PT87542B

PT87542B - Processo de preparacao de um medicamento a base de derivados da indolona para o tratamento da doenca de parkinson

Info

Publication number: PT87542B
Application number: PT87542A
Authority: PT
Inventors: David Andrew Arwydd Owen
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1987-05-21
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1992-09-30
Also published as: IE881469L; PT87542A; HU201871B; NZ224709A; MX9203543A; NL970006I2; EP0299602A2; DE3876877D1; PH23867A; EP0299602A3; HK1000913A1; ATE83659T1; US4912126A; GR3007251T3; NL970006I1; IE63511B1; CA1305421C; GB8712073D0; DK275488D0; LU90098I2

Description

presente invento refere-se ao processo de preparaçao de um medicamento para o tratamento da doença de Parkinson, caracte. rizado por se associarem 0,1 a 50 mg de um composto ds estrutura (I):

onde cada grupo R é hidrogénio ou alquilo em C^^S 1 2

R e R s3o hidrogénio ou alquilo em

R⁵ é hidrogénio ou hidréxilo; e n é 1 a 3;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veiculo farma ceuticamente aceitável.

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11943 ,S»' ·>

fe* tjaj

-2MEKORIA descritiva presente invento refere-se a certos derivados da indalona para uso no tratamento de alterações do sistema nervoso central dos mamíferos, em particular no tratamento da doença de Parkinson.

A Doença de Parkinson é uma perturbação do movimento voluntário em que os músculos se tornam rígidos e lentos, o movimento torna-se desajeitado e difícil, e as contracções rítmicas incontroláveis de grupos de músculos produzem agitação e tremor característicos. Crê-se que o estado seja provocado por uma de, generescência dos neurónios dopaminárgicos de pré-sinápticos, do cérebro. A falta de libertação adequada do transmissor químico dopamina durante a actividade neurónica conduz assim â siri tomatologia Parkinsoniana.

Correntemente, o tratamento mais usado para o Parkinsonismo é a administração de L-DOPA, um precursor de dopamina que age indirectamente substituindo a dopamina ausente. Há contudo desvantagens associadas ao uso de L-DOPA, por exemplo, os pacientes sofrem, frequentemente, efeitos secundários como disquine sia e efeitos de presença-ausência (on-off) e é necessário administrar L-DOPA em conjunção com um inibidor periférico de dopa-descarboxilase como a carbidopa ou o benzaserido. Estes inibidores evitam a degradação periférica da levodopa em dopami na, permitindo assim que mais droga atinja o cérebro e limitando os efeitos secundários periféricos. Este tratamento melhora a qualidade de vida dos pacientes mas não pára a progressão da doença. Além do mais, este tratamento está associado a vários efeitos adversos, incluindo a náusea, vómitos, distensão abdomi nal e efeitos secundários do foro da psiquiatria (p. ex. estados tóxicos de confusão, paranoia e alucinações).

Uma forma alternativa de terapia é administrar agonistas de dopamina post-sinápticos, por exemplo alcaloides da cravagem do centeio, como a bromocriptina - esta abordagem está contudo associada a efeitos secundários. Por exemplo, pacientes que re cebem bromocriptina apresentam frequentemente problemas psiquiá

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-3tricos de disquinesia e, nalguns casos experimentam fenômenos vasopásticos e angina. Além disso a bromocriptina provoca efeitos secundários do foro psiquiátrico, como alucinações.

Em vista do acima exposto, é evidente que há uma permanente necessidade de medicamentos seguros e eficazes para o tra tamento do Parkinsonismo.

Verificou-se agora que certos derivados da indolona, conhecidos na arte como agonistas de D₂ pré-sinápticos, úteis como agentes cardiovasculares (ver EP 113964-8) , são também agonis. tas de D₂ post-sinápticos, no cérebro, e daí se esperar que tenham utilidade no tratamento do Parkinsonismo.

Esta verificação é particularmente interessante pois estes compostos tinham sido considerados anteriormente como não capazes de produzir efeitos de comportamento central, frequente, mente observados com os agonistas da dopamina (ver Gallagher, G., 8r. et al., 8. Med. Chem. 1985, 28, 1533-1536). Além disso os compostos do presente invento mostram vantagens inesperadas e distintas dos agonistas de dopamina já conhecidos pois se verificou terem efeitos adicionais no sistema nervoso central, nomeadamente efeitos anti-depressivos e ansiolíticos. Estudos pré-clínicos parecem também indicar que os compostos mostram uma tendência mínima para provocar disquinesia. Em particular os efeitos anti-depressivos e ansiolíticos dos compostos do presente invento são considerados vantajosos pois que os pacieri tes que recebem as terapias correntes têm frequentemente necessidade de tomar medicamentação anti-depressiva, em separado. A presença de tais qualidades num único composta podem portanto reduzir a necessidade desta terapia em separado.

presente invento proporciona assim compostos de estrutura (i)

rf

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-4onde cada grupo R ê hidrogénio ou alquilo em 1 2

R e R são, cada um, hidrogénio ou alquilo em C₁_^j

R^ é hidrogénio ou hidróxij e n é de 1 a 3;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para uso na preparação de um medicamente para tratamento da doença de Parkinson,

De preferência, ambos os grupos R são alquilo em C. ,, 12 . .

em particular propilo e R e R são ambos hidrogénio.

3

R é adequadamente hidróxij de preferência R á hidrogé.

nio.

Em particular, o presente invento descreve o uso do com12 3 posto em que ambos os grupos R são propilo, R , R e R são hidrogénio e n é, nomeadamente 2, a 4-(2-di-n-propilaminoetil)-2-(3H)-indolona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para tratamento do Parkinsonismo.

Os sais adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem por exemplo os sais de adição de ácido, de preferência o cloridrato.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados pelos métodos descritos na EP-113964-B.

No uso terapêutico para tratamento do Parkinsonismo, os compostos são incorporados em composições farmacêuticas clássicas. Podem ser administradas oralmente, parentericamente, rectalmente ou por via dérmica.

Os compostos de estrutura (l) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, activos quando administrados oralmente, podem ser formulados cono líquidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas.

Uma formulação líquida consistirá em geral numa suspensão ou solução do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável, num ou mais veículos líquidos adequados, por exemplo, etanol,

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11943 glicina, solvente não aquoso, p. ex., polietileno-glicol, óleos ou água com um agente de suspensão, conservante, saborizante ou corante.

Uma composição sob a forma de comprimido pode ser preparada usando qualquer cu quaisquer do(s) veículo(s) farmacêutica mente adequado(s), usado(s) na rotina da preparação de formulações sólidas. São exemplo destes veículos o estearato de magné sio, amido, lactose, sacarose e celulose.

Uma composição sob a forma de cápsula pode ser preparada usando os procedimentos de rotina da encapsulação. Por exemplo, as pelotas contendo o ingrediente activo podem ser preparadas usando veículos clássicos e enchendo uma cápsula de gelatina dju ra; em alternativa, pode preparar-se uma dispersão ou suspensão usando qualquer ou quaisquer do(s) veículo(s) farmaceuticamente adequado(s), por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão pode ser depois intro duzida numa cápsula de gelatina mole.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, activos quando administrado por via parentjé rica (i.e. por injecção ou infusão) podem ser formulados como soluções ou suspensões.

Uma composição para administração parentêrica consistirá em geral numa solução ou suspensão do ingrediente activo num veículo aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Em alternativa, a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com um solvente ad.e quado, antes da administração.

Uma composição típica de supositório compreende um compos. to de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a£ tivo quando administrado deste modo, com um agente ligante e/ou lubrificante, como os glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras, vegetais ou sintéticas, de baixo ponto de fusão.

Uma formulação transdérmica típica compreende um veículo

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1Γ convencional aquoso ou não aquoso, por exemplo, um creme, unguento, loção ou pasta ou sob uma forma medicamentada de adesivo, penso ou membrana.

De preferência a composição encontra-se sob forma de dose unitária. Cada unidade de dosagem para administração oral contém de preferência de 1 a 50 mg (e para administração parentêrica contém de preferência de 0,1 a 15 mg) de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calcu lado como base livre.

regime de dosagem diária para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 100 mg, de preferência entre 1 mg e 50 mg, ou uma dose endovenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 50 mg, de preferência entre 0,1 mg e 15 mg, do composto de fórmula (i) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. 0s compostos serão administrados, adequadamente, durante um período de terapia co£ tínua.

Resultados biológicos:

Usando o composto cloridrato de 4-(2-di-n-propilaminoetil) -2-(3H)-indolona (composto A, preparado de acordo com os procedi, mentos descritos na Patente Europeia 113964-8) realizaram-se os seguintes ensaios:

1. Actividade locomotora espontânea do ratinha usando gaiolas individuais equipadas com fotocélulas.

2. Actividade locomotora espontânea do ratinho usando rodas.

3. Actividade locomotora espontânea do ratinho medindc o comportamento a trepar ou uma armação.

4. Medição do comportamento estereotipado do ratinho.

5. Actividade locomotora espontânea da ratazana usando gaiolas individuais equipadas com fotocélulas: medição da este, reotipia.

6. Medição da hiperactividade a seguir à administração directa no nucleus accumbens mesolímbico da ratazana. Um indicador

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-7- ' .......

da actividade anti-depressiva.

7. Efeito na actividade locomotora observada após administração directa no caudado-putâmen (corpo estriado) extrapiramidal. Um ensaio do potencial anti-Parkinsonismo.

8. Medição da actividade anti-depressiva no ratinho usando o Porsolt Test.

9. Actividade ansiolltica no ratinho usando um ensaiode caixa branca e preta.

10. Modelo de sagui tratado com MPTP. Um ensaio da actividade anti-Parkinson.

A. Efeito do Composto A na actividade locomotora espontânea dos ratinhos composto A provocou a inibição da actividade locomotora espontânea no ratinho em cada um das primeiros três ensaios com doses de 1,0 e 10,0 mg/kg i.p.. Mediu-se a inibição estatisticamente significante (P <0,01-0,001) após 10 mg/kg no ensaio I\1S. l e 1,0 mg/kg no ensaio 09. 3.

Observou-se o estímulo da actividade locomotora, a níveis estatisticamente significantes (P <0,00l) após 100 mg/k do composto A nos ensaios da fotocálula e da roda, mas não no ensaio a trepar onde a inibição original foi invertida. Esta actividade bifásica, também exibida pela anfetamina e pela apomorfina nestes ensaios, áooncistente com a de um agonista de do, pamina com capacidade de estimular receptores pré-sinápticos (auto-receptores) a doses baixas e receptores post-sinápticos a doses elevadas. (A anfetamina á um conhecido estimulante e a apomorfina ê um agonista de clássico da mesma classe farmaco lógica do composto A). Considerou-se que estes ensaios indicam actividade agonista da dopamina em ambos os sistemas, extrapira, midal e llmbico.

B. Capacidade do Composto A induzir estereotipia em ratazanas □u em ratinhos

A doses de 1,0, 10,0 e 100 mg/kg i.p., o Composto A não provocou estereotipias dependentes da dose, quer no ratinho

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-8quer na ratazana (ensaios 4 e 5). A anfetamina, em doses até 10,0 mg/kg i.p. e a apomorfina a 2,0 mg/kg s.c., produziram comportamento marcadamente estereotipado tais como morder, mastigar e lamber contínuos, em ambas as espécies enquanto que o Composto A apenas provocou um fungar periódico.

Resultados

Nestes dois ensaios o Composto A mostra um perfil diferente de outros agonistas de dopamina já conhecidos, sugerindo um modo de acção mais selectivo.

C. Efeito do Composto A na actividade locomotora da ratazana

Doses de 10,0 e 100,0 mg/kg i.p. do Composto A provocaram aumentos, estatisticamente significantes (P<0,00l) relacio dos com as doses, da locomoção espontânea (ensaio 5) que duraram, no caso da dose mais elevada, mais de 2,5 horas. A melhoria da actividade locomotora pela anfetamina e por outros agonistas da dopamina é difícil de medir pois é complicada pelo de. senvolvimento de estereotipias. Quando injectado directamente no nucleus accumbens mesolímbico, via cânula permanente (ensaio 6), o Composto A (lOy^g) provocou um nítido (PZ 0,001) aumento da locomoção espontânea. A anfetamina, na mesma dose, foi igual, mente eficaz, mas a dose inferior (l,Oy<g) do Composto A foi ine. ficaz provocando uma tendência para a inibição, especialmente du rante os primeiros 10 minutos após dosagem. A acção directa de um composto de modo a provocar hiperactividade a seguir à administração no nucleus accumbens mesolímbico é considerada indica, dora de actividade anti-depressiva.

Numa experiência em separado, visando a medição do estímulo do corpo estriado por registo da assimetria e comportamento em círculos, o Composto A (0,01-10,0^g), a apomorfina (até 50^ug) ou a anfetamina (até lOOy^g), foram administradas, unila. teralmente, via cânula permanente no caudado-putâmen extrapiramidal (ensaio 7). A apomorfina e a anfetamina foram ambas inaç. tivas neste ensaio, mas o Composto A provocou uma marcada assimetria contralateral e comportamento em círculos, que se tornou estatisticamente significante a 1,0 e lQjO^g.

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-9Conclusão

Os resultados deste ensaio dão uma indicação do potenci al anti-Parkinson deste composto.

D. Actividade anti-depressiva usando o Porsolt Test

Composto A, a 0,1 - 10 mg/kg i.p. mostrou actividade anti-depressiva, estatisticamente significante (P <0,05), em ratinhos usando o ensaio de Porsolt, um ensaio que mede a capacidade dos animais se manterem estáveis dentro de água. A acti. vidade foi semelhante à da anfetamina (+) (0,625-2,5 mg/kg i.p.) e maior do que a da amitriptilina (2,4-40 mg/kg i.p.). 0 conhe eido agente anti-Parkinson Bromocriptina, 0,1-1 mg/kg i.p., pro vocou uma redução estatisticamente significante do tempo natató rio ã dose mais elevada.

Conclusão

Contrariamente ao efeito observado neste nhecido agente anti-Parkinson, bromocriptina, o biu actividade anti-depressiva estatisticamente ensaio com o co composto A exisignificante.

E, Efeito ansiolitico do Composto A

Num estudo para investigar a actividade ansiolltica num ensaio com caixa branca e preta (ensaio 9), o Composto A (0,1-10 mg/kg i.p.) provocou-um aumento estatisticamente significari te no tempo gasto na secção branca e uma correspondente redução do período gasto na secção preta. Este comportamento foi semelhante ao provocado por diazepam (0,125-5 mg/kg i.p.) e ê consistente com o de outros compostos com actividade ansiolltica clínica. Num estudo semelhante, se bem que em separado, a bromocriptina (0,1-1 mg/kg i.p.) provocou um aumento estatisticamente significante da actividade investigadora na área preta sem alteração na aversão ã luz.

Conclusão

Contrariamente ao efeito observado neste nhecido agente anti-Parkinson, bromocriptina, o biu diferenças estatisticamente significantes no siolítico.

ensaio com o co Composto A exiseu efeito an67 699

11943 tf

-10F. Actividade anti-Parkinson: modelo de saqui tratada com

MPTP (i) Foram induzidos em saguis deficiências motoras do tipo Parkinsonismo (hipoquinesia e bradiquinesia) por infusão intranigral de l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) durante 13 dias via unidade implantada de injecção e minibomba osmótica (Ensaio 10). As deficiências motoras apareceram 3-4 dias depois e persistiram por várias semanas. As avaliaçães da droga começaram após 7-10 dias de infusão.

Resultados

Composto A (0,05-1,0 mg/kg s.c.) restabeleceu completa.

mente o comportamento motor	normal, ainda que a 0,05	mg/kg,	1
ou 2 saguis são apresentassem resposta:
Medição do comportamento Contrq	MPTP +	Composto A	(mg/kg	s.c.
lo	+velculo	0,01	0,05	0,1	1,0
LMA (/□ controlo) 100	15	26	47*(70)	_gjxx	103**
% do tempo gasto em LMA 30	3	4	12*(23)	_2gXX	28**
$ do tempo em movimentos da cabeça 85	23	26	36*(80)	83^X*	84**
LMA - Actividade locomotora	(movimentos	entre o baloiço e o	chão
da gaiola).
0s valores são médios (n=4);	5.E.M. <13,6	Ί excepto	a 0,05	mg/
/kg, onde 1 ou 2 animais não	melhoraram	(s.	E.M. até 24,2/).	Os
valores entre parêntesis são	as médias	dos	animais qu	e respon-
dem.
Antagonismo significante dos	danos causados	pela MPTP	: * P< 0,05

P <<0,01.

efeito mais marcado do Composto A foi a plena recupera ção dos movimentos normais dos membros, tronco, cabeça e pescoço. Em particular, os característicos movimentos rápidos de __L lado voltar a cabeça de um/para o outro regressaram, bem como as exxx

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-11pressães faciais normais e a coordenação motora para tarefas difíceis como saltar e brincar. Além disso não se desenvolveu tolerância durante a dosagem (0,1-1,0 mg/kg s.c.), duas vezes por dia durante 7 dias.

Para fins comparativos desenveram-se ensaios com dois co nhecidos agentes anti-Parkinson, a L-DOPA e a Bromocriptina.

tratamento com L-DOPA (12,5 mg/kg i.p., pré-tratamento de 30 min) após benzaserido (12,5 mg/kg s.c. 90 min.de prê-tratamento) também recuperaram os défices motores induzidos por MPTP, mas, a estas doses relativamente elevadas, parece ser menos eficaz do que 0,1 mg/kg s.c. do Composto A. 0 tratamento com Bromocriptina (0,1 mg/kg s.c.) teve pequeno efeito.

Conclusão

Os resultados deste ensaio especifico confirmam o potencial do Composto A para uso como agente anti-Parkinson.

(ii) 0 Composto A foi administrado oralmente a saguis tratados com MPTP a doses de 0,1, 0,5 ou 1,0 mg/kg.

Registou-se a seguir a cada dose uma inversão parcial das seguintes deficiências. motoras induzidas pela MPTP: percentagem do tempo gasto na actividade locomotora, redução da velocidade do movimento da cabeça, redução da velocidade da actividade locomotora, falta de interesse pelo ambiente circundante, ausência de expressão facial, elevação da cabeça e percentagem do tempo gasto no movimento da cabeça. A resposta à dose mais bai xa (0,1 mg/kg, n=2) foi submáxima e ã dose mais elevada (l,0 mg/kg, n=3) foi supramâxima. Não ocorreu smese às duas doses mais baixas.

Conclusão

G. Estudos de ligação a receptores

Estudos de ligação a receptores, usando cérebro de ratazana indicaram que tanto a bromocriptina como a pergolida mos67 699

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-12tram afinidade para os receptores e SHT^, e a pergolida também ligou aos receptores de dopamina D^. 0 Composto A não mostrou afinidade para qualquer destes subtipos de receptó

Conclusão

Estes estudos indicam que o Composto A é mais selectivo na sua ligação a receptores do que outros agonistas de D2 (bro mocriptina e pergolida) estudados.

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Claims

REII/INDICAÇÓES

1 2

R e R são hidrogénio ou alquilo em

R^ é hidrogénio ou hidrôxilo; e n é 1 a 3;

1 - Processo de preparação de um medicamento para o tratamento da doença de Parkinson, caracterizado por se associarem 0,1 a 50 mg de um composto de estrutura (l):

onde cada grupo R é hidrogénio ou alquilo em ;

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de estrutura (I) ser a 4-(2-di-n-propilaminoetil)-2-(3H)-indolona.

3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterí zado por o composto de estrutura (i) ser o cloridrato de 4-(2-di-n-propilaminoetil)-2-(3H)-indolona.