PT86976B

PT86976B - Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo heterobiciclico apresentando actividade do tipo retinoide e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86976B
Application number: PT86976A
Authority: PT
Inventors: Roshantha A S Chandraratna
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1987-03-26
Filing date: 1988-03-14
Publication date: 1992-06-30
Also published as: ATE69224T1; JPS63264578A; CN1031230A; EP0290130B1; KR880011138A; CA1314891C; IL85795A0; HU201041B; US4810804A; HUT50153A; GR3003556T3; FI881446A; MY103250A; PT86976A; NO171636B; NO881326L; AU1373288A; AU613608B2; IL85795A; IE880907L

Description

Este invente descreve a preparação de novos compostos com actividade ao tipo retinoide. Mais especificamente o invento refere-se à preparação de compostos com uma função etinilfenilc substituída e com uma segunda porção que é um grupo tetra-hidre quinolinilo, tiocrcmanilo ou cromanilo. Prevê-se que os produtos de cxiaação aestes compostos, em particular os óxidos dos compostos ticcrcmanílicos, tenham actividade semelhante à dos compostos de que derivam.

Estado da Arte

Os aerivados dos ácidos carboxílicos úteis para inibir a uegenerescência de cartilagens, com a fórmula ácido 4-(2-(4,4-dimetil-6-X)-2-metilvinil)benzGÍco onae X é tetra-hidroquinolinilo, cromanilo cu tiocrcmanilo, foram revelados no pedido de patente europeia 0133795? publicado em 9 de Janeiro de 19'35· Um artigo da J. Med. Chem., 27, 1516 (Iy34), por M.I. Dawson et al., revelam compostos semelhantes aos aqui reivinaicados usan do, o inventor, um grupo acetilénico em lugar da dupla ligação trans substituída por metilo usada por Dawson. Ver também o pe dido de patente europeia 170034 A, publicada em 2 de Abril de 1986, onde se revelam compostos tetra-hidronaftalénicos com um grupo ae ácido etinilbenzóico.

Sumário do Invento

Este invento cobre compostos ae fórmula I

onde X é S, 0 ou KR^ onde R^ é hidrogénio ou alquilo inferior;

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CASE 165'62 n é 0—5; R é H cu alquile inferior e A é H, -CUofí ou um seu sal, éster cu amiãa, farmaceuticamente aceitáveis, -CHXH ou um seu derivado, éter ou éster ou -CHO ou um seu derivado acetal, ou -COlt^ cu um seu derivado cetal enue R_o é -(CEL·) CH-> onde m é d d d W- j

0-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num segundo aspecto este invento refere-se ac uso dos compostos de fórmula I para tratar dermatoses como o acne, a doença de Darier, a psoriase, a ictiose, o eczema, a dermatite atópica e os cancros epiteliais. Estes compostos também são úteis no tratamento de doenças artríticas e de cutros distúrbios imunológicos (per exemple lupas eritematoso), na promoção da cicatrização de feriaas, no tratamento uo síndroma do olho seco e na inversão dos efeitos prejudiciais do sol sobre a pele.

Este invento refere-se também a preparação de formulações farmacêuticas contendo um composto ae fórmula I misturado com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, este invento refere-se ao processo de preparação de um composto de fórmula I, processo que compreende fazer reagir um composto de fórmula II com um composto ae fórmu-

(q é fenilo) ou de um complexo

III enae X¹ é um halcgénio, de preferência I; R é hidrogénio ou alquilo inferior: n é como acima se aefiniu; e A é H cu um ácido, álcool, alueldo cu c. tona protegidos, obtendo-se um composto de fórmula I; ou desprotegendo um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos, ou homologando um composto ae fórmula

R (CH₉)_n-COOH

Ó7 429

CASE 16562 —4— onde n 6 0-4, obtenao-se um composto ácido de fórmula I; ou convertendo um ácido de fórmula I num sal de ácido; ou convertendo um ácido de fórmula I num éster; ou convertendo um ácido de fórmula I numa amida; ou reduzindo um áciuo ae formula I a um álcool ou aldeído; ou convertendo um álcool de fórmula I num éter gu éster; ou oxidando um álcool de fórmula I a um aldeído ou cetona; cu convertendo um aldeído ue fórmula I num acetal; ou convertendo uma cetona ue formula I num cetal.

Conçretizações Gerais_

Definições

C termo éster aqui usado refere-se e cobre qualquer composto que caia uentro da definição clássica desse termo usada em química orgânica. Quando A for -C00H este termo cobre os produtos derivados do tratamento desta função com álcoois. Quando 0 éster for derivado de compostos onde A seja -CHgOH este termo cobre os compostos de fórmula -CHgOOCR onde R é qualquer grupo alifático, aromático ou alifático-aromático, substituído ou não.

Os ésteres preferidos derivam dos álcocás ouácidos alifáticos de 10 ou menos átomos de carbono ou dos álcoois e ácidos cíclicos alifáticos saturados ou cíclicos, de 5 ^a 1θ átomos de carbono. Os ésteres alifáticos particularmente preferidos são os derivaaos de ácidos e álcoois de alquilos inferiores. 0 termo alquilo inferior, onde quer que seja aqui usado significa que possui 1 a 6 átomos de carbono. Também se preferem os ésteres fenílicos ou (alquil inferior)fenílicos.

Amidas tem g significado clássico acoruado em química or gânica. Neste caso, ele inclui as amidas não substituídas e todas as amidas alifáticas e aromáticas mono e dissubstituídas. As amidas preferidas são as amidas mono e dissubstituídas derivadas de (alquil inferior) aminas substituídas ou de (alquil inferior) aminas substituídas, alifáticas, cíclicas ou aromáticas (fenil por exemplo). Amidas particularmente preferidas são

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CASE 16562 . μΐ . JNN ________ as derivadas de (mono ou dialquil inferior) aminas substituídas. Preferem-se também as amidas mono- e dissubstituídas derivadas de aminas fenílicas ou (alquil inferior)fenílicas. Também se preferem as .amidas não susbtituídas.

Os acetaise cetais incluem os radicais -CK onde K é (-OR)^ Aqui, R é alquilo inferior. K também pode ser -OR-^C- onde R-^ é alquileno de 2-5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada.

Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado a par tir de qualquer composto desta patente que tenha uma funcionalidade capaz de formar esse sal, por exemplo uma funcionalidade ácido ou amina. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retenha a actividade do composto donde deriva e que não confira qualquer efeito nocivo ou adverso, ao paciente ao qual é administrado e no contexto em que é administrado.

Um sal farmaceuticamente aceitável de um ácido pode derivar de uma base orgânica ou inorgânica. Esse sal pode ser um ião mono-ou polivalente. Têm particular interesse os iões inorgânicos, sódio potássio, cálcio e magnésio. Os sais orgânicos podem ser preparados com aminas, em particular os sais de amónio como as mono-, di- e trialquilaminas ou etanolaminas. Os sais pouem também ser formados com cafeína, trometamina e moléculas semelhantes. Quando se formem sais de adição ácida a partir de aminas, podem ser usados quaisquer ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os sais preferidos são os cloridratos, sulfatos, fosfatos e sais de ácidos orgânicos simples de 2 a 6 carbonos, quer mono- quer diácidos. Os compostos quaternários de amónio podem ser preparados a partir de agentes alquilantes como o iodeto de metilo e semelhantes.

Os compostos preferidos deste invento são aqueles ©m que o radical designado por (C£L·) -A está em posição para - em relação t~. H ao grupo etinilo ao anel fenílico; n é 0,1 ou 2; e A é -C00H ou um seu sal de metal alcalino ou sal de amina orgânica, ou um éster ae alquilo inferior, ou -Cxi^OH e os seus ésteres de alquilo inferior e éteres, os compostos ae maior preferência são: ácido 4-/~4,4-dimetiltiocroman-6-iletinilJ7benzóico;

4-/“4,4-dimetiltiocroman-6-iletinilJ7benzoato d© etilo;

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CASE 16562 . - A'¹’*

4-/^-4,4-QÍmetilcroman-o-iletinil_J7ben.zoato cie etilc; e ácido 4-/~4,4-dimetilcroman-o-iletinil_J7benzóico.

Gs compostos deste invento podem ser administrados sistémica ou topicamente, dependenuo de considerações como o estado a tratar, necessidade de tratamento especificamente localizado, quantidade de droga a ser administrada e de numerosas outras considerações.

No tratamento de dermatoses, prefere-se geralmente adminis trar a droga topicamente, ainda que em certos casos, como no tratamento do acne cístico grave, possa também ser usada a administração oral. Poae usar-se qualquer formulação tópica comum como solução, suspensão, gel, unguente ou pomada e semelhantes. A preparação destas formulações tópicas está bem ciescrita na arte das formulações farmacêuticas como exemplificado , por exem pio na Remington^ Pharmaceatical Scienee, Edição 17, xiack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Na aplicação tópica, estes compostos podem também ser administrados sob a forma de pó ou por aspersão, particularmente sob a forma de aerossol.

Se a droga se destinar a ser administraaa sistemicamente pode ser confeccionada como pó, pílula, comprimido ou semelhantes, cu como xarope cu elixir para administração oral. Para administração endovenosa ou intraperitcneal c composto será pre parado como solução ou suspensão capaz de ser administrada por injecção. Em certos casos, pode ser útil formular estes compcs tos sob a forma de supositório ou como formulação de libertação prolongada para deposito seb a pele ou injecção intramuscular.

Podem ser adicionados outros medicamentos a estas formulações tópicas para certos fins secundários como c tratamento da secura da pele, fornecimento de protecção contra a luz; outros medicamentos para tratar dermatoses, evitar a infecção, reduzir a irritação, inflamação e semelhantes.

tratamento de dermatoses cu de outras indicações que se sabe ou venha a saber serem susceptíveis de tratamento por compostos úo tipo áciao retinoico, será efectuadc por administração da dose terapeuticamente eficaz de um ou ruais compostos preparados pele presente invento. Uma concentração terapêutica se67 429

CASE 16562

------La L)

-7rá aquela que reduz um estado particular ou que retarda a sua expansão. Em certos casos a droga poderia potencialmente ser usada de modo profilático para evitar o início de um estado particular. Uma dada concentração terapêutica variará de estado para estado e em certos casos pode variar com a gravidade do es tado a tratar e com a susceptibilidade uo paciente ac tratamento. Assim, uma dada concentração terapêutica sei’á melhor determinada, no momento e lugar, por experimentação de rotina. Pre vê-se contudo que no tratamento de, por exemplo, acne ou outra destas dermatoses, uma formulação contendo entre O.GGl e 5 por cento em peso, de preferência cerca de 0,01 a 1%, constituirá usualmente uma concentração terapeuticamente eficaz. Se administrada sistematicamente, uma quantidade entre 0,01 e 100 mg por kg ue peso de corpo, por dia, mas de preferência de cerca de 0,1 a 10 mg/kg, terá na maioria dos casos, um resultado terapêutico.

A actividade do tipo da dc áciuo retincico uestes compostos foi confirmada através da medição clássica da actividaue do ácido retinóico, envolvendo os efeitos oeste composto sobre a ornitina descarboxilase. 0 trabalho original sobre a correlação entre o ácido retincico e o decréscimo da proliferação celu lar, foi realizado por Verma e Boutwell, Câncer Re search, 1977;

37, 2196-2201. Esta referência mostra que a activiuade da crnitina uescarbcxilase (ODC) aumenta entes da biosintese das poliaminas. Foi já estabelecido que c aumento na síntese de poliaminas pode ser correlacionado ou associado à proliferação celular. Assim, se a actividaue da GEC puder ser inibida, a hiperproliferação celular pcõerá ser modulada. Ainda que se desconheçam todas as causas do aumento da actividade da ODC, sabe-se que o IS-C-tetradecanoilforbol-lj-acetato (TPA) induz a acti vidade da GDC. 0 áciuo retinóico inibe esta ihuuçãc da actividade da ODC pelo TPA.

Os compostos deste invento inibem também a indução da ODC pelo TPA como se uemonstra por um ensaio que segue essencialmente c procedimento estabelecido em Câncer Re s: :1662-1670, 19756/ 429

CASE 1Ó5Ó2

40?' ta f, — O—

Concretizações Específicas ite ae que as .çces específicas que poe qualquer dos compostos repreOs compostos deste invento podem ser obtidos por diferentes vias sintéticas químicas. Para ilustrar este invente está aqui delineada uma série de passes usados na preparação dos com postos de formula I quando essa síntese é seguida conscenciosamente.

químico síntese aperceber-se-à facilment condições aqui expostas são concretiza¹dem ser generalizaaas para toso sentados pela fórmula I.

Os compostos de fórmula I, parados pelo Esquema Reaccional é enxofre, podem ser preEsquema Reaccional I

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CASE I6562

(·-·onde n é 0-55 H 6 hidrogénio ou alquilo inferior, A é H ou um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos e Q é fenilo. X’ pode ser Br, Cl cu I, mas Er s I são preferíveis quando n-0, e é I quando n é 1-5'.

As condições gerais de reacção aplicáveis à síntese descrita no Esquema Aeaccionallestão abaixo descritas. 6 tiofenol de fórmula 1 é primeiro tratado com uma quantidade aprcximadamente equi-.olar de uma base forte como um hidróxido ue metal alcalino, de preferência c hidróxido de sódio, nuz solvente pe

4- <·.

lar como a acetona sob refluxo durante 1 a 4 horas, de preferên cia 2,5 horas, após o que se trata a solução com uma quantidade equimolar ue formula 2, 0 1-bromo-3-metilo-2-buteno (Aldrich), e se dissolve no solvente. C refluxo continua por cerca de 2 dias, agita-se depois a solução por mais 24 noras à temperatura ambiente, formando-se o composto de fórmula 3· 0 produto é isolado por meios convencionais.

fecho do anel realiza-se (composto 4) tratando 0 sulfu reto, cuja formação se descreveu acima, com pentóxião fosforopresença ue áciuo fosfórico em atmosfera primeiro 0 sulfureto num solvente inerte tolueno ou semelhantes, trata-se depois com um so na como o benzeno, pequeno excesso de pentóxião fosforoso simultaneamente com ácido fosfórico.concentrado. Aquece-se a solução sob refluxo, sob agitação em gás inerte, como o argon cu o azoto, até 24 horas. Recolhe-se então o produto e purifica-se per meios convencionais.

A cetona de fórmula 5 é obtida por· tratamento do composto de tiocromano com cloreto de acetilo na presença de cloreto de alumínio. Prepara-se uma suspensão ae cloreto de alumínio num solvente polar Inerte, em atmosfera inerte e a temperatura reduzida, por exemple, de -lo a 10°C. A atmosfera inerte pode ser de argon ou de azoto, de preferência argon. A reacção é convenientemente realizada num solvente como o cloreto de metileno.

A suspensão de eLoreto cie alumínio junta-se o tiocromano e o cloreto de acetilo, via funil de gotas ou dispositivo semelhante. Usa-se um excesso de cerca de 54 molar de cloreto de acetilo e um excesso de 10% molar de cloreto de alumínio, em relação ao material de tiocromano. A reacção realiza-se sob agitação,

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CASE 16562 · .' . *· ·' --------sj#/®

-10o durante 0,5-4 horas, a uma temperatura entre 10 e 5^G C. De preferência a reacção efectua-se em cerca de 2 horas à temperatura ambiente. Interrompe-se depois a reacção com água e/ou gelo, extrai-se 0 proauto e purifica-se por destilação ou por outros meios adequados.

A função acetilénica na fórmula 6 é introduzida por meio da diisopropilamida ue lítio ou por uma base semelhante, a temperatura reduzido, sob atmosfera inerte. A reacção realizo-se num solvente do tipo éter, como um dialquiléter ou um éter cíclico, por exemplo tetra-hidrofurano, pira.no ou semelhante.

h^rais especificanente a diisopropilamida de lítio é gerada in situ misturando diisopropilamina num solvente seco como c tetra-hidrofurano que é então arrefecido entre -70 e -50°C, em atmosfera inerte. Junta-se uma quantidade equinolar de um composto de alquil-lítio como o n-butil-lítio num solvente adequado, à temperatura reduzida, e mistura-se por tempo adequado para permitir a formação de diisopropilamida de lítio (LDA). Dis solve-se a cetona de fórmula % (em excesso ae pelo menos 10% mo lar) no solvente da reacção, arrefece-se a solução até à temperatura de msitura de LDA e junta-se a essa solução. Depois de breve mistura, trata-se a solução com um clorofosfato de dialquilo de preferência clorofosfato ue àietilo num excesso cerca de 20% molar. Leva-se gradualmente a solução reaccional até à temperatura ambiente. Junta-se esta, solução a uma segunda solução ae diisopropilamida de lítio, preparada in situ usando solvente seco, sob atmosfera inerte, as preferência argon, a tenperatura reauzida (por exemplo -78 C). Aquece-se de novo a mistura reaccional até à temperatura ambiente, sendo então agitada por um período ae tempo prolongaao, de preferência de 10 a 20 horas, ainda com maior preferência cerca ae 15 horas. Acidifica- se a solução e recolhe-se o proauto por meios convencionais.

Os compostos ae fórmula 7, os sais ae cloreto ãe zinco, pre param-se em condições que excluam a água e 0 oxigénio. Pode usar-se como solvente um solvente seco, tipo éter, como um dialquiléter ou um éter cíclico como o furano ou pirano, em particular 0 tetra-hidrofurano. Uma solução de fórmula 6 é primeiro preparada, sob atmosfera inerte por exemplo argon ou azoto, de

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CASE 16562

-11pois junta-se uma base forte por exemplo n-butil-lítio (em excesso de cerca de 10$ molar). A reacção começa a uma temperatura reduzida, entre -10 e + 10°C, de preferência cerca de 0°C. Agita- se durante pouco tempo a mistura reaccional, entre 30 minutos e 2 horas, e trata-se depois com cloreto de zinco fundido, num excesso de cerca de 10$ molar, dissolvido no solvente da reacção. Agita-se esta mistura por mais 1-3 horas a uma temperatura próxima da inicial, depois eleva-se a temperatura até à temperatura ambiente durante 10-40 minutos.

Os compostos de fórmula I são preparados ligando os sais de ZnCl de fórmula 7 com o fragmento com base em fenil substituído por halogéneo de fórmula 8 onde A é hidrogénio ou um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos ou hidrogénio. Estes últimos compostos, ácido protegido, etc., podem ser todos obtidos de fabricantes de produtos químicos ou podem ser preparados por métodos já divulgados. Se o material inicial for um ácido, este é esterificado por refluxo ao ácido numa solução do álcool apropriado, na presença de cloreto de tionilo. 0 refluxo por 2 a 5 horas dá o desejado éster. 0 éster é recolhido e purificado por meios convencionais. Os álcoois, aldeídos e cetonas podem todos ser protegidos formando, respectivamente, éteres e és teres, acetais ou cetais por métodos já conhecidos, como os des critos em McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 e Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley Sons, 1981.

Para aumentar o valor de n, quando tais compostos não sejam obteníveis no comércio, o ácido benzóico halo-substituído ou os homólogos de ácidos fenilalquílicos, são submetidos a homologação por tratamentos sucessivos nas condições de Arndt-Eistert. Estes ácidos são então esterifiçados pelo procedimento geral delineado no parágrafo anterior Também podem ser preparados, a partir destes ácidos, os correspondentes álcoois ou aldeídos que, após esterificação ou formação de um acetal ou pcrreacção de protecção semelhante, são usados na reacção de ligação seguinte:

Para preparar um composto de fórmula I, (via reacção de ligação), dissolve-se primeiro um composto de fórmula 8 num solvente seco. 0 composto de fórmula 8 é usado numa quantidade

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CASE 16562

-12próxima da concentração molar do composto de fórmula 7. Introduz- se esta solução numa suspensão de tetraquis-trifenilfosflna paládio (numa quantidade cerca de 5 a 10$ molar em relação aos reagentes) no solvente da reacção, a uma temperatura entre cerca de -10 e +10°C. Agita-se esta mistura brevemente durante cerca de 15 minutos. A esta mistura recem-preparada junta-se então a solução pré-preparada do composto de fórmula 7, sendo a adição realizada a temperatura próxima da ambiente. Agita-se esta solução por um período prolongado, entre cerca de 15 e 25 horas à temperatura ambiente. Interrompe-se então a reacção com ácido e o produto é separado e purificado por meios convencionais, obtendo-se os compostos de fórmula I.

Um meio alternativo de preparar compostos onde n é 1 a 5, é submeter os compostos de fórmula I onde n é zero e A é uma função ácido, a uma homologação usando o método de Arndt-Eistert acima referido.

Os compostos de fórmula I onde X é oxigénio são preparados pelo Esquema Reaccional II.

segue esquema

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CASE 16562

-13ί^'¹

Esquema Reaccional II (qo)₂poci

--(Q0)₂-P-0^x^x

R

OH

Aqui, tal como no Esquema Reaccional I, n é 0-5, R é hidro génio ou alquilo inferior, A é H ou um ácido, álcool, aldeido ou cetona protegidos e X' pode ser Br, Cl ou I. Preferem-se Br e I quando n é 0 e prefere-se I quando n é 1-5·

Estes compostos são preparados -c modo seguinte: o fosfato de fórmula 11 é preparado a partir do correspondente clorofosfato de difenilo e de 3-metil-3“buteno-l-ol, comercializados por Aldrich ou preparados por métodos já conhecidos na arte. Prefere-se preparar um composto de fórmula 11 dissolvendo o ál67 429

CASE 16562 fUL ** /, _rf»·-14cool de fórmula 10 em piridina (num excesso de cerca de 10$) ou em composto semelhante, em atmosfera inerte, arrefecido a aproximadamente -10 a 10°C. Junta-se então, gota a gota, esta solução em atmosfera inerte, a uma solução de clorofosfato de difenilo numa quantidade aproximadamente igual do solvente da reacção. Emprega-se um excesso molar de 2-5$ de clorofosfato de difenilo em relação ao álcool. A atmosfera pode ser de argon, azoto ou de outro gás inerte. Aquece-se a mistura sob refluxo entre 1 e 5 horas, de preferência cerca de 3, para realizar a reacção. Recolhe-se então o produto por processos convencionais.

éster fosfato difenllico do parágrafo anterior (fórmula 11) reage então com um fenol para formar o composto 12. Por exemplo, junta-se fenol a um balão contendo já cloreto estânico, sob argon arrefecido entre -10 e 10°C. Depois de agitação intensa desta combinação durante cerca de 15 minutos a 1 hora, a temperatura reduzida, junta-se o fosfato a temperatura reduzida. Ambos os passos se realizam sob atmosfera inerte como o argon ou o azoto. Quando a adição de fosfato se completa agi ta-se a mistura a temperatura próxima da ambiente até 24 horas. Interrompe-se então a reacção com uma solução diluída aquosa de uma base de metal alcalino ou semelhante. Recolhe-se o produto por extracção e outros meios convencionais.

Os compostos de fórmula 12 são depois tratados sequencialmente do mesmo modo descrito para a preparação da cetona, composto acetilénico e os seus sais de ZnCl, reacção de ligação e formação dos compostos de fórmula I pelos passos subsequentes do Esquema Reaccional I.

Quando X for azoto, os compostos podem ser preparados pelo seguinte Esquema Reaccional

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CASE 16562		Λ
	-15- Esquema Reaccional III

/

Homologos e derivados

Aqui, tal como acima, n é 0-5? A é H ou um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos. R^ pode ser hidrogénio ou um grupo protector como -COCHy X’ pode ser Br, Cl ou I. Preferem-se Br e I quando n é 0 e prefere-se I quando n é 1-5·

A parte tetra-hldroquinolina, isto é, quando X é azoto, é preparada pelo método descrito no pedido de patente europeia 0130795? publicado em 1 de Setembro de 1985. Primeiro faz-se reagir cloreto de 3-nietilcrotonoílo com anilina para se obter a amida (fórmula 18). Esta amida é então ciclizada usando cloreto de alumínio, na ausência de solvente, obtendo-se 0 composto de fórmula 19· Usa-se então hidreto de alumínio e lítio ou outro agente redutor aceitável, de tipo semelhante, para reduzir !Ρ«·

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a 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina, de preferência num solven te inerte como um éter dietílico. Esta amina é então acetilada usando cloreto de acetilo num solvente polar como a piridina, seguindo-se a acetilação na presença de cloreto de alumínio, obtendo-se o composto de fórmula 21. 0 composto de fórmula 21 é então submetido a uma hidrólise alcalina obtendo-se a amina secundária de fórmula 22. 0 composto de fórmula 22 é tratado como se descreve no Esquema Reaccicnal I para a preparação dos compostos 6 e 7, a fim de se obterem os compostos de fórmula 23 e 24, respectivamente. 0 composto de fórmula 25 é ligado como se descreveu acima, obtendo-se os compostos de fórmula I.

Os ácidos e sais derivados dos compostos de fórmula I são facilmente obtidos a partir dos ésteres correspondentes. A saponificação alcalina com uma base de metal alcalino fornece o ácido. Por exemplo, um éster de fórmula I pode ser dissolvido num solvente polar, como um alcanol, de preferencie/atmosfera inerte, à temperatura ambiente, com um excesso de cerca de 3 »olar de base, por exemplo de hidróxido de potássio. Agita-se a solução durante um período de tempo prolongado, entre 15 e 20 horas, arrefece-se, acidifica-se e recolhe-se o hidrolisado por meios convencionais.

A amida pode ser preparada por qualquer meio de amidação adequado, conhecido da arte. Um modo de preparar estes compostos é converter um ácido num cloreto de ácido e depois tratar este composto com hidróxido de amónio ou com una amina apropriada. Por exemplo, o ácido é tratado com uma solução alcoólica de uma base por exemplo KOH etanólico (num excesso de aproximado 10% molar) à temperatura ambiente, durante cerca de 30 minutos. Remove-se o solvente e toma-se o resíduo num solvente orgânico como éter dietilico, trata-se com uma formamida dialqullica e depois com um excesso de 10 x de cloreto de oxalilo. Realiza-se tudo isto a uma temperatura moderadamente reduzida, entre cerca de -10 e + 10°C. A última solução mencionada é então agitada à temperatura reduzida durante 1-4 horas, de preferência 2 horas. Por remoção do solvente obtém-se um resíduo que e tomado num solvente inorgânico inerte como benzeno, arrefecido até cerca de 0°C e tratado com hidróxido de amónio con67 429

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centrado. A mistura resultante é agitaaa a uma temperatura reduzida durante 1-4 horas. Recolhe-se o produto por meios convencionais.

Os álcoois são preparados convertendo os ácidos correspondentes nos cloretos de ácidos com cloreto de tionilo (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2^ft Edição, McGraw-Hill Book Company) e depois reduzindo os cloretos de ácidos com boro-hidreto de sódio (March, Ibid., pg. 1124) obtendo-se os álcoois correspondentes; ou reduzindo éster correspondente com hidreto de alumínio e lltio a baixas temperaturas. Por alquilação destes álcoois com halogenetos de alquilo adequados nas condições de reacção de Williamson (March, Ibid., pg.357) obtêm-se os éteres correspondentes. Os ésteres destes álcoois podem ser preparados fazendo reagir os álcoois com ácidos carboxílicos na presença de catalisadores ácidos ou de diciclo-hexilcarbodiimida e dimetilaminopiridina.

Os aldeídos podem ser preparados a partir dos álcoois primários correspondentes usando agentes de oxidação suave como o dicromato de piridínio em cloreto de metileno (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) ou o dimetilsulfôxido e cloreto de oxalilo em cloreto de metileno (Omura, K., Swen, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651).

Os acetais e cetais podem ser preparados a partir do aldeído ou cetona correspondente pelo método descrito em March, Ibid, p 810.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar o invento, não para a limitar,

Exemplo 1

Fenil-3-metilbut-2-enilsulfureio

Uma mistura de 14,91 g (135?324 mmol) de tiofenol e g (137>5 mmol) de NaOH em 100 ml de acetona, foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas e depois tratada gota a gota com uma solução de 20 g (134,19 mmol) de l-bromo-3-metil-2-buteno em 20ml de acetona. Submeteu-se esta solução a refluxo durante 40 ho6η 429

CASE 16562

-18ras e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Removeu-se o solvente no vácuo, tomou-se o resíduo em água e extraiu-se com 3x50 ml de éter. Juntaram-se os extractos etéreos e lavaram-se com 3^x3O ^ml de solução a 5$ de NaOH, depois com água, solução saturada de NaCl e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se ainda o resíduo por destilação com Kugelrohr (80°C; 0,75 mm), obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo pálido RPM (CDCl^):S 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,52 (2H, d, J-7,7Hz), 5,29 (1H, t, J-7,7 Hz), 7,14 (1H, t, J-7,0 Hz), 7,24 (2H, t, J~7,0 Hz), 7,32 (2H, d, J~7,0Hz).

Procedendo de modo semelhante mas substituindo o tiofenol pelo 3-alquiltiofenol apropriado, podem preparar-se os seguintes compostos:

3-metilfenil-3-metilbut-2-enilsulfureto;

3-etilfenil-3-metilbut-2-enilsulfureto;

3-propilfenil-3~metilbut-2-enilsulfureto;

3-butilfenil-3-met ilbut-2-enilsulfuret o;

3-pentilfenil-3-metilbut-2-enilsulfureto; e 3-hexilfenil-3-metilbut-2-enilsulfureto

Exemplo 2

4,4-Dimetiltiocromano

A uma solução de 15,48 g (86,824 mmol) de fenil-3-metilbut-2-enilsulfureto (do Exemplo 1) em 160 ml de benzeno, juntaram-se sucessivamente 12,6 g (88,767 mmol) de pentóxido de fósforo e 11 ml de ácido fosfórico a 85$. Submeteu-se esta solução a refluxo sob agitação vigorosa, sob argon, durante 20 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A camada orgânica sobrenadante foi decantada e o resíduo xaroposo foi extraído com 3 ^x 50 ml de éter. Juntaram-se as fracções orgânicas, lavaram-se com água, soluções saturadas de NaHCO^ e soluções saturadas de NaCl e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por destilação com Kugelrohr (80°C; 0,5 mm), obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo

429

CASE 16562

amarelo pálido. RPM (CDCl^): ál,30 (6h, s), 1,90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 ( 2H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,07 (1H, m), 7,30-7,33 (1H, m).

Este método pode ser usado para preparar análogos alquil na posição 6-, de que são exemplo os seguintes compostos;

4,4,7-trimetiltiocromano;

4.4- dimetil-7-etiltiocromano;

4.4- dimetil-7~propiltiocromano;

4.4- dimetil-7“butiltiocromano; e

4.4- dimetil-7-hexiltiocromano.

Exemplo 3

4,4-Dimetil-6-acetiltiocromano

Uma solução de 14,3 g (80,21 mmol) de 4,4-dimetiltiocromano (do exemplo 2) e 6,76 g (86,12 mmol) de cloreto de acetilo em 65 ml de benzeno foi arrefecida em banho de gelo e tratada gota a gota com 26,712 g (102,54 mmol) de cloreto estânico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas, depois tratou-se com 65 ml de água e 33 ml de cloreto de hidrogénio conc. e aqueceu-se sob refluxo durante 0,5 hora. Depois de se arrefecer até temperatura ambiente, separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com 5^x5O ml de benzeno. Juntaram-se as fracções orgânicas recolhidas e lavaram-se com carbonato de sódio a 5$, água, NaCl saturado e depois secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash ( sílica; acetato de etilo a 5$ em hexanos) seguida de destilação com Kugelrohr (150°C; 0,7 mm) obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo pálido RPM (CDCl^):& 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J~8,6Hz), 7,58 (1H, dd, J-8,6 Hz, 2Hz), 7,99 (1H, d, J-2Hz).

Este procedimento serve para acetilar todos os compostos que podem ser preparados pelo processo do Exemplo 2.

429

CASE 16562

-20Exemplo 4

4,4-Dímetil-6-etiniltiocromano

A uma solução de 1,441 g (14,2405 mmol) de diisopropilamina em 3θ ml de tetra-hidrofurano seco, sob argon a -78°c, juntaram-se gota a gota 9 ml de solução 1,6 M (14,4 mmol) de n-butll-lítio em hexano. Depois de agitar esta solução a -78°C durante 1 hora, tratou-se gota a gota com uma solução de 2,95 g (13,389 mmol) de 4,4-dimetil-6-acetiltiocromano (do Exemplo 3) em 5 ml de tetra-hidrofurano seco. Após outra hora de agitação a -78°C, tratou-se a solução com 2,507 g (14,53 mmol) de clorofosfato de dietilo e levou-se até à temperatura ambiente, altura em que foi agitada por 3,75 horas. Transferiu-se esta solução usando uma pipeta para uma solução de diisopropilamida ae lítio /preparada usando 2,882 g (28,481 mmol) de diisopropilamina e 18 ml de n-butil-lítio 1,6 M (28,8 mmol) em hexano_J7ein 60 ml de tetra-hidrofurano seco a -78°C. Removeu-se 0 banho de arrefecimento e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 horas, depois interrompeu-se a reacção com água e acidificou- se^pHl com cloreto de hidrogénio 3N. Extraíu-se a mistura com 5*50 ml de pentano, lavaram-se as fracções orgânicas juntas com cloreto de hiarogénio 3N, água, NaHCO^ saturado e NaCl saturado e depois secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se 0 resíduo por destilação com Kugelrohr (100°C; 0,7 mm) obtendo-se o composto do título sob a forma de uma substância sólida amarelo pálido. RPM (CDCl^): 8 1,34 (6H,s), 1,94-1,99 (2H, m), 3,04-3,08 (3H, m), 7,06 (1H, d, J~8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J~8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J~2,lHz).

De modo semelhante o grupo acetilo de todos os compostos preparados pelo Exemplo 3 pode ser convertido numa função etinilo.

Exemplo 5

4-Iodobenzoato de etilo

429

CASE 16562

-21A uma suspensão de 10 g (40,32 mmol) de ácido 4-iodobenzóico em 100 ml de etanol absoluto, juntaram-se 2 ml ue cloreto de tionilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Removeu-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de éter. A solução etérea foi lavada com soluções saturadas de NaHCO^ e soluções saturadas de NaCl e seca (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por destilação com Kugelrohr (100°C; 0,55 mm) obtendo-se o composto do título como um óleo incolor. RPM (CDCl^): 6 1,42 (3H, t, J~7Hz), 4,4 (2H, q, J-7Hz), 7,8 (4H).

Do mesmo modo mas substituindo o ácido 4-iodobenzóico pelo ácido apropriado, podem preparar-se os seguintes compostos:

4-iodofenilacetato de etilo;

3- (4-iodofenil)propionato de etilo;

4- (4-iodofenil)butanoato de etilo; e %-(4-iodofenil)pentanoato de etilo.

Exemplo 6

4<4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil_7benzoato de etilo

Os vasos reaccionais usados neste procedimento foram secos à chama, sob vácuo, e todas as operações foram realizadas em atmosfera isenta de oxigénio, por exemplo de argon ou de azoto. A uma solução de 533,9 mg (2,0389 mmol) de 4,4-dimetil-o-etinil tiocromano (do Exemplo 4) em 4 ml de tetra-hiarofurano seco a 0°C, juntaram-se gota a gota 1,7 ml de n-butil-litio 1,6 M (2,72 mmol) em hexano. Agitou-se a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 15 minutos, arrefeceu-se de novo a 0°C e tratou-se depois com uma solução de 410 mg (3,005 mmol) de ZnCl_Q fundido em 4 ml de tetra-hidrofurano seco usando uma pipeta. Em seguida agitou-se a solução a 0 C durante 45 minutos e depois à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Trans feriu-se por pipeta uma solução de 724,4 mg (2,6243 mmol) de 4-iodobenzoato de etilo (do Exemplo 5) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco, para uma suspensão de 520 mg (0,45 mmol) ae tetraquis trifenilfosfina paládio em 5 ml de tetra-hidrofurano seco e agi'1 '

429

CASE 16562

tou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois tratou-se, usando uma pipeta, com a solução de cloreto de alquinil- zinco preparada acima. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, interrompeu-se a reacção com gelo e 30 ml de cloreto de hidrogénio,3N. Recolheu-se o produto por extracç&o com 3^X75 ml de éter. Juntaram-se as fracções etéreas e lavaram-se sucessivamente com soluções saturadas de NalICO^ e de NaCl, e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 5% em hexano) seguida de HPLC (Whatman Partisil M-9 10/50; acetato de etilo a 4% em hexano), obtendo-se 0 composto do titulo como um óleo incolor. RPM (CDCK):5 1,36 (ÓH), 1,42 (3H, t, J-7Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 4,40 (2H, q, J«*7Hz), 7,09 (1H, d, J~8,4Hz), 7,22 (1H, dd, J~8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J-2,lHz), 7,59 (2H, o, J~7,8Hz), 8,04 (2H, d, J~7,8Hz).

Usando o mesmo procedimento mas usando 0 etiniltiocromano apropriado do Exemplo 4 e o éster fenílico halo-substituído apropriado do Exemplo 5, podem preparar-se os seguintes compostos:

4-Γ4,4,7 -trimetiltiocroman-o-iletinil_7benzoato de etilo;

3- ^4,4,7 -trimetiltiocroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo; 2-/~4,4,7-ti^,imetiltiocroman-6-iletinil_7benzoato de etilo; 3<4 ,4-dimetiltiocroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo; 2<4 ,4-dimetiltiocroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo;

4- /-4 ,4-dimetil-7-etiltiocroman-ó-iletinil_J7benzoato de etilo;

4-/~ 4,4 -dimetil-7-propiltiocroman-ó-iletinilJ7benzoato de etilo;

4-/4,4 -dimeti1-7-hexiltiocroman-6-iletinilJZbenzoato ue etilo;

2-/“4-(4,4,7- trimetiltiocroman-6-iletinil)fenil_7acetato de etilo;

2<4-(4 , 4-dimet i 1-7-et ilt iocroman-6-iletinil)fenilj/acetato de etilo;

2-/4-(4, 4-dimetil-7-propiltiocroman-6-iletinil)feni 1.7 ace

429

CASE 16562 ”23“

tato de etilo;

2-/“4-(4,4 -dimetil-7-butiltiocroman-6-iletinlljfeni i_7 acetato de etilo

2-/-4-(4,4- d imet i 1- 7” pent i lt i ocroman- 6-iletinil) f eni 1J acetato de etilo;

2-/-4-(4,4- dimetil-7-hexiltiocroman-ó-iletinil)fenilJ7acqtato de etilo;

2<3-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenil_7acetato de etilo;

2-/2-(4, 4-dimetiltiocroman-ó-iletinil)fenil_7acetato de etilo;

3<4-(4,4-d imetiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7propanoato de etilo

3-/-3-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7propanoato de etilo

3- /-2-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenilj/propanoato de etilo

4- /~4-(4,4-dimetiltiocroman-6-iletinil)fenil_J7butanoato de etilo;

4-/-3-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7butanoato de etilo;

4- /~2-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenil_7butanoato de etilo;

5- /-4-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)feniljfpentanoato de etilo;

5-/-3-(4,4 -dimetiltiocroman- 6-iletinil )f eni l^pentanoato de etilo$

5-/”2-(4,4 -dimetiltiocroman- ó-iletinil)f er.ilJZpentanoato de etilo;

2-^4-(4,4,7 -trimetiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7pentanoato de etilo

2-/-4-(4,4- dimetil-7-etiltiocroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo

2-/-4-(4, 4-dimetil-7-propiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7pen tanoato de etilo;

2-/-4-(4,4- dimetil- 7-but iltiocroman- 6-iletinil)f enil_J7pentanoato de etilo;

429

CASE 16562

dimetil-7-pentiltiocroman--6-iletinil)fenil__7pen tanoato de etilo e

2-/-4-(4,4- dimetil-7-hexilticcroman-6-iletinil)fenil_7pen- tanoato de etilo

Exemplo 7

Fosfato de difenll-3-metil-3-buten-l-ilo

A uma solução arrefecida em gelo de 12,2 g (141,65 mmol) de 3-metil-3-buten-l-ol (Aldrich) e 11,9 g (150,44 mmol) de piridina em 100 ml de tetra-hidrofurano, juntou-se gota a gota sob argon uma solução de 3θ,5 g (143,21 mmol) de clorofosfato de difenilo em 100 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas, depois arrefeceu-se e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo e dissolveu-se o resíduo em 400 ml de éter (hexano (1:1) e depois lavou-se com 2x200 ml de água, 75 ml de solução saturada de NaCl e secou-se MgSO^. Removeu-se o solvente no vácuo obtendo-se o composto ao título sob a forma de óleo amarelo pálido. RPM (CDC1^):Ó 1,69 (3^H, s),

2,37 (2H, t, J-7Hz), 4,32 (2H, q, J~7Hz), 4,72 (1H, s), 4,80 (1H), 7,10-7,35 (10H, m).

Exemplo 8

4,4-uimetilcromano

A um balão seco, arrefecido em gelo, contendo 34,95 g (0,134 mol) de cloreto estânico juntaram-se rapidamente, sob argon, 63,0 g (0,669 mol) de fenol. Agitou-se a mistura a 0°C dutante 0,5 hora e depois tratou-se com 43,0 g (0,135 ^mcD de fosfato de difenil-3-metil-3-buten-l-ilo (do Exemplo 7).seguindo-se a lavagem com $ ml de bissulfureto de carbono. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 21 horas e depois interrompeu-se a reacção vertendo sobre 7θθ g de gelo e 1 1 de NaOH 1,5 N. Extraiu-se a mistura com 1x600 ml e 2χ3θ0 ml de éter. As fracções etéreas juntas foram lavadas com NaOH2N, NaCl

429

CASE 16562

saturado e secas (MgS0₄). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica; éter a 2% em hexano) obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo incolor. RPM (CDCl^í: 1,34 JE 6HÇÀ l°8O-l°85 JE 2HÀ mÇÀ 4^o15-4°20 JE2HA mÇÀ 6°8O JE 1HÀ ddÀ J-8,1Hz, 1,5Hz), 6,87 (1H, td, J^8,1Hz, 1,5 Hz), 7,07 (1H, td, J-8,1Hz, 1,5Hz), 7,26 (1H, dd, J~8,1Hz, 1,5Hz).

De modo semelhante mas substituindo o fenol por 3-^alQuil fenol, podem preparar-se os seguintes compostos:

4,4,7-trimetilcromano;

4.4- dimetil-7-etilcromano;

4.4- dimetil-7-propilcromano; e

4.4- dlmetil-7-pentilcromano.

Exemplo 9

4,4-Dimetil-6-acetilcromano

A uma solução agitada de 7,94 g (48,9425 mmol) de 4,4-dimetilcromano (do Exemplo 8) em 70 ml de nitrometano juntaram-se, sob argon, 4,0 g (50,96 mmol) de cloreto de acetilo seguido de

6,8 g (51 mmol) de cloreto de alumínio. Agitou-se à temperatura ambiente durante 5,5 horas, depois arrefeceu-se em banho de gelo e tratou-se lentamente com 70 ml de cloreto de hidrogénio 6N. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 10 minutos e em seguida tratou-se com 100 ml de éter e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água, soluções saturadas de NaHCO^ e%aCl e secou-se (MgSO^). Removeu -se 0 solvente no vácuo e purificou-se 0 resíduo por cromatografla flash” (sílica; acetato de etilo a 10% em hexanos). Seguiu- se a destilação com Kugelrohr (95-100%; 0,15 nm) obtendo-se 0 composto do título sob a forma de óleo incolor. RPM (CDCl^): & 1,40 (6H), 1,95-2,00 (2H, m), 2,5Ô (3H), 4,25-4,30 (2H, m), 6,83 (1H, d, J~8,0Hz), 7,62 (1H, dd, J~8,0Hz, 1,5Hz), 8,00 (1H, d, J-»l,5Hz).

Procedendo de igual modo, os outros compostos cromânicos, preparados como no Exemplo 8, são convertidos nos seus respec-

429

CASE 16562

-26tivos análogos acetil.

Exemplo 10

4,4-Dimetil-6-etinilcromano

A uma solução de 2,47 g (24,41 mmol) de diisopropilamina em 40 ml de tetra-hidrofurano seco, sob argon, a -78°C, juntou-se gota a gota 15,2 ml de n-butil-lítio 1,6M (24,32 mmol) em hexano. Esta mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora e depois tratou-se gota a gota com uma solução de 4,98 g (24,38 mmol) de 4,4-dimetil-6-acetilcromano (do Exemplo 9) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a -78°C durante 1 hora, tratou-se a solução com 4,2 g (24,36 mmol) de clorofosfato de dietilo. Removeu-se então o banho refrigerante e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente aurante 2,75 horas. Transferiu-se então esta solução, usando uma pipeta, para uma solução de diisopropilamida de lítio /“preparada usando 4,95 g (48,92 mmol) de diisopropilamina e 30,5 ml de n-butil-lítio 1,6 M (48,8 nimol) em hexano^JZem 80 ml de tetra-hidrofurano seco a -78°C. 0 banho refrigerante foi removido e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e interrompeu-se a reac Ção com 50 ml de água e 25 ml de cloreto de hidrogénio 3N. Extraiu-se a mistura com 2x100 ml e 3x50ml de pentano e as fracções orgânicas juntas foram lavadas com cloreto de hidrogénio 3N, água, soluções saturadas de NaHCO^ e de NaCl e depois secas (MgS0₄). 0 solvente foi então removido no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 10% em hexano), seguida de destilação com Kugelrohr (70°C;

0,35 mm) obtendo-se o composto do título sob a forma de uma substância sólida, cristalina, incolor. RPM (CDCl^): 6 1,33 (6H), 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (1H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (UI, d, J^8,5Hz), 7,22 (1H, dd, J-8,5 Hz, 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J~ -2,3Hz).

Usando este método os derivados acetil preparados no Exemplo 9 são convertidos para aforma etinil.

ρ

67429

CASE 16562

-27Exemplo 11

4-/^4,4-Dimetilcroman-6-iletinilJ7benzoato de etilo

Os vasos de reacção usados neste procedimento são secos à chama, sob vácuo, e todas as operações se realizam numa atmosfera de argon ou azoto isenta de oxigénio. A uma solução de 509,4 mg (2,74 mmol) de 4,4-dimetil-ó-etinil-cromano (do Exemplo 10) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco a 0°C, juntou-se gota a gota 1,72 ml de n-butil-lítio 1,6M (2,75 mmol) em hexano. Iniciou-se a agitação a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 15 minutos, após o que a solução é de novo arrefecida a 0°C e depois tratada com uma solução de 380 mg (2,79 mmol) de cloreto de zinco fundido em 5 ^ml de tetra-hidrofurano seco, usando uma pipeta. A solução resultante é agitada a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. Transfere-se com uma pipeta, uma solução de 628,6 mg (2,74 mmol) de 4-bromobenzoato de etilo em 4 ml de tetra-hidrofurano seco, para uma suspensão de 3θ° mg (0,33 mmol) de tetraquistrifenilfosfina paládio em 5 ml de tetra-hidrofurano seco e agita-se à temperatura ambiente durante 15 minutos, trata-se depois, usando uma pipeta, com a solução de cloreto de alquinil zinco preparada acima. Agita-se a mistura à temperatura ambien te durante 20 horas e depois interrompe-se a reacção com gelo e ml de cloreto de hidrogénio 3M. Extrai-se então a mistura com 3x75 ml de éter e os extractos etéreos são juntos e lavados sucessivamente com soluções saturadas de NaHCO^ e NaCl e depois secos (MgSO^). Remove-se 0 solvente no vácuo e purifica-se ainda 0 resíduo por cromatografia flash ( sílica; acetato de etilo a 10% em hexano) para se obter 0 composto do título sob a forma de substancia sólida, branca. RPM (CDCl^): 1,36 (6h), 1,42 (3H, t, J~7,3Hz), 1,82-1,86 (2H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 4,40 (2H, q, J-7,3Hz), 6,79 (ÍH, d, J-8,1Hz), 7,28 (LH, dd,

1-,8,1Hz, 2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J~2,2 Hz), 7,5θ (2H, d, J-8,7Hz), 8,03 (2H, d, J~8,7Hz).

Usando o mesmo procedimento mas usando o etinilcromano

-28I 67429

CASE 16562 adequado do Exemplo 10 e o feniléster halo-substituído do Exemplo 5, podem preparar-se os seguintes compostos:

4-/'4,4,7-trimetilcroman-6-íletinilJ7benzoato de etilo

4-/4,4-dimetil-7-etilcroman-6-iletinilJ7benzoato de etilo

4-/*4,4 -dimetil-7-propilcroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo

4-/“4,4- dimetil-7~hexilcrQman-6-iletinilJ7benzoato de etilo

3-Λ4,4,7- trimetilcroman-ó-iletinil^benzoato de etilo

2- /^r'4,4,7-trimetilcroman-6-iletinilJ⁷benzoato de etilo

3- /~4,4-dimetilcroman-6-iletinil_/benzoato de etilo

2-/-4,4- dimetilcroman-6-iletinil_/benzoato de etilo

2-/“4-(4,4,7- trimetilcroman-6-iletinil)fenilJ7acetato de etilo

2<4-(4,4 -dimetil- 7-etilcroman-6-iletinil)fenil_7acetato de etilo

2-^4-(4,4- dimetil-7-propilcroman-6-iletinil)fenil_7 acetato de etilo

2-/~ 4-( 4,4-dimet il-7-butilcroman-6-iletinilKenilJ⁷acetato de etilo

2-/-4-(4,4 -dimetil-7-pentilcroman-6-iletinil)fenil_/acetato de etilo

2-/“4-(4,4- dimetil-7-hexilcroman-6-iletinil)fenilJ7acetato de etilo

2-/~3-(4,4-dimétilcroman-6-iletinil)fenil_J⁷acetato de etilo

2- /-2-(4,4 -dimetilcroman-6-iletinil)fenilJ7acetato de etilo

3“/” 4-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenil_/propanoato de etilo

3- /-3-(4,4 -dimetilcroman-6-iletinil)fenil_/propanoato de etilo

3- /-2-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenil_ypropanoato de etilo

4- /-4-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenil_J7butanoato de etilo

4-/3-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenilj/butanoato de e-

PF ‘ ....... ^J ·' ' h·

429

CASE 16562

tilo

4- /-2-(4,4 -dimetilcroman-6-iletinil)fenil_J7butanoato de etilo

5<4-(4,4 -dimetilcroman-6-iletinil)fenilJ7pentanoato de etilo

5- /”3~(4,4-dimetilcroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo

5<2-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo

2-/~4-(4,4,7- trimetílcroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo

2-/-4-(4,4- dimetil-7-etilcroman-6-iletinil)fenilJ7pentanoa to de etilo

2-/“ 4-(4,4-dimetil-7-piOpilcroman-6-iletinil)f enilJ7pentanoato de etilo

2-/·4-· (4,4-d imet il-7-but 1 lcroman-6-i le t ini 1) f eni lJZpent anoato de etilo

2-/”4-(4,4-dimetil-7-pentilcroman-6-iletinil)fenílJ7pentanoato de etilo

2-/-4-(4,4- dimetil-7-hexilcroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo

Exemplo 12

Ácido 4-/4,4-dimetilcroman-6-iletinil_J7benz6ico e àcldó 4-/4,4- àimet iltiocroman-6-TletIniT/benzõico etanol absoluto usado nesta experiência foi desgaseifiçado por aplicação de vácuo fazendo, simultaneamente, borbulhar azoto através dele. Uma solução ue lol,l ng (0,30 mmol) de 4<(4,4 -dimetilcroman-6-il)etinil_7benzoato de etilo (do Exemplo 11) em 2 ml de etanol, foi tratada sob argon com 0,7 ml de uma solução 1,81 M (1,27 mmol) de hidróxido de potássio em etanol e água. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente aurante 60 horas e depois removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 25 ml de água e extraiu-se com 25 ml de éter e des

429

CASE 16562

-30carregou-se o extracto etéreo. Acidificou-se a camada aquosa com ácido acético glacial e extraiu-se com 4><5θ ml de éter. Juntaram-se os extractos etéreos e lavaram-se com água, depois com solução saturada de NaCl e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo obtendo-se o composto do titulo sob a forma de uma substância sólida, branca. RPMÍCCD^^CO): Sl,39 (6H), 1,86-1,90 (2H, m), 4,23-4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J>8,4Hz),

7,28 (1H, dd, J^8,4Hz, 1,9Hz), 7,5o (1H, d, J~l,9Hz), 7,61 (2H, d, J~8,3Hz), 8,08 (2H, d, J^8,3Hz).

Seguindo o procedimento geral descrito acima mas usando o

4-27*4,4-dlmetiltiocroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo (do Exemplo 6), sintetizou-se o ácido 4-2~4,4-dimetiltiocroman-6-iletinilJ7benz6ico sob forma de um sólido, branco. RPM ((CD^^CO): S 1,34(ÓH), 1,93-1,98 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 7,09 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J-8,5 Hz, 1,7 Hz), 7,62 (1H, d, J<L,7 Hz), 7,63 (2H, d, J~9,0 Hz), 8,03 (2H, d, J-9,0 Hz).

Procedendo de modo semelhante, os ésteres deste invento podem ser convertidos nos seus ácidos correspondentes.

Exemplo 13

Álcool 4-/~~4,4-dimetilcroman-6-iletinil_7benzílico

Um balão de 3 tubuladuras, de 2$0 ml é equipado com um agitador, funil de gotas, entrada de azoto e um termómetro. No balão coloca-se uma solução de 379,5 mg (10 mmol) de hiareto de alumínio e lítio em 30 ml de éter dietílico seco. Arrefece-se a solução a -65°C sob azoto e junta-se, gota a gota, a uma velocidade tal que a temperatura não exceda -60°C, uma solução de 3,3441 g (10 mmol) de 4-(4,4-dimetilcroman-6-iletinil)benzoato de etilo em 15 ml de éter seco. Agita-se a mistura a -3θ°0 durante 1 hora e o excesso de hidreto é então destruído pela adição de 300 mg (3,4 mmol) de acetato de etilo. Hidroliza-se depois a mistura reaccional pela adição de 3 ml de solução saturada de cloreto de amónio, deixando a temperatura subir até à ambiente. Filtra-se então a mistura e lava-se 0 resíduo com éter. Lava-se depois a camada etérea com solução saturada de

6? 429

CASE 16562

cloreto de sódio, seca-se (MgSO^) e concentra-se no vácuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia seguida de recristalização, obtendo-se o composto cto título.

Pelo mesmo processo, os ésteres ou ácidos deste invento podem ser convertidos nos seus análogos álcoois primários correspondentes.

Exemplo 14

4-/^4,4-Dimetilcroman-6-iletinil_y- 1-acetoximetilbenzeno

Uma solução de 2,92 g (10 mmol) de álcool 4-_</“4,4-dimetilcroman-ó-iletinilJZbenzílico, 600 mg (10 mmol) de ácido acético glacial, 2,06 g (10 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimiaa e 460 mg (3,765 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 150 ml de cloreto de metileno, é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Filtra-se depois a mistura reaccional e lava-se o resíduo com 50 ml de cloreto de metileno, Concentra-se então o filtrado no vácuo e purifica-se o resíduo por cromatografia seguida de recristallzação, obtendo-se 0 composto do título.

Este procedimento pode ser usado para esterificar qualquer dos álcoois primários deste invento.

Exemplo 15

4-/“4,4-Dimetilcroman-ó-iletinil_>ybenzaldeído

Num balão de 4 tubuladuras, equipado com um agitador, um termómetro e dois funis de carga igualizadores de pressão equipados com tubos de secagem, coloca-se uma solução de 1,396 g (11 mmol) de cloreto de oxalilo recém destilado em 25 ml de cloreto de metileno. Arrefece-se a solução a -6o°C e depois trata-se gota a gota com uma solução de 1,875 g (24 mmol) de sulfóxido de dimetilo (destilado de hidreto de cálcio) em 5 ml de cloreto de metileno ao longo de um período de cinco minutos. Agita-se a mistura reaccional a -60°C por mais 10 minutos. Jun67 429

CASE 16562

ta-se entlo à mistura reaccional, ao longo de um período de 5 minutos, uma solução de 2,92 g (10 mmol) de álcool 4-/~4,4-dimetilcroman-6-iletinil_J7benzllico em 10 ml de cloreto de metile no. Agita-se a mistura por mais 15 minutos e depois trata-se com 5 »06 g (5θ mmol) oe tritilamina. 0 banho refrigerante é então retirado e deixa-se a mistura aquecer ate à temperatura ambiente. Juntam-se depois 30 ml de água à mistura e continua-se a agitar por mais 10 minutos. Separa-se então a camada orgânica e extrai-se a camada aquosa com 20 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas são então juntas e lavadas sucessivamente com HC1 diluído, água e solução diluída de Na^CO^ e depois secam-se (MgSO^). Filtra-se então a solução, concentra-se no vácuo e purifica-se o resíduo por cromatografia seguida de recristalização, obtendo-se o composto do título.

Os álcoois deste invento podem ser oxidados por este método nos seus aldeídos ou cetonas correspondentes.

Exemplo 16

4<4,4 -Dimetilcroman-ó-iletinilJ7-l-( 1-hidroxipropll)benzeno

Quatro ml de uma solução 3M (12 mmol) de brometo de etilmagnésio em éter são colocados num balão de 3 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo protegido por um tubo de secagem e um funil de gotas iqualizador de pressão protegido por um tubo de secagem. Arrefece-se o balão em banho de gelo e junta-se lentamente, sob agitação vigorosa, uma solução de 2,9 g (10 mmol) do carboxaldeído do Exemplo 15 em 10 ml de éter seco. Remove-se então o banho refrigerante e aquece-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Arrefece-se depois a mistura em banho de sal/gelo e juntam-se 5 ml de solução saturada de cloreto de amónio. Agita-se a mistura por mais uma hora, depois filtra-se e lava-se o resíduo com duas porções de 10 ml de éter. Separa-se então a solução etérea, seca-se (MgS0₄) e remove-se o éter no vácuo. Purifica-se depois o resíduo por cromatografia seguida de recristalização, obtendo-se

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CASE 16562

o composto do título.

Usando o mesmo procedimento mas usando outro aldeído, qual quer dos outros aldeídos deste invento pode ser convertido num álcool secundário.

Exemplo 17

4<4,4 -Dimetilcroman-6-iletinilJ7-1-dimetoxi_me^. j]|_)enzeno

Um balão de fundo redondo é equipado com um dispositivo Dean-Stark sob um condensador de refluxo protegido por um tubo de secagem. Coloca-se no balão uma mistura de 3,48 g (12 mmol) de 4-/^4,4-dimetilcroman-6-iletinil_ybenzaldeido, 4,80 mg (15 mmol) de metanol anidro, 2 mg de ácido p-tolueno-sulfcnico mono-hidratado e 10 ml de benzeno anidro, e aquece-se a mistura sob refluxo, em atmosfera de azoto, até se obter na ratoeira Dean-Stark uma quantidade de água próxima da teórica. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e extrai-se sucessivamente com 5 ml de solução a 10$ de hidróxido de sódio e duas porções de 5 ^mi de água, e depois seca-se (MgSO^) Filtra-se então a solução e remove-se o solvente no vácuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia e recristalização, obtendo-se o composto do título.

De modo semelhante, qualquer aldeído ou cetona deste invento pode ser convertido num acetal ou cetal

Exemplo 18

De preferência estes compostos podem ser administrados topicamente usando várias formulações como a seguinte:

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CASE 16562

-34Ingredientes

Peso/Percentagem

Soluç5o

Retinoide	0,1
BHT	0,1
Álcool USP	58,0
Polietilenoglicol 400 NF	41,8

Gel

Retinoide	0,1
BHT	0,1
Álcool USP	97,8
Hidroxipropilcelulose	2,0

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CASE 16562

Claims

1·. - Processo de preparação de um composto de fórmula I (CH₂)_n-A onde X é S, 0 ou NR' onde R' é hidrogénio ou alquilo inferior; R é hidrogénio ou alquilo inferior; e A é H, um álcool, aldeído,, cetona ou ácido protegidos; processo caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula III

III

II onde Σ' é um halogénio, de preferência I; X e n são definidos como acima; e A é H, um álcool, aldeído, cetona ou ácido protegidos, obtendo-se o composto correspondente de fórmula I.

2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser hidrogénio ou metilo e n ser 0, 1 ou 2.

3®. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por A ser um ácido protegido.

4·. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto resultante ser o 6-/^2-(4,4-dimetiltiocrorna no-6-il)etinil_7benzoato de etilo.

5®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopor o composto resultante ser 6-£2-(4,4-dimetilcromano-6-iljetinily^benzoato de etilo.

6®. - Processo de preparação de um composto de fórmula I

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CASE 16562 onde X é S, 0 ou NR' onde R’ é hidrogénio ou alquilo inferior; R é hidrogénio ou alquilo inferior; e A é -C00H ou uma cetona, álcool, aldeído ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se desproteger um ácido, álcool, aldeído ou cetona, protegidos.

7®. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por os compostos resultantes serem o ácido 6-/~2-(4,4-aimetÍltiocromano-6-il)etinil_J7benz6ico, o ácido 6-/“2-(4,4-dimetilcromano-6-il)etinil_ybenz6icc ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

8·. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I, como se definiu em qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se associar o composto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Lisboa,