 23,51.

EXEMPLO 24

1-/2-Hidroxi-3-propil -4-//4-//2/3-(1H-tetrazol-5-il)propil7-2H-tetrazol-5-il7metil7-fenoxi/ met iI7fen i 1 /etanona

-70Dissolvemos 5-/(4-((4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fenil)metil7-2H-tetrazol-2-(4-butironitrilo) (7 g; 0,016 mol) em DME (50 ml). Juntamos tri (n-buti 1 )tin azida (16,3 g; 0,048 mol) e a mistura reagein te foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 3 dias. A mistura reagente foi arrefecida à temperatura ambien^ te e deitada numa mistura de tolueno/hexano/ácido clorídrico aquoso a 10% (125 ml/125 ml) (25 ml em 225 ml)). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e recrista1izado a partir de uma mistura de etanol e ãgua para originar 5,6 g; 71,8% de rendimento do produto em epígrafe:

m.p 118-121°C; n.m.r. (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.9 (t, 3H); 1.5 (m, 2H); 2.4 (m, 2H);

2.6-2.7 (s, 3H; t, 2H); 2.9 (t, 2H); 4.1 (s, 2H); 4.7 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.1 (d, IH); 7.2 (d, 2H); 7.8 (d, IH); 12.7 (s, IH).

Análise calculada para Teórica: C, 60,49; H, Observada: C, 60,88; H,

24^H28^N8°3^:

5,92; N, 23,52; 5,85; N, 23,51 .

sal de sódio foi formado por dissolução do tetrazol livre anterior (12,55 g; 0,0263 mol) em metanol. Juntamos solução de hidróxido de sódio 1N (26,3 ml) e a solução foi agitada durante 30 minutos. 0 solvente foi removido in vacuo. Formou-se uma espuma a qual foi seca sob vácuo a 30-40⁹C e era 11,8 g, 85,3% de rendimento do sal de sódio do composto em epígrafe: m.p. 85-90⁹C; n.m.r. (300 MHz, DMS0-d₆)è : 0,9 (t, 3H); 1,4-1,6 (q, 2H); 2,2 (q, 2H);

2,6-2,8 (picos sobrepostos 7H); 4,2 (s, 2H), 4,7 (t, 2H);

5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, 1H) 7,2 (d, 2H); 7,8 (d, 1 H)'

12,7 (s, 1H).

Análise calculada para Cg^h^yNgOgNa: Teórica: C, 57,82; H, 5,46; N, 22,48;

Observada: C, 57,24; H, 5,79; N, 21,46.

EXEMPLO 25

1-/2-Hidroxi-3-propi 1-4-//4-//1 /4-1 H-tetrazol - 5-i 1 )but i 17 -1 H-tetrazol - 5-i 1/met i l_/-fenoxi/meti1/feni 1/etanona e o seu sal correspondente

Dissolvemos 5-/(4-((4-aceti 1 -3-hidroxi-2-propilfen i1)metoxi)fen i1)meti17-1H-tetrazol-1 -(5-valeronitrilo) (6,7 g; 0,015 mol) em DME (100 ml). Juntamos tri-(n-buti1)tin azida (15,2 g; 0,045 mol) e a mistura rea gente foi aquecida à temperatura de refluxo e agitada durante 3 dias. A mistura foi arrefecida e deitada numa mistura 1:1 de tolueno: solução aquosa de ãcido cloridrico a 10%. A mistura resultante foi agitaad durante vários dias até se formar o precipitado. 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etil: hexano para obtermos 3,6 g, 49% do produto em epígrafe:

m.p.: 96—98^eC; n.m.r. (300 MHz, DMSO-dg) ô : 0,9 (t, 2H); 1,5 (q, 2H); 1,6-1,8 (pico sobreposto, 6H); 2,6-2,7 (picos sobrepostos, 5H); 2,75 (t, 2H); 4,3 (s, 2H); 4,4 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,2 (d, 2H); 7,8 (d, 1H);

12,7 (s, 1H).

Análise calculada para ^C25^H30^N8°3^:

Teórica: C, 61,21; H, 6,16; N, 22,84;

Observada: C, 60,98; H, 6,06; N, 22,71.

-72EXEMPLO 26

1- [2 -Hidroxi -3-propil -4-//4-//2-/4-(1H-tetrazol-5-il)butil/tetrazol-5-i1,7-metil/fenoxijme til/fenil/etanona

Dissolvemos 5-/44-( (4-aceti 1-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fenil)met117-2H-tetrazol-2-(5valeronitrilo) (9,5 g; 0,02 mol) em DME (100 ml). Juntamos tri(n-buti1 )tin azida (21,6 g; 0,06 mol) e a mistura reagente foi aquecida à temperatura de refluxo e agitada durante 3 dias. A mistura reagente foi arrefecida e deitada numa mist£ ra 1:1 mistura de tolueno: ácido clorídrico aquoso a 10%.

Após agitação durante 2 horas, separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e levou-se à secura in vacuo. 0 residuo resultante foi cromatografado por HPLC (escala pre paratória, coluna de silica gel, eluída com um gradiente de cloreto de metileno limpo numa mistura de 9:1 cloretro de meti leno :metanol ) . Juntamos as fraeções contendo o produto e concentramos e a seguir dissolvemos em acetato de etil. Juntamos hexano à solução de acetato de etil até à solução se tornar nebulosa. Formou-se um óleo a partir da solução nebulosa. A mistura foi colocada durante a noite num frigorifico originando um precipitado (6,3 g; 64,3%) do produto em epi grafe: m.p.: 119-123⁹C; n.m.r. (300 MHz, DMSO-dg): A : 0,9 (t, 3H); 1,55 (q, 2H); 1,6 (q, 2H); 1,95 (q, 2H); 2,8 (picos sobrepostos, 5H); 2,9 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,7 (t, 2H);

5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 12,7 (s, 1H).

Análise calculada para ^25^Η30^Ν8θ3^:

Teórica: C, 61,21; H, 6,16; N, 22,84;

Observada: C, 61,03; H, 6,31; N, 22,62.

-73EXEMPLO 27

1-/2-Hidroxi-3-propil-4-//4-//2/6-(1H-tetrazol-5-i1)hexi17-2H-tetrazol-5-il7met i1Jíenoxi/met i1/f eni1Jetanona

Dissolvemos 5-/(4-((4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fenil)metil7-2H-tetrazol-2-(7-heptanonitrilo) (2,4 g; 0,005 mol) em glyme. Juntamos tri(n-butil)tin azida (5,12 g; 0,015 mol) e a mistuar reagente foi aquecida à temperatura de refluxo e agitada durante 3 dias. A mistura reagente foi arrefecida à temperatura ambiente e deitada numa mistura 1:1 de tolueno-hexano: ácido clorídrico aquoso a 10%. A mistura acidica foi agitada durante 2 horas originando-se um precipitado. 0 precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de uma mistura de etanol e água para obtermos 1,0 g do produto em epígrafe: m.p.: 110²-113²C;

n.m.r. (300 MHz, DMS0-d₆)ó : 0,9 (t, 3H); 1,2-1,4 (m, 2H; m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,6-2,7 (s, 3H, t, 2H); 2,8 (t, 2H); 4,1 (s, 2H); 4,6 (t, 2H); 5,1 (s, 1H);

6,9 sobrepostos (d, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,8 (d,2H);

12,7 (s, 1H);

Análise calculada para ^ε27^Η34^Ν8θ3^:

Teórica: C, 62,53; H, 6,61; N, 21,61;

Observada: C, 62,73; H, 6,83; N, 21,63.

EXEMPLO 28

-741 -/7-//4-//2-/3,3-D imet i 1 -4-(1 H-tetrazol-5-i 1) buti 1,7 - 2 H-tetrazol-5-i ljmeti ljf enox i/met i 17

-2-hidroxi-3-propilfeni Γ7θΐanona

Dissolvemos 5-/*( 4 - ((4 - a c et i 1 - 3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fenil)metil7-2H-tetrazol-2-(5(2,2-dimetilpentanonitri lo)) (4,2 g; 0,008 mol) em diglyme (35 ml). Juntamos tri(n-butl1)tin azida (8,6 g; 0,025 mol) e a mistura reagente foi aquecida ã temperatura de refluxo e agitada durante 3 dias. A mistura foi arrefecida à temperatu ra ambiente e deitada numa mistura 1:1 de tolueno/hexano: ácido clorídrico aquoso a 10% (250 ml). Originou-se um óleo a partir da mistura acidica. 0 óleo foi isolado por decantação do solvente. 0 óleo foi dissolvido em etanol e a seguir a solução de etanol foi evaporada à secura. 0 resíduo foi cromatografado por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, eluida com um gradiente de cloreto de metileno limpo numa mistura 9:1 cloreto de metileno: metanol) para obtermos 1,5 g, 38,9% de rendimento do produto em epígrafe como um óleo:

n.m.r. (300

MHz, DMSO-d₆) ô: 1,0 (t, 3H); 1,1 (s, 6H); 1,6 (q, 2H); 2,0 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (s, 2H); 4,2 (s,

2H); 4_?7 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, IH);

7,2 (d, 2H); 7,6 (d, IH); 12,7 (s, IH).

Análise calculada para ^Ε27^Η34^Ν8θ3^: Teórica: C, 62,53; H, 6,61 ; N, 21 ,61 ;

Observada: C, 62,38; H, 6,40; N, 21,40.

-75EXEMPLO 29

Sal de sódio de 1-/2-hidroxi-3-propi 1 -4-774-7/2-/5-( 1H-tetrazol-5-il)pentil/-2H-tetrazol-5-il7meti1/fenoxi/met il/fenil/etanona

Dissolvemos 5-7(4-((4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fenil)metil7-2H-tetrazol-2-(6-hexanonitri1 o ) (2,5 g; 0,005 mol) em DME. Juntamos tri(n-butil )tin azida (5,5 g; 0,016 mol) e a mistura foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo durante 3 dias. A mistura reagente foi arrefecida à temperatura ambiente e deitada numa mistura de 1:1 tolueno/hexano: solução aquosa de ácido clorídrico a 10% (200 ml). A mistura acidica originou um óleo. O solvente foi retirado da mistura e o óleo assim isolado foi dissolvido em etanol: A solução de etanol foi levada à secura e o residuo resultante foi cromatografado por HPLC (escala preparatôria, coluna de silica gel, eluida com um gradiente de cloreto de metileno limpo numa mistura 9:1 cloreto de metileno/metanol). A cromatografia originou, com 51,6% de rendimento, 1,3 g de um óleo do produto em epígrafe sem ácido.

sal de sódio do produto em epj_ grafe anterior foi formado dissolvente primeiro o óleo anterior composto do ácido livre em etanol. Juntamos solução de hidróxido de sódio 1N (2,6 ml), e a seguir o solvente foi re movido in vacuo. Formou-se uma espuma a qual foi seca sob vácuo a 30-40^eC para originar 1,4 g do sal de sódio do prod£ to em epígrafe:

m.p. 70°-80°C; n.m.r. (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,5-1,7 (m, 4H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (s, 3H; t, 2H); 4,1 (s, 2H); 4,6 (t, 2H);

5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,2 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 12,7 (s, 1H).

Análise calculada para C^H-^NgO-^Na:

Teórica: C, 59,30; H, 5,93; N, 21,28;

Observada: C, 59,76; H, 5,93; N, 20,68.

EXEMPLO 30

Acido 5-//4-/(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil )metoxi_7f en i l_7met il7-1H-t et razol-1-ac ético.

Juntamos etil 5-/(4-( (4-aceti 1-3hidroxi-2-(n-propil)fenil)metoxi)fenil)metil/-1H-tetrazol-1(2-acetato) (7,7 g; 0,017 mol) e solução de hidróxido de sódio 5N (10 ml), agitamos e aquecemos à temperatura de refluxo. Juntamos metanol (50 ml) à solução após a mistura começar a refluxar. Após 1 hora à temperatura de refluxo, a solução foi deitada em água a solução resultante foi tornada acidica pela adição de ácido clorídrico aquoso. A solução acidica foi deixada em repouso durante a noite e a seguir tornada básica com solução de hidróxido de sódio 5N. A camada aquosa foi separada e tornada acidica de novo, pela adição de ácido clorídrico aquoso 5N. A camada aquosa acidificada foi extraí_ da com umamistura 2:1 de éter: álcool isopropílico. A fase orgânica foi separada e a seguir levada à secura. 0 resíduo

-ΊΊresultante foi dissolvido numa quantidade minima de DMF quente. Juntamos água à solução de DMF para induzir a cristalização e a mistura foi deixada em repouso durante a noite. 0 pre cipitado foi recolhido por filtração e lavado com etanol. 0 precipitado recolhido foi a seguir seco num forno de vácuo a 40^eC. Este processo originou 2,8 g do produto em epígrafe:

m.p.: 205-210°C. n.m.r. (270 MHz, DMSO-d₆) Ô: 0,95 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 2,63 (m, 5H); 4,24 (s, 2H); 5,12 (s,

2H); 5,38 (s, 2H); 6_;94 (d, 2), 7,04 (d, 1H); 7,2 (d,

2H); 7,8 (d, 1H); 12,7 (s, 1H).

Análise calculada para C22^H24^N4°5^:

Teórica: C, 62,25; H, 5,70; N, 13,20:

Observada: C, 62,22; H, 5,94; N, 12,98.

EXEMPLO 31

Acido 5-//4-/(4-Aceti 1-3-hidroxi-2-propilfeni1)metoxi 7feniI7meti17-2H-tetrazol-2-acético

Combinamos etil 5-/'(4-( (4-aceti 1-3-hidroxi-2-propiI-fen iI)metoxi)feni1)metil7-2H-tetrazol-2(2-acetato) (7,5 g; 0,017 mol) etanol absoluto (100 ml), e solução de hidróxido de sódio aquoso (5N; 10 ml), agitamos e aquecemos à temperatura de refluxo. Após 1 hora a solução re£ gente foi deitada em água e a solução resultante foi tornada acidica pela adição de ácido cloridrico 5N. Após repouso durante a noite, a solução acidica foi extraída com acetato de

-78etil e a camada orgânica foi seca sobre uma mistura de sulfa to de magnésio. A camada orgânica foi a seguir evaporada in vacuo até um óleo que após repouso originou alguns cristais. A mistura foi cromatografada por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, eluida com um sistema solvente 2:8 de metanol:cloreto de metileno) para originar dois produtos em fracções 3-6. Juntamos estas fracções, e o solvente foi remo vido. 0 residuo foi aquecido em 20 ml de EtOH e 2,5 ml de NaOH 5N durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura reagente foi diluida com ácido clorídrico 1N (até um volume total de 50 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 precipiatdo foi recristalizado a partir de 90% de EtOH(H₂O) para obtermos 0,6 g do produto em epígrafe:

m.p. 87-90°C: n.m.r.

(300 MHz, CDC1₃) δ: 1,0 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,64 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,42 (s, 2H); 6_r9 (d, 2H), 7,0 (d, IH); 7,24 (d, 2H); 7,6 (d, IH); 12,64 (s, IH).

Análise calculada para ^C22^H24^N5°4^:

Teórica: C, 62,25; H, 5,70; N, 13,20;

Observada: C, 62,12; H, 5,83; N, 12,95.

EXEMPLO 32

Acido 5-[C4-[f4-aceti 1-3-hidroxi -2-propiIfenilJmetoxiJfeni ljmeti 17-1H-tetrazol-1-butirico

-79i' π

Dissolvemos etil 5 -/“(4 - ((4 - a c e til-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)feni1)meti17-1H-tetrazol-2-propilfenil)metoxi)fen i1)met i 1.7-1H-tetrazo1-1-(4-butirato (4,8 g); 0.010 mol) em etanol absoluto 2N e juntamos solução de hidróxido de sódio aquoso (5N; 6 ml). A solução foi agita_ da e aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas e a seguir arrefecida à temperatura ambiente. A solução reagente arrefecida foi deitada em água e a solução resultante foi tornada acidica com a adição de ácido clorídrico concentrado. A solução acidificada foi extraída com acetato de etil (2X), e as camadas de acetato de etil foram secas sobre sulfato de sódio/dióxido de silicona, filtradas e levadas à secura in vacuo . 0 residuo resultante foi cromatografado por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, 5% de metanol em cloreto de metileno) para obtermos 2,4 g do produto em epigra_ f e:

n.m.r. (300 MHz, CDC1₃) Ô: 0,96 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,34 (t, 2H); 2,60 (s, 3H);

ⁿ *4 (m, 2H); 4,22 (m, 4H); 5,05 (s, 2H); 6,9 (d, 2H);

(d, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 12,66 (s, 1).

Análise calculada para C^H^N^O^:

Teórica: C, 63,70; H, 6,24; N, 12,38;

Observada: C, 63,48; H, 6,13; N, 12,16.

-80EXEMPLO 33

Acido 5 - Z~( 4 - ZC4 - acet i 1-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxeni1)metil7-2H-tetrazol-2-butanóico

Dissolvemos etil 5-zf(4-((4-ace til-3-hidroxi-2-propilfenil) metoxi)feni1)metif7-2H-tetrazol-2-(4-butirato) (11,2 g; 0,0233 mol) em etanol absoluto 2B.

A solução juntamos solução aquosa de hidróxido de sódio (14 ml, 5N) e a solução foi aquecida a refluxo e agitada durante 2 horas. A mistura reagente foi arrefecida e deixada em água e a solução resultante foi tornada acidica com ácido clorídrico concentrado. A solução acidica foi deixada em repouso durante a noite e o sólido resultante foi recolhido por filtração em vácuo. 0 sólido foi seco in vacuo a 40³C. 0 sólj. do seco foi recrista1izado a partir de etanol, filtrado, e se co in vacuo para obtermos 7,8 g do produto em epígrafe:

m.p.: 92-94°C.;

n.m.r. (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.92 (t, 3H); 1.52 (m, 2H);

2.1 (m, 2H); 2.26 (t, 2H); 2.62 (m, 5H); 4.16 (s, 2H);

4.66 (t, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.95 (d, 2H); 7.05 (d, IH);

7.2 (d, 2H); 7.8 (d, IH); 12.7 (s, H).

Análise calculada para C₂₄H_2gN₄0₅: Teórica: C, 63,70; H, 6,24; N, 12,38;

Observada: C, 63,75; H, 6,34, N, 12,70.

-81EXEMPLO 34

Acido 5- /)4-/( 5-ac etil -3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi/fenil)met i!7-1H-tetrazol-1-valêrico

Dissolvemos etil 5-/(4-((4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fenil)met i /7-1H-tetrazo 1 -1 (5-valerato) (4,0 g; 0,0081 mol) em etanol 2B. Juntamos nu_ ma solução de hidróxido de sódio (5N; 5 ml) e a solução foi agitada à temperatura de refluxo durante 2 horas. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, deitada em água, e a solução resultante foi tornada acidica com ácido cloridrico concentrado. A solução acidica foi extraida com acetato de etil (3X). Juntamos as camadas de acetato de etil e secamos sobre sulfato de sódio/dióxido de silicio, filtramos e evapt> ramos à secura in vacuo. 0 residuo foi cromatografado por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, 5% de metanol em cloreto de metileno) para obtermos 2,7 g do produto em epígrafe:

n.m.r. (300 MHz, CDCl₃) δ: 0,98 (t, 3H); 056 (m, 4H); 1,76 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 4,13 (t, 2H); 4,24 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 6,98 (d, IH); 7,12 (d, 2H);

7,6 (d, IH); 12,66 (s, IH).

Análise calculada para ^25^H30^N4°5^:

Teórica: C, 64,36; H, 6,48; N, 12,01;

Observada; C, 63,05; H, 6,72; N, 11,03.

-82EXEMPLO 35

Acido 5-/“(4-/(4-aceti 1-3-hidroxi -2-propilfenil )metox i/fenil )metil7-2H-tetrazol-2-valêrico

Dissolvemos etil 5-/(4-((4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fen i17-2H-tetrazol-2-(5-valerato) (11,8 g; 0,0239 mol) em etanol absoluto 2B. A solução de hidróxido de sódio aquoso (5N; 14,3 ml) foi adicionada à solução e a solução foi agitada à temperatura de re fluxo durante 2 horas. 0 produto em bruto foi isolado da mi£ tura reagente como no Exemplo 34 e cromatografado por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, eluida com uma mistura 10:1 cloreto de meti leno:metanol eluente) para origi nar aproximadamente 7,0 g do produto em epígrafe:

n.m.r. (300 MHz,

CDC1	3) δ	: 1,0	(t, 3H);		64	(m,	4H); 2,06 (m, 2H); 2,4
(t,	2H);	2,62	(s, 3H);	2;	64	(m,	2H); 4,2 (s, 2H); 4,6
(t,	2H);	5,08	(s, 2H);	s	9	(d,	2H); 7,0 (d, 1H); 7,24
(d,	2H);	7/θ	(d, 1H);	12/	66	(s,	1H).

Análise calculada para ^C25^H30^N4°5^: Teórica: C, 64,36; H, 6,48; N, 12,01;

Observada: C, 64,59; H, 6,68; N, 11,80.

-83EXEMPLO 36

-/2-H idroxi - 3-prop i 1-4-//4-/2/3 - (1 H-tetrazol -5 - i 1 )prop i 1/-2H-tetrazol - 5-i l/f enox i/meti 1/7 fen il/etanona

Combinamos 5-/4-((4-aceti 1-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fenil7-2H-tetrazol-2-(4-butironitrilo) (4,5 g; 0,11 mol) e tri(n-buti1 )tin azida (33,2 g; 0,10 mol) em DME. A solução reagente resultante foi aquecida e agitada à temperatura de refluxo durante 3 dias e a seguir deitada numa mistura 50/50 de tolueno/ácido clorídrico aquoso a 10%. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de uma mistura de etanol e âgua para obtermos 4 g, 80% do produto em epigrafe: m.p., 194-196SC.

n.m.r.: (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,9 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,4-2,6 (m, 4H); 2,7 (t + s, 5H); 3,0 (t, 2H); 4,95 (t, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,1 (d, IH); 7,2 (d, 2H);

7,8 (d, IH); 8,0 (d, 2H); 12,7 (ε, IH).

Análise calculada para Teórica: C, 59,73; H, Observada: C, 60,01; Η,

22^H29^N8°3^:

5,67; N, 24,23; 5,87; N, 24,03.

-84EXEMPLO 37

-/4 -/74-/2- 73-Dimetilamino )prop i 1_7-2H-tet razo 1 - 5- i l_/f enox ijmet il7-2-hidroxi-3-propilfenil7 etanona

Dissolvemos 5-74-((4-aceti1-3-hidroxi -2-propilfenil)metoxi)fenil7-2-(3-bromopropil )-2H-tetrazol (2,8 g; 0,006 mol) em acetonitrilo e arrefecemos a aproxj_ madamente 0^QC. Dimetilamina (anidra, em excesso), foi arrefecida numa garrafa de reagente antes de ser aberta e a seguir adicionada à solução fria de acetonitrilo. A solução foi mantida a aproximadamente 0⁹C com um banho de gelo enquanto agitamos (aproximadamente 5 horas). A mistura reagente foi a seguir concentrada in vacuo. Juntamos ãgua e a solução resultante foi extraida com acetato de etil. Juntamos as camadas de acetato de etil, lavamos com água e secamos sobre sulfato de sódio. As camadas de acetato de etil secas foram concentra^ das e o residuo resultante foi cromatografado por HPLC (escala preparatória, coluna de silica gel, eluida isocrãticamente com uma mistura 9,5:0,5 cloreto de metileno:metanol à qual tinhamos adicionado 0,05% de dietilamina, para obtermos 88,5% de rendimento do produto em epígrafe:

m.p. 89-91°C;

n.m.r.: (300 MHz, CDC1₃) δ: 1,0 (t, 2H); 1,6 (m, 2H);

2,1 (t, 2H); 2,2 (s, 6H); 2,3, (t, 2H); 2,4 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 4,7 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,1 (2d, 3H); 7,6 (d, IH); 8,1 (d, 2H); 12,7 (s, IH).

Análise calculada para

Teórica: C, 65,88; H,

Observada : C, 66,11; Η,

24^H31^N5°3^:

7?14; N, 16,01 ; 7,08; N, 16,23.

-85EXEMPLO 38

1-/2-Hidroxi-3-propi 1-4-//4-//2//4- (1 H-tetrazol-5-i 1 )feni l/meti 1/-2H-tetrazol-5-i 17-meti \J fenoxf/meti ljfeni l/etanona.

Uma mistura de 4,81 g (0,01 mol) de 5-//4-((4-aceti 1-3-h idroxi-2-prop i lfen i 1)metoxi)feni1)meti l7-2H-tetrazol-2-(2-p-to1 unitri1 o ) ) e 12,18 g (0,037 mol) de tri(n-buti 1 )tin azida em 100 ml de 1,2-dimetoxietano foi aquecida para manter o refluxo durante 40 horas, arrefecida, deitada em 1 litro de HC1 a 5%, 200 ml de tolueno, e 300 ml de hexano, agitada 1 hr, e o precipitado filtrado. Duas recristalizações a partir de 90% de EtOH originaram 2,3 g do composto em epígrafe:

m.p.

<5: θ/θ (t, 3H); 1,52 5,12 (s, 2H); 6₇O (s, 7_;2 (d, 2H); 7,56 (d, 12_?7 (s, IH);

86-88°C; n.m.r. (300 MHz, DMSO-d₆) (m, 2H); 2,62 (m, 5H); 4,2 (s, 2H);

2H); 6,93 (d, 2H); 7,06 (d, 1H);

2H); 7,8 (d, IH); 8,06 (d, 2H);

Análise Calculada para ^C28^H28^N8°3^:

Teórica : C, 64,11; H, 5,38; N, 21,36; Observada : C, 62,79; H, 4,98; N, 20,50.

-86EXEMPLO 39

5-//4-( (4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfen i1 )metoxi )fen i1 )meti 1/-2-(3-met ilsulfinilpropil)-2Htetrazol.

Dissolvemos 5-/(4-( (4-aceti 1-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fenil)metl 1/-2-(3-metiltiopropi1)-2H-tetrazo1 (2,3 g; 0,005 mol) em metanol (75 ml). Dissolvemos periodato de sódio (1,1 g; 0,00525 moles) em água (25 ml) e a solução aquosa foi adicionada à solução de metanol. A mistura reagente foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e a seguir diluida com água (100 ml). A mistura reagente diluída foi extraída com acetato de etil. Juntamos ds extractos orgânicos, lavamos com água e água salgada, secamos sobre sulfato de magnésio, filtramos e concentramos. 0 concentrado foi cromatografado por HPLC de escala preparatório (coluna de sílica) eluido isocráticamente com uma mistura 8:2 de tolueno:acetato de etil para obtermos um óleo do composto em epígrafe:

n.m.r. (300 MHz, CDC1₃) Ô: 1,0 (t, 3H);

1,6 (m, 2H); 2,5 (t, 2H); 2_/55 (s, 3H); 2,6 (s, 3H);

2,6-2,8 (m, 4H); 4.2 (s, 2H); 5,.7-5,8 (m, 2H); 5,1 (s,

2H); 6,8 (d, 2H); 7,0 (d, 2H); Ί_z2-7,3 (d, 2H); 7_Z 6 (d,

2H); 12,7 (s, IH).

Análise Calculada para ^ε24^Η30^Ν4°4$^:

Teórica : C, 61,26; Η, 6,63; N, 9,97; Observada : C, 61,05; H, 6,68; N, 10,08.

-87EXEMPLO 40

5-/(4-((4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfen i1)metoxi)fen i1)met i 1/-2-(3-metilsulfonilpropil)-2H-tetrazo1.

Dissolvemos 5-/74-((4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenil)metoxi)fen i1)met i \J-2-(3-met i 1 ti opropi 1 )-2H-tetrazol (2,0 g; 0,0044 mol) em cloreto de metileno. Juntamos ácidos meta-cloroperbenzóico (1,5 g) lentamente à solução de cloreto de metileno: A mistura reagente foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente e a seguir diluída com cloreto de metileno. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulf-ato de magnésio, filtrada e concentrada i n vácuo. 0 concentrado precipitou a partir de etanol/água para obtermos o produto em epigrafe:

m.p. 89-91°C; n.m.r. (300 MHz, DMSO-d₆) δ:

0,9 (t, 3H); 1,4-1,6 (m, 2H); 2,3-2,4 (m, 2H); 2,5 (t,

IH); 2,6-2,7 ( picos sobrepostos 5H); 3,2 (t, 2H); 3,3 (s, 3H); 4,2 (s, 2H); 4,8 (t, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 6,9 (d, 2H); 7,1 (d, IH); 7,2 (d, 2H); 7,8 (d, IH); 12^1 (s, IH) .

Análise Calculada para ^C24^H30^N4^5^'

Teórica : C, 59,24; H, 6,21; N, 11,51; Observada : C, 59,38; H, 6,34; N, 11,47.

-88EXEMPLO 41

Preparamos cápsulas duras de gelatina usando os ingredientes seguintes:

Quantidade (mg/càpsuias)

1-Z2-Hidroxi-3-propil-4 //4 - //2 /3-(1H-tetrazol-5-il)propilJ-2Htetrazol-5-i f?meti l/fenoxi?met i ljfen i ljetanona 250

Amido 200

Estearato de Magnésio 10

Os ingredientes anteriores são misturados e enchem cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg.

EXEMPLO 42

Preparamos pastilhas usando os ingredientes a seguir:

-—A—V^L_»‘⁸⁹‘

Quantidade (mg/pastilha )

1-/2-Hidroxi-3-propi 1- 4-//4- //2/3-(1 H-tetrazol - 5- i 1 )propil_7-2Htetrazol-5-i l/meti 1/f enoxi/met i 1}f eni l/etanona 250

Celulose, microcristalina 400

Dióxido de Silício, fumado 10

Estearato de magnésio 5

Os componentes são misturados e comprimidos para formar pastilhas pesando 665 mg cada.

EXEMPLO 43

Preparamos uma solução de aerosol contendo os componentes seguintes:

-90Peso %

1-/2-Hidroxi-3-propil -4//4-//2/3-(1H-tetrazol-5-iI)propil7-2H-tetrazol - 5- i l/met i l,7f enoxi/meti 17

feni l/etanona	0,25
Etanol	30,00
Propelante 11 (tri c1orof1uorometano)	10,25
Propelante 12 (Diclorodifluorometano)	29,75
Propelante 114 (Dic1orotetrafluoroetano)	29,75

composto activo é dissolvido no etanol e a solução é adicionada ao propelante 11 arrefecida a -30⁹C e transferida para um utensílio de enchimento.

A quantidade necessária é a seguir colocada num contentor que é ainda cheio com os propelantes 12 e 114 prê-misturados por meio do método de enchimento a frio ou método de enchimento sob pressão. 0 contentor é a seguir equipado com as válvulas.

EXEMPLO 44

Pastilhas contendo cada uma 60 mg de ingrediente activo são feitas como se segue:

-/2-Hidroxi-3-propil -4-//4-//2-/4- (1Htetrazol-5-i1)but i1/tetrazol-5-i1]-

meti l/fenoxi/meti eni ljetanona	60 mg
Amido	45 mg
Celulose microcrista1ina	35 roç
Polivinilpirrolidona (como uma solução de 10% em ãgua)	4 mg
Amido de carboximetil sódio	4,5 mg
Estearato de magnésio	0,5 mg
Talco	1 mg
Total	1 50 mg

ingrediente activo, amido e celulose são passadas através de um peneiro US de mesch N⁹ 45 e misturados vigorosamente. A solução de polivinilpirrolidona ê misturada com os pós resultantes os quais passam a seguir através de um peneiro US de mesch n⁹14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50-60⁹C e passados através de um peneiro US de mesch N⁹18. 0 amido carboximetil de sódio, estearato de magnésio e talco, préviamente passados através de um peneiro US de mesch N⁹60, são a seguir adicionados aos grânulos os quais, após agitação, são comprimidos numa máquina de pastilhas para obtermos pastilhas pesando cada uma 150 mg.

EXEMPLO 45

Cápsulas cada uma contendo 80 mg de medicamento são feitas como se segue:

-921 - /2 - H i d r o x i - 3-p r o p i 1-4-//4-//2/3-(1H-tetrazol-5-il)propil7-2Htetrazo1-5-1 l/meti l/fenoxi./met i 1/

feni l/etanona	80	mg
Amido	59	mg
Celulose microcristalina	59	mg
Estearato de Magnésio	2	mg
Total	200	mg

ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio são misturados, passados através de um peneiro US de mesch N^e45, e cheio em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.

EXEMPLO 46

Supositórios contendo cada um 225 mg do ingrediente activo são fabricados como se segue:

1-/4-//4-//2-/3,3-D imet il-4-(1Htetrazol-5-i1)buti l/-2H-tetrazo 1-5-i l/met i l/fenoxi/met i 1/-2-hidroxi-3-propilfenil/etanona 225 mg

Glicéridos de ãcido gordo saturado ou insaturado até

2000 mg

ingrediente activo é passado através de um peneiro US de mesch N⁹60 e suspenso nos glicéridos de ácido gordo préviamente fundidos usando o calor mínimo necessário. A mistura é a seguir deitada num molde de supositório de capacidade nominal 2 g e deixado arrefecer.

EXEMPLO 47

Suspensões contendo cada uma 50 mg de medicamento por dose de 5 ml são fabricados como se segue :

1-/2-Hidroxi-3-propi1-4-//4-//2/3-(1H-tetrazol-5-il)propil7-2Htetrazol-5-i ljmeti ljfenoxlj⁷-

met i l_7f en i l/etanona	50 mg
Carboxi metil celulose de sódio	50 mg
Açúcar	1 mg
Metil paraben	0,05	mg
Propil paraben	0,03	mg
Fragrânc i a	q.v.
Cor	q. v.
Agua purificada atê	5 ml

medicamento é passado através de um peneiro US de mesch N⁹45 e misturado com a carboximetil celulose de sódio, açúcar, e uma porção da ãgua para formar

uma suspensão, e diluídos com Juntamos então sár i o.

Os parabéns, fragrância e cor são dissolvidos alguma da água e adicionados, com agitação, ãgua suficiente para produzir o volume neces-95-

Claims (4)

1³. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que R₁ é, C₁ a Cg alquilo; Rg é C₁ a Cg alquilo ou Cg a Cg alquenilo; R^ ê um Stomo de hidrogénio, cloro, bromo, nitro, ou um grupo de fórmula

-NR R.

a b em que R_a e R_b são iguais qu diferentes e são um átomo de hidrogénio, C₁ a C₄ alquilo, fenilo, benzilo, ou C₁ a C₄ acilo; R⁴ e R⁵ são iguais ou diferentes e são um átomo de hidrogénio ou C₁ a Cg alquilo; W é de um a seis; Z é 0, S ou um grupo de fórmu1 a

ΝΡθ, (em que R_e é um átomo de hidrogénio, C₁ a C₄ alquilo, C₁ a C₄ acilo, fenilo ou benzilo); n é 0 a 6; ^Rc ^e R<j são iguais ou

-96diferentes e são hidrogénio, hidroxi, halo ou um grupo éter de fórmula -0-(C, a Cg alquil); /Tet_7 é um anel 1H- ou 2H-tetrazolilo substituído de fórmula

OU em que L é 1) C, 2) um a C₁θ alquilideno , ou grupo de fórmula ·=<

em que Y é 1 a 3 (e o anel /enilo estâ ligado a A); A é 1) 5-(tetrazolilo);

-972) carboxi;

3) -NR_fRg, em que R^ e R_g são iguais ou diferentes e são um ãtomo hidrogénio, a C₄ alquilo, fenilo, benzilo ou C₁ a C₄ acilo; ou

4) um grupo de fórmula (0),

-(S)-R_h em que q é 0, 1 ou 2 e Rh é C₁ a C₄ alquilo, fenilo ou benzilo;

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável; caracterizado por compreeder

a) a reacção de um intermediário halo de fórmula II

Rs /·—(CHs) _n—ET et-L-B ] II em que R₁, R₂, Rg, R₄, Rg, W, Z, n, R_c e R^ são como atrás definidos e /Tet-L-Bj é um anel 1H- ou 2H-tetrazoIi1 o substituído de fórmula

-98-N-L-e

IjJ-N

L-B =N

B-L ou em que L é 1 ) C, 2) um a C_1Q alquilideno; ou grupo de fórmula

-<CH₂)_y *

em que Y ê 1 a 3 e o anel fenilo está ligado também a B; e B é halo; com HNR^Rg ou HSR^, ou

-99b) a hidrólise de um intermediário de fórmula II como atrãs definido em que B ê ciano qu -COORg; ou

c) a reacção de um intermediârio nitrilo de fórmula II como atrãs definido em que B é ciano com um derivado azida, ou

d) a oxidação de um composto de fórmula I como atrás definido em que A ê -SR_h com um agente de oxidação, e

e) a conversão opcional do produto resultante num sal farmacêuticamente aceitável.

2³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em q u e :

R^ é met ilo; Rg R_d são um átomo de hidrogénio; é um grupo de fórmula:

ê n-propilo; Rg, R_4> Rg, R_c, Zé0;Wé1;né0ou1; /Tet7

L é 1 ) C₁ a Cg alquilideno, ou

2) um grupo de fórmula

-100-

-(CH₂ ) S X . 2 /· , em que Y ê um (e o anel fenil está também ligado a A); A é 1 ) 5-(tetrazolilo;

2) um grupo de fórmula -NR^R_g onde R_f e R_g são cada um metilo;

3) um grupo de fórmula (0)

-<^{3 * S *}’-^Rh em que R^ ê metilo; ou

4) um ãcido carboxílico;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3⁸. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1/2-hidroxi-3-propi 1-4-//4-//2-/3- (1 H-tetrazo 1 - 5- i 1 )propi l72H-tetrazol-5-i ljmeti lj-fenoxijmet i l/feni IJ/etanona ou um seu sal farma-101 cêuticamente aceitável.