PT879596E

PT879596E - Utilização de galantaminas para reduzir os efeitos secundários das benzodiazepinas

Info

Publication number: PT879596E
Application number: PT98201818T
Authority: PT
Inventors: Ernir Snorasson
Original assignee: Ernir Snorasson
Priority date: 1991-05-14
Filing date: 1992-05-14
Publication date: 2007-01-31
Also published as: NO983939L; ES2270493T3; CA2468449C; NO934103L; DE69228928T2; NO983939D0; NO934103D0; US5336675A; JP3778923B2; ES2129450T3; CA2103022A1; EP0879596B1; EP0584285B1; US5633238A; IS3863A; JPH06507621A; WO1992020328A2; NZ242743A; DE69228928D1; IE921548A1

Description

ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ

DESCRIÇÃO "Utilização de galantaminas para reduzir os efeitos secundários das benzodiazepinas" 0 presente invento refere-se à utilização de inibidores de acetilcolinesterases, tal como definidos na reivindicação 1, tais como a galantamina, na preparação de uma composição farmacêutica para contrariar os efeitos sedativos ou hipnóticos ou de depressão respiratória das benzodiazepinas, substancialmente sem interferir na actividade ansiolitica, antipsicótica, anticonvulsiva e relaxante muscular das benzodiazepinas.

Expresso de outro modo, a invenção refere-se à utilização de galantamina ou um derivado de galantamina como definido na reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para contrariar os efeitos sedativos, hipnóticos ou de depressão respiratória das benzodiazepinas, substancialmente sem interferir nas propriedades ansioliticas e outras propriedades desejadas atrás mencionadas das benzodiazepinas, quando administrada a um doente sujeito a terapia com benzodiazepinas, ou seja, um doente que recebe benzodiazepina.

ANTECEDENTES GERAIS

As benzodiazepinas têm sido usadas durante várias décadas, no entanto tornaram-se cada vez mais populares em virtude dos seus efeitos e devido à sua baixa toxicidade em comparação com outras drogas com acções semelhantes.

Os principais efeitos conhecidos das benzodiazepinas são: anticonvulsivo relaxante muscular sedativo hipnótico ansiolitico antipsicótico.

Assim, as benzodiazepinas são relevantes como drogas para um largo espectro de doenças. 2 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ

Desconhece-se ainda ο mecanismo do efeito dos fármacos benzodiazepínicos, mas crê-se haver um efeito sobre o sistema do GABA do sistema nervoso central. No entanto, o efeito das benzodiazepinas parece ser um tipo de inibição global inespecifica do sistema nervoso central, independente do transmissor nas áreas afectadas.

Na utilização das benzodiazepinas, alguns dos seus efeitos são desejáveis, mas outros efeitos podem ser considerados como sendo efeitos secundários em relação à doença especifica que se pretende tratar.

Quando é desejado qualquer dos efeitos anticonvulsivo, relaxante muscular, ansiolitico ou antipsicótico, surge frequentemente o problema de que os efeitos sedativo e hipnótico das benzodiazepinas impedem o emprego de altas doses de benzodiazepinas ou, quando as doses elevadas são apesar disso necessárias para se obter um efeito razoável do tratamento, torna-se necessária a hospitalização do doente. Mesmo nas doses utilizadas, por exemplo, para combater a ansiedade, o efeito sedativo das benzodiazepinas pode ser uma desvantagem.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO

De acordo com o invento, verificou-se de maneira surpreendente os inibidores da acetilcolinesterase como definidos na reivindicação 1 contrariam os típicos efeitos sedativo e hipnótico das benzodiazepinas. Assim, por administração dos referidos inibidores de acetilcolinesterase de acordo com o princípio do presente invento, a doentes tratados com benzodiazepinas, será possível, devido à contrariação dos efeitos sedativo e hipnótico, utilizar dosagens eficazes das benzodiazepinas mesmo quando são necessárias dosagens elevadas para obter um efeito, sem incapacitar os doentes de viver uma vida quotidiana normal.

Os doentes podem ser tratados com quantidades de benzodiazepina que são suficientes em relação ao efeito desejado sobre a sua condição, sendo essas quantidades estabelecidas, e.g., de acordo com os princípios normais da terapia com benzodiazepinas, ou seja, monitorando os sintomas da doença a tratar e estabelecendo a partir daí uma dosagem individual que seja eficaz. Contudo, devido à utilização, de acordo com o invento, de um inibidor de colinesterase para 3 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ contrariar os efeitos sedativos e hipnóticos, a limitação nas dosagens anteriormente imposta devido a estes efeitos, deixa de ser necessária, e portanto, obtém-se um tratamento mais eficiente com as benzodiazepinas. A dosagem do inibidor da colinesterase, tal como a galantamina, que será eficaz para evitar o efeito sedativo ou hipnótico da benzodiazepina em cada caso particular, pode ser encontrada com vantagem através da monitorização de cada doente individual, ou pode ser determinada com base na experiência já adquirida. Apresenta-se seguidamente uma descrição mais detalhada dos niveis posológicos apropriados.

No presente contexto, o termo "benzodiazepina" ou "benzodiazepinas" designa a benzodiazepina assim como seus derivados que são normalmente classificados como benzodiazepinas nos livros de texto farmacêuticos tais como, e.g., Ernst Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 5. Ausgabe, 1986, Wissenschaft-liche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, incluindo, e.g., diazepam, clorazepato de dipotássio, clorazepato, clordiazepid, medazepam, flurazepam, clobazam, clonazepam, nitrazepam, flunitrazepam, estazolam, bromazepam, alprazolam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam, brotizolam, triazolam, clordiazepam, halazepam ou prazepam.

Algumas benzodiazepinas são muito utilizadas pelo seu efeito sedativo ou hipnótico; estas benzodiazepinas são tipicamente aquelas que possuem uma semivida curta. Outras benzodiazepinas são utilizadas pelos seus outros efeitos, sendo os efeitos sedativo ou hipnótico considerados indesejados ou mesmo efeitos secundários da benzodiazepina. Estas benzodiazepinas são, e.g., diazepam, clorazepato de dipotássio, clorazepato, clordiazepid, medazepam, clobazam, clonazepam, estazolam, bromazepam, alprazolam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, brotizolam, clordiazepam, halazepam ou prazepam.

As doenças tratadas com benzodiazepinas constituem um largo espectro de doenças devido aos muitos efeitos das benzodiazepinas. As doenças onde são indesejados os efeitos sedativo ou hipnótico das benzodiazepinas são doenças em relação às quais o principio do presente invento é particularmente importante. Especialmente o tratamento das seguintes doenças: ansiedade, ansiedade neurótica, reacções de 4 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ ansiedade, reacções de pânico, esquizofrenia, esquizofrenia do tipo afectivo, psicose limítrofe, depressões endógenas agitadas, hiper-actividade em crianças e espasmos musculares, podem beneficiar da utilização tanto da benzodiazepina como do inibidor de colinesterase de acordo com o princípio do invento, pois sabe-se que estas doenças requerem elevadas dosagens de benzodiazepina para se obter o benefício da terapia com benzodiazepinas, incorrendo as elevadas dosagens, por seu lado, nas graves desvantagens atrás mencionadas devido aos efeitos sedativo e hipnótico se não for realizada a administração de inibidor de colinesterase em ligação ao tratamento com benzodiazepinas. 0 inibidor de colinesterase pode ser administrado simultaneamente com a benzodiazepina, quer como produtos separados quer como um produto combinado contendo tanto a benzodiazepina como o inibidor de colinesterase; o produto combinado, por seu lado, pode conter o inibidor de colinesterase e a benzodiazepina quer em formas de dosagem separadas num produto tipo estojo, quer num única forma de dosagem combinada contendo tanto o inibidor de colinesterase como a benzodiazepina. 0 inibidor de colinesterase não será dado necessariamente ao mesmo tempo que a benzodiazepina. Assim, e.g., se, após algum tempo da administração de uma benzodiazepina como única ou principal medicação, os efeitos sedativo ou hipnótico da benzodiazepina se tornam um problema clínico, pode ser administrada uma colinesterase para contrariar os efeitos sedativos ou hipnóticos, quer em adição à benzodiazepina quer sozinha se o tratamento com benzodiazepina foi temporariamente interrompido. Daqui se entenderá que a colinesterase também pode ser utilizada no tratamento de efeitos sedativos ou hipnóticos resultantes de uma sobredosagem de benzodiazepina. A esquizofrenia e a esquizofrenia do tipo afectivo, bem como o tipo esquizo-afectivo de esquizofrenia, são condições em que a terapia com benzodiazepinas, tal como o tratamento com clonazepam, é importante, conferem a discussão anterior.

Os compostos que actuam como inibidores de colinesterases podem ser divididos em diversos grupos de compostos activos, ou seja gases venenosos utilizados para fins bélicos, insecticidas, tal como o malatião, e fármacos. No presente contexto, o termo "farmaceuticamente aceitável" indica que os 5 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ inibidores de colinesterases em causa não são venenosos ou, por outras palavras, que eles fazem parte do grupo das drogas e não do grupo dos venenos.

Alguns dos inibidores de colinesterases apresentam certas propriedades indesejáveis, tais como uma reduzida semiviva, etc. Nalguns casos, estas deficiências podem ser compensadas através da modificação do composto numa prodroga para o composto activo, seguindo princípios bem conhecidos para a construção de prodrogas, tal como a introdução de grupos hidrófilos para aumentar o grau de hidrossolubilidade de um composto, o que possibilita a formulação do composto como solução injectável, a incorporação de grupos lipófilos, como grupos éster, a fim de aumentar a capacidade do composto para passar a barreira hemato-encefálica. A galantamina é o inibidor de colinesterases actualmente preferido para a utilização de acordo com o presente invento. A galantamina é conhecida como uma acetilcolinesterase que actua substancialmente apenas em locais receptores nicotinicos, isto é, que apresenta uma elevada selectividade para a acetilcolinesterase em comparação a butirilcolinesterase. Apresenta-se seguidamente uma discussão mais aprofundada sobre a galantamina e os derivados da galantamina: A galantamina é um inibidor bem conhecido da acetilcolinesterase, que é activo de uma forma substancialmente selectiva para locais receptores nicotinicos, mas não exerce praticamente nenhum efeito sobre locais receptores muscarinicos, é capaz de transpor a barreira hemato-encefálica em seres humanos e não provoca efeitos secundários graves em doses terapeuticamente necessárias.

Sabe-se desde há muitos anos que a galantamina e seus sais de adição de ácidos possuem propriedades anti-colinesterase. A galantamina, um alcaloide terciário, foi isolada a partir dos bolbos do galanto caucasiano Galanthus woronowi (Proskurnina, N.F. e Yakoleva, A.P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. Il.Isolation of a new alkaloid. (Em russo). Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.), 22, 1899-1902. 6 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ

Chem. Abs. 47, 6959, 1953. Este alcaloide foi também isolado do galanto comum Galanthus Nivalis (Boit, 1954).

Tem-se utilizado largamente a galantamina como agente para reverter os efeitos do curare em anestesia nos países do bloco de Leste (cf., resenha por Paskow, 1986) e também para a realização de experiências no Ocidente (cf. Bretagne e Valetta, 1965 : Wislicki, 1967; Conzanitis, 1971).

Recentemente, Thomsen, T. e H. Kewitz realizaram estudos farmacocinéticos (Selective Inhibition of Human Acetyl-cholinesterase by Galanthamine, in vitro and in vivo. Life Sciences, vol. 46, a páginas 1553-1558 (1990) e, pelos mesmos autores, Galanthamine Hydrobromide in a Long-Term Treatment of Alzheimer's Disease. Dementia 1990, 1: 46-51).

Acredita-se que o excelente e surpreendente efeito da galantamina é devido ao seu perfil específico de propriedades, das quais as mais importantes conhecidas podem ser resumidas da seguinte maneira :

Capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica em seres humanos; - Elevada selectividade para a acetilcolinesterase em comparação com a selectividade para a butirilcolinesterase (cerca de 50 vezes maior quando se faz a determinação segundo o método in vitro de Thomsen e col.; ver mais adiante);

Semivida de eliminação suficiente para garantir a manutenção de uma concentração eficaz durante pelo menos 4 horas, e provavelmente, durante 6 horas, pelo menos;

Toxicidade relativamente baixa em concentrações terapêuticas; - Eficácia terapêutica em doses que são suficientemente baixas para manter baixa a incidência de efeitos secundários periféricos. A galantamina tem que ser considerada como uma droga muito desejável para o tratamento de acordo com o presente invento: a semivida de eliminação do bromidrato de galantamina eleva-se a mais de 4 horas; apresenta uma 7 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ eliminação praticamente completa por via renal. A eliminação completa dos metabolitos e da galantamina verifica-se em 72 horas. Desde 1958, a galantamina tem sido utilizada nos países do Bloco de Leste como agente anti-curare no domínio da anestesia, e um número apreciável de doentes foram tratados com a galantamina sem que tivessem sido notificados casos de toxicidade hepática ou de efeitos secundários graves. Sendo uma amina terciária e um composto lipossolúvel, o bromidrato de galantamina é rapidamente absorvido pelo tracto intestinal e atravessa facilmente a barreira hemato-encefálica. Os efeitos secundários comuns distintos dos que se relacionam com as crises colinérgicas consistem em náuseas ou vómitos e ligeiras cefaleias. Contudo, estes efeitos secundários são raros, em especial quando se tem o cuidado de se iniciar a medicação com doses baixas, tal como foi mencionado atrás.

Adequadamente, a galantamina pode ser administrada por via oral na forma de um sal de adição de ácidos, por exemplo, na forma do bromidrato, se bem que outras vias de administração sejam possíveis e realistas, conforme mais adiante se indica.

Visto que a galantamina não exerce praticamente quaisquer efeitos sobre a actividade nos locais dos receptores muscarínicos, conforme se evidencia pela sua elevada selectividade para a acetilcolinesterase em oposição à butirilcolinesterase, esta substância não deverá causar os efeitos secundários, frequentemente graves, sobre o coração, que se observam com os inibidores de colinesterases que apresentem uma baixa selectividade para a acetilcolinesterase em oposição à butirilcolinesterase. Conforme comunica Thomsen em Life Sciences, vol. 46, páginas 1553-1558 (1990), a galantamina, em comparação com a sua selectividade para a butirilcolinesterase, mostra uma selectividade in vitro para a acetilcolinesterase que é 50 vezes maior do que o efeito sobre aquele enzima.

Conforme acima se mencionou, de preferência, a quantidade de galantamina é ajustada individualmente, com base na observação do efeito das doses inicialmente muito baixas. Há uma considerável diferença no que se refere à sensibilidade dos indivíduos aos inibidores da acetilcolinesterase. Assim, a quantidade de galantamina será vantajosamente ajustada através de um regime iniciado com baixas doses, por exemplo, com 1 mg, de preferência, 5 mg, por dia; mas, caso seja conveniente, 8 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ mesmo doses tão baixas quanto 0,1 mg/dia; se o doente tolerar bem a dosagem durante as primeiras duas horas, a dosagem pode ser aumentada, por exemplo, para 10 mg por dia, repartidos por 3 a 4 doses diárias ou, nalguns casos mais graves, para 60 mg ou mais, por dia, repartidos por 3 a 4 doses diárias.

Dado que se deve evitar a todo o custo a ocorrência de uma crise colinérgica, um efeito secundário dependente da dose potencialmente fatal, inerente a todos os tipos de inibidores da acetilcolinesterase, recomenda-se iniciar o tratamento com as baixas doses atrás mencionadas, e ainda sem ultrapassar uma dose de 150 mg por dia e, de preferência, não excedendo doses diárias superiores a 60 mg, a não ser que o doente venha a apresentar uma sensibilidade muito fraca ao inibidor da acetilcolinesterase; neste caso, podem ser administradas doses diárias mais elevadas, por exemplo, uma dose de 200 mg/dia. O tratamento deverá preferivelmente ser continuado até o tratamento com benzodiazepina ser interrompido.

Enquanto que a galantamina produziu de facto resultados notáveis, conforme se pode depreender dos casos clínicos apresentados nos exemplos, é lícito supor que também outros inibidores da acetilcolinesterase, conforme definido na reivindicação 1, que são equivalentes funcionais da galantamina, relativamente à sua combinação de elevada selectividade para os locais dos receptores nicotínicos e da sua capacidade de atravessar in vivo a barreira hemato-encefálica em seres humanos, deverão igualmente apresentar uma combinação útil de efeitos contra os efeitos sedativo ou hipnótico das benzodiazepinas, e boa aceitação em âmbito clínico, se bem que não se possa ignorar o facto de a galantamina, os sais da galantamina e os derivados da galantamina, devido à conformação especial do sistema de anel da galantamina, terem propriedades específicas que são decisivas para o seu efeito extraordinário.

De acordo com o que atrás se indicou, compostos que sejam equivalentes funcionais da galantamina são aqui definidos, como compostos que a) apresentam uma selectividade para a acetilcolinesterase que, em comparação com a sua selectividade para a butirilcolinesterase, é pelo menos 10 vezes maior, de 9 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ preferência, é pelo menos 20 vezes maior, mais preferentemente, é pelo menos 40 vezes maior e, ainda mais preferentemente, é pelo menos 50 vezes maior, quando medida através do método in vitro idealizado por Thomsen e col., (ver mais adiante), b) são capazes de atravessar a barreira hemato-encefálica em seres humanos, in vivo.

Conforme se depreende da definição que se acaba de dar, um composto pode ser submetido a testes adequadamente estruturados e relativamente rápidos (veja-se mais adiante) para determinar se o composto satisfaz o critério enunciado em a). Em seguida, o grau de probabilidade de o composto atravessar a barreira hemato-encefálica em seres humanos, in vivo (critério b)), pode ser determinado através de um modelo. Um destes modelos é um modelo de cérebro de rato completo, segundo o qual se administra a ratos a acetilcolinesterase, in vivo; e depois se sacrificam os animais e se examinam homogeneizados do cérebro do rato para determinar a actividade da acetilcolinesterase; o resultado é depois comparado com a actividade da acetilcolinesterase em cérebros de ratos que não foram tratados com inibidores de acetilcolinesterase. Um outro modelo de rato poderia ser a determinação e a comparação da actividade da acetilcolinesterase no fluido cerebrospinal, in vivo, no mesmo rato antes e depois do tratamento. Se o composto satisfizer o critério a) , e desde que tenha sido estabelecida a sua probabilidade de transpor a barreira hemato-encefálica, através de um dos referidos modelos de cérebro de rato, o composto será uma droga candidata. A determinação inicial do grau de toxicidade é necessária antes de se proceder à avaliação do efeito em seres humanos; esta determinação inicial da toxicidade pode ser efectuada por ensaios farmacológicos conduzidos de maneira conhecida per se. Após a realização dos ensaios farmacológicos, pode-se determinar através do método adiante mencionado a capacidade da droga candidata de atravessar a barreira hemato-encefálica. Se se verificar que a droga candidata possui esta capacidade, ele pode ser submetido a experimentação definitiva. A droga candidata pode opcionalmente ser submetida a testes adicionais de curta duração, tal como o ensaio da selectividade in vivo, descrito por Thomsen e col., e a um ensaio para determinar se o composto aumenta os níveis de cortisol em seres humanos. Ambos os ensaios proporcionam indicações adicionais que permitam determinar se a droga candidata possui um espectro de 10 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ propriedades equivalente ao da galantamina relativamente ao qual se têm que presumir serem propriedades essenciais. Os efeitos secundários periféricos podem ser avaliados quando o efeito é testado em termos clínicos, o procedimento que é aceitável sob o ponto de vista experimental e ético, desde que a toxicidade tenha primeiro sido determinada através dos ensaios farmacológicos atrás mencionados. Quanto à avaliação final do efeito da droga candidata sobre os efeitos sedativo ou hipnótico das benzodiazepinas, qualquer esquema de avaliação racional e eficiente envolverá um teste inicial em um ou mais doentes e, contanto que o teste inicial seja positivo, ainda o referido ensaio concludente num esquema de dupla ocultação. Em virtude do carácter bem definido e breve de todos os ensaios, e, sobretudo, o carácter bem definido, in vitro, do rastreio inicial, a série de ensaios para identificar equivalentes funcionais úteis da galantamina, constitui uma rotina razoável e de fácil execução, que está ao alcance dos peritos na arte.

Os derivados da galantamina funcionalmente equivalentes que são úteis para o método de acordo com o presente invento, serão utilizados da mesma maneira que a descrita em relação à galantamina. Sempre que aqui se indiquem as quantidades de um derivado equivalente funcional deste género, essas quantidades entendem-se como quantidade equipotente ao bromidrato de galantamina relativamente à inibição da acetilcolinesterase, isto é, como a quantidade de bromidrato de galantamina de que resulta o mesmo grau de inibição da acetilcolinesterase, no teste segundo Thomsen e col. in vitro atrás referido, que o derivado funcional. A selectividade do inibidor da acetilcolinesterase para a acetilcolinesterase, em comparação com a selectividade para a butirilcolinesterase, pode ser determinada através de ensaios in vitro e in vivo, segundo descrito por Thomsen e Kewitz na publicação atrás mencionada, (Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine, in vitro and in vivo, Life Sciences, vol. 46, a páginas 1553-1558 (1990), e T. Thomsen, H. Kewitz e O. Pleul, em J. Clin. Chem. Biochem. 26, 469-475 (1988). O ensaio in vitro descrito por Thomsen e Kewitz em Life Sciences, vol. 46, a páginas 1553-1558 (1990), é o teste que atrás se menciona em relação ao critério a), e sempre que se faça nas reivindicações uma referência em termos numéricos (selectividade 10 vezes maior, 20 vezes maior, 40 vezes maior) à selectividade para a 11 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ acetilcolinesterase em comparação com a selectividade para a butirilcolinesterase. De acordo com as afirmações feitas por Thomsen e Kewitz, o bromidrato de galantamina, quando ensaiado nas condições descritas, apresenta uma selectividade 50 vezes maior; este valor de selectividade é considerado como "ponto fixo" sempre que se venham a discutir aqui as selectividades in vitrOf podendo ser utilizado, para fins de determinação das selectividades para outros inibidores de colinesterases, como valor de calibração a estabelecer com o bromidrato de galantamina quando se procede à repetição da experiência descrita por Thomsen e Kewitz. Nestes termos, e com referência a este método de determinação, um inibidor preferido da acetilcolinesterase é um que no método in vitro descrito, evidencie uma selectividade para a acetilcolinesterase pelo menos 10 vezes maior do que para a butirilcolinesterase, tal como uma selectividade para a acetilcolinesterase pelo menos 20 vezes maior do que para a butirilcolinesterase, por exemplo uma selectividade para a acetilcolinesterase que é pelo menos 40 vezes maior do que para a butirilcolinesterase. O teste descrito no exemplo 1 do presente invento representa um ensaio de selectividade de execução relativamente fácil, disponível no comércio, e que pode ser utilizado como ferramenta prática para a triagem de drogas candidatas apropriadas. A faculdade de atravessar a barreira hemato-encefálica in vivo em seres humanos pode ser avaliada, quer através de um ensaio a que se poderia chamar "resposta do tronco cerebral auditivo" quer por meio de um ensaio que assenta na medição dos níveis de CRH, ACTH e de cortisol. As razões por trás destes ensaios, bem como a maneira como eles são realizados, vão ser explicados seguidamente : O teste da resposta do tronco cerebral auditivo baseia-se na observação de que os doentes maníaco-depressivos se mostram hipersensíveis a influências colinérgicas, sendo uma das suas manifestações a hipersensibilidade a estímulos auditivos, avaliada pelo aumento da amplitude dos potenciais auditivos evocados nos núcleos do sistema auditivo no tronco cerebral, ou seja, "do lado do cérebro" da barreira hemato-encefálica. Esta hipersensibilidade manifesta-se por uma amplitude mais baixa do que a observada em pessoas normais se o doente não tiver sido tratado com um agente colinérgico, tal como um inibidor da acetilcolinesterase; e por um aumento muito 12 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ significativo da amplitude quando a pessoa tenha sido tratada com um agente colinérgico, com a condição de que, naturalmente, este agente colinérgico seja capaz de transpor a barreira hemato-encefálica e, deste modo, entrar nos núcleos do sistema auditivo no tronco cerebral. Veja-se, também, o exemplo 3. 0 outro teste baseado na medição de CRH (hormona de libertação da hormona corticotrópica libertada pelo hipotálamo no cérebro, e que liberta a ACTH da adenipófise, e cortisol a partir da medula supra-renal) e de ACTH (hormona corticotrófica, que liberta o cortisol a partir da medula supra-renal), é realizado através da medição das concentrações sanguíneas de CRH, ACTH e cortisol em pessoas saudáveis, antes e depois de medicação com a acetilcolinesterase. Se as concentrações de todas as três hormonas estiverem aumentadas após a medicação, ou se pelo menos estiverem aumentadas as de CRH e de cortisol, ficará provado que a acetilcolinesterase produz efeito no sistema nervoso central e, uma vez que se trata aqui de uma experiência in vivo, fica ainda provado que a acetilcolinesterase atravessou a barreira hemato-encefálica.

Conforme já atrás se mencionou, a selectividade do inibidor da acetilcolinesterase pode, como caracterização adicional, ser expressa facultativamente com referência às determinações executadas in vivo por Thomsen e Kewitz sobre a galantamina, e que vêm descritas na publicação atrás referida, Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro and in vivo, Life Sciences, vol. 46, a páginas 1553-1558 (1990). Em relação a esta determinação, um inibidor preferido da acetilcolinesterase será um que, após a administração numa quantidade de 10 mg a um adulto saudável, venha a originar uma inibição de pelo menos 40% da actividade da acetilcolinesterase em eritrócitos do adulto, em cerca de 2 a 5 minutos e que não produza qualquer inibição substancial da butirilcolinesterase nos mesmos eritrócitos, tal como um inibidor da acetilcolinesterase que, quando administrado numa quantidade de 10 mg a um adulto saudável, resulte em cerca de 2 a 5 minutos, numa inibição de pelo menos 50% na actividade da acetilcolinesterase em eritrócitos do adulto. Para a galantamina, Thomsen e Kewitz determinaram uma inibição de 65% na actividade da acetilcolinesterase nos eritrócitos 2 minutos após a administração i.v. de 10 mg de galantamina a um voluntário saudável, enquanto não se observou inibição da butirilcolinesterase no plasma. Também estas determinações 13 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ são referidas em reivindicações do presente invento e devem ser consideradas, em relação com a avaliação das correspondentes selectividades drogas candidatas, distintas do bromidrato de galantamina, como "pontos fixos de calibração", que serão estabelecidos com bromidrato de galantamina em qualquer repetição desta experiência.

Como já atrás se mencionou, é possível que a galantamina, os sais da galantamina e os derivados da galantamina, devido à conformação especial do sistema cíclico da galantamina, possuam propriedades específicas que são decisivas quanto ao efeito extraordinário estabelecido de acordo com o presente invento. Assim, segundo um dos aspectos do invento, compostos que se consideram valiosos e úteis para o tratamento de acordo com o presente invento, são os compostos que apresentam a fórmula II (a fórmula II representa também a própria galantamina)

em que Ri e R.2, que podem ser idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, tal como um grupo alcanoílo inferior, por exemplo, um grupo acetilo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, propilo, ou isopropilo; R3 representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcarilo, de cadeia linear ou ramificada, que está eventualmente substituído com um átomo de halogéneo, ou um grupo cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, aminoalquilo, acilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, aroílo, aroílalquilo ou ciano; e R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ligado a pelo menos um dos átomos de carbono do anel da estrutura tetracíclica, com a condição de que, se R4 se encontrar numa posição adjacente ao átomo de azoto, então R4 será preferentemente diferente de halogéneo, e os seus sais, tais como bromidrato, cloridrato, metilsulfato ou metiliodeto. 14 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ

Nos compostos da fórmula I, as partes alquilo contêm, de preferência, 1 a 8 átomos de carbono, os átomos de halogéneo são, de preferência, flúor, cloro ou bromo, em especial, flúor ou cloro, as partes arilo são preferivelmente grupos fenilo, os grupos cicloalquilo são, de preferência, anéis de 3 a 7 membros, em especial ciclopropilo ou ciclobutilo, e as partes heteroarilo são, de preferência, anéis de 5 a 8 membros, por exemplo, tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo ou pirizanilo.

Dos compostos de fórmula I fazem parte os compostos descritos em EP-A-236684. Os compostos de fórmula I podem ser preparados segundo técnicas convencionais, que incluem as descritas em EP-A-236684.

Um grupo mais vasto de compostos que, do ponto de vista da sua semelhança estrutural com a galantamina, são encarados como compostos valiosos, úteis para o método de acordo com o presente invento, abrange os derivados da galantamina de fórmula geral I

em que a linha tracejada representa uma ligação dupla, eventualmente existente numa ou nas duas das posições mostradas, cada um de Ri e R2 é seleccionado, independentemente do outro, do grupo constituido por hidrogénio, hidroxilo, amino ou alquilamino, ciano, sulfidrilo, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio, ariloxi, ariltio, ariloxi substituído com R5, ariltio substituído com R5, aralcoxi, um grupo carbamilo alifático ou arilo, em que a parte alifática ou arílica pode estar substituída com R5 ou ser não substituída, aralquiltio, aralcoxi substituído com R5, aralquiltio substituído com R5, ariloximetilo, ariloximetilo substituído com R5, alcanoíloxi, alcanoíloxi substituído com hidroxi, benzoíloxi, benzoíloxi substituído com R5, ariloxicarbonilo e ariloxicarbonilo 15 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ substituído com R5, Ri pode também ser alquilo com até 14 átomos de carbono, ou hidroximetilo, R2 pode também ser carboximetilo, com a condição de que pelo menos um de Ri e R2 seja hidroxi, amino ou alquilamino, a menos que R7 ou Rs representem hidroximetilo, R3 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilmetilo, fenilo, fenilo substituído com R5, alquilfenilo, alquilfenilo substituído com R5, heterociclilo seleccionado entre a- ou β-furilo, a- ou β-tienilo, tenilo, piridilo, pirazinilo e pirimidilo, alquil-heterociclilo ou heterociclilo substituído com R', onde R' representa alquilo ou alcoxi, cada um de R4 é seleccionado, independentemente do outro, de hidrogénio, hidroxilo, sulfidrilo, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, mercaptoalquilo, ariloxi, tiariloxi, alcariloxi, mercaptoalcarilo, nitro, amino, N-alquilamino, N-arilamino, N-alcarilamino, flúor, cloro, bromo, iodo e trifluorometilo, R5 é seleccionado de entre os mesmos grupos que no caso de R4, R6 representa hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de que R6, de preferência, não signifique halogéneo se estiver na posição 7 ou 9, R7 é seleccionado entre os mesmo grupos que R4 ou pode ser hidroxialquilo de 1-2 átomos de carbono,

Rs representa hidrogénio ou hidroximetilo, R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou, quando R2 represente hidroxilo, R9 pode ser uma parte de fórmula II, em que R9 representa hidrogénio e R2 significa uma ligação de união; ou R2 e R9, em conjunto, podem formar semicarbazona, X representa oxigénio ou NR5, Y representa azoto ou fósforo, 16 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ e os seus derivados metilenodioxi, com a condição de que, quando X é O, R3 não represente metilo quando é metoxi, R2 é hidroxi e todos os símbolos R4 representam hidrogénio, ou um dos seus sais de adição de ácidos, f armaceut icamente aceitável.

Exemplos de subclasses e de compostos específicos de fórmula II vêm indicados em WO 88/08708, que revela também métodos para a preparação dos compostos de fórmula II. A galantamina, os sais da galantamina, e os derivados da galantamina funcionalmente equivalentes podem, desde que apropriado, ser administrados por via oral, por exemplo, numa dose de 5 a 150 mg/dia, como numa dose de 10 a 60 mg/dia, por exemplo, 10 a 50 mg, tal como 10 a 40 mg/dia; sendo a dosagem adaptada ao doente e à resposta do doente. Conforme foi mencionado atrás, o tratamento deve ser iniciado frequentemente com uma dose baixa, que será seguidamente aumentada até que fique estabelecida a posologia apropriada. A dose dos derivados da galantamina vem indicada como a quantidade equipotente do bromidrato de galantamina, sendo o valor de referência a capacidade de inibição da acetilcolinesterase determinada segundo o ensaio in vitro de Thomsen e col., atrás mencionado.

Exemplos de gamas de administração parentérica, são 0,1-1000 mg por dia, tal como entre 5 e 1000 mg/dia, por exemplo, 10 a 500 mg/dia, inclusive 50 a 300 mg/dia; muitas vezes preferem-se doses mais baixas, como doses diárias entre 10 e 50 mg, por exemplo, doses de 10 a 30 mg/dia.

Para a administração oral, a galantamina ou um sal ou um derivado funcionalmente equivalente da galantamina, podem ser formulados, por exemplo, como suspensão aquosa ou como solução em etanol aquoso, ou como uma composição sólida, como comprimido ou cápsula. As suspensões ou soluções destinadas à administração oral terão tipicamente uma concentração de 1 a 50 mg/ml de galantamina, mais correntemente 5-40 mg/ml, por exemplo, 10 a 40 mg/ml e, tipicamente 20 - 30 mg/ml. São úteis doses diárias fraccionadas na gama entre 0,5 e 5 mg/kg de peso corporal, nalgumas situações, doses fraccionadas na gama entre 0,1 e 3 mg/kg de peso corporal/dia, podem também ser úteis. Assim, por exemplo, doses diárias máximas podem elevar-se até 2000 mg, tais como entre 0,1 e 2000 mg/dia, ou entre 5 e 17 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ 2000 mg/dia. Outras gamas que devem ser mencionadas são doses diárias entre 100 e 600 mg ou entre 10 e 500 mg/dia, tais como entre 10 e 50 ou entre 10 e 30 mg/dia. Num caso típico, poder-se-á administrar uma dose diária de 20 a 100 mg a um doente com um peso corporal de 40 a 100 kg, se bem que, em casos apropriados, estas doses possam também ser úteis para doentes com um peso corporal fora desta gama. No entanto, noutros casos podem mostrar-se muito úteis dosagens entre 50 e 300 mg/dia para um doente com peso corporal entre 40 e 100 kg. Noutros casos ainda, doses tão baixas como 10 mg e doses tão altas como 200 mg podem ser apropriadas para pessoas cujo peso corporal esteja nesta gama. A galantamina e os seus sais de adição de ácidos formam cristais. À temperatura ambiente, são, de uma maneira geral, apenas fracamente solúveis na água; por isso, as composições injectáveis são normalmente formuladas como suspensões aquosas. Caso seja necessário, podem utilizar-se produtos auxiliares de suspensão que sejam farmaceuticamente aceitáveis. Tipicamente, uma suspensão deste género, será utilizada numa concentração de galantamina de 0,1 a 50 mg/ml, tal como de 1 a 50 mg/ml, mais habitualmente de 5 a 40 mg/ml, por exemplo, de 5 a 30 mg/ml ou de 10 a 40 mg/ml, tal como de 10 a 30 mg/ml, em especial de 20 a 30 mg/ml de galantamina. Como já foi mencionado atrás, na administração da galantamina por injecção, os níveis posológicos típicos estão compreendidos entre 0,01 e 20 mg/dia, em conformidade com as necessidades do doente. Pode ser útil, por exemplo, a administração de doses diárias fraccionadas de 0,5 a 5 mg/kg de peso corporal. Num caso típico, pode administrar-se uma dose de 5 a 50 mg/dia a um doente com peso corporal de 40 a 100 kg, embora em casos apropriados, estas doses possam também mostrar-se úteis para doentes cujo peso corporal se situe fora desta gama. Noutros casos, doses diárias tão baixas como 5 mg e tão altas como 200 mg poderão ser apropriadas para pessoas cujo peso corporal se encontre nesta gama. A galantamina e os seus sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis, e os seus derivados funcionalmente equivalentes, podem ser administrados por injecção subcutânea, intravenosa ou intramuscular, desde que apropriado. A dosagem parentérica de galantamina pode também ser expressa em função do peso corporal do doente; neste caso, a 18 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ dosagem normal situar-se-á frequentemente entre 0,1 e 4 mg/kg de peso corporal. Muitas vezes, composições de depósito entregam doses diárias de 0,01 a 5,0 mg/kg.

Na preparação dos comprimidos ou das cápsulas podem utilizar-se as habituais técnicas para o fabrico de cápsulas ou de comprimidos. Caso se desejar, um transportador, farmaceuticamente aceitável, como amido ou lactose, pode ser utilizado para a preparação de comprimidos de galantamina ou de equivalentes funcionais de galantamina. As cápsulas podem ser preparadas utilizando gelatina mole como agente encapsulante. Caso seja desejável, estas cápsulas podem ser na forma de cápsulas de libertação sustentada, em que a cápsula principal contém microcápsulas de galantamina ou de seus derivados funcionalmente equivalentes, que libertam o seu conteúdo durante um período de várias horas, mantendo no sangue do doente níveis constantes de galantamina ou do seu derivado funcionalmente equivalente.

Podem ser utilizadas as seguintes formulações específicas de acordo com o presente invento:

Comprimidos ou cápsulas contendo 0,1, 1, 2, 5, 10 e 25 mg de bromidrato de galantamina ou de um derivado equivalente funcional, para serem tomados quatro vezes por dia, ou uma preparação de libertação sustentada que entregue uma dose diária equivalente.

Formulações líquidas para a administração oral disponíveis em concentrações de 5 mg/ml e de 25 mg/ml.

Outras formas de administração interessantes da galantamina e dos seus derivados funcionalmente equivalentes são supositórios, pensos adesivos de libertação lenta e outras composições farmacêuticas de depósito.

Todas as citadas formas de administração são preparadas por métodos conhecidos per se.

Embora a galantamina possa ser considerada como dotada de um elevado grau de segurança, surgiram nalguns dos doentes tratados certos efeitos secundários. Estes efeitos secundários manifestaram-se por ligeiras náuseas em aproximadamente 30% dos casos (no entanto, as náuseas regrediram após cerca de uma semana de tratamento) , vómitos e tonturas, em 5 a 10% dos 19 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ doentes (que desapareceram também ao fim de cerca de 1 semana de tratamento, na maioria dos casos), e efeitos secundários mais graves em 4 a 6% dos doentes .

Tendo em consideração o efeito da droga, estes efeitos secundários mais graves têm que ser considerados como sendo aceitáveis; contudo, em doentes em que se suspeite de desenvolvimento de arritmias, deve encarar-se a hipótese de administrar, por exemplo, a atropina, em associação com o tratamento de acordo com o presente invento.

Como atrás mencionado, os inibidores de colinesterase, como sendo galantamina e os sais de galantamina e os derivados de galantamina, podem ser utilizados em conjunto com uma benzodiazepina, simultaneamente ou não simultaneamente. Do mesmo modo, as drogas podem ser utilizadas em situações em que os efeitos sedativos ou hipnóticos das benzodiazepinas dadas causaram problemas e o tratamento com um inibidor de colinesterase inicia-se após o início do tratamento com benzodiazepinas. Mesmo em situações onde o tratamento com benzodiazepina tem que ser temporariamente interrompido devido aos efeitos indesejados, os inibidores de colinesterase podem ser administrados para encurtar o período em que dominam os efeitos indesejados.

Em situações em que o inibidor da colinesterase possa ser administrado em simultâneo com uma benzodiazepina, uma composição farmacêutica contendo o inibidor da colinesterase e a benzodiazepina.

As formas de administração para a galantamina, os sais da galantamina e os derivados da galantamina, podem ser administradas por via oral e parentérica. 0 modo de administração depende da idade e do peso corporal do doente, da actividade quotidiana do doente, e ainda da gravidade da doença. A administração parentérica pode efectuar-se através de injecção apropriada, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, bem como administração como um transdérmica ou rectal ou ainda a implantação, por exemplo, de dispositivos de libertação apropriados, tais dispositivo intratecal. 20 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ

As formulações destinadas a administração parentérica podem ser soluções ou suspensões, pensos adesivos para aplicação transdérmica, ou supositórios. EXEMPLO 1

Ensaio para a actividade de colinesterase em amostras de sangue Método

Para a determinação da actividade e selectividade dos inibidores da colinesterase pode ser utilizado o estojo SIGMA DIAGNOSTICS® CHOLINESTERASE (PTC) da empresa Sigma Diagnostics. Explicar-se-á seguidamente o modo de utilização deste estojo na determinação da actividade e selectividade de Nivalina (bromidrato de galantamina).

Estão envolvidas no ensaio da colinesterase as seguintes reacções:

Esterase

Propioniltiocolina + H20 —> Ácido propiónico + Tiocolina

Tiocolina + Ácido 5,5'-ditio-bis-(2-nitrobenzóico) —» Ácido 5-tio-2-nitrobenzóico

Avalia-se o ácido 5-tio-2-nitrobenzóico através da medição da absorvância a 405 nm. A taxa de variação da absorvância a 405 nm é directamente proporcional à actividade de colinesterase. A actividade da colinesterase em eritrócitos pode ser calculada com base na medição dos níveis de butirilcolinesterase (pseudo-colinesterase) no soro, e da colinesterase em sangue completo hemolisado (hemolisado), sendo ambos os valores determinados simultaneamente através do método atrás descrito e, em seguida, pode ser avaliada de acordo com o índice do hematócrito segundo a expressão HChE = (EChE x Hct*) + (PChE x (1-Hct*))

Nestes termos, HChE- (PChE x (1-Hct*)) EChE = _

Hct* * índice do hematócrito expresso em equivalentes decimais (isto é, 44 % = 0,44). 21 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ

Na fórmula atrás apresentada, a abreviatura EChE significa actividade da colinesterase nos eritrócitos, PChE significa a actividade da colinesterase no plasma, HChE significa a actividade da colinesterase no hemolisado e Hct significa o índice do hematócrito da amostra.

Outro método para a avaliação da actividade da colinesterase consiste na medição da colinesterase no plasma e da colinesterase em eritrócitos hemolisados purificados. Neste método de determinação, obtêm-se os valores directamente.

Através do teste da Sigma analisaram-se amostras de sangue de 3 doentes. Os testes foram realizados com amostras sem adição de Nivalina e em amostras acrescidas (in vitro) de 1,25 μg/ml de Nivalina e de 2,5 μg/ml de Nivalina. A tabela 1.1 apresenta os resultados obtidos.

Tabela 1.1

Adição de Nivalina μg/ml Actividade da ChE no hemolisado Actividade da ChE no soro 0 O 0 1 1 1, 00 1,25 0,96 0, 98 2,50 0,86 0,97

Os resultados revelam uma redução significativa da actividade da colinesterase no hemolisado em função do aumento das concentrações de bromidrato de galantamina, enquanto os dados referentes à actividade no soro não evidenciam qualquer alteração, estatisticamente significativa, em resposta à adição do bromidrato de galantamina, o que é indicativo da elevada selectividade do bromidrato de galantamina para a acetilcolinesterase em comparação com a butirilcolinesterase. Considera-se que a selectividade para a acetilcolinesterase nos eritrócitos, em comparação com a selectividade para a butirilcolinesterase, reflecte a selectividade para a acetilcolinesterase em locais de receptores nicotínicos em comparação com a acetilcolinesterase nos locais de receptores muscarínicos.

Este teste pode ser utilizado para a triagem de inibidores de colinesterases candidatos em relação à sua selectividade. 22 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ EXEMPLO 2

Formulações de comprimidos contendo a galantamina

Composição de 1 comprimido contendo 1 mg de galantamina

Bromidrato de galantamina 0,001 g Fosfato de cálcio 0, 032 g Lactose 0,005 g Amido de trigo 0,0056 g Celulose microcristalina 0,015 g Talco 0,0007 g Estearato de magnésio 0,0007 g Composição de 1 comprimido contendo 5 mg de galantamina Bromidrato de galantamina 0,005 g Fosfato de cálcio 0,024 g Lactose 0,004 g Amido de trigo 0,004 g Celulose microcristalina 0, 04 g Talco 0, 002 g Estearato de magnésio 0,001 g Composição de 1 comprimido contendo 10 mg de galantamina Bromidrato de galantamina 0,010 g Lactose 0,040 g Amido de trigo 0,0234 g Celulose microcristalina 0,0374 g Talco 0,0036 g Estearato de magnésio 0,0012 g Gelatina 0,0044 g

Preparaçao

Todos os comprimidos sao preparados através de processos de rotina de fabrico de comprimidos. 23 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ EXEMPLO 3

Ensaios clínicos do efeito da galantamina para contrariar os efeitos sedativo e hipnótico das benzodiazepinas. Métodos e Materiais

Drogas

Comprimidos Nivalina contendo 5 mg de galantamina, obtidos de Waldheim Ltd., Vienna, Áustria.

Comprimidos Rivotril contendo 0,5 mg de clonazepam.

Os exemplos-caso que se seguem são demonstrativos do efeito de Nivalin sobre os efeitos sedativos ou hipnóticos das benzodiazepinas.

Caso N.° 1:

Um homem de 40 anos de idade, um dentista, foi admitido no hospital sofrendo de um ataque agudo de reacção de pânico.

Foi tratado com comprimidos de 0,5 mg de clonazepam, 3 vezes por dia, e ao mesmo tempo comprimidos de 5 mg de bromidrato de galantamina, 3 vezes por dia. Graças ao tratamento de combinação foi-lhe possível regressar a casa no mesmo dia e ainda, foi capaz de continuar o seu trabalho como dentista durante os 3 meses do tratamento. Isto não teria sido possível se tivesse sido tratado com apenas clonazepam.

Caso N.0 2:

Uma professora tinha uma agorafobia crescente (medo de espaços abertos) e reacções de pânico e estava a abusar das benzodiazepinas.

Foi tratada com comprimidos de 5 mg clonazepam 3 vezes por dia, e ao mesmo tempo comprimidos de 0,5 mg de bromidrato de galantamina 3 vezes por dia. Graças à administração do bromidrato de galantamina, pôde continuar a dar aulas apesar do seu tratamento com clonazepam.

Estes casos demonstram que a combinação de benzodiazepinas e bromidrato de galantamina permite aos doentes viver uma vida quotidiana normal apesar do facto de estarem a receber 15 mg de clonazepam por dia, uma dose que, sem o tratamento com bromidrato de galantamina, os teria mantido no hospital durante muito tempo. 24 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ EXEMPLO 4

Resposta auditiva do tronco cerebral Métodos

Medem-se os potenciais eléctricos, evocados por estimulação sonora (click) no ouvido, por meio de eléctrodos colocados fora da cabeça da pessoa analisada. Na configuração dos potenciais estão componentes do tronco cerebral e do cérebro.

Pessoas

Um doente sofrendo de depressão maníaca bipolar, em estado depressivo, e uma pessoa saudável, respectivamente.

Droga

Comprimido contendo 10 mg de galantamina.

Resultados

As figuras IA, 1B, 2A e 2B mostram os potenciais de um doente depressivo e de uma pessoa saudável, tratados e não tratados.

As figuras IA e 2A mostram que no doente com depressão, a resposta auditiva do tronco cerebral sem tratamento apresenta uma amplitude de potencial muito mais pequena, quase só metade, em comparação com a amplitude na pessoa saudável, não tratada.

Além disso, as figuras IA e 1B mostram um aumento muito acentuado da amplitude no doente com depressão tratado, em comparação com pessoas não tratadas. Vê-se também nas figuras 2A e 2B que os potenciais não sofrem alteração da pessoa não tratada para a pessoa tratada.

Conclusão

Observa-se a partir dos resultados obtidos na pessoa deprimida que os potenciais se alteram após o tratamento com galantamina, conforme acima explicado. Significa isso que a galantamina tem que ser capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica, dado que é possível a inibição nas sinapses no tronco cerebral, que se encontram do "lado do cérebro" da barreira hemato-encefálica. 25 ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ

LEGENDAS DAS FIGURAS A figura IA apresenta a resposta auditiva evocada num doente com depressão (doente com depressão maníaca no estado deprimido), sem tratamento com galantamina. A figura 1B mostra a resposta auditiva evocada de um doente com depressão (o mesmo que na figura IA), 2 horas após o tratamento com 10 mg de galantamina. A figura 2A apresenta a resposta auditiva evocada de uma pessoa saudável sem tratamento com galantamina . A figura 2B mostra a resposta auditiva evocada de uma pessoa saudável (a mesma que na figura 2A) , 2 horas após o tratamento com 10 mg de galantamina.

Lisboa,

Claims

ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um inibidor de acetilcolinesterase, farmaceuticamente aceitável, que é galantamina ou um derivado de galantamina com a fórmula geral I

I em que a linha tracejada represente uma ligação dupla, opcionalmente presente numa ou nas duas posições indicadas, cada um de Ri e R2 é seleccionado, independentemente do outro, do grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, amino ou alquilamino, ciano, sulfidrilo, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio, ariloxi, ariltio, ariloxi substituído com R5, ariltio substituído com R5, aralcoxi, um grupo carbamilo alifático ou arílico em que a parte alifática ou arílica pode estar substituída com R5 ou ser não substituída, aralquiltio, aralcoxi substituído com R5, aralquiltio substituído com R5, ariloximetilo, ariloximetilo substituído com R5, alcanoíloxi, alcanoíloxi substituído com hidroxi, benzoíloxi, benzoíloxi substituído com R5, ariloxicarbonilo e ariloxicarbonilo substituído com R5, Rx pode também ser alquilo com até 14 átomos de carbono, ou hidroximetilo, R2 pode também ser carboximetilo, com a condição de que pelo menos um de Ri e R2 seja hidroxi, amino ou alquilamino, a não ser que R7 ou Rg sejam hidroximetilo, R3 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilmetilo, fenilo, fenilo substituído com R5, alquilfenilo, alquilfenilo substituído com R5, heterociclilo seleccionado entre a- ou β-furilo, a- ou β-tienilo ou tenilo, piridilo, pirazinilo e pirimidilo, alquil-heterociclilo ou heterociclilo substituído com R', onde R' representa alquilo ou alcoxi, cada um de R4 é seleccionado, independentemente dos outros, de hidrogénio, hidroxilo, sulfidrilo, alquilo, arilo, aralquilo, ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ 2/6 alcoxi, mercaptoalquilo, ariloxi, tiariloxi, alcariloxi, mercaptoalcarilo, nitro, amino, N-alquilamino, N-arilamino, N-alcarilamino, flúor, cloro, bromo, iodo e trifluorometilo, Rs é seleccionado de entre os mesmos qrupos que R4, R6 representa hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de que R6, não signifique halogéneo se estiver na posição 7 ou 9, R7 é seleccionado do mesmo grupo que R4 ou pode ser hidroxialquilo de 1-2 átomos de carbono, Rs representa hidrogénio ou hidroximetilo, R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou, quando R2 representa hidroxilo, R9 pode ser uma parte de fórmula I, em que R9 representa hidrogénio e R2 significa uma ligação de união; ou R2 e Rg, em conjunto, podem formar semicarbazona, X representa oxigénio ou NR5, Y representa azoto ou fósforo, e os seus derivados metilenodioxi, com a condição de que, quando X é 0, R3 não represente metilo quando Ri é metoxi, R2 é hidroxi, e todos de R4 são hidrogénio, ou um seu sal de adição de ácido, farmaceuticamente aceitável, para a preparação de uma composição farmacêutica para contrariar os efeitos sedativos, hipnóticos ou de depressão respiratória das benzodiazepinas, substancialmente sem interferir com a actividade ansiolitica, antipsicótica, anticonvulsiva e relaxante muscular das benzodiazepinas.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de acetilcolinesterase é galantamina ou um derivado da galantamina com a fórmula geral II II ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ II 3/6 9Rt R2o

em que Ri e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, tal como um grupo alcanoilo inferior, por exemplo, um grupo acetilo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; R3 representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcarilo, de cadeia linear ou ramificada, que está opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, aminoalquilo, acilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, aroílo, aroílalquilo ou ciano; e R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ligado a pelo menos um dos átomos de carbono do anel da estrutura tetracíclica, com a condição de que, quando R4 se encontre numa posição adjacente ao átomo de azoto, então R4 é diferente de halogéneo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um bromidrato, cloridrato, metilsulfato ou metiliodeto.
4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a benzodiazepina é seleccionada do grupo que consiste em diazepam, clorazepato de dipotássio, clorazepato, clordiazepid, medazepam, flurazepam, clobazam, clonazepam, nitrazepam, flunitrazepam, estazolam, bromazepam, alprazolam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam, brotizolam, triazolam, clordiazepam, halazepam e prazepam.
ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ 4/6
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 em que a benzodiazepina é seleccionada entre o grupo que consiste em diazepam, clorazepato de dipotássio, clorazepato, clordiazepid, medazepam, clobazam, clonazepam, estazolam, bromazepam, alprazolam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, brotizolam, clordiazepam, halazepam ou prazepam.
7. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que as benzodiazepinas são utilizadas para o tratamento de doenças em que os efeitos sedativos ou hipnóticos são indesejados.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7 em que a doença é seleccionada do grupo que consiste em ansiedade, ansiedade neurótica, reacções de ansiedade, reacções de pânico, esquizofrenia, esquizofrenia do tipo afectivo ou esquizo-afectivo, psicose limítrofe, depressões endógenas agitadas, hiper-actividade em crianças e espasmos musculares.
9. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica é utilizada juntamente com uma benzodiazepina.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a composição farmacêutica compreende uma benzodiazepina.
11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica é um comprimido, uma cápsula, uma cápsula de libertação sustentada compreendendo microcápsulas do ingrediente activo, uma solução ou suspensão, um penso adesivo para aplicação transdérmica ou um supositório.
12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que se administra o inibidor da acetilcolinesterase por via parentérica numa dosagem que é equipotente a 0,1-1000 mg de bromidrato de galantamina por dia.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a dosagem é equipotente a 10-500 mg de bromidrato de galantamina por dia. ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ 5/6
14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a dosagem é equipotente a 10-50 mg de bromidrato de galantamina por dia.
15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, em que se administra o inibidor da acetilcolinesterase ou a galantamina ou o derivado da galantamina, por via oral, numa dosagem que é equipotente a 0,1-2000 mg de bromidrato de galantamina por dia.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a dosagem é equipotente a 10-500 mg de bromidrato de galantamina por dia.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a dosagem é equipotente a 10-50 mg de bromidrato de galantamina por dia.
18. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o inibidor de acetilcolinesterase é um que possui uma selectividade de pelo menos 10 vezes para com a acetilcolinesterase, em oposição à butirilcolinesterase.
19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o inibidor de acetilcolinesterase é um que possui uma selectividade de pelo menos 20 vezes para com a acetilcolinesterase em oposição à butirilcolinesterase.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o inibidor de acetilcolinesterase é um que possui uma selectividade de pelo menos 40 vezes para com a acetilcolinesterase em oposição à butirilcolinesterase.
21. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor de acetilcolinesterase é um que, por administração numa quantidade de 10 mg a um adulto saudável, resulta numa inibição de pelo menos 40% da actividade de acetilcolinesterase em eritrócitos do adulto e substancialmente nenhuma inibição da butirilcolinesterase.
22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o inibidor de acetilcolinesterase é um que, quando administrado numa quantidade de 10 mg a um adulto, resulta numa inibição de ΕΡ Ο 879 596 /ΡΤ 6/6 pelo menos 50% da actividade de acetilcolinesterase em eritrócitos do adulto.
23. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor de acetilcolinesterase é um que, por administração a um ser humano, aumenta o nível de cortisol.
24. Produtos contendo um inibidor de acetilcolinesterase farmaceuticamente aceitável como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e uma benzodiazepina, na forma de uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia com benzodiazepinas. Lisboa,