PT87705B - Processo para a preparacao de derivados de 6-desoxi-guanina - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 6-DESOXI-GUANINA

em que

R₁ è hidrogénio ou CH₂0H; R₂ ê hidrogénio ou (quando R^ é hidrogénio) hidroxi ou CH₂0H; Rg é CH₂0H ou (quando R^ e R₂ são ambos hidrogénio) CH(0H)CH₂0H; e em que qualquer um dos grupos OH em Rp R₂ e/ou Rg podem apresentar -se sob a forma de seus derivados 0-acilo, fosfato, acetal cíclico ou carbonato cíclico; processo esse que compreende o fecho de anel de um composto com a formula (II):

R a

(II) em que

R_a ê amino ou um grupo ou átomo nele convertível; R& ê amino ou um derivado de amino e R^, R£ e R^ são Rp R₂ e Rg, respectivamente, ou Rp R₂ e/ou R₃ em que o(s) grupo(s) OH é (são) protegido(s); e em seguida, a conversão de R_a quando α diferente de amino, em amino; de Rp de RJ, em R₂ e/ou de R₃ em Rg quando necessário; e/ou a formação facultativa de um seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável tal como definido.

Estes compostos são úteis como agentes antivirais.

Este invento relaciona-se com um novo processo para a preparação de derivados da 6-desoxi-gu-a nina_s úteis como agentes antivirais.

EP-A-242482, cuja apresentação é aqui incorporada como referência, indica compostos com a fór mula (A) e seus sais farmacêuticamente aceitáveis:

NH.

CH-R ,

I 1

CH-R

I *3 (A) em que

R^ é hidrogénio ou Ch^OH;

R₂ é hidrogénio ou, (quando R^ ê hidrogénio), hidroxi ou CH₂0H;

Rg ê CH₂0H ou, (quando R^ e R₂ são ambos hidrogénio), CH(0H)CH₂0H;

R^ é hidrogénio, hidroxi, amino ou OR^ em que

R₅ ê C^_₆ alquilo, fenilo ou fenil C^alquilo podendo qualquer uma das metades fenilo ser substituído por um ou dois grupos halo, C_1-4 alquilo ou 0^_₄ alcoxi;

e em que qualquer um dos grupo OH em Rj, r₂ e/ou R₃ pode apre sentar-se sob a forma de seus derivados 0-acilo, fosfato, acetal cíclico ou carbonatos cíclico.

Existem grupos decompostos com a fórmula (A) como se segue:

(a) R.j e Rg são ambos hidrogénio e Rg ê CHgOH, e seus derivados tal como foi definido;

(b) R^ é hidrogénio e R₂ e Rg são ambos CHgOH, e seus derivados como foi defenido;

(c) R₁ é hidrogénio, R₂ ê hidroxi e Rg ê CH₂0H, e seus derivados como foi definido;

(d) R^ é CH₂OH, R₂ ê hidrogénio e Rg ê CH₂0H, e seus derivados como foi definido;

(e) R^ e R₂ são ambos hidrogénio e Rg ê CH(0H)CH₂0H, e seus derivados como foi definido.

Exemplos de R₅ incluem metilo, etilo, n- e iso-propilo, fenilo e benzilo substituídos facul^ tativamente por um ou dois metilo, etilo, rb- e iso-propilo, metoxi, etoxi, n- e iso-propoxi, fluoro, cloro, bromo ou CFg.

Os derivados 0-acilo são normalmente aqueles em que um ou dois grupos OH em Rp R₂ e/ou Rg formam grupos de éster carboxílico; tais como C₁_₇alcanoilo e benzoilo substituídos facultativamente por um ou dois Cp₄ alquilo, C^alcoxi, halogênio ou CFg grupos. De preferência, os grupos de éster carboxílico são grupos C₁_₇alcanoilo, tais como acetilo, propionilo, butirilo, heptanoilo e hexanoilo, com a maior preferência acetilo ou propionilo.

Exemplos de ésteres fosfato dos compostos com a fórmula (A) incluem aqueles em que um dos

-5grupos acílico -OH ê substituído por grupos (H0)₂-P0₂- ou seus sais, ou quando dois grupos -OH nos átomos de carbono são substituídos por um grupo em ponte -0-P(0H)0₂-.

Quando Rp R₂ e R₃ em conjunto contêm mais do que um grupo OH, podem ser formados grupos acetal cíclicos, tais como -0-C(Ca 1qui1)₂-0- ou carbonato cíclico, tal como -0-CO-0-.

Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis do composto com a fórmula (A) são sais de adição de ácido formados com um ácido farmacêuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido ortofosfórico e ácido sulfúrico. Sais farmacêuticamente aceitáveis também incluem os sais formados com bases orgânicas, de preferência com am/ nas, tal como etanolaminas ou diaminas; e metais alcalinos, tais como sódio e potássio.

Quando o composto com a fórmula (A) contem um grupo fosfato os sais apropriados incluem sais metálicos, tal como sais de metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, sais de metal terroso alcalino tal como cá/ cio ou magnésio e amónio ou sais de amónio substituídos, por exemplo os com alquilo inferior aminas tais como trietilamina, hidroxi-alquilo inferior aminas tais como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxieti1)-amina ou tris-(2-hidroxietil)-amina.

Será tomado em consideração que alguns compostos com a fórmula (A) têm pelo menos um centro assimétrico, sendo assim capazes de existir em mais de uma forma estereoisomêrica. Os produtos do processo do invento incluem cada uma destas formas individualmente e suas misturas, incluem racematos. Os isómeros podem ser separados convencionalmente por métodos cromatográficos ou utilizados um agente de separação. Alternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados por meio de síntese assimétrica

usando intermediários quiral.

Será ainda tomado em consideração que, quando R^ é hidroxi na fórmula (B):

CH-R .

I ¹

CH-R ₂

Os compostos com a fórmula (A) incluindo os seus sais de metal alcalino podem formar solvatos tais como hidratos e estes são incluidos em qualquer par te em que seja referido um composto com a fórmula (A) ou um seu sal.

Será também tomado em consideração que os compostos com a fórmula (A) em que R^ ê diferente de hidroxi são pró-drogas para os compostos com a fórmula (A) em que R^ é hidroxi.

Os compostos são descritos como sendo úteis no tratamento de infecções causadas por vírus, especialmente vírus do herpes tais como herpes simplex do tipo 1, herpes simplex do tipo 2; vírus zoster da varicela; e também lentivírus tais c'omo visna e virus da imonodeficiên cia humana.

São descritos dois processos alternativos para a preparação de compostos em que R^ ê hidrogénio, incluindo os dois, como passo final, a conversão de um composto correspondente com a fórmula (A) em que é cio ro, em R₄ que seja hidrogénio, por meio de uma redução catalítica tal como ê descrito por T.A. Krenitsky et. al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 81_, 3209 ( 1984).

Este método foi também descrito e utilizado para a preparação de outros derivados da desoxi guanina, tais como os descritos em EP-A-182024 e EP-A-186640

Foi actualmente descoberto um novo processo que evita a necessidade de redução de um derivado da 6-cloropurina e resulta numa produção total aumentada.

Consequentemente, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um compo£ to com a fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável :

α i

CH-R .

I ¹ CH-R ₂ (I)

-8em que Rp R₂ e R^ são tal como foram definidos na fórmula (A); e em que quaisquer grupos OH em Rp R₂ e/ou R₃ podem apresentar-se sob a forma de seus derivados 0-acilo, fosfato, acetal cíclico ou carbonato cíclico;

processo esse que compreende o fecho do anel de um composto com a fórmula (II);

dl) em que R_a é amino ou um grupo ou átomo nele convertível; R& é amino ou um derivado de amino e R^ ’, R₂' e R₃' são Rp R₂ e R₃ respectivamente ou Rp R₂ e/ou R₃ em que o(s) grupo(s) OH ê/são protegidos; e em seguida convertendo R_a quando diferente de amino, em amino; R^' em Rp R₂' em R₂ e/ou R₃ ¹ em R₃ quando necessário e/ou formando facultativamente um sal farmacêuticamente aceitável ou um dos seus derivados como foi definido.

fecho do anel pode ter lugar usando um agente apropriado de condensação para ciclização tal como acetato de dietoximetil ou ortoformato de trietilo ou por fusão. Estes métodos são geralmente descritos em 'Com prehensive Organic Chemistry' p 499-504, 1979, Vol 4. D.H.R. Barton and W.D. Ollis eds.).

Os valores apropriados para R, α incluem cloro, amino e formilamino. R, quando cloro pode ser α convertido em amino por métodos convencionais, tais como os descritos em EP-A-242482 para conversão de R^ que ê cloro em que é amino, ou usando (CH₃)₃SiNH₂ em tolueno. R_g que ê formilamino pode ser convertido em amino por métodos convencionais, tais como os que utilizam hidrazina aquosa em etanol a temperaturas de refluxo.

De preferência R_b ê formilamino; embora também possa ser amino ou orto ester amino, tal como -nh-ch-(oc₂h₂)₂.

Valores apropriados para grupos OH protegidos em R^¹, R2' e Rg¹ e métodos para desprotecçao de grupos OH protegidos em R^¹, R2' e Rg¹ e métodos para de^ protecção e formação de sais e derivados são tal como foram descritos em EP-A-242482.

Compostos com a fórmula (II) podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula (III):

(III) com um composto com a fórmula (IV):

-10R₃'CHR₂'CHR₁*ONH₂ (IV)

Esta reacção ê realizada de acordo com os processos descritos aqui a seguir, num solvente inerte, tal como éter 2-metoxietílico a temperaturas elevadas, à volta de 100^sC, na presença de um aceitador ãcido, tal como diisopropiletilamina.

Intermediários com a fórmula (III) são conhecidos ou são preparados por métodos análogos. Por exemplo, o composto com a fórmula (III) em que R₃ é cloro e

d.

R_b é amino pode ser preparado como se segue:

composto com a fórmula (III) em que R_a é amino e R& ê amino pode ser preparado como se segue:

Compostos com a fórmula (IV) po dem ser preparados tal como ê descrito em EP-A-242482.

Os intermediários com a fórmula (II) são novos e constituem um aspecto do invento.

processo do invento pode ser usado para preparar os compostos com a fórmula (I) que são os compostos dos Exemplos 7, 9, 10, 12, 13, 16-19, 22, 23, 24, 29 e 30 de EP-A-242482.

exemplo que se segue ilustra o invento. 0 composto do Exemplo pode ser convertido na 2-amino-9-(3-hidroxi-2-hidroximetilprop-1-oxi)-purina e seus derivados, de acordo com os métodos dos exemplos 16-19 de EP-A-242482.

EXEMPLO

Preparação de 2- Amino-9-(2,2-dimeti 1-1, 3-dioxan.-5-i loxi )purina (a) 2,4-Dicloro-5-forroamidopirimidina

Adicionou-se anidrido acético (12 ml) a uma mistura de 5-amino-2,4-dicloropirimidina (2,34 g, 14,4 mmol) e ãcido fórmjco (30 ml) a 0^sC. A mistura foi agitada a 20^QC durante 4 horas, evaporada até à secura e co-13-

-evaporada com tolueno. 0 produto cristalino revelou-se homo géneo em cromatografia de camada fina (cloroformio-metanol, 15,1) e foi utilizado sem purificação posterior. (2,74 g, 100%). IV: Tàmax (KBr) 3445, 3350, 3240, 1635, 1570, 1515, 1415 cm¹. ¹H RMN f(CD₃)₂S0/ 8,45 (1H,s,H.2). 9,40 (1H,s,CH), 10,40 (1H, s.e., NH).

(b) 2-Cloro-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5ilmetoxiamino)-5-formamidopirimidiba

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-formamido pirimidina (2,5 g, 13,0 mmol), 2,2-dimetil-1,3-dioxan -5-i1-metoxiamina (13,6 mmol), diisopropiletilamina (4,5 ml, 25,8 mmol) e éter 2-metoxieti1ico (50 ml) foi aquecida a 100⁹C durante 4,5 horas. A suspensão foi arrefecida e eva porada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (eluição com clorofórmio-metanol, 20:1), proporcionando o composto do título (3,45 g, 84%).

1_H RMN á_H (CDC1₃) 1,45 (6H,s,2xCH₃), 2,05(1H,m,CH), 3,80 (6H,m,3xCH₂), 8,3(1H,br,s,NH), 8,45 (1H,s,H-6).

(c) 2-Cloro-9-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5ilmetoxi)purina

2-Cloro-4-(2,2-dimeti1-1,3-dioxan -5-ilmetoxiamino)-5-formamidopirimidina (3,45 g, 10,9 mmol) em acetato dietoximetí1ico (100 ml) foi aquecida a 120⁹C durante 2 horas. A mistura foi então arrefecida e evaporada até se obter um xarope. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (50 ml) e em amoníaco aquoso concentrado (2,5 ml). A solução foi então agitada a 20⁹C durante 1 hora, evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi co-evaporado com tolueno. A cro matografia de coluna sobre gel de sílica (eluição com cloro-

f ór	mio-metanol, 60:1) deu origem ao composto do título
(2,	27 g, 70%)	. IV; vmax (KBr) 3117, 2993, 1599,	1571, 1393 cm.
	RMN: [(CDJ9SO] 1.33 (3II,s,CH9), 1,37	Í3H.s,CH,J, 2,08 o
(1H	,m,CH), 3,	81 (2H,d,d, J=5,8, 12,1Hz, 2.xH(as)	), 4,04 (2H,d.d,
J = 4	,0, 12,0	Hz, 2xH (eq)), 4,52 (2H,d, J=3,3H	z, CHOGN), 9,00
( 1H	,s,H-8),	9,14{1H,s.H-6). Encontrado; C, 4	8,34: Η, 5,13:
N ,	18,66%: C	9H rCIN,O, requere: C, 48.21; H. 5,	07: K, 18,76%.

( d ) 2-Amino-9- ( 2,2-dimetil-l, 3-dicixan-5-ilKistoxi )purina

Unia mistura de

-1,3-dioxan-5-ilox1)purina (100 mg. líquido (20 ml) foi deixada num autc horas. A solução foi evaporada usando resíduo cromatografado sobre gel de sí mio-metanol. 15:1) proporcionando o co

2-clor	O-9-(2,2-	dirneti1-
0,335	mmo1) e	aaoní aco
c 1 ave	a 20°C d	11X1 <-* n -18
usa cor	rente de	azoto c o
ica fel	111 cl o c o in	c· J 01’Ό * C Γ —
I -' W ·-* !-z ca	o t í t u 1 o	\z> f rng f

2%)

Uma reacção subsequente indicou que este tempo de reacção não é necessário; deverão ser suficientes cerca de 7 horas.

Método 2

Uma corrente de amónia foi feita borbulhar através de uma solução de 2-cloro-9-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilmetoxi)purina (100 mg) em dimetilsulfóxido a 100^sC. Após 3 horas a solução foi arrefecida, evaporada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica fazendo-se a eluição com clorofórmio-metanol (15:1) para proporcionar 2-amino-9-(2,2-dimeti1-1,3-dioxan-5-ilmetoxi)purina (55 mg; 59%): IV: Vmax (KBr) 3327, 3193, 1655, 1622, 1580, 1515 e 1434 cm¹. ¹H RMV Ó_H nCD₃)₂S07 1,33 (3H,S,CH₃), 1,35 (3H,s,CH₃), 2,02 (1H,m, CH), 3,79 (2H,dd, J=12,1 Hz, e 5,8 Hz, 2χΗ_(άχ)), 4,05 (2H, dd, J=12,1 Hz e 4,1 Hz, 2xH (eg)), 4,39 (2H,d, J=7,1Hz, CH₂0N), 6,70 (2H,s,D₂0 permutável, NH₂), 8,34 (1H,s,H-8),

8,59 (1H,s,H-6).

Claims (2)

13.

de um composto com a formula (I ticamente aceitável:

Processo para a preparação ou de um seu sal farmacêu-

CH-R ,

I ¹ CH-R ₂ (I) em que

R^ ê hidrogénio ou CH^OK; R₂ é hidrogénio ou (quando R^ ê hidrogénio) hidroxi ou CH₂0H; Rg é CH₂0H ou (quando R^ e R₂ são ambos hidrogénio) CH(0H)CH₂0H; e em que quaisquer grupos OH em Rp R₂ e/ou Rg podem apresentar-se sob a forma de seus derivados 0-acilo, fosfato, acetal ciclj_ co ou carbonato cíclico;

caracterizado por compreender o fecho de anel de um composto com a formula (II)

Q ‘b

NHOCHR^CHR^R ^z (II)

-17em que

R_a é amino ou um grupo ou um átomo nele convertível; R_b ê amino, ou um derivado de amino, e Rp Rg, e Rg são Rp Rg e R₃ respectivamente, ou Rp R₂ e/ou Rg, em que o(s) grupo(s) OH ê(são) protegido(s); e em seguida, a conversão de R_a quando diferente de amino, em amino; de Rj em Rp de Rg em Rg e/ou de Rg em Rg, quando necessário; e/ou a formação facultativa de um seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável tal como definido.

25. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a formula (I), tal como foi definido na reivindicação 1, em que R^ ê hidrogénio, e Rg e Rg são ambos CHgOH, e seus de rivados tal como foi definido na reivindicação 1.

3³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a formula (I), tal como foi definido na reivindicação 1, em que R^ é hidrogénio, Rg ê hidroxi e Rg ê CHgOH) e seus de rivados, tal como foi definido na reivindicação 1.

45. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a formula (I), tal como foi definido na reivindicação 1, em que R^ é CHgOH, Rg ê hidrogénio e Rg é CHgOH, e seus deri_ vados tal, como foi definido na reivindicação 1.

δ⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a formula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, em que R^ e R₂ são ambos hidrogénio e Rg ê CH(OH)CHgOH, e seus derivados, tal como foi definido na reivindicação 1.

6^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a formula (I) tal como foi definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que grupos OH em R^, R₂ e/ou Rg se apresentam sob a forma de um seu derivado acilo em que o(s) derivado(s) acilo é(são) um acetato, um hexanoato ou um benzoato.

7³. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a formula (I) que ê:

2-amino-9-(2,3-di-hidroxiprop-1-oxi)purina,

2-amino-9-(1,4-di-hidroxibut-2-oxi)purina,

2-amino-9-(3-hidroxiprop-1-oxi)purina,

2-amino-9-(1,4-diacetoxibut-2-oxi)purina,

2-amino-9-(1,4-dibutiriloxibut-2-oxi)purina,

2-amino-9-(3-hidroxi-2-hidroximeti1prop-1-oxi)purina,

2-amino-9-(3-acetoxi-2-acetoximeti1prop-1-oxi)purina,

2-amino-9-(3-propioniloxi-2-propioniloximeti1prop-1-oxi)purina,

-192-amino-9-(3-benzoiloxi-2-benzoiloximetilprop-í-oxi) purina,

2-amino-9-(3-acetoxiprop-1-oxi) purina,

2-amino-9-(3-hexanoiloxiprop-1-oxi)purina,

2-amino-9-(3-benzoiloxiprop-1-oxi)purina,

2-amino-9-(3,4-di-hidroxibut-1-oxi)purina, (R) -2-amino-9-(2,3-di-hidroxiprop-1-oxi)purina ou (S) -2-amino-9-(2,3-di-hidroxiprop-1-oxi)purina.