PT87031B

PT87031B - Processo de preparacao de compostos de 4-fenilpiperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87031B
Application number: PT87031A
Authority: PT
Inventors: Frank Waetjen
Original assignee: Ferrosan As
Priority date: 1987-03-31
Filing date: 1988-03-21
Publication date: 1992-06-30
Also published as: AU1379488A; EP0285032A1; FI881410A; NO881388L; JPS63258456A; NO881388D0; US4845095A; DK162087D0; IL85612A0; PT87031A; KR880011098A; ZA881799B; PH24620A; FI881410A0

Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de piperidina terapeuticamer.te activos e ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo estes compostos. Os novos compostos são úteis no tratamento de situações dolorosas.

A petidina é bem conhecida pela sua potente actividade no alívio da dor e é uma droga geralmente usada no tratamento de situações solorosas associadas a intervenções cirúrgicas, de situações dolorosas agudas tais como os provocados por cóli cas por cálculos biliares ou por cúlicas renais e para o alívio da dor em doentes com cancros em estado avançado.

A petidina porém possui também um alto potencial de habi tuação, provocando também efeitos secundários muito frequentes, z

E pois de interesse encontrar novos compostos com o potencial de alívio da dor da petidina.

Verificou-se agora que os membros de um novo grupo de compostos análogos da piperidina têm uma grande actividade no alívio da dor e que, além disso, têm também actividade neuroléptica.

Assim, é um objecto do presente invento proporcionar estes novos compostos de piperidina.

Os compostos de 4-fenilpiperidina da invenção têm a fórmula geral I

onde

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-6é hidrogénio, (alcoxiaril-C^ g)alquilo, difenilmetoxi(alquil-C^ ^), alquil-C^ θ, cicloalquilalquil-C^_^_n, fenoxiíalquil-Cj^g) ou alcoxi-C^-(alquil-C^); e

I ou CH=l\iOR ’ , onde

R' é alquil-C^_£, cicloalquil-C^_y, alccxi-C^_^(alquil-C^ ^), aril(alquil-Cg ^), que podem estar facultativamente substituídos com um ou mais halogêneos e alccxil-C^ tienilo, ou cicloalquilalquil-C^y.

presente invento refere-se a um processo de preparação dos compostos anteriormente mencionados. Este processo compre ende:

a) a reacção de um a fórmula geral II derivado raactivo de um composto com

(II) onde r! tem posto com a o significado fórmula geral anteriormente definido,

III com um coniR ’-c( = noh)i\ih₂ (III) onde R' tem um composto o significado com a fórmula anteriormente definido, geral I, ou para formar

b) a composto com a fórmula geral IV

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(IV) onde r! tem o significado anteriormente definido, com um compos. to com a fórmula geral V

R'-c(och₃)₂n(ch₃)₂ (V) onde R' tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula geral VI

(VI) onde R¹ e R' têm os significados anteriormente definidos e a reacção do composto com a fórmula VI com hidroxilamina, ou com outro agente de aminação, para formar um composto com a fórmula geral I, ou

c) a reacção de um composto com a fórmula geral VII

O .CHO (VII)

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-3onde tem o significado anteriormente definido, com um compojs to com a fórmula NH_?-O-R’, onde R’ tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula geral I, ou

d) a reacção de um composto com a fórmula geral VIII

(VIII) onde R e r1 têm os significados anteriormente definidos, com a condição de R¹ não ser hidrogénio, com um agente de desalqui lação, para formar um composto com a fórmula geral I onde é hidrogénio, ou

e) a reacção de um composto com a fórmula geral IX

(IX) onde R tem o significado anteriormente de alquilação, para formar um composto definido, com com a fórmula invenção

As propriedades farmacêuticas dos compostos da podem ser ilustradas determinando a sua capacidade para antago. nizar o sindroma da contracção induzida pelo ácido acético, em ratinhos.

Princípio:

A injecção i.p., de ácido acético, em ratinhos induz um sindroma de contracção que é antagonizado pelos analgésicos

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102pt00 (Siegmund et al., Proc. Soc. exp. Biol. 95, 729-731 (1957)j Eckhardt et al., Proc. Soc. exp. Biol. 98, 186-188 (1958).

Procedimento?

Injecta-se i.p. ácido acético a C,5 por cento (C,l 5 ml/ /10 g de peso vivo) em 6 ratinhos (NMRI, de ambos os sexos pesando 20 a 25 g) pré-tratados com solução salina fisiológica (controlos) e em 6 ratinhos pré-tratados com a substância de teste. 0 ácido acético induz nos controlos um síndroma caracterizado pela contracção do abdómen, torção do tronco e extensão das patas traseiras. Administram-se c soro fisiológico sa lino e as substâncias teste s.c. 30 minutas antes do ácido acjé tico. Conta-se o número de contracções 5-15 minutos após a in jecção do ácido acético.

Exprime-se a actividade como a percentagem de protecção = droga de controlo x 100 controlo

Avalia-se o efeito das substâncias activas por uma curva de resposta a doses, com a dose log em abcissa e a percentagem de protecção em ordenada. Exprime-se a potência como a dose

contracções de 50 por cento.

Na Tabela seguinte apresentam-se os resultados dos testes efectuados com alguns dos compostos da invenção.

TABELA

ED₅₀ (mg/kg)

Composto 1

Composto 2

Composto 3

(41,5 de inibição para agonistas parciais)

Composto 4

Composto 10

Composto 13

Composto 16

Petidina (34% de inibição para agonistas parciais)

9,25

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-10Podem pôr-se os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, transportador ou diluente convencional, e se desejei do na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, na forma de composições farmacêuticas e de suas uni dades de dosagem, e nesta forma podem utilizar-se como sólidos, por exemplo como comprimidos ou cápsulas cheias, ou como líqui dos, por exemplo como soluções, suspensões, emulsões, olixires ou cápsulas cheias com as mesmas, todas para uso oral; na for, ma de supositórios para administração rectal; ou como soluções estéreis injectáveis para uso parenteral (incluindo o subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas unidades de dosa, gem podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de unidade de dosagem podem conter qualquer quantidade adequada de ingrediente activo eficaz nc alívio da dor, ponderada para a gama de dosagem diária pretendida a utilizar. Deste modo, comprimidos contendo dez (10) mi ligramas de ingrediente ou mais genericamente de um (1) a cem (100) miligramas por comprimido, são formas de unidades de dosagem representativas, adequadas.

Podem assim usar-se os compostos da invenção para a formulação de preparações farmacêuticas, p.e., para administração oral e parenteral, em mamíferos incluindo o homem, de acordo com os métodos convencionais da farmácia galénica.

Como excipientes convencionais podem usar-se substâncias transportadoras farmaceuticamente aceitáveis, orgânicas ou inorgânicas, adequadas para aplicação parenteral ou enteral, que não reajam perniciosamente com os compostos activos.

Exemplos destes transportadores são a água, scluções salinas, álcoois, polietileno-glicois, óleo de castor poli-hidro xietaxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato ds magnésio, talco, ácido silicico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de pentaeritritol de ácidos gordos, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

Podem esterilizar-se as preparações farmacêuticas s podem misturar-se, se desejado, com agentes auxiliares, cor. erul

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102pt00 sionantes, con sal para influenciar a pressão osmótica, cor. tampões e/ou com substâncias corantes, etc., que não reajam perniciosamente com os compostos activos.

Para aplicação parenteral, as soluções ou suspensões i.njectáveis, preferivelmente as soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo ds castor poli-hidrcxilado, são particularmente adequadas.

As ampolas são formas convenientes de unidades de dosagem.

Cs comprimidos, drageias cu cápsulas contenda talco e/ou um carbo-hidrato transportador ou aglcmerante ou similar, sendo o transportador preferivelmente lactose e/cu amido ds milho e/ou amido de batata, são particularmente adequados para aplicação oral. Pode usar-se um xarope, elixir ou similar nos casos onde se puder utilizar um veiculo adoçada.

Geralmente, formulam-se os compostos da invenção, ruma forma unitária compreendendo de 1-lCC mg, num transportador farmaceuticamente aceitável, por unidade de dosagem.

Quando administrados a pacientes, p.e., a humanos, como uma droga, a dosagem dos compostos da invenção á ce 1-1QC mg/ /dia, preferivelmente de 1C-30 mg/dia.

Um comprimido tipico que pode ser preparado pelas técnicas de pastilhagem convencionais contém:

Composto activo

Lactose

Avicel®

Amberlite® IRP 88

Estearato de magnésio

10,0	mg
67,8	mg	P h · E u r ·
31,4	mg
1,0	mg
0,25	mg	Γ» f r- η n. l u r

Devido à elevada actividade no alívio da dor, os compostos da invenção são extremamente úteis no tratamento de situações dolorosas, quando administrados numa quantidade eficaz pa, ra o alívio de tais situações dolorosas. A importante actividade dos compostos da invenção no alívio da dor inclui uma ele vada actividade no tratamento de situações dolorosas associa

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-12das a intervenções cirúrgicas, dores agudas, tais como cólicas por cálculos biliares e renais, s de dores associadas a cancros. Deste modo podem administrar-se os compostos da invenção a um sujeito, p.e. a um organismo animal vivo incluindo o homem, que necessite do alivio de dor, e se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tal como o hidrobrometo, hidrocloreto ou sulfato, em qualquer caso preparada da forma usual ou convencional, p.e., por evapjo ração até à secura da base livre em solução juntamente com o ácido), vulgarmente, concorrentemente, simultaneamente ou conjuntamente com um transportador ou diluonte farmaceuticamente aceitável, especialmente e preferivelmente na forma de uma sua composição farmacêutica, quer pela via oral, rectal ou parenteral (incluindo a subcutânea) numa quantidade eficaz para o ali vio da dor, e em qualquer caso numa quantidade que seja eficaz para o alívio de situações dolorosas. As gamas de dosagem ade, quadas são de 1-100 miligramas por dia, especialmente de 10-30 miligramas por dia, dependendo como é normal, do modo exacto de administração, da forma que é administrada, da indicação pa_ ra a qual a administração se dirige, co sujeite envolvido e do peso do corpo do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário assistente.

presente invento será agora descrito com maior pormenor por referência aos exemplos seguintes:

Exemplo 1

a. metoxiacetamida oxima

Misturaram-se 2,3 g de sódio em 33 ml de metanol anidro com 6,55 g de hidrocloreto de hidroxilamina em 66 ml de metanol anidro. Filtrou-se a mistura e adicionaram-se, gota a gcta, ao filtrado 7,8 g de metoxiacetonitrilo. Deixou-se a mistura em repouso durante 48 h. Arrefeceu-se depois a mistura até 49C. Por filtração e evaporação do filtrado obtiveram-se 8,7 g do composto do titulo.

Os compostas seguintes foram sintetizados de uma forma análoga a partir dos nitrilos apropriados:

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-132-tienilcarboxamida oxima benzamida oxima acetamida oxima propionamida oxima isopropilcarboxamida oxima ciclopropilcarboxamida oxima 2-(2-metoxifenil)acetamida oxima

1- naftilcarboxamida oxima

2- cloro-6-fluorobenzamida oxima 2-fluorobenzamida oxima

b. imidazoleto do ácido l-metil-4-fenilpiperidino-4-carboxílico

A uma suspensão agitada de ácido l-metil-4-fenilpiperidi. no-4-carboxílico (1,9 g, 8,7 mmole) em tetra-hidrofurano (THF) em refluxo, adicionou-se carbonildi-imidazole (3,0 g, 13 mmole). Após 30 minutos de refluxo obteve-se uma solução límpida que se verificou conter o composto do título.

c. hidrocloreto de l-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina (Composto 1)

X

A solução anteriormente referida adicionou-se acetamida oxima (l,5 g, 20 mmole) à temperatura ambiente, e aqueceu-se depois a mistura reaccional, com agitação, à temperatura de re fluxo durante 1 1/2 h. Evaporcu-se o THF in vacuo e tratou-se depois o resíduo com tolueno (30 ml) ao refluxo durante 9 h. Evaporou-se o solvente in vacuo e repartiu-se o resíduo oleoso entre éter etílico e água. Secou-se depois a fase orgânica com NajSO^ e evaporou-se, obtendo-se o composto do titulo na forma da sua base livre. Precipitou-se o hidrocloreto a partir de uma solução isopropanólica com HC1 em éter etílico. Pori to de fusão 260-2639C.

Os compostos seguintes foram preparados de uma forma aná Ioga a partir das amidas oximas apropriadas:

hidrocloreto de l-metil-4-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, pontG de fusão 228-2325C. (Composto 2) l-metil-4-(3-feni1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 102,9-103,19C. (Composto 3)

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-14hidrocloreto de l-metil-4-(3-metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 189-1912C. (Composto 4).

□xalato de l-metil-4-(3-(2-tienil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 2C9-2102C. (Composto 5) oxalato de l-metil-4-(3-(2-metoxifenil)metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 181-1839C (Composto 6) oxalato de l-metil-4-(3-(1-naftil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 184-185QC (Composto 7) oxalato de l-metil-4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 177-1789C (Composto 8) oxalato de l-metil-4-(3-(2-fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 183-1842C (Composto 9).

Exemplo 2

a. l-metil-4-fenilpiperidina-4-carboxaldeído

Dissolueu-se l-metil-4-fenilpiperidina—4-carboxilato de etilo (2,7 g, 10 mmole) em tolueno anidro (30 ml). Arrefeceu-se a solução agitada até -639C sob uma atmosfera de í\i₉, e adi cionou-se depois gota a gota uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAH, 1 Fi, 20 ml). Continuou-se a agitação a -709C durante 1 1/2 hora e adicionou-se depois metanol (5 ml) por forma a destruir o excesso de DIBAH. Adicionou-se água (50 ml) à temperatura ambiente e filtrou-se a mistura através de uma almofada de filtro auxiliar. 3ecou-se a fase orgânica com Na2S0^ e evaporou-se, obtendo-se um resíduo oleoso. Por tratamento com éter conseguiu-se a precipitação do produto secundário, a 4-hidroximetil-l-metil-4-fenilpiperidina na forma de cristais pálidos. Por filtração seguida de evaporação do filtrado obteve-se o composto do título na Forma de um óleo, que foi processado sem qualquer outra purificação adicional.

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-15b. oxalato de 4-metoxi-iminometil-l-íiietil-4-fenilpiperidina (Composto 10)

Dissolveu-se uma mistura de l-metil-4-fenilpiperidina-4-carboxaldeído (0,2 g, 1 mmole), hidrocloreto de C-metil-hidroxilamina (0,15 g, 1,8 mmole) a trietilamina (0,5 ml) em metanol. Deixou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 h e evaporou-se depois obtendo-se um resíduo oleoso que foi re partido entre diclorometano (50 ml) e água (50 ml). Secou-se a fase orgânica com Na^SO, e evaporou-se. Redissolveu-se depois o resíduo em éter etílico (20 ml) e carregou-se a solução com uma solução etanólica de ácido oxálico, precipitando o cojti posto do título na forma de cristais brancos. Recolheram-se os cristais por filtração e lavaram-se com éter etílico, ponto de fusão 149-1502C.

Preparou-se de uma forma similar a:

4-ciclopropilmetoxi-iminometil-l-metil-4-fgnilpiperidina a pa_r tir do hidrocloreto de 0-ciclopropilmetil-hidroxilamina, isola, da na forma de um óleo. (Composto 11).

Exemplo 3

4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina (Composto 12)

A uma solução de l-metil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina (2,1 g, 8,2 mmole) em tolueno anidro (50 ml), adicionou-se cloroformato de 1-cloroetilo (1,3 ml, 12 mmole). Após agitação durante 10 minutos à temperatura ambieri te, aqueceu-se a solução a 809C durante 2 /2 h, e arrefeceu-se depois até 0^QC temperatura à qual se removeu por filtração o material de partida não reagido na forma do seu hidrocloreto. Após evaporação do filtrado dissolveu-se o resíduo em metanol (40 ml), aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 3 h e evaporou-se depois o solvente in vacuo. Repartiu-se depois o resíduo entre éter etílico (50 ml) e água (103 ml). Se, parou-se a fase aquosa e ajustou-se o pH a 9 com K„C[L· precipi tando o composto do título na forma de um óleo, qus cristalizou em repouso, ponto de fusão 114-1179C.

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-16Os compostas seguintes foram preparados de um modo similar a partir dos seus derivados de 1-metiloí

4-(3-cicloporpil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 108-1092C. (Composto 13).

hidrocloreto de 4-( 3-fer.il-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fsnilpiper_wi dina, ponto de fusão 111,3-111,690 (Composto 14) oxalato de 4-(3-(1-naftil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperi dina, ponto de fusão 185-1362C (Composto 15).

Exemplo 4

Oxalato de 4-( 3-ciclcpropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1-(4-f erioxibutil)-4-fenilpiperidina (Composto 16)

Aqueceu-se uma mistura de 4-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina (0,54 g, 2 mmole), K^CO^ (θ>5 9, 4,3 mmole) e brometo de 4-fenoxitutilo (0,66 g, 2,9 mmole) em etanol (25 ml) a 99,9,2, ã temperatura de refluxo com agitação, durante 18 h. Removeu-se o solvente por evaporação in vacuo, e repartiu-se depois o resíduo entre íter etílico (50 ml) e água (50 ml). Secou-se a fase orgânica com e precipitou-se depois o composto do título a partir da solução com áci do oxálico (C,25 g) dissolvido em etanol (5 ml). Recolheram-se os cristais por filtração e lavaram-se com éter, ponto de fusão 181-1829C.

Os compostos seguintes foram preparados de uma forma aná Ioga a partir dos halogenetos e das fenilpiperidinas, não subs tituídas na posição 1, apropriados:

oxalato de 4-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l-(2-etoxietil)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 138-19890 (Composto 17) oxalato de 4-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l-(2-metoxietil)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 187-1889C (Composto 13) hidrocloreto de l-ciclopropilmetil-4-(3-ciclopropil-l,2,4-oxa» diazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 242-2439C. (Composto 19)

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-17oxalato de 1-(2-etoxietil)-4-(3-metil-l,2,4-cxadiazGl-5-.il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 190-1939C (Composto 20) oxalato de l-(2-etoxietil)-4-(3-fenil-l,2,4-ox2diazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 17C-1759C (Composto 21) oxalato de 1-(2-fenaxietil)-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazcl-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 184-187QC (Composto 22) oxalato de l-(2-(4-metoxifenil)etil)-4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 120-1509C (Compos. to 23) oxalato de 1-(2-( dif enilmetoxi) etil )-4-( 3-metil-l ,2 ,4-oxadiazo.l -5-il)-4-fenilpiperidina, ponto de fusão 201-2029C (Composto 24)

Claims

1 - Processo de preparação de um composto de 4-fenilpip.e ridína com a fórmula I

-18REIVINDICAÇÕES onde r! é hidrogénio, (alcoxiaril-C/)alquil, difeni (alquil-C^ ^), alquil-C^ θ, ciclcalquilalquil-C^^, quil-C^ θ), alcoxi-C^ ^-(alquil-C^_^) ; e lmetcxifenoxi(al cu CH=NCR’ onde

R' é alquil-C^ , cicloalquil-C₇ alcoxi-C₁ ^-(alquil-C^-g), aril(alquil-Cg_g), que podem ser facultativamente subs tituídos com um ou mais halogóneos e alcoxi-C^__₃, tienil ou cicloalquilalquil-C^ que compreende:

a) a reacção de um derivado reactivo de um composto ccm a fórmula geral II (II) onde R·*· tem o significado posto com a fórmula geral anteriormente definido,

III com um com67 464

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R’-C(=N0H)NH₂ onde R' tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula geral I, ou

b) a reacção de um composto com a fórmula geral IV (IV) onde R^ tem o significado anteriormente definido, com um compos. to com a fórmula geral V

R'-C(0CH₃)₉N(CH_;5)₂ (V) onde R’ tem um composto o significado anteriormente definido, com a fórmula geral UI cdn=cr’n(ch₃)₉ (VI) onde R e R* têm os significados anteriormente definidos, a a reacção do composto com a fórmula VI com hidroxilamina ou com outro agente de aminação, para formar um composto com a fórmula geral I, ou

c) a reacção de um composto com a fórmula geral VII

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102pt00 (VII) onde r! tem o significado anteriormente definido, com um compos to com a fórmula NH^-O-R’, onde R’ tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula geral I, ou

d) a reacção de um composto com a fórmula geral VIII (VIII) onde R e R·' têm os significados anteriormente definidos, desde que no entanto R^^- não seja hidrogénio, com um agente ds dssalquilação, para formar um composto com a fórmula geral I onde R¹ é hidrogénio, ou

e) a reacção de um composto com a fórmula geral IX

H (IX) onde R tem o significado anteriormente definido, com um agente de alquilação, para formar um composto com a fórmula geral I,

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2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a l-metil-4-(3-fenil-l,2,4-

-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina.

3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 4-(3-ciclopropil-l,2,4-oxa- diazol-5-il)-4-fenilpiperidina.

4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 4-metoxi-iminometil-l-me-

I til-4-fenilpiperidina.

5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 4-(3-ciclopropil-l,2,4-oxa- diazol-5-il)-l-(2-etoxietil)-4-fenilpiperidina.

6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica útil no tratamento de estados dolorosos, caracterizado por compreender a associação de uma quantidade de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, que seja eficaz para o alívio de tais estados dolorosos, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteri’ zado por a composição farmacêutica estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo de 1-100 mg de composto activo.