PT88073B - Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrieno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a novos compostos químicos que, tal como na forma dos seus sais farmacológicamente aceitáveis, têm acção antagonística do leucotrieno, ao processo para a preparação destes compostos, a composições farmacêuticas que contém os compostos activos de acordo com a invenção, bem como à sua utilização, especialmente para o tratamento de doenças que estão associadas a um níveL elevado de leucotrieno, como por exemplo a asma.

Como resposta a diversos estímulos, causados por exemplo por alergias, as células basófilas e as células mastoides segregam um medidor designado por SRS-A

(Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) que, tanto em ensaios com animais como também no homem, exibe uma acção bronco constritora excepcionalmente forte e provavelmente desempenha um papel importante nas doenças asmáticas. Ha alguns anos atrás pôede ser demonstrado que o SRS-A é uma mistura formada pelos peptido-leucotrienos LTC₄, LTD₄ e LTE^, que derivam do ácido araquidónico através da chamada via da 5-lipoxigenase. Presume-se que os leucotrienos também desempenham um papel importante noutras doenças alérgicas e inflamatórias, tais como reacções alérgicas da pele, psoríase, colite ulcerosa e artrite reumática, assim como em estados de choque.

V -Glu

LTG^ R= Cys-Gly LTD^ R= Cys-Gly LTE^ R= Cys

A acção biológica dos leucotrienos é determinada através de receptores específicos nas células visadas (células dos músculos chatos, macrofagos, etc). Por essa razão os compostos que podem bloquear estes receptores (isto é, os antagonistas do receptor) são apropriados para o tratamento das doenças acima referidas.

já tinha sido descrito que determinadas variações na estrutura básica do leucotrieno (saturação parcial das duplas ligações, inserções de um anel benzeno na cadeia, encurtamento, modificação ou eliminação completa da cadeia peptídica lateral ou do grupo carboxilo terminal) podem conduzir a agonistas ou antagonistas parciais (para uma análise do temo, ver John H. Musser et al., Agents and Actions 18, 332-41 (1986) e John G. Gleason et al., J. Med. Chem. 30(6), 959-61, (1987)).

M_uitos dos compostos análogos de leucotrieno até agora descritos tem ainda sobretudo propriedades agonistas ou, com poucas excepções, ou são insuficientemente eficazes in vivo, ou não são mesmo eficazes oralmente.

D_escobrimos agora, surpreendentemente, que se pode modificar ainda a estrutura básica dos leucotrienos de uma forma consideravelmente mais intensa do que as até agora descritas, sem se perder a sua desejável acção antagonista.

O objecto da invenção são pois os novos compostos de fórmula geral I:

OR

R⁵.

(I)

CH -CH-CIi -X-R 2 , 2

R' na qual os radicais tem os seguintes significados:

X repres nta oxigénio, enxofre, SO ou S0₂;

R^^- representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 12 átomos de carbono (de cadeia linear ou ramificada), cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbo no, cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono, halogénio, fenoxi, trifluormetilo, NO , OH, OR⁶, COOH,

7

COOR, CHO ou COR ?

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de í L»iU’ -ΙΛ UNAIUL Λ*τ

carbono, alcenilo com 2 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 12 átomos de carbono (de cadeia linear ou ramificada), cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, fenoxi-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, fenil-alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono na parte alcenilo ou fenil-alcinilo com 2 a 10 átomos de carbono na parte alcinilo, podendo os aiéis fenilo estar ainda substituídos por 1 a 3 grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, ou por radicais halogénio, ou R representa piridil-metilo ou tienil-metilo;

6 7

R representa OH, OR , OCOR ;

R^ representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, dihidroxialquilo com 3 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alquilo, fenilo, ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o anel fenilo estar substituido 1 ou 2 vezes por OH, halogénio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono , 4 ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou R rez 8 presenta um grupo de fórmula geral (CH_O) COR ou g 2 Π (CH_) R ;

n

R representa hidrogénio, halogénio, trifluormetilo, hidroxilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono;

,

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alllo ou benzilo;

_t

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo;

representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de OCH₂CO₂R⁷, OCH₂Ph, carbono, CH»OH, OGH„CO_oH, „9

NHOH, NH₂' ^'2' PlP^eridino» pirrolidino, morfolino ou fenoxi, podendo o radical fenoxi estar ainda substituído por carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono, OH ou OCH^;

representa tetrazol-5-ilo ou 2-oxo-l,3-dioxolano-4-ilo;

é O, 1, 2 ou 3;

assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I nos quais um dos radicais contém um grupo carboxilo (000H).

São preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais os radicais têm os seguintes significados:

X representa oxigénio, enxofre, SO ou S0₂;

R¹ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono;

r representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenil-alquilo ou fenoxi-alquilo possuindo cada um 1 a 10 átomos de carbono em cada grupo alquilo, podendo os radicais fenilo estar ainda substituídos por 1 a 3 grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxi ou radicais halogênio, ou R representa piridilmetilo ou tienilmetilo;

R representa hidroxilo;

,

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, dihidroxialquilo com 3 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alcanoilo, fenilo, ou fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os radicais fenilo estar substituidos uma ou duas vezes por hidroxilo, halogênio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou representa um grupo de fórmula geral (CH^OOR⁸ ou (CH₂)_n R⁹;

r5 representa hidrogénio ou halogênio;

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono:

z

R representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, CH OH, OCH₂CO₂H, OGH₂CO₂R⁷, OCH^h, NHOH,

NH₂, NHR , NR _2# piperidino, pirrolidino, morfolino ou fenoxi, podendo o radical fenoxi estar ainda substituído por carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxilo ou OCH^?

R tem os valores 1, 2 ou 3.

São geralmente especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais os radicais tem os seguintes significados:

X representa enxofre:

representa hidrogénio, metilo ou ciclopentilo;

R representa hidrogénio, benzilo, podendo o radical benzilo estar ainda substituído no anel fenilo uma ou duas vezes por metoxi ou cloro, representa fenoxi-alquilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o anel fenilo estar ainda substituido uma até 3 vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi,

representa piridilmetilo ou tienilmetilo?

representa hidroxilo?

representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hldroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, dihidroxialquilo com 3 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo ou alcanoilo, fenilo ou benzilo, podendo o anel fenilo estar substituido uma ou duas 4 vezes por hidroxilo, metoxi ou metiltio, ou R representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOOR® ou (CH₉) R ?

.8 representa hidrogénio, ou cloro?

representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono?

representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, CH₂OH, OCH₂CO₂H, OCt^CO^⁷, OCH₂Ph, NHOH,

NH₂, piperidino, pirrolidino, morfolino ou fenoxi, podendo o radical fenoxi estar ainda substituido por carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxilo ou OCH^?

representa tetrazol-5-ilo?

n tem os valores 1, 2 ou 3.

São especialmente preferidos os seguintes compostos:

(6RS)-7-( 2-benziloxifenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (RS)-7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (6RS)-7-(2-benziloxi-3-metilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (6RS)-7-(2-benziloxi-3,5-dimetilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo ácido (6RS)-7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoico

- .7 líxl^Jíijr (6RS)-7-(2-benziloxi-5-clorofenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (5RS)-6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-3-tiahexano-l,5-diol.

Tal como se pode ver a partir da fórmula geral I# os compostos de acordo com a invenção contém um átomo de carbono assimétrico (aquele ao qual se liga o radical R ). São pois também objecto da invenção não só os racematos dos compostos da presente invenção, mas também os seus enantiómeros.

São ainda objecto da presente invenção os processos para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção.

O processo para a preparação dos compostos de fórmula I é caracterizado pelo facto de

A)

S_e fazer reagir um composto de fórmula geral II

OR

R⁵. .

(II)

CH₂-CH - CH₂

5 na qual os radicais R , R e R têm os significados indicados para a fórmula I, com um composto de fórmula geral R XH, na z

qual R possui o significado mencionado para a formula I e X representa oxigénio ou enxofre, obtendo-se um composto de fórmula I na qual r\ R^, r^ e R^ tem os significados indi3 cados anteriormente, R representa o grupo hidroxi e X representa enxofre ou oxigénio,

Β)

ou se fazer reagir um composto de fórmula geral III

OR

C C

R⁵ ... |... | (III) c c \/\

C CH₂-CH - CH2XH

OH

5 na qual os radicais R , R e R tem os significados indicados para a fórmula I e X representa oxigénio ou enxofre, com um , 4 4 composto de formula geral R Y na qual R tem o significado indicado para a fórmula I e Y representa um grupo dissociável, como por exemplo Cl, Br, I, 0S0 CH , 0S0 Ph, 0S0 Tl, 0S0 CF , ou 0S0_oR com obtenção de um composto de fórmula I na qual R ,

4^Z 5 3

R , R e R tem os significados indicados acima, R representa o grupo hidroxi e X representa enxofre ou oxigénio, e eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido noutro composto de fórmula I.

A preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção nos quais o radical R^ representa hidroxilo pode ser realizada de acordo com a via representada no esquema anexo.

O processo A é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um epóxido de fórmula geral II na qual 12 5

R , R e R tem o mesmo significado que foi indicado para a fórmula I, com um álcool de fórmula geral R^OH ou com um , 4 4 mercaptano de formula geral R SH, téndo R o significado mencionado para a fórmula I. Esta reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico inerte, como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter t-butilmetílico, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo - para os mercaptanos são também apropriados álcoois inferiores como metanol, etanol, isopropanol ou t-butanol - na presença de uma base.

Como bases estão indicadas, no caso dos álcoois de fórmula ,

R OH, em particular bases fortes como t-butilato de potássio, hidreto de sódio ou lítio-alquilo (de preferência n-butil-lítio)/ prefere-se no entanto o hidreto de sódio.

No caso dos mercaptanos de fórmula R SH podem também empregar-se bases mais fracas, como aminas terciárias, especialmente trialquilaminas, e preferivelmente trietilamina, diisopropiletilamina ou 1,4-diazabiciclo/~2_<2,27 octano (DABCO), ou amidinas terciárias especialmente amidinas bicíclicas e de preferência 1, 5-diazabiciclo/ 4,3,o7nona-5-eno (DBN) ou 1,8-diazabiciclo/~5,4,o7undeca-7-eno (DBU).

Quando se realiza a reacção com os mercaptanos de fórmula z z

R SH num álcool inferior podem ser também utilizados com vantagem os correspondentes alcoolatos de sódio ou de potássio como bases.

A reacção é realizada a temperaturas compreendidas desde -20°C até à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. F_refere-se no entanto uma gama de temperaturas desde O a 120°C e especialmente desde 20 até 80 °C.

A forma de realização preferida do processo A para a preparação dos compostos de fórmula I de 3 acordo com a invenção nos quais R representa hidroxilo e X representa oxigénio, consiste na reacção de um composto de

fórmula II com um álcool de fórmula R OH na presença de hidreto de sódio, em dimetilformamida ou tetrahidrofurano, a temperaturas desde 20 ate 60°C. A reacção e neste caso realizada vantajosamente com exclusão total de humidade ou mediante um gás de protecção (azoto ou argon).

A forma de realização preferida do processo A para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção nos quais R representa hidroxilo e X representa enxofre, consiste em reacção de um composto de fórmula II com um mercaptano de fórmula R SH na presença de trietilamina ou DBU, em tetrahidrofurano ou metanol (no caso , , de grupo R conter um ester utiliza-se vantajosamente o álcool contido neste éster) a temperaturas desde 20 até 60°C. Aj. reacção é neste caso realizada convenientemente com utilização de um gás de protecção (azoto ou árgon).

Os produtos de partida de fórmula geral II necessários para o processo A são obtidos por processos Standard de formação de epóxidos, bem conhecidos dos especialistas, a partir das correspondentes olefinas de fórmula geral IV (ver Houpen-Weyl, Methoden der organishen Ehemis, volume VI/3, pp 3Θ5 e seguintes). Estas por sua vezs são obtidas facilmente a partir dos 2-alilfenois de fórmula geral V por alquilação com halogenetos ou sulfonatos 2 de fórmula R Y, de acordo com processos convencionais (ver H_ouben-Weyl, volume VI/3 pp 49 e seguintes). Os 2-alilfenóis de fórmula geral V são obtidos por reacção de rearranjo de Claisen de éteres alifenílioos de fórmula geral VI (ver H_ouben-Weyl, Volume VI/lc pp 502 e seguintes). Estes por sua vez, guando não forem susceptíveis de obtenção no comércio, são obtidos por alquilação de fenóis de fórmula geral VII com cloreto de alilo, de forma muito fácil. Para a preparação dos fenóis de fórmula VII, desde que também não sejam susceptíveis de obtenção comerciaimente, existem à disposição dos especialistas um grande número de processos Standard (ver Houben-Weyl, íolume VI lc).

processo Β é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral III no qual

R , R e R têm os mesmos significados que foram indicados para a fórmula I e X representa oxigénio ou enxofre, com um z 4 4 composto de formula geral R Y no qual R tem o mesmo significado indicado para a fórmula I e Y representa um grupo dissociável, tal como cloro, bromo, iodo ou 0S0₂Z (Z representa metilo, fenilo, tolilo, trifluormetilo, OR ). A reacção e realizada vantajosamente num dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter t-butilmetilico, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo - para o composto de fórmula geral III no qual X representa enxofres são também adequados álcoois inferiores, tais como metanol, etanol, isopropanol ou t-butanol - na presença de uma base. Como bases, no caso do composto de fórmula geral III no qual X representa oxigénio, são especialmente apropriados bases fortes tais como t-butilato de potássio, hidreto de sódio ou lítio-alquilos (de preferência n-butil-lítio); é preferível o hidreto de sódio. No caso do composto de fórmula geral III no qual X representa enxofre podem também ser utilizados bases mais fracas, como aminas terciárias, especialmente trialquilaminas e de preferência trietilamina, diisopropiletilamina ou 1, 4-diazabiciclo/^-2, 2, 2/octano (DABCO), ou amidinas terciárias, especialmente amidinas bicíclicas, e preferivelmente 1,5-diazabiciclo 3,07nona-5-eno (DBN) ou

1,8-diazabiciclo/”5,4,0/’undeca-7-eno (DBU). Se se realizar a reacção com os compostos de fórmula geral III nos quais X representa enxofre num álcool inferior, podem ser utilizados também com vantagem os correspondentes alcoolatos de sódio ou de potássio como bases.

A reacção é realizada a temperaturas desde -20 até à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. È preferível uma gama de temperaturas desde O até o z o

120 C, especialmente desde 20 ate 80 C.

O processo B é menos apropriado para a preparação dos compostos de fórmula I nos quais o radical

R representa fenilo.

A forma de realização preferida do processo B para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção nos quais R³ representa hidroxilo e X representa oxigénio consiste na reacção de um composto de fórmula geral III no qual X representa oxigénio, com um composto de fórmula R⁴Y na presença de hidreto de sódio em dimetilformamida ou tetrahidrofurano, a temperaturas compreendidas entre 20 e 60°C. A reacção neste caso é realizada vantajosamente com exclusão da humidade ou com recurso a um gaz de protecção (azoto ou argon).

A forma de realização preferida do processo B para a preparação dos compostos de fórmula I de 3 acordo com a invenção nos quais R representa hidroxilo e X representa enxofre, consiste na reacção de um composto de fórmula III na qual X representa enxofre, com um composto de ,

formula R Y na presença de trietilamina, metanolato de sodio . 4 ou DBU em tetrahidrofurano ou metanol (no caso do grupo R conter um éster é então utilizado com vantagem o álcool contido neste éster) a temperaturas compreendidas entre 20 e 60°C.

A reacção neste caso é vantajosamente realizada com recurso a um gaz de protecção (azoto ou argon).

Os compostos de partida de fórmula geral III necessários para a realização do processo B podem ser preparados por processos bem conhecidos dos especialistas (Houben-Weyl, volume VI/3, pp 454 e seguintes (para X=oxigénio) e pp 461 e seguintes (para X=enxofre)) a partir dos epóxidos de fórmula geral II. É particularmente apropriada para a preparação de compostos de fórmula geral III nos quais X representa enxofre a conhecida abertura dos epóxidos com ácido tioacético, seguida por hidrólise alcalina do tioéster resultante. Os compostos de fórmula geral III nos quais X representa oxigénio são obtidos também a partir das olefinas de fórmula geral IV por hidroxilação, de acordo com processos Standard (tetróxido de ósmio, ácido fórmico/peróxido de

hidrogénio, etc.).

Uma série de outros compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção são também preparados por transformação de outros compostos de fórmula I de acordo com a invenção.

Os compostos de fórmula geral I nos quai

6 z

R representa OR são obtidos a partir dos compostos de for3 mula geral I nos quais R representa hidroxilo, por reacção de um composto de fórmula geral R x na qual R tem o significado indicado para a fórmula I e Y representa um grupo dissociável, tal como cloro, bromo, iodo ou 0S0 Z (Z = metilo, fe6_X ^Z Z nilo, tolilo, trifluormetilo, OR ). A reacção e realizada vantajosamente num dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter t-butilmetílico, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, na presença de uma base. Como bases são especialmente apropriadas bases fortes, tais como t-butilato de potássio, hidreto de sódio ou lítio-alquilo (de preferência n-butil-lítio); é preferívello hidreto de sódio.

A reacçao é realizada a temperaturas compreendidas entre -20°C e a temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferência num intervalo de temperatura desde O até 120°C e especialmente desde 20 até 80 °C.

A forma de realização preferida do processo para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção nos quais R^ representa OR^ consiste na reacção de um composto de fórmula geral I no qual R representa hidroxilo, com um composto de fórmula na presença de hidreto de sódio em dimetilformamida ou tetrahidrofurano, a temperaturas desde 20 até 60°C. A reacção é vantajosamente realizada com exclusão da humidade ou com utilização de um gás de protecção inerte (azoto ou árgon).

Os compostos de fórmula geral I nos 3 7 quais R representa OCJOR são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral I nos quais R^ representa hidroxilo, por aci· 7 7 lação com um composto de fórmula geral R 00C1, R OOBr ou

7 * (r CO)₂0, tendo R o significado indicado para a fórmula I;

A reacção é realizada convenientemente em piridina ou numa mistura de piridina com um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, cloreto de metileno ou éter t-butilmetilico. A reacção pode ser acelerada por adição de 5 a 100% molar de um catalisador de acilação, como por exemplo 4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidino-piridina ou 4-piperidino-piridina.

A reacção é realizada a temperaturas desde -20°C até à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferência numa gama de temperaturas situadas entre -20 até +50°C, especialmente desde 0 até 25°C.

A forma de realização preferida do processo para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo

7 com a invenção nos quais R representa OOOR consiste na reacção de um composto de fórmula geral I no qual R^ representa hidroxilo, com um cloreto de ácido orgânico de fórmula R 00 ou o respectivo anidrido de fórmula (R^CO^O em piridina, na presença de 10 a 20% molar de 4-dimetilaminopiridina, a temperaturas compreendidas entre O e 20°C. A reacção é realizada no entanto preferivelmente com exclusão de humidade ou com utilização de um gás inerte de protecção (azoto ou árgon).

Os compostos de fórmula geral I nos quais R representa alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcanoilo e 2 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo são obtidos a partir do composto de fórmula geral I no qual R^ representa hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono por acilação com um cloreto de ácido carboxílico possuindo 1 a 4 átomos de carbono, ou com o respectivo ani16

drido. A reacção é realizada preferivelmente em piridina ou numa mistura de piridina com um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo tolueno, t etrahidrofurano, éter dietllico, cloreto de metileno ou éter t-butilmetílico. A reacção pode ser acelerada por adição de 5 a 100% molar de um catalizador de acilação, como por exemplo 4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinopiridina ou 4-piperidinopiridina.

A reacção é realizada a temperaturas desde -20°C até à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. Preferivelmente trabalha-se numa gama de temperaturas compreendidas entre -20°C e +50°C, especialmente de O até 25°C.

Os compostos de fórmula geral I nos 4 quais R representa alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 2 a 4 átomos de carbono na parte alquilo são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral I . z nos quais R representa hidroxialguilo com 2 a 4 átomos de carbono, por alquilação com um halogeneto, sulfonato ou sulfato de alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. A reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietllico, éter t-butilmetílico, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, na presença de uma base. Como bases são particularmente apropriadas bases fortes como t-butilato de potássio, hidreto de sódio ou lítio-alquilo (de preferência n-butil-lítio) de preferencia o hidreto de sódio.

A reacção é realizada a temperaturas desde -20°C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Preferivelmente trabalha-se numa gama de temperaturas compreendidas entre 0 e 120°C, especialmente desde 20 a 80°C.

Os; compostos de fórmula geral I nos quais R⁴ representa (0¾) COOH e n é 1 até 3, são preparados • / 4 a partir dos compostos de formula geral I nos quais R representa hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, por oxi- 17 -

dação eom oxidantes apropriados que são conhecidos pelos especialistas. A escolha do oxidante é determinada pela natureza dos restantes radicais na molécula. São apropriados por exemplo dicromato de pirídio em dimetilformamida, ácido cr o mo sulfúrico em água, ácido acético ou acetona u(oxidação de Jones) ou tricloreto de ruténio (quantidade catalítica) na presença de cooxidantés como K₂S₂0g ou NalO^ nos sliemas água/tetracloreto de carbono/acetonitrilo ou água/diclorometano.

A reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre -20°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferência numa gama de temperaturas situadas entre os limites 0 e 50°C, especialmente desde O até 3o°C.

Os compostos de fórmula geral I nos quais R⁴ representa hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral I nos quais R representa (0¾) COR , n é 1 até 3 e R representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi ou benziloxi, por redução com redutores apropriados que são conhecidos dos especialistas. São apropriados em particular hidretos complexos, tais como borano (de preferência como complexo com sulfureto de dimetilo ou tetrahidrofurano), borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, aluminohidreto de lítio, aluminohidreto de diisobutilo, hidreto de alumínio.

A reacção é realizada vantajosamente num dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietilico, éter t-butiImetílico ou cloreto de metileno.

A reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre -20°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferência numa gama de temperaturas desde O até 100°C, mas particuiarmente desde 10 até 70°C.

n\ ^*^Íq*M*****'**^,M' ' ··—Τϊχ·

Os compostos de fórmula geral I nos ,

quais R representa hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono s3o obtidos a partir dos compostos de fórmula geral I nos quais R⁴ representa alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcanoilo e 2 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, por hidrólise ou aminólise. Os reagentes apropriados são bases como por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, alcoolatos de sódio ou de potássio, amónia, alquilaminas com 1 a 4 átomos de carbono, etilenodiamina ou 2-aminoetanol, em álcoois inferiores ou misturas álcool/água como dissolvente.

No caso das aminas pode-se também trabalhar sem dissolvente.

A reacção é realizada a temperaturas desde -20°C até à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. Trabalha-se de preferencia num intervalo de temperaturas desde O até 100°C especialmente desde 20 até 70°C.

Os compostos de fórmula geral I nos , . 8 8 quais R representa (CH^^COR e R representa hidroxilo são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral I nos quais R representa (CH^^COR e R representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi ou benziloxi, por saponificação de acordo com processos Standard bem conhecidos dos especialistas. É particularmente apropriada a saponificação alcalina com bases como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio, num álcool inferior ou numa mistura álcool/água.

A reacção é realizada a temperaturas , o compreendidas entre O C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado. De preferência trabalha-se num intervalo de temperaturas desde 20 até 100°C, especialmente desde 20 até 70°C.

Os compostos de fórmula geral I nos

8 8 quais R representa (CH„)_C0R e R representa alcoxi com 1 « o

a 4 átomos de carbono ou benziloxi, são obtidos a partir de , 4 compostos de formula geral I nos quais R representa

8 (CH₂)_nOOR ^{e R} representa hidroxilo, por esterificaçâo de acordo com processos Standard conhecidos dos especialistas.

É especialmente apropriada a esterificaçâo alquilante por reacção com um halogeneto ou sulfato ou sulfato de alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou com cloreto de benzilo ou o respectirvo brometo, na presença de uma base como por exemplo carbonato de potássio, fluoreto de potássio, 1,4-diazabi ciclo/^-2, 2, //octano (DABGO), 1,5-diazabiciclo/^-4,3,0/nona-5-eno (DBN) ou 1, 8-diazabiciclo/ 5,4,o/undeca-7-eno (DBU) em dissolventes polares apróticos, tais como acetonas, butanona, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona. Para a preparação de ésteres metilicos também á apropriada a reacção com diazometano em éter dietílico, tetrahidrofurano ou éter t-butilimétilico.

A reacção é realizada a uma temperatuO z ra compreendida no intervalo desde O C ate ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado. É utilizado de preferência uma gama de temperaturas desde 20 até 100°C, particularmente desde 20 até 50°C.

Os compostos de fórmula geral I nos 4 8 8 quais R representa (CH₂)_nCOR e R representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou benziloxi, são também obtidos a partir de outros compostos com a mesma fórmula por transesterificação (permuta dos radicais alcoxi ou benziloxi por outro radical alcoxi ou por benziloxi) de acordo com processos Standard conhecidos dos especialistas. Esta reacção é realizada de preferência utilizando como dissolventes um álcool correspondente ao radical introduzido; como catalisadores podem utilizar-se ou ácidos, tais como o ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido p-tluenosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido canforosul fónico, ácido metanosulfónico ou resinas permutadoras de iões ácidas, ou também bases como carbonato de potássio, carbonato de sódio, o alcoolato de lítio, de

- 20 potássio ou de titânio correspondente ao álcool utilizado como dissolvente, ou tetraisopropilato de titânio. Neste caso são preferidos os catalisadores básicos.

A reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre 0°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado. P_referivelmente trabalha-se numa gama de temperaturas desde 20 até 100°C, especialmente desde 50 até 80°C.

Os compostos de fórmula geral I nos 4 8 ô quais R representa (CH-) OOR e R representa NHOH, NH„, *7 *7 « n

NHR , NR , piperidino, pirrolidino ou morfolino, são obtidos ² , 4 a partir dos compostos de formula geral I nos quais R re8 8 presenta (CH ) COR e R representa hidroxilo, por condensaπ z 8 ção com a correspondente amina de fórmula RH de acordo com processos que em principio são conhecidos dos especialistas. Os agentes de condensação apropriados são por exemplo carbonildlimidazol, diciclohexilcarbodiimida, cloreto de ácido dietoxifosfónico, azida do ácido dietoxifosfónico, oxicloreto de fósforo, anidrido do ácido propilfosfónico e cloreto do ácido difenilfosfónico. É vantajoso realizar-se a condensação num dissolvente. São apropriados para o efeito, em função do agente de condensação utilizado, praticamente todos os dissolventes orgânicos correntes, como hidrocarbonetos (saturados ou aromáticos) hidrocarbonetos clorados, éteres, cetonas inferiores como acetona ou butanona, amidas terciárias como dimetilformamida, dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou t-butanol, e mesmo sistemas aquosos ou misturas (homogéneas ou bifásicas) dos dissolventes orgânicos mencionados com água.

Uma forma de realização preferida deste processo consiste na reacção dos compostos de fórmula geral 4 8 8

I nos quais R representa (CH^) COR e R representa hidro£ 3*1 xilo, com carbonildlimidazol num dissolvente aprótico, espehialmente em tetrahidrofurano, a temperaturas compreendi21

das entre 0 e 20°C, seguida pela adição do componente de ami na R⁸H.

Como alternativa pode-se converter primeiro o componente de ácido carboxílico num derivado activado (cloreto de ácido, anidrido misto) e fazer então g

reagir este com a amina de fórmula R H, preferivelmente na presença de uma base auxiliar como por exemplo hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, soda cáustica, potassa cáustica, ou uma amina terciária como por exemplo piridina, lutidina ou uma trialquilamina tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou tributilamina. Para a activação dos ácidos carboxílicos existe à disposição dos especialistas um grande número de métodos, por exemplo a reacção com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, fosgeno ou cloreto de oxalilo, obtendo-se o cloreto de ácido ou a reacção com cloroformiatos ou cloretos de ácidos sulfónicos (cloreto de ácido metanosulfónico, cloreto de ácido trifluormetanosulfónico, cloreto de ácido benzenosulfónico) na presença de bases, preferivelmente de aminas terciárias tais como trietilamina ou piridina, para obtenção dos anidridos mistos.

Utna variante preferida da realização deste processo consiste na reacção dos compostos de fórmula 4 8 8 geral I nos quais R representa (C„) CR e R representa

M TI hidroxilo, com cloroformiato de etilo na presença de trietilamina em cloreto de metileno, a temperaturas compreendidas entre -20 e +50°C, seguida pela adição do componente g

aminado R H.

Os compostos de fórmula geral I nos 4 8 8 quais R representa (CH_O) COR e R representa NHOH, NH , 77 n 2

NHR , NR ₂, piperidino, pirrolidino ou morfolino, são também preparados a partir dos compostos de fórmula geral I nos quais R representa (CH₂)_n00R e R representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, benziloxi ou fenoxi, por aminólise

com a correspondente amina de fórmula R Η. A reacção é de preferência realizada num dissolvente apropriado, como por exemplo um álcool, (metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, 2-etoxietanol, 2-metoxietanol) um éter (de preferência tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano ou éter dietilenoglicoldimetílico) ou um hidrocarboneto como por exemplo tolueno, xileno, mesitileno, tetralina ou decalina. Pode-se também utilizar um excesso da amina R H como dissolvente. A reacção é realizada a temperaturas situadas no intervalo de 20°C até à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado, mas de preferência a temperaturas desde 40 até 120°C, especialmente desde 40 a 80°^c· de aminas de baixo autoclave mediante 20- 50 bar).

É conveniente, particularmente no caso ponto de ebulição, realizar a reacção em uma pressão de gaz inerte (azoto ou argon.

Em alguns casos, especialmente no caso de aminas de baixo ponto de e bulição e no caso de hidroxilamina, pode ser vantajoso, em vez da amina livre, utilizar-se um sal da amina com um ácido orgânico ou inorgânico e a partir deste pôr em liberdade na mistura reactiva a amina por meio de uma base auxiliar. Os sais apropriados são em particular o cloridrato, bromidrato, hidrogenosulfato, sulfato ou acetato; as bases auxiliares apropriadas são carbonatos de metais alc alinos e alcalinoterrosos e os correspondentes hidrogenocarbonatos, como por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de cálcio ou sais alcalinos de ácidos orgânicos como por exemplo acetato de sódio ou acetato de potássio, ou aminas terciárias, especialmente trialquilaminas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina ou trioctilamina. A reacção é preferivelmente realizada num álcool, por exemplo em metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, 2-etoxietanol ou 2-metoxietanol como dissolvente, a temperaturas compreen23

didas entre 20 e 120°C especialmente entre 40 e 1OO°C, eventualmente em autoclave mediante a pressão de um gaz inerte.

Os compostos de fórmula geral I nos quais X representa SO ou SOg são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral I nos quais X representa enxofre, por oxidação. Os oxidantes apropriados são sobretudo perácido orgânicos como por exemplo ácido 3-cloroperbenzoico, ácido perácético, ácido perftálico e ácido perbenzoico. São igualmente apropriados alguns oxidantes inorgânicos, como por exemplo periodato de sódio, permanganato de potássio, hipoclorito de sódio, clorito de sódio e peróxido de hidrogénio.

S natureza e quantidade do oxidante seleccionado dependem de se pretende oxidar à fase de sulfóxido ou de sulfona. Para a oxidação selectiva a sulfóxido são especialmente apropriados os perácidos enumerados anteriormente (um equivalente, temperatura da reacção -40 ate 0°C) ou periodato de sódio; para a oxidação a sulfona pode-se utilizar ou um excesso (2 a 3 equivalentes) de um perácido orgânico (temperatura de reacção O até 40°C) ou um dos oxidantes inorgânicos já referidos, com excepção de periodato de sódio.

A_s reacções com perácidos são realizadas de preferência num dissolvente orgânico como cloreto de metileno, metanol, etanol, tolueno ou tetrahidrofurano; com peróxido de hidrogénio trabalha-se de preferência em ácido acético ou anidrido acético; para a reacção com os outros oxidantes prestam-se em particular sistemas aquosos, como por exemplo misturas de metanol, acetona ou ácido acético com água.

Em alguns dos processos anteriormente esquematizados pode ser vantajoso bloquear com um grupo de protecção apropriado um grupo reactivo presente no composto

de partida, especialmente um grupo hidroxilo, que não deve tomar parte na reacção. São preferidos os grupos de bloqueio, especialmente éteres ou carbonatos, que se possam dissociar em condições moderadas ácidas ou neutras, ou hidrogenoliticamente, como por exemplo os éteres t-butilicos, benzílico, 4-metoxibenzilico, benzilidrílico, metoximetílico, 1-etoxietilico ou tetrahidropiranílico, éteres silílicos como éter trimetilsilílico ou t-butil-dimetilsilílico, ou carbonatos como derivados de benziloxicarbonilo e de t-butoxicarbonilo, que são bem conhecidos da química dos peptídeos e dos esteroides.

Estes grupos de bloqueio podem ser eliminados depois de realizada a reacção principal, pondo em liberdade o grupo hidroxilo, por uma via genericamente conhecida, por exemplo por tratamento com ácidos orgânicos, como por exemplo com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético ou ácido oxálico, ou com uma mistura destes, eventualmente na presença de água e/ou de dissolventes orgânicos inertes, como por exemplo álcoois inferiores (por exemplo metanol ou etanol) ou éteres cíclicos (por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano). Para a dissociação dos grupos de bloqueio de sililo são apropriados fluoretos como por exemplo fluoreto de potássio, fluoreto de césio ou fluoreto de tetrabutilamónio. Para a dissociação de grupos de bloqueio ben zilo, benzidrilo, 4-metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo também é adequada a hidrogenação na presença de um catalisador de hidrogenação apropriado, por exemplo paládio, platina, óxido de platina ou níquel. Esta reacção é realizada de preferência num dissolvente orgânico, especialmente num álcool inferior como por exemplo metanol ou etanol, ou em ácido acético, eventualmente com adição de água, a pressães de hidrogénio compreendidas entre 1 e 200 bar, preferivelmente de 1 até 100 bar, a temperaturas compreendidas entre 20 e 1OO°C de preferência desde 20 até 60°C, mas especialmente à temperatura ambiente (2O-3O°C).

A separação dos racematos dos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, formados na síntese, nos 2 enantiómeros, que são igualmente objecto da presente invenção, é realizada de preferência por separação cromatográfica num material de suporte opticamente activo. Os materiais apropriados são por exemplo triacetilcelulose, tribenzoilcelulose ou silica-gel modificada com dinitrobenzoil-fenilglicina (_as chamadas fases de Perkle).

Para a dissociação de racematos dos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção nos quais R^J representa hidroxilo também é apropriada a formação de derivados deste grupo hidroxilo com um ácido carboxílico opticamente activo (como éster) ou com um isocianato opticamer te activo (como carbamato), em seguida uma separação cromatográfica dos diastereómeros resultantes e finalmente a dissociação inversa do derivado. Como substâncias auxiliares opticamente activas são particularmente apropriados isocianatos como isocianato de deshidroabietilo ou (R)- ou (S)-l-(1-naftil)-etil-isocianato, ou aminoácidos naturais bloqueados no azoto, como (S)-N-metanosulfonilfenilalnina. A formação dos derivados e a dissociação inversa são realizados por processos Standard conhecidos dos especialistas.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, desde que contenham um grupo carboxilo, podem formar sais com bases orgânicas ou inorgânicas. Por conseguinte estes sais são também objecto cia presente invenção. São preferidos os sais com bases inorggnicas, especialmente os sais de metais alcalinos fisiologicamente aceitáveis, e sobretudo os sais de sódio e de potássio.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção têm importantes propriedades farmacológicas; em particular antagonizam a acção dos leucotrienos. Para a caracterização das propriedades farmacológicas foram utilizados os seguintes modelos experimentais.

Para a determinação da acção antagonística de leucotrieno das substancias de acordo com a invenção com a fórmula geral I serviu a inibição da contracção, causada por leucotrienos de tiras de pulmão de cobaias. 0 método utilizado é uma modificação do teste descrito por Foreman, Shelly e Weber (Arch. Int. Pharamcodyn. 278, 193-206 (1985)).

As cobaias foram mortas com uma dose excessiva de éter. Abriu-se a çavidade toraxica? retiraram-se os pulmões e cortaram-se estes em tiras de 5 cm de comprimento que foram conservadas em soro fisiológico. Para a medição as tiras de pulmão foram levadas a um banho de órgãos cheio com uma solução de Ringer que foi saturada com carbogeno (O /00_ 95:5 proporção volumétrica) e estava estabilizada a uma temperatura de 37°C. Equilibraram-se as tiras com uma carga de 0,5 a 1 g durante 30 a 60 min. A_ntes do começo do ensaio as tiras de pulmão foram tratadas previamente com indometacina (10 g/ml de líquido do banho).

A contracção é causada por adição de LTC^, LTD^ ou LTE^ numa concentração de 3 ng/ml do líquido do banho. As substâncias ensaiadas são aplicadas terapeuticamente no banho depois de se atingir o patamar de concentração máxima, em diversas concentrações e a intervalos de tempo de 10 min. Por cada concentração da substância ensaiada são utilizados 6 a 12 tiras de pulmão.

I_ndicam-se as concentrações das substâncias ensaiadas para as quais a contracção'foi reduzida em 50% (IC_5O) em _zug/ml.

Indicam-se adiante como exemplo os resultados dos ensaios farmacológicos para os seguintes compostos:

Composto A: (6RS)-7-(2-benziloxifenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

Composto B : (6RS)-7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

Composto C : ácido (6RS)-7-(2-benzilox -3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanóico

Composto D : (6RS)-7-(2-benziloxi-5-clorofenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

Composto E : (5RS)-6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-3-tiahexano-1, 5-diol.

Composto ^IC50 — relativamente a

LTC, LTD. LTE.

4 4

A	0.6 -	1.0	0.6	0.6 - 1.0
B	0.	6	1.0	3.0
C	3.0 -	6.0	3.0 - 6.0	3.0
D	6.0 -	10	3.0	1.0 - 3.0
E	6.0 -	10	6.0 - 10	1.0 - 3.0

Os compostos de acordo com a invenção, devido às suas propriedades farmacológicas, prestam-se para o tratamento de doenças alérgicas e doenças inflamatórias, tais como asma, doenças alérgicas da pele, psoríase, colite ulcerosa ou artride reumática, betn como para o estado de choque.

A invenção refere-se pois também à utilização dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção no tratamento e profilaxia das doenças anteriormente mencionadas.

A invenção compreende ainda a utilizaç dos compostos da invenção na preparação de medicamentos que são utilizados para o tratamento e profilaxia das doenças

anteriormente referidas.

Um outro objectivo da invenção são medicamentos que contém um ou mais dos compostos da invenção de fórmula geral I e/ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.

Os medicamentos são preparados por processos conhecidos por si e do domínio dos especialistas. Gomo medicamentos os compostos farmacologicamente eficazes de acordo com a invenção (= substância activa) ou são utilizados tal qaal, ou de preferência são utilizados em combinação com substâncias auxiliares farmaceuticamente apropriadas na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões, cremes, pomadas, granulados, pós ou soluções estando o teor da substância activa preferivelmente compreendido entre 0,1 e 95%.

A escolha das substancias auxiliares mais apropriadas para a formulação do medicamento pretendida é do domínio dos especialistas com base na sua experiência profissional. Além de dissolventes, agentes gelificantes, bases de supositórios, substâncias auxiliares de comprimidos e outros veículos das substâncias activas, podem ser utilizados por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionan tes, agentes antiespumantes, correctores de paladar, conservantes, auxiliares de dissolução, ou corantes.

Ag substâncias activas podem ser aplicadas por via tópica, oral, parentérica, intravenosa, rectal ou por inalação, dependendo a via de apõicação preferida da doença a tratar.

Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com as substâncias auxiliares apropriadas para o efeito, como por exemplo substâncias de suporte, estabilizadores ou diluentes inertes, e são trans- 29 -

formadas por métodos correntes nas formas de aplicação farmacêutica apropriadas, como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. C_omo veículos inertes podem utilizar-se por exemplo goma arábica, magnésie, carbonato de magnésio, fosfato de potássiox lactose, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso a composição pode ser realizada tanto na forma de um granulado seco como também de um granulado húmido. A_s substâncias veiculares ou dissolventes oleosas podem ser por exemplo óleos vegetais ou animais, especialmente óleos de girassol ou óleo de fígado de bacãhau.

Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente ateitáveis, eventualmente em conjunto com substâncias auxiliares correntes para o efeito, como por exemplo auxiliares de dissolução, emulsionantes e outras substâncias auxiliares, são postas na forma de solução, suspensão ou emulsão. Como dissolventes interessam por exemplo a água, solução de soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerina, e além destes também soluções de açúcares como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes mencionados.

Os preparados farmacêuticos para utilização tópica e local são por exemplo loções e cremes para o tratamento da pele que contém uma emulsão óleo em água, ou água em óleo, tanto líquida como pastosa, e pomadas (contendo estas, de preferência um conservantes). Para o tratamen to dos olhos prestam-se gotas oftálmicas que contém o composto activo em solução aquosa ou oleosa. Para o tratamento do nariz são apropriados aerosois e sprays idênticos aos descritos adiante para o tratamento das vias respiratórias, pós grosseiros que são administrados por inalação rápida através do nariz, e sobretudo gotas nasais que contém os compostos activos na forma de solução aquosa ou oleosa.

Como formulações farmacêuticas para a administração na forma de aerossois ou sprays são apropriadas por exemplo soluções, suspensões ou emulsões das substâncias activas de fórmula geral I de acordo com a invenção num dissolvente farmaceuticamente aceitável, como particu1armente etanol ou água, ou numa mistura destes dissolventes. A formulação pode, consoante as necessidades, conter também outras substâncias auxiliares farmacêuticas tais como meios tensioac tivos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propulsor. Uma composição deste tipo contém a substância activa geralmente numa concentração de cerca de O,1 até 10% em peso e particularmente desde cerca de 0,3 até 3% em peso.

A dosagem da substância activa de fórmula I a administrar e a frequência da administração, depende da intensidade da acção e da sua duração no que se refere ao composto utilizado: além disso dependem também da natureza e da intensidade da doença a tratar, bem como do sexo, idade, peso e estado geral individual do mamífero a tratar. Em média a dose diária recomendada de um composto de fórmula I de acordo com a invenção para um mamífero com cerca de 75 kg de peso - sobretudo para um homem - devera situar-se numa gama de cerca de 10 até 500 mg, preferivelmente entre cerca de 25 e 250 mg, podendo a administração realizar-se, consoante as necessidades, em várias doses por dia.

Os exemplos seguintes servem para uma melhor elucidação da presente invenção sem no entanto a limitarem no seu âmbito.

Os valores Rf foram determinados em placas de silica-gel comerciais (5 x 10 cm, espessura da camada O,25 mm, silica-gel 60 Ε₂5β) da firma Riedel de Haen. As proporções de eluentes indicadas são proporções volumétricas. Nos espectros RMN indicam-se: frequência de medida em MHz, dissolvente, para cada sinal e desvio químico em ppm

relativamente ao tetrametilsilana como padrão) multiplicidade eventualmente constante de acoplamento em Hz e número de protões de acordo com a integração. As multiplicidades são indicadas pelas seguintes abreviaturas caracteristicas: s = singuleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, AB = sistema AB; os casos complexos são caractêrizados por combinaçãodestas letras, por exemplo dt » dubleto de tripletos; os sinais largos são indicados pela abreviatura br.

Os espectros de massa ou foram tomados por ionização por bombardeamento eléctrónico, bombardeamento atómico rápido (FAB) ou por ionização química directa (DCI).

Os passos das reacções foram acompanhados entre outros por cromatografia em camada delgada; os tempos de reacção são pois indicados apenas a título de exemplo. A concentração dos dissolventes foi realizada por meio de um evaporador rotativo a uma pressão de 1 a 200 Torr e a temperatura do banho de 20 a 80°C, consoante o dissolvente.

S_empre que não seja indicado o ponto de fuião isto significa que o respectivo composto é um líquido.

Exemplo 1

7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

a) 486,7 g (3,0 moles) de 2-ciclopentilfeno

472 g (3,9 moles) de brometo de alilo e 830 g (6,0 moles) de carbonato de potássio são aquecidos ao refluxo em 2 litros de acetona durante 26 horas mediante agitação vigorosa. A mistura reactiva depois de arrefecida é filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é tomado com éter de petróleo e é lavado 3 vezes com soda cáustica 2N. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é concentrada em vácuo e o

resíduo é finalmente destilado em vácuo. Obtem-se 593 g (97% do rendimento teórico) de éter (2-ciclopentilfenil)-alílico.

p.e. 134 *C/12 Torr Rf = 0,65 (ciclohexano/acstato de etilo 5:1) ^C14^H18^{O: es}P^ectro de massa (MS) pico molar: m/e = 202 ^H-NMR (60 MHz, CDClg, £> ppm) :

1.4-2.2 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 4.25 (m, 2H) 5.0-5.35, 5,45,

5.7-6.4 (cada um m, £ 3H), 6.6-7.2 (m, 4H)

Analogamente foram preparados:

éter (4-clorofenil)-alílico C^H^CIO MS m/e = 168 éter (2,4-diaetilfenil)-alílico C^H^O MS m/e = 162

b) 290 g (1,43 moles) do éter (2-ciclopenti fenil)-alílico são aquecidos sob atmosfera de azoto durante 4 horas a 22O°C. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (eluente ciclohexano/acetato de etilo 50:1). Obtem-se além de 20 g de 4-alil-2-ciclopentilfenol.

Rf = 0,42 (0,19 para o isómero p) ciclohexano)acetato de etilo 9:1 ^C14^H18° Μ³ =20 2 'H-NMR (60 MHz, CDClg ppm) :

1.4-2.2 (m, 8H), 3.0-3.5 (m, 3H), 5.0, 5.2, 5.6-6.4 (cada um m, S- 3H), 6.6-7.2 (m, 3H) .

Analogamente foram preparados:

2-alil-4-clorofenol C^H_gC10 MS m/e = 168

2-alil-4, 6-dimetilfenol Ο_1ΊΗ_Ί.Ο MS m/e = 162 11 14

c) 90 g (0,44 moles) de 2-alil-6-ciclopentilfenol, 62 g (0,49 moles) de cloreto de benzilo e 124 g (0,9 moles) de carbonato de potássio são aquecidos ao refluxo durante 70 horas em 900 ml de acetona. A mistura reactiva depois de arrefecida é filtrada e concentra-se o filtrado. 0 resíduo é tomado em éter de petróleo, é lavado três vezes com soda cáustica 2N e em seguida uma vez com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e é concentrada em vácuo. O resíduo é destilado em vácuo. Obtem-se 118 g (92% do rendimento teórico) de l-alil-2-benziloxi-3-ciclopentil-benzol. pe. 165—170°C/0,1 -0,5 Toor ^C21^H24° ^{= 292}

Rf = 0,58 (eluente ciclohexano/acetato de etilo 9:1) ¹H-NMR (60 MHz, CDClg, £ ppm):

1.4-2.2 (m, 8H), 3.4 (m, 30// 4.75 (_s, 2H), 4.83, 5.1,

5.6-6o 2 (cada um m, £· 3H), 6.8-7.4 (m, 8H)

Analogamente foram preparados:

1-alil-2-benziloxibenzol Cp ^0 MS m/e = 224 16 16 l-alil-2-benziloxi-5-clorobenzol ^C16^H15^C^° MS m/e = 258

1-alil-2-benziloxi-3,5-dimetilbenzol ^ΐ8^20θ ~ ^62

1-alil-2-benzibxi-3-metilbenzol ^ci7^Hi8° ^{= 22}θ

1-alil-2-(3-metoxibenzil)-3-ciclopentilbenzol ^C22^H26°2

MS m/e = 3 22 l-alil-2-(2-metoxibenzil)-3-ciclopentilbenzol ^C22^H26°2 MS m/e = 322 l-alil-2-(4-metoxibenzil)-3-ciclopentilbenzol ^C22^H26^O2 MS m/e = 3 22

1-alil- 2-/^-3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) -propiloxi./3-ciclopentilbenzol C^gH^^O^S ~ 572.

d) 20 g (0,0684 moles) de 1-alil-2-benziloxi-3-ciclopentilbenzol são dissolvidos em 200 ml de diclorometano. Mediante agitação e arrefecimento num banho de gelo adicionam-se às porções 14 g (0,081 moles) de ácido m34

-cloroperbenzoico. D_eixa-se vir à temperatura ambiente e adicionam-se de novo, passadas 2,5 h, 5 g de ácido m-cloroperbenzoico. Agita-se por uma noite à temperatura ambiente, filtra-se para separação do ácido m-cloroperbenzoico precipitado e concentra-se o filtrado em vácuo. O resíduo oleoso é bem triturado com n-pentano, é filtrado e o filtrado é lavado 3 vezes com soda cáustica 2 N e em seguida uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem com sulfato de sódio elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo. Obtem-se 23,9 g de (2-benziloxi-3-ciclopentilbenzil)-oxirano na forma de um óleo.

^C21^H24°2 = ^{308 1}H-NMR (60 MHz, CDClg, ppm) í

1.4-2.2 (m, 8H), 2.2-3.8 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.6 (m,

8H)

A_nalogamente são preparados:

(2-benziloxibenzil)-oxirano ^cj6^Hl6^O2 ^{m/Ze = 240} (2-benziloxi-5-clorobenzil)-oxirano C^gH^^ClO^ MS m/e = 274 (2-benziloxi-3,5-dimetilbenzil)-oxirano ^C]_g^2O°2 ~ ²³⁸ (2-benziloxi-3-metilbenzil)-oxirano 0_Ί_Η _0_ MS m/e = 254 1 z 10 z /3-ciclopentil-2-(3-metoxibenziloxi)-benzil/-oxirano ^C22^H26°3 MS ~ ³³⁸ /“3-ciclopenil-2-(2-metoxibenziloxi)-benzil/-oxirano ^C22^H26°3 ^{= 338}

3-ciclopentil-2- (4-metoxibenziloxi)-benzil/-oxirano ^c22^H26°3 ^{145 m//e = 338} (2-/“3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)-propiloxi/-3-ciclopentilbenzil)-oxirano ^C32^H44°8^S ~ ⁸⁸⁸·

e) 20 g (59 mmoles) de (2-benziloxi-3-ciclopentilbenzil)-oxirano 24,5 g (0, 204 moles) de 3-mercaptopropionato de metilo e 26,1 g (0,257 moles) de trietilamina são agitados em 150 ml de metanol anidro durante uma noi35

te à temperatura ambiente com utilização de um gás de protecção (argon ou azoto). 0 dissolvente é eliminado por destilação em vácuo e o resíduo é cromatografado através de uma coluna de silica-gel (gradiente dicilorometano acetato de etilo). Obtem-se 19,0 g (65% do renêimento teórico) de 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo.

Rf = 0,34 (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) ^C25^H32°4^{S m?/e = 428 1}H-NMR (270 MHz, CDClg, £ ppm):

1.5-1.9 e 2.1 (m, 8H), 2.55 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.79 (m, 2H). 2.90 (<gd, 2fí) 3.4lím, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.00 (m,

1H), 4.87 (s, 2H), 7.09, 7 . 20 , 7.3- 7 . 5 (cada um m, £ 8H)

Analogamente ao exemplo 1 foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 2

7-(2-benziloxl-5-clorofenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo ^C2O^H23^C1O4^{S 113 m}/^e ~ ³⁹⁴ ^H-NMR (θθ MHz, CDCl^, 5 ^em PPm):

2.6-3.0 (m, 9H), 3.72 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 1H), 5.07 (s,

2H), 6.6-7.2 (m, 3H), 7.40 (s, 5H)

Exemplo 3

7-(2-benziloxi-3,5-dimetilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo ^C22^H28°4^{S 143 m//e} ~ ³⁸⁸

Rf = 0.23 (ciclobexano/acetato de etilo 4:1)

¹H-NMR (gO MHz, CDC1₃, $ em ppm):

2.30 (s, 6H), 2.4-3.0 (m, 9H), 3.70 (s, 3H), 4.0 (m, 1H),

4.85 (s. 2H), 6.93 (s, br, 2H), 7.44 (s br, 5H)

Exemplo 4

7-(2-benziloxi-3-metilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

C_.H -0 S MS m/e = 374 21 26 4

Rf = 0.21 (Ciclohexano/acetato de etilo 4:1)

Si-NMR (60 MHz, CDCl^, £ em ppm) :

2.35 (s, 3H), 2.4-3.0 (m, 9H), 3.70 (s, 3H), 4.0 (m, 1H),

4.87 (s, 2H), 7.10 (s, br. 3H), 7.45 (s br 5H)

Exemplo 5

7-(2-benziloxifenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo ^C2O^H24°4^{S m/e = 360}

Rf = 0.20 (Ciclohexano/acetato de etilo 4:1) ^H-NMR (δθ MHz, CDCl^, S em ppm):

2.4-3.0 (m, 9H), 3.70 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 1H), 5.12 (_s, 2H), 6.8-7.5 (m) + 7.43 (s br) £ 9H)

Exemplo 6

7-/ 3-ciclopentil-2-(3-metoxibenziloxi)-fenil/-6-hidroxi-4 -tiaheptanoato de metilo ^C26^H34°5^S Μ^{5 m//e =} 458

Rf = 0.15 (Ciclohexano/acetato de etilo 4:1)

H-NMR (βΟ MHz, CDCl^ S em ppm) :

1.3-2.2 (m, 8H), 2.4-3.0 (m, 9H), 3.3-3.6 (m, 1H), 3.70 (_s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.8-7.5 (m, 7H).

Exemplo 7

7-/ 3-ciclopentil-2- (2-metoxi-benziloxi) -fenil/-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo ^C26^H34°5^S MS ^m/^{e = 458}

Rf = 0.14 (Ciclohexano/acetato de etilo 4:1) ^H-NMR (βθ MHz, CDCl^, em ppm) :

1.3-2.2 (m, 8H), 2.4-3.0 (m, 9H), 3.3-3.6 (m, 1H), 3.70 (_s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.8-7.6 (m, 7H)

Exemplo 8

7- /^- 3-ciclopentil-2-(4-metoxibenziloxi)-fenil/-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

C H 0 S MS m/e = 458 26 34 5

Rf =0.12 (Ciclohexano/acetato de etilo 4:i) ^H-NMR (60 MHz, CDC1₃, <^> em ppm):

1.3-2.2 (m, 8H), 2.4-3.0 (m, 9H), 3.3-3.6 (m, 1H), 3.70 (_s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.8-4.2 (ή, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.97 (d,

8- 9Hz) + 6.8-7.5 (m) + 7.43 (d, 8-9Hz) £ 7H

Exemplo 9

6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-5-hidroxi-3-tiahepatanoato de metilo ^C24^H3O°4^S Μ^{3 m}/^e = ⁴¹⁴

Rf = 0,18 (Ciclohexano/acetato de etilo 4:1)

¹H-NMR (çp> MHz, CDC1₃, em ppm) :

1.3-2.2 (m, 8H), 2.5-3.1 (m, 5H), 3.25 (_s, 2H), 3.3-3.6 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 3H), 7.43 (s br, 5H)

Exemplo 10

6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-3-tiahexano-l,5-diol ^23^Η30θ3^ m/e ⁼

(quintupleto br, 5-6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H) 7.0-7.3 (m, 3H),

7.45 (s br, 5H)

Exemplo 11

7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-4-tiaheptano-l,2, 6-triol ^C24^H3 2°4^{S m//e = 416 1}H-NMR (270 MHz, CDCl , 5 em ppm):

1.5-1.75 (m, 4H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.417 (qintupleto, 9Hz, 1H), 3.492 (dd, 11Hz, 7Hz. 1H). 3.6-3.8 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 5.866 (s, 2H), 7.052 (<gd, 7-8Hz, 3Hz, 1H), 7.104 (t, 7-8Hz, 1H), 7, 242 (dd, 7-8Hz, 3Hz, 1H),

7.3-7.5 (m, 5H)

Exemplo 12

7-(2-/^-3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-propiloxi7-3_ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo C32H44O7S MS m/e = 572

^-NMR (270 MHz, CDClg, “S ^em ppm) :

0.925 (t, 8Hz, 3H), 1.45-1.6 (m, 8), 1.7-1.8 (m, 2H),

1.9- 2.05 (m, 2H), 2.326 (quintupleto, 6Hz, 2H), 2.478 (çjd, 14Hz, 8Hz, 1H), 2.581 (s, 3H), 2.55-2.7 (m, 6H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.259 (quintupleto, 8-9Hz, 1H), 3.693 (_s, 3H),

3.9- 4.1 (m, 3H), 4.326 (t, 6Hz, 2H), 6.518 (d, 8Hz, 1H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.13-7.2 (m, 1H), 7,625 (d, 8Hz, 1H), 12,75 (s, 1H).

Ryetnplo 13

6-/ 3-ciclopentil-2- (3-metoxibenziloxi)-fenil/'-5-hidroxi-3-tiahexanoato de metilo

025Ηβ2θ£}8 MS m/e ⁼ 444 ¹H-NMR (60 MHz, CDCly em ppm) :

1.3-2.2 (m, 8H), 2.4-3.1 (m, 5H), 3.26 (_s, 2H), 3.3-3.6 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.86 (_s, 2H), 6,8-7.5 (m, 7H)

Exemplo 14 ácido 7- ( 2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiabeptanoáfco

0,675 g (1,63 milimoles) de 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 1) são dissolvidos em 10 ml de metanol/água 9:1 e misturados com 0,7 g (17,5 milimoles) de NaOH dissolvidos num pouco de água. D_eixa-se em agitação uma noite à temperatura ambiente, destila-se depois para remover o dissolvente em vácuo e acidifica-se o resíduo com ácido clorídrico IN frio. Extrai-se 3 vezes com éter dietílico, lava-se a fase orgâ nica duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e destila-se em vácuo para eliminação do dissolvente. Obtem-se 444 mg (66% do rendimento teórico) de ácido 7- (2-benziloxi-3-ciclopentil fenil )-6-hidrox;.- 40 -

-4 - ti ah ept ano i co.

Rf = 0.46 (eluente clorofórmio/Metanol 4:1)

C-H^O.S MS m/e = 414 24 30 4 ¹H-NMR (60 MHz, CDC1₃, è ppm):

1.5- 2.2 (m), 2.4-3.0 (fo), 3.50 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.0-7.6 (m, 8lí)

Analogamente ao exemplo 14 prepararam-se:

Exemplo 15

Acido 7-(2-benziloxi-5-clorofenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoico ^C19^H21^C1O4^{S m//e = 380 1}H-NMR (60 MHz, CDC1₃, S em ppm) :

2.6- 3.0 (m, 9H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.6-7.2 (m, 4H), 7.3 2 (s, 5H)

Exemplo 16

Ácido 7- (2-benziloxi-3,5-d.imetilfenil)-6-hidroRi-4-tiaheptanoico ^C21^H26°4^{S 145 m//e = 374}

Exemplo 17

Ácido 7-(2-benziloxi-3-metilfenil)-6-hidroxi-4-tioheptanoico ^C2O^H24°4^S m/e = 360

Exemplo 18

Ácido 7-/^-3-ciclopentil-2- (3-metoxibenziloxi)-fenil7-6-hidroxi-4-tiaheptanoico

^G25^H32°5^{S MS m//}® ^{= 444}

Exemplo 19

Acido 6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-5-hidroxi-3-tiahexanoico ^G23^28^G4^ MS m/e = 400

Exemplo 20

Acido 6-/~3-ciclopentil-2-(3-metoxibenziloxi)-fenil/-5-hidroxi-3-tiahexanoico

C₂₄H_5OO₅S MS m/e = 430

Exemplo 21

7-( 2-benziloxi-3-ciclopentilf enil)-6-hidroxi-4-tiaheptano ato de sódio

Variante 1:

100 mg de ácido 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoico (exemplo 10) são dissolvidos em 5 ml de metanol e misturados com 10 mg de hidróxido de sódio em 0,5 ml de água, Agita-se 1 hora à temperatura ambiente e evapora-se em seguida o dissolvente em vácuo» 0 resiíduo é misturado comtolueno e evaporado em vácuo (repete-se duas vezes). 0 resíduo é seco por meio de uma bomba de óleo. Obtem-se 100 mg do produto,

Rf = 0,35 (clorofórmio/metanol 5:1).

Variante 2

0.1 g de 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 1) são dissolvidos num pouco de mecanol/água 9:1 e misturados com

1,1 equivalentes de soda cáustica 2N. Agita-se à temperatura

ambiente durante uma noite, em seguida elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo e procede-se ao tratamento como descrito para a variante 1. Obtem-se 85 mg do produto. Rf = 0,55 (clorofórmio/metanol 5:1).

Exemplo 22 (+)-7-(2-benziloxi-5-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo e

Exemplo 25 (-)-7-(2-benziloxi-5-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

7-(2-beaziloxi-5-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo racémico (exemplo 1) é separado nos seus enantiómeros por HPLC em acetilcelulose (eluente etanol). Os dados espectroscópicos são idênticos aos do racemato.

Exemplo 24

7-(2-benziloxi-5-biclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptano-1,6-diol g (2,55 mmoles) de 7-(2-benziloxi-5-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 1) são dissolvidos em 5 ml de tetrahidrofurano e adicionados gota a gota a 250 mg de aluminohidreto de lítio em 20 ml de tetrahidrofurano. Agita-se à tempearatura ambiente e adicionam-se depois cuidadosamente„ e sucesivamente,

0,25 ml de água, 0,25 ml de soda cáustica e 15% e 0,57 ml de água. Eiltra-se para remover o sedimento, lava-se o filtrado 1 vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia

em sílica-gel (eluente ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Obtem-se 745 mg de 7-(2-benziloxi-5-ciclopentilfenil)-6-hiddroxi-4-tiaheptano-l,6-diol.

^C24^H32°3^{S MS m}/^{e = 400}

1.

Ή-NMR (60 MHz, CLC1₅, 5 ppm):

1.4-2.2 (m, 10-11H), 2,4-5.0 (m, 6-7H/, 5.2-4.2 (m) + 5.71 (t, 6Hz) £4H), 4.90 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 5H), 7.45 (s. br, 5H)

Exemplo 25

7-(2-benziloxi-5-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de etilo g (2,55 mmoles) de 7-(2-benziloxi-5-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 1) são dissolvidos em 5 ml de etanol e misturados com 2,5 g de carbonato de potássio. Agita-se uma noite na ausência de humidade, filtra-se e evapora-se 0 filtrado em vácuo. 0 resíduo é tomado em éter e lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem com sulfato de sódio e evaporação em vácuo obtem-se 0,51 g de 7-(2-benziloxi-5-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de etilo.

Rf = 0.58 (eluente ciclohexano/acetato de etilo 2:1)

Exemplo 26

7-(2-benziloxi-5-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de isopropilo

g (2,33 mmoles) de 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 1) são dissolvidos em 10 ml de isopropanol e misturados com 0,36 ml (1,2 mmole) de isopropilato de titanio (IV). Aquece-se 6 h à ebulição na ausência de humidade, verte-se a mistura reacdjiva, depois de arrefecida, em 100 ml de ácido clorídrico 2N e extrai-se 3 vezes com N-pentano. Depois da secagem com sulfato de sódio, evaporação em vácuo e cromatografia em sílica-gel (eluente ciclohexano/acetato de etilo 3:1) obtem-se 0,8 g de 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de isopropilo.

Rf = 0.39 (eluente ciclohexano/acetato de etilo 2:1) ^c27^H36°4^{S MS m}/^{e = 456 1}H-NMR (60 MHz, CLCl^, <>PP^m)^:

1.25 (d, 6H), 1.4-2.2 (m, 8H), 2.4-3.0 (m, 9H), 3.1-3.6 (m, 1H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.03 (quintupleto, 6H, 1H), 7.0-7.3 (m, 3H), 7.45 (s br, 5H)

Exemplo 27

4-/ 5-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-4-hidroxi-2-tiapentil/-l,3-dioxolano-2-ona

200 mg (0,48 mmoles) de 7*r( 2-benziloxi -3-ciclopentilfenil)-4-tiaheptano-l,2,6-triol (exemplo 11) são dissolvidos em 3 ml de tetrahidrofurano e misturados com 150 mg (0,93 mmoles) de N,Ν’-carbonildiimidazol. Após 5 h de agitação a 70°C na ausência completa de humidade a solução é diluída com éter e é lavada 1 vez com soda cáustica IN e 2 vezes com solução saturada de cloreto de sódio. A secagem com sulfato de sódio, a eliminação do dissolvente por destilação em vácuo e a cromatografia por sílica-gel (eluente ciclohexano/acetato de etilo 1:1) produzem 133 mg de 4-/~5-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-4-hidroxi-2-tiapentil/-!,3-dioxolano-2-ona.

Rf = 0.34 (eluente ciclo£exano/acetato de etilo 1:1) ^C25^H3O°5^{S m//e = 442 1}H-NMR (60 MHz, CDCl^, S ppm) :

1.5-2.1 (m), 2.5-3.0 (m), 3.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 8H).

Exemplo 28

7-(3-ciclopentil-2-hidroxifenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

Este composto é obtido analogamente ao composto do exemplo le a partir de (3-ciclopentil-2hidroxibenzil)-oxirano (preparado a partir do exemplo lb analogamente ao exemplo Bi) e de 3-mercaptopropionato de me etilo.

^C18^H26°4^{S MS m}/^{e = 508} •'•H-NMR (270 MHz, CDC1₅, em ppm);

1.5-1.9 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 2H). 2.488 (dd, 15Hz, 11Hz, 1H), 2.614 (t, 7Hz, 2H), 2.75-2.9 (m, 4H), 2,974 (dd, 15Hz, 3Hz, 1H), 3,389 (quintupleto, 8-9Hz, 1H), 3-718 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 1H), 6.802 (t, 8Hz, 1H), 6.873 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H), 7.137 (dd, 8Hz, 3Hz, 1H)

Exemplo 29

7-(3-ciclopentil-2-hidroxifenil)-ó-hidroxi-4-tiaheptanoato de sódio

A partir do composto do exemplo 28, por saponificaçSo analogamente ao exemplo 21, obtêm-se o composto de título.

^C17^H24°4^{S MS ffl}/^{e = 294}·

Exemplo 30

Acido 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptano-hidroxâmico

0,65 g de soda cáustica são dissolvidos em 5 ml de água e 10 ml de metanol. Adicionam-se 0,57 g do cloridrato de hidroxilamina e seguidamente, mediante agitação, adiciona-se 1 g de 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 1) dissolvidos em 10 ml de metanol. Depois de se ter agitado 1 h à temperatura ambiente dilui-se com 50 ml de água, extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, lavam-se os extracto com água e solução saturada de clàreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia através de sílica-gel (eluente acetato de etilo/tolueno/piridina 49:4-9:2). Obtem-se 0,5 g de um óleo viscoso.

Rf = 0.2 (acetato de etilo) ^C24^H3i^N04^{S MS} (^pAB) m/e = 430 (M + H⁺) ^XH-NMR (60 MHz, CDCl^. 5 ppm);

1.3-2.2 (m, 8H), 2.2-3.0 (m, 11H), 3.2-3.7 (m, 1H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 3«), 7.45 (s br, 5H)

Analogamente ao exemplo 30 obtem-se:

Exempio 31

Acido 3-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-5-hidroxi-3-tiahexano-hidroxâmico

Rf = 0,1 (acetato de etilo/metanol/ácido acético 95:5:1) °23^H29^N04^{S MS} (^dci) ^m/^{e = 416 + H+}) 'H-KMR (60 MHz, CDCl^, $ ppm);

1.3-2.2 (m, 8H). 2.2-3.0 (m, 7H), 3.2 (s br, 2H), 3-2-3-7 (m

1Κ), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 6.9-7.3 (m, 3H), 7.45 (s br, 5H)

Exemplo 32

Ácido 7-/^-2-(4-metoxibenziloxi)-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanohidroxâmico

Rf = 0.23 (acetato de etilo/ácido acético 98:1)

C₂₅H₅₅NO₅S MS (DCI) m/e = 416 (M + H⁺) ¹H-NMR (60 MHz, CDC1₅, £> ppm):

1.3-2.2 (m, 8H), 2.4-3.0 (m, 11H), 3.3-3.6 (m,lH), 3.83 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.97 (d, 8-9Hz) +

6.8-7.5 (m) + 7.43 (d, 8-9Hz) £ 7H

Exemplo 33

7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-oxo-4-tiaheptanoato de metilo.

g de 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfefenil)-6-hidróxi-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 1) são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano₀ Mediante agitação e arrefecimento em banho de gelo incorporaram-se às porçães 0,47 g de ácido 3-cloroperbenzóico (técnico, a 85%). Agita-se repetidamente 90 minutos à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo, lava-se com soda cáustica 2N (2 vezes) e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (tolueno/acetato de etilo 4:1 -> 2:1). Obtem-se 0,95 g de um óleo viscoso.

Rf = 0,07 (tolueno/acetato deetilo 1:1)

^C25^H32°5^{S MS} (^DCI) ^m/^{e = 445} (^{M + H+}) ¹H-NMR (60 MHz, CDC1₅ $ ppm):

1.5-2.3 (m, 8H), 2.6-3.1 (m, 9H), 3.2-3.6 (m, 1H), 3-72 (s, 3H), 4.3*4.7 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 7,0-7.4 (m, 3H), 7.45 (s, br, 5H)

Exemplo 34

7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4,4-dioxo-4-tiaheptanoato de metilo g de 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 1) são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano. Mediante agitação a arrefecimento em banho de gelo incorporam-se às porções 0,95 g de ácido 3-cloroperbenzoico (técnico, a 85%). Agita-se repetidamente 90 min. a temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com soda cáustica 2N (2 vezes) e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de silica-gel (tolueno/acetato de etilo 4:1 2:1).

Obtem-se 0,90 g de um óleo viscoso.

Rf = 0.22 (tolueno/acetato de etilo 1:1) ^G25^H32°5^{S MS} (^dci) ^m/^e = ⁴⁶⁰ bl-NMR (60 MHz, CDCl^ £ PP°):

1.5-2.3 (m, 8H), 2.6-3.1 (m, 5H)), 3.15-3.6 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 4.3-4.7 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 3H),

7.45 (s br, 5H),

Exemplo 35

Amida de ácido 7-(2-benziloxi-3-cilopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoico

g de 7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo (exemplo 1) são dissolvidos em 20 ml de uma solução a cerca de 10% de amoníaco em metanol e deixa-se em repouso 7 dias à temperatura ambiente num recipiente fechado. 0 dissolvente é iliminado por destilação em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna través de sílica-gel (eluente acetato de etilo/ciclohexano 1:4).

^C24^H51^N05^{S MS m}/^{e = 415} •Lh-NMR (60 MHz, CDC1₅, S ppm) :

1.4-2.3 (m, 8H), 2.4-3.0 (m, 9H)), 3-2-3.6 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.3-5.8 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 3H), 7.45 (s br, 5H)

Exemplo 36

6-(2-/^- 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-propilox_i7-3-ciclopentilfenil)-5-hidroxi-3-tiahezanoato de metilo

Preparado analogamente ao exemplo 1.

^C31^H42°7^{S MS m}/^{e = 558 1}H-NMR (270 MHz, CDCl^, S em ppm):

0.917 (t, 8Hz, 3H), 1.45-1.6 (m, 8), 1.7-1.8 (m, 2H)

1.9-2.05 (m, 2H) 2.326 (qintupleto. 6Hz, 2H), 2.585 (s,

3H), 2.5-2.75 (m, 4H), 2.84 (d, 7Hz, 2H), 3,268 (s, 2H), 3.15-5.3 (m, 1H), 3.703 (s, 3H), 3.9-4.1 (m, 3H), 4.321 (t, 6Hz, 2H), 6.527 (d, 9Hz, 1H), 7,0-7.1 (m, 2H), 7.13-7.2 (m, 1H), 7.622 (d, 9Hz, 1H), 12.75 (s, 1H)

Exemplo 37

7_(3_ciclopentil-2-propargiloxifenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

Preparado analogamente ao exemplo 1. - 50 -

— . -' .·:9,4.,:w ,« >» ^C21^H28°4^{S MS m}/^{e = 576} ‘‘‘H-NMR (60 MHz, CDC1₅ Sem ppm):

1.3-2.35 (m, 8H), 2.57 (t, 2.5 Hz), 2.5-2.9 (m), 3.0 (s) <£ 10H, 3.2-3.6 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.04 (qinteto br., 6HZ, 1H), 4.55 (d, 2.5 Hz, 2H), 7.0-7.5 (m, 3H)

Exemplo 38

7-/~3-ciclopentil-2-(octa-2-ino-l-iloxi)-fenil7-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo

Preparado analogamente ao exemplo 1 °26^H38°4^{S MS m}/^{e = 446 1}H-NMR (60 MHz, CEC1₅, £ em ppm):

0.90 (t br, 4-5Hz, 3H), 1.1-2.5 (tn, 16H), 2.5-3.0 (tn),

3.0 (a) 9H, 3.2-3.6 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.04 (quinteto br., 6Hz, 1H), 4.52 (t, 2 Hz, 2H) . 7.0-7.5 (tn, 3H)

Claims (1)

1. Proceaso para a preparação de compostos de fórmula geral I

   R

   I

   C 0R‘ //\ / c c

   C 0 \/ \

   C CH₂-CH-CH₂-X-R (I)

   R⁵ r! representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 12 átomos de carbono (de cadeia linear ou ramificada), cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono, halogéneo, fenoxi, trifluormetilo, N0₂, OH, OR , COOH, COOR⁶, CHO ou COR⁷:

   R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 12 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 12 átomos de carbono (de cadeia linear ou ramificada), cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, fenoxi-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, fenil-alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono na parte alcenilo ou fenil-alcinilo com 2 a 10 átomos de carbono na parte alcinilo, podendo os anéis fenilo estar ainda substituídos por 1 a 3 grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de car2 bono, hidroxi ou radicais halogéneo, ou R representa piridil-metilo ou tienil-metilo;

   R^ representa OH, OR⁶. OCOR⁷;

   R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, dihidroxialquilo com 3 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, aloanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alquilo, fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo,

   52 R,8

   Rà) «Μ »WlTT* •WTT-W» W »«-->-----‘‘ podendo o anel fenilo estar substituido uma ou duas vezes por OH, halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou R⁴ representa um grupo de fórmula geral (CH2)n COR⁸ ou (CH2)_nR⁹;

   representa hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo, hidroxilo, alquilo com 1 coxi com 1 a 4 átomos de representa alquilo com 1 lo ou benzilo:

   representa alquilo com 1 fenilo:

   x>

   a 4 átomos carbono; de carbono ou al- a 4 átomos de carbono, ali- a 4 átomos de carbono ou

   representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, CH₂0H, OCH₂CO₂H, 0CH₂C0₂R⁷, 0CH2Ph, NHOH, NH2, NHR⁷, NR 2, piperidino, pirrolidino, morfolino ou fenoxi, podendo o radical fenoxi estar ainda substituido por carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono, OH ou OCH^;

   represerta tetrazol-5-ilo ou 2-oxo-l,3-hioxolano-4-ilo;

   é 0, 1, 2 ou 3;

   assim como dos sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I nos quais um dos radicais contém um grupo carboxilo (COOH), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II

   - 53 _

   C OR² /\ / c c ^k

   I... | c c \ /\

   C CH₂-CH -SH₂

   12 5 na qual os radicais R , R e R têm os significados indicados para a fórmula I, com um composto de fórmula geral R^jÇH, na qual R^ possui o significado mencionado para a fórmula '7 I e X representa oxigénio ou enxofre, obtendo-se um composto de fórmula I na qual R^x, Ά, R⁴ e R³ tem os significados indicados anteriormente, R representa o grupo hidroxi e X representa enxofre ou oxigénio, ou

   B) se fazer reagir um composto de fórmula geral III

   OR

   C (III) c

   CH₂-0H-CH₂XH

   OH

   12 5 na qual os radicais R , R e R têm os significados indicados para a fórmula I e X representa oxigénio ou enxofre, com um composto de fórmula geral R^Y na qual R^ tem o significado indicado para a fórmula I e Y representa um grupo dissociável, com obtenção de um composto de fórmula I na

   12 4 5 qual R , R , R e R tem os significados indicados acima, 3

   R representa o grupo hidroxi e X representa enxofre ou oxigénio, e eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido noutro composto de fórmula I.

   - 2S _

   Processo de acordo com a reivindicaçS

   1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral I no qual os radicais tem os seguintes significados:

   X representa oxigénio, enxofre, SO ou S0₂;

   R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 3 a 8 átomos de carbono;

   R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono (de cadeia linear ou ramificada) cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo ou fenoxi-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os radicais fenilo estar ainda substituídos por 1 a 3 grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxioarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxi ou 2 radicais halogénio, ou R representa piridilmetilo ou tienilmetilo;

   R representa hidroxilo;

   Λ

   R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbonq,hidro xialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, dihidroxialquilo com 3 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcanoilo ou alquilo, fenilo ou fenilalquilo com 1 a 4- átomos de carbono na parte alquilo, podendo os radicais fenilo estar substituídos 1 ou 2 vezes por hidroxilo, halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, ou R^ representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nC0R⁸ ou (CH₂)_nR⁹;

   representa hidrogénio ou halogéneo;

   representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

   ,8

   R‘ representa hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, CH₂0H, 0CH₂C0₂H, 0CH₂C0₂R⁷, OCHgPh, NHOH, NH2, NHR⁷, NR'2, piperidino, pirrolidino, morfolino ou fenoxi, podendo o radical fenoxi estar ainda substituído por carboxi, alcaoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxilo ou OCH^;

   representa tetrazol-5-ilo;

   n tem valores 1, 2 ou 3.

   - 3& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral I no qual os radicais tem os seguintes significados :

   X representa enxofre;

   r! representa hidrogénio, metilo ou ciclopentilo;

   R representa hidrogénio, benzilo, podendo o radical ben zilo estar ainda substituido no anel fenilo 1 ou 2 vezes por metoxi ou cloro, representa fenoxi-alquilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o anel fenilo estar ainda substituido 1 até 3 vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi, representa piridilmetilo ou tienilmetilo;

   R representa hidroxilo;

   R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono, dihidroxialquiio com 3 a 4 de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alcanoiloxi -alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo ou alcanoilo, fenilo ou benzilo, podendo o anel fenilo estar substituído 1 ou 2 vezes por hidroxilo, metoxi ou metiltio, ou R^ representa um grupo de fórmula geral (CH^COR⁸ ou (CH₂)_nR⁹;

   R representa hidrogénio ou cloro;

   R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

   R represetta hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, CH₂0H, 0CH₂C0₂H, OCH₂CO₂R⁷, °CH₂Ph, NHOH,

   NH₂, piperidino, pirrolidino, morfolino ou fenoxi, podendo o radical fenoxi estar ainda substituído por carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxilo ou OCH^;

   R representa tetrazol-5-ilo;

   n tem os valores 1, 2 ou 3.

   _ 4& _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (6RS)-7-(2-benziloxifenil)-ó-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo,

   -5^Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (6RS)-7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi -4-tiaheptanoato de metilo.

   - 6* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeada mente o composto (6RS)-7-(2-benziloxi-3-metilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo.

   - 7^è Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (6RS)-7-(2-benziloxi-3,5-dimetilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo.

   _ 8§ Processo de acordo com a reivindicaçã 1, caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente o composto ácido (6RS)-7-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoico.

   - 9- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (6RS)-7-(2-benziloxi-5-clorofenil)-6-hidroxi-4-tiaheptanoato de metilo.

   - 58 10®

   Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (5RS)-6-(2-benziloxi-3-ciclopentilfenil)-3-tiahexano-1,5-diol.

   - lis Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um ou mais compostos de de fórmula I, quando obtidos por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com substância auxiliares farmacêuticas correntes, obtendo-se uma forma farmacêutica apropriada.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 25 de Julho de 1987, sob ο N2 P 37 24 669.0.