PT86934B - Processo para a preparacao de uma tiazepina - Google Patents
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Description
Memória Descritiva
A pre ente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma tiazepina que possui actividade antidopaminérgica.
Em particular a presente invenção refere-se a um processo para preparar a 11-(4-2“2-hldroxietoxi) etil7-l-piperazinil)-dibenzo/”b, f7 /”1,47 tiazepina de fórmula I, (apresentada no final) e dos seus sais. 0 conçxasto acima referido de fórmula I apresenta actividade antidopaminérgica útil e pode ser utilizado, por exemplo, como agente antipsicótico ou no tratamento da hiperactividade. É um composto com interesse particular dado que se pode ser utilizado como agente antipsicótico com uma redução substancial no potencial para causar efeitos laterais como por exemplo distonia aguda, disquinésia aguda, pseudo-Parkinsonismo e disqulnésia tardia cu- 1 -
jos efeitos laterais podem aparecer pela utilização de outros antipsicóticos ou neuroléptlcos. 0 composto de fórmula I é o tema de Pedido de Patente Britânica NS 8607684 copendente apresentada em 27 de Março de 1986 em que se descrevem vários processos para a sua preparação.
A presente invenção baseia-se, pelo menos em ; parte, na descoberta de um processo adicional e aperfeiçoado para a preparação do composto de fórmula I, que evita a necessidade de preparar e purificar o composto 2-(2-hidroxietoxi)etil-l-piperazina (HEEP). Além disso o processso da presente invenção evita a necessidade de utilizar carboxietil piperazina e reduz assim substancialmente o custo da produção do composto de fórmula I. A carboxietil piperazina foi até aqui utilizada na preparação convencional de 2-(2-hidroxietoxi)-etil-l-piperazina (heep) produto que em seguida era feito reagir com ll-cloro-dibenzo/^b,f? /”1,47 tiazepina para se obter o composto de fórmula I.
De acordo com uma característica da presente invenção apresenta-se assim um processo para a preparação do composto de fórmula I ou de um seu sal que compreende fazer-se reagir um composto de fórmula II (apresentada a seguir) com um composto de fórmula III (em que X é um átomo ou um grupo substituível como anião) e, em seguida, quando se obtem o composto de fórmula I como base e se pretende um sal, fazer-se reagir o referido composto de fórmula I obtido na forma de uma base com um ácido para se obter um sal e quando se obtem o composto de fórmula I na forma de um sal e se pretende uma base, tratar-se o referido composto de formula I obtido na forma de um sal com uma base, preferivelmente uma base forte para se obter a referida base. A base forte utilizada é preferivelmente um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso.
Utiliza-se com vantagem um composto de fórmula III em que X representa um grupo mesiloxi ou tosiloxi.
mas X é preferivelmente halogéneo. X representa muito preferivelmente um átomo de oloro.
A reaoção é oonvenientemente efeotuada na presença de um solvente, preferivelmente um hidrooarboneto aromátloo oomo por exemplo benzeno, especialmente tolueno, Esses solventes são espeoialmente preferidos dado que ajudam a remoção de impurezas da mistura reaccional. Outros solventes preferidos incluem solventes orgânicos polares, mais preferivelmente um álcool, espeoialmente um alcanol °l*c6 por exeiaP10 «etanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanoi e os seus isómeros especialmente isobutanol e mais espeoialmente n-propanol. Outros solventes convenientes lnoluem solventes apróticos como por exemplo dimetilformamida, acetato de etilo, acetato de butilo, metil etil cetona, metil isobutil cetona ou N-metil-pirrolidona. Solventes ainda mais convenientes incluem os éteres de dialquilo (Ci-Cg) com um ponto de ebuliçffo superior a 50°C como por exemplo o éter t-butil metílico e o éter t-amil metflico e os éteres de alquilo oíclioos como por exemplo tetrahidrofurano e dioxano,
Se desejado pode utilizar-se uma mistura de solventes orgâniooB polares e apróticos,
Quando se utiliza o composto de fórmula II na forma de um sal oomo a seguir descrito é vantajoso utilizar a dimetilformamida ou preferivelmente N-metilpirrolidàna quer isoladamente quer mais preferivelmente como oo-solventes oom qualquer dos solventes acima mencionados. Quando se utiliza o oompoeto de fórmula II na forma de base é conveniente utilizar qualquer dos solventes acima mencionados isoladamente, mas é preferível adicionalmente utilizar dimetilformamida, ou espeoialmente N-metil pirrolidona oomo co-solvente. E partioularmente preferido utilizar tolueno como solvente oom N-metil pirrolidona como co-solvente.
- 3 Se desejado o composto de fórmula II pode ser utilizado na forma de um sal, mus quando se utiliza essa sal trata-se com uma base, preferivelmente uma base forte por exemplo como acima definido, para se obter a base livre correspondente antes da reacção oom o composto de fórmula III. Assim por exemplo o tratamento pode ser efectuado localmente. Esse tratamento é com vantagem efectuado na presença de um carbonato de metal alcalino ou bicarbonato de metal alcalino-terroso, mais preferivelmente carbonato de sódio ou de potássio.
Além disso pode opcionalmente adicionar-se um halogeneto de metal alcalino, com vantagem numa quantidade catalítica, à mistura reaccional. 0 iodeto de sódio é o halogeneto de metal alcalino preferido. 0 efeito desta adição é o de converter X na fórmula III num halogéneo, preferivelmente iodo, promovendo-se a reaoção do composto de fórmula II com o composto de fórmula III.
A reacção é convenientemente efectnada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, preferivelmente a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, mais preferivelmente à temperatura de refluxo e a reacção é com vantagem conduzida durante um extenso período de tempo, preferivelmente 15 a 30 horas, mais preferivelmente cerca de 24 horas.
Os sais do composto de fórmula I preparado de aoordo com o processo da presente invenção são preferivelmente os sais farmaoeuticamente aceitáveis, mas podem preparar-se outros sais. Esses outros sais podem, por exemplo, utilizar-se na preparação do composto de fórmula I e dos seus sais farmacêutica mente aceitáveis. Os sais convenientes podem ser escolhidos desses sais farmaoeuticamente aceitáveis conheoidos. Estes podem ser obtidos, por exemplo fazendo reagir o composto de fórmula I com um ácido oonveni- 4 -
ente, como por exemplo ácido clorídrico, áoido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, e ácido aulfúrioo. Um sal preferido é o sal hemi-fumarato.
composto de fórmula II é preferivelmente preparado por reacção de uma ll-substituida-dibenzo Z*^»X7 da fórmula IV (como a segttir apresentada em que o substituinte Y representa um átomo ou um grupo removível como anião), com piperazina. Pode utilizar-se por exemplo um composto de fórmula IV em que Y representa um grupo alcoxi, alquiltio ou sulfoniloxi. Assim Y pode representar por exemplo alooxi 5), preferivelmente metoxi ou etoxi, ou alquilo tio preferivelmente metiltio ou etiltio ou Y pode representar um grupo mesiloxi ou tosiloxi. Y representa preferivelmente um átomo de halogéneo, por exemplo bromo mas especialme te cloro, A reacção é convenientemente efectuada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, preferivelmente a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, mais preferivelmente à temperatura de refluxo e efectua-se oom vantagem a reacção na presença de um solvente orgânico inerte, preferivelmente um solvente hidrocarboneto aronático, como por exemplo xileno ou tolueno. A reacção é conveniente mente efectuada durante 2 a 15 horas, preferivelmente 3 a 10 horas, mais preferivelmente durante cerca de 5 horas.
Os compostos de fórnula IV podem, por exemplo, serem preparados por processos análogos aos conhecidos per se na técnica ou quando Y representa halogéneo fazendo reagir preferivelmente a dibenzo^bjf/ /~l,£7-tiazepina-ll(10-H)ona de fórmula V (a seguir apresentada) com um agente de halogenação, preferivelmente um pentahalogeneto de fósforo ou oxihalogeneto de fósforo (POHal^). 0 halogeneto acima apresentado é escolhido por exemplo entre cloro ou bromo, sendo eepecialmente cloro. Quando se pretende preparar um oomposto de fórmula IV em que Y representa um átomo de cloro, um agente de halogenação preferido é o oxicloreto
de fósforo (POCl^). Quando se pretende preparar um composto de fórmula IV em que Ϊ representa um átomo de bromo, um agente halogenante preferido é o pentabrometo de fósforo. A reaoçSo pode ser oom vantagem efectuada na presença de uma anilina Ν,Ν-dissubBtituida, preferivelmente anilina substituída por N,N-di(alquilo C^g), maia preferivelmente N,N-dimetilanilina. A reacçSo á efectuada com vantagem a uma temperatura elevada, preferivelmente à temperatura de refluxo da mietura reaooional, convenientemente durante 3 a 15 horas, preferivelmente 4 a 10 horas, mais preferivelmente 6 horas.
compo.-to ae fórmula V pode, por exemplo, ser preparado de acordo com processos conhecidos, por exemplo pelo prooeBSo apresentado por J. Schmutze e ool. Helv Chim Acta:.48. 336 (1965). Prepara-se de preferência o composto de fórmula V ciclizando um completo escolhido entre os compostos de fórmulas VI, VII e VIII (apresentadas a seguir em que OR e 0R' representa um átomo ou um grupo removível oomo aniSo) para formar um composto de fórmula V.
A ciclizaçfio é efectuada com vantagem em condições ácidas, preferivelmente na presença de um ácido de enxofre ou fósforo, por exemplo áoido sulfúrico concentrado ou mais preferivelmente ácido polifosfórico. A reacção é oom vantagem efectuada a uma temperatura elevada, preferivelmente a uma temperatura entre 60 e 120°0, especialmente a 95 a 105°C, com vantagem durante 4 a 8 horas, preferivelmente durante cerca de 6 horas.
Nos compostos de fórmulas VII e VIII
R e R podem representar por exemplo halogéneo, alquilo cl-6 ou opcionalmente substituido. R representa de preferência metilo ou etilo e R^ representa de preferência metilo ou etilo, mas mais preferivelmente fenilo.
O composto de fórmula VIII pode, por exemplo, ser obtido por reacção do difenilssulfureto de 2- 6 -amino oom cloroformato de fenilo
A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes Exemplo8 nfio-limitativoas
Exemplo 1 (a) 11-/* 4-/^2-( 2-hidroxletoxi) etil7-l-pipe razinilZ-dibenzo/*b,f7 /1.47 tiazepina
Combinaram-se o dioloridrato de 11-piperazinildibenzo/b,f7 /1,^tiazepina (25 mmol), carbonato de sódio (150 mmol), iodeto de sódio (1 mmol) e 2-oloroetoxietanol (27 mmol) em conjunto em n-propanol (60 ml) e N-metil pirrolidona (15 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 24 horas. Adicionou-se acetato de etilo (75 ml) e lavou-se a mistura reacoional oom água (2 x 250 ml). Seoou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e removeu-se o solvente a pressão reduzida para se obter um óleo. Dissolveu-se em etanol o óleo e tratou-ee oom ácido fumárioo (14 mmol). Isolou-se o produto na forma de um sal hemi-fumarato oom rendimento de 78%, p.f. 172-173°^. 0 derivado de tiazepina utilizado como material de partida foi preparado oomo ee mostra a seguir.
b) ll-Piperazinil-dibenzo/btf7 /1.47tiazepina
Dissolveu-se piperazina (1,7 mmol) em tolueno quente (oeroa de 50°C) (750 ml) e adicionou-se 11-oloro-dibenzo/b,f7 /ij^/tlazepina. Aqueoeu-se a mistura reacoional sob refluxo e manteve-se a esta temperatura durante 5 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente e filtrou-se a mistura reaccional para remover o cloridrato de piperazina, lavou-se a fase orgânica várias vezes com água para remover a piperazina em excesso. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e após filtração removeu-se o solvente a pressão reduzida para se obter o produto na forma de um óleo. Dissolveu-se o Óleo em etanol e tratou- 7 -
-se oom uma solução de oloreto de hidrogénio em metanol.
Isolou-se a 11-piperazinil-dibenzo /“b,f7 Z~l»17^iaz<Pina na fo?®a de um sal dicloridrato em oou õeroa de 88% de rendimento, p.f. 1O3~1O5°C (amaoiamento), 135-14O°C (deoomposição).
o) ll-Oloro-dibenzo/^b^Z /~l,47tiazepina
Carregou-se um frasco de fundo redondo de 2 litros de oapaoidade equipado com um agitador magnétioo e um oondensador de refluxo com uma entrada de azoto, oom 115,0 g (0,506 mol) de dibenzo^bjf/ ^-l,£Ztiazepina-ll(10-H)ona, oxioloreto de fósforo 700 ml (7,5 mol) e N,N-dimetilanilina 58,0 g (0,313 mol). Aqueceu-se a suspensão cinzenta sob refluxo moderado utilizando uma manta de aquecimento. Após 6 horas de aquecimento, deixou-se a solução âmbar resultante arrefecer para a temperatura ambiente (18-25°C) e analisou-se por cromatografia de camada fina (TLC) usando plaoas de sal de sílica, reveladas com éter-hexano (1}1) e fez-se a detecção com luz ultravioleta. A análise revelou o imino oloreto desejado, R^=0,70, e ausência de laotama de partida.
Removeu-se o exoesso de oxioloreto de fósforo a pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. Dissolveu-se o resíduo de xarope castanho em 1500 ml de tolueno, tratou-se oom 500 ml de uma mistura de gelo-água e agitou-se durante 30 minutos. Separou-se a fase de tolueno, lavou-se duas vezes oom 200 ml de água e seoou-se oom sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por filtração, ooncentrou-se o filtrado a pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo para se obter o imino cloreto bruto na forma de um sólido amarelo olaro: 115,15 g (92,6% de rendimento); ponto de fusão (pf) 106-108°C.
(d) Dibenzo/*b, f7 /~1.47tiazepina-ll(10H)ona.
Aqueceu-se a 65°C áoido polifosfórico (1,2 mol) e adioionou-se com agitação o 2-(feniltio)fenilcarbamato de fenilo (0,16 mol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C + 5°C e manteve-se a esta temperatura durante 6 horas. Arrefeoeu-se a mistura reaccional para cerca de 80°C e adioionou-se água lentamente (1,5 1). Após arrefecer para a temperatura ambiente filtrou-se o produto na forma de um sólido esbranquiçado, lavou-se bem com acetona e secou-se. 0 rendimento obtido foi de cerca de 87%.
(e) 2-(?eniltio)fenilcarbamatode fenilo
Dissolveu-se o difenilsulfureto de 2-amino (0,4 mol) em tolueno (500 ml) e arrefeceu-se para 50. Adicionou-se lentamente cloroformato de fenilo (0,24 mol) em tolueno (50 ml) à soluçflo agitada num período de uma horu. Quando terminou a adiç&o, iniciou-se a adição simultânea de cloroformato de fenilo (0,24 mol) em tolueno (50 ml) e uma soluçfio aquosa de hidróxido de sódio (0,3 mol) e carbonato de sódio (0,35 mol) (200 ml).
Após terminar a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Desprezou-se a fase aquosa e lavou-se a fase orgânica com áoido clorídrico diluído. Seoou-ee a fase orgânica em sulfato de magnésio. Após filtração removeu-se o tolueno a pressão reduzida. A reoristalizaçSo do resíduo de hexano produziu o uretano com oerca de 90% de rendimento.
Exemplo 2 (a) 11-/“4-/2-(2-hidroxietoxi)etil7-l-piperazinil7-dibenzo
J /l»47tiazepina.
Combinaram-se 11-piperazinildibenzo /~b,f7 4/l,£7'tiazePÍna (°»í mol), carbonato de sódio (0,18 mol), iodeto de sódio (0,016 mol) e 2-cloroetoxietanol
(0,108 mol) em conjunto en tolueno (250 ml) e N-raetilpirrolidona (55 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo uurante 24 horas. Arrefeceu-ee a mistura reaccional e lavou-ae com água (1 x 175 ml, 2 x 60 ml). Secou-se a fase orgânica por destilação azeotrópioa. Adicionou-se uma solução de ácido fumárico (0,06 mol) em etanol (110 ml) à solução de tolueno a 6O-7O°C. Arrefecendo cristalizou o sal hemifumarato e isolou-se por filtração com rendimento de 75%, p.f. 172-173°C.
(b) ll-2iperazinildibenzo/~b,f7 /‘l,47tiazepina
Preparou-se a 11-piperazinildibenzo ^lj^/tiazepina como descrito no Exemplo 1 com a exoepçSo de o produto da fase (b) não ter sido isolado na forma do sal dicloridrato, mas ter sido utilizado direotamente na fase (a) na forma de óleo.
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES- 1« Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou de um seu sal, caracterizado por fazer-se reagir um composto de fórmula IIIII oom um oompoeto da fórmula IIIX-CH2-CH2-0-GH2-CH20H (III) na qualX é um átomo ou grupo substituível por um anião e, em seguida quando o composto de fórmula I é, obtido na forma de uma base e se pretende um sal, fazer-se reagir o referido composto de fórmula I obtido na forma de uma base com um ácido para se obter um sal e quando o composto de fórmula I é obtido na forma de um sal e se pretende uma base, tr.tar-se o referido oompoeto oom a fórmula I obtido na forma de um sal oom uma base.- 2* 1 caracterizado por em que X representa loxi ou tosiloxi.Processo de acordo oom a reivindicação se utilizar um oomposto de fórmula III um átomo de halogéneo ou um grupo tnesiProcesso de acordo com a reivindicação- 3» - 11 -
- 2 oaracterizado por se utilizar ura compoeto de fórmula III na qual X representa ura átorao de oloro.- 4» -Processo de acordo oom qualquer das reivindioações anteriores caraoterizado por se efectuar a reacção a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.- 5» -Processo de acordo cora a reivindicação
- 4 caraoterizado por se efectuar a reacção à temperatura de refluxo da mistura reacoional,- 6s -Processo de acordo cora qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se efectuar a reacção na presença de um hidrooarboneto aromático, solvente orgânioo polar ou aprótico.- 7§ -Processo de acordo com a reivindicação
- 6 caracterizado por se efectuar a reacção na presença de um éter de di(alquilo C^_g) oo® ura ponto de ebulição superior a 50°C, um aloanol ou dimetilformamida, acetato de butilo, metil etil cetona, metil isobutilcetona, N-metil-pirrolidona, tetrahidrofurano ou dioxano.- 12 - 8» Processo de acordo com as reivindicações 6 ou 7 caracterizado por se efectuar a reacçSo na presen ça de benzeno, tolueno, n-propanol, isobutanol, éter t-butil metílioo, étet t-amil metílico ou acetato de etilo.- 90 Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se efectuar a reacçao na presença de tolueno e N-metil pirrolidona.- 10 a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se efectuar a reacçao na presença adicional de um halogeneto de metal alcalino.- 11» Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por se efectuar a reacçao na presença de iodeto de sódio.A requerente declara que 0 primeiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 10 de Março de 1987,sob ο ηδ. 8705574.
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