PT86820B

PT86820B - Processo para a preparacao de novos compostos derivados do tetrazol com actividade antihipercolesterolemica

Info

Publication number: PT86820B
Application number: PT86820A
Authority: PT
Inventors: John J Wright; Sing-Yuen Sit
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1988-02-24
Publication date: 1995-03-01
Also published as: CN1026110C; FI96601C; DK174822B1; SE8800638D0; WO1988006584A1; LU87144A1; MX9202847A; CA1328268C; NL8800465A; NO880809D0; FR2612924A1; IT1216751B; IE880501L; MY103214A; HU900669D0; ATA46188A; ES2010246A6; HU896737D0; HUT47259A; FI880869A0

Description

EPÍGRAFE: Processo para a preparaçao de novos compostos derivados de tetrazol com actividade antifiper colesteromélica

INVENTORES: John J. Wright, Sing-Yuen Sit,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris

de 20 de Março de 1883.
U.S.A.	, 25	de	F evereiro	de	1987,	sob	O NQ. :	: 018,542
U.S.A.	, 18	de	'Fevereiro	de	1988,	sob	O N°. :	; 151,513

INRI. MOO Π3 RF 15732 “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DO TETRAZOL COM ACTIVIDADE ANTI-HIPERCOLESTEROLÉMICA.“

REFERÊNCIA A UM PEDIDO DE PATENTE DE INVENÇÃO RELACIONADA

O presente pedido de patente de invenção constitui uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana co-pendente N° 018 542, dos mesmos inventores e depositada em 25 de Fevereiro de 1987.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Campo da invenção

A presente invenção fornece novos compostos tetrazólicos que são inibidores potentes da enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase e, consequentemente, úteis no tratamento ou prevenção de hipercolesterolemia, hiperiipoproteinemia e aterosclerose. A presente invenção fornece também novos processos para a preparação de compostos tetrazólicos e de certos compostos intermédios utilizados na preparação dos primeiros.

2. Descrição da descoberta

Os produtos de fermentação naturais, a Compactina (R igual a um átomo de hidrogénio) descrita por A. Endo, et al., em Joumal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976) e Mevinolina (R igual a um grupo metilo) descrita por A.W. Alberts, et al., em J. Proó. Natl. Acad. Sei. E.U.A., 77, 3957 (1980) são agentes anti-hipercolesterolémicos muitos activos que limitam a biossíntese do colesterol mediante inibição da enzima HMG-CoA-redutase, a enzima essencial e reguladora da colesterogénese em mamíferos, incluindo o homem. A Compactina (R igual a um átomo de hidrogénio) e a

Mevinolina (R igual a um grupo de metilo; também conhecida como lovastatina) apresentam as estruturas seguintes:

Compactina, R = H

Mevinolina, R = CH3

Inúmeros compostos sintéticos estruturalmente relacionados, úteis no tratamento da hipercolesterolemia, têm também sido descritos em patentes de invenção e outras publicações. Os trabalhos de síntese de maior similitude são os seguintes:

A patente de invenção norte-americana N° 4 198 425, publicada em 15 de Abril de 1980 da autoria de S. Mistui, et al., descreve novos derivados de mevalonoiactona úteis no tratamento de hiperiipidemia de fórmula geral

A

na qual A representa uma ligação directa ou um grupo metileno, etileno, trimetileno ou viniieno e R3, R4 e R5 representam diferentes substituintes.

O pedido de patente de invenção europeia EP 24 348, publicada em 4 de Março de 1981, descreve novos compostos hipocolesterolémicos e hipolipémicos com a estrutura

A

HO.

£ · na qual A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; E representa uma ligação directa ou um grupo -CH2-, -(CH2)2-> -(CH2)3- ou -CH=CH-; R-j, R2 e R3 representam, cada um, diferentes substituintes e os ácidos di-hidroxilados correspondentes resultantes da abertura hidrolítica do núcleo da lactona.

A patente de invenção norte-americana N° 4 375 475, concedida em 1 de Março de 1983 da autoria de A.K. Willard, et al,, descreve essencialmente as mesmas estruturas, sendo concordante com o pedido de patente de invenção europeia N° 24 348 mencionada antes.

O pedido de patente de invenção europeia EP 68 038, publicada em 5 de Janeiro de 1983, descreve e reivindica um enantiómero trans desdobrado de fórmula

um processo para a sua preparação e para a preparação de composições farmacêuticas que o contêm e o ácido dr-hidroxilado correspondente ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

O pedido de patente de invenção internacional WO 84/02131 publicada em 7 de Junho de 1984, descreve análogos de mevalonolactona de fórmula geral

na qual um dos símbolos R e Rq representa um grupo de fórmula geral

e o outro representa um grupo alquilo C-|_g primário ou secundário, cicloalquilo Cj_g ou fenik(CH2)nS ^x representa um grupo -CH=CH- ou um grupo de fórmula geral -(ΟΗ₂)π-; n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; Z representa um grupo

R₆ de fórmula geral -CH-CH2-C-CH2-COOH e R4, R5, Rs_a e Rg representam diferenOH OH tes substituintes.

O pedido de patente de invenção internacional WO 84/02903, publicada em 2 de

Agosto de 1984, descreve análogos de mevalonolactona de fórmulas gerais

(1B) em que X representa um grupo de fórmula geral -(CH2)rr ^ou

n representa zero ou o número inteiro 1, 2 ou 3 e ambos os símbolos q representam zero ou um representa zero e o outro representa o número inteiro 1 e Z representa

R₆ um grupo de fórmula geral -CH-CH2-C-CH2-COOH.

OH OH

O pedido de patente de invenção europeia EP-142 146, publicada em 22 de Maio de

1985, descreve análogos oxo de agentes anti-hipercolesterolémicos similares à mevinolina de fórmula geral

na qual E representa um grupo -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -(CH2)3-; e Z representa um grupo de fórmula geral

D

em que as linhas a tracejado representam possíveis ligações duplas, existindo eventualmente uma ou duas dessas ligações.

Em J. Med. Chem,, 28, 347-358 (1985), G. E. Stokker, et al., relatam a preparação e o ensaio de uma série de ácidos 3,5-di-hidroxipentanóicos 5-substituídos e de derivados destes ácidos.

Em J. Med. Chem., 29, 159-169 (1985), W. F. Hofíman, et al., descrevem a preparação e o ensaio de um grande número de ácidos 7-(arilo substituldo)-3,5-di-hidroxi-6-heptenóicos (heptanóicos) e de lactonas derivadas destes compostos. Um dos compostos preferidos nas séries relatadas apresenta a seguinte estrutura

Cl

Em J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986), G. E. Stokker, et al., relatam a síntese de uma série de ácidos 7-(3,5-(1 ,T-bifenil) di-substituído-2-il]-3,5-di-hidroxi-6-heptenóicos e de lactonas derivadas desses ácidos. Dois dos compostos preferidos relatados neste artigo apresentam as estruturas seguintes

Na patente de invenção norte-americana N° 4 613 610, concedida em 23 de Setembro de 1986, J.R. Wareing descreve análogos pirazólicos de mevalonolactona e seus derivados úteis no tratamento de hiperiípoproteinemia e de aterosderose de fórmula geral

na qual X representa um grupo -CH=CH-, -CH=CH-CH2- ou -CH2-CH=CH- ou um grupode fórmula geral -(CH2)rn ⁿ representa zero ou o número 1, 2 ou 3; e Rj, R2, R3, R4> R5, ^6· R7 θ 2 representam diferentes substituintes.

Nenhuma das patentes e dos artigos citados revela ou sugere a possibilidade de preparar compostos de acordo com a presente invenção. Embora exibindo uma potente acção inibidora da HMG-CoA, o único esboço estrutural que incorpora um núBAD ORIGINAL ] cleo tetrazólico nos compostos de acordo com a presente invenção difere substancialmente dos trabalhos citados antes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a novos compostos de fórmula geral

(I) na qual R-j, R2, R3, R4, Rs_t R6. tet, n e A têm os significados definidos antes, que sendo inibidores potentes da enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG

-CoA)-redutase são úteis no tratamento de hipercolesteroiemia, hiperiipoproteinemia e aterosclerose. A presente invenção fornece também compostos intermédios úteis e processos para a sua preparação e processos para preparação de compostos de fórmula geral I.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece novos compostos tetrazólicos inibidores da enzima HMG-CoA-redutase que são úteis no tratamento de hipercolesteroiemia, hiperlipoproteinemia e aterosclerose e que apresentam a fórmula geral (I)

na qual

R-j e Rq representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-|_4, alcoxi C-|_4 ou trifluorometilo;

R2> ^r3. ^r5 ^{e r}6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou al· coxi C-|_4;

tet representa um grupo de fórmula geral

em que R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqul· lo C-|_4, alcoxi(C-|_4)-alquilo inferior ou (2-metoxietoxi)metilo;

n representa zero ou 0 número inteiro 1 ou 2, inclusive;

A representa um grupo de fórmula geral

em que X representa um átomo de oxigénio ou um grupo hidroxi e Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo éster hidrolisável ou um catião capaz de formar um sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção fornece também processos para a preparação de compostos de fórmula geral I e de compostos intermédios utilizados na preparação dos primeiros.

Os termos alquilo 04.4“, alquilo C-|_g e alcoxi C-;_4 quando utilizados na presente invenção e nas reivindicações (a não ser que 0 contexto exija outro termo) significam grupos alquilo ou alcoxi de cadeias lineares ou ramificadas como, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo, etc.. De preferência, estes grupos comportam 1 a 4 átomos de carbono e, preferivelmente, 1 a 2 átomos de carbono. A expressão alquilo inferior no substituinte alcoxi(C-}_4>-alquilo inferior quando utilizada na presente invenção e nas reivindicações significa grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, de preferência 2 átomos de carbono. Caso não seja fornecida outra indicação para determinado caso particular, 0 termo halogéneo quando utilizado na presente memória descritiva e nas reivindicações representa um átomo de cloro, flúor, bromo ou iodo,enquanto o termo “halogeneto quando utilizado na presente memória descritiva e nas reivindicações representa o anião de um cloreto, brometo ou iodeto. A expressão um catião capaz de formar um sal não tóxico aceitável em farmácia quando utilizada na presente memória descritiva e nas reivindicações inclui sais não tóxicos de metais alcalinos como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio ou magnésio, sais de amónio e sais derivados de aminas não tóxicas como, por exemplo, triafquilaminas, a dibenzilamina, a piridina, a N-metil-morofolina, a N-metil-piperidina e outras aminas que se utilizam para formar sais derivados de ácidos carboxílicos. Caso não seja fornecida outra indicação, a expressão “função éster hidrolisável, quando utilizada na presente memória descritiva e nas reivindicações, inclui uma função éster aceitável sob o ponto de vista fisiológico e hidrolisável em condições fisiológicas como, por exemplo, um grupo alquilo fenil-metilo ou pivaloiloximetilo.

Nos compostos de fórmula geral I, considera-se que todas as ligações duplas se encontram na configuração trans, isto é, (E), como indicado nas fórmulas estruturais utilizadas na presente memória descritiva e nas reivindicações.

Porque os compostos de acordo com a presente invenção podem possuir um ou dois átomos de carbono assimétricos, a mesma invenção inclui todas formas enantioméricas e diastereoisoméricas possíveis dos compostos de fórmula geral I, como se descreve na presente memória descritiva e nas reivindicações. Os compostos de fórmula geral I que comportam dois centros de assimetria podem produzir quatro estereoisómeros possíveis designados por enantiómeros RR, RS, SR e SS; estes quatro estereoisómeros consideram-se todos incluídos no âmbito da presente invenção. Especrficamente, os compostos de fórmula geral I com dois átomos de carbono assimétricos que comportam dois grupos hidroxi nas posições 3 e 5, podem dar origem a quatro estereoisómeros possíveis que se designam por estereoisómeros (3R, 5S), (3S,5R), (3R,5R) ou (3S,5S). Quando utilizado na presente memória descritiva e nas reivindicações, o termo (±)-eritro inclui uma mistura de enantiómeros (3R,5S) e (3S,5R), e o termo *(±)-treo inclui uma mistura de enantiómeros (3R.5R) e (3S,5S). A utilização de uma única designação, tal como (3R.5S), destina-se a incluir a maioria dos estereoisómeros. As formas lactona dos compostos de fórmula geral I exibem também dois átomos de carbono assimétricos nas posições 4 e 6, podendo os quatro estereoisómeros resultantes designar-se por estereoisómeros (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) ou (4S,6S). Quando utilizado na presente memória descritiva e nas reivindicações a expressão lactona trans* inclui uma mistura de enantiómeros (4R,

6S) e (4S,6R) enquanto a expressão lactona eis incluirá uma mistura de enantiómeros (4R,6R) e (4S,6S). As misturas de isómeros podem separar-se nos isómeros individuais de acordo com métodos conhecidos per se como, por exemplo, uma cristalização fraccionada, uma cromatografia de adsorção ou outros processos de separação apropriados. Os racematos resultantes podem separar-se em antípodas, utilizando técnicas convencionais, após a introdução de grupos apropriados capazes de formarem sais como, por exemplo, mediante a formação de uma mistura de sais diastereoisoméricos com agentes opticamente activos capazes de formarem sais, separação da mistura em sais diastereoisoméricos e conversão dos sais separados nos compostos livres. As formas enantioméricas possíveis podem também separarse por fraccionamento utilizando colunas de cromatografia líquida de alta resolução quiral.

Quando se pretende preparar o isómero (+) dos compostos de fórmula geral I, pode desdobrar-se o isómero (±), obtido por síntese de acordo com a presente invenção, mediante métodos de resolução que os entendidos na matéria bem conhecem. Para exemplificar uma técnica de separação nesta classe geral de compostos, a patente de invenção norte-americana N° 4 375 475, concedida em 1 de Março de 1983 a A. K. Willard, et al., descreve o desdobramento de uma lactona trans (±) racémica com d-(+}-a-metil-benzilamina em excesso (ou a 1-(-)-a-metil-benzilamina correspondente), separando as duas aminas diastereoisoméricas resultantes e hidrolisando-as, por exemplo, até à formação do sal de sódio correspondente. Utilizando métodos convencionais, o sal resultante pode depois converter-se no ácido, no éster ou na lactona correspondente. Os enantiómeros opticamente activos dos compostos de fórmula geral I podem preparar-se, de preferência, mediante técnicas de síntese estereoselectiva, algumas da quais são descritas na presente memória descritiva. A utilização de reagentes opticamente activos em associação com compostos intermé13 dios apropriados descritos na presente memória descritiva, permite a obtenção do enantiómero pretendido de um composto de fórmula geral I.

Uma vez que os compostos de fórmula geral I parecem conter quantidades variáveis de dissolvente como determinado, principalmente, por análise elementar, a presente invenção pretende incluir produtos de solvatação dos compostos de fórmula geral I. Em alguns casos parece que estes produtos podem considerar-se produtos de solvatação verdadeiros, enquanto que em outros casos os produtos podem apenas reter dissolvente, casualmente, ou apresentarem-se como uma mistura de produto de solvatação e de produto que reteve casualmente uma certa quantidade de dissolvente. O agente de solvatação preferido é a água e preferivelmente uma a três moles de água. Os Exemplos descritos na presente memória mostram, quando necessário, a quantidade de dissolvente determinada por análise elementar e os pontos de fusão apresentados são os dos produtos de solvatação caso não seja fornecida outra indicação.

Nos composto de fórmula geral I os símbolos R-|, R2, R3, R4, R5 e Rg representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de haiogéneo ou um grupo alquilo Ci_4 ou alcoxi 0-^.4. De preferência, R-| e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R2, R3, R5 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo ou metoxi e, preferivelmente, R-j e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R2, R3, Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou metoxi. De preferência, n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, preferivelmente o número inteiro 1. De preferência, tet representa um grupo 1H-tetrazol-5-ilo ou 1-substituinte-1H-tetrazol-5-ilo. Mais preferivelmente, tet representa um grupo 1-metil·-1H-tetrazol-5-ilo, Ι-βίΠ-ΙΗ-ίβίΓθζοΙ-δ-ίΙο, 1-πιβΙϊΙ-βίΐΙ-1Η-ΙβίΓ3ζο4514

-ilo ou 1-(2-metoxietoxi)metil-1H-tetrazol-5-ilo e, mais preferivelmente, tet representa um grupo 1-metiHH-tetrazot-5-ilo. O símbolo X representa, de preferência, um átomo de oxigénio ou um grupo hidroxi, preferivelmente, um grupo hidroxi. O símbolo Rg representa, de preferência, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-j.g ou um catião aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O símbolo Rg representa, de preferência, um catião aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, especialmente um catião de sódio ou de potássio.

Nos compostos de fórmula geral I na qual A comporta dois átomos de carbono assimétricos que incluem um grupo hidroxi, prefere-se o isómero eritro, sendo o isómero preferido o isómero (3R,5S). Nos compostos de fórmula geral I na qual A comporta dois átomos de carbono assimétricos na forma lactona, prefere-se o isómero trans, sendo o isómero mais preferido o isómero (4R,6S).

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se utilizando técnicas diversas, preferivelmente partindo de compostos de fórmula geral

(lia) (llb) em que R-j e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo Ci_4, alcoxi C-1^4 ou triflurometilo; R2, R3,

Rõ ^e ^6· representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-|_4 ou alcoxi C^; e R7 representa um grupo alquilo C-|^4, alcoxi(C-|_4)-alquilo inferior, (2-metoxietoxi)metilo ou um grupo representado pelo símbolo Ry_a, representando Ry_a um grupo trifenilmetilo.

Os compostos de fórmulas gerais lia e llb podem preparar-se a partir de benzofenonas de fórmula geral III eventuaimente substituídas, mediante condensação aldólica até à obtenção de olefinas de fórmula geral IV tetra-substituídas e conversão em estéres tetrazólicos de fórmula geral V, seguindo-se uma alquilação do radical tetrazólico e redução do grupo éster nos compostos de fórmulas gerais VI e VII com oxidação subsequente dos álcoois resultantes de fórmulas gerais VIII e IX, como se pode observar no Esquema Reaccional 1.

Esquema Reaccional 1

Esquema Reaccional 1 (continuação)

lia

No Esquema Reaccional 1 os símbolos R-j, Rp, R3, R4, R5, R5 e R7 têm os significados definidos antes. As benzofenonas de fórmula geral III eventualmente substituídas, podem preparar-se submetendo à reacção geral e bem conhecida de Friedel Crafts um fenilo substituído, utilizando como catalisador ácidos de Lewis como, por exemplo, 0 cloreto de alumínio no seio de tetracloreto de carbono a uma temperatura próxima de 0°C. Um grande número de benzofenonas subtituídas são compostos conhecidos, encontrando-se a sua preparação descrita em trabalhos científicos, enquanto muitas outras podem adquirir-se no mercado. Por exemplo, muitos dos compostos iniciais de fórmula geral III estão descritos por G. Olah em FriedeFCrafts and Related Reactions, Vol. 3, Parte 1 e 2, Interscience Publishers, Nova York, 1964 e aí referenciados. A reacção de Friedel Crafts pode dar origem a uma mistura de benzofenonas, a qual uma vez obtida se pode separar por técnicas convencionais.

Uma benzofenona apropriada de fórmula geral III pode tratar-se com cianoacetato de etilo no seio de uma mistura de dissolventes contendo ácido acético glacial e um dissolvente orgânico tal como o benzeno ou b tolueno na presença de um catalisador, de preferência, a β-alanina. Esta reacção processa-se à temperatura de refluxo do dissolvente, formando-se com a água produzida uma mistura azeotrópica que se elimina com um dispositivo de Dean-Stark ou um dispositivo similar até à preparação final de uma olefina tetra-substituída de fórmula geral IV. No composto resultante de fórmula geral IV, converte-se depois 0 grupo nitrilo em um radical tetrazólico heterocíclico de um composto de fórmula geral V mediante utilização de uma reacção com azidotributilestanho puro ou no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, o benzeno, 0 tolueno ou o xileno, à temperatura de refluxo do dissolvente.

O composto 1H-tetrazólico resultante de fórmula geral V é depois eventualmente alquilado, utilizando diversos agentes de alquilação, mediante métodos que os entendl· dos na matéria bem conhecem. Assim, pode tratar-se o composto 1 H-tetrazólico de fórmula geral V com uma base forte tal como o hidreto de sódio, no seio de um dissolvente não reactívo como, por exemplo, o benzeno, o tolueno, o éter etílico ou a Ν,Ν-dimetilformamida ou no seio de uma mistura destes dissolventes, a uma temperatura compreendida entre -30°C e, aproximadamente, 50°C e depois com um agente de alquilação como, por exemplo, o iodeto de metilo, o iodeto de etilo, o bromotrifenil-metano ou outro similar ou com isobutileno na presença de um ácido forte tal como o ácido sulfurico. A temperatura não constitui um factor crítico, dependendo, na generalidade, do agente de alquilação utilizado. Esta alquilação não especifica produz uma mistura isomérica de produtos alquilados que se podem separar utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, uma cristalização ou uma cromatografia, de modo a obterem-se os compostos tetrazólicos 1-substituídos de fórmula geral VI ou os compostos tetrazólicos 2-substituídos de fórmula geral VII pretendidos.

Os entendidos na matéria devem ter em atenção que a associação de condições reaccionais com um agente de alquilação específico pode dar origem, predominantemente, a um isómero. Por exemplo, quando o composto de fórmula geral V na qual R-j e R4 representam um átomo de ftuoro em posição para e R2, R3, R5 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, a alquilação desse composto com isobutileno dá origem, predominantemente, a um tetrazol sob a forma de isómero 2 como se demonstra no Exemplo 32. Altemativamente, as condições da reacção de alquilação podem variar, obtendo-se os compostos tetrazólicos pretendidos de fórmulas gerais V) e VII em proporções variáveis entre, aproximadamente, 1:1 e, aproximadamente, 5:1. Quando se pretende preparar compostos de fórmula geral I na qual R7 representa um átomo de hidrogénio, prefere-se a alquilação de um composto de fórmula geral V com um grupo protector tal como um grupo trifenikmetilo. Nes te caso, produz-se predominantemente o isómero 2 do composto de fórmula geral VII como se demonstra no Exemplo 106. A remoção subsequente do grupo protector dará depois a origem a um composto de fórmula geral I na qual R7 representa um átomo de hidrogénio. Assim, os entendidos na matéria facilmente compreenderão que as quantidades relativas de produtos alquilados de fórmulas gerais VI e VII podem ser influenciadas pelas condições reaccionais e pelos reagentes utilizados.

Os estéres tetrazólicos de fórmulas gerais VI e VII podem converter-se depois, em associação sob a forma de uma mistura ou, de preferência, individualmente após separação utilizando técnicas convencionais até à obtenção de álcoois de fórmulas gerais VIII e IX repectivamente, utilizando uma série de reacções conhecidas. De acordo com uma dessas vias reaccionais hidroiisa-se, inicialmente, um composto de fórmula geral VI utilizando métodos convencionais, tal como uma hidrólise alcalina, isto é, utilizando o hidróxido de lítio, o hidróxido de potássio ou 0 hidróxido de sódio. Converte-se depois 0 ácido resultante (isto é, Exemplo 5) em um cloreto de acilo (Exemplo 6A) mediante reacção com um reagente como, por exemplo, o cloreto de oxalilo em cloreto de metileno à temperatura de refluxo e reduz-se 0 cloreto de acilo resultante com um agente redutor, de preferência, o hidreto de alumínio e de lítio no seio de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C, para se obterem álcoois de fórmula geral VIII. Os álcoois de fórmula geral IX podem preparar-se a partir de um éster de fórmula geral VII, utilizando uma série de reacções similares às utilizadas para converter os estéres de fórmula geral VI em álcoois de fórmula geral VIII. Altemativamente, e de preferência, os álcoois de fórmulas gerais VIII e IX podem preparar-se em uma única fase a partir dos estéres correspondentes de fórmulas gerais VI e VII, mediante redução com agentes redutores tal como o hidreto de diisobutilalumínio, no seio de um dissolvente inerte que não sofre redução tal como 0 cloreto de metileno e a baixas temperaturas, de preferência a uma temperatura próxima de -78°C.

A mistura de álcoois alíiicos de fórmulas gerais VIII e IX pode ser facilmente oxidada utilizando agentes de oxidação convencionais como, por exemplo, o cloroformato de piridínio, no seio de um dissolvente não reactivo, de preferência, no seio de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Mais preferivelmente, os álcoois alíiicos de fórmulas gerais VIII e IX separados, podem oxidar-se individualmente, do mesmo modo, para se obterem os aldeídos alíiicos correspondentes de fórmulas gerais Ha e llb.

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se a partir de compostos de fórmulas gerais lia ou llb mediante diversos esquemas reaccionais alternativos via diferentes classes de compostos intermédios novos. Os entendidos na matéria devem ter em atenção que a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n represente zero ou o número inteiro 1 ou 2 envolverá, necessariamente, três novos aldeídos como compostos intermédios. Assim se se pretender preparar compostos de fórmula geral I na qual n representa zero, então submeter-se-á o composto de fórmula geral Ha ou llb a uma alquilação aniónica apropriada, como se descreveu na presente memória descritiva. Contudo se se pretender preparar compostos de fórmula geral I na qual n represente o número inteiro 1 ou 2 realizar-se-ão então reacções de Wittig apropriadas, de modo a prepararem-se os novos aldeídos homólogos necessários de fórmulas gerais X e XI para a preparação do isómero 1 e os aldeídos de fórmulas gerais XII e XIII para a preparação do isómero 2, como se mostra nos Esquemas Reaccionais 2 e 3, respectivamente.

Esquema Reaccional 2

lia

Esquema Reaccional 3

XIII

Nos Esquemas Reaccionais 2 e 3, os símbolos R-j, R2, R3, R4, Rg, Rg e R7 têm os significados definidos antes, podendo R7 simbolizar também um grupo representado pelo símbolo R7_a, representando R7_a um grupo trifenil-metilo. Por exemplo, no Esquema Reaccional 2, pode tratar-se um aldeído alílico de fórmula geral lia com trifenil-fosforanilideno-acetaldeído no seio de um dissolvente não reactivo tal como 0 benzeno, 0 tolueno, o tetra-hidroftirano, 0 1,2-dimetoxietano ou outro similar. A temperatura reaccional não constitui um factor crítico, podendo a reacção realizar-se a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente. Por conveniência, prefere-se realizar a reacção à temperatura de refluxo. Os entendidos na matéria devem ter em atenção que as condições reaccionais e 0 número de equivalentes de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído utilizados por equivalente de um composto de fórmula geral lia, constituem um factor crítico. Se se utilizar apenas um ou um pouco mais do que um equivalente de reagente de Wittig, mas as condições reaccionais como, por exemplo, 0 tempo, a temperatura, 0 modo de adição, etc., não forem convenientemente controladas, poderá produzir-se uma mistura de um dieno-aldeído de fórmula geral X e de um trieno-aldeído de fórmula geral XI. A proporção de aldeídos de fórmulas gerais X e XI dependerá, naturalmente, das condições reaccionais utilizadas. Em um exemplo específico descrito na presente memória descritiva, o Exemplo 8, prepara-se uma proporção aproximada de 9:1 de aldeídos de fórmulas gerais X e XI a partir do aldeído correspondente de fórmula geral lia. A reacção de Wittig pode utilizar-se também para auxiliar na reacção selectiva e separação de compostos, mediante a utilização de uma quantidade de reagente de Wittig inferior a um equivalente, para se obter a maior parte do dieno-aldeído de fórmula geral X. Por exemplo, a utilização de meio equivalente de reagente de Wittig, como descrito no Exemplo 69, fornece o dieno-aldeído de fórmula geral X pretendido e 0 aldeído de fórmula geral I la que não reagiu, o qual pode agora separar-se mais facilmente. A reacção realiza-se, de preferência, com aproxl· madamente um equivalente de reagente de Wittig sob condições reaccionais controladas como, por exemplo, as descritas no Exemplo 77, para se obter o dieno-aldeído de fórmula geral X pretendido sem qualquer quantidade detectável (por RMN) do trieno-aldeído homólogo. Contudo, se se pretender preparar trieno-aldeídos de fórmula geral XI, então a reacção do aldeído de fórmula geral Ha realiza-se com pelo menos dois equivalentes de reagente de Wittig ou, altemativamente, faz-se reagir um dieno-aldeído de fórmula geral X com um equivalente adicional de reagente de Wittig, para se obterem trieno-aldeídos de fórmula geral XI. Assim, os entendidos na matéria facilmente compreenderão que a preparação dos aldeídos homólogos pretendidos de fórmulas gerais X e XI em que n representa o número inteiro 1 ou 2, respectivamente, pode controlar-se utilizando, eventualmente, a quantidade de reagente de Wittig e as condições reaccionais apropriadas.

A conversão de um aldeído de fórmula geral llb no dieno-aldeído homólogo correspondente de fórmula geral XII ou no trieno-aldeído de fórmula geral XIII, como se mostra no Esquema Reaccional 3, pode realizar-se por técnicas similares às descritas antes para a preparação de aldeídos de fórmulas gerais X e XI. Deve ter-se em atenção que alguns dos aldeídos dos Esquemas Reaccionais 2 e 3, similares a aldeídos vinílicos, são facilmente separados, enquanto a separação de outros se torna mais difícil. Em casos específicos, em que os aldeídos se separavam dificilmente pelos sistemas cromatográficos utilizados na presente memória descritiva, utilizou-se uma mistura de aldeídos, por exemplo, aldeídos de fórmulas gerais X e XI, na fase seguinte em que a separação e recolha dos compostos dieno e trieno se pode realizar mais facilmente por cromatografia ou outras técnicas convencionais.

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo hidroxi, podem preparar-se a partir de um composto de fórmula geral Ha, llb, X, XI, XII ou XIII, utilizan do a via reaccional geral descrita no Esquema Reaccional 4. Para permitir o debate sobre o assunto, todos os aldeídos dos Esquemas Reaccionais 2 e 3 estão associados em uma fórmula e são designados como compostos de fórmula gerai XIV na qual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e R-j, R2, R3, R4, R5 e R5 têm os significados definidos antes.

Esquema Reaccional 4

No Esquema Reaccional 4, os penúltimos compostos intermédios de fórmula geral XV na qual Rg representa um grupo éster hidrolisável como, por exemplo, um éster metílico, etílico ou t-butílico, podem preparar-se a partir de um aldeído de fórmula geral XIV mediante reacção com o dianião do éster acetoacetato formado in situ, por exemplo, de acordo com a técnica descrita nos Exemplos 10 e 90. Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o tetrahidrofurano, a temperaturas baixas compreendidas entre -78°C e, aproximadamente, 0°C, de preferência entre, aproximadamente, -78°C e -40°C até, fundamentalmente, à conclusão da reacção. Se se preparar um composto de fórmula geral XV a partir de uma mistura de aldeídos de fórmula geral XIV, então a separação bem como a recolha dos compostos de fórmula geral XV, especiaimente quando n representa o número inteiro 1 ou 2, podem conseguir-se vantajosamente nesta fase por técnicas convencionais.

O cetona-éster de fórmula geral XV pode reduzir-se até à obtenção de um éster dl· hidroxílico de fórmula geral la mediante redução do radical cetona, utilizando agentes redutores bem conhecidos como, por exemplo, hidreto de boro e de sódio, hidreto de cianoboro e de sódio, hidreto de boro e de zinco, disiamil-borano, diborano, amónio-borano, t-butilamina-borano, piridina-borano, hidreto de tri-s-butit-boro e de iítio ou outros agentes redutores similares que não reduzem nem hidroiisam o radical éster carboxílico. Esta redução realiza-se, de preferência, de um modo estereoespecífico, mediante uma redução estereoespecífica de duas fases, de modo a maximizar a produção do isómero entro preferido do composto de fórmula geral I. A redução estereoespecífica de um composto de fórmula geral XV realiza-se com alquil· -boranos tri-substituídos, de preferência com ο Ιπβί^όοΓβηο ou alcoxidialquiUjoranos, de preferência com ο ΠΊβΙοχΐΰϊβΙ^Ι)θΓ3ηο ou o etoxidietil·borano fTetrahedron Letters, 28,155 (1987)] a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente,

-70°C e, aproximadamente, a temperatura ambiente. O complexo produzido é depois reduzido com hidreto de boro e de sódio a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -50°C e, aproximadamente, -78°C no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o tetra-hidrofurano, o éter etílico ou o 1,2-dimetoxietano, de preferência, o tetra-hidrofurano. A redução é depois concluída pela adição de metanol. O composto resultante de fórmula geral la, preparado por redução estereoespecífica, comporta dois átomos de carbono assimétricos com o grupo hidroxi em uma configuração entro. Assim, a redução do radicai cetona sob condições como as utilizadas na presente invenção produz, principalmente, isómeros eritro dos compostos de fórmula geral la e apenas uma pequena quantidade de isómeros treo menos pretendidos. A razão entre isómeros eritro/treo produzidos variará de acordo com o composto específico e as condições reaccionais utilizadas. Normalmente, esta proporção estará compreendida entre, aproximadamente, 9,1 e 9,8 : 0,2. Contudo, a utilização de uma redução não específica produzirá, normalmente, uma mistura de isómeros (1:1). Contudo, a mistura de isómeros pode separar-se e purificar-se por técnicas convencionais e converter-se depois em compostos de fórmula geral I utilizando uma técnica convencional que os entendidos na matéria bem conhecem.

Os compostos de fórmula geral I na qual A é definido pelo símbolo X que representa um grupo hidroxi e Rg que representa um átomo de hidrogénio (Ic), um grupo éster hidrolisável (la) ou um catião capaz de formar um sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (Ib) ou na qual A se apresenta sob a forma de uma lactona (Id), podem preparar-se e, eventualmente, interconverterem-se como se mostra no Esquema Reaccional 5.

L.

bad original

No Esquema Reaccional 5, os símbolos R-|, R2, R3, R4, R5, R6, tet e n têm os significados definidos antes, Rg representa um grupo éster hidrolisável e M⁺ representa um catião. A preparação de um composto de fórmula geral Ib a partir de um composto de fórmula gera) la realiza-se, de preferência, mediante hidrólise alcalina com bases como, por exempio, 0 hidróxido de sódio, 0 hidróxido de potássio ou 0 hidróxido de lítio, no seio de um dissolvente orgânico tal como 0 tetra-hidrofurano, 0 etanol ou 0 metanol, a uma temperatura compreendida entre 0°C e, aproximadamente, 50°C. A forma do catião é, normalmente, determinada pelo catião correspondente do hidróxido utilizado. Contudo, o catião pode eventualmente trocar-se por outro catião mediante tratamento com resinas permutadoras de ióes.

Os compostos de fórmula geral Ic podem ciclizar-se até à obtenção da lactona correspondente de fórmula geral Id mediante métodos convencionais de lactonização, por exemplo, mediante aquecimento do ácido no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como 0 benzeno, 0 tolueno ou o xileno e remoção da água produzida mediante a formação de uma mistura azeotrópica ou mediante tratamento do composto de fórmula geral Ic no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, 0 tolueno, o benzeno, o éter etílico ou 0 cloreto de metileno com um ácido tal como '0 ácido p-toluenosulfónico na presença de um agente de exsicação como, por exemplo, o sulfato de sódio, o sulfato de magnésio ou peneiros moleculares. A reacção de lactonização realiza-se, de preferência, mediante a activação do radical carboxílico com uma carbodiimida, tal como se descreveu nos Exemplos, e no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, de preferência, no seio de cloreto de metileno ou acetato de etilo, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, para se obter uma lactona de fórmula geral Id. Quando na fórmula geral Ic se esta-belece que a configuração estereoquímica relativa dos dois átomos de carbono que comportam grupos hidroxi, é uma configuração eritro, então a lactonização produzirá a lactona trans preferida de fórmula geral Id, caso contrário a lactonização produzirá uma mistura de lactonas trans e cis.

A lactona resultante de fórmula geral Id pode, eventualmente, hidrolisar-se com um ácido ou uma base para se obterem compostos de fórmulas gerais Ib ou Ic, respectivamente, ou a lactona pode hidrolisar-se na presença de um álcool para se obterem compostos de fórmula geral la.

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio na definição de substituinte A, podem produzir-se por reacção de um aldeído apropriado de fórmula geral XIV com um fosfonato de fórmula geral XVI, como se pode observar no Esquema Reaccional 6.

Esquema Reaccional 6

. XIV o 0 OH 0

CH^O | OR och₃

XVI

No Esquema Reaccional 6, os símbolos R·;, R£> R3, R4, R5, Rg. tet e n têm os significados definidos antes e Rg representa um grupo éster hidrolisável. A preparação de um composto de fórmula geral le pode realizar-se de acordo com a técnica descrita no Esquema Reaccional 6, no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como 0 acetonitrilo, 0 cloreto de metileno, 0 clorofórmio, 0 tetra-hidrofurano ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e de preferência à temperatura ambiente, na presença de uma base orgânica apropriada. Bases orgânicas apropriadas incluem aminas terciárias tais como a trietilamina, a N-metikmorfolina, a N-metikpiperidina, 0 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (“DABCO), o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (“DBU), 0 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) ou outras similares. O composto resultante de fórmula geral le na qual Rg representa um grupo éster hidrolisável pode hidrolisar-se, eventualmente, mediante métodos convencionais, para se obterem compostos de fórmula geral I na qual 0 grupo representado pelo símbolo Rg se converte em um substituinte representado pelo símbolo Rg, como descrito na presente memória descritiva e exemplificado no Esquema Reaccional 5.

Em uma via reaccional alternativa, um exemplo preferido dos compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1, X representa um grupo hidroxi e tet representa um grupo 1-metiHH-tetrazol-5-il pode preparar-se pela técnica descrita no Esquema Reaccional 7.

BAD ORIGINAL $

L

No Esquema Reaccional 7 os símbolos R-j, R2, R3, R4, R5 e Rg têm os significados definidos antes, Rg representa um grupo éster hidrolisável, R-jo representa um O

II grupo t-butil-difenil-sililo e Z representa um grupo de fórmula geral -P-(OR^2)2 @R13 ou -P-R13 Χθ em que R-j2 representa um grupo alquilo Ο-|_4, R13 representa um ^r13 grupo fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de cloro ou grupos alquilo C-j_4 e X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo. O sal de fosfónio de fórmula geral XVII ou 0 fosfonato de fórmula geral XVIIa descrito na presente memória descritiva, no pedido de patente de invenção norte-americana N° 018 558, depositada em 25 de Fevereiro de 1987 e na continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana N°___ ______(CT-1890A), depositada em__________________(simultaneamente) pelos inventores da presente invenção e pelos nossos colegas Neelakantan Balasubramanian e Peter J. Brown, podem reagir com um aldeído silllico protegido de fórmula geral XVIII, composto este preparado pelas técnicas descritas em Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) e também no pedido de patente de invenção norte-americana N° 4 571 428, para se obter um composto protegido de fórmula geral XIX comportando um grupo sililo. Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como 0 tetra-hidrofurano ou a Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de uma base forte como, por exemplo, a lítio-diisopropilamida, o n-butil-lítio ou 0 t-butóxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -78°C e, aproximadamente, 0°C. Dos compostos de fórmula geral XIX podem separar-se depois, facilmente, os grupos sililo, utilizando técnicas bem conhecidas como, por exemplo, as que utilizam ácido fluorídrico a 48% e, de preferência, com fluoreto de tetrabutilamónio no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como 0 tetra-hidrofurano ou 0 acetonitrilo, para se obterem compostos eritro de fórmula geral If, os exemplos de maior preferência dos compostos de fórmula geral la. O substituinte representado pelo símbolo Rg pode converter-se depois em um substituinte representado pelo símbolo Rg, como descrito na presenta memória descritiva e exemplificado no Esquema Reaccional 5.

Quando se pretende preparar, na sua maioria, um estereoisómero de um composto de fórmula geral I, é preferível utilizar compostos iniciais ópticamente puros. As diversas técnicas que se podem utilizar para preparar um isómero de um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo hidroxi, estão exemplificadas nos Esquemas reaccionais 8, 9 e 10. O isómero de maior preferência de um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral

OH OH O é o isómero (3R,5S) e o isómero de maior preferência de um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral

OH é o isómero {4R.6S). Deve ter-se em atenção que é necessário existir apenas uma das definições do símbolo A citadas antes para os compostos de fórmula geral I, uma vez que os mes-mos podem interconverter-se como se mostra no Esquema Reaccional 5. Para exemplificar a utilização de componentes iniciais ópticamente puros, a preparação de um exemplo preferido de compostos de fórmula geral I, tal como o isómero (3R,5S) de compostos de fórmula geral If, mediante três vias de síntese, está exemplificada nos Esquemas Reaccionais 8, 9 e 10.

Esquema Reaccional 8

Composto de Formula XVII +

XXII

(3R,5S) Composto de

Formula If

(4R,6s) Comoosto de

Formula Ig

No Esquema Reaccional 8 os símbolos R-|, R2, R3, R4, R5 e Rg têm os significados definidos antes e R^g representa um grupo t-butikdifenil-sililo. Os compostos iniciais de fórmula geral XX e XXII são compostos conhecidos, encontrando-se a sua preparação descrita em Tetrahedron Letters, 23, 4305 (1982) e na patente de invenção norte-americana N° 4 613 610, respectivamente. Os compostos de fórmulas gerais XVII ou XVI la podem fazer-se reagir com compostos de fórmula geral XX no seio de um dissolvente orgânico inerte para se obterem os compostos de fórmula geral XXI que se podem depois hidrolisar com um ácido no seio de uma mistura de dissolventes contendo ácido acético, tetra-hidrofurano ou água, seguindo-se uma oxidação moderada com cioroformato de piridínio no seio de cloreto de metileno para se obter a lactona trans pretendida de fórmula geral XXIII. Altemativamente, a lactona trans de fórmula geral XXIII pode preparar-se, directamente, mediante a condensação de um composto de fórmula geral XVII e de um composto de fórmula geral XXII. A eliminação de radicais sililo com ácido fluorídrico a 48% no seio de acetonitrilo, e de preferência com fluoreto de tetrabutilamónio, produz enantiomeros (4R,6S) dos compostos de fórmula geral Ig que se podem depois converter, eventualmente, em enantiomeros (3R,5S) de compostos de fórmula geral If.

Esquema Reaccional 9

CHO

Ψ

A segunda via estereoespecífica é apresentada no Esquema Reaccional 9 em que Rt, R2, R3, R4, R5 e Rg têm os significados definidos antes, Rg representa um grupo éster hidrolisável e R-jq representa um grupo t-butil-dimetil-siliio. O dieno-aldeído de fórmula geral Xa pode tratar-se com cianeto de sódio e converter-se a cianohidrina consequentemente produzida em um derivado de tetra-hidropiranilo (THP) de fórmula geral XXIV. Os compostos de fórmula geral XXVI podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral XXIV, inicialmente tratado com uma base forte como, por exemplo, 0 n-butil-lítio, com um iodo-éster de fórmula geral XXV. A preparação de uma iodo-hidrina protegida opticamente pura de fórmula geral XXV na qual R-| 0 representa um grupo t-butil-dimetil-sililo e Rg representa um grupo metilo, encontra-se descrita em Tetrahedron Letters, 25, 2951 (1985). A remoção dos grupos protectores pode realizar-se por hidrólise ácida para se obter um ceto-álcool de fórmula geral XXVII. A redução estereoespecífica de um composto de fórmula geral XXVII, utilizando hidreto de boro e de sódio/trietikborano ou hidreto de boro e de sódio/um alcoxidialquil-borano, como referido antes, pode utilizar-se para reduzir 0 grupo 5-ceto até à obtenção do composto químico estereo (5S) pretendido para se obter um enantiómero (3R,5S) de um composto de fórmula geral If. Assim, 0 Esquema Reaccional 9 fornece um método para a preparação do isómero (3R,5S) dos compostos de fórmula geral I mediante utilização de compostos iniciais opticamente puros de fórmula geral XXV que permitem a obtenção de um átomo de carbono apropriadamente _substituído em posição 3 que conduz à redução estereoespecífica da função 5-ceto.

Esquema Reaccional 10

XXIX

Esquema Reaccional 10 (continuação)

(3R.5S) Composto de Fórmula If

A terceira via estereoespecífica está apresentada no Esquema Reaccional 10 em que R-|, R2, R3, R4, Rs, Re θ R9 têm os significados definidos antes. O composto inicial de fórmula XXVIII é conhecido, encontrando-se a sua preparação descrita em Tetrahedron Letters, 25, 5031 (1984). O composto de fórmula XXVIII trata-se, inicialmente, com uma base não nucleofllica, de preferência com lítio-diisopropilamida no seio de um dissolvente inerte tal como ó tetra-hidrofurano, fazendo reagir depois 0 enolato obtido com um aldeído alílico de fórmula geral Xa para se obter um éster trifenilico de fórmula geral XXIX. Quando 0 composto de fórmula geral XXIX é tratado com metóxido de sódio no seio de metanol, pode separar-se um éster metílico de fórmula geral XXX. Quando o éster metílico de fórmula geral XXX reage com 0 aníão de acetato de t-butilo formado in situ com uma base não nucleofllica como, por exemplo, lítio-diisopropilamida, obtem-se, consequentemente, um ceto-éster de fórmula geral XXXI. Altemativamente, a preparação de um composto de fórmula geral XXXI pode realizar-se tratando-se, directamente, o éster trifenilico de fórmula geral XXIX com o anião do éster t-butílico. A redução estereoespecífica da função ceto resultante de fórmula geral XXXI com hidreto de boro e de sódio/trietil-borano ou hidrato de boro e de sódio/um alcoxidialquikborano como descrito antes, pode utilizar-se para se obter o enantiómero (3R,5S) de um composto de fórmula geral If. Consequentemente, o Esquema Reaccional 10 fornece um método para a preparação de isómeros (3R,5S) de um composto de fórmula geral I, utilizando um composto inicial opticamente puro de fórmula geral XXVIII que fornece o átomo de carbono apropriadamente substituído na posição 5, permitindo a redução estereoespecífica da função 3-ceto. Em um exemplo específico descrito na presente memória descritiva em que R-| e R4 representam, cada um, um átomo de flúor e R2, R3, R5 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, descreve-se um método de preparação de um composto de fórmula geral If que é na sua quase totalidade o enantiómero (3R.5S).

Em um aspecto preferido da presente invenção os compostos de fórmula geral I exibem a estrutura

R' na qual

R-| e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^, alcoxi Cj_4 ou triflurometilo;

R2> ^r3. ^r5 ^{e R}6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-]^ ou alcoxi C-|_4;

n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 inclu-sive;

A representa um grupo ou um grupo de fórmula

X OH 0 geral _

0R^tí na qual X representa um átomo de oxigénio ou um grupo hidroxi e

R3 representa um átomo de oxigénio, um grupo éster hidrolisável ou um catião capaz de formar um sal não tóxico aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico;

R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j_4, alcoxi(Ci_4)-aiquilo inferior ou (2-metoxietoxi)metilo.

Em um aspecto mais preferido da presente invenção os compostos de fórmula geral I apresentam a seguinte estrutura

na qual Rf, R2, R3, R4, R5 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo ou metoxi; R7 representa um grupo alquilo C-|_4; e Rs representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-|_g ou um catião capaz de formar um sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em um aspecto particularmente preferido R7 representa um grupo metilo.

Em um outro aspecto de maior preferência de acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I apresentam a estrutura

na qual R-j, R2, R3, R4, R5 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo ou metoxi; e R7 representa um grupo alquilo C^. Em um aspecto particularmente preferido R7 representa um grupo metilo.

Como demonstrado até ao momento, os compostos particularmente preferidos da presente invenção são (a) 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dhhidroxi-8-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo, (b) Ácido 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-( 1 -metit-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, (c) 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metiHH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio, (d) Enantiómero (3R,5S) do ácido 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il}-6,8-nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (e) Enantiómero (3R.5S) de 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio, (f) Trans-6-[4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxh2H-piran-2-ona, (g) Enantiómero (4R.6S) da trans-6-[4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3~butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (h) Ácido 11,11-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-10-(1-metiM H-tetrazol-5-il)-6,8, 10-undecatrienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (i) 11,11-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-10-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8,1O-undecatrienoato de sódio, (j) trans-e-^.é-bis^fluorofeniiJ-S-^-metil^H-tetrazol-S-ilH.S-butadienilJ-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-pjran-2-ona, (k) Ácido 9,9-Ρΐ8(4-ΑυοΓθίβηϊΙ)-3,ί>^Ι-^Γθχϊ-8-(2-ΓηβΙίΙ-2Η-ΙβΐΓ3ζοΙ-5-ί1)-6,8-ηοη3dienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (!) 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio, (m) Ácido 9,9-bis(4-fluorofenil)-3-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (n) 9,9-bis(4-fluorofenil)-3-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadienoato de sódio, (o) Ácido 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-[1-(1-metil-etil)-1H-tetrazol-5-il}-6,8-nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (p) 9,9-bis(4-fluorofenil>-3,5-di-hidroxi-8-[1 IH-tetrazol-5-il}-6,8-nonadienoato de sódio, (q) 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-cii-hidroxi-8-[1-(1-metil-etil)-1 H-tetraxol-5-il]-6,8-nonadienoato de etilo, (r) Ácido 9,9-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (s) 9,9-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8nonadienoato de sódio, (t) Ácido 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dkhidroxi-8-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (u) 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-etiHH-tetrazo^5-il)-6,8-nonadienoato de sódio, (v) Ácido 9,9-bis(2,4-dimetikfenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (w) 9,9-bis(2,4-dimetil-fenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio, (x) Ácido 9,9-όί3(4-11υοΓθίβηίΙ)-3,5-ΰΗΐΊϊόΓθΧϊ-8-[1-(2-πιβΙοχίβίοχί)-ΠΊβίίΙ-1Η-ίβίΓ3zol-5-il]-6,8-nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (y) 9,9-ϋί3(4-ΑυοΓθΪ6ΠίΙ)-3,5-όί-ΝΰΓθχΙ-8-[1-(2-ΠΊβϊοχίβΙοχί)Γη6ΐίΙ-1Η-Ιβ{ΓΗΖθΙ-5-ίΙ}-6,8-nonadienoato de sódio, (z) Ácido 9,9-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-3₎5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (aa) 9,9-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadienoato de sódio, (bb) Ácido 9,9-όΪ3(2-ΑυοΓθ-4-πβί^ίβηίΙ)-3,5^μΜΓθχί-8-(1-™βίΐΜΗ4βΐΓ3ΖθΙ-5-ίΙ)-6,8-nonadienóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (cc) 9,9-bis(2-fluoro-4-metikfenil)-3,5-dkhidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadienoato de sódio.

Em um outro aspecto, a presente invenção fomece novos-compostos intermédios dè fórmula geral

CHO (XIV) na qual R-j e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-|_4, alcoxi Cj_4 ou trifluorometilo; R2, R3, R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-|_4 ou alcoxi C-|_4; tet representa um grupo de fór mula geral ou

; n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, inclusive; e R7 representa um grupo alquilo C-;_4, alcoxi(C-;_4)-alquiio inferior ou (2-metoxietoxi)metilo ou um grupo de fórmula gera! Ry_a na qual Ry_a representa um grupo trifenikmetilo.

Em um outro aspecto preferido, os compostos de fórmula geral XIV apresentam a estrutura

CHO na qual R-j e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-|_4, alcoxi C-|_4 ou trifluorometilo; R2, R3, R5 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-|_4 ou alcoxi C1.4; n representa zero ou 0 número inteiro 1 ou 2, inclusive; e R7 representa um grupo alquilo C-|_4, aicoxi(C-|_4)-alquilo inferior ou (2-metoxietoxi)metilo.

Em um outro aspecto preferido, os compostos de fórmula geral XIV exibem a estrutura

na qual R-j, R2, R3, R4, R5 e Rô representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo ou metoxi; e R7 representa um grupo alquilo Cj_4. Em um aspecto especialmente preferido, R7 representa um grupo metilo.

Em um outro aspecto de maior preferência, os compostos de fórmula geral XIV exibem a estrutura

na qual R-j, R2, R3, R4, R5 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo ou metoxi; e R7 representa um grupo alquilo C-|_4. Em um aspecto especialmente preferido, R7 representa um grupo metilo.

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece novos compostos intermédios de fórmula geral (XV)

na qual R-j e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-|_4, alcóxi C-|_4 ou trifluorometilo; R2, R3, R5 e R6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-|_4 ou alcóxi C-j^; n representa zero ou 0 número inteiro 1 ou 2, inclusive; tet representa um grupo de fórmula geral r N-R ou

N— N

R^Z ; R7 representa um grupo alquilo C-|_4, alcoxi(C-;_4)-alquílo inferior ou (2-metoxietoxi)metilo ou um grupo de fórmula geral R7_a na qual R7_a representa um grupo trifenil-metilo; e Rg representa um grupo éster hidrolisável.

Em um aspecto preferido, os compostos de fórmula geral XV apresentam a estrutura

na qual R-j e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-j_4, alcoxi ou trifluorometilo; R2, R3, R5 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi C-|^; n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, inclusive; R7 representa um grupo alquilo C^, alcoxi(C-|_4)-alquilo inferior ou (2-metoxietoxi)metilo; e Rg representa um grupo éster hidrolisável.

Em um aspecto de maior preferência, os compostos de fórmula geral XV exibem a estrutura

na qual R-j, R2> R3, R4, R5 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo ou metoxi; e R7 representa um grupo alquilo C-|_4. Em um aspecto especialmente preferido R7 representa um grupo metilo.

Os compostos de fórmula geral I são inibidores competitivos da enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase, a enzima reguladora da biossíntese do colesterol, e consequentemente, são agentes supressores selectivos da biossíntese do colesterol em animais, incluindo 0 homem. Consequentemente, estes compostos são úteis no tratamento de hipercolesteroiemia, hiperlipoproteinemia e aterosclerose. A actividade biológica dos compostos de formula geral 1 pode ser demonstrada nos três diferentes ensaios biológicos que se seguem.

Ensaio A: Inibição in vitro da HMG-CoA-redutase microssomal:

Utilizando a técnica descrita por Parker, et al., Biochem. Biophys. Res, Commun., 125, 629-635 (1984) preparou-se a forma microssomal totalmente activada e intacta da HMG-CoA-redutase do fígado de ratos (subunidade PM aproximadamente 100.000 daltons) e utilizou-se como fonte da enzima nos ensaios. A actividade da HMG-Coa-redutase foi determinada, essencialmente, pelo método de Shapiro, et al., Biochem. Biophys. Acta., 370, 369-377 (1974), com as modificações introduzidas por Ingerbritsen e Gibson, Meth. Enzymol., 71, 486-497 (1981) excepto que a ^H-mevalonolactona utilizada como padrão interno se adiciona após a conclusão do ensaio. Neste processo, a enzima é doseada medindo a formação do produto, o 1⁴C-mevalonato, a partir do substrato, [3-¹⁴C]-HMG-CoA, na presença de NADPH. Converte-se o ^C-mevalonato na sua lactona e separa-se por cromatografia em camada fina sobre sílica (Whatman LK5D), utilizando como agente de eiuição uma mistura de benzeno/acetona (50:50) na presença de ³H-mevalonolactona como padrão intemo. Estes ensaios realizaram-se sob condições tais que a formação do produto foi linear relativamente ao tempo e concentração da enzima.

Para se determinar a inibição da redutase, incubaram-se os compostos em ensaio dissolvidos em água ou dimetilsulfóxido e diluídos em tampão A (50 mM de cioridrato de imidazol, 250 mM de cloreto de sódio, 1 mM de ácido etilenodiaminatetracético, 1 mM de EGTA, 5 mM de DTT e 20 μΜ de leupeptina, pH = 7,2) com alíquotas de microssomas (80 a 160 pg de proteína em tampão A), seguindo-se a adição de d.l[3-¹⁴C}-HMG-CoA (0,33 mM, 2,0 dpm/picomole) e de NADPH (3,0 mM). No Quadro 1 calculou-se a CI50, a capacidade de inibir metade da redutase, em percentagem, de cada um dos compostos, a partir da linha de regressão linear da diminuição, em percentagem (relativamente ao controlo), da actividade enzimática vs. a concentra ção logarítmica do inibidor, determinada utilizando pelo menos quatro diluições de cada um dos compostos em ensaio doseados em duplicado.

QUADRO 1

Inibição da HMG-CoA-redutase microssomal

Composto do Exemplo N°.

120

126

132 ciso pmolar >330 0,037±0,01 1,09±0,29

5.7

0,16

1,6

0,029

0,58

0,044

0,19

1,4

Ensaio B: Avaliação da biossintese do colesterol utilizando hepatócitos isolados:

A partir de ratos Wistar machos pesando entre 180 e 280 g e alimentados normal· mente ou ingerindo alimentos contendo colestiramina, isolaram-se hepatócitos parenquimatosos intactos utilizando essencialmente o método de perfusão com colagenase como o descrito por Seglen em Methods in Cell Bioloqy (D. Prescott, ed) Vol. 13, pp. 29-83, Academic Press, New York (1976). As preparações celulares utilizaram-se apenas quando a viabilidade excedia 90% (exclusão com azul tripano). A bios síntese do colesterol foi determinada como a incorporação pelos hepatócitos de ³H a partir de [³H]-água em esteróis 3B-hidroxilados totais (celulares mais o meio) como descrito por Ingebritsen, et al., J. Biol. Chem., 254, 9986-9989 (1979). Os esteróis dos hepatócitos e os lipidos, isolaram-se utilizando uma modificação nos métodos descritos por Kates, emTechniques in Lipidoloqy (M. Kates, ed.), pp. 349, 360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972. Para isolar os esteróis extraem-se as células com metanol/clorofórmio/água (2:1:0,8), separa-se a fase clorofórmica e extrai-se com benzeno para eliminar vestígios de água, depois do que se secam sob atmosfera de azoto. Saponifica-se o resíduo à temperatura de 75°C com hidróxido de sódio 0,30N em metanol/água (9:1). Extrai-se depois a mistura alcalina, três vezes, com éter de petróleo, obtendo-se os lipidos não saponificáveis que incluem o colesterol livre bem como o colesterol inicialmente esterificado. Seca-se o extracto sob atmosfera de azoto na presença do colesterol transportador (0,1 mg) e benzeno a 10% e dissoive-se o resíduo em acetona/etanol (1:1). Finalmente, precipitam-se os 3B-hidroxiesteróis com um excesso de digitonina, lava-se o precipitado com acetona, seca-se sob atmosfera de azoto e dissolve-se em tolueno/metanol (1:1). Os esteróis ³H-marcados são quantificados por cintilação líquida e corrigidos relativamente ao rendimento da contagem. Em alguns ensaios adicionou-se 1⁴C-colesterol às extracções iniciais como índice de recuperação, que correspondeu .a uma média de 80 ± 3%.

Para medir a inibição da síntese do colesterol, suspenderam-se alíquotas em duplicado ou triplicado de células isoladas recentemente (100 mg de peso líquido de células em 2,0 ml) em meio essencial mínimo de Eagle contendo carbonato de hidrogénio e de sódio e tampão HEPES, pH 7,35 mais albumina sérica bovina a 2% sob uma atmosfera constituída por 95% de oxigénio e 5% de anidrido carbónico. Pré-incubaram-se as células durante 10 minutos, eventualmente com alíquotas dos com postos em ensaio adicionados sob a forma de soluções aquosas ou soluções de sais de sódio ou sob a forma de lactonas em dimetil-sulfóxido. Nos controlos utilizou-se apenas o veiculo. A cada uma das alíquotas adicionou-se depois [³H]-água (1,0 mCi por ml de volume de incubação) ou 2-¹⁴C-acetato (0,5 pCi por ml de volume de incubação) e incubaram-se as células com agitação durante 60 minutos à temperatura de 37°C. Estas condições produziram incorporação linear relativamente ao tempo de trítio ou ¹⁴C nos esteróis. A CI50 relativamente à inibição da síntese dos esteróis pelos compostos em ensaio, que se apresenta no Quadro 2, foi calculada a partir da curva de regressão linear da inibição, em percentagem (relativamente aos controlos), vs. a concentração logarítmica, utilizando peio menos quatro concentrações do inibidor. Consequentemente, 0 Ensaio B avalia a capacidade das substâncias em ensaio inibirem a síntese intracelular do colesterol.

QUADRO 2

Inibição da biossíntese do coiestreol em hepatócitos isolados

Composto do	CI50
Exemplo N°.	nmolar
12	23,0±11
13	24,0
138	7,4
mevinoíina (lovastatina)	46,0±26

Ensaio C: Inibição aguda in vivo da biossíntese do colesterol em ratos:

Durante pelo menos 7 dias, em horário de iluminação inverso (7 horas da manhã até às 5 horas da tarde, anoitecer), submeteram-se a uma dieta normal (Purina Rat Chow e água, ad libitum) ratos Wistar machos pesando entre 160 e 200 g (dois ra60 tos alojados em cada gaiola). Retiraram-se os alimentos 15 horas antes da administração dos compostos. Os compostos administraram-se às 8 da manhã por intubação intragástrica, utilizando 0,5 a 1,0 ml de soluções em água ou propilenoglicol de sais de sódio, lactonas ou ésteres dos compostos em ensaio. Aos controlos administraram-se volumes iguais do veículo.

Trinta minutos após a administração das substâncias em ensaio, injectaram-se os ratos por via intraperitoneal com 0,9 ml de cloreto de sódio a 0,9% contendo, aproximadamente, 120 pCi por kg de peso do corpo de [1-¹⁴C]-acetato de sódio (1-3 mCi/mmole). Sessenta minutos após o período de incorporação, sacrificaram-se os ratos, recolhendo-se amostras de sangue e os fígados. Recolheram-se alíquotas de plasma (1,0 ml) obtido por centrifugação de sangue tratado com heparina + ácido etilenodiaminatetracético e alíquotas de homogeneizados de fígado (equivalente a 0,50 g de peso líquido de fígado), para determinação dos 3B-hidroxiesteróis radioma rca dos. Para a separação de esteróis a partir de amostras de fígado, seguiu-se o método de Kates como se descreveu antes para a técnica dos hepatócitos (Ensal· o B) enquanto as amostras de plasma se saponificaram, directamente, após a separação dos esteróis precipitados pela digitonina. Quantificaram-se os esteróis marcados com 1⁴C por contagem de cintilação em líquidos (rendimento corrigido). A inibição média, em percentagem, de ¹⁴C incorporado no fígado e no colesterol plasmático, calculou-se para os grupos de animais tratados e comparou-se com os valores médios dos controlos realizados simultaneamente.

Consequentemente, o Ensaio C fornece informação sobre a capacidade das substâncias em ensaio suprimirem, in vivo, a biossíntese de novo do colesterol in vivo em ratos tratados por via oral. Por exemplo, utilizando o Ensaio C, o composto do Exemplo 12 exibiu uma dose inibidora de 50% (DE50) de 0,08 mg/kg quer para 0 colesterol do fígado quer para o colesterol plasmàtico e relativamente ao agente de referência, a mevinolina, obteve-se um valor de DE50 de 0,04 mg/kg, valor comparável aos valores obtidos para a mevinolina utilizando uma técnica similar [Alberts, et ak, Proc. Natl. Acad. Sei., 77, 3957-3761 (1980)].

Os resultados dos Ensaios A, B e C in vitro e in vivo, descritos antes, demonstram que os compostos de fórmula geral I inibem a biossíntese do colesterol e, consequentemente, são úteis no tratamento de hipercolesterolemia.

Em um outro aspecto, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que incorporam, pelo menos, um composto de fórmula geral I em associação com um veículo ou um diluente aceitável em farmácia.

Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um método que permite a inibição da biossíntese do colesterol em um animal doente, caracterizado pelo facto de se administrar ao citado animal uma dose eficaz inibitória do colesterol de, pelo menos, um dos compostos de fórmula geral I.

Para utilização terapêutica, os compostos de fórmula geral I, activos sob 0 ponto de vista farmacológico, administrar-se-ão, na generalidade, sob a forma de composições farmacêuticas que incluem como ingrediente activo essencial, pelo menos, um desses compostos em associação com um veículo sólido ou líquido aceitável em farmácia e, eventualmente, adjuvantes e excipientes também aceitáveis em farmácia, utilizando técnicas padrão convencionais.

Estas composições farmacêuticas podem administrar-se por via oral, parentérica ou por via rectal (supositórios). Pode utilizar-se um grande número de fôrmas farma62 cêuticas. Assim, quando se utiliza um veículo sólido, a preparação pode apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura contendo pós ou grânulos (pellets), ou pastilhas. O veículo sólido pode conter excipientes convencionais tais como agentes de aglutinação, excipientes, lubrificantes de compressão, desagregantes, molhantes ou outros similares. Eventualmente, podem revestir-se os comprimidos com uma película utilizando técnicas convencionais. Quando se utiliza um veículo líquido, a composição pode apresentar-se sob a forma de um xarope, uma emulsão, cápsulas de gelatina mole, um veículo estéril para injecção, uma suspensão líquida eventualmente aquosa ou sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes de se utilizar. As composições líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes espessantes, agentes emulsionantes, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis), agentes conservantes bem como agentes aromatizantes e/ou corantes. Para administração parentérica, um veículo incluirá, normaimente, água estéril, pelo menos em grande parte, embora se possam utilizar soluções de soro fisiológico, soluções de glucose ou outras similares. Também se podem utilizar suspensões injectáveis, caso em que se podem utilizar agentes espessantes convencionais. Às formas de administração por via parentérica podem adicionar-se também agentes conservantes e tampões convencionais e outros agentes similares. Estas composições farmacêuticas preparam-se utilizando técnicas convenientes relativamente à composição pretendida contendo quantidades apropriadas do componente activo, isto é, um composto de fórmula geral I de acordo com a presente invenção.

A dose dos compostos de fórmula geral I dependerá não apenas de factores como o peso do doente e a via de administração mas também do grau pretendido de inibição da biossíntese do colesterol e da potência do composto a utilizar. A decisão relativamente à dose a administrar (e ao número de administrações diárias) depende do médico e pode variar de acordo com a determinação experimental reiativamente às circunstâncias particulares da presente invenção para a inibição ou redução satisfatória da biossíntese do colesterol, contendo cada unidade de dosagem oral o ingrediente activo em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,01 mg/kg e, aproximadamente, 10 mg/kg de peso do corpo, de preferência entre, aproximadamente, 0,05 mg/kg e, aproximadamente, 2 mg/kg de peso do corpo. O ingrediente activo administrar-se-á, de preferência, em doses iguais, uma a quatro vezes por dia. Contudo, na generalidade administra-se uma pequena dose que se aumenta gradualmente até se determinar a dose óptima para o doente submetido a tratamento.

Um método particularmente preferido para a preparação do exemplo de maior preferência de acordo com a presente invenção e que apresenta a fórmula geral

na qual R-j, R2, R3, R4, R5 e Rô têm os significados definidos antes; encontra-se descrito no pedido de patente de invenção norte-americana N° 018 558, concedida em 25 de Fevereiro de 1987 e na correspondente continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana N°__________(CT-1890A), depositada pelos autores da presente invenção em colaboração com os seus colegas Neelakantan Balasubramanian e Peter J. Brown.

Os compostos de fórmula geral llc podem preparar-se por técnicas diversas, de preferência a partir de um composto de fórmula geral

(XXXII) na qual R-μ R2, R3, R4, R5 e Rg têm os significados definidos antes; e R-|-| repre senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi(C-|_6)carbonilo ou metilo.

A utilização dos compostos de fórmula geral XXXII permite a realização de um processo eficiente e selectivo que elimina as misturas de alquilação descritas no Esquema Reaccional 1.

Os compostos de fórmula gera) XXXII podem preparar-se a partir de benzofenonas eventualmente substituídas de fórmula geral III, mediante alquilação com um 1-metil-tetrazol apropriadamente 5-substituído de fórmula geral XXXIII, seguida por desidratação do álcool terciário resultante de fórmula geral XXXIV como se pode observar no Esquema Reaccional 11.

Esquema Reaccional 11

N N-CH_q \ / ³N—N

XXXIII

XXXIV

Ψ

XXXII

No Esquema Reaccional 11 os símbolos R-|, R2, R3, R4, R5, Rg e R-| 4 têm os significados definidos antes. As benzofenonas de fórmula geral III eventuaimente substituídas podem preparar-se pela reacção geral e bem conhecida de Friedel Crafts. Os compostos iniciais de fórmula geral XXXIII na qual Rj-| representa um átomo de hidrogénio podem adquirir-se no mercado, enquanto os compostos iniciais em que R-j -| representa um grupo alcoxi(C-|_g)-carboniio ou metilo podem preparar-se fazendo reagir 0 1,5-dimetil-tetrazol com uma base forte tal como 0 butil-lítio a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -70°C e, aproximadamente, 0°C sendo 0 anião resultante adicionado ou tratado com, de preferência, cloroformato de etilo ou iodeto de metilo, respectivamente, como descrito na presente memória descritiva.

O 1-metil-tetrazol 5-substituído apropriado de fórmula geral XXXlll, pode tratar-se com uma base forte tal como a n-butiUítio, a temperaturas baixas compreendidas entre, aproximadamente, -20°C e, aproximadamente, -78°C, de preferência, entre, aproximadamente, -40°C e, aproximadamente, -78°C, no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, 0 tetra-hidrofurano, o éter etílico, 0 1,2-dimetoxietano ou outro similar. O anião resultante de fórmula geral XXXlll pode tratar-se depois com a benzofenona pretendida de fórmula geral III até à obtenção de álcoois terciários correspondentes de fórmula geral XXXIV.

Os compostos de fórmula geral XXXII podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral XXXIV mediante técnicas de desidratação convencionais. A desidratação pode realizar-se aquecendo um álcool de fórmula geral XXXIV no seio de um dissolvente orgânico inerte apropriado como, por exemplo, o tolueno, 0 benzeno ou 0 xileno com uma pequena quantidade de um ácido orgânico ou mineral tal como 0 ácido p-toluenossulfónico ou 0 ácido sulfúrico na presença de um agente exsicante como, por exemplo, o sulfato de sódio, o sulfato de magnésio, peneiros moleculares, etc., ou de preferência a água produzida é eliminada mediante a formação de uma mistura azeotrópica através de um dispositivo de Dean-Stark ou de um outro dispositivo similar. Altemativamente, pode aquecer-se simplesmente o álcool de fórmula geral XXXIV com sulfato de hidrogénio e de potássio a uma temperatura próxima de 190°C.

No exemplo específico em que R-| ί representa um grupo etoxicarboniio, a reacção do 1-metil-5-tetrazolilacetato de etilo com uma benzofenona de fórmula geral III pode realizar-se na presença de tetracloreto de titânio e de tetracloreto de carbono para se obter directamente, de uma só vez, a olefina correspondente de fórmula geral XXXII.

Os aldeídos preferidos de fórmula geral llc podem preparar-se por técnicas diversas a partir de compostos de fórmula geral XXXII, técnicas essas que dependem apenas do substituinte representado pelo símbolo Rn que se utiliza. Assim, os entendidos na matéria devem ter em atenção que os compostos de fórmula geral XXXII na qual Rn representa um grupo etoxicarboniio (XXXIIa), um átomo de hidrogénio (XXXIIc) ou um grupo metilo (XXXIId) podem converter-se em aldeídos de fórmula geral llc como se demonstra no Esquema Reaccional 12.

Esquema Reaccional 12

XXXII a

V

XXXIIc

No Esquema Reaccional 12, os símbolos R-|, R2, R3, R4, R5 e Rg têm os significados definidos antes. Os álcoois de fórmula geral XXXIIb podem preparar-se, de preferência, de uma só vez, mediante redução de um éster tetrazólico de fórmula geral XXXIla com agentes redutores tal como 0 hidreto de diisobutilalumínio no seio de um dissolvente inerte que não sofre redução tal como 0 cloreto de metileno ou 0 tetra-hidrofurano, a temperaturas baixas, de preferência, a temperaturas próximas de -78°C. Os álcoois alíiicos resultantes de fórmula geral XXXIIb podem oxidar-se depois, facilmente, utilizando agentes de oxidação convencionais tais como 0 cloroformato de piridínio no seio de um dissolvente não reactivo, de preferência, no seio de cloreto de metileno à temperatura ambiente para se obter 0 aldeído pretendido de fórmula geral llc. Os compostos de fórmula geral XXXIIc podem converter-se, directamente, nos aldeídos de fórmula geral llc mediante tratamento do anião de fórmula geral XXXIIc, produzido in situ no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, 0 tetra-hidrofurano ou 0 1,2-dimetoxietano, com uma base forte como, por exemplo, o n-butiUítio com formato de etilo.

Os compostos de fórmula geral llc podem preparar-se também a partir de compostos de fórmula geral XXXI Id mediante tratamento inicial dos compostos de fórmula geral XXXIId com N-bromosuccinimida, na presença de um catalisador tal como 0 azobisisobutironitrilo ou o peróxido de benzoílo, no seio de tetracloreto de carbono, e reacção subsequente do brometo alílico resultante de fórmula geral XXXI le com 2nitropropano utilizando a técnica geral descrita na presente memória descritiva e em Orq. Syn. Coll., Vol, IV, 932. Alternativamente, pode preparar-se 0 brometo alílico de fórmula geral XXXIle a partir de um álcool de fórmula geral XXXIIb mediante tratamento com tetrabrometo de carbono e trifenil-fosfina.

Em uma técnica alternativa e preferida para a preparação de compostos de fórmula geral If obtêm-se compostos intermédios de fórmulas gerais XVII e XVIIa como se pode observar no Esquema Reaccional 13.

Esquema Reaccional 13

No Esquema Reaccional 13 os símbolos R-μ R2, R3, R4, R5, Rg, Ri2> R13 θ X têm os significados definidos antes. O brometo alílico de fórmula geral XXXIle pode reagir, de um modo convencional, com fosfinas como, por exemplo, a trifenikfosfina, no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, 0 ciclo-hexano, para se obter um sal de fosfónio de fórmula geral XVII. Altemativamente, pode fazer-se reagir um brometo alílico de fórmula geral XXX!le, de um modo convencional, com fosfitos como, por exemplo, 0 fosfito de trimetilo ou 0 fosfito de trietilo, ambos puros ou no seio de um dissolvente orgânico inerte, mas de preferência puros, para se obterem os fosfonatos de fórmula geral XVI la.

Os compostos intermédios de fórmula geral XVII ou XVI la podem converter-se depois em compostos de fórmula geral If mediante uma série de reacções apresentadas no Esquema Reaccional 7.

Um outro método especialmente preferido para a preparação de compostos de fórmulas gerais If e Ig de acordo com a presente invenção, consiste na utilização de compostos intermédios de fórmulas gerais

essencialmente na forma cis em que R^g e R17 representam, cada um, um grupo alquilo C-|_4 ou R-jg e R-17 representam, considerados conjuntamente com 0 átomo de carbono a que estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo e R-l 9 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_4 ou um catião de um metal. A preparação e a utilização dos compostos de fórmulas gerais XXXVa e

XXXVb encontra-se descrita no pedido de patente de invenção norte-americana N° _____________(CT-1928), depositada (simultaneamente) por William T. Han e John J. Wright.

Os 1,3-dioxanos substituídos de fórmulas gerais XXXVa e XXXVb e outros compostos similares descritos na presente memória descritiva, podem conter também dois átomos de carbono assimétricos nas posições 4 e 6, como se demonstra seguidamente, podendo os quatro estereoisómeros resultantes designar-se por estereoisómeros (4R.6S), (4S,6R), (4R,6R) e (4S,6S). Quando utilizada na presente memória descritiva, a expressão 1,3-dioxano trans* pretende incluir uma mistura de enantiómeros (4R,6R) e (4S,6S), enquanto a expressão 1,3-dioxano cis* pretende incluir uma mistura de enantiómeros (4R,6S) e (4S,6R). Uma vez que o enantiómero preferido das lactonas de fórmula geral Ig apresenta, por acaso, a mesma designação estereoisomérica (4R,6S) do enantiómero mais preferido dos compostos intermédios 1,3-dioxanos, inclui-se a designação adicional de “trans* ou de ‘cis* para evitar qualquer confusão possível.

Os compostos de fórmulas gerais XXXVa e XXXVb podem preparar-se fazendo reagir um aldeído de fórmula geral XXXVI com um éster do ácido acetoacético e fazendo reagir depois uma cetona ou um cetal com um composto de fórmula geral XXXVIII, seguindo-se uma hidrólise do 1,3-dioxano resultante de fórmula geral XXXIX, e separando eventualmente o ácido de fórmula geral XXXX como se mostra no Esquema Reaccional 14.

Esquema Reaccional 14

0 * CH/^^^OR¹⁸ xxxvi

R¹⁵ OH 0 0 _R1 R¹⁸

R¹⁵ OH OH 0

XXXVII

XXXVIII

R^1S

R¹^/*¹⁷or*o xxxx

XXXVa »16 _R17

R _R1S O^^o o

XXXIX _r15 CT^O 0 _R1 ,λλΛ H

XXXXI

XXXVb

No Esquema Reaccional 14, os símbolos R14 e R-jg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j.g ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogêneo ou grupos alquilo Ci_4, alcoxi Cj_4 ou trifluorometiio; R-| g representa um éster hidrolisável; m representa zero ou 0 número inteiro 1 e R-|g e R-j7 têm os significados definidos antes. Pode preparar-se um cetoéster de fórmula gera) XXXVII fazendo reagir um éster do ácido acetoacético com um aldeído de fórmula geral XXXVI mediante técnicas que os entendidos na matéria bem conhecem no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, 0 tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 0°C e, aproximadamente, -78°C, na presença de uma base como, por exemplo, o hidreto de sódio, a litio-diisopropilamida e 0 n-butiklítio.

Os materiais iniciais de fórmula geral XXXVI na qual m representa zero ou 0 número inteiro 1, são compostos conhecidos ou podem preparar-se, facilmente, utilizando métodos conhecidos. Os materiais iniciais de fórmula geral XXXVI na qual m representa 0 número inteiro 1, podem preparar-se também fazendo reagir compostos de fórmula geral XXXVI na qual m representa zero com reagentes de Wittig como, por exemplo, o acetaldeído de trifenil-fosforanilideno ou através de outros métodos que os entendidos na matéria bem conhecem. Os entendidos na matéria devem ter em atenção que a configuração relativa da ligação dupla (m=0) ou das ligações duplas (m=1) nos compostos iniciais de fórmula geral XXXVI pode ser trans, cis ou misturas destas duas configurações. As quantidades relativas de cada um dos isómeros geométricos (E) ou (Z) dependerá dos produtos disponíveis no comércio ou das condições reaccionais utilizadas na preparação. Em um exemplo específico descrito na presente memória descritiva, utilizou-se uma mistura contendo principalmente um isómero trans (E). Embora uma pequena percentagem do outro isómero possa estar presente através das reacções apresentadas no Esquema Reaccional 14, é evidente para os entendidos na matéria que a quantidade relativa dos isómeros não constitui um factor crítico, uma vez que a ligação dupla é oxidada e consequentemente eliminada na reacção de ozonólise.

Mediante redução do grupo cetona com agentes redutores bem conhecidos, pode reduzir-se um cetoéster de fórmula geral XXXVII até à obtenção de um di-hidroxiéster de fórmula geral XXXVIII. Esta redução realiza-se, de preferência, de um modo estereoespecífico através de uma redução estereoespecífica de duas fases, de modo a aumentar a produção do isomero eritro preferido do di-hidroxiéster de fórmula geral XXXVIII. Esta redução estereoespecífica realiza-se com alquikboranos tri-substituídos, de preferência, trietif-borano ou tri-n-butil-borano ou alcoxidialquikboranos, de preferência com o metoxidietil-borano ou o etoxidietil-borano fTetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -70°C e, aproximadamente, a temperatura ambiente. O complexo resultante é depois reduzido com hidreto de boro e de sódio a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -50°C e, aproximadamente, -78°C no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o éter etílico e o 1,2-dimetoxietano, de preferência o tetra-hidrofurano. A reacção é depois concluída mediante a adição de metanol e, eventualmente, de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio e de um tampão. Alguns dos compostos de fórmula geral XXXVIII são bem conhecidos e encontram-se descritos nas patentes de invenção norte-americanas N^os4 248 889 (concedida em 3 de Fevereiro de 1981) e 4 650 890 (concedida em 17 de Março de 1987).

Os compostos de fórmula geral XXXIX, podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral XXXVIII fazendo reagir uma cetona tal como a 2-propanona, a 376 pentanona, a ciclopentanona ou a ciclo-hexanona no seio de um dissolvente orgânico inerte apropriado como, por exemplo, o tolueno, o benzeno ou o xileno a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente utilizado, na presença de uma pequena quantidade de um ácido orgânico, mineral ou de uma resina como, por exemplo, o ácido p-toluenossulfónico ou o ácido sulfúrico e eliminar eventualmente a água resultante com um agente de exsicação como, por exemplo, o sulfato de sódio ou o sulfato de magnésio ou peneiros moleculares ou mediante a formação de uma mistura azeotrópica que se elimina através de um outro dispositivo de Dean-Stark ou de um dispositivo similar. A reacção de um composto de fórmula geral XXXVIII com uma cetona, pode também realizar-se na ausência de um dissolvente. Altemativamente, a reacção descrita antes dos compostos de fórmula geral XXXIX, pode realizar-se com um cetal como, por exemplo, o 2,2-dimetoxipropano, o 1,1-dimetoxiciclo-hexano ou outro similar.

Os compostos de fórmula geral XXXVa na qual R-jg representa um éster hidrolisável, de preferência, um grupo alquilo C-|_4, podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral XXXIX mediante oxidação do grupo olefínico até à obtenção de um grupo aldeído, utilizando métodos convencionais. Altemativamente, hidrolisa-se inicialmente um composto de fórmula geral XXXIX até à obtenção de um composto de fórmula geral XXXX que se oxida depois até à obtenção de um composto de fórmula geral XXXVa na qual R-|g representa um átomo de hidrogénio. Um método de oxidação especialmente apropriado consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral XXXIX ou XXXX no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o metanol, acetato de etilo ou o cloreto de metileno, com ozono a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -50°C e, áproximadamente, -78°C. Quando a reacção com ozono se encontra concluída, o que é evidente pela cor da mistura reaccional, o ozoneto intermédio é decomposto pela adição de um agente redutor suave como, por exemplo, o sulfito de dimetilo ou a trifenil-fosfina, obtendo-se o aldeído pretendido de fórmula geral XXXVa.

Os aldeídos çis-(4R,6S) preferidos de fórmula geral XXXVb podem preparar-se a partir do ácido racémico correspondente de fórmula geral XXXX mediante métodos de separação convencionais como, por exemplo, uma cristalização fraccionada após a introdução de um grupo apropriado capaz de formar sais. A mistura resultante de sais diastereoisoméricos que se forma com um agente opticamente activo capaz de formar sais como, por exemplo, a (1 S,2R)-efedrina ou a a-metil-benzilamina é separada, sendo o sal desdobrado e separado convertido em um composto de fórmula geral XXXVb. Como agente capaz de formar sais utiliza-se de preferência a (1S,2R)-efedrina e como método de separação a cristalização fraccionada. Este desdobramento pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência, no seio de uma mistura de dissolventes alcoólicos/hidrocarbonados como, por exemplo, uma mistura de hexano/metanol, em que o sal desdobrado pode cristalizar-se nessa solução. Quando pretendido, pode converter-se um ácido de fórmula geral XXXVb em um sal em que R-| 9 representa um catião de um metal ou em um éster hidrolisável em que R19 representa um grupo alquilo C-;_4.

Os compostos anti-hipercolesterolémicos de fórmulas gerais XXXXIVa, XXXXIVb e Ig mais preferidos podem preparar-se a partir de um composto de fórmula geral XXXVa ou XXXVb através de técnicas gerais descritas na presente memória descritiva e no pedido de patente de invenção norte-americana N°____________(CT-1928), depositada________________(simultaneamente) por William T. Han e John J. Wright.

A utilização de aldeídos de fórmula geral XXXVa é demonstrada no Esquema Reaccional 15 e a utilização de aldeídos quirais de fórmula geral XXXVb apresenta-se no Esquema Reaccional 16.

Esquema Reaccional 15

XVII oo xvila

XXXVa t

XXXXIVa

XXXXII

Composto de Fórmula Ig

Esquema Reaccional 16

XXXXIVb (4R,6S) Composto de Fórmula Ig

Nos Esquemas Reaccionais 15 e 16, os símbolos Rj, R2, R3, R4, R5 e Rg têm os significados definidos antes e Z representa um grupo de fórmula geral —P—(OR-|2)2 ^ou —^p—^R13 X® ^em M^e ^r12 representa um grupo alquilo C^, ^R13

R-l 3 representa um radical fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de cloro ou grupos alquilo Cj_4 e X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo. A preparação de um sal de fosfónio de fórmula geral XVII ou de um fosfonato de fórmula geral XVIIa é descrita, na presente memória descritiva, no Esquema Reaccional 13. A reacção de um composto de fórmula geral XVII ou XVIIa com um composto de fórmulas gerais XXXVa ou XXXVb, para se obter um composto de fórmula geral XXXXII ou XXXXIII, respectivamente, em que Rj9 representa um grupo alquilo C-j_4, pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, o tetra-hidrofurano ou a Ν,Ν-dimetií-formamida na presença de uma base forte tal como 0 n-butiUítio a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -50°C e, aproximadamente, -78°C. Quando a reacção de um composto de fórmula geral XVII ou XVIIa se processa com um outro composto de fórmula geral XXXVa ou XXXVb em que Rig representa um átomo de hidrogénio, utilizam-se, de preferência, dois equivalentes de uma base forte como, por exemplo, 0 n-butiUítio. AJternativamente, pode preparar-se 0 sal de um composto de fórmula geral XXXVa ou XXXVb e tratar-se depois 0 composto resultante com um outro composto de fórmula geral XVII ou XVIIa e uma uma base forte. Os entendidos na matéria conhecem bem métodos de adição, formação de sais e preparação de iletos. Os compostos tetrazólicos de fórmula geral XXXXII ou XXXXIII podem desproteger-se facilmente utilizando técnicas bem conhecidas como, por exemplo, a que utiliza um ácido fraco tal como 0 ácido clorídrico 0,2N ou 0 ácidD clorídrico 0,5N no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o tetra-hidrofurano para se obterem compostos eritro de fórmula geral XXXXIVa ou compostos (3R,5S) de fórmula geral

XXXXIVb que se podem depois converter em compostos trans de fórmula geral Ig ou compostos (4R.6S) de fórmula geral Ig utilizando uma técnica convencional que os entendidos na matéria bem conhecem.

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece pró-fármacos dos compostos preferidos de fórmula geral I com a estrutura seguinte

(XXXXV) na qual R-;, R2, R3, R4, R5 e Rg têm os significados definidos antes; R20 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-|_g ou um catião de um metal; e R21 representa um grupo alquilo C-|_g, hidroxi-alquilo C-|_g, fenil-alquilo C-|_g, hidroxifenil-alquilo C-|_g, amido-alquilo C^-g, alcoxi(C-|_g)carbonil-alquilo C-|_g, imidazol-4-il-alquilo Cj.g, alquil(C-j_g)tio-alquilo C-|_g ou indol-3-il-alquilo C-|_g em que 0 radical éster amido se apresenta na configuração L.

Nos compostos de fórmula geral XXXXV os símbolos R-j, R2, R3, R4, R5 e Rg representam, de preferência, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Cj_4 ou alcoxi C-i_4. Preferivelmente os símbolos R-| e R4 representam um átomo de hidrogénio e R2, R3, R5 e Rg representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo ou metoxi e preferivelmente os símbolos R-; e R4 representam um átomo de hidrogénio e R2,

R3, R5 θ R6 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou metoxi. Preferem-se os compostos em que R20 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-|_2 ou um catião de um metal. O símbolo R21 representa, de preferência, um grupo alquilo C-|_4, hidroxi-alquilo C-|_2, fenik -alquilo C-|_2, hidroxifenil-alquilo Ci_2, amido-alquilo 0μ2. alcoxi(Ci_2)carbonil-alquilo C-|_2, imidazol-4-il-alquilo C-|_2, aiquil(C-|_2)-tio-aiquilo C-|_2 ^ou indol-3-il-alquilo C-|_2 em que o radical éster amido se apresenta com a configuração L. O estereoisómero de fórmula geral XXXXV com dois átomos de carbono assimétricos comportando grupos hidroxi nas posições 3 e 5 é, de preferência, um estereoisómero eritro e 0 estereoisómero mais preferido é o estereoisómero (3R,5S) de fórmula geral XXXXV.

Os compostos de fórmula geral XXXXV são pró-fármacos dos compostos de acordo com a presente invenção, os quais se podem bioconverter, após administração sistémica, em agentes anti-hipercolesterolémicos. Os derivados de amidoácidos e amidoésteres mais preferidos de fórmula geral XXXXV podem preparar-se a partir de compostos (4R,6S) de fórmula geral If mediante técnicas convencionais descritas na patente de invenção norte-americana N° 4 678 806 (7 de Julho de 1987) por Baldwin et al. e exemplificadas para o isómero mais preferido no Esquema Reaccional 17.

Esquema Reaccional 17

XXX XVI

No Esquema Reaccional 17 os símbolos R-|, R2, R3, R4, R5, R6 e R21 têm os significados definidos antes e Rg representa um grupo éster hidrolisável. Os compostos de fórmula geral If descritos na presente memória descritiva podem fazer-se reagir com um éster do L-aminoácido apropriado no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, 0 tetra-hidrofurano, de preferência à temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um composto de fórmula geral XXXXVI. Quando se pretendem preparar compostos de fórmula geral XXXXV na qual R20 representa um átomo de hidrogénio ou um catião de um metal, então 0 composto de fórmula geral XXXXV pode hidrolisar-se sob condições controladas, com um hidróxido alcalino diluído como, por exemplo, 0 hidróxido de sódio ou 0 hidróxido de potássio, de um modo convencional, para se obter um composto de fórmula geral XXXXV.

Os pró-fármacos de acordo com a presente invenção podem administrar-se por via parentérica ou, de preferência, por via oral sob a forma de cápsulas, comprimidos ou composições injectáveis ou sob as formas descritas na presente memória descritiva para os compostos de acordo com a presente invenção. Uma dose unitária oral deve conter 0 ingrediente activo em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,01 mg/kg e, aproximadamente, 10 mg/kg de peso do corpo para se administrar em doses iguais uma a quatro vezes por dia.

Os compostos de fórmula geral XXXXV também se podem administrar simultaneamente com polímeros catiónicos não tóxicos aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico capazes de se ligarem a ácidos biliares sob uma forma não reabsorvível no tracto gastrintestinal como, por exemplo, a colestiramina, 0 colestipol e 0 poli[di-halogeneto de metii-(3-trimetilaminopropil)iminotrimetileno]. As quantidades de polímero relativamente às quantidades dos compostos de acordo com a presente invenção, devem estar compreendidas entre, aproximadamente, 10:1 e, aproximadamente, 10 000:1.

DESCRIÇÃO DE ASPECTOS ESPECÍFICOS

Nos Exemplos seguintes as temperaturas são todas apresentadas em graus centígrados. Para registar os pontos de fusão mediante o método do tubo capilar, utilizou-se um dispositivo de Thomas-Hoover, e os pontos de ebulição determinaram-se a pressões específicas (mm Hg), apresentando-se em ambos os ensaios temperaturas não corrigidas. Os espectros de ressonância magnética protónica (RMN ¹H) registaram-se utilizando um espectrómetro de Bruker AM 300, Bruker WM 360 ou Varian T-60CW. Os espectros determinaram-se todos em CDCI3, DMSO-dg ou D2O, a não ser que tenha sido fornecida outra indicação; os desvios químicos estão referidos em unidades δ para campo baixo (downfield) relativamente ao padrão interno tetrametilsilano (TMS); e as constantes de acoplamento interprotónicas estão apresentadas em Hertz (Hz). Os modelos de desdobramento designam-se do seguinte modo: s, singuleto; d, dobleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, pico largo; e dd, dobleto de dobleto. Utilizando um espectrómetro Bruker AM 300 ou Bruker WM 360, registaram-se espectros de ressonância magnética nuclear ¹³C (RMN ¹³C) de desacoplamento de banda larga com eliminação total dos acoplamentos a protões. Todos estes espectros foram determinados em CDCI3, DMSO-dg ou D2O, salvo qualquer outra indicação, com lock utilizando 0 sinal de deutério como referência interna e os desvios químicos estão referidos em unidades δ para campo baixo (downfield) relativamente ao tetrametilsilano. Os espectros no I.V. determinaram-se em um espectrómetro Nicolet MX-1 FT na região de 4000 cm^-'· a 400 cm^_1 calibrado até à absorção de 1601 cm^-! de uma película de polistireno e encontram86

-se referidos em centímetros recíprocos (cm’1). As intensidades relativas estão indicadas do seguinte modo: s (forte), m (médio) e w (fraco). Os valores do poder rota25 tório específico [a] determinaram-se utilizando um polarimetro Perkin-Elmer 241 D em clorofórmio nas concentrações indicadas.

Os espectros de massa-cromatografia gasosa (EM-CG) determinaram-se utilizando um espectrofotómetro de massa quadrupolo-cromatografia gasosa Finnigan 4500 a um potencial de ionização de 70 eV. Com um Kratos MS-50, registaram-se também espectros de massa utilizando a técnica de bombardeamento rápido de átomos (FAB). Os dados dos espectros de massa encontram-se expressos nas formas: ião precursor (M⁺) ou ião protonado (M+M)⁺. Quando se refere EM(CI) a técnica utilizada foi a ionização química e o impacto electrõnico quando se refere EM(EI).

A cromatografia em camada fina (CCF) realizou-se utilizando placas previamente revestidas com gel de sílica (6OF-254) e visualizadas com luz UV, vapores de iodo e/ou coloração com um dos seguintes reagentes: (a) solução metanólica a 2% de ácido fosfomolíbdico e aquecimento; (b) reagente (a) e depois sulfato de cobalto a 2% em ácido sulfúrico 5M e aquecimento. A cromatografia em coluna referida também como cromatografia em coluna rápida, realizou-se utilizando uma coluna de vidro contendo gel de sílica finamente dividida (32-63 m sobre gel de sílica-H) e pressões ligeiramente superiores à pressão atmosférica com os dissolventes indicados. As reacções de ozonólise realizaram-se utilizando um ozonificador de Welsbach do tipo T-23. A evaporação de todos os dissolventes realizou-se sob pressão reduzida. Quando utilizado na presente memória descritiva o termo hexano significa uma mistura de hidrocarbonatos Cg isómeros como especificada por American Chemical Society e a expressão atmosfera inerte refere-se a uma atmosfera de árgon ou de azoto, a não ser que seja fornecida outra indicação.

Exemplo 1

2-ciano-3,3-bis(4-fluorofenil)-2-propenoato de etilo

Uma mistura de 20,0 g (92 mmoles) de á.A-difluorobenzofenona, 11,0 g (97 mmoles) de cianoacetato de etilo em um dissolvente agitado constituído por 100 ml de benzeno anidro e 20 ml de ácido acético glacial contendo uma quantidade catalítica (0,9 g) de β-alanina, aqueceu-se à temperatura de refluxo mediante separação da água resultante utilizando um dispositivo de Dean-Stark. A separação da água foi rápida durante as primeiras duas horas (separou-se uma camada aquosa de 0,4 ml) mas mais lenta depois desse período. A destilação azeotrópica prosseguiu durante 14 dias. Uma CCF analítica, utilizando uma placa Merck de gel de sílica-F com 0,25 mm de espessura e como agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano (v/v), mostrou duas manchas com Rf = 0,2 (o produto pretendido) e Rf = 0,45 (4,4-difluorobenzofenona, o composto inicial). Lavou-se a mistura reaccional bruta com 2 x 40 ml de água e extrairam-se as lavagens aquosas reunidas com 2 x 150 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, até à obtenção de um produto sob a forma de cristais cúbicos de cor clara. Separou-se o produto bruto, lavou-se com uma mistura de acetato de etilo em hexano (1:1; v/v), recristalizou-se depois em uma mistura de hexano/acetato de etilo (8:1; v/v), obtendo-se 16,2 g (rendimento 56,3%) do composto do título analiticamente puro. P.F. 114-116°C.

I.V. (KBr) v_max/. 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm^-1;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m);

RMN 13_C (CDCI3) δ: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, 2j_c__f=22,7 Hz), 115,88 (d, ²Jc-F=22,7 Hz), 131,64 (d, 3^=9,1 Hz), 132,66 (d, 3^=9,1 Hz),

134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, ¹J(>_F=252,9 Hz), 164,52 (d, 1Jc__F=254,0 Hz),

166,65 ppm;

Análise elementar para C-jgHi3NO2F2:

Calculado: C, 69,01; H, 4,15; N, 4,47;

Encontrado: C, 68,91; H, 4,15; N, 4,62.

Exemplo 2

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo

Em um recipiente seco de fundo redondo e com a capacidade de 50 ml, introduziram-se 5,0 g (16,0 mmoies) de 2-ciano-3,3-bis(4-fluorofenil)-2-propenoato de etilo, seguindo-se 8,0 g (24,1 mmoies) de estanato de azidotributilo [preparado pelo processo descrito em Rev. Trav. Chim., 81, 202-5 (1962)] e 2,0 ml de tolueno grau analítico. Agitou-se a mistura heterogénea e aqueceu-se até à temperatura de refluxo (110°C) em um banho de óleo atrás de um anteparo de protecção. O composto sólido inicial dissolveu-se, gradualmente, formando um xarope espesso amarelado e agitou-se a mistura homogénea e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 20 horas. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição álcool metílico a 20% em clorofórmio (v/v), mostrou o produto com Rf = 0,26 (traço). Diluiu-se a mistura reaccional bruta com igual volume de éter etílico e verteu-se sobre 200 ml de uma solução aquosa saturada e agitada energicamente de fluoreto de potássio contendo 2 ml de ácido borofluórico a 48%. Imediatamente após a agitação, observou-se a formação de um precipitado volumoso de fluoreto de tributíl-estanho e a hidrólise prosseguiu durante 16 horas. Filtrou-se a suspensão e extraiu-se o filtrado com 2 x x 100 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o com89 posto do título a partir do concentrado, obtendo-se 4,54 g (rendimento 77%) de um composto analiticamente puro de cor branca. P.F. 159-161°C.

I.V. (KBr) v_max : 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm-¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), (1H, v. largo);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 166,52, 163,54 (d, ¹JC_F=250,7 Hz), 163,46 (d, ¹Jc-F=262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2jc__f=67,2 Hz), 131,59 (d, ²JC_F=66,4 Hz), 115,75, (d, ³Jc_F=18,9 Hz), 115,45 (d, ³Jc-F=¹8,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm; Análise elementar para C-18H14F2N4O2:

Calculado: C, 60,27; H, 4,06; N, 15,50;

Encontrado: C, 60,67; H, 3,96; N, 15,72.

Exemplo 3

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo e 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo

A. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo

A uma solução de 0,5 g (1,40 mmoles) de 3,3-bis-(4-fluorofenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo em 100 ml de benzeno anidro adicionaram-se, de uma só vez, à temperatura de 45°C e sob atmosfera de árgon, 100 mg (2,5 mmoles) de hidreto de sódio sob a forma de uma dispersão a 60% em parafina liquida. Agitou-se durante 30 minutos a suspensão acinzentada à temperatura de 45°C depois do que se adicionou 1 ml (16,1 mmoles) de iodeto de metilo e se tapou 0 recipiente com uma rolha de borracha. A reacção de alquilação prosseguiu a uma temperatura compreendida entre 40 e 45°C durante um total de 4 dias. Uma CCF analítica utilizando como agente de eluição, duas vezes, acetato de etilo a 20% em hexano, mostrou apenas dois produtos isoméricos com Rf = 0,16 (isómero principal 4) e Rf = 0,22 (isómero secundário 5). Lavou-se a mistura reaccional bruta com um volume igual de água e extraiu-se novamente a fase aquosa, uma vez, com 50 ml de éter etílico. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se o produto bruto. Observou-se que no produto a proporção entre o isómero 1 e o isómero 2 era aproximadamente 5,6:1, determinada por cromatografia gasosa e por espectroscopia de RMN ¹H.

Trataram-se 5,0 g da mistura do produto bruto, preparada de acordo com a técnica descrita antes, com 20 ml de acetato de etilo quente, aos quais se adicionaram 40 ml de hexano também quente. Arrefeceu-se a solução límpida lentamente até à temperatura ambiente, obtendo-se 2,16 g (rendimento 52%) do composto do título sob a forma de grandes agulhas incolores. P.F. 144-145°C.

I.V. (KBr) v_max : 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm’¹; RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J=7,1 Hz);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 165,44, 163,6 (d, ¹JC-F=250,7 Hz), 163,4 (d, 1Jc_F=252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, ³Jc_F=8,3 Hz), 115,94 (d, 9Jc__f=21,9 Hz),

115,64 (d, 2j0__F=22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm;

Análise elementar para C19H-16F2N4O2:

Calculado: C, 61,62; H, 4,35; N, 15,13;

Encontrado: C, 61,63; H, 4,45; N, 15,21.

B. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo

Dois gramas do resíduo obtido a partir do filtrado da recristalização da fase A (contendo, aproximadamente, porções iguais dos isómeros 1- e 2-metílicos) purificaram91

-se por cromatografia utilizando 35 g de gel de sílica. Reuniram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se até à obtenção de um produto cristalino. A recristalização na mistura hexano/acetato de etilo (9:1; v/v) forneceu o composto do título. P.F.

117-118°C.

I.V. (KBr) v_max : 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (m) cm-¹; RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,4-6,8 (8H, m), 4,20 (3H, s), 406 (2H, q, J=7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,1 Hz);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 167,12, 163,02 (d, ¹Jc-F=272,6 Hz), 163,03 (d, ¹Jc_F=225,7 Hz), 162,80, 152,59, 137,03 (d, ⁴Jq_F=4 Hz), 135,96 (d, ⁴Jç_F=3 Hz), 131,94 (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 131,08 (d, ³Jc-F=8.³ Hz), 120,48, 115,37 (d, 2Jc__F=₂1,9 Hz), 115,26 (d, 2jq__f=22,7 Hz), 61,41,39,40, 13,61 ppm;

Análise elementar para C19H-16F2N4O2:

Calculado: C, 61,62; H, 4,35; N, 15,13;

Encontrado: C, 61,77; H, 4,44; N, 15,38.

Exemplo 4

Ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propenóico

A uma solução de 4,0 g (10,8 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo em uma mistura contendo 20 ml de metanol e 20 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, à temperatura de 0°C (banho de água gelada), 9 ml de uma solução 3M de hidróxido de lítio em água. A reacção de saponificação prosseguiu durante toda a noite (aproximadamente 16 horas), obtendo-se uma solução homogénea límpida. Uma CCF analítica, utilizando, duas vezes, como agente de eluição acetato de etilo a 30% em hexano (v/v), mostrou o produto inicialmente pretendido. Acidificou-se a mistura reaccional mediante a adição de 10 ml de uma solução de ácido clorídrico 3M e extraiu-se o material orgânico com 2 x 20 ml de aceta92 to de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um produto sob a forma de um sólido amarelo pouco intenso. A recristalização na mistura de hexano/acetato de etilo (1:9; v/v) forneceu 3,8 g (rendimento 100%) do composto do título. P.F.

205-206°C.

I.V. (KBr) v_max : 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm^-1;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s);

RMN 13_C (CDCI3) δ: 166,57, 163,3 (d, 1 J_C-F=249,9 Hz), 163,03 (d, ¹JC-F=250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, ³Jc_F=8,3 Hz), 131,28 (d, ³Jc-F= =9,1 Hz), 117, 115,7 (d, 2^=22,6 Hz), 115,4 (d, 2j_c__f=₂2,6 Hz), 33,6 ppm; Análise elementar para C-]7H-|2Í^:2^N4^C>2^;

Calculado: C, 59,05; H, 3,53; N, 16,37;

Encontrado: C, 59,54; H, 3,58; N, 16,27.

Exemplo 5

Ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenóico

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 4, excepto que se utilizou 3,3-bis(4fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo em vez de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo, para se obter, após recristalização na mistura acetato de etilo/hexano, 0 composto do título. P.F. 154-155°C.

I.V. (KBr) v_max : 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm’¹;

RMN ¹H (CDCl3-DMSO-d₆) δ: 7,33-7,28 (2H, m), 7,05-6,96 (4H, m), 6,87 (2H, t, J=8,64 Hz), 4,23 (3H, s);

RMN ¹³C (CDCI3-DMSO-d6) δ: 168,70, 163,05 (d, ¹JC__F=248,4 Hz), 163,07,

162,66 (d, 1Jc-F=249,9 Hz), 151,81, 136,81, 136,22, 131,83 (d, ³J_C__F=8,3 Hz),

131,20 (d, ³Jc-F=8,3 Hz), 121,04, 115,24 (d, ²JC-F⁼21,9 Hz), 115,14 (d, ²jc__f= =21,1 Hz) ppm;

Análise elementar para C17H-12F2N4O2:

Calculado: C, 59,65; H, 3,53; N, 16,37;

Encontrado: C, 59,56; H, 3,59; N, 16,36.

Exemplo 6

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal

A. Cloreto de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propenilo

A uma solução de 3,8 g (11,0 mmoles) de ácido 3,3-bis-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenóico anidro, à temperatura de 80°C e à pressão de 0,1 mm Hg, em 20 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se, de uma só vez, 4 ml (46,0 mmoles) de cloreto de oxalilo purificado (redistilado sobre hidreto de cálcio). Aqueceu-se a mistura reaccional, gradualmente, até à temperatura de refluxo durante 2 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida, para eliminar 0 dissolvente volátil, depois do que se eliminou o excesso de cloreto de oxalilo sob vazio (20 mm Hg) à temperatura ambiente durante 2 horas e sob vazio alto (0,1 mm Hg) à temperatura de 50°C durante 16 horas, para se obter 0 composto do titulo.

B. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenol

Dissolveu-se 0 cloreto de acilo preparado na Fase A em 150 ml de tetra-hidrofurano, e arrefeceu-se até à temperatura de 78°C sob atmosfera de árgon. À solução resul94 tante, ligeiramente acastanhada, adicionaram-se 8,0 ml de hidreto de alumínio e de lítio em uma solução 1,0M de tetra-hidrofurano. Realizou-se uma CCF analítica que decorridos 15 minutos apresentou apenas uma mancha móvel. Rf = 0,23. Como reagente de eluição utilizou-se acetato de etilo a 50% em hexano (v/v). Diluiu-se a mistura reaccional bruta em 20 ml de ácido sulfúrico. Extraiu-se a fase aquosa com 40 ml x 2 de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se 3,64 g (rendimento 100%) do composto do título. O álcool alílico bruto resultante utilizou-se, imediatamente, tal e qual na fase seguinte. EM (Cl): m/e = 328 para (M+H)⁺.

I.V. (KBr) v_max : 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (m) cm^-1;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, largo), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H. largo, D2O permutável);

RMN ¹H (DMSO-d₆) δ: 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 354 (3H, s) ppm.

C. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal

A uma solução agitada energicamente de 3,64 g do álcool alílico bruto preparado na Fase B, em 40 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se, à temperatura ambiente e de uma só vez, 2,6 g (12,0 mmoles) de clorocromato de piridínio. Uma CCF analítica exibiu imediatamente depois, aproximadamente, 50% do produto com Rf = 0,34, em comparação com 0 composto inicial com Rf = 0,14 [utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 50%/hexano (v/v)]. A reacção de oxidação prosseguiu à temperatura ambiente durante um total de 16 horas, período durante 0 qual se consumiu todo 0 composto inicial, tendo uma CCF exibido apenas 0 produto pretendido. Filtrou-se a suspensão reaccional bruta através de uma camada de gel de sílica, lavou-se com 1 litro de acetato de etilo a 10% em hexano (v/v) e 1 litro de acetato de etilo a 20% (v/v) em hexano. O produto pretendido cristalizou após concentração sob pressão reduzida, obtendo-se 2,7 g (rendimento 24%) do composto do título.

P.F. 141-142°C. EM (Cl): m/e = 326 para (M+H)⁺.

I.V. (KBr) v_max : 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm^-1;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,63 (1H, s), 9,5-6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 188,92, 165,44, 164,68 (d, ¹Jc_F=254,4 Hz), 164,10 (d, ¹JC_F=255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, ³Jc-F=8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, ³JC_F=7,5 Hz), 123,70, 116,26 (d, 2jc_f=21 ,9 Hz), 116,18 (d, ²Jc_F=22,7 Hz), 34,10 ppm;

Análise elementar para C-|7H-j2^F2^N4^O:

Calculado: C, 62,58; H, 3,71; N, 16,17;

Encontrado: C, 62,41; H, 3,85; N, 16,98.

Exemplo 7

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenal

Repetiu-se a técnica geral descrita nas Fases A, B e C do Exemplo 4, excepto que 0 ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-i))-2-propenóico utilizado na Fase A foi substituído pelo ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-metiF2H-tetrazol-5-il)-2-propenóico, preparado no Exemplo 5, obtendo-se o composto do título sob a forma de um sólido gomoso. Rendimento global 76%. EM (Cl): m/e = 326 para (M+H)⁺.

I.V. (KBr) v_max : 2863 (m), 2750 (w), 1681 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 752 (s) cm-¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,65, 7,34-7,30 (2H, m), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,01-6,96 (2H, m), 6,88 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,29 (3H, s);

RMN (CDCI3) δ: 190,08, 164,30 (d, 1j_C__F=254,4 Hz), 163,5 (d, 1 J_C__F=252,17

Hz), 163,20, 161,37, 135,55, 133,49, 133,66 (d, ³Jc-F⁼7,6 Hz), 132,38 (d, ³Jq__F= =9,1 Hz), 131,40, 127,54, 115,86 (d, ²Jc-F=26,4 Hz), 115,57 (d, 2j_c__f=28,7 Hz),

39,55 ppm;

Análise elementar para C17H12F2N4O:

Calculado: C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17;

Encontrado: C, 62,27; H, 4,22; N, 15,83.

Exemplo 8

5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-iD-2,4-pentadienal

A uma mistura anidra de 0,70 g (2,1 mmoles) de 3,3-bis-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal e de 0,72 g (2,5 mmoles) de trifenikfosforanilideno-acetaldeído adicionaram-se, sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, 20 ml de benzeno anidro. Aqueceu-se a suspensão até à temperatura de refluxo sob atmosfera de árgon e a reacção prosseguiu à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Uma CCF analítica utilizando, quatro vezes, como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), mostrou apenas uma mancha correspondente ao produto com Rf = 0,15. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma coluna contendo gel de sílica saturada com hexano. Procedeu-se à eluição do produto pretendido com 1,5 litros de acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), obtendo-se 0,67 g (rendimento 89%) do composto do título que se apresentou com um aspecto homogéneo como se verificou por CCF.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,4-8,8 , m),

5,80 (1H, dd, Jf=7,4 Hz, J2=15,7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz) ppm.

O espectro de RMN protónica (300 MHz) do produto descrito antes, mostrou que o mesmo contém, aproximadamente, 10% de 7,7-bis-(4-fluorofenil)-6-(1-metiMH-tetrazol-5-il)-2,4,6-heptatrienal, como um produto secundário dificilmente removível.

Este composto utilizou-se tal e qual na preparação seguinte.

Exemplo 9

5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-11)-2,4-pentadienal

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 8, excepto que se substituiu o 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal utilizado no Exemplo 8 por 0,67 g (21,0 mmoles) do 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-metíl-2H-tetrazol-5-il)-2-propenal preparado no Exemplo 7. Esta reacção realizou-se com 0,64 g (21,0 mmoles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído, obtendo-se 0,66 g (rendimento 90,5%) do composto do título.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,57 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,3-6,8 (8H, m), 5,94 (1H, dd, J=6,8, 16,5 Hz), 4,30 (3H, s) ppm.

Exemplo 10

9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo e 11,11 -bis(4-fluorofenil)-5-hídroxi-10-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoato de etilo

A. 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo

A uma suspensão gelada (à temperatura de 0°C em um banho de água gelada) de 0,64 g (16,0 mmoles) de uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em parafina líquida, em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se, sob atmosfera de árgon, 2,04 ml (16,0 mmoles) de acetoacetato de etilo em quatro porções iguais. Agitou-se a solução límpida homogénea durante 30 minutos à temperatura de 0°C, depois do que se adicionaram, gota a gota, 6,4 ml (16,0 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio durante mais de 15 minutos. Agitou-se a solução di-aniónica resultante cor-de-laranja, durante mais de uma hora à temperatura de 0°C. Substituiu-se o banho de água gelada por um outro banho de acetona-neve carbónica à temperatura de -78°C e transferiu-se o di-anião, através de uma cânula, para uma solução de 20 ml de tetra-hidrofurano contendo 2,82 g (8,01 mmoles) de 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(1-metiHH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal. Uma CCF analítica mostrou a existência do produto pretendido principal com Rf = 0,15, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 50% em hexano, e a existência de um produto secundário com Rf = 0,2. Diluiu-se a mistura reaccional bruta com 40 ml de ácido clorídrico 1N e extraiu-se a camada aquosa com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto pretendido mediante cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano (v/v). Obtiveram-se 2,26 g (rendimento 58,5%) do composto do título. EM (Cl): m/e = 483 para (M+H)⁺.

I.V. (KBr) v_max3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm‘1;

RMN ¹H (CDCI₃) 5: 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=3,9 Hz, D₂O permutável), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz) ppm;

RMN 13c (CDCI3) δ: 164,21, 135,98, 132,34 (d, ³JC_F=8,3 Hz), 131,45 (d, ³JC__F= =9,1 Hz), 115,74 (d, ²J_C__F=21,9 Hz), 115,74 (d, 2jc__F=21,1 Hz), 100,86, 67,61,

61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm.

Β. 11,11-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-10-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoato de etilo

A coluna de gel de sílica utilizada na Fase A descrita antes foi eluida mais uma vez obtendo-se, o produto secundário com Rf = 0,2. Repetiu-se a cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 11 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo

A uma solução de 2,19 g (4,53 mmoles) de 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo (seco sob vazio alto à temperatura de 30°C durante 48 horas) em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se, de uma só vez, à temperatura de 0^cC e sob atmosfera de árgon, 4,8 ml (4,8 mmoles) de uma solução de trietil-borano em tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante uma hora sob atmosfera de árgon. Substituiu-se o banho de água gelada por um banho de acetona/neve carbónica e adicionou-se à mistura reaccional, de uma só vez, 0,20 g (5,3 mmoles) de tetra-hidreto de boro e de sódio. Agitou-se a suspensão reaccional durante duas horas à temperatura de -78°C, obtendo-se uma solução homogénea e límpida de cor amarelo pouco intenso. Diluiu-se a mistura reaccional bruta com 40 ml de ácido clorídrico 1N, depois do que se extraiu com 2 x 40 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um produto sob a forma de um xarope espesso que se diluiu com 300 ml de metanol, depois do que se deixou a solução em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas, antes de se

100 evaporar sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia rápida, utilizando uma coluna contendo gel de sílica e como agente de eluição 2 litros de acetato de etilo a 30% em hexano. Separaram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se obtendo-se 1,48 g (rendimento 68%) do composto do título. E.M. (Cl): m/e = 485 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max : 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm^-1;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,4-7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m),

6,52 (1H, dd, J=1, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J=5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,8 Hz),

4,72 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J=4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J=8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz);

RMN ¹³C (DMSO-dg) δ: 171,02, 163,51, 163,05 153,03, 145,34, 139,46, 136,34,

132,2 (d, ³Jc-F=8.3 Hz), 131,0 (d, ³Jc-F=9J Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, 2Jc__f=20,4 Hz), 115,13 (d, 2j_c__f=21,1 Hz), 67,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34,

33,44, 14,01 ppm;

Análise elementar para C25H26F2N4O4:

Calculado: C, 61,98; H, 5,41; N, 11,56;

Encontrado: C, 61,51; H, 5,67; N, 11,12.

j Exemplo 12 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio

A uma solução de 1,231 g (2,54 mmoles) de 9,9-bis(4-fluorofenil)-3_l5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazo}-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo, em 35 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, à temperatura de 0°C e gota a gota, 2,54 ml (1,0 equivalente) de uma

101 solução 1N de hidróxido de sódio. A velocidade de adição deve ser suficientemente lenta para impedir que a mistura reaccional mude de cor, adquirindo um tom avermelhado ou âmbar intenso. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 0°C, obtendo-se uma solução homogénea límpida. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente tendo a reacção de saponificação prosseguido durante mais uma hora. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição metanol a 20% em clorofórmio (v/v), mostrou o produto pretendido com Rf = = 0,2. A maior parte do dissolvente orgânico foi evaporado a uma temperatura próxima de 10°C sob pressão reduzida (20 mm Hg). Diluiu-se o xarope espesso resultante com 4 ml de água e liofilizou-se depois a solução à pressão de 0,01 mm Hg, obtendo-se 1,126 g (rendimento 100%) do composto do título sob a forma de um sal de sódio que parecia conter, aproximadamente, uma mole de água. P.F. > 100°C (com decomposição).

I.V. (KBr) v_max : 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm¹;

RMN 1H (DMSO-dg) δ: 7,3-7,4 (4H, m), 7,06 (1H, largo, D₂O permutável), 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 5,05 (1H, largo, D₂O permutável), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J=3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J=8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H,m);

RMN 13_C (DMSO-dg) δ: 175,87, 161,85 (d, 1 J_C-F=246,1 Hz), 161,37 (d, ¹Jc-F= =246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, 3JC-F=8.3 Hz), 130,97 (d, 33ο_ε=8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42 (d, 2jc_f=21 ,9 Hz), 115,12 (d, ²JC__F=23,4 Hz), 68,23, 65,71,44,50, 43,55, 33,45 ppm;

Análise elementar para C₂3H₂jF₂N4O4Na-H₂O:

Calculado: C, 55,64; H, 4,67; N, 11,28;

Encontrado: C, 55,24; H, 4,65; N, 10,85.

102

Exemplo 13 Trans-6-[4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

A. Acido (±)-eritro-9,9-bis(4-f!uorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazoJ-5-il)-6,8-nonadienóico

A uma solução de 0,64 g (1,32 mmoles) de (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo em 25 ml de tetra-hidrofurano, tratou-se, à temperatura de 0°C, com 1,32 ml de uma solução 1,0M de hidróxido de sódio. Agitou-se a suspensão de cor amarelo pouco intenso durante duas horas à temperatura de 0°C, observando-se a formação de uma solução límpida de cor amarelo pouco intenso. Diluiu-se a mistura reaccional bruta com 5 ml de uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico e extraiu-se o produto orgânico com 2 x 40 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se uma goma de cor amarelo pouco intenso. Secou-se o di-hidroxiácido bruto muito bem sob vazio alto (0,01 mm Hg à temperatura ambiente durante 24 horas) antes de se submeter o produto à fase seguinte.

B. Trans-6-[4,4-bis('4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

Sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, dissolveu-se o ácido anidro preparado na Fase A descrita antes, em 100 ml de cloreto de metileno anidro, depois do que se adicionaram 1,7 g (4,0 mmoles) de meto-p-toluenossulfonato de 1-ciclo-hexil-3-(2-morfolino-etil)carbodiimida. A reacção de lactonização ficou concluída em

103 menos de 15 minutos, como se pôde observar por CCF analítica (Rf =0,12) utilizando como agente de eluição, três vezes, acetato de etilo a 50% em hexano. Dissolveu-se a maior parte do dissolvente, sob pressão reduzida, e lavou-se o resíduo com 40 ml de água, depois do que se extraiu com 2 x 40 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se 0,54 g (rendimento 89,7%) do produto. Obteve-se uma amostra pura desse produto mediante passagem através de uma camada pouca espessa de gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 40% em hexano (v/v). Obteve-se o composto do título que parecia conter, aproximadamente, duas moléculas de água. EM (Cl): mie = 438 para (M+H)⁺.

I.V. (KBr) v_max : 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm1;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J=6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J=0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J=7,1, 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J=4,5, 18 Hz), 2,60 (1H, ddd, J=3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J=2,6 H₂, D₂O permutável), 2,00 (1H, dt, J=18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J=2,7, 18 Hz) ppm;

RMN 13_C (CDCI3) δ: 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, 3Jq__f=8 Hz). 132,52, 131,51 (d, ³Jg_F=8 Hz), 130,04, 120,44, 115,95 (d, ²JC__F=21,9 Hz), 115,83 (d, ²J_C__F=21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, 35,58, 33,64 PPm;

Análise elementar para C₂3H₂oF₂N403*2H₂0:

Calculado: C, 58,22; Η, 5,10; N, 11,81;

Encontrado: C, 59,06; H, 4,45; N, 11,25.

104

Cristalisou-se uma amostra da lactona citada antes em uma mistura de ciclo-hexano/ /benzeno, obtendo-se o composto do título sob a forma de um sólido cristalino contendo, aproximadamente, uma mole de benzeno. P.F.: 105-106°C.

Análise elementar para C23^H20^F2^N4°3*^c6^H6^;

Calculado: C, 67,48; H, 5,07; N, 10,85;

Encontrado: C, 67,44; H, 5,23; N, 10,59.

Exemplo 14 (±)-eritrt>-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo

A. 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(2-metil-2l-l-tetrazol-5-i4)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 10, excepto que se substituiu o 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal por 0,66 g (1,87 mmoles) de 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal, obtendo-se 0,53 g (rendimento 59%) do composto do título, após uma cromatografia sobre gel de sílica.

B. (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo

Tratou-se o produto proveniente da Fase A descrita antes, com trietil-borano e hidreto de boro e de sódio depois, do que se submeteu à técnica geral descrita no Exemplo 11, obtendo-se 0,37 g (rendimento 69,5%) do composto do título após purificação mediante a realização de uma cromatografia sobre gel de sílica.

105

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,30-7,22 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,89-6,86 (2H, m),

6,78 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,66 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J=6,3, 15,5 Hz), 4,41 (1H, m), 4,2 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,92 (1H, br, D₂O permutável), 3,69 (1H, br, D₂O permutável), 2,47-2,42 (2H, m), 1,66-1,58 (2H, m),

1,26 (3H,t, J=7,1 Hz);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 172,29, 162,52 (d, ¹JC_F=249,9 Hz), 161,94 (d, ''JC-F=243,4 Hz), 145,74, 137,59, 137,33, 136,87, 132,37 (d, ³Jc_F=8,3 Hz), 131,69 (d, ³Jq-F= =8,3 Hz), 128,53, 124,90, 115,50 (d, ²Jq_f=21,1 Hz), 115,2 (d, ²J_C-F=20 Hz),

72,11, 68,07, 60,74, 42,52, 41,73, 39,42, 14,17 ppm.

Exemplo 15 (±>eritro-11,11-bis(4-fluorofenil}-3,5-di-hidroxi-10-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6_l8,10-undecatrienoato de etilo e (±>-eritro-11,11-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-10-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8,10-undecatrienoato de sódio

A. (±)-eritro-11,11-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-10-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,

8,10-undecatrienoato de etilo

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 11, excepto que se substituiu o 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo aí utilizado por 0,12 g de 11,11-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-10-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoato de etilo, preparado no Exemplo 10, Fase B, obtendo-se 50 mg (rendimento 42%) do composto do título após cromatografia sobre gel de sílica.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,4-6,8 (8H, m), 6,57 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J=10,8,

15,1 Hz), 5,80 (1H, dd, J=10,7, 15,4 Hz), 5,07 (1H, dd, J=5,7, 15,1 Hz), 4,44 (1H, q, J=5,8 Hz), 4,24 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,83 (1H, br, D₂O permutável),

106

3,65 (1H, br, D₂O permutável), 3,58 (3H, s), 2,47 (2H, d, J=6,3 Hz), 1,62 (2H, m),

1,28 (3H,t, J=7,1 Hz);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 172,43, 162,87 (d, Ί Jc_F=257,46 Hz), 162,47 (d, ¹Jc-F= =249,91 Hz), 153,45, 146,20, 138,62, 135,98, 135,50, 133,98, 132,39 (d, ³Jq-F⁼=8,3 Hz), 131,48 (d, ³Jc-F=⁸·³ Hz), 131,18, 129,80, 129,16, 121,95, 115,75 (d, ²JC_F=22,O Hz), 115,67 (d, ²j_c__f=22,0 Hz), 71,72, 68,34, 60,82, 42,45, 41,57,

33,54, 14,16 ppm.

B. (±)-eritro-11,11-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-10-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,

8,10-undecatrienoato de sódio

Saponificou-se 0 produto preparado na Fase A descrita antes, utilizando a técnica geral descrita no Exemplo 12 para se obter um rendimento quantitativo do composto do título.

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,5-6,8 (8H, m), 6,44 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,17 (1H, dd, J=11,4, 14,8 Hz), 5,7 (2H, m), 4,14 (1H, q, J=5,5 Hz), 3,7 (1H, br, D₂O permutável), 3,67 (3H, s), 3,90 (1H, m), 2,02 (1H, d, J=11,7 Hz), 1,84 (1H, dd, J=8,6, 14,4 Hz), 1,46 (1H, m), 1,29 (1H, m) ppm;

RMN ¹³C (DMSO-dg) δ: 176,12, 152,81, 141,50, 136,25, 135,62, 134,02, 132,35, 132,24, 127,72, 128,04, 122,17, 115,48 (d, ²Jq_f=21 ,9 Hz), 115,19 (d, ²jc__f=21,1 Hz), 68,31,65,73, 44,59, 43,57, 33,40 ppm.

107

Exemplo 16

Trans-6-|4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienin-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 13, Fases A e B, excepto que se substituiu o (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6, 8-nonadienoato de etilo por 370 mg de 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo, obtendo-se 146 mg (rendimento 44%) do composto do título após submissão a uma cromatografia sobre gel de sílica. EM (Cl): m/e = 439 para (M+H)⁺.

I.V. (KBr) v_max : 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm’¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,29-6,82 (8H, m), 6,69 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,44 (1H, dd, J=9,0,15,6 Hz), 5,24 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,21 (1H, s, D2O permutável), 3,69 (1H, br s, D₂O permutável), 2,6-2,4 (2H, m), 2,1-1,7 (2H, m);

RMN 13_C (CDCI3) δ: 169,94, 162,70 (d, ¹Jc-F=249,2 Hz), 162,12 (d, ¹ Jc_F=249,9 Hz), 147,68, 147,47, 137,27, 136,11, 132,36 (d, 3jc__F=8,3 Hz), 131,71 (d, ³Jq__F= =8,3 Hz), 131,17, 131,10, 130,88, 128,62, 124,28, 115,52 (d, 2^_ρ=20,4 Hz), 114,95 (d, 2j_c__f=21 ,9 Hz), 76,16, 62,33, 39,49, 38,66, 35,99 ppm.

Análise elementar para C23H20F2N4O3«2H2O:

Calculado: C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81;

Encontrado: C, 58,92; H, 4,62; N, 11,21.

108

Exemplo 17 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-0)-6,8-nonadienoato de sódio

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 12, excepto que se substituiu o 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo pelo (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo, obtendo-se, após liofilização, um rendimento quantitativo do composto do título sob a forma de um sal de sódio que parecia conter aproximadamente uma mole de água.

I.V. (KBr) v_max : 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1500 (s), 1400 (s), 1219 (s), 1088 (s) cm^-1;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,36-6,82 (8H, m), 6,50 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,28 (1H, dd, J=5,8, 15,5 Hz), 5,0 (1H, br, D₂O permutável), 4,9 (1H, br, D₂O permutável), 4,28 (3H, s), 4,13 (1H, d, J=5,94 Hz), 3,64 (1H, m), 2,03 (1H, dd, J=3,6, 14,9 Hz), 1,85 (1H, dd, J=8,7, 14,9 Hz), 1,5-1,2 (2H, m);

RMN ¹³C (DMSO-dg) δ: 176,25, 103,18, 161,47 (d, ¹Jc_F=240 Hz), 143,15,

137,60, 136,40, 125,48, 115,12, 114,46, 68,52 65,84,44,61,43,55 ppm.

Analise elementar para C₂3H₂-| F₂N4O4Na*H₂O:

Calculado: C, 55,64; H, 4,67; N, 11,29;

Encontrado: C, 55,22; H, 4,79; N, 11,21.

109

Exemplo 18 9_l9-bis(4-fluorofenil)-3-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadienoato de fenil-metilo

Misturaram-se 2,50 g (7,7 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)prop-2-enal, 3,93 g (11 mmoles) de 6-(dimetil-fosfono)-3-hidroxi-5-oxo-hexanoato de fenil-metilo e 1,40 g de brometo de lítio anidro em acetonitrilo e trataram-se com

1,2 ml (8,0 mmoles) do 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Agitou-se a mistura durante 44 horas à temperatura de 23°C e sob atmosfera de árgon, antes de se concentrar sob vazio. Partilhou-se o resíduo resultante entre 50 ml de cloreto de metileno e 100 ml de ácido fosfórico arrefecido em um banho de gelo. Lavou-se a camada orgânica com 2 x 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se, obtendo-se 4,2 g de uma espuma cor-de-laranja. Pré-absorveu-se o produto bruto sobre sílica e submeteu-se, três vezes, a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna (10-40) contendo gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo a 40%/hexano. Obteve-se 0,36 g do composto do título. EM (Cl): m/e = 545 para (M+H)⁺.

I.V. (KBr) v_max : 3440 (OH), 1735 cm-¹ (C(=O)OCH2);

RMN ¹H (CDCI3) δ: 2,50 (d, 2H, C-2 ou C-4 CH₂, J=6,2), 2,63 (d, 2H, C-2 ou C-4 CH₂, J=5,9), 3,33 (s, 1H, OH), 3,50 (s, 3H, NCH3), 4,42 (m, 1H, CHOH), 5,09 (s, 2H, -OCH₂), 5,80 (d, 1H, C-5 H olefínico, J=16) 6,85-7,34 (m, 13H, ArH), 7,52 (d, 1H, C-7 H olefínico, J=16).

110

Exemplo 19 (1)-9,9-bis(4-fluorofenil)-3-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadienoato de sódio

Em 4 ml de tetra-hidrofurano e 1 ml de água dissolveu-se 0,34 g (0,62 mmole) de

9,9-bis(4-fluorofenil)-3-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-5-oxo-6,8-nonadienoato de fenil-metilo. Adicionou-se 0,62 ml (0,62 mmole) de hidróxido de sódio 1N e agitou-se a solução durante 6 horas à temperatura de 24°C. Diluiu-se a mistura com 10 ml de água e lavou-se com 3 x 50 ml de éter etílico. Liofilizou-se a fracção aquosa, obtendo-se 0,17 g (rendimento 52%) do composto do título. P.F. = 166-180°C (com decomposição).

I.V. (KBr) v_max : 1585 cm“¹ (COO');

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 1,76 (dd, 1H, C-4 CH, J=8,4, 16), 1,97 (dd, 1H, C-4 CH, J=3,5, 16), 2,42 (m, 1H, C-2 CH2), 3,71 (s, 3H, NCH3), 3,93 (m, 1H, CHOH), 5,80 (d, 1H, C-6 H olefínico, J=16), 6,89-6,94 (m, 2H, ArH), 7,06-7,12 (m, 2H, ArH), 7,30 (d, 1H, C-7 H olefínico, J=16), 7,38-7,41 (m, 4H, ArH).

Análise elementar para C23^19^F2^N4°4^Nae3,5H2O:

Calculado: C, 51,21; H, 4,86; N, 10,39;

Encontrado: C, 51,44; H, 3,97; N, 9,46.

111

Exemplo 20

3.3- bis(4-fluorofenil)-2-n-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il'|-2-propenoato de etilo e 3,3-bis(4-fluorofeni))-2-12-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-ill-2-propenoato de etilo

A. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-in-2-propenoato de etilo

A uma solução gelada (-78’C, neve carbónica-acetona) de 2,6 g (7,3 mmoles) de

3.3- bis(4-fluorofenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo (preparado no Exemplo 2) em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra adicionaram-se, sob atmosfera de árgon, 0,44 g (11,0 mmoles) de uma suspensão a 60% em parafina líquida de hidreto de sódio e depois, de uma só vez, 2,0 ml (20,0 mmoles) de 2-iodopropano grau analítico. Agitou-se a mistura reaccional espessa sob atmosfera de árgon, durante 30 minutos à temperatura de -78^OC, e deixou-se que a mesma mistura atingisse, lentamente, a temperatura ambiente durante um período de 16 horas. Uma cromatografia analítica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 50% em hexano, mostrou apenas uma mancha com Rf = 0,86. Diluiu-se a suspensão branca com 40 ml de uma solução semi-saturada de cloreto de sódio e depois 20 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada aquosa com 2 x 20 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida. Uma cromatografia analítica utilizando como agente de eluição, quatro vezes, acetato de etilo a 8% em hexano (v/v), mostrou duas manchas com Rf = 0,38 (21) e Rf = 0,49 (21a). Purificaram-se os produtos pretendidos por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 8% em hexano. Recolheu-se o produto que eluiu mais rapidamente, obtendo-se 1,64 g (rendimento 56,5%) do composto do titulo. EM (Cl): m/e = 399 para (M+H)⁺.

112

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,29-6,85 (8H, m), 4,94 (1H, hepteto, J=6,7 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,50 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=6,9 Hz);

RMN 13_C (CDCI3) δ: 167,04, 163,20 (d, 1Jc__F=248,4 Hz), 162,82 (d, 1J_C-_F=240 Hz), 152,65, 136,85, 136,19, 131,83 (d, ³J_C__F=8,3 Hz), 131,04 (d, 3^=8,3 Hz),

115,97, 115,85, 115,34 (d, ²j_c__f=21 ,9 Hz), 115,11 (d, 2_Jc__F=21,9 Hz), 61,38, 56,48, 22,04, 13,68 ppm.

B. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il1-2-propenoato de etilo

Utilizando acetato de etilo a 8% em hexano procedeu-se a mais uma eluição da coluna contendo gel de sílica utilizada na Fase A. Obteve-se 0 produto de eluição mais lenta (Rf = 0,38). Recolheram-se as fracções apropriadas, obtendo-se 0,95 g (rendimento 32,7%) do composto do título. EM (Cl): m/e = 399 para (M+H)⁺;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,25-6,85 (8H, m), 4,30 (1H, hepteto, J=6,8 Hz), 4,04 (2H, q, J=7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=7,1 Hz);

RMN 13_C (CDCI3) δ: 165,6, 162,7 (d, 1Jc_F=200 Hz), 155,7, 135,8, 134,2, 132,1 (d, 3jq__f=8,3 Hz), 131,0 (d, 3j_c__f=6,8 Hz), 115,8 (d, ²J_C__F=21,9 Hz), 115,7 (d, 2Jc_f=21,9 Hz), 61,81,51,07, 22,18, 13,61 ppm.

Exemplo 21

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-2-propenal

A. Ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-2-propenóico

A uma solução gelada (0’C) de 0,95 g (2,39 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-2-propenoato de etilo em 20 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e de metanol (1:1; v/v), adicionaram-se, de uma só vez, 4,0 ml de

113 uma solução aquosa 3M de hidróxido de litio. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos à temperatura de 0°C e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Continuou-se a saponificação durante quatro horas â temperatura ambiente, observando-se a formação de uma solução límpida praticamente incolor. Diluiu-se a mistura reaccional bruta com 12 ml de ácido sulfúrico 2M e extraiu-se o produto com 2 x 40 ml de éter etílico. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, concentraram-se sob pressão reduzida e secaram-se depois energicamente sob vazio alto (0,01 mmHg) à temperatura ambiente durante 24 horas, obtendo-se o composto do título. O ácido propenóico resultante utilizou-se tal e qual na fase seguinte.

B. Cloreto de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1 H-tetrazol-5-ill-2-propenol

Uma solução do ácido seco preparado na Fase A em 20 ml de cloreto de metileno anidro tratou-se, à temperatura ambiente, com 4 ml de cloreto de oxaliio (redestilado sobre hidreto de cálcio). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo sob atmosfera de árgon durante duas horas, obtendo-se uma solução de cor acastanhada pouco intensa. Sob pressão reduzida evaporou-se a maioria dos dissolventes voláteis e eliminaram-se os últimos vestígios de cloreto de oxaliio sob vazio alto (0,01 mmHg) à temperatura ambiente durante 12 horas, obtendo-se o composto do título.

C. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-2-propenol

Dissolveu-se o cloreto de ácido preparado na Fase B em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, depois do que se adicionaram, lentamente, 1,8 ml de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano de hidreto de alumínio e de litio, sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, uma única

114 vez, acetato de etilo a 30% em hexano (v/v), mostrou um álcool com Rf = 0,46/ Verteu-se a mistura reaccional bruta sobre ácido sulfúrico 2N diluído com água e extraiu-se o produto pretendido com 3 x 40 ml de éter etílico. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se 1,07 g do composto do titulo que se utilizou tal e qual na fase seguinte.

D. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-in-2-propenal

À temperatura ambiente, dissolveu-se 0,96 g do álcool alílico preparado na Fase C, em 45 ml de cloreto de metileno anidro e a esta solução agitada energicamente adicionou-se, de uma só vez, 0,64 g (2,96 mmoles) de clorocromato de piridínio. A mistura reaccional foi depois agitada durante 4 horas e mediante uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, uma única vez, acetato de etilo a 10% em hexano (v/v) e, duas vezes, acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), observou-se uma mancha do produto principal com Rf = 0,22. Verteu-se a mistura bruta sobre uma camada de gel de sílica com uma espressura aproximada de 2,54-1,27 mm e eluiu-se com acetato de etilo em hexano, obtendo-se 0,51 g (rendimento 53%) do composto do título. EM (Cl): m/e = 355 para (M+H)⁺.

Exemplo 22

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-I2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 21, Fases A, B, C e D, excepto que se substituiu o 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-2-propenoato de etilo utilizado nesse exemplo pelo 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(1-metiletil)-2H-tetra

115 zol-5-il]-2-propenoato de etilo, obtendo-se, consequentemente, um rendimento de 88% do composto do título.

Exemplo 23

9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo e 11,11-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-10-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoato de etilo

A. 5,5-bis(-4-f1uorofenil)-4-f1-(1-metiietil)-1 H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal e 7,7-bis(4-fluorofenil)-6-[ 1 -(1 -metiletil)-1 H-tetrazol-5-ill-2,4,6-heptatrienal

Sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, adicionaram-se 24 ml de benzeno anidro a uma mistura anidra de 0,51 g (1,4 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1 H-tetrazol-5-il}-2-propenal e de 0,48 g (1,6 mmoles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído. Agitou-se energicamente a suspensão de cor acastanhada pouco intensa e aqueceu-se em um banho de óleo a uma temperatura aproximada de 120°C. Aqueceu-se a mistura rapidamente e continuou-se o aquecimento à temperatura de refluxo durante toda a noite (aproximadamente 16 horas). Mediante uma CCF analítica da solução acastanhada, utilizando como agente de eluição, cinco vezes, acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), observou-se apenas uma mancha com Rf = 0,26; não se detectaram vestígios do aldeído inicial. Cromatografou-se a mistura reaccional bruta utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição, aproximadamente, 1 litro de acetato de etilo a 25% em hexano (v/v). As fracções apropriadas forneceram 0,54 g (rendimento 99%) de uma mistura dos compostos do título que se observou ser homogénea por CCF. Este material utilizou-se tal e qual na fase seguinte.

116

B. 9,9-bis(4-fiuorofenil)-5-hidroxi-8-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-no- nadienoato de etilo e 11,11-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-10-í1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-ill-3-oxo-6,8,10-undecatrienoato de etilo

A temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, utilizando 0,11 g (2,8 mmoles) de uma suspensão a 60% em parafina líquida de hidreto de sódio e 1,2 ml (3,0 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano, formou-se, de acordo com a técnica descrita no Exemplo 10, 0,36 ml (2,8 mmoles) do di-anião de acetoacetato de etilo em 2,5 ml de tetra-hidrofurano. A solução do di-anião, após arrefecida até à temperatura de -78°C, transferiu-se, utilizando uma cânula, para uma solução de 5 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C e contendo 0,52 g (1,4 mmoles) do compostos dienal e trienal preparados na Fase A. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos à temperatura de -78°C e sob atmosfera de àrgon. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, duas vezes, acetato de etilo a 50% em hexano mostrou, principalmente uma mancha com Rf = 0,41 em simultâneo com um componente secundário com Rf = 0,47. Diluiu-se a mistura reaccional de cor acastanhada pouco intensa, com 5 ml de ácido sulfúrico 2M e extraiu-se com 2 x 40 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificaram-se os produtos e separaram-se por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano (v/v). Reuniram-se as fracções apropriadas com Rf = 0,41 e evaporaram-se, obtendo-se 0,29 g (rendimento 41%) do composto do título, o 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-[1-(1-metiletil)-1 H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,64 Hz), 6,93-6,81 (4H, m),

6,75 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,27 (1H, dd, J=5,64, 15,5 Hz), 4,62 (1H, br q, J=5,7 Hz),

117

4,29 (1H, hepteto, J=6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J=9,1 Hz), 3,46 (2H, br s), 2,72 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=9,1 Hz), 1,3-1,2 (6H, curvatura larga) ppm;

Reuniram-se e evaporaram-se as fracções apropriadas com Rf = 0,47, obtendo-se 0,13 g (rendimento 17,3%) do composto do título, o 11,11-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-10-(1-(1 -metiletil)-1 H-tetrazol-5-ii]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoato de etilo.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,29-7,22 (2H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,91-6,80 (4H, m), 6,59 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J=10,7, 15,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J=10,7, 15,4 Hz),

5,84 (1H, dd, J=9,9, 15,5 Hz), 4,62 (2H, br), 4,27 (1H, hepteto, J=6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,46 (2H, s), 3,1 (1H, br, D₂O permutável), 2,75-2,69 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,38-1,05 (6H, curvaturas largas, rotação impedida no grupo isopropilo) ppm.

Exemplo 24

9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-r2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-ill-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo e 7,7-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-ill-3-oxo-6-heptenoato de etilo

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 23, Fase A, excepto que se substituiu 0 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-2-propenal utilizado nesse exemplo pelo 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal, obtendo-se desse modo, principalmente, 0 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal (rendimento 82%); E.M. (Cl): m/e = 381 para (M+H)⁺. Submeteu-se depois 0 produto resultante à técnica geral descrita no Exemplo 23, Fase B, obtendo-se 0 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo contendo algum 7,7-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6118

-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6-heptenoato de etilo (rendimento 69,7%) que não foi possível separar.

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,31-7,11 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,91-6,78 (4H, m), 6/72 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,46 (1H, dd, J=5,91, 15,7 Hz), 4,95 (1H, hepteto, J=6,8 Hz),

4,64 (1H, br s), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,46 (2H, s), 2,75-2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz) ppm.

Exemplo 25 (ij-eritro-g.g-bis^-fluorofeniD-S.S-di-hidroxi-S-FI-íl-metiletiD-IH-tetrazol-S-ill-e.S-nonadienoato de etilo

À temperatura de 0°C (banho de água gelada) e sob atmosfera de árgon, tratou-se com 0,65 ml de uma solução 1,0M de trietil-borano em tetra-hidrofurano, uma solução de 0,29 g (0,57 mmole) de 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo em 6 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora a uma temperatura compreendida entre -5°C e 0°C antes de a congelar até à temperatura de -78°C (banho de neve carbónica-acetona) sob atmosfera de árgon. À solução resultante de cor amarela pouco intensa, adicionaram-se 25 mg (0,66 mmole) de tetra-hidreto de boro e de sódio sólido e deixou-se prosseguir a reacção de redução, à temperatura de -78°C, durante duas horas. Acelerou-se a reacção de redução, adicionando 25 μΙ de metanol absoluto. Após mais uma hora, realizou-se uma CCF analítica utilizando como agente de eluição, uma vez, acetato de etilo em hexano (1:1, v/v). Observou-se 0 desaparecimento total do material inicial. Diluiu-se a mistura reaccional fria com 20 ml de ácido sulfúrico 1M e extraiu-se 0 material orgânico com 2 x 40 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um xarope de cor amarela

119 pouco intensa. Redissolveu-se esse xarope em 200 ml de metanol e deixou-se repousar a solução durante toda a noite à temperatura ambiente. Uma CCF analítica utilizando como agente de eluição, duas vezes, acetato de etilo a 50% em hexano, mostrou principalmente uma mancha principal com Rf = 0,32. A purificação por cromatografia em coluna contendo gel de sílica e utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 30% em hexano (v/v) forneceu 0,23 g (rendimento 79%) do composto do título.

l.V. (KBr) v_max : 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm^-1;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,61-6,93 (4H, m),

6,73 (1H, d, J=15,8 Hz), 5,25 (1H, dd, J=15,8, 6,5 Hz), 4,42 (1H, q, J=5 Hz), 4,30 (1H, hepteto, J=6,7 Hz), 4,22 (1H, m), 4,22 (2H, v br, D2O permutável), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,47-2,45 (2H, m), 1,53-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,4-1,0 (6H, br, rotação impedida no grupo isopropilo);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 172,26, 162,8 (d, 1Jc_F=250,7 Hz), 162,41 (d, 1Jc-F=250,7 Hz), 152,10, 146,19, 138,44, 137,88, 135,98, 135,40, 132,22 (d, ³Jc_F=8,3 Hz), 131,72 (d, 3^=8,3 Hz), 127,61, 121,81, 115,71 (d, ²Jc__F=21,1 Hz), 115,48 (d, 2j_c__F=21,1 Hz), 71,63, 68,20, 60,77, 50,78, 42,29, 41,68, 24-20 (v br para o sinal de isopropilo devido a rotação restringida), 14,14 ppm;

Análise elementar para C27H30F2N4O4:

Calculado: C, 59,11; H, 6,25; N, 10,21;

Encontrado: C, 60,40; H, 5,66; N, 9,91.

120

Exemplo 26 (D-eritro-ll.ll-bisM-fluorofeniD-S.S-di-hidroxi-IO-fl-íl-metiletib-IH-tetrazol-S-ill-S.S, 10-undecatrienoato de etilo

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 25, excepto que se utilizou 0,13 g (0,24 mmole) de 11,11-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-10-[1-(1-metiletil)-1 H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoato de etilo em vez do 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo utilizado no Exemplo 25. Obtiveram-se 140 mg do composto do título.

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,29-7,22 (2H, m), 7,3 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,92-6,80 (4H, m),

6,58 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J=10,7, 15,1 Hz), 5,70 (1H, dd, J=10,6, 15,5 Hz), 5,66 (1H, dd, J=5,8, 15,4 Hz), 4,43 (1H, q, J=6,0 Hz), 4,27 (1H, hepteto, J=6,5 Hz), 4,24 (1H, m), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,91 (1H, br, D₂O permutável), 3,78 (1H, br, D₂O permutável), 2,48-2,43 (2H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,42-1,32 e 0,97-0,67 (curvaturas largas devidas a sinais de isopropilo), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) ppm.

Exemplo 27 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-F2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-ir|-6,8-nonadienoato de etilo e (±)-eritro-7,7-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-6-í2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-ill-6-heptenoato de etilo

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 25, excepto que se utilizou 0 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo contendo algum 7,7-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6-heptenoato de etilo (preparado no Exemplo 24) em vez do 9,9-bis(4-fluorofenil>5-hidroxi-8-[1-(1-metiletil)-1H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo utilizado no Exemplo 25 citado antes. Obtiveram-se, consequentemente, após

121 cromatografia em coluna contendo gel de sílica, 53% e 38% respectivamente dos compostos do título.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,28-7,23 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86-6,71 (4H, m),

6,66 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,45 (1H, dd, J=6,4, 15,8 Hz), 4,95 (1H, hepteto, J=6,7 Hz), 4,43 (1H, br), 4,22 (1H, br), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,90 (1H, br, D₂O permutável), 3,64 (1H, br, D₂O permutável), 2,47-2,43 (2H, m), 1,67-1,60 (2H, m), 1,48 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz);

RMN 13C (CDCI3) δ: 172,32, 163,77, 162,53 (d, ¹J_C-F=248,4 Hz), 161,86 (d, 1Jq_F=247,6 Hz), 145,61, 137,88, 137,05, 136,28, 132,38 (d, 3^=8,3 Hz),

131,64 (d, ³J(>F=8,3 Hz), 131,19, 131,08, 128,36, 125,42, 115,58 (d, ²Jc_F=21,9 Hz), 114,67 (d, 2j_c__f=21,9 Hz), 72,15, 68,08, 60,74, 56,41, 42,54, 41,73, 22,04, 14,17 ppm; e

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,30-7,26 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,94-6,70 (2H, m), 6,83-6,77 (2H, m), 4,92 (1H, hepteto, J=6,7 Hz), 4,24 (1H, m), 4,92 (1H, m, protão metino adjacente a um dos grupos hidroxi), 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,00 (1H, d, J=6,5 Hz, D₂O permutável), 3,54 (1H, d, J=2,5 Hz), 2,45-2,42 (2H, m), 1,85 (2H, t, J=6,1 Hz), 1,48 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,47 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz);

RMN ¹3c (CDCI3) δ: 172,18, 162,91, 162,51 (d, ¹JC-F=248,4 Hz), 162,00 (d, ¹JC-F=246,9 Hz), 146,44, 137,33, 135,98, 131,26 (d, 3jc__f=8,3 Hz), 131,19 (d, 1JC__F=8,3 Hz), 128,33, 115,52 (d, 2j_c__f=21,1 Hz), 114,73 (d, 2j_c__f=₂1,9 Hz),

71,31, 67,77_t 60,65, 56,50, 41,85, 41,45, 21,98, 14,18 ppm, respectivamente.

122

Exemplo 28 (ί^βΓΑΓΟ-Ο,Ο-^ίΛ-ΑυοΓοΐθηίΙΪ-β,δ-ίΙΙ-Ι'ΊίόΓΟΧί-δ-ί'Ι-ίΙ-ηΊβίί^ΙΠ-'ΙΙ-ΜΘ^ζοΙ-δ-ίΓΙ-β,δ-ηοnadienoato de sódio

A uma solução de 230 mg (0,45 mmole) de (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-[1-(1-metiietil)-1H-tetrazoF5-il]-6,8-nonadienoato de etilo em 10 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C (banho de água gelada), adicionaram-se 450 ml (1,0 equivalente) de uma solução 1N de hidróxido de sódio. Agitou-se a emulsão durante uma hora à temperatura de 0°C, observando-se a formação de uma solução homogénea límpida. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, duas vezes, acetato de etilo a 50% em hexano, mostrou apenas uma mancha imóvel na origem. A maior parte dos dissolventes voláteis foi eliminada sob pressão reduzida a uma temperatura compreendida entre 10 e 15°C e a solução aquosa foi liofilizada sob vazio alto à temperatura de 0°C, obtendo-se o composto do título com um rendimento quantitativo. P.F. >120°C (com decomposição).

I.V. (KBr) v_max.: 3438 (v.br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm-1;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,41-7,29 (4H, m), 7,07-6,91 (4H, m), 6,53 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,06 (1Η, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 4,48 (1Η, hepteto, J=6,6 Hz), 4,14 (1Η, q, J=5,9 Hz), 3,64 (1H, m), 3,8-3,2 (2H cun/as largas), 2,02 (1H, dd, J=3,6, 15,0 Hz), 1,84 (1H, dd, J=8,4, 14,9 Hz), 1,5-1,3 (1H, m), 1,3-1,1 (1H, m), 1,15 (6H, br s, sinais de isopropilo mostrando rotação restringida);

RMN 1³C (DMSO-dg) δ: 176,30, 161,82 (d, ¹Jc-F⁼246,1 Hz), 161,41 (d, 1Jq_f= =246,9 Hz), 151,53, 144,45, 139,87, 136,11, 135,45, 132,14 (d, ³JC__F=8,3 Hz), 131,28 (d, ³JC_F=8,3 Hz), 125,39, 122,23, 115,44 (d, ²Jc_F⁼²¹.⁹ Hz), 115,05 (d, ²Jq_F=21,9 Hz), 68,14, 65,68, 50,05, 44,48, 43,48, 22,06 ppm;

123

Análise elementar para C25H25F2N4C>4Na*2H2O:

Calculado: C, 55,35; H, 5,39; N, 10,32;

Encontrado: C, 54,63; H, 4,79; N, 9,35.

Exemplo 29 (±)-eritro-11,11-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-10-[1-(1- -metiletil)-1H-tetrazol-5-ill-

6,8,10-undecatrienoato de sódio

Submeteu-se o produto preparado no Exemplo 26 à técnica geral descrita no Exemplo 28, obtendo-se o composto do título com um rendimento quantitativo; P.F. >100°C (com decomposição).

I.V. (KBr) v_max : 3425 (v.br), 1600 (s), 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm'¹;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,42-7,30 (4H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 6,92-6,87 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,17 (1H, dd, J=14,8, 15,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J=5,2, 14,9 Hz), 5,61 (1H, dd, J=10,9, 15,3 Hz), 5,0 (1H, br), 4,48 (1H, hepteto, J=6,6 Hz), 4,12 (1H, m), 3,64 (1H, br), 2,01 (1H, d, J=12,6 Hz), 1,84 (1H, dd, J=8,0, 14,3 Hz), 1,6-0,8 (6H, v. curva larga, sinais de isopropilo mostrando rotação restringida);

RMN 13_C (DMSO-d₆) δ: 175,93, 162 (d, 1j_c__F=250 Hz), 161 (d, ¹J(>_F=250 Hz),

151,35, 144,71, 141,56, 136,09, 135,57, 133,82, 132,31 (d, 3j_c__f=8,3 Hz), 131,41 (d, ³Jc-F=8,3 Hz), 128,65, 127,61, 122,58, 115,46 (d, 2jc_f=21,1 Hz), 115,14 (d, ²Jc__f=21,9 Hz), 68,41, 65,83, 50,11, 44,65, 43,51, 22,07 (v. sinais largos do carbono do radical isopropilo) ppm.

124

Exemplo 30 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-6₁8-nonadienoato de sódio

Tratou-se o 9,9-bis(-4-Tluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-[2-(1-metiletil)-2jH-tetrazol-5-jl}-6,8-nonadienoato de etilo, preparado no Exemplo 27, de acordo com a técnica geral descrita no Exemplo 28, obtendo-se o composto do título com um rendimento quantitativo; P.F. >120°C (com decomposição).

I.V. (KBr) v_max.: 3438 (v.br), 1600 (s), 1513 (s), 1483 (m), 1400 (m), 1321 (s), 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s), 838 (s) cnr¹;

RMN 1H (DMSO-dg) 5: 7,29-7,22 (4H, m), 6,95 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,84-6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J=5,6, 15,6 Hz), 5,02 (1H, hepteto, J=6,7 Hz), 4,15 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,65 (1H, q, J=4,0 Hz), 3,37 (2H, br s, D₂O permutável), 2,04 (1H, dd, J=15,0, 3,5 Hz), 1,85 (1H, dd, J=8,6, 15,1 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,47-1,23 (2H, curvas largas);

RMN 1³C (DMSO-dg) δ: 176,28, 162,88, 161,59 (d, 1 Jc__F=246,13 Hz), 160,94 (d, 1Jc_F=245,4 Hz), 143,20, 139,49, 137,81, 136,26, 132,06 (d, 3.^=8,3 Hz), 131,30 (d, 3υο__ρ=8,3 Hz), 130,93, 126,00, 125,85, 115,32 (d, 2j_c__f=21 9 _Hz), 114,46 (d, 2.^=21,9 Hz), 79,09, 68,53, 65,83, 55,72, 44,64, 43,53, 30,36, 21,69 ppm.

Análise elementar para C25H25^F2^N4^o4^Na*2H₂O:

Calculado: C, 55,35; H, 5,39; N, 10,32;

Encontrado: C, 55,96; H, 4,86; N, 10,27.

125

Exemplo 31 (±)-eritro-7,7-bis(^,4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-6-(2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-ill-6-hep tenoato de sódio

Tratou-se o 7,7-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-6-[2-(1-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-6-heptenoato de etilo preparado no Exemplo 27, de acordo com a técnica descrita no Exemplo 28, obteve-se o composto do título com um rendimento quantitativo; P.F. >120°C (com decomposição).

I.V. (KBr) v_max : 3438 (s, v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1512 (s), 1406 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-¹;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,41-7,36 (2H, m), 7,23 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,93 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,86-6,82 (2H, m), 4,98 (1H, hepteto, J=6,7 Hz), 4,67 (1H, t, J=6,7 Hz), 3,76 (1H, m), 3,35 (br s, D₂O permutável), 1,99 (1H, dd, J=3, 15,0 Hz), 1,80-1,63 (3H, m), 1,41 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,38 (3H, d, J=6,5 Hz);

RMN ¹³C (DMSO-dg) δ: 176,42, 161,34 (d, ¹Jc_F=244,6 Hz), 160,7 (d, ¹Jq_F= =237,1 Hz), 162,25, 143,93, 137,88, 136,44, 131,1 (d, ³JC_F=8,0 Hz), 130,85 (d, ³JC-F=8.0 Hz), 114,97 (d, ²JC-F=2¹>¹ Hz), 114,33 (d, 2j_c__f=2i,i Hz), 67,76, 65,80, 55,40, 43,12, 42,89, 30,33, 21,78, 21,58 ppm (sinais de isopropilo nonequivalentes);

Análise elementar para C₂3H₂3F₂N4O4Na*H₂O:

Calculado: C, 55,42; H, 5,05; N, 11,24;

Encontrado: C, 56,01; H, 4,94; N, 10,79.

126

Exemplo 32

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-in-2-propenoato de etilo

A uma suspensão agitada de 10 g de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo em 250 ml de éter etílico anidro arrefecido à temperatura de -50°C, adicionaram-se, lentamente, 60 ml de isobutileno líquido (previamente condensado a partir de material gasoso em um banho de neve carbónica-álcool). Continuando a agitação e o arrefecimento, adicionaram-se, lenta e cuidadosamente, 50 ml de ácido sulfurico concentrado. Acondicionou-se depois a mistura em um recipiente de Panem aço inoxidável e agitou-se durante 40 horas à temperatura de -30°C. Após diminuição da pressão, adicionou-se esta mistura, lenta e cuidadosamente, a uma solução saturada e em excesso de carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu-se a mistura aquosa com éter etílico, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio, obtendo-se 7,8 g (rendimento 67,8%) do composto do título. P.F. 143-144°C.

I.V. (KBr) vmax.·' ³⁴³⁸ (^{v br})> 1738 (s), 1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm^_1;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,29-7,24 (2H, m), 7,07-6,84 (6H, m), 4,10 (2H, q), 1,59 (9H, s), 1,03 (3H,t) ppm.

Análise elementar para C21^H22^P4^N4°2^;

Calculado: C, 64,07; H, 5,38; N, 13,58;

Encontrado: C, 64,15; H, 5,25; N, 13,58.

127

Exemplo 33

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-( 1, 1-dimetiietil)-2H-tetrazol-5-ill-2-propenal

A. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-(1,1-dimetiletil>-2H-tetrazol-5-il'|-2-propenol

A uma solução agitada de 2,0 g (4,8 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenoato de etilo em 10 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se, sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C, 10 ml de uma solução 1,0M de hidreto de diisobutilalumínio em cloreto de metileno, durante três minutos. A reacção de redução prosseguiu durante duas horas sob atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C. Uma CCF analítica utilizando como agente de eluição, duas vezes, acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), mostrou a ausência de material inicial com Rf = 0,42 e uma mancha principal com Rf = 0,14 correspondente ao produto pretendido. Diluiu-se a mistura reaccional bruta, à temperatura de -78°C, com 10 ml de ácido clorídrico 2N e extraiu-se depois com 2 x 40 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, evaporaram-se sob pressão reduzida e secaram-se sob vazio alto à temperatura ambiente durante toda a noite, obtendo-se o composto do título que se utilizou tal e qual na fase seguinte.

RMN ¹H (60 MHz) (CDCI3) δ: 7,4-6,9 (8H, m), 9,7 (-1/4H, s, pequena quantidade de aldeído), 4,6 (2H, d, J=6 Hz), 1,56 (9H, s) ppm.

B. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-( 1,1 -dimetiletil)-2H-tetrazol-5-in-2-propenal

Em 60 ml de cloreto de metileno anidro, dissolveu-se 0 álcool alilico bruto preparado na Fase A, e a esta solução agitada energicamente à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, adicionaram-se, de uma só vez, 1,2 g (5,5 mmoles) de cloro128 cromato de piridinio. A reacção de oxidação ligeiramente exotérmica prosseguiu à temperatura ambiente durante duas horas. Uma CCF analítica utilizando como agente de eluição, duas vezes, acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), mostrou o aldeído com Rf = 0,35. Cromatografou-se a mistura reaccional bruta utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição 1 litro de acetato de etilo a 5% em hexano (v/v), obtendo-se 1,59 g (rendimento 89%) de um produto que se apresentou homogéneo de acordo com uma CCF. A recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu origem ao composto do título puro. P.F. 131-133°C.

I.V. (KBr) v_max : 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s). 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s), 1156 (s), 850 (s) cm^-1;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,72 (1H, s), 7,38-7,33 (2H, m), 7,17 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,00-

6,84 (4H, m), 1,63 (9H, s);

RMN 13C (CDCI3) δ: 190,14, 164,27 (d, 1Jq__F=246,1 Hz), 163,35 (d, 1j_C-F=240 Hz), 162,5, 160,9, 135,82, 133,58 (d, ³Jc_F=8,3 Hz), 132,26 (d, ³Jc-F=8.³ Hz), 128,4, 115,85 (d, ²JC-_F=21,9 Hz), 115,22 (d, 2j_c__f=21 ,9 Hz), 63,95, 29,24 ppm. Análise elementar para C20Hi8^R2^N4^O:

Calculado: C, 65,21; H, 4,92; N, 15,21;

Encontrado: C, 65,33; H, 4,93; N, 15,44.

Exemplo 34

5,5-bis(4-fluorofenil)-4-F2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal

A uma solução agitada e ligeiramente aquecida de 1,59 g (4,3 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal em 60 ml de benzeno anidro, adicionaram-se, de uma só vez e sob atmosfera de árgon, 1,45 g (4,7 mmoles) de trifeniFfosforanilideno-acetaldeído. Os reagentes dissolveram-se rapidamente na solução quente (temperatura 55°C) e a mistura homogénea aqueceu-se, gra

129 dualmente, até à temperatura de refluxo durante 16 horas. Uma CCF analítica utilizando como agente de eluição, cinco vezes, acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), mostrou o produto pretendido com Rf = 0,52. Cromatografou-se a mistura reaccional bruta utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano (v/v). Obtiveram-se 1,7 g do produto. A recristalização na mistura acetato de etilo/hexano forneceu o composto do titulo puro. P.F. 171-174°C.

I.V. (KBr) v_max : 3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm'¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,55 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,33-7,26 (2H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 6,92-6,79 (4H, m), 5,96 (1H, dd, J=7,5, 15,6 Hz), 1,63 (9H, s);

RMN 13_C (CDCI3) δ: 193,38, 163,5 (d, 1Jc-F=240 Hz), 162,5 (d, 1J(>f=240 Hz), 154,5, 151,5, 149,49, 137,0, 135,5, 132,81 (d, ³J_C__F=8,3 Hz), 132,05 (d, 3jq__f=8 Hz), 115,80 (d, 2j_c__F=21,9 Hz), 114,98 (d, ²Jc-f=21,9 Hz), 64,3, 29,23 ppm; Análise elementar para C22H20^F2^N4^O:

Calculado: C, 66,99; H, 5,10; N, 14,18;

Encontrado: C, 67,14; H, 5,17; N, 14,55.

Exemplo 35 (í)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-í2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-ill-6,8-nonadienoato de etilo

A. 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-F2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo

Realizando a técnica descrita no Exemplo 10, preparou-se uma solução de 400 μΙ (3,1 mmoles) do di-anião de acetoacetato de etilo em 8 ml de tetra-hidrofurano

130 anidro, utilizando 130 mg (3,2 mmoles) de hidreto de sódio sob a forma de uma suspensão a 60% em parafina líquida e 1,27 ml (3,2 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon. Utilizando uma cânula, transferiu-se a solução cor-de-laranja do di-anião, após arrefecida até à temperatura de -78°C, para o seio de 12 ml de uma solução de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C contendo 0,96 g (2,4 mmoles) de 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-[2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal. Agitou-se a mistura reaccional durante cinco minutos à temperatura de -78°C. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, uma vez, acetato de etilo a 50% em hexano (v/v), mostrou uma mancha correspondente ao produto principal com Rf = 0,35. Diluiu-se a mistura reaccional com 20 ml de ácido clorídrico 1N e extraiu-se o material orgânico com 2 x 20 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, evaporaram-se sob pressão reduzida e secaram-se sob vazio alto (0,001 mmHg) à temperatura ambiente durante toda a noite (16 horas). Obteve-se o composto do título que se utilizou tal e qual na fase seguinte.

B. (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-f2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-ill-6,8-nonadienoato de etilo

Em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro dissolveu-se, sob atmosfera de árgon e à temperatura de 0^o C, a cetona bruta preparada na Fase A. A esta solução de cor acastanhada pouco intensa, adicionaram-se 3,0 ml de uma solução 1,0M de trietil-borano em tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura de 0°C antes de se arrefecer até à temperatura de -78°C em um banho de neve carbónicaacetona. A esta solução agitada adicionaram-se 120 mg (3,2 mmoles) de tetrahidreto de boro e de sódio e a reacção de redução prosseguiu, à temperatura de -78°C, durante três horas. Diluiu-se a mistura reaccional gelada com 10 ml de ácido

131 clorídrico 1N e extraiu-se o produto com 2 x 40 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à secura. Redissolveu-se o produto bruto em 200 ml de metanol absoluto e agitou-se a solução durante 16 horas. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, uma vez, acetato de etilo a 50% em hexano (v/v), mostrou apenas uma mancha principal com Rf = 0,31. Uma cromatografia em coluna contendo gel de sílica e utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10-20% em hexano, deu origem a 1,07 g (rendimento 83,5%) do composto do título puro.

I.V. (KBr) v_maxj 3438 (s), 2988 (s), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (v.s.), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm’¹;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,28-7,24 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86-6,73 (4H, m),

6,69 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J=6,3, 15,8 Hz), 4,44 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,85 (1H, br, D2O permutável), 3,50 (1H, br, D2O permutável), 2,48-2,45 (2H, m), 1,69-1,54 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz);

RMN 13c (CDCI3) δ: 172,38, 162,5 (d, 1j_C-_F=249,2 Hz), 161,82 (d, 1Jof=248,4 Hz), 145,53, 137,96, 136,96, 136,29, 132,35 (d, 3j_c__f=8,3 Hz), 131,61 (d, 3Jq__f= =7,6 Hz), 128,39, 125,58, 115,31 (d, 2j_c__f=21,9 Hz), 114,59 (d, 2j_c__f=21 ,9 Hz), 72,24, 68,10, 63,75, 60,75, 42,52, 41,62, 29,16, 14,15 ppm.

Análise elementar para C28H32F2N4O4«H2O:

Calculado: C, 61,75; H, 6,29; N, 10,28;

Encontrado: C, 61,22; H, 6,03; N, 10,02.

132

Exemplo 36

Sal sódico do ácido (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-[2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-il}-6,8-nonadienóico

A uma solução de 330 mg (0,63 mmole) de (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-[2-(1,1-dimetiletil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadienoato de etilo em 6 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0’C, adicionaram-se 630 pl de uma solução 1M de hidróxido de sódio. Durante 30 minutos, agitou-se à temperatura de 0’C a suspensão turva e depois durante mais 2,5 horas à temperatura ambiente, observando-se a formação de uma solução homogénea limpida. Uma CCF analítica utilizando como agente de eluição, uma vez, acetato de etilo a 50% em hexano (v/v), mostrou a ausência de qualquer material inicial para além da mancha imóvel colocada na origem. Sob pressão reduzida, evaporou-se a maior parte dos dissolventes voláteis a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 10 e 15Ό. Sob vazio alto, liofilizou-se a solução do sal sódico do produto, obtendo-se 320 mg (rendimento quantitativo) do composto do título. P.F. >120’0 (com decomposição).

I.V. (KBr) v_max : 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (s), 1338 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm^-1;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,29 (4H, d, J=7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,83-6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J=5,6, 15,6 Hz), 5,0 (1H, br D₂O permutável),_4,16 (1H, q, J=6,1 Hz), 3,67 (1H, m), 3,37 (1H, br D₂O permutável), 2,05 (1H, dd, J=15,1, 3,5 Hz), 1,86 (1H, dd, J=8,6, 15,1 Hz), 1,53-1,29 (2H, m), 1,54 (9H,s);

RMN ¹³C (DMSO-dg) δ: 176,40, 162,50, 161,54 (d, 1jC-F=246,1 Hz), 160,98 (d, ¹JC-F⁼259,7 Hz), 143,15, 139,54, 137,87, 136,23, 132,0 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 131,25 (d, ³Jc-F=?.6 Hz), 125,91, 115,31 (d, 2jc__f=21,9 Hz), 114,43 (d, 2j_c__F=21 ,9 Hz),

68,45, 65,75, 63,35, 44,64, 43,52, 28,53 ppm.

133

Análise elementar para C26^H27F2N4O4Na-H2O:

Calculado; C, 56,11; H, 5,61; N, 10,07;

Encontrado; C, 56,96; H, 5,06; N, 9,99.

Exemplo 37

4,4'-difluoro-3,3^l-dimetil-benzofenona

A uma mistura energicamente agitada de 61,43 g (460 mmoles) de cloreto de alumínio e de 135 ml de tetracloreto de carbono, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 8 ml (73 mmoles) de 2-fluorotolueno. Decorridos 10 minutos, adicionaram-se, gota a gota e durante mais de 4 horas, 92 ml (837 mmoles) de 2-fluorotolueno em 75 ml de tetracloreto de carbono e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 0°C. PRECAUÇÃO; Após a adição do 2-fluorotolueno ocorreu uma reacção enérgica espontânea. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -20°C e interrompeu-se a reacção com 250 ml de ácido clorídrico 2N. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente mediante evaporação, dissolveu-se o resíduo em 200 ml de benzeno e tratou-se com 200 ml de água e 50 ml de ácido acético. Após agitação durante 15 horas, separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. A cristalização no metanol forneceu 50 g (rendimento 49%) do composto do titulo. P.F. 128-130^oC.

I.V. (KBr) v_max : 1650 cm’¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ; 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2H),

2,32 (s, 6H).

Análise elementar para C15H12F2O·

Calculado; C, 73,16; H, 4,91;

Encontrado: C, 72,96; H, 4,80.

134

Exemplo 38

1,1 -bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol

Uma solução de 2,55 g (26 mmoles) de 1,5-dimetil-tetrazol em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78°C, tratou-se com 12,5 ml (31,2 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-butil-lítio e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionaram-se 5 g (20,3 mmoles) de 4,4'-drnuoro-3,3'-dimetil-benzofenona em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, agitou-se a mistura durante 1 hora, depois do que se interrompeu a reacção com 250 ml de ácido clorídrico 2N. Extraiu-se a fase aquosa com 3 x 50 ml de acetato de etilo e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano (v/v). Obtiveram-se 3,7 g (rendimento 52%) do produto. A recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano, forneceu o composto do título. P.F. 41-42°C.

I.V. (KBr) v_max_: 3400 (br) cm'¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,20 (d, J=7,1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,6 Hz, 2H),

4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H);

Análise elementar para C-|8H-|8^F2^N4^O;

Calculado: C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27;

Encontrado: C, 62,73; H, 5,32; N, 16,16.

Exemplo 39

1,1 -bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-eteno

Ã temperatura de 195°C, aqueceu-se, durante 90 minutos uma mistura de 3,58 g (10,9 mmoles) de 1,1-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etanol e de

135

530 mg de sulfato de hidrogénio e de potássio. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 70°C e adicionaram-se 50 ml de clorofórmio. Mediante filtração, elimínou-se o material insolúvel e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo-hexano obtendo-se 3,38 g (rendimento 100%) do composto do título. P.F. 138-139°C.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

Análise elementar para Cj8H-|6^p2^N4^;

Calculado: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17;

Encontrado: C, 66,15; H, 5,05; N, 17,24.

Exemplo 40

3,3-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal

Uma solução de 3,58 g (11,0 mmoles) de 1,1-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-(1-metil-tetrazok5-il)eteno em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78°C, tratou-se com 5,3 ml (13,25 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butil-litio em hexano e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Adicionaram-se

1,33 ml (1,22 g, 16,5 mmoles) de formato de etilo e continuou-se 0 aquecimento da mistura até à temperatura de 23°C durante 1 hora, depois do que se interrompeu a reacção com 250 m) de ácido clorídrico 2N. Extraiu-se a fase aquosa com 3 x 50 ml de acetato de etilo e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20%/hexano. Obtiveram-se 2,2 g (rendimento 57%) do composto do título sob a forma de uma espuma. E.M. (Cl): m/e = 355 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max : 1660 cm-1;

136

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H);

Análise elementar para C19H-16F2N4O:

Calculado: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82;

Encontrado: C, 64,60; H, 4,70; N, 15,62.

Exemplo 41

5,5-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-('1-metil-1H-tetrazol-5-íl)-2_l4-pentadienal

A uma mistura de 2,12 g (5,98 mmoles) de 3,3-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal e 1,89 g (6,22 moles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído, sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 26 ml de benzeno anidro. Utilizando um banho de óleo, aqueceu-se rapidamente a suspensão até à temperatura de refluxo sob atmosfera de árgon. Os sólidos dissolveram-se rapidamente à temperatura de refluxo e a cor tomou-se acastanhada escura. Deixou-se prosseguir a reacção à temperatura de refluxo durante um total de 60 minutos. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, dez vezes, acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), mostrou 0 produto pretendido com Rf = 0,35. Verteu-se a mistura reaccional bruta sobre uma camada pouco espessa de gel de sílica e utilizou-se como agente de eluição 2 litros de acetato de etilo a 20% em hexano (v/v). Obtiveram-se 2,12 g (rendimento 93,3%) do composto do título que se apresentou homogéneo mediante observação por CCF. E.M. (Cl): m/e = 381 para (M+H)⁺.

I.V. (KBr) v_max : 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cm-¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,53 (1H, d, J=7,47 Hz), 7,44 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,15-7,09 (3H, m), 6,9-6,7 (3H, m), 5,80 (1H, dd, J=15,6, 7,44 Hz), 3,55 (3H, s), 2,33 (3H, d, J=1,9Hz), 2,11 (3H, d, J=1,8 Hz);

137

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 192,51, 162,4 (d, ¹J_c._F=250,7 Hz), 162,0 (d, 1J_C__F=25O Hz),

156,23, 152,57, 147,82, 134,88, 134,83, 134,37, 133,77 (d, ³J_c__F=6,04 Hz),

133,19 (d, ³Jq_f=6,04 Hz), 131,94, 130,04 (d, ³JC-F=8,31 Hz), 129,32 (d, ³Jq_F= =8,31 Hz), 126,22, 126,00, 119,57, 115,66 (d, 2j_c__f=23,4 Hz), 115,59 (d, ²Jc-F= =23,41 Hz), 33,64, 14,59, 14,36 ppm;

Análise elementar para C21H-18F2N4O:

Calculado: C, 66,31; H, 4,77; N, 14,73;

Encontrado: C, 66,36; H, 4,71; N, 14,15.

Exemplo 42

9,9-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(1-metiMH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo

Realizando a técnica descrita no Exemplo 10, preparou-se uma solução de 1,42 g (11,1 mmoles) do di-anião de acetoacetato de etilo em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro, utilizando 450 mg (11,3 mmoles) de uma solução a 60% de hidreto de sódio em parafina líquida e 4,5 ml (11,1 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano à temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon. Utilizando uma cânula, transferiu-se a solução cor-de-laranja do di-anião, após arrefecimento até à temperatura de -78°C, para 0 seio de uma solução de 15 ml de tetra-hidrofurano contendo 2,12 g (5,6 mmoles) de 5,5-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal à temperatura de -78°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos à temperatura de -78°C. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, uma vez, acetato de etilo a 50% em hexano (v/v), mostrou 0 produto principal com Rf = = 0,16. Diluiu-se a mistura reaccional com 20 ml de ácido clorídrico 1N e extrairam-se os resíduos orgânicos com 2 x 30 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob

138 pressão reduzida, obtendo-se um xarope de cor pouco intensa. Cromatografou-se o produto bruto utilizando uma coluna contendo gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo a 35% em hexano (v/v). Obtiveram-se 1,39 g (rendimento 48,7%) do composto do título. E.M. (Cl): m/e = 511 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max : 3219 (v.s, br), 3000 (s), 1744 (s), 1719 (s), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm-¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,1-7,0 (3H, m), 6,8-6,6 (3H, m), 6,68 (1H, d, J=15,63 Hz), 5,30 (1H, dd, J=5,76, 15,63 Hz), 4,63 (1H, br), 4,18 (2H, q, J=6,96 Hz), 3,54 (3H, s), 3,44 (2H, s), 2,93 (1H, br, D₂O permutável), 2,65-2,75 (2H, m), 2,29 (3H, d, J=1,65 Hz), 2,08 (3H, d, J=1,41 Hz), 1,27 (3H, t, J=6,96 Hz);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 166,66, 161,52 (d, ¹Jc_F=248,40 Hz), 161,13 (d, ¹JC_f= =250,66 Hz), 153,53, 148,08, 135,64, 135,26, 135,03, 133,44 (d, ³Jc-F=⁴.⁵³ Hz), 132,71 (d, ³Jc_F=4,53 Hz), 129,58 (d, ³JC__F=8,31 Hz), 128,73 (d, ³J(>_F=7,55 Hz),

128,36, 125,33, 125,44, 120,47, 115,21 (d, ²Jc_F=21,90 Hz), 67,93, 61,59, 49,86, 49,07, 33,56, 14,46 (d, ³JC-F=¹¹.³³ Hz), 14,33, 14,09 ppm;

Análise elementar para C27H28F₂N4O4»H2O:

Calculado: C, 61,36; H, 5,72; N, 10,60;

Encontrado: C, 62,47; H, 5,59; N, 8,23.

Exemplo 43 (iyeritro-g.g-bís/A-fluoro-S-metil-feníO-S.S-di-hidroxi-S-fl-metil-IH-tetrazol-S-in-S^-nonadienoato de etilo

Sob atmosfera de árgon e à temperatura de 0^oC (banho de água gelada), dissolveram-se, em 30 ml de tetra-hidrofurano, 1,39 g (2,7 mmoles) de 9,9-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo preparado no Exemplo 42. A esta solução amarela, adicionaram-se, de uma só vez, 3

139 ml (3,0 mmoles) de uma solução 1M de trietil-borano em tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante uma hora à temperatura de 0°C antes de proceder ao seu arrefecimento até à temperatura de -78^qC (banho de neve carbónica-acetona). A esta solução de cor amarela pouco intensa e agitada, adicionou-se 0,12 g (3,2 mmoles) de tetra-hidreto de boro e de sódio anidro e deixou-se que a reacção prosseguisse durante mais uma hora à temperatura de -78°C. Diluiu-se a mistura reaccional bruta, à temperatura de -78°C, com 20 ml de ácido clorídrico 1N e deixou-se que a temperatura da suspensão fria igualasse a temperatura ambiente. Extrairam-se os resíduos orgânicos com 2 x 30 ml de acetato de etilo e reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um xarope espesso. Redissolveu-se o material bruto em 250 ml de metanol e deixou-se a solução repousar durante 16 horas à temperatura ambiente. Uma CCF analítica da solução metanólica, utilizando como agente de eluição, duas vezes, acetato de etilo a 50% em hexano (v/v), mostrou o produto pretendido com Rf = 0,10. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano (v/v). Recolheram-se as fracções apropriadas, obtendo-se 0,95 g (rendimento 68%) do composto do título. E.M. (Cl): m/e = 513 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max : 3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1500 (s), 1441 (s), 1250 (s), 1230 (s), 1119 (s) cm-¹;

RMN ¹H (CDCI₃) δ: 7,08-7,02 (3H, m), 6,77 (1H, t, J=8,91 Hz), 6,69-6,63 (2H, m),

6,66 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,31 (1H, dd, J=6,12, 15,7 Hz), 4,42 (1H, br), 4,22 (1H, br), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,80 (1H, br D2O permutável), 3,72 (1H, br D2O permutável), 3,56 (3H, s), 2,45 (2H, d, J=6,12 Hz), 2,28 (3H, d, J=1,65 Hz), 2,08 (3H, d, J=1,5 Hz), 1,8-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 172,47, 161,1 (d, ¹J_C-_F=248,4 Hz), 153,66, 147,5, 137,66,

137,31, 135,78, 133,36, 132,68 (d, ³J_c__F=6,04 Hz), 129,58 (d, 3J_C__F=8,31 Hz),

140

128,68 (d, ³JC-F=8.31 Hz), 127,43, 125,50, 115,16 (d, ²JC__F=22,65 Hz), 71,98,

68,40, 60,88, 42,37, 41,45, 33,56, 14,53, 14,33, 14,15 ppm;

Análise elementar para C27H30F2N4O4:

Calculado: C, 63,27; H, 5,90; N, 10,93;

Encontrado: C, 62,80; H, 6,17; N, 10,34.

Exemplo 44 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluoro-3-metil-fenii)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio

A uma solução de 0,80 g (1,56 mmoles) de (±)-eritro-9,9-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-S.õ-dí-hidroxi-S-íl-metil-IH-tetrazol-õ-iO-e.e-nonadienoato de etilo em 20 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, adicionaram-se, de uma só vez, 1,56 ml de uma solução 1,0N de hidróxido de sódio. Agitou-se a emulsão de cor amarela pouco intensa durante duas horas à temperatura de 0°C (banho de água gelada), obtendo-se uma solução transparente de cor pouco intensa. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição metanol a 20% em clorofórmio (v/v), mostrou o produto com Rf = 0,16. Sob pressão reduzida, evaporou-se a maior parte dos dissolventes orgânicos voláteis e liofilizou-se 0 produto pretendido sob vazio alto, obtendo-se 0,8 g (rendimento quantitativo) do composto do título que parecia conter uma mole de água.

I.V. (KBr) v_max : 3425 (v.br), 1575 (s), 1500 (s), 1438 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1116 (s) cm^-1;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,26-7,19 (3H, m), 6,95 (1H, t, J=8,91 Hz), 6,78-6,70 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,13 (1H, dd, J=5,43, 15,5 Hz), 4,15 (1H, br q, J=6,03 Hz), 3,68 (3H, s), 3,67 (1H, br), 3,45 (2H, br v, D₂O permutável), 2,26 (3H, br s), 2,05 (3H, br s), 2,05 (1H, br), 1,85 (1H, dd, J=8,37, 14 Hz), 1,55-1,25 (2H, m);

141

RMN 13_C (DMSO-dg) δ: 175,09, 159,03 (d, ¹JC-F⁼242,36 Hz), 160,08 (d, ¹JC-F= =242,36 Hz), 151,84, 144,17, 138,35, 135,01 (d, 3j_c__f=3_i78 Hz), 134,12 (d, 3j_c__f=3,02 Hz), 131,83 (d, 3j_c__f=4,53 Hz), 130,83 (d, 3j_c__f=3,78 Hz), 128,34 (d, 3j_c__f=8,31 Hz), 127,11 (d, 3j_c__f=8,31 Hz), 123,84, 123,52, 123,30, 123,10,

112,87, 120,49, 113,99 (d, 2j_c__f=22,65 Hz), 113,69 (d, ²J_C__F=23,41 Hz), 67,66,

65,12, 44,12, 43,24, 33,18, 14,0, 14,15 ppm;

Análise elementar para C25^25f^::2^N4^o4^Na*2H2O··

Calculado: C, 55,35; H, 5,39; N, 10,33;

Encontrado: C, 55,01; H, 5,01; N, 9,82.

Exemplo 45

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo e 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo

A. 3,3-bis(4~fluorofenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo

A uma solução de 10,0 g (0,028 mole) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo (preparado no Exemplo 2) em 75 ml de N,N-dimetilformamida, adicionaram-se 1,2 g (0,03 mole) de hidreto de sódio a 60% em parafina líquida. Após agitação durante 30 minutos, dissolveu-se o hidreto de sódio e adicionaram-se

8,5 g (0,056 mole) de iodoetano. Agitou-se a solução durante 16 horas à temperatura ambiente, diluiu-se com água até ao volume de 400 ml e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos e concentraram-se sob vazio. Triturou-se o resíduo com hexano para eliminar a parafina líquida. O resíduo foi absorvido por gel de sílica mediante dissolução em cloreto de metileno e adição de gel de sílica anidra, depois do que se concentrou sob vazio até à obtenção de um pó anidro. Transferiu-se este material para uma coluna contendo gel de sílica e utilizou-se como

142 agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano (v/v). Obtiveram-se 4,9 g (rendimento 45,5%) do composto do título. P.F. 113-114,5’C.

I.V. (KBr) v_max : 1710 (s), 1601 (s), 1505 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s) cm’¹;

RMN ¹H (CDCI₃) δ: 7,31-7,28 (m, 2H), 7,11-6,85 (m, 6H), 4,56 (q, 2H), 4,10 (q,

2H), 1,51 (t, 3H), 1,02(t, 3H) ppm;

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 167,03, 165,62 (d), 165,28 (d), 162,64, 160,64 (d), 160,34 (d), 152,76, 136,86 (d), 136,00 (d), 131,92 (d), 131,75 (d), 131,10 (d), 130,92 (d), 115,53 (d), 115,35 (d), 115,13 (d), 114,96 (d), 61,41,48,31, 14,51, 13,70 ppm; Análise elementar para 0₂οΗ-|8^2^Ν4θ2^;

Calculado: C, 62,50; H, 4,73; N, 14,58;

Encontrado: C, 62,28; H, 4,72; N, 14,51.

B. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo

Evaporaram-se as fracções apropriadas, obtidas a partir da eluição contínua da coluna contendo gel de sílica utilizada na Fase A com acetato de etilo a 10% em hexano (v/v), obtendo-se 5,1 g (rendimento 47,4%) do composto do título. P.F. 97-99⁰C.

I.V. (KBr) v_max : 1720 (s), 1605 (s), 1507 (s), 1160 (s), 845 (s), 540 (s) cm-¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,40-6,90 (m, 8H), 4,00 (q, 2H), 3,88 (q, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm;

Análise elementar para C₂()H 18^2^402:

Calculado: C, 62,50; H, 4,73; N, 14,58;

Encontrado: C, 62,27; H,4,73; N, 14,51.

143

Exemplo 46

3.3- bis(4-fluorofenil)-2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenol

A uma solução de 1,0 g (2,6 mmoles) de 3,3-bis-(4-fluorofenil)-2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo, à temperatura de -78° C, em cloreto de metileno, adicionaram-se, rapidamente, 7,8 ml (7,8 mmoles) de uma solução 1,0M de hidreto de diisobutilalumínio em cloreto de metileno. Após agitação durante 45 minutos, interrompeu-se a reacção com uma solução 1N de ácido clorídrico. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. Triturou-se o óleo residual com hexano até à obtenção de 0,9 g (rendimento 100%) do composto do título. P.F. 103-111 °C.

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,41-7,34 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,91-6,87 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 3,80 (q,2H), 1,21 (t, 3H) ppm;

RMN 13_C (CDCI3) δ: 166,04, 165,91 (d), 165,47 (d), 161,08, 160,84, 156,02, 135,78 (d), 134,22 (d), 131,73 (d), 131,69 (d), 131,55 (d), 131,51 (d), 116,01 (d), 115,94 (d), 115,57 (d), 115,50 (d), 61,91,42,85, 14,13 ppm;

Análise elementar para C18H16F2N4O:

Calculado: C, 63,16; H, 4,72; N, 16,37;

Encontrado: C, 62,99; H, 4,73; N, 16,40.

Exemplo 47

3.3- bis(4-fluorofeníl)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenol

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 46, excepto que se substituiu 0

3.3- bis(4-fluorofenil)-2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo utilizado nesse exemplo por 1,0 g de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo, obtendo-se 0,9 g do composto do título. P.F. 82-84°C.

144

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,30-7,33 (m, 2H), 7,08-6,87 (m, 6H), 4,57 (d, 2H), 4,48 (d,

2H), 2,88 (t, 1H), 1,43 (t, 1H);

RMN 13C (CDCI3) δ: 165,04, 164,82 (d), 164,67 (d), 160,12, 159,78, 147,08,

137,56 (d), 136,45 (d), 131,47 (d), 131,43 (d), 131,34 (d), 131,25 (d), 115,53 (t),

115,13 (t), 114,72 (d), 62,89, 48,24, 14,40 ppm;

Análise elementar para C18H16F2N4O:

Calculado; C, 63,16; H, 4,72; N, 16,37;

Encontrado; C, 63,22; H, 4,74; N, 16,41.

Exemplo 48

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal

A uma solução de 0,8 g (2,3 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenol em cloreto de metileno, adicionou-se 0,9 g de cloroformato de piridínio. A solução apresentou uma cor amarela brilhante depois do que escureceu com a formação de um precipitado gomoso escuro. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, verteu-se a mistura directamente sob uma coluna contendo gel de silica e utilizou-se como agente de eluição cloreto de metileno. Obteve-se 0,65 g (rendimento 83%) do composto do título. P.F. 144-145°C.

I.V. (KBr) v_max : 1680 (s), 1600 (s), 1515 (s), 1135 (s), 855 (s), 840 (s) cm-1;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,65 (1H, s), 7,36-7,20 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 4,01 (2H, q), 1,38 (3H,t);

RMN 13q (CDCI3) δ: 189,02, 167,07 (d), 166,51 (d), 164,68, 162,04, 150,41,

133,65 (d), 133,49 (d), 132,34 (d), 132,18 (d), 124,11, 116,46 (d), 116,34 (d), 116,02 (d), 115,90 (d), 43,00, 14,34 ppm;

145

Análise elementar para C-|gH-|4F2N4O:

Calculado: C, 63,53; H, 4,15; N, 16,47;

Encontrado: C, 62,90; H, 4,13; N, 16,37.

Exemplo 49

3₁3-bis(^,4-fluorofenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenal

A reacção de 4,0 g (12,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenol com 4,5 g de clorocromato de piridínio, realizou-se de acordo com a técnica descrita no Exemplo 48, obtendo-se 3,25 g (rendimento 79,7%) do composto do título. P.F. 138-139°C.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,70 (1H, s), 7,39-7,32 (2H, m), 7,23-7,14 (2H, m), 7,04-6,86 (4H, m), 4,62 (2H,q), 1,56 (3H, t);

RMN 1³C (CDCI3) δ: 190,04, 166,71 (d), 165,86 (d), 163,01, 161,68,. 161,16 (d), 160,86 (d), 135,62 (d), 135,55 (d), 133,69 (d), 133,53 (d), 132,37 (d), 137,19 (d),

127,74, 116,06 (t), 115,59 (t), 115,17 (t), 48,45, 14,59 ppm;

Análise elementar para C18H14F2N4O:

Calculado: C, 63,53; H, 4,15; N, 16,47;

Encontrado: C, 63,53; H, 4,11; N, 16,74.

Exemplo 50

5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

Uma solução de 0,65 g (1,9 mmoles) de 3,3-bis(4-fiuorofenil)-2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal e de 0,64 g (2,1 mmoles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído em benzeno, aqueceu-se, durante duas horas, à temperatura de refluxo. Concentrou-se a solução sob vazio e purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna contendo

146 gel de sílica, utilizando como agente de eluição cloreto de metileno. Obteve-se 0,55 g (rendimento 79,7%) do composto do título. P.F. 163-165³C.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,42-6,96 (8H, m), 5,76 (1H, dd),

8,89 (2H,q), 1,27 (3H, t);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 192,41, 166,21 (d), 165,77 (d), 161,18, 160,71, 155,04,

151,58, 150,10, 148,34, 148,27, 147,91, 138,90, 134,97, 134,53, 132,77, 132,60, 132,20, 132,03, 120,35, 116,43, 116,26, 116,03, 115,78, 42,66, 14,30 ppm;

Análise elementar para C20H-16F2N4O:

Calculado: C, 65,57; H, 4,41; N, 15,30;

Encontrado: C, 65,32; H, 4,77; N, 14,76.

Exemplo 51

5,5-bis(4-íluorofenil)-4-(2-etil-2H-tetrazoÍ-5-il)-2₁4-pentadienal

Utilizando 3,25 g (9,5 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-i!)-2-propenal e 3,05 g (10,0 mmoles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído, repetiu-se a técnica descrita no Exemplo 50, obtendo-se 3,3 g (rendimento 95%) do composto do título. P.F. 117-120°C.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,34-7,11 (4H, m), 7,00-6,78 (4H, m), 5,94 (1H, dd), 4,60 (2H, q), 1,52 (3H, t);

RMN 13_C (ÇDCI3) δ: 193,23, 165,83, 165,08, 162,91, 160,83, 160,10, 154,47,

151.28, 149,46, 140,21, 132,89, 132,72, 132,13, 132,00, 130,56, 116,00, 115,56,

115.28, 114,89, 48,46, 14,63 ppm;

Análise elementar para C20H-10F2N4O:

Calculado: C, 65,57; H, 4,41; N, 15,30;

Encontrado: C, 65,36; H, 4,40; N, 15,64.

147

Exemplo 52

9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo

A uma solução de 0,5 g (1,4 mmoles) de 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(1-etil-1H-tetrazol-5-i))-2,4-pentadienal em tetra-hidrofurano, à temperatura de -50°C, adicionaram-se

1,75 ml (1,4 mmoles) de uma solução 0,8M do di-anião de acetoacetato de etilo recentemente preparada (de acordo com a técnica descrita no Exemplo 10). Agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de -50°C, depois do que se deixou que a sua temperatura atingisse o valor de -10°C nos 30 minutos seguintes. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos e concentraram-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição clorofórmio. Obteve-se 0,4 g do composto do título sob a forma de um óleo.

E.M. (Cl): m/e = 497 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,29-7,11 (4H, m), 6,87-6,83 (4H, m), 6,72 (1H, d), 5,24 (1H, dd), 4,62 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,88 (2H, q), 3,44 (2H, s), 3,30 (1H, d), 2,71 (2H,

d), 1,25 (3H,t) ppm;

RMN 13_C (CDCI3) δ: 166,69, 165,31, 164,92, 160,32, 159,95, 152,64, 146,82, 136,7, 135,98, 135,34, 135,26, 135,18, 132,38, 132,20, 131,62, 131,45, 128,26,

121,25, 115,92, 115,78, 115,48, 115,34 , 91,48, 67,75, 61,51, 49,87, 49,14, 42,55, 14,27, 14,09 ppm.

148

Exemplo 53

9,9-bis(4-fluorofeniD-5-hidroxi-8-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo

A uma solução de 2,0 g de 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal em 20 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -40°C, adicionaram-se 6,9 ml (5,5 mmoies) de uma solução 0,8M do di-anião acetoacetato de etilo recentemente preparada (de acordo com a técnica descrita no Exemplo 10). Agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de -40°C, depois do que se permitiu que a sua temperatura atingisse -ΙΟ'Ό. Após um total de uma hora, interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N. Extraiu-se a mistura com clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, obtendo-se 0,4 g do composto do título puro. E.M. (EI): m/e = 496 para M⁺;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,29-7,22 (2H, m), 7,13-7,04 (2H, m), 6,90-6,78 (4H, m), 6,71 (1H, d), 4,68-4,48 (3H, m), 4,15 (2H, q), 3,45 (2H, s), 2,73 (3H, d com inflexão larga), 1,49 (3H, t), 1,27 (3H,t) ppm;

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 164,95, 164,28, 163,91, 159,99, 159,39, 145,98, 137,64,

137,56, 136,20, 136,06, 135,21, 132,42, 132,25, 131,71, 131,53, 128,90, 115,54,

115,10, 114,93, 114,48, 91,31, 68,11, 61,44, 49,93, 49,36, 48,28, 14,62, 14,10 ppm.

Obteve-se também uma quantidade adicional de 1,55 g do composto do título bruto que se utilizou tal e qual.

149

Exemplo 54 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo

A uma solução de 0,5 g (1,0 mmole) de 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-etil-1 H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo em tetra-hidrofurano, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 1,1 ml (1,1 mmoles) de uma solução 1,0M de trietil-borano em tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante 2,5 horas e arrefeceu-se depois até à temperatura de -78°C. Adicionou-se 0,08 g (2,0 mmoles) de hidreto de boro e de sódio e depois 0,5 ml de metanol. Após agitação durante 2,5 horas à temperatura de -78°C, diluiu-se a mistura com um volume igual de hexano e interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N depois do que se extraiu com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio, depois do que se dissolveu-se o resíduo em metanol e agitou durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução sob vazio e purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 2% em clorofórmio. Obteve-se 0,3 g do composto do título sob a forma de um óleo. E.M. (EI): m/e = 498 para M⁺;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,27-7,13 (4H, m), 6,88-6,84 (4H, m), 6,71 (1H, d), 5,28 (1H, dd), 4,18 (1H, m), 4,17 (3H, q sobre m largo), 3,88 (2H, q), 3,71 (2H, dd), 2,45 (2H, d), 1,59 (3H, t), 1,28 (3H, t) ppm;

RMN 13_C (CDCI3) δ: 172,37, 165,26, 164,87, 160,31, 159,90, 146,38, 137,77,

135,89, 135,82, 135,28, 132,29, 132,17, 131,61, 131,43, 127,39, 121,48, 115,89,

115,75, 115,49, 115,30, 71,80, 60,86, 42,48, 42,25, 41,47, 14,26, 14,18 ppm.

150

Exemplo 55 (±)-6ΓΚΓθ-9,9-όϊ5(4-ΑυοΓθΤ6ηί1)-3,5-όμΝ0Γθχ18-(2-βίΙΙ·-2Η-161Γ3ζοΙ-5-ίΙ)-6.8-ηοη3ΰΙοnoato de etilo e (íj-eritro-7,7-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-5-heptenoato de etilo

A. (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3.5-di-hidroxi-8-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo

A uma solução de 1,55 g (3,0 mmoles) de 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(2-etlí-2H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo puro (preparado no Exemplo 53) em tetra-hidrofurano, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 3,3 ml (3,3 mmoles) de uma solução 1,0M de trietil-borano em tetra-hidrofurano. Após agitação durante 2,5 horas, arrefeceu-se a solução até à temperatura de -78°C e adicionaram-se 0,25 g (6,3 mmoles) de hidreto de boro e de sódio e depois 1,2 ml de metanol. Após agitação durante mais 2,5 horas, diluiu-se a mistura reaccional com um volume igual de hexano e Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e secou-se a fase orgânica reunida sobre sutfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em metanol e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução metanólica sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 1% em clorofórmio. Reuniram-se as fracçóes apropriadas e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se 0,65 g do composto do título sob a forma de um óleo. E.M. (EI): m/e = 498 para M⁺;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,30-7,02 (4H, m), 6,80-6,72 (4H, m), 6,68 (1H, d), 5,45 (4H, dd), 4,52 (2H, q), 4,48 (1H, m), 4,15 (3H, q sobre m), 3,72 (1H, m), 2,45 (2H, dd),

1,67 (2H, m), 1,45 (3H, t), 1,25 (3H, t) ppm;

151

RMN 13_C (CDCI3) δ: 164,92, 164,29, 164,11, 163,99, 159,98, 159,34, 145,65,

141,24, 137,69, 134,64, 136,83, 136,29, 136,21, 132,39, 132,23, 131,69, 131,51,

128,40, 125,09, 115,53, 115,10, 114,93, 114,51, 72,17, 68,09, 60,78, 48,26, 42,50,

41,66, 14,68, 14,19 ppm.

B. (±)-eritro-7,7-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6-heptenoato de etilo

Reuniram-se as fracções apropriadas provenientes da eluição da coluna contendo gel de sílica utilizada na Fase A e evaporaram-se, obtendo-se 0,2 g do composto do título. P.F. 124-128’C. E.M. (EI): m/e = 473 para MH⁺;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,32-6,78 (8H, m), 4,93 (1H, m), 4,55 (2H, q), 4,17 (3H, q sobre m), 3,88 (1H, d), 3,64 (1H, d), 2,45 (2H, dd), 1,83 (2H, m), 1,46 (3H, t), 1,27 (3H, t) ppm;

RMN 13_C (CDCI3) δ: 177,18, 164,94, 164,44, 163,16, 160,01, 159,51, 146,58,

137,11, 137,05, 135,92, 135,86, 131,31, 131,15, 130,98, 127,98, 115,73, 115,31, 115,01, 114,58, 71,44, 68,56, 67,86, 65,28, 60,72, 48,33, 42,44, 41,74, 41,44,

41,36, 14,53, 14,21 ppm;

Análise elementar para C24H26^F2^N4^O4^,°.^{5 H}2°Calculado: C, 59,87; H, 5,66; N, 11,64;

Encontrado: C, 59,62; H, 5,62; N, 11,21.

152

Exemplo 56 (±yeritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio

Durante 45 minutos, agitou-se uma solução de 1,0 g (2,0 mmoles) de 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo e de 2 ml (2,0 mmoles) de hidróxido de sódio 1N em 25 ml de etanol. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e dissolveu-se o resíduo em água. Liofilizou-se a solução aquosa sob vazio, obtendo-se o composto do título que parecia conter aproximadamente uma mole de água. P.F. 193-203°C. E.M. (FAB): m/e = 493 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max.: 3200 (v.br), 1650 (br), 1600 (s), 1580 (s), 1510 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 cm’¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,37-7,29 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 6,50 (1H, d), 5,08 (1H, dd), 4,12 (1H, m), 4,04 (2H, q), 3,62 (1H, m), 3,35 (2H), 2,03-1,78 (2H, m), 1,46-1,23 (2H,m), 1,18 (3H, t) ppm;

Análise elementar para C24^H23^F2N4°4^Na’^H2^O;

Calculado: C, 56,48; H, 4,94; N, 10,98;

Encontrado: C, 56,28; H, 4,96; N, 10,56.

Exemplo 57 (±)-eritro-9.9-bis(4-1luorofenil}-3,5-di-hidroxi-8-(2-etii-2H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio

Durante uma hora, agitou-se uma solução de 0,65 g (1,3 mmoles) de (±>eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(2-etiF2H-tetrazoF5-il)-6,8-nonadienoato de etilo e de 1,3 ml (1,3 mmoles) de uma solução 1N de hidróxido de sódio em 25 ml de etanol. Concentrou-se a solução reaccional sob vazio e dissoiveu-se 0 resíduo em

153 água. Liofilizou-se a solução aquosa sob vazio, obtendo-se o composto do título.

P.F. 170-190’C. E.M. (FAB): m/e = 493 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max : 3200 (v.br), 1650 (br), 1605 (s), 1580 (s), 1512 (s), 1410 (br),

1230 (s), 850 (s) cm’¹;

RMN ¹H (DMSOdg) δ: 7,34-6,79 (8H, m), 6,50 (1H, d), 5,31 (1H, dd), 5,0 (1H, br m), 4,58 (2H, q), 4,13 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,35 (1H, br m), 2,03-1,78 (2H, m), 1,46-1,21 (2H, m), 1,34 (3H, t) ppm;

Análise elementar para C24H23F2N4O4Na«1,3 H2O:

Calculado: C, 55,88; H, 5,00; N, 10,86;

Encontrado: C, 55,41; H, 4,67; N, 10,54.

Exemplo 58 (±)-eritro-7.7-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxl-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6-heptenoato de sódio

Durante uma hora agitou-se uma solução de 0,2 g (0,45 mmole) de (±)-eritro-7,7-bis(4-fluorofenil)-3,5-dl-hidroxi-6-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6-heptenoato de etilo (preparado no Exemplo 55, Fase B) e de 0,45 ml (0,45 mmole) de uma solução 1N de hidróxido de sódio em 10 ml de etanol. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se 0 resíduo em metanol. Liofilizou-se a solução aquosa sob vazio, obtendo-se 0 composto do título.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,3-6,7 (8H, m), 5,7 (2H, br m), 4,8 (1H, m), 4,4 (2H, q), 3,9 (1H, m), 3,65 (1H, m), 2,7 (2H, m), 1,9 (2H, m). 1,2 (3H, t) ppm;

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 179,64, 164,64, 164,26, 163,27, 163,59, 159,71, 159,35,

145,67, 137,52, 137,46, 136,06, 135,98, 131,34, 131,20, 129,12, 115,65, 115,22,

114,86, 114,44, 70,30, 58,26,48,18, 18,41, 14,48 ppm;

154

Análise elementar para C22H21 F2N4C>4Na-2H2O:

Calculado: C, 52,59; H, 5,02; N, 11,16; Encontrado: C, 52,81; H, 5,32; N, 9,64.

Exemplo 59

1,1-bis(2,4-dimetil-fenil)-2-(1-metil-1 H-tetrazol-&-il)etanol

Tratou-se uma solução de 8,9 g (91,0 mmoles) de 1,5-dimetil-tetrazol em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -60°C, com 48 ml (91,0 mmoles) de uma solução 1,89M de n-butiUítio. Após agitação durante 20 minutos, adicionaram-se 18 g (76 mmoles) de 2,2',4,4^,-tetrametll-benzofenona [preparada de acordo com a técnica descrita em J, Am. Chem. Soc.. 81,4858 (1959)] em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se a solução durante uma hora, tempo durante o qual a temperatura da solução atingiu o valor de -20°C. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N e extraiu-se depois com clorofórmio. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à obtenção de 22 g do composto do título. P.F. 175-177°C.

I.V. (KBr) v_max : 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cnr¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H. s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm;

RMN 13_C (CDCI3) δ: 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm;

Análise elementar para C20H24N4O:

Calculado: C, 71,41; H, 7,20; N, 16,67;

Encontrado: C, 70,82; H, 7,26; N, 16,45.

155

Exemplo 60

1,1 -bis( 2,4-dimetil-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)eteno

Em um banho de óleo previamente aquecido até à temperatura de 190°C, colocou-se uma mistura de 1,8 g (5,4 mmoles) de 1,1-bis(2,4-dimetikfenil)-2-(1-metiMH-tetrazol-5-il)etanol e de 100 mg de sulfato de hidrogénio e de potássio. Decorridos 15 minutos, arrefeceu-se a mistura fundida e adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo. Eliminaram-se os materiais insolúveis e evaporou-se a solução. Cristalizou-se o resíduo no éter isopropílico, obtendo-se 1,2 g do composto do título. P.F. 143-143,5°C.

I.V. (KBr) v_max : 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm^-1;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm;

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm;

Análise elementar para C20H22N4··

Calculado: C, 75,45; H, 6,97; N, 17,60;

Encontrado: C, 75,04; H, 7,03; N, 17,63.

Exemplo 61

3,3-&3(2,4^ίΓη6ί»^6ηΙΓ)-2-(1-ηΐ6ϋΙ-1Η-ΐ6ίΓ3ΖθΙ-5-ίΙ)-2-ρΓθρ6η3ΐ

Tratou-se uma solução de 1,0 g (3,1 mmoles) de 1,1-bis(2,4-dimetil-fenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)eteno em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro com 1,64 ml (3,1 mmoles) de uma solução 1,89M de n-butil-lítio à temperatura de -78°C. Após agitação

156 com arrefecimento durante 30 minutos, adicionou-se 0,3 g (4,0 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a mistura, com arrefecimento, durante duas horas. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N e extraiu-se com clorofórmio. Secaram-se as fracções orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano (v/v). Obteve-se 0,9 g do produto sob a forma de um óleo. A trituração deste óleo com éter isopropílico forneceu o composto do título sob a forma de um sólido. P.F. 117-120°C. E.M. (Cl): m/e = 347 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,58 (1H, s), 7,25-6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm;

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86,

134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 PPm;

Análise elementar para C21 Η22Ν4θ·

Calculado: C, 72,81; H, 6,41; N, 16,18;

Encontrado: C, 72,99; H, 6,43; N, 16,09.

Exemplo 62

5,5-bis(2,4-dimetil-fenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

Durante 6 horas, aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução de 4,5 g (13,0 mmoles) de 3,3-bis(2,4-dimeti)-fenil)-2-(1-metiHH-tetrazol-5-il)-2-propenal e de 4,1 g (13,0 mmoles) de trifenil-fosforaniiideno-acetaldeído em benzeno. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo

157 a 10% em hexano (v/v). Obtiveram-se 5,9 g do composto do título sob a forma de um óleo. E.M. (Cl): m/e = 373 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max : 1742 (s), 1680, 1615, 1450 (s), 1130 (s), 830 (s), 810 (s) cnr¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,42 (1H, d), 7,3 (1H. d), 7,14-6,85 (6H, m), 5,80 (1H, dd), 3,52 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,20 (6H, s), 1,85 (3H, s) ppm;

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 192,53, 158,44, 152,18, 150,60, 148,18, 139,45, 139,25,

136,14, 135,98, 135,18, 134,63, 131,78, 131,70, 131,28, 130,10, 126,45, 126,25,

121,26, 33,61, 20,90, 20,71, 20,18, 20,11 ppm;

Análise elementar para C23H24N4O:

Calculado: C, 74,17; H, 6,50; N, 15,05;

Encontrado: C, 72,82; H, 6,85; N, 13,33.

Exemplo 63

9,9-όί5(2,4-ύίΠΊβϋ14βηίΙ}-5-ΙΐΙάΓθχί-8-( 1 -metil· 1 H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonedlenoato de etilo

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 42, excepto que se substituiu o 5,5-bis(4-fluoro-3-metikfenil)-4-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-ll)-2,4-pentadienal utilizado nesse exemplo por 5,9 g (16,0 mmoles) de 5,5-bis(2,4-dimetil-fenil>-4-(1-metil-1H-tetrazol· -5-il)-2,4-pentadienal, tendo-se purificado o material bruto resultante por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eiuição metanol a 1% em cloreto de metileno (v/v). Obtiveram-se 4 g do composto do título.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,10-6,95 (3H, m), 6,83-6,75 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,30 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,0 (1H, bs). 2,70 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,28 (3H, t) ppm.

158

RMN 13C (CDCI3) δ: 202,15, 166,59, 153,39, 149,71, 138,17, 136,15, 135,98,

135,81, 135,32, 134,96, 131,63, 131,42, 130,34, 130,04, 128,22, 126,36, 126,21,

122,03, 67,91, 61,34, 49,79, 49,24, 33,76, 21,06, 20,89, 20,49, 20,28, 14,02 ppm;

Análise elementar para C29H34N4O4:

Calculado: C, 69,31; H, 6,82; N, 11,15;

Encontrado: C, 68,29; H, 6,91; N, 10,88.

Exemplo 64 (±)-eritro-9,9-bis( 2 ,4-dimetikfenil>-3, 5-di-hidroxi-8-( 1 -metik 1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo

Repetiu-se a técnica geral descrita no Exemplo 43, excepto que se substituiu 0 9,9-bis(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo por 4 g (8,0 mmoles) de 9,9-bis(2,4-dimetil-fenil)-5-hidroxi-8-(1-metiMH-tetrazoJ-õ-il^e.e-nonadienoato de etilo, tendo-se purificado o material bruto resultante por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 1% em cloreto de metileno (v/v). Obtiveram-se 2,5 g do composto do título. E.M. (Cl): m/e = 505 para (M+H)⁺;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,10-6,90 (3H, m), 6,85-6,68 (3H, m), 6,43 (1H, d), 5,30 (1H, dd), 4,40 (1H, m), 4,35-4,08 (3H, q sobre m), 3,90 (1H, s), 3,78 (1H, s), 3,58 (3H, S), 2,47 (2H, d), 2,30 (3H, s), 2,15 (6H, s), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm;

RMN 13C (CDCI3) δ: 172,23, 153,67, 149,39, 149,31, 138,18, 136,87, 136,14, 135,95, 135,52, 131,75, 131,54, 130,17, 127,62, 126,47, 126,32, 122,37, 72,05,

68,26, 60,76, 42,48, 41,70, 33,86, 21,18, 21,00, 20,64, 20,40, 14,21 ppm;

159

Análise elementar para θ29^Η36^Ν4°4^:

Calculado: C, 69,03; H, 7,20; N, 11,11;

Encontrado: C, 68,13; H, 7,25; N, 10,84.

Exemplo 65 (±)-eritro-9,9-bis(2,4-dimetil-fenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-meti>-1H-tetrazoi-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio

A uma solução de 2,5 g (4,95 mmoles) de (±)-eritro-9,9-bis(2,4-dimetil-fenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-i!)-6,8-nonadienoato de etilo em etanol, adicionaram-se 4,95 ml (4,95 mmoles) de uma solução 1,0N de hidróxido de sódio. Após agitação durante 90 minutos, uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 25% em hexano (v/v), mostrou a ausência de material inicial. Concentrou-se a solução sob vazio e liofilizou-se o produto pretendido sob vazio alto, obtendo-se 0 composto do título sob a forma de um pó de cor beje. E.M. (FAB): m/e = = 498 para M⁺;

I.V. (KBr) v_max : 3200 (v.br), 1620 (inflexão), 1580 (br), 1450, 1410, 750 (s) cm¹; RMN ¹H (D₂O) δ: 6,93-6,41 (6H, m), 6,31 (1H, d), 5,21 (1H, dd), 4,23-4,17 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,59 (2H, q), 2,31-2,10 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,65-1,48 (1,5H, m), 1,12 (®2H, t) ppm;

Análise elementar para C27^H31^N4°4^Na*°>⁷ mole etanol:

Calculado: C, 64,27; H, 6,69; N, 10,56;

Encontrado: C, 64,48; H, 6,84; N, 10,56.

160

Exemplo 66

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(2-metoxietoxi)metiM H-tetrazol-b-ill^-propenoato de etilo e 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-iri-2-propenoato de etllo

A uma solução de 5,0 g (14,0 mmoies) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1H-tetrazoí-5-il)-2-propenoato de etilo (preparado no Exemplo 2) em 50 ml de dimetil-formamida, adicionou-se 0,67 g (14,0 mmoies) de uma solução a 60% de hidreto de sódio em parafina líquida, e agitou-se a mistura até à obtenção de uma solução límpida. Adicionaram-se depois 3,5 g (28,0 mmoies) de cloreto de 2-metoxietoximetilo e agitou-se a mistura durante 64 horas. Diluiu-se a mistura em 200 mi de água e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a solução sob vazio, obtendo-se 6 g dos compostos do título sob a forma de um óleo em uma proporção aproximada de 1:1 como se verificou por RMN 1H. E.M. (Cl): m/e = 445 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI3) δ. 7,29-6,84 (8H, m), 5,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,53-3,40 (4H, m), 3,37 (3H, s), 0,99 (3H, m) ppm;

RMN 13C (CDCI3) δ: 166,23, 165,90, 165,78, 165,59, 165,12, 163,15, 162,34,

160,93, 160,77, 160,62, 160,20, 157,36, 153,61, 152,20, 136,66, 136,61, 135,94,

135,88, 134,53, 134,45, 132,20, 132,03, 131,88, 131,73, 131,19, 131,03, 130,87, 120,04, 115,85, 115,66, 115,49, 115,42, 115,22, 115,05, 114,96, 95,54, 92,21,

80,97, 76,79, 71,69, 71,10, 70,95, 69,53, 69,09, 67,37, 66,73, 61,70, 61,38, 58,89, 36,35, 31,30, 27,80, 26,76, 17,65, 13,60, 13,52 ppm.

161

Exemplo 67

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-í1-(2-metoxietoxi)metil-1 H-tetrazol-5-ill-2-propenol e 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-{2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-il]-2-propenol

A uma solução contendo 6,0 g (13,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(2-metoxietoxi)metil-1H-tetrazol-5-il}-2-propenoato de etilo e de 3,3-bis(4-fluorofenil>-2-[2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-il}-2-propenoato de etilo (preparados no Exemplo 66) em 50 ml de cloreto de metileno, à temperatura de -78°C, adicionaram-se 65 ml (65,0 mmoles) de uma solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio. Após agitação, durante 3 horas à temperatura de -78°C, hidrolisou-se a mistura reaccional mediante a adição de ácido clorídrico 1N em excesso. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos e concentraram-se sob vazio, obtendo-se 5,2 g do composto do título sob a forma de um óleo em uma proporção aproximada de 1:1 como se verificou por RMN ^H. E.M. (EI): m/e = 402 para M⁺;

Análise elementar para C20^H20^F2^N4°3^;

Calculado: C, 59,70; H, 5,02; N, 13,93;

Encontrado: C, 59,89; H, 5,09; N, 13,99.

Exemplo 68

3,3~bis(4-fluorofenil)-2-[1-(2-metoxietoxi)metil-1 H-tetrazol-5-ill-2-propenal e 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-í2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-ill-2-propenal

A uma solução contendo 5,2 g (13,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[1-(2-metoxietoxi)metiHH-tetrazol-5-il]-2-propenol e de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxietoχί)-πιβΙίΡ2Η-ίβίΓ3ζοΙ-5-ΐΙ]-2-ρΓορβηοΙ (preparados no Exemplo 67) em cloreto de metileno, adicionaram-se 6,6 g de clorocromato de piridínio. Após agitação durante 18

162 horas à temperatura ambiente, observou-se o escurecimento da mistura reaccional com a formação de um precipitado gomoso. Decantou-se a mistura reaccional e concentrou-se a solução de cloreto de metileno sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição cloreto de metileno. Obtiveram-se 3 g dos compostos do título sob a forma de um óleo em uma proporção aproximada de 1:1, como se verificou por RMN ¹H. E.M. (EI): m/e = 400 para M⁺;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,73 (1H, s), 9,60 (1H, s), 7,44-6,91 (9H, m), 5,92 (2H, s), 5,57 (2H, s), 3,68-3,38 (7H, m) ppm;

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 189,62, 188,78, 166,87, 166,57, 166,34, 165,68, 165,60, 163,17, 161,85, 161,65, 161,55, 161,29, 160,66, 151,11, 134,39, 134,33, 133,43, 133,55, 133,37, 133,08, 132,42, 132,25, 132,06, 129,34, 129,19, 128,96, 127,22,

123,65, 116,12, 115,94, 115,69, 115,50, 115,26, 115,07, 80,92, 77,01, 70,87,

69,40, 69,26, 68,83, 62,06, 58,78, 50,23, 46,41 ppm;

Análise elementar para C20H 18^2^403:

Calculado: C, 60,00; H, 4,54; N, 13,99;

Encontrado: C, 58,11; H, 4,65; N, 13,19.

Exemplo 69

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-í2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-ill-2-propenal e 5,5-bis(4-fluorofeniD-4-n-(2-metoxietoxi)metií-1H-tetrazoí-5-il]-2,4-pentadienal

A. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-f2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-ill-2-propenal

Durante 6 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução contendo 3,5 g (8,75 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-I1-(2-metoxietoxi)metiHH-tetrazol-5-il]-2-propenal e 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxietoxi)metií-2H-tetrazoí-5-ill-2-prope

163 nal (preparados no Exemplo 68) e 1,33 g (4,4 mmoles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído em 50 ml de benzeno. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 15% em hexano (v/v). A concentração das fracções apropriadas permitiu a separação eficaz do composto do título que não reagiu. E.M. (Cl): m/e = 401 para (M+H)⁺;

RMN 1H (CDCI3) δ: 9,70 (1H, s), 7,40-6,80 (9H, m), 5,85 (2H, s), 3,60-3,40 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm;

RMN 1³C (CDCI3) δ: 189,66, 166,66, 165,76, 163,21, 161,72, 163,21, 161,72,

161.64, 160,75, 149,10, 135,46, 135,38, 133,61, 133,44, 133,27, 133,16, 132,79,

132.64, 132,31, 132,14, 131,94, 131,86, 127,32, 116,01, 115,91, 115,56, 115,14, 80,99, 70,91,69,46, 58,89 ppm.

B. 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-F1-(2-metoxietoxi)metil-1H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal

A eluição contínua da coluna contendo gel de síiica utilizada na Fase A permitiu a obtenção do produto pretendido. Reuniram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se 1,1 g do composto do título. E.M. (Cl): m/e = = 427 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,60 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,38-6,80 (8H, m), 5,70 (1H, dd),

5,30 (2H, s), 3,68-3,40 (4H, m), 3,30 (3H, s) ppm;

RMN 13_C (CDCI3) δ: 192,42, 166,17, 165,72, 161,16, 160,70, 155,23, 152,49, 147,96, 135,04, 134,96, 134,55, 134,48, 132,90, 132,73, 132,21, 132,04, 131,85,

119,94, 116,31, 116,08, 115,87, 115,64, 76,67, 71,01,69,53, 58,96 ppm.

164

Exemplo 70

5,5-bis(4-fluorofenil>4-f2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-ill-2,4-pentadienal

Durante 12 horas, aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução de 1,4 g (3,5 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenii)-2-(2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal e de 1,3 g (4,3 mmoles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído (isolado no Exemplo 69, Fase A) em 25 ml de benzeno. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano (v/v). Obteve-se 0,9 g do composto do título sob a forma de um óleo. E.M. (Cl): m/e = = 427 para (M+H)⁺;

RMN 1H (CDCI3) δ: 9,52 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,32-7,10 (4H, m), 6,92-6,75 (4H, m), 5,85 (3H, s sobre dd), 3,6-3,5 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm;

RMN 13C (CDCI3) δ: 193,07, 165,85, 165,04, 163,50, 160,85, 160,07, 154,72,

149.12, 136,61, 136,59, 135,29, 135,24, 133,64, 133,47, 132,84, 132,67, 132,35,

132.13, 131,96, 131,91, 123,79, 115,99, 115,55, 115,35, 114,93, 81,12, 70,96,

69,55, 58,98 ppm.

Exemplo 71

9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-ri-(2-metoxietoxi)metil-1H-tetrazol-5-il|-3-oxo-6,8no-nadienoato de etilo

A uma solução de 1,1 g (2,6 mmoles) de 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-[1-(2-metoxietoxi}metil-1H-tetrazol-5-il)-2_l4-pentadienal em 15 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -40’C, adicionaram-se 2,6 ml de uma solução 1M do di-anião de acetoacetato de etilo, recentemente preparada, de acordo com a técnica descrita no Exemplo 10. Após agitação durante duas horas, uma CCF analítica, utilizando como agente de

165 eluição acetato de etilo a 25% em hexano (v/v), mostrou a presença do aldeído inicial pelo que se adicionaram mais 1,2 ml da solução do dkanião. Deixou-se que a temperatura da mistura reaccional atingisse 0°C e interrompeu-se depois a reacção com ácido clorídrico 1N. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 1% em cloreto de metileno (v/v). Obteve-se 0,9 g do composto do título sob a forma de um óleo. E.M. (Cl): m/e = 557 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,5-6,6 (9H, m), 5,43 (2H, s), 5,00 (1H, dd), 4,6 (1H, m), 3,7-

3,4 (6H, s sobre m), 3,30 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,22 (3H, t) ppm.

Exemplo 72

9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-F2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-ill-3-oxo-6,8no-nadienoato de etilo

A uma solução de 0,9 g (2,0 mmoles) de 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-[2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal em 15 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -50°C, adicionaram-se 2,1 ml de uma solução 1M do di-anião acetoacetato de etilo, recentemente preparada, de acordo com a técnica descrita no Exemplo 10. Após agitação durante uma hora adicionou-se mais 1 ml da solução do di-anião e agitou-se a mistura durante mais 30 minutos. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N e extraiu-se depois com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 1% em cloreto de metileno (v/v). Obteve-se 0,55 g do composto do título. E.M. (Cl): m/e = 557 para (M+H)⁺;

166

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,30-7,05 (4H, m), 6,90-6,70 (5H, m), 5,85 (2H, s), 5,35 (1H, dd), 4,70-4,53 (1H, m), 4,17 (2H, q), 3,48 (4H, m), 3,38 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,26 (3H, t) ppm;

RMN 13_C (CDCI3) δ: 202,03, 190,30, 166,60, 164,88, 164,36, 164,15, 159,92,

146,22, 137,49, 137,41, 135,13, 132,29, 132,13, 131,63, 131,47, 131,18, 131,05, 131,02, 130,93, 128,67, 124,46, 115,45, 115,03, 114,92, 114,51, 91,16, 80,80, 70,84, 69,28, 67,96, 61,37, 58,90, 49,82, 49,18, 14,01 ppm.

Exemplo 73 (±)-eritro-9₁9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-ri-(2-metoxietoxi)metil-1H-tetrazol-5-ill-6,8-nonadienoato de etilo

A uma solução de 0,9 g (1,6 mmoles) de 9,9-^5(4-ΑυοΓθίβηίΙ)-5-Ι^ΓθΧΗ8-[1-(2-Γηβtoxietoxi)metil-1H-tetrazol-5-il}-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo em 20 ml de tetra-hidrofúrano, à temperatura de -10°C, adicionaram-se 2,1 ml de uma solução 1M de trietikborano e agitou-se a mistura durante 45 minutos, tempo durante 0 qual a solução inicialmente amarela se tomou incolor. Arrefeceu-se esta solução até à temperatura de -78°C e adicionaram-se 0,13 g (3,2 mmoles) de hidreto de boro e de sódio e 0,75 ml de metanol. Decorridas duas horas, à temperatura de -78°C, diluiu-se a solução com 50 ml de hexano e hidrolisou-se com ácido clorídrico 1N. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio. Dissolveu-se 0 resíduo em 30 ml de metanol e agitou-se durante 40 horas. Concentrou-se a solução sob vazio e purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 1% em cloreto de metileno (v/v). Obteve-se 0,4 g do composto do título. E.M. (Cl): m/e = 559 para (M+H)⁺;

167

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,4-6,8 (8H, m), 6,65 (1H, d), 5,40 (2H, s), 4,95 (1H, dd), 4,4-3,5 (8H, m), 3,30 (3H, s), 2,40 (2H, d), 1,80-1,35 (2H, m), 2,20 (3H, t) ppm.

Exemplo 74 (í)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidiOXÍ-8-í2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazoÍ-5-ill-e.S-nonadienoato de etilo

A uma solução de 0,9 g (1,6 mmoles) de 9,9-^5(4-ΑυοΓθίβηϊΙ)-&4^Γθχί-8-[2-(2-ΠΊβΙοxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-il}-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo em 15 ml de tetra-hl· drofurano, à temperatura de -0°C, adicionaram-se 2,1 ml (2,1 mmoles) de uma solução 1M de trietil-borano e agitou-se a solução durante 90 minutos, período durante 0 qual desapareceu a cioração amarela. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -75°C e adicionaram-se 0,13 g (3,2 mmoles) de hidreto de boro e de sódio e 0,9 ml de metanol. Após agitação durante duas horas, diluiu-se esta solução com 50 ml de hexano e hidrolisou-se mediante a adição de ácido clorídrico 1N. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fracções orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em metanol e agitou-se durante 16 horas. Concentrou-se a solução metanólica sob vazio e purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 1,5% em cloreto de metileno (v/v). Obteve-se 0_v6 g do composto do título. E.M. (Cl): m/e = 559 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,38-7,04 (4H, m), 6,92-6,65 (5H, m), 6,92 (2H, s), 6,40 (1H, dd), 4,45 (1H, m), 4,15 (3H, q sobre m), 3,43 (4H, s), 3,32 (3H, s), 2,45 (2H, d), 1,72-1,65 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm;

RMN 1³C (CDCI3) δ: 172,45, 165,05, 164,69, 164,32, 160,12, 159,40, 146,06,

137,75, 137,70, 136,96, 136,13, 132,44, 132,28, 131,82, 131,66, 131,40, 131,25,

168

131,05, 128,32, 124,91, 115,65, 115,40, 115,23, 114,92, 114,69, 80,97, 72,25, 71,05, 69,48, 68,22, 60,90, 59,15, 42,53, 41,06, 14,27 ppm.

Exemplo 75 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-n-(2-metoxietoxi)metil-1H-tetrazol-5-ill-6,8-nonadienoato de sódio

Durante 3 horas, agitou-se uma solução de 0,3 g (0,54 mmole) de (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-[1-(2-metoxietoxi)metii-1H-tetrazol-5-il}-6_l8-nonadienoato de etilo e de 0,54 ml (0,54 mmole) de uma solução 1N de hidróxido de sódio em 15 ml de etanol. Concentrou-se a solução sob vazio e liofilizou-se o produto pretendido sob vazio alto, obtendo-se 250 mg do composto do título que parecia conter, aproximadamente, duas moles de água. P.F. 110-135°C. E.M. (FAB): m/e = 553 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (D₂O) δ: 7,38-7,33 (2H, m), 7,22-7,18 (2H, t), 6,98-6,89 (4H, m), 6,67 (1H, d), 5,50 (2H, s), 5,23 (1H, dd), 4,27 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,61-3,46 (4H, m), 3,28 (3H, s), 2,30-2,28 (2H, m), 1,68-1,50 (2H, m) ppm;

RMN 13_C (D₂O) δ: 181,37, 165,49, 165,02, 162,75, 162,27, 149,52, 138,74,

137,38, 136,57, 133,84, 133,75, 132,97, 132,88, 129,29, 121,34, 116,98, 116,73,

116,49, 78,19, 72,00, 71,02, 70,74, 68,31, 59,58, 46,05, 44,11 ppm.

Análise elementar para C₂5H₂7F₂N4OgNa«2H₂O:

Calculado: C, 53,06; H, 5,31; N, 9,53;

Encontrado: C, 53,36; H, 5,04; N, 9,02.

169

Exemplo 76 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-F2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-il|-8,9-nonadienoato de sódio

Durante 30 minutos, agitou-se uma solução de 0,45 g (0,81 mmole) de (±>eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-[2-(2-metoxietoxi)metil-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadienoato de etilo e de 0,81 ml (0,81 mmole) de uma solução 1N de hidróxido de sódio em 10 ml de etanol. Concentrou-se a solução sob vazio e liofilizou-se o produto pretendido sob vazio alto, obtendo-se 350 mg do composto do título sob a forma de um pó cor-de-laranja. P.F. 175-190’C. E.M. (FAB): m/e = 551 para (M-H)^-;

I.V. (KBr) v_max : 3400 (v.br), 1603, 1585, 1515 (s), 1410 (br), 1230, 842 (s) cm-¹;

RMN ¹H (D₂O) δ: 7,17-7,11 (2H, m), 7,02-6,97 (2H, t), 6,81-6,58 (5H, m), 5,86 (2H, s), 5,35 (1H, dd), 4,26 (1H, m), 3,97-3,93 (1H, m), 3,41-3,24 (4H, m), 3,22 (3H, s), 2,33-2,21 (2H, m), 1,67-1,48 (2H, m) ppm;

Análise elementar para C₂6H27F2N4OQNa*0,5H2O:

Calculado: C, 55,62; H, 5,03; N, 9,98; H₂O, 1,60;

Encontrado: C, 55,46; H, 5,03; N, 9,79; H2O, 1,89.

Exemplo 77

5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-ir)-2,4-pentadienal

A uma mistura de 71,6 g (0,22 mole) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal e de 66,8 g (0,22 mole) de trifenit-fosforanilideno-acetaldeído, adicionaram-se 1,1 litros de benzeno anidro e aqueceu-se a suspensão até à temperatura de refluxo durante 30 minutos. A reacção prosseguiu à temperatura de refluxo durante duas horas. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, cinco vezes, acetato de etilo a 30% em hexano (v/v), mostrou apenas uma mancha principal

170 com Rf = 0,37 correspondente ao produto pretendido. Diluiu-se a mistura reaccional bruta quente com um volume igual de hexano e filtrou-se rapidamente a mistura ligeiramente aquecida através de uma camada de carvão activado. Deixou-se o filtrado repousar à temperatura ambiente, obtendo-se 58,12 g (rendimento 75,2%) do produto pretendido. Uma segunda cristalização proveniente do mesmo filtrado, deu origem, principalmente, a óxido de trifenil-fosfina. A concentração do filtrado permitiu a obtenção de uma quantidade adicional do produto pretendido, obtendo-se um total de 71 g (rendimento 91,8%) do composto do título. Recristalizou-se o material reunido em uma mistura acetato de etilo/hexano, obtendo-se o composto do título puro.

P.F. 164-165°C. O espectro de RMN ¹H do material recristalizado mostrou a impossibilidade de detectar produto duplo confirmado.

Análise elementar para CfgHf4F2N4O:

Calculado: C, 64,77; H, 4,01; N, 15,90;

Encontrado: C, 65,20; H, 4,09; N, 16,03.

Exemplo 78

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-meti}-1 H-tetrazol-5-il)propenal

A. 1,1 -bis(4-fluorofenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)etanol

A uma solução de 0,98 g (10,0 mmoles) de 1,5-dimetil-tetrazol em 20 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -30°C, adicionaram-se 4,7 ml (10,0 mmoles) de uma solução 2,14M de n-butií-lítio. Após agitação durante 15 minutos, arrefeceu-se a solução até à temperatura de -50°C e adicionaram-se 1,74 g (8,0 mmoles) de 4,4'-difluorobenzofenona. Após agitação durante uma hora à temperatura de -50°C e durante uma hora à temperatura de -10°C, interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno, secou-se e evaporou-se sob

171 vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 40% em hexano (v/v). Obtiveram-se 2,0 g do composto do título. P.F. 116-118°C.

Análise elementar para C16H-14F2N4O:

Calculado: C, 60,76; H, 4,47; N, 17,72;

Encontrado: C, 60,62; H, 4,52; N, 17,63.

B. 1,1 -bis(4-fluorofenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)eteno

Durante 30 minutos, aqueceu-se à temperatura de 195°C uma mistura de 4,2 g (12,7 mmoles) de 1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etanol, preparado na Fase A, e de sulfato de hidrogénio e de potássio. Após arrefecimento, dissolveu-se a mistura em clorofórmio e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se sob vazio. Triturou-se 0 resíduo com éter etílico, obtendo-se 3,9 g do composto do título. P.F. 169-171 °C.

Análise elementar para C-j 6Ηΐ2^2Ν4^:

Calculado: C, 64,43; H, 4,06; N, 18,88;

Encontrado: C, 63,93; H, 4,00; N, 19,25.

C. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)propenal

A uma suspensão finamente dividida de 1,0 g (3,3 mmoles) de 1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)eteno, preparado na Fase B, em 10 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -80°C, adicionaram-se 1,54 ml (3,3 mmoles) de uma solução 2.14M de n-butiHítio, observando-se a formação de uma coloração violeta escura. Após agitação durante 40 minutos à temperatura de -80°C, adicionaram-se 0,32 g (4,3 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a mistura durante 2,5 horas à tempe

172 ratura de -80°C. Hidrolisou-se a mistura com ácido clorídrico 1N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se sob vazio. Triturou-se o resíduo com éter etílico, obtendo-se 0,77 g de um sólido amarelo. P.F. 128-13TC. Cristalizou-se o sólido em uma mistura de acetato de isopropilo e de hexano, obtendo-se 0,55 g do composto do título. P.F. 130-132°C.

Análise elementar para Ci7H-|2^F2^N4^O:

Calculado: C, 62,58; H, 3,71; N, 17,18;

Encontrado: C, 62,15; H, 3,82; N, 16,75.

Exemplo 79

5.5-bis(4-fluorofenil)-4-(1-metiH H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

Durante uma hora, aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução de 1,0 g (3,07 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propenal e de 0,93 g (3,07 mmoles) de trifenikfosforanilideno-acetaldeído em benzeno. Eliminou-se o benzeno sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 15% em hexano (v/v). Obteve-se 0,7 g do composto do título. P.F. 156-157,5’C.

Análise elementar para C19H14F2N4O:

Calculado: C, 64,77; H, 4,01; N, 15,91;

Encontrado: C, 65,13; H, 4,05; N, 15,71.

173

Exemplo 80

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propenal

A. 5-etil-1-metil-1 H-tetrazol

A uma pasta de 4,9 g (0,05 mole) de 1,5-dimetil-tetrazol em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se 20 ml (0,05 mole) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano, durante mais de 15 minutos à temperatura de -78°C e sob atmosfera inerte. Agitou-se esta mistura durante 30 minutos, observando-se durante este período a formação de um precipitado amarelado. Durante mais de 15 minutos, adicionaram-se depois 3,7 ml (0,06 mole) de iodeto de metilo. Após agitação durante mais 30 minutos, diluiu-se a mistura reaccional límpida com água e extraiu-se com 3 x 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada aquosa com 2 x 25 ml de clorofórmio e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo. Purificou-se esse óleo por destilação obtendo-se &,2 g (rendimento 92%) do composto do título, p.e. = 89-90°C a 0,05 mm Hg.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H);

RMN¹³C (CDCI3) δ: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

B. 1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-iDpropanol

A uma solução de 5,6 g (0,05 mole) de 5-etiM-metil-1 H-tetrazol, preparado na Fase A, em 60 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se 20 ml (0,05 mole) de uma solução 2,5M de n-butií-lítio em hexano durante mais de 5 minutos à temperatura de -78°C (temperatura de banho) e sob atmosfera inerte. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionou-se durante mais de 5 minutos uma solução de 10,8 g (0,5

174 mole) de 4,4-difluorobenzofenona em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura resultante durante mais duas horas, enquanto a temperatura do banho aumentava lentamente até -20°C. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N e extraiu-se a mistura reaccional com 3 x 50 ml de acetato de etilo e 3 x 50 ml de clorofórmio. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido branco. Purificou-se este sólido por cristalização em uma mistura de etanol/hexano, obtendo-se 10,8 g (rendimento 65%) do composto do título. P.F. 160-161°C.

IV (KBr) v_max: 3400 cm^-1;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d. 2H);

RMN 13_C (CDCI3) δ: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25,

128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52. Análise elementar para Ci7H-|gF2N4O:

Calculado: C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96;

Encontrado: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09.

C. 1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il>-1-propeno

Utilizando um dispositivo de Dean & Stark para recolher a água, aqueceu-se até à temperatura de refluxo durante 12 horas, uma pasta de 8,25 g (0,025 mole) de

1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propanol, preparado na Fase B, e de 100 mg de ácido p-toluenossuífónico mono-hidratado em 60 ml de xileno. Lavou-se a mistura reaccional com 10 ml de hidróxido de sódio 1N, enquanto a mesma se encontrava ligeiramente aquecida e com 100 ml de água. A concentração da camada orgânica forneceu cristais esbranquiçados do produto. Purificaram-se estes cristais

175 por recristalização em uma mistura de etanol/hexano, obtendo-se 7,1 g (rendimento

91%) do composto do título sob a forma de cristais brancos. P.F. 146-147°C.

IV (KBr) v_max: 1575, 1500 cnr¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H);

RMN 13_C (CDCI3) δ: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27,

115,22, 33,50, 21,20.

Análise elementar para C17H-14F2N4:

Calculado: C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94;

Encontrado: C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09.

D. 3, 3-bis(4-fluorofenil)-1 -bromo-2-( 1 -metik 1 H-tetrazol-5-il)-2-propeno

Sob atmosfera inerte, aqueceu-se até à temperatura de refluxo durante 2 horas, uma pasta de 61,46 g (0,197 mole) de 1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metií-1H-tetrazol-5-il)-1-propeno, preparado na Fase C, 35,06 g (0,197 mole) de N-bromosuccinamida e de uma quantidade catalítica de azobisisobutironitrilo ou peróxido de benzoílo em

1,2 litros de tetracloreto de carbono. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e separou-se o sólido resultante por filtração. Concentrou-se 0 filtrado sob pressão reduzida e recristalizou-se o sólido obtido em uma mistura de tolueno/hexano, obtendo-se 72 g (rendimento 93%) do composto do título sob a forma de cristais brancos. P.F. 159-160°C.

IV (KBr) v_max: 1600 cm-¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20,

135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65,

115,50.

176

Análise elementar para C-|7H-|3F2BrN4:

Calculado: C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32;

Encontrado: C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49.

E. 3, 3-bis(4-fluorofenil>-2-( 1 -metil-1 H-tetrazoF5-il)-2-propena I

A uma solução de etóxido de sódio (3,93 g de sódio metálico, 0,17 mole) em 500 ml de etanol absoluto, adicionaram-se, lentamente e durante mais de 5 minutos, 16,66 g (0,187 mole) de 2-nitropropano. Pouco a pouco e durante mais de 10 minutos, adicionaram-se 67,1 g (0,17 mole) do composto bromado preparado na Fase D descrita antes. Agitou-se a mistura reaccional durante duas horas e eliminou-se o etanol sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 500 ml de cloreto de metileno, lavou-se com 250 mi de água e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo que se dissolveu em 350 ml de tolueno quente e triturou com 350 ml de hexano, obtendo-se 50,6 g (rendimento 91%) do composto do título sob a forma de cristais brancos. P.F. 135-137°C.

Exemplo 81

Brometo de [1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazoF5-il)-1-propen-3-illtrifenil-fosfónio

Uma pasta de 1,95 g (0,005 mole) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-1-bromo-2-(1-metil-1H-tetrazoF5-il)-2-propeno (preparado no Exemplo 80, Fase D) e de 1,3 g (0,005 mole) de trifenil-fosfina em 25 ml de ciclo-hexano, aqueceu-se até à temperatura de refluxo. Decorridos 30 minutos, a mistura reaccional transformou-se em uma solução límpida e decorridos 60 minutos observou-se a formação de um precipitado branco. Aqueceu-se a mistura durante mais 8 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambien177 te e separou-se o sólido resultante por filtração e lavou-se com éter etílico. Secou-se este pó branco sob vazio à temperatura de 50°C obtendo-se 3,0 g (rendimento

92%) do composto do titulo. P.F. 254-255°C.

IV (KBr) v_max: 3450, 1600, 1500, 1425 cnr¹;

RMN 1H (DMSO-dg) δ: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H);

RMN 1³C (DMSO-dg) δ; 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76,

135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88,

28,22.

Análise elementar para C35H28B^rf:2N4^P:

Calculado: C, 64,31; H, 4,32; N, 8,57;

Encontrado: C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89.

Exemplo 82 (±>eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de metilo

A uma pasta de 0,326 g (0,5 mmole) do brometo de fosfónio (preparado no Exemplo 81) e de 0,26 g (0,4 mmole) de eritro-3,5-bis(difenil-t-butil-sililoxi)-6-oxo-hexanoato de metilo [preparado de acordo com as técnicas gerais descritas por P. Kapa, et al., em Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) e na patente de invenção norte-americana N’ 4 571 428, concedida em 18 de Fevereiro de 1986 da autoria de P. K. Kapa] em 1 ml de dimetil-formamida anidra, adicionou-se, à temperatura de -20°C (temperatura do banho) e sob atmosfera inerte, 0,067 g (0,6 mmole) de t-butóxido de potássio. A pasta transformou-se em uma solução de cor vermelha que se agitou durante 18 horas à temperatura de -10°C. A reacção prosseguiu adicionando-se 10 ml de uma solução de cloreto de amónio e extraindo-se com 2 x 30 ml de cloreto de

178 metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se, obtendo-se um óleo que se purificou utilizando uma camada de gel de sílica. Separou-se a fracção principal, obtendo-se 160 mg de um óleo que se agitaram durante 18 horas com 2 ml de uma solução 1M de fluoreto de tetra-n-butilamónio em tetra-hidrofurano e algumas gotas de ácido acético glacial. Verteu-se a mistura reaccional sobre 10 ml de água e extraiu-se com 3 x 20 ml de acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se, obtendo-se um óleo que se purificou por cromatografia rápida em coluna sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano (2:1). Obteve-se 0,08 g (rendimento 75%) do composto do título sob a forma de um óleo. E.M. (Cl): m/e = 471 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI₃) δ: 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).

Separou-se também uma fracção mais polar (aproximadamente 20 mg) que se identificou como a lactona trans correspondente.

Exemplo 83

4,4^,-difluoro-2,2^l-dimetil-benzofenona

A uma mistura bem agitada de 6,1 g (46,0 mmoies) de cloreto de alumínio em 14 ml de tetracloreto de carbono, à temperatura de 0°C, adicionou-se 1 g (1 g de um total de 10 g, 90,0 mmoies) de 3-fluorotolueno e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionaram-se os 9 g restantes de 3-fluorotolueno em 9 ml de tetracloreto de carbono e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura de 0°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -20°C e hidrolisou-se adicionando 25 ml de ácido clorídrico 1N. Separou-se a camada orgânica e concentrou-se sob vazio. Agitou-se o resíduo durante 16 horas com uma mistura de 20 ml de benzeno, 20 ml de água e 5 ml

179 de ácido acético. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com éter etílico. Secaram-se as fracções orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio. Uma CCF analítica do resíduo mostrou três manchas com Rf = 0,67, 0,59 e 0,56 [como agente de eluição utilizou-se acetato de etilo a 5% em hexano (v/v) sobre gel de sílica]. Uma cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 0,5% em hexano (v/v) e a recolha das fracções apropriadas contendo o material correspondente a Rf = 0,67 [utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 5% em hexano (v/v)] forneceram 1,3 g do composto do título. P.F. 50-52°C. E.M. (Cl): m/e = 247 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI₃) δ: 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).

Análise elementar para C15H12F2⁰··

Calculado: C, 73,17; H, 4,92;

Encontrado: C, 73,34; H, 5,02.

Exemplo 84

2,4'-difluoro-4,2'-dimetil-benzofenona

A concentração das fracções apropriadas provenientes da cromatografia em coluna sobre gel de sílica realizada no Exemplo 83 que continham o composto com Rf = = 0,59, forneceu 2,4 g do composto do título. P.F. 29-31 °C. E.M. (Cl): m/e = 347 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,53 (1H, t), 7,39 (1H, dd), 7,19-6,85 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s).

Análise elementar para C15H-12F2O:

Calculado: C, 73,17; H, 4,92;

Encontrado: C, 73,34; H, 4,86.

180

Exemplo 85

2,2^,-difluoro-4,4^l-dimetil-benzofenona

A concentração das fracções apropriadas provenientes da cromatografia em coluna sobre gel de sílica do Exemplo 83, contendo o composto com Rf = 0,56 e a trituração do resíduo com hexano, forneceram 1,2 g do composto do título. P.F. 84-85,5’C.

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,57 (2H, t, J_H-H=8 Hz, J_FH=8 Hz), 7,02 (2H, d, J_H-H=8 Hz), 6,89 (2H, d, J_FH=8 Hz), 2,39 (6H, s).

Análise elementar para Cf 5H12^2^Ο:

Calculado: C, 73,17; H, 4,92;

Encontrado: C, 73,19; H, 4,88.

Exemplo 86

1,1-bis(4-fluoro-2-metil-fenil}-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etanol

A uma suspensão de 3,8 g (39,0 mmoles) de 1,5-dimetil-tetrazol em 40 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -40°C, adicionaram-se 17,7 ml (39,0 mmoles) de uma solução 2,2M de butil-lítio. Após agitação durante 10 minutos, adicionaram-se 8 g (32,5 mmoles) de 4,4'-difluoro-2,2'-dimetil-benzofenona e agitou-se a solução durante três horas. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio, obtendo-se 7,5 g do composto do título. P.F. 186-188°C.

Análise elementar para Cf sHf 8F2N4O:

Calculado: C, 62,99; H, 5,27; N, 16,27;

Encontrado: C, 63,01; H, 5,34; N, 16,18.

181

Exemplo 87

1,1 -bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)eteno

Durante 16 horas, aqueceu-se à temperatura de refluxo em 30 ml de tolueno uma mistura de 0,5 g (1,5 mmoles) de 1,1-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etanol e de 0,2 g de ácido p-toluenossulfónico. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com 50 ml de éter etílico e extraiu-se com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. Triturou-se o resíduo com éter etílico até à obtenção de 0,3 g do composto do título. P.F. 120-125°C.

Análise elementar para CisHi6^F2^N4^:

Calculado: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17;

Encontrado: C, 66,55; H, 4,92; N, 16,84.

Exemplo 88

3,3-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal

A uma solução de 1,6 g (5,0 mmoles) de 1,1-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-( 1-metil· 1H-tetrazoF5-il)eteno em tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°C, adicionaram-se 2,3 ml (5,0 mmoles) de uma solução 2,2M de butiUítio. Após agitação durante 15 minutos, adicionou-se 0,44 g (6,0 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a mistura durante duas horas. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos e concentraram-se sob vazio, obtendo-se 1,0 g do composto do título. P.F. 135-136°C.

Análise elementar para C19H-15F2N4O:

Calculado: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82;

Encontrado: C, 64,22; H, 4,59; N, 15,50.

182

Exemplo 89

5,5-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

Durante três horas, aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução de 0,88 g (2,5 mmoles) de 3,3-Ν5(4-ΑυοΓθ-2-ΠΊβΙίΙ-ίβηίΙ)-2-(1-πιβΙΙΙ-1Η4βυ3Ζθ^ίΙ}-2-ρΓορβη3ΐ e de 0,75 g (2,5 mmoles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído em 50 ml benzeno. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo bruto por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 1 % em cloreto de metileno (v/v). Reuniram-se as fracções contendo o material com Rf = 0,9 [utilizando como agente de eluição metanol/cloreto de metileno (1:20, v/v)] e concentraram-se, obtendo-se 0,8 g do composto do título. P.F. 75-95°C. E.M.: M⁺ = 380;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,52 (1H, d), 7,30-6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).

Análise elementar para C21H18F2N4O:

Calculado: C, 66,31; H, 4,78; N, 14,73;

Encontrado: C, 65,76; H, 4,85; N, 14,52.

Antonio

Exemplo 90

9,9-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de t-butilo

A uma solução de 1,0 g (2,5 mmoles) de 5,5-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal em tetra-hidrofurano, à temperatura de -50°C, adicionaram-se 2,5 ml (2,5 mmoles) de uma solução 1M do di-anião de acetoacetato de t-butilo, preparado adicionando 4,0 g (25,0 mmoles) de acetoacetato de t-butilo em 4 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 1,0 g (25, 0 mmoles) de uma disper183 são a 60% de hidreto de sódio em tetra-hidrofurano, à temperatura de -5^QC, seguindo-se o arrefecimento até à temperatura de -30°C e à adição de 11,4 ml (25 mmoles) de uma solução 2,2M de butiklítio. Após agitação durante 90 minutos, uma CCF analítica indicou a presença de algum aldeído inicial, pelo que se adicionou 0,5 ml da solução do di-anião. Agitou-se a solução durante mais 30 minutos e interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos e concentraram-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol em cloreto de metileno. Obteve-se 0,6 g do composto do título. P.F. 65-72’C. Análise elementar para C29H32F2N4O4:

Calculado: C, 64,68; H, 5,99; N, 10,41;

Encontrado: C, 64,50; H, 5,98; N, 10,16.

Exemplo 91 (±>-eritro-9,9-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de t-butilo

A uma solução de 2,5 g (4,6 mmoles) de 9,9-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de t-butilo em 30 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -5°C, adicionaram-se 6,0 ml (6,0 mmoles) de uma solução 1M de trietil-borano e agitou-se a solução durante uma hora. Após arrefecimento até à temperatura de -78°C, adicionaram-se 0,36 g (9,0 mmoles) de hidreto de boro e de sódio e 2 ml de metanol. Agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura de -78°C e diluiu-se com 15 ml de hexano. Hidrolisou-se a mistura com ácido clorídrico 1N. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se as soluções orgânicas reunidas e concentraram-se sob vazio. Dissolveu-se 0 resíduo em metanol e agitou-se a solução durante 18 horas. Concentrou-se a

184 solução sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sflica, utilizando como agente de eluição metanol a 1% em cloreto de metileno (v/v), obtendo-se 1,7 g do composto do título sob a forma de um pó branco. P.F. 75-80°C. RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,15-6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd), 4,42 (1H, m),

4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H,m), 1,43 (9H, s).

Análise elementar para C29H34F2N4O4:

Calculado: C, 64,44; H, 6,34; N, 10,37;

Encontrado: C, 64,14; H, 6,41; N, 10,16;

(corr. para 0,28% H2O).

Exemplo 92 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio

A uma solução de 1,65 g (3,05 mmoles) de 9,9-bis(4-fluoro-2-metil-fenil}-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de t-butilo em 50 ml de etanol, adicionaram-se 3,05 ml (3,05 mmoles) de uma solução 1N de hidróxido de sódio e agitou-se a solução durante três horas à temperatura ambiente e durante uma hora à temperatura de 50°C. Concentrou-se a solução sob vazio, obtendo-se 1,3 g do composto do título que parece conter aproximadamente uma mole de água. P.F. 215-225^OC (com decomposição).

Análise elementar para C25H25F2N4O4Na*H2O:

Calculado: C, 57,26; H, 5,19; N, 10,69;

Encontrado: C, 57,30; H, 5,20; N, 10,00.

185

Exemplo 93

1,1-bis(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-(1-metií-1H-tetrazol-5-il)etanol

A uma solução de 4,6 g (4,7 mmoles) de 1,5-dimetil-tetrazol em 40 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -50°C, adicionaram-se 21,4 ml (4,7 mmoles) de uma solução 2,2M de butiUítio. Após agitação durante 10 minutos, adicionaram-se 15 ml de uma solução de 2,2’-difluoro-4,4^,-dimetil-benzofenona em tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante 2,5 horas, período durante o qual a sua temperatura subiu até -10°C. Interrompeu-se a reacção adicionando ácido clorídrico 1N. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Secaram-se as ffacções orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Triturou-se o resíduo com éter etílico e cristalizou-se no acetato de isopropilo, obtendo-se 8,0 g do composto do título. P.F. 150-151°C. E.M.: M⁺ = 344.

Análise elementar para Οΐ8^Η18^ρ2Ν4°^:

Calculado: C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27;

Encontrado: C, 62,84; H, 5,23; N, 16,28.

Exemplo 94

1,1 -bis( 2-fluoro-4-metil-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)eteno

Durante 14 horas aqueceu-se, à temperatura de refluxo uma suspensão de 7,3 g (21,0 mmoles) de 1,1-bis(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etanol em 200 ml de tolueno com 3 g de ácido p-toluenossulfónico. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura com éter etílico e extraiu-se com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com éter isopropílico, obtendo-se 0 composto do título. P.F. 58-60°C.

186

Análise elementar para 018^16^2^4·’

Calculado: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17;

Encontrado: C, 66,27; H, 4,94; N, 16,93.

Exemplo 95

3,3-bis(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-íl)-2-propenal

A uma solução de 1,6 g (5,0 mmoles) de 1,1-bis(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-(1-metiMH-tetrazol-5-il)eteno em 20 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°C, adicionaram-se 2,3 ml (5 mmoles) de uma solução 2,2M de butiMítio. Após agitação durante 15 minutos, adicionou-se 0,44 g (6,0 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a solução com arrefecimento durante duas horas. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N e extraiu-se a mistura com éter etílico. Secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo, obtendo-se 0,66 g do composto do título. P.F. 154-155°C.

Análise elementar para C-19H15F2N4O:

Calculado: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82;

Encontrado: C, 64,44; H, 4,63; N, 15,58.

Exemplo 96

5,5-bis(2-fluoro-4-metiFfenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

Durante três horas aqueceu-se, à temperatura de refluxo uma solução de 1,35 g (3,8 mmoles) de 3,3-bis(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal e de 1,16 g (3,8 mmoles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído em benzeno. Eliminou-se 0 dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 1% em cloreto de metileno

187 (vN). Reuniram-se as fracções contendo o material com Rf = 0,9 [utilizando como agente de eluição metanol-cloreto de metileno; 1:20 (v/v)] e concentraram-se obtendo-se 1,3 g do composto do título puro. P.F. 88-108°C.

Análise elementar para θ2ΐΗΐ8^2^Ν4^Ο;

Calculado: C, 66,31; H, 4,78; N, 14,73;

Encontrado: C, 66,34; H, 4,96; N, 14,37.

Exemplo 97

9,9-bis(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de t-butilo

A uma solução de 1,3 g (3,4 mmoles) de 5,5-bis(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal em 15 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -50°C, adicionaram-se 3,4 ml (3,4 mmoles) de uma solução 1M do dkanião acetoacetato de t-butilo. Após agitação durante duas horas, adicionou-se mais 0,7 ml da solução do di-anião e agitou-se a solução durante mais uma hora. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 1% em cloreto de metileno (v/v). Obtiveram-se 1,3 g do composto do título. P.F. 55-63°C.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,05-6,53 (7H, m), 5,28 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,05 (1H, bs), 2,69 (2H, d), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,45 (9H, s). Análise elementar para C29H32F2N4O4:

Calculado: C, 64,68; H, 5,99; N, 10,41;

Encontrado: C, 64,33; H, 6,07; N, 10,21;

(corr. para 0,28% H2O).

188

Exemplo 98 (±)-eritro-9,9-bis(2-fluoro-4-metil·fen^l)-3,5-di-hidrox^-8-(1-metil-1H-tetrazol·5-il)-6,8-nonadienoato de t-butilo

A uma solução de 1,3 g (2,4 mmoies) de 9,9-bis(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de t-butilo em tetra-hidrofurano, à temperatura de -5°C, adicionaram-se 3,1 ml (3,1 mmoies) de uma solução 1M do trietil-borano. Após agitação durante uma hora, à temperatura de -5°C, arrefeceu-se a solução até à temperatura de -75°C e adicionaram-se 0,2 g (4,8 mmoies) de hidreto de boro e de sódio e 1 mi de metanol. Após agitação durante 2 horas à temperatura de -75^eC, diluiu-se a mistura com 10 ml de hexano e hidrolisou-se com ácido clorídrico 1N em excesso. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se as soluções orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em metanol e agitou-se a solução durante 19 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução sob vazio, obtendo-se 0,6 g do composto do título sob a forma de um pó branco. P.F. 73-77°C. Análise elementar para C29H34F2N4O4:

Calculado: C, 64,44; H, 6,34; N, 10,37;

Encontrado: C, 64,07; H, 6,45; N, 9,87.

Exemplo 99 (±yeritro-9,9-bis(2-fluoro-4-metiPfenil)-3,5-di-hidroxt-8-(1-metil-1l-l-tetrazoí-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio

A uma solução de 0,6 g (1,1 mmoies) de 9,9-bis(2-fluoro-4-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il}-6,8-nonadienoato de t-butilo em 20 ml de etanol, adicionaram-se 1,1 ml (1,1 mmoies) de uma solução 1N de hidróxido de sódio e agitou-se

189 a solução durante três horas à temperatura ambiente e durante uma hora à temperatura de 50°C. Concentrou-se a solução sob vazio, obtendo-se 0,44 g do composto do título que parece conter aproximadamente uma mole de água. P.F. 200-205’C (com decomposição).

Análise elementar para C25H25F2N4O2Na*H2O:

Calculado: C, 57,26; H, 5,19; N, 10,69;

Encontrado: C, 57,00; H, 5,27; N, 10,05.

Exemplo 100 (3R,5S)-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)nona-6,8-dienoato de sódio

A. (1 S)-2-hidroxi-1,2,2-trifenil-etil (3S)-7,7-bis(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6-(1-metil-

-1 H-tetrazol-5-il)hepta-4,6-dfonato

Arrefeceu-se, até à temperatura de 0°C, uma solução de 5,33 ml (3,85 g; 38,1 mmoles) de diisopropilamina em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro e tratou-se com

15,2 ml (38 mmoles) de uma solução 2,5M de butiUítio em hexano e deixou-se que a temperatura da mistura subisse até 23°C durante 15 minutos. Arrefeceu-se esta solução até à temperatura de -78°C e adicionou-se a uma suspensão de 5,07 g (19,2 mmoles) de acetato de (S)-(-)-1,2,2-trifenil-2-hidroxietilo [preparado de acordo com a técnica descrita em Tetrahedron Letters, 5031-5034 (1984)] em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78° C. Deixou-se que a temperatura da mistura subisse até 0°C durante 15 minutos. Arrefeceu-se a solução resultante cor-de-laranja até à temperatura de -78°C e tratou-se com uma solução de 8 g (22,73 mmoles) de õ.õ-bis^fluorofenilH-O-metil-IH-tetrazol-S-il^.^pentadienal em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após agitação durante 20 minutos à temperatura de

190

-78°C, interrompeu-se a reacção com 80 ml de ácido clorídrico 2N e elimínou-se o dissolvente por evaporação. Extraiu-se o resíduo com 3 x 50 ml de acetato de etilo e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 30% em hexano (v/v). Obtiveram-se 9,4 g (rendimento 90% baseado no acetato quiral) do composto do título. [a]Q - -41 ,Γ (c=1,16; cloreto de metileno).

RMN ¹H (DMSO-d₆) δ: 7,45-6,80 (m, 23H), 6,54 (s, 1H), 6,50 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,15 (dd, J=15,6 Hz, J‘=5,2 Hz, 1H), 5,02 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,70 (s, 0,3H diastereoisómero secundário), 3,65 (s; 2,7H diastereoisómero principal), 2,29 (m, 2H).

RMN ¹³C (DMSO-dg) δ: 194,01, 170,16, 169,32, 163,64, 163,16, 160,36, 159,90, 153,00, 147,77, 145,95, 145,09, 144,50, 138,00, 136,88, 136,42, 135,40, 133,04,

132,28, 131,76, 131,00, 128,54, 127,38, 127,05, 126,61, 126,44, 125,74, 121,40,

115,94, 115,60, 115,40, 115,06, 78,74, 78,36, 67,50 (diastereoisómero secundário),

66,75 (diastereoisómero principal), 59,67, 41,97, 33,47, 20,68, 14,01.

B. (3S)-7,7-bis(4-fluorofenil}-3-hidroxi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)hepta-4,6-dienoato de metilo

A uma solução de 2,1 g (91 mmoles) de sódio metálico em 300 ml de metanol anidro, adicionou-se uma solução de 9,4 g (13,74 mmoles) do éster trifenílico preparado na Fase A em 40 ml de metanol anidro e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de 23°C. Interrompeu-se a reacção com 100 ml de ácido clorídrico 2N e eliminou-se o dissolvente por evaporação. Diluiu-se o resíduo com 100 ml de água e extraiu-se com 3 x 70 ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se

191 o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eiuição acetato de etilo a 40% em hexano (v/v). Obtiveram-se 4,08 g (rendimento 70%) do composto do título, [afo = +28,94° (c=0,85; cloreto de metileno).

I.V. (película) v_maxj 3400 (br), 1735, 1500, 1220 cm-¹;

RMN ¹H (CDCI₃) δ: 7,30-6,60 (m, 8H), 6,725 (dd, J=15,8 Hz, J'=1,4 Hz, 1H), 6,34 (dd, J=15,9 Hz, J-5,6 Hz, 1H), 4,56 (br s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (br s, 1H), 2,50 (m, 2H);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 172,27, 164,61, 164,20, 161,29, 160,88, 153,43, 147,46, 136,04, 135,26, 132,38, 132,26, 131,48, 131,37, 128,01, 120,96, 115,91, 115,56, 68,17,51,85,40,84,33,57.

C. (5S)-9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxt-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-nona-6,8-dienoato de t-butilo

Arrefeceu-se até à temperatura de 0°C, uma solução de 2,77 ml (2 g; 19,8 mmoles) de diisopropilamina em 15 ml de tetra-hidrofurano e tratou-se com 8,1 ml (20,25 mmoles) de uma solução 2,5M de butil-lítio em hexano e deixou-se que a temperatura da mistura resultante subisse até 23°C durante 15 minutos. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C e adicionaram-se 2,55 ml (2,2 g; 18,9 mmoles) de acetato de t-butilo e agitou-se a solução durante 15 minutos à temperatura de 0°C, arrefeceu-se até à temperatura de -78°C e adicionou-se depois a uma solução de 2 g (4,69 mmoles) do éster metílico preparado na Fase B em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78°C. Permitiu-se que a temperatura da solução resultante subisse até 23°C durante 30 minutos e interrompeu-se a reacção com 20 ml de ácido clorídrico 2N. Eliminou-se 0 dissolvente por evaporação sob pressão reduzida e diluiu-se 0 resíduo com 30 ml de água e extraiu-se com 3 x 30 ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e eva192 poraram-se sob vazio depois do que se purificou o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 35% em hexano (v/v). Obtiveram-se 1,858 g (rendimento 78%) do composto do título.

[a] = +19,44° (c=1,08; cloreto de metileno).

D

I.V. (película) v_max_: 3400 (br), 1735, 1710, 1595, 1510, 1220, 1155 cm-¹;

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,30-6,80 (m, 8H), 6,72 (dd, J=15,6 Hz, J'= =0,9 Hz, 1H), 5,30 (dd, J=15,6 Hz, J*=5,5 Hz, 1H), 4,61 (br, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 202,88, 168,05, 164,61, 164,16, 161,29, 160,85, 153,50, 147,30, 136,01, 132,40, 132,29, 131,51, 131,39, 127,88, 121,00, 115,88, 115,83,

115,60, 115,54, 82,35, 67,85, 51,10,49,10, 33,59, 27,99.

D. (3R,5S)-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxÍ-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)nona-

-6,8-dienoato de t-butilo

Uma solução de 1,85 g (3,62 mmoles) do β-cetoéster preparado na Fase C em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro, tratou-se com 3,9 ml (3,9 mmoles) de uma solução 1M de trietil-borano em tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura de 23°C fazendo borbulhar ar seco no seio da solução. Adicionaram-se 600 ml de metanol e arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -78°C e tratou-se com 320 mg (8,42 mmoles) de hidreto de boro e de sódio e agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de -78°C. Interrompeu-se a reacção com 20 ml de ácido clorídrico 2N e eliminou-se 0 dissolvente por evaporação. Diluiu-se 0 resíduo com 30 ml de água e extraiu-se com 3 x 20 ml de acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Dissolveu-se 0 resíduo em 30 ml de metanol e deixou-se repousar durante três horas à

193 temperatura de 23°C. Eliminou-se o dissolvente por evaporação sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 40% em hexano (v/v). Obtiveram-se 962 mg (rendimento 52%) do composto do título.

RMN 1H (CDCI₃) δ: 7,30-6,80 (8H, m), 6,71 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=15,6 Hz, J'=7 Hz, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,36 (d, J=6,1 Hz, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,45 (s, 9H);

RMN ¹³C (CDCI3) δ: 172,00, 164,52, 164,12, 153,57, 146,79, 137,98, 132,38,

132,26, 131,46, 131,35, 127,00, 121,25, 115,85, 115,80, 115,57, 115,51, 81,66, 71,88,68,54,42,34,42,36,33,59,28,10.

E. (3 R, 5S )-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dí-hidroxi-8-( 1 -metiU H-tetrazol-5-il)nona-

-6,8-dienoato de sódio

Tratou-se uma solução de 35 mg (0,068 mmole) do di-hidroxiéster preparado na Fase D em 2 ml de etanol, com 68 ml (0,068 mmole) de uma solução 1N de hidróxido de sódio e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 23°C. Eiiminou-se 0 dissolvente por evaporação sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 2 ml de água e liofilizou-se até à obtenção de 36 mg (rendimento 100%) do composto do tí25 tulo. P.F. >110°C (com decomposição), [a] = -22,2° (c=0,32; H2O). Os espectros

D de RMN ¹H e de RMN _sg₀ idênticos ao produto (±)-eritro preparado no Exemplo 12.

194

Exemplo 101

1-metil-5-tetrazolilacetato de etilo

A uma solução de 10 g de 1,5-dimetil-tetrazol em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro e de 20 ml de hexametil-fosforamida, à temperatura de -78°C (neve carbónica-acetona) e sob atmosfera de árgon, adicionaram-se, gota a gota, 50 ml (1,2 equivalentes) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano. Durante 40 minutos e à temperatura de -78°C, deixou-se prosseguir a desprotonização do 1,5-dimetil-tetrazol, e depois durante 30 minutos à temperatura de -20° C. Arrefeceu-se novamente a solução aniónica até à temperatura de -78° C e transferiu-se através de uma cânula durante 45 minutos para uma solução arrefecida à temperatura de -78°C e contendo 12 ml de cloroformato de etilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. Diluiu-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 2N e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraiu-se depois com acetato de etilo. Purificou-se o resíduo proveniente do extracto orgânico por cromatografia rápida em coluna sobre gel de sílica. Reuniram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se, obtendo-se 4 g do produto. Purificou-se este produto por cristalização na mistura acetato de etiio/hexano, obtendo-se

3,52 g (rendimento 21%) do composto do título. P.F. 64-66°C.

Análise elementar para θ6^Η10^4θ2^;

Calculado: C, 42,35; H, 5,92; N, 32,92;

Encontrado: C, 42,40; H, 5,98; N, 33,15.

Exemplo 102

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo

A 15 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon, adicionou-se uma mistura de 2 ml de tetracloreto de titânio e de 2 ml de tetracloreto de

195 carbono. Agitou-se a suspensão durante 30 minutos à temperatura de -78°C, antes de se adicionar 0,2 g de 4,4’-dffluorobenzofenona. Após agitação durante mais 30 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,15 g de 1-metil-5-tetrazolilacetato de etilo em 1 ml de piridina anidra. Agitou-se durante 15 minutos a suspensão acastanhada escura, à temperatura de -78°C, depois do que se deixou a temperatura atingir 0°C observando-se a formação de uma pasta espessa. A mistura descansou durante 24 horas à temperatura ambiente antes de se verter sobre água. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo, obtendo-se o produto bruto. Uma CCF analítica, utilizando como agente de eluição, cinco vezes, acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), mostrou o produto pretendido com Rf = 0,3. Uma purificação por cromatografia preparativa sobre duas placas de cromatografia em camada fina com as dimensões de 20 x 20 cm² e com a espressura de 0,25 mm, utilizando como agente de eluição, duas vezes, acetato de etilo a 20% em hexano (v/v), forneceu o composto do título que se apresentou similar ao composto do Exemplo 3, Fase A.

Exemplo 103

Ácido eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-i!)-6,8-nonadienóico hidratado

A. 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il}-2,4-pentadienal

Com agitação, aqueceu-se até à temperatura de 55°C, uma mistura de 488 g (1,37 moles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenal e de 445 g (1,46 moles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído em 5,5 I de tolueno. Após afastamento da fonte de calor a temperatura subiu até 62°C. Decorridos 20 minutos, trtilizou-se novamente a fonte de calor e manteve-se a temperatura de 60°C durante 30 minutos. Uma CCF analítica indicou que a reacção se encontrava completa (agente

196 de eluição acetato de etilo a 50% em hexano). Adicionaram-se 128 g (1,47 moles) de brometo de lítio e agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura de 60’C. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 900 ml de etanol absoluto em ebulição. A esta solução adicionaram-se, lentamente, 900 ml de hexano. Decorridas 16 horas à temperatura ambiente e 2 horas no congelador, filtrou-se a mistura, obtendo-se 418 mg (rendimento 86,6%) do composto do título. P.F. 161-165°C.

Análise elementar para C19H14N4F2O:

Calculado: C, 64,77; H, 4,00; N, 15,90;

Encontrado: C, 64,94; H, 3,97; N, 15,82.

B. 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de t-butiio

Gota a gota, e durante mais de 90 minutos, adicionou-se uma solução de 144 g (0,91 mole) de acetoacetato de t-butilo em 400 ml de tetra-hidrofurano a uma mistura de 44,0 g (1,10 moles) de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em parafina líquida em 100 ml de hexano e 500 ml de tetra-hidrofurano, sob atmosfera de azoto e à temperatura de 0°C. Após a adição, agitou-se a mistura resultante durante 2,3 horas. Gota a gota e durante mais de uma hora, adicionaram-se 360 ml (0,91 mole) de uma solução 2,5M de n-butiklítio em hexano. Após agitação durante uma hora à temperatura de 0°C, adicionaram-se, de uma só vez, 200 g (0,57 mole) do aldeído preparado na Fase A e a temperatura aumentou até 20°C. Após agitação durante uma hora em um banho de água gelada, adicionaram-se, durante uma hora, 1200 ml de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico. Lavou-se a camada orgânica com 2 x 300 ml de água, 300 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio,

197 secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se o composto do título que se utilizou tal e qual.

C. eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3_l5-dFhidroxh8-(1-metil-1H-tetrazoi-5-il>-6,8-nonadienoato de t-butilo

Durante mais de 45 minutos, adicionaram-se 908 ml (0,908 mole) de uma solução 1,0M de trietii-borano em tetra-hidrofurano ao produto preparado na Fase B dissolvido em um litro de tetra-hidrofurano. Fez-se borbulhar ar no seio da solução durante 5 minutos, observando-se a formação de uma solução de cor mais ténue. Agitou-se a solução resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -74’C e adicionaram-se 4,0 g de hidreto de boro e de sódio. Decorridos 15 minutos, adicionaram-se mais 32,0 g (36,0 g total, 0,951 mole) de hidreto de boro e de sódio. Após agitação durante uma hora, adicionaram-se, cuídadosamente durante mais de 90 minutos, 540 ml de metanol. Diluiu-se a mistura reaccional com 540 ml de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e agitou-se depois durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se 200 ml de água e eliminou-se o dissolvente orgânico sob pressão reduzida. Extraiu-se a mistura aquosa com 2 x 500 ml de cloreto de metileno, reuniram-se os extractos e lavaram-se com 2 x 400 ml de água. Evaporou-se a camada orgânica sob pressão reduzida, obtendo-se o composto do título que se utilizou tal e qual.

D. Ácido eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metii-1 H-tetrazol-S-iD-e.S-nonadienóico hidratado

Dissolveu-se o produto preparado na Fase C em 1 litro de etanol a 95%, tratou-se com 1 litro de uma solução aquosa 1N de hidróxido de sódio e agitou-se durante 60

198 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura resultante com 2 litros de água e lavou-se depois com 2 x 800 ml de hexano e 5 x 800 ml de éter etílico. À camada aquosa agitada adicionaram-se, gota a gota, 1,04 litros de uma solução 1N de ácido clorídrico durante 4 horas. Filtrou-se a mistura, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 245 g (rendimento 91%) do composto do título sob a forma de um mono-hidrato. P.F. 111-120°C (com decomposição).

Análise elementar para C23H22F2^N4°4’^H2^O:

Calculado: C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81; H₂O, 3,80;

Encontrado: C, 59,28; H, 5,12; N, 11,53; H2O, 3,02.

Recristalizou-se uma amostra em uma solução aquosa a 50% de metanol. Arrefeceu-se a solução lentamente à temperatura de 74°C e semou-se. Após agitação durante 16 horas, à temperatura ambiente, separou-se 0 sólido resultante por filtração, lavou-se com uma solução aquosa a 50% de metanol e secou-se ao ar, obtendo-se 0 composto do título. P.F. 107-115°C. Recristalizou-se o produto resultante em uma solução aquosa a 90% de acetato de etilo. Arrefeceu-se a solução, lentamente, à temperatura de refluxo e semeou-se à temperatura de 50°C. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, separou-se o sólido, lavou-se com uma solução aquosa gelada de acetato de etilo e secou-se ao ar, obtendo-se o composto do título. P.F. 122-128°C (com decomposição).

Exemplo 104 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de potássio

A uma solução quente de 20,0 g (42 mmoles) de ácido eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dí-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienóico hidratado em 200 ml de

199

2-propanol, adicionaram-se 3,0 g de hidróxido de potássio em 50 ml de 2-propanol. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de 2-propanol, arrefeceu-se e decantou-se o dissolvente. Dissolveu-se depois o resíduo em 100 ml de 2-propanol, aqueceu-se até à temperatura de refluxo e agitou-se quando a solução arrefeceu gradualmente até à temperatura ambiente. Decorridas três horas, separou-se o sólido por filtração, lavou-se com 2-propanol e secou-se sob vazio à temperatura de 50° C. Puiverizou-se o produto e secou-se à temperatura de 82°C sob vazio alto durante 16 horas, obtendo-se 10,5 g do composto do título. P.F. 131-145’C (amolece à temperatura de 127°C).

Análise elementar para C₂3H₂-|N4O4F₂KO,3H₂O:

Calculado: C, 55,26; H, 4,36; N, 11,21; H2O, 1,08;

Encontrado: C, 55,44; H, 4,47; N, 11,05; H₂O, 1,38.

Exemplo 105

Trans-6-í4,4-bis(4-fluorofenil)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienin-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

Método A. À temperatura ambiente, agitou-se uma mistura de 308 g (0,649 mole) do ácido preparado no Exemplo 103 e de 149 g (0,724 mole) de diciclo-hexil-carbodiimida em 6,2 litros de acetato de etilo. Decorridas 6 horas, filtrou-se a mistura e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Misturou-se este resíduo em 500 ml de tolueno com um resíduo similar também em 500 ml de tolueno, preparado a partir de uma segunda experiência utilizando 310 g do ácido preparado no Exemplo 103 e 148 g de diciclo-hexil-carbodiimida. Diluiu-se a solução resultante com 1 litro de tolueno e aqueceu-se até à temperatura de 60°C. Após agitação da mistura semeada durante 5,5 horas, separou-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com 300 ml

200 de tolueno e secou-se ao ar, obtendo-se 446 g (rendimento 78,2%) do composto do título. P.F. 146-148°C.

Análise elementar para C23H20F2N4O3:

Calculado: C, 63,01; H, 4,60; N, 12,78;

Encontrado: C, 62,93; H, 4,81; N, 12,78.

Método B. Aqueceu-se até à temperatura de refluxo, uma mistura de 4,3 g do ácido preparado no Exemplo 103 em 40 ml de tolueno, tendo-se eliminado a água produzida mediante a utilização de um dispositivo de Dean-Stark. Decorridas 5 horas, separou-se o produto por filtração, lavou-se com tolueno e secou-se ao ar, obtendo-se 3,5 g do composto do título. P.F. 151-154’C.

Análise elementar para C23^20^F2N4°3^:

Calculado: C, 63,01; H, 4,60; N, 12,78;

Encontrado: C, 62,78; H, 4,64; N, 12,72.

Exemplo 106

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(trifenil-metil)-2l-l-tetrazol-&-ill-2-propenoato de etilo

A uma suspensão de 0,64 g (16 mmoles) de hidreto de sódio a 50% em 7,5 ml de dimetil-formamida anidra, adicionaram-se 5,7 g (16 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos. À solução resultante adicionaram-se 5,7 g (18 mmoles) de bromotrifenil-metano e agitou-se a mistura durante 24 horas. Diluiu-se a mistura com água até ao volume de 200 ml e separaram-se os produtos insolúveis por filtração. Recristalizou-se 0 produto no acetato de etilo, obtendo-se 6,1 g do composto do título. P.F. 161-162°C (com decomposição).

201

Análise elementar para ¢37)428^2^402-^-

Calculado: C, 74,24; H, 4,72; N, 9,36;

Encontrado: C, 74,31; H, 4,74; N, 9,63.

Exemplo 107

3.3- bis(4-fluorofenil)-2-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-ill-2-propenol

A uma solução agitada de 3 g (5 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il]-2-propenoato de etilo em 50 ml de cloreto de metileno, à temperatura de -70°C, adicionaram-se 10 ml (15 mmoles) de uma solução 1,5M de hidreto de diisobutilalumínio em cloreto de metileno e agitou-se a mistura resultante durante r horas. Interrompeu-se a reacção com água e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. Secaram-se as fracções orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio, obtendo-se 2,1 g do composto do título. P.F. 176-178°C.

Análise elementar para C35H26F2N4O.·

Calculado: C, 75,53; H, 4,71; N, 10,07;

Encontrado: C, 75,75; H, 4,57; N, 10,22.

Exemplo 108

3.3- bis(4-fluorofenil)-2-f2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il'|-2-propenal

A uma solução de 2,2 g (4,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil>2-[2-(trifeniFmetil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenol em 100 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 7 g de dióxido de manganésio activado. Após agitação da mistura resultante durante 20 horas, eliminaram-se os materiais insolúveis por filtração e concentrou-se 0 filtrado

202 sob vazio, obtendo-se um rendimento quantitativo do composto do título. P.F. 208°C (com decomposição).

Análise elementar para C35H24F2N4O:

Calculado: C, 75,81; H, 4,37; N, 10,11;

Encontrado: C, 73,56; H, 4,44; N, 9,54.

Exemplo 109

S.S-bis^fluorofenilM-re-ftrifenil-metiD^H-tetrazol-S-ilKApentadienal

A uma solução de 1,75 g (3,15 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal em 50 ml de benzeno anidro, adicionou-se 0,96 g (3,15 mmoles) de trifenikfosforanilideno-acetaldeído e aquece-se a solução à temperatura de refluxo durante 96 horas. Concentrou-se a solução sob vazio e purificou-se 0 resíduo por cromatografia sobre alumina (Alcoa Chemicals, grau F-20) utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano. Obteve-se, após concentração das fracçóes apropriadas, 0,95 g do composto do título. P.F. 122-124’C.

Análise elementar para C37H26F2N4O.

Calculado: C, 76,54; H, 4,52; N, 9,65;

Encontrado: C, 75,84; H, 4,86; N, 9,46.

Exemplo 110

9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-3-oxo-8-[2-(tnfenil-metil>2H-tetrazol-5-ill-6,8-nonadienoato de t-butilo

À temperatura de -70°C, adicionou-se a uma solução de 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il}-2,4-pentadienal em tetra-hidrofurano, uma outra solução de 1,2 ml (0,6 mmole) de uma solução 0,5M do dkanião de acetoacetato de

203 t-butilo, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 90. Após agitação durante 2,5 horas à temperatura de -70’C, interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura com éter etílico, secou-se a solução etérea sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio, obtendo-se o composto do título sob a forma de um óleo que se utilizou tal e qual. E.M.: m/e = = 738 para (M⁺).

Exemplo 111 (í )-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dí-hidroxi-8-( 1 H-tetrazol5-il)-6,8-nonadienoat o dissódico

A. (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-f2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-6,8-nonadienoato de t-butilo

A uma solução de 2,8 g (3,8 mmoles) de 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-3-oxo-&-[2-(trifeníl-metil)-2H-tetrazol-5-il]-6,&-nonadienoato de t-butilo em tetra-hidrofurano, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 3,8 ml de uma solução 1M de trietit-borano em tetra-hidrofurano. Após agitação durante 30 minutos, arrefeceu-se a solução até à temperatura de -70°C e adicionaram-se 0,4 g (10 mmoles) de hidreto de boro e de sódio e 2 ml de metanol. Após agitação durante 3 horas à temperatura de -70°C, interrompeu-se a reacção com água e extraiu-se a mistura com éter etílico. Secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio. Díssolveu-se a goma residual em 100 ml de metanol e agitou-se a solução durante toda a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução metanólica sob vazio, obtendo-se 3,0 g do composto do título sob a forma de uma goma que se utilizou tal e qual na fase seguinte.

204

B. (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil}-3,5-di-hidroxi-8-(1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de t-butilo

Uma solução de 0,8 g (1,08 mmoles) do composto preparado na Fase A em 50 ml de metanol, acidificou-se com 3 ml de ácido clorídrico 1N. Após agitação durante duas horas à temperatura ambiente, concentrou-se a solução sob vazio. Lavou-se o resíduo, diversas vezes, com hexano e secou-se sob vazio, obtendo-se 0,5 g do composto do título sob a forma de um sólido gomoso que se utilizou tal e qual na fase seguinte.

C. (±)-eritro-9,&-bis(4-fluorofenil)-3.5-di-hidroxi-8-(1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato dissódico

Dissolveu-se o produto preparado na Fase B em 50 ml de etanol e adicionaram-se 2 ml (2 mmoles) de uma solução 1N de hidróxido de sódio. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a solução sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se com éter etílico. Concentrou-se a solução aquosa sob vazio, obtendo-se 0,45 g do composto do título sob a forma de um pó anidro. P.F. 100-105°C.

Exemplo 112 [3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propen-1-infosfonato de dimetilo

Durante 5 minutos, aqueceu-se à temperatura de 100°C uma pasta de 1,17 g (3,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-1-bromo-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propeno e de 0,41 g (3,3 mmoles) de fosfito de trimetilo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, eliminou-se o excesso de fosfito de trimetilo sob vazio, obtendo-se um

205 sólido de cor amarela luminosa. Recristalizou-se este sólido em uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se o composto do título sob a forma de um sólido branco puro. P.F. 140-141°C.

J.V. (KBr) v_max: 1604, 1511 cm-1;

RMN 1H (CDCI3) δ: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Análise elementar para C19H19F2O3N4P:

Calculado: C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33;

Encontrado: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50.

Exemplo 113 (±)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil>-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de metilo

A uma solução de 0,84 g (2,0 mmoles) do fosfonato preparado no Exemplo 112, adicionou-se um equivalente (2,0 mmoles) de η-butiUítio à temperatura de -78°C (neve carbónica/acetona) e agitou-se a solução resultante de cor vermelho escuro durante 15 minutos à temperatura de -78°C. Adicionaram-se 1,30 g (2,0 mmoles) de eritro-3,5-bis(difenií-t-butil-sililoxi)-6-oxo-hexanoato de metilo [preparado de acordo com as técnicas gerais descritas por P. Kapa, et al., em Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) e na patente de invenção norte-americana N° 4 571 428, concedida em 18 de Fevereiro de 1986 da autoria de P. Kapa] em 2 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 24 horas. Durante este período deixou-se que a temperatura da mistura reaccional atingisse 0 valor da temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção adicionando 5 ml de cloreto de amónio e extraiu-se depois com 2 x 20 ml de acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida obtendo-se um óleo de cor amarela. Agitou-se este óleo

206 durante 24 horas com uma solução 1M de fluoreto de tetra-n-buti!amónio em 4 ml de tetra-hidrofurano contendo algumas gotas de ácido acético glacial. Verteu-se a mistura reaccional sobre 20 ml de água e extraiu-se com 3 x 20 ml de cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, concentrou-se e purificou-se o óleo por cromatografia rápida em coluna, utilizando gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano (2:1). Obteve-se 0,284 g (rendimento 41%) do composto do título sob a forma de um óleo. E.M. (Cl): m/e = 471 para (M+H)⁺;

RMN ¹H (CDCI₃) δ: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m),

3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).

Exemplo 114

1-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-1 -feniletanol

Arrefeceu-se até à temperatura de -78°C uma solução de 29,25 g (0,298 mole) de

1,5-dimetiktetrazol em 400 ml de tetra-hidrofurano anidro e tratou-se com 133 ml (0,3325 mole) de uma solução 2,5M de n-butiklítio em hexano, durante mais de 30 minutos. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78°C e tratou-se com 50 g (0,25 mole) de 4-fluorobenzofenona. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78°C e deixou-se que a temperatura subisse até 23’C durante mais de duas horas. Interrompeu-se a reacção com 100 ml de ácido clorídrico 2N e eliminou-se o dissolvente orgânico por evaporação. Extraiu-se 0 resíduo com 2 x x 100 ml de clorofórmio, secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à obtenção de um óleo castanho. A purificação por cromatografia utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano, forneceu 46,3 g (rendimento 62%) do composto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 113-114’0 (após cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano). E.M. (Cl): m/e = 299 para (M+H)⁺;

207

I.V. (KBr) v_max: 3300 (br), 1605, 1510 cnr¹;

RMN ¹H δ: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) PPm;

RMN 13C δ: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87,

127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm;

Análise elementar para C-15H15FN4O:

Calculado; C, 64,42; H, 5,07; N, 18,79;

Encontrado: C, 64,32; H, 5,05; N, 18,84.

Exemplo 115 (E> 1-(4-fluorofeníl)-2-(1-rnetil-1 H-tetrazol-5-il)-1-fenileteno e (Z)-1-(4-fluorofenil)-2-(1 -metií-1 H-tetrazol-5-il)-1 -fenileteno

Durante 30 minutos, aqueceu-se à temperatura de 195°C uma mistura de 3,2 g (10,74 mmoles) de tetrazoliletanol preparado no Exemplo 114 e de 800 mg de sulfato de hidrogénio e de potássio. Após arrefecimento até à temperatura de 100°C, adicionaram-se 30 ml de clorofórmio e triturou-se a mistura até a maior parte do sólido se apresentar dissolvido. Eliminou-se o material inorgânico insolúvel por filtração e eliminou-se 0 dissolvente por evaporação, obtendo-se 2,8 g (rendimeto 93%) de uma mistura dos compostos do título sob a forma de um sólido de cor castanho luminoso. Cristalizou-se em uma mistura acetato de etilo/hexano. E.M. (Cl): m/e = 281 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max: 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm’¹;

RMN ¹H δ: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H) ppm;

RMN ¹³C δ: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85,

128,65, 128,38, 115,97, 115,74,115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm;

208

Análise elementar para C-K5H-13FN4:

Calculado; C, 68,56; H, 4,68; N, 19,99;

Encontrado: C, 68,63; H, 4,77; N, 20,37.

Exemplo 116 (E)-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-fenil-propenal e (Z)-3-(4-fluorofenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazoF5-il)-3-fenil-propenal

Arrefeceu-se até à temperatura de -78°C, uma suspensão de 20 g (71,43 mmoles) da olefina preparada no Exemplo 115 em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro, e tratou-se com 31,5 ml (78,75 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butiklítio em hexano, e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Adicionaram-se 6,9 g (93 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura de -78°C, depois do que se deixou que a sua temperatura atingisse 23°C durante mais de uma hora. Interrompeu-se a reacção com 100 ml de ácido clorídrico 2N, eliminou-se 0 dissolvente orgânico por evaporação e extraiu-se o resíduo com 3 x 75 ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, evaporaram-se e purificou-se o resíduo por cromatografia, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 35% em hexano. Obtiveram-se 7,75 g (rendimeto 35%) do composto do título sob a forma de uma mistura de aldeídos. E.M. (Cl): m/e = 309 para (M+H)⁺;

RMN ¹H δ: 9,67 (s, 0.66H), 9,64 (s, 0.33H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) ppm.

209

Exemplo 117 (E),(E)-5-(4-fluorofenil>-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-5-fenil-2,4-pentadienal

Durante 2 horas, aqueceu-se à temperatura de refluxo sob atmosfera de azoto, uma mistura de 5,1 g (16,56 mmoles) da mistura de aldeídos preparada no Exemplo 116 e de 5,05 g (16,56 mmoles) de formil-metilenotrifenil-fosforano e 200 ml de benzeno. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 30% em hexano. Obtiveram-se 4,56 g do produto sob a forma de uma espuma cor-de-laranja. Uma cristalização fraccionada em uma mistura de acetato de etilo/hexano forneceu 0,93 g (rendimeto 17%) do composto do título sob a forma de cristais cor-de-laranja. P.F. 137-138^OC (após cristalização em uma mistura acetato de etilo/hexano). E.M. (Cl): m/e = 335 para (M+H)⁺;

RMN 1H δ: 9,54 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,35-6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J=7,4 Hz, J’=15,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm;

RMN 1³C δ: 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17,

115,87, 33,62 ppm.

Exemplo 118 (E),(E)-9-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-9-fenil-3-oxonona-6,8-dienoato de etilo

Arrefeceu-se até à temperatura de 0°C, uma suspensão de 175 mg (5,83 mmoles) de uma dispersão a 80% de hidreto de sódio em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro e tratou-se com 725 μΙ (740 mg; 5,69 mmoles) de acetoacetato de etilo e agitou-se durante 10 minutos à temperatura de 0°C. Adicionaram-se 2,3 ml (5,75 mmoles) de uma solução 2,5M de butiklítio e agitou-se durante 15 minutos à temperatura de

210

0°C. Adicionou-se uma solução de 860 mg (2,57 mmoles) do aldeído preparado no Exemplo 117 em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se durante 15 minutos à temperatura de 0°C. Interrompeu-se a reacção mediante a adição de 30 ml de ácido clorídrico 2N e eliminou-se o dissolvente orgânico por evaporação. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 40% em hexano. Obtiveram-se 954 mg (rendimento 80%) do composto do título sob a forma de uma goma de cor amarela. E.M. (Cl): m/e = 465 para (M+H)⁺;

I.V. (película) v _max: 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm’¹;

RMN ¹H δ: 7,20-6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, 1H), 4,00 (q e br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.

Exemplo 119 (±)-(E),(E}-eritro-9-(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-i1)-9-fenil-n&na-6,8-dienoato de etilo

Uma solução de 950 mg (2,045 mmoles) do B-cetoéster preparado no Exemplo 118 em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, tratou-se com 2,25 ml (2,25 mmoles) de uma solução 1M de trietikborano em tetra-hidrofurano e agitou-se durante uma hora à temperatura de 23°C. Adicionaram-se 400 pl de metanol e arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -78°C e tratou-se com 200 mg (5,26 mmoles) de tetra-hidreto de boro e de sódio. Decorridos 60 minutos, interrompeu-se a reacção, adicionando ácido clorídrico 2N e eliminou-se o dissolvente orgânico por evaporação. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 60% em hexano, obtendo-se 330

211 mg (rendimento 35%) do composto do titulo sob a forma de uma goma de cor amarela. E.M. (Cl): m/e = 467 para (M+H)⁺;

l. V. (KBr) v_max: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm“¹;

RMN ¹H δ: 7,30-6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J=1,0 Hz, J'=15,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J=5,9 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6,1 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J=6,1 Hz, 3H) ppm;

RMN 13_C δ: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75,

135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.

Exemplo 120 (±)-(E),(E)-eritro-9-(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metiMH-tetrazoi-5-il>-9-fenil-nona-6,8-dienoato de sódio hidratado

Tratou-se uma solução de 160 mg (0,343 mmole) do di-hidroxiéster preparado no Exemplo 119 em 5 ml de etanol, com 343 pl (0,343 mmole) de hidróxido de sódio 1N e agitou-se a solução resultante durante uma hora à temperatura de 23°C. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em 2 ml de água e liofilizou-se, obtendo-se 155 mg do composto do titulo sob a forma de um sólido de cor castanho luminoso. P.F. 130-137°C.

I.V. (KBr) v_max: 3400 (br), 1560, 1510 cm-¹;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,50-6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J=15,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J=5,4 Hz, J-15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm;

212

RMN 13_C (DMSO-dg) δ: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70,

135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51,

115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.

Análise elementar para C23H22^pN4O4Na-H2O:

Calculado: C, 57,74; H, 5,06; N, 11,72;

Encontrado: C, 58,70; H, 5,10; N, 11,16.

Exemplo 121

2-( 1 -metil-t etrazol-5-il)-1,1 -difeniletanol

Arrefeceu-se até à temperatura de -78°C, uma solução de 20 g (0,204 mole) de 1,5-dimetil-tetrazol em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro e tratou-se com 91 ml (0,227 mole) de uma solução 2,5M de rv-butil-lítio em hexano e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Adicionaram-se 31,1 g (0,171 mole) de benzofenona e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78°C, depois do que se deixou aquecer até à temperatura de 23°C e agitou durante 15 horas. Interrompeu-se a reacção com 100 ml de ácido clorídrico 2N e extraiu-se com 3 x 150 ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 10,5 g (rendimento 22%) do composto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 175-176°C (cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano). E.M. (Cl): m/e = 281 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max: 3300 (br), 1530, 1500 cm’1;

RMN 1H δ: 7,50-7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm;

RMN 13c δ: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm.

213

Análise elementar para ΟιθΗ-ιθΓ^Ο:

Calculado: C, 68,56; H, 5,76; N, 20,00;

Encontrado: C, 68,62; H, 5,81; N, 20,10.

Exemplo 122

2.2- difenil-1 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)eteno

Durante 20 minutos, aqueceu-se à temperatura de 200°C uma mistura de 2,15 g (7,68 mmoles) de 2(1-metil-tetrazol-5-il)-1,1-difeniletanol e 300 mg de sulfato de hidrogénio e de potássio. Triturou-se a mistura arrefecida (temperatura de 50°C) com 50 ml de clorofórmio e decantou-se o dissolvente orgânico, separando-se o resíduo inorgânico. A evaporação deste dissolvente forneceu 1,7 g (rendimento 85%) do composto do título sob a forma de um sólido cremoso. P.F. 147-148°C (cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano). E.M. (Cl): m/e = 263 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max: 1640, 1500, 1445 cm1;

RMN ¹H δ: 7,50-7,00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) ppm;

RMN ¹³C δ: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59,

128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm.

Análise elementar para C-fgH^^:

Calculado: C, 73,27; H, 5,38; N, 21,36;

Encontrado: C, 73,25; H, 5,43; N, 21,43.

Exemplo 123

3.3- difenil-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)propenal

Arrefeceu-se até à temperatura de -78°C, uma solução de 3,75 g (14,29 mmoles) de

2,2-difenil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)eteno em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro e

214 tratou-se com 6,3 ml (15,75 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butiHítio em hexano e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Adicionaram-se 1,5 ml (18,58 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de -78°C. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 2N e eliminou-se o dissolvente por evaporação. Extraiu-se o resíduo com 3 x 30 ml de acetato de etilo e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 25-35% em hexano, obtendo-se 1,35 g (rendimento 36%) do composto inicial e 1,65 g (rendimento 39%) do composto do título pretendido. P.F. 185-186°C (cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano). E.M. (Cl): m/e = 290 para M⁺;

I.V. (KBr) v_max: 1675, 1600, 1445 cm'¹;

RMN ¹H δ: 9,66 (s, 1H), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm;

RMN ¹³C δ: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 ppm.

Análise elementar para C17H-14N4O.

Calculado: C, 70,34; H, 4,87; N, 19,30;

Encontrado: C, 70,63; H, 4,99; N, 19,33.

Exemplo 124 (E)-4-(1-metiMH-tetrazol-5-il)-5,5-bis(fenil)-2,4-pentadienal

Durante 24 horas, aqueceu-se à temperatura de refluxo em 50 ml de benzeno, uma solução de 1,33 g (4,57 mmoles) do aldeído preparado no Exemplo 123 e 1,5 g (4,87 mmoles) de trifenil-fosforanilideno-acetaldeído. Evaporou-se 0 dissolvente e purificou-se 0 resíduo por cromatografia, utilizando como agente de eluição acetato

215 de etilo a 30% em hexano. Obteve-se 1 g (rendimento 71%) do composto do título sob a forma de uma espuma amarela. E.M. (Cl): m/e = 317 para (M+H)⁺;

RMN ¹H δ: 9,53 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,55-7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J=16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=16 Hz, J'=7,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.

Exemplo 125 (E>9,&-difenil-3,5-d't-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)- -nona-6,8-dienoato de metilo

A uma suspensão em tetra-hidrofurano de 0,160 g de uma dispersão a 80% de hidreto de sódio em parafina líquida, à temperatura de 0°C, adicionou-se 0,525 ml (4,87 mmoles) de acetoacetato de metilo e agitou-se durante 10 minutos. Adicionaram-se 2,14 ml de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano e agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos. Adicionou-se a solução resultante a uma outra solução constituída por 1,0 g (3,2 mmoles) do aldeído preparado no Exemplo 124 em tetra-hidrofurano, à temperatura de 0°C e agitou-se durante 30 minutos. Tratou-se a mistura reaccional com 30 ml de ácido clorídrico 2N e extraiu-se com 3 x 15 ml de acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Triturou-se o residuo bruto com 3 x 25 ml de hexano, depois do que se dissolveu em 20 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano/metanol (4:1) e tratou com 3,2 ml de uma solução 1M de trietil-borano em tetra-hidrofurano. Fez-se borbulhar ar no seio da solução durante 10 minutos e agitou-se a mistura reaccional durante mais 50 minutos. Arrefeceu-se depois a solução até à temperatura de -78°C e tratou-se com 120 mg (3,2 mmoles) de hidreto de boro e de sódio e agitou-se durante uma hora. Interrompeu-se a mistura reaccional com 100 ml de ácido clorídrico 2M e extraiu-se com 3 x 20 ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Dissolveu-se o resíduo em 30 ml de metanol e agitou-se durante 15 horas. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por

216 cromatografia utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 50% em hexano. Obtiveram-se 470 mg (rendimento 33%) do composto do título sob a forma de um óleo de cor amarela. E.M. (Cl): m/e = 435 para (M+H)⁺;

RMN ¹H δ: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J=16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=16 Hz, J'=6 Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H) ppm.

Exemplo 126 (í)-(E)-eritro-9,S-difenil-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-nona-6,8-dienoato de sódio hidratado

Dissolveram-se 470 mg (1,08 mmoies) do éster metíiico preparado no Exemplo 125, em 10 ml de etanol e trataram-se com 1,08 ml de hidróxido de sódio 1N. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora. Evaporou-se o dissolvente, liofilizou-se o resíduo obtendo-se 500 mg (rendimento 100%) de um pó de cor amarela pouco intensa. P.F. 145-150°C.

I V. v_max: 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cnr¹;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,60-6,60 (m, 10H), 6,52 (d, J=16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=16 Hz, J-5,5 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10-1,10 (m, 5H) ppm;

Análise elementar para 023^23^404^8^0^-

Calculado: C, 59,99; H, 5,47; N, 12,17;

Encontrado: C, 59,18; H, 5,46; N, 10,96.

217

Exemplo 127

2,2-bis(4-metoxifenil)-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)eteno

Arrefeceu-se até à temperatura de -78°C, uma solução de 20 g (0,204 mole) de 1,5-dimetiktetrazol em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro e tratou-se com 91 ml (0,227 mole) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Adicionaram-se 41,3 g (0,171 mole) de

4,4^,-dimetoxibenzofenona e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78°C, depois do que se deixou aquecer até à temperatura de 23°C durante mais de duas horas. Acidificou-se a mistura com 100 ml de ácido clorídrico 2N e eliminou-se o dissolvente orgânico por evaporação. Extraiu-se o resíduo com 3 x 300 ml de acetato de etilo e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo em uma mistura acetato de etilo/hexano, obtendo-se 48 g de um sólido de cor castanha pouco intensa que se observou ser constituído por uma mistura do produto pretendido e o aduto aldol inicial (1,1-bis(4-metoxrfenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etanol). Dissolveu-se esta mistura em 180 ml de xileno e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante uma hora, com ácido p-toluenossuffónico, utilizando um dispositivo de Dean-Stark. Diluiu-se a mistura arrefecida com 100 ml de éter e eliminou-se o sólido resultante por filtração, obtendo-se 40 g do composto do título sob a forma de um sólido com o aspecto de um creme. P.F. 146-147°C (cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano). E.M. (Cl): m/e = 323 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max: 1605, 1520, 1250 cm'¹;

RMN 1H δ: 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H),

6,81 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm;

RMN ¹³C δ: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36,

114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.

218

Análise elementar para C-|8H-|8^N4°2^:

Calculado: C, 67,07; H, 5,63; N, 17,38;

Encontrado: C, 66,93; H, 5,63; N, 17,05.

Exemplo 128

3,3-bis(4-metoxifenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)propenal

Arrefeceu-se, até à temperatura de -78°C, uma solução de 4,6 g (14,29 mmoles) da olefina preparada no Exemplo 127 em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro e tratou-se com 6,3 ml (15,75 mmoles) de uma solução 2.5M de n-butil-lítio em hexano e agitou-se a solução resultante durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Adicionaram-se

1,5 ml de formato de etilo e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de -78^eC. Interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 2N e eliminou-se o dissolvente orgânico por evaporação. Extraiu-se o resíduo com 3 x 30 ml de acetato de etilo e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 25-35% em hexano, obtendo-se 0,84 g (rendimento 18%) do material inicial. Uma outra eluição forneceu 1,78 g (rendimento 36%) do composto do título pretendido. P.F. 130-131°C (cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano). E.M. (Cl): m/e = 351 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max: 1675, 1605, 1515, 1260 cm’¹;

RMN ¹H δ: 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm; RMN 13C δ: 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.

219

Análise elementar para C-19H-19N4O3:

Calculado: C, 65,14; H, 5,18; N, 15,99;

Encontrado: C, 64,96; H, 5,22; N, 15,75.

Exemplo 129

5,5-bis(4-metoxifenil)-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-penta-2,4-dienal

Tratou-se uma solução de 1,7 g (4,86 mmoles) de 3,3-bis(4-metoxifenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propenal em 100 ml de benzeno com 1,55 g (5,1 mmoles) de trifenil-fosforaniiideno-acetaldeído e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 3 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 30% em hexano. Obtiveram-se 1,35 g (rendimento 74%) do composto do título sob a forma de uma espuma de cor amarela. E.M. (Cl): m/e = 377 para (M+H)⁺;

I.V. (KBr) v_max: 1675, 1590, 1510 cnr\

RMN ¹H δ: 9,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J=7,6 Hz, J‘=15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm;

RMN δ: 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77,

132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,18, 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.

220

Exemplo 130 (E)-9,9-bis(4-metoxifenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-oxonona-6,&-dienoato de etilo

A uma suspensão de 206 mg (6,86 mmoles) de uma dispersão a 80% de hidreto de sódio em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se, à temperatura de 0°C, 825 pl (842 mg; 6,48 mmoles) de acetoacetato de etilo e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 10 minutos à temperatura de 0°C. Adicionaram-se 2,7 ml (6,75 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butiUítio em hexano e agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura de 0°C. Adicionou-se uma solução de 1,3 g (3,46 mmoles) do aldeído preparado no Exemplo 129, em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se durante 15 minutos à temperatura de 0°C. Após a adição de ácido clorídrico 2N para interromper a reacção, eliminou-se o dissolvente por evaporação. Diluiu-se o resíduo com 30 ml de água, extraiu-se com 2 x 20 ml de acetato de etilo e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia, utilizando como agente de eíuição acetato de etilo a 40% em hexano. Obtiveram-se 1,165 g (rendimento 66%) do composto do título sob a forma de uma espuma de cor amarela.

I.V. (KBr) v_max: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm’¹;

RMN 1H δ: 7,30-6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J=6,1 Hz, J'=15,9 Hz, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,17 (brs, 1H), 2,70 (d, J=6,0 hZ, 2H), 1,23 (t, J=6,0 Hz, 3H) ppm;

RMN 1³C δ: 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33,

33,56, 14,09 ppm.

221

Exemplo 131 (±)-(E)-eritro-9,9-bis(4-metoxifenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)nona-6,8-dienoato de etilo

Tratou-se uma solução de 1 g (1,97 mmoles) do B-cetoéster preparado no Exemplo 130 em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro e 300 pl de metanol·, com 2,15 mi de uma solução 1M de trietil-borano em tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura de 23°C. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de -78°C e tratou-se com 110 mg (2,92 mmoles) de tetra-hidreto de boro e de sódio. Decorridos 60 minutos, à temperatura de -78°C, interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 2N e eliminou-se o dissolvente por evaporação. Diluiu-se o resíduo com água e extraiu-se com 3 x 30 ml de acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia, obtendo-se 136 mg do composto do título sob a forma de um óleo pouco espesso.

I.V. (KBr) v_max: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cnr*;

RMN ¹H δ: 7,70-6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm;

RMN 13c δ: 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81,

132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97,

113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48,

33,50, 14,18 ppm.

222

Exemplo 132 (í)-(E)-eritro-9,9-bis(metoxifenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metiM H-tetrazol-5-il)nona-6,8-dienoato de sódio di-hidratado

Tratou-se uma solução de 95 mg (0,196 mmole) do éster preparado no Exemplo 131 em 15 ml de etanol, com 196 pl de uma solução 1N de hidróxido de sódio e agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura de 23°C. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em 2 ml de água e liofilizou-se até à obtenção de 95 mg (rendimento 100%) do composto do título sob a forma de um pó castanho. P.F. 175-180°C.

I.V. (KBr) v_max: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm’¹;

RMN ¹H (DMSO-dg) δ: 7,70-6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J=15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J=5,6 Hz, J-15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,ΙΟΙ ,80 (br, 2H), 1,50-1,20 (br, 2H) ppm;

RMN 1³C (DMSO-dg) δ: 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89,

55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34 ppm.

Análise elementar para C2sH27NaN4Og«2H2O:

Calculado: C, 55,76; H, 5,81; N, 10,41;

Encontrado: C, 54,43; H, 5,04; N, 8,15.

Exemplo 133

Éster metílico do ácido cis-2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-1,3-dioxano-4-acético

Durante 16 horas, agitaram-se 2,37 g (9,48 mmoles) de 3,5-di-hidroxi-7-fenil-6-enoato de metilo, com uma pureza diastereoisomérica igual a 98%, com 20 ml de 2,2-dl·metoxipropano e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico. Partilhou-se

223 a solução entre éter etílico e uma solução aquosa diluida de carbonato de hidrogénio e de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido amarelo. Após recristalização no éter isopropílico, obtiveram-se 1,70 g (rendimento 62%) do composto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 84-86,5°C.

Altemativamente, pode adicionar-se 0,2 g de carbonato de sódio sólido à solução contendo o 2,2-dimetoxipropano e agitar a solução energicamente. Separa-se o sólido por filtração através de papel de filtro pregueado. Elimina-se o excesso de

2,2-dimetoxipropano sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido amarelo que se recristaliza no éter isopropílico.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J=15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J=15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J=15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s),

1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).

Análise elementar para Ci7H22°4·

Calculado: C, 70,32; H, 7,63;

Encontrado: C, 70,24; H, 7,69.

Exemplo 134

Acido cis-2,2-dimetii-6-(2-fenil-etenil)-1,3-dioxano-4-acético

Durante 45 minutos, aqueceu-se até à temperatura de refluxo, uma solução de 8,5 g (29,3 mmoles) de éster metílico do ácido 2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-1,3-dioxano-4-acético em 32 ml de hidróxido de sódio 1N e de 64 ml de metanol. Após evaporação sob pressão reduzida, lavou-se a solução aquosa, uma vez, com éter etílico e acidificou-se com 33 ml de ácido clorídrico 1N. Separou-se 0 precipitado e recrista224 lizou-se em uma mistura de acetato de etilo/éter isopropilico, obtendo-se 7,2 g (rendimento 90%) do composto do título, sob a forma de um sólido incolor. P.F. 153-155°C.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J—16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J=16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J=16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).

Análise elementar para θΐ6^Η20θ4^;

Calculado: C, 69,54; H, 7,30;

Encontrado: C, 69,20; H, 7,33.

Exemplo 135

Desdobramento do ácido cis-2,2-dimetil-&-(2-fenil-etenil)-1,3-dioxano-4-acético

Em uma solução em ebulição de hexano/metanol contendo 0,2 g (1,1 mmoles) de (1S,2R)-efedrina, dissolveu-se 0,31 g (1,1 mmoles) do ácido cis-2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-1,3-dioxano-4-acético racémico preparado no Exemplo 134. Deixou-se que a temperatura da solução resultante regressasse muito lentamente até ao valor da temperatura ambiente, obtendo-se 0,21 g (rendimento 41,4%) do sal quiral incolor (durante este desdobramento recomenda-se a utilização de cristais diastereoisomericamente puros como semente). P.F. 170-171 °C.

O ácido quiral libertou-se através de uma reacção em meio ácido (vide espectro no infravermelho), tendo-se verificado por RMN ¹H que a sua pureza enantiomérica era 100%. Como dissolvente quiral utilizou-se 0 L-fenil-tnfluorometilo-carbinol.

[a] = +5,45’ (c=1, clorofórmio).

D

225

Exemplo 136

Ácido cis-(4R,6S)-2,2-dimetil-6-formil-1,3-dioxano-4-acético

Entre 30 ml de ácido clorídrico 0,5N e éter etílico, partilharam-se 6,6 g (14,9 mmoles) do sal desdobrado derivado do ácido οί5-2,2-όίΓηθίΤ6-(2-ίβηίί-βίβηίΙ)-1,3-dioxano-4-acético e da (1S,2R)-efedrina, preparado no Exemplo 135. Lavou-se a camada etérea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 4,1 g (rendimento 99,6%) do ácido livre. Dissolveu-se este ácido em 100 ml de cloreto de metileno anidro e fez-se borbulhar ozono no seio da solução, à temperatura de -78°C, até a mesma solução apresentar uma cor azul escuro. Eliminou-se o excesso de ozono fazendo borbulhar azoto e decompôs-se o ozoneto formado adicionando 5 ml de CH3SCH3 e aqueceu-se um pouco até a temperatura da solução atingir 0 valor da temperatura ambiente, deixando-se repousar durante 16 horas. Concentrou-se esta solução sob pressão reduzida e dissolveu-se 0 resíduo em aproximadamente 100 ml de éter isoamílico. Com 0 benzaldeído formado durante a ozonólise formou-se uma mistura azeotrópica em associação com 0 éter isoamílico sob pressão reduzida, obtendo-se 0 composto do título.

RMN ¹H (CDCI3) δ: 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J=16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J=16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-

1,31 (1H, m).

226

Exemplo 137

Ácido cis-(4R,6S)-6-[4_l4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienill-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acéti-co

Em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, dissolveu-se o ácido quiral bruto preparado no Exemplo 136 e transferiu-se a solução resultante para um recipiente de três tubuladuras com a capacidade de 250 ml no seio do qual se introduziu azoto e equipado ainda com um agitador mecânico. Após agitação enérgica da solução e arrefecimento até à temperatura de -78°C, adicionaram-se, gota a gota, 5,96 ml de uma solução 2,5M em hexano de n-butiklítio. Quase no final da adição, observou-se que a solução apresentava o aspecto de uma suspensão de um gel branco similar a um sólido.

Arrefeceu-se até à temperatura de -78°C e sob atmosfera de azoto, um outro recipiente contendo 6,2 g (14,7 mmoles) de [3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiHH-tetrazol-5-il)-2-propen-1-il]fosfonato de dimetilo, preparado no Exemplo 112, em 50 ml de tetra-hidrofurano e adicionaram-se, lentamente, 5,96 ml de uma solução 2,5M em hexano de n-butil-lítio. Agitou-se a solução resultante de cor castanho avermelhado durante 15 minutos à temperatura de -78°C. Transferiu-se esta solução de anião fosfonato, através de uma agulha de extremidade dupla, para a suspensão agitada energicamente e descrita antes à temperatura de -78’C que continha o sal de lítio do ácido quiral. Após esta adição agitou-se a solução castanha resultante durante 30 minutos à temperatura de -78°C e durante 16 horas à temperatura ambiente. Partilhou-se a solução de tetra-hidrofurano entre ácido clorídrico 0,5N e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica, duas vezes, com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico/hexano/ácido acético (66:33:1). Obtiveram-se 3,80 g (rendi

227 mento global 51,6% relativamente ao sal de efedrina inicial; para formar uma mistura azeotrópica com o ácido acético residual utilizou-se tolueno) do composto do título sob a forma de uma espuma amarela, [a] = +106,1° (c=2,23, clorofórmio).

D

RMN ¹H (CDCI3) δ: 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J=15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J=15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J=15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J=15,9, 5,6 Hz), 1,62-1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s),

1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).

Exemplo 138

Trans-(4R,6S)-6-r4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienill-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

Em uma solução de 90 ml de tetra-hidrofurano e de 60 ml de ácido clorídrico 0,2N, dissolveram-se 3,7 g (7,45 mmoles) do ácido cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorofenil}-3-(1-metíl-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acétíco e deixou-se descansar durante 16 horas. Partilhou-se a solução entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica, duas vezes, com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se 0 resíduo em 60 ml de cloreto de metileno anidro e agitou-se durante 4 horas na presença de 6,6 g (15,6 mmoles) de meto-p-toluenossulfonato de

1-ciclo-hexil-3-(2-morfolinometil>carbodiimida. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e partilhou-se 0 resíduo entre acetato de etilo e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/éter etílico (1:1). Após recristalização na mistura acetato de etilo/hexano, obtiveram-se 1,33 g (rendimento 40,1%) do composto do título sob a forma

228 de um sólido branco. P.F. 172-173°C. [a] = +237,8° (c=2,17, clorofórmio).

D

Exemplo 139

3-hidroxi-5-oxo-6,8-decadienoato de metilo

A uma solução arrefecida até à temperatura de -30°C de 41,5 g (357 mmoles) de acetoacetato de metilo em 500 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 476 ml (714 mmoles) de uma solução 1,5M de lítio-diisopropilamida em ciclo-hexano. Agitou-se a solução resultante durante 15 minutos à temperatura de -30°C. Após arrefecimento até à temperatura de -78°C, adicionaram-se 34,3 g (357 mmoles) de 2,4-hexadienal e agitou-se a solução durante 10 minutos à temperatura de -78°C e durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e partiIhou-se o xarope residual entre ácido clorídrico 1N e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, duas vezes, com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico/ /hexano (2:1). Obtiveram-se 18,5 g (rendimento 24,4%) do composto do título sob a forma de um óleo.

RMN ¹H para o isómero (E) (E) (200 MHz, CDCI3) δ: 6,3 (1H, dd, J=14,7, 11,9 Hz), 6,02 (1H, dd, J=14,7, 11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J=14,7, 6,4 Hz), 5,5 (1H, dd, J=18,7,

6,4 Hz), 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J=6,4 Hz).

229

Exemplo 140

3.5- di-hídroxi-6,8-decadienoato de metilo

A uma solução arrefecida até à temperatura de -15’C de 18,5 g (86,9 mmoles) de

3-hidroxi-5-oxo-6,8-decadienoato de metilo em 300 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 113 ml (113 mmoles) de uma solução 1M de trietil-borano em tetra-hidrofurano e agitou-se a solução durante 20 minutos. Após arrefecimento da mistura até à temperatura de -78°C, adicionaram-se 6 g (159 mmoles) de tetra-hidreto de boro e de sódio e 37,5 ml de metanol. Agitou-se energicamente a solução durante 30 minutos à temperatura de -78°C e durante 3 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre ácido clorídrico 1N e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico/hexano (3.Ί). Obtiveram-se 7,95 g (rendimento 42,7%) do composto do título sob a forma de um óleo amarelo.

RMN 1H para o isómero (Ε) (E) (360 MHz, CDCI3) δ: 6,18 (1H, dd, J=15,1, 10,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J=15,1, 10,4 Hz), 5,69 (1H, dq, J=15,1, 7,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J=15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,74-1,57 (2H, m).

Exemplo 141

Cis-4-(1,3-pentadienil)-1,5-dioxaspiroí5,5]undecano-2-acetato de metilo

A 10 g (100 mmoles) de ciclo-hexanona, adicionaram-se 7,6 g (35,5 mmoles) de

3.5- di-hidroxi-6,8-decadienoato de metilo e 0,1 g de ácido p-toluenossulfónico e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Colocou-se a solução amarela resultante directamente sobre uma coluna contendo gel de sílica e como

230 agente de eluição utilizou-se o éter etílico/hexano (1:4). Reuniram-se as fracções apropriadas, obtendo-se 3,52 g (rendimento 33,6%) do composto do título sob a forma de um óleo incolor.

RMN ¹H para o isómero (Ε) (E) (360 MHz, CDCI3) δ: 6,16 (1H, dd, J=15,1, 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J=15,1, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J=15,1, 6,5 Hz), 5,47 (1H, dd, J=15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J=1,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J=15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J=6,5 Hz).

Análise elementar para C17H26O4:

Calculado: C, 69,36; H, 8,90;

Encontrado: C, 69,59; H, 9,16.

Exemplo 142

Ácido cis-4-(1,3-pentadienil)-1,5-dioxaspiro|5,51undecano-2-acético

Em uma solução de 13 ml de hidróxido de sódio 1N e 26 ml de metanol, aqueceram-se até à temperatura de refluxo 3,5 g (12,4 mmoles) de 4-(1,3-pentadienil)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecano-2-acetato de metilo. Eliminou-se 0 metanol sob pressão reduzida e acidificou-se a solução aquosa restante com ácido clorídrico 1N e extraiu-se com éter etílico. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Recristalizou-se 0 sólido residual em uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 2,0 g (rendimento 55,9%) do composto do título sob a forma de um sólido incolor. P.F. 144-146,5°C.

RMN ¹H (360 MHz, CDCI3) δ: 6,18 (1H, dd, J=18,0, 12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J=18,0,

7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J=18,0, 12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J=18,0, 7,6 Hz), 4,4^4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J=18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J=18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J=7,7 Hz).

231

Análise elementar para C15H24O4:

Calculado: C, 68,54; H, 8,62;

Encontrado: C, 68,36; H, 8,55.

Exemplo 143

Ácido cis-4-F4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienill-1,5-dioxaspirof5,51undecano-2-acético

A. Ácido 4-formil-1,5-dioxaspirof5,5]undecano-2-acético

Fez-se borbulhar ozono através de uma solução de 570 mg (2,0 mmoles) do ácido

4-(1,3-pentadienil)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecano-2-acético em 25 ml de cloreto de metileno à temperatura de -78°C. Quando a solução atingiu a cor azul, fez-se borbulhar azoto através da mesma para eliminar o excesso de ozono. Adicionou-se 0,5 ml de sulfureto de dimetilo e concentrou-se a solução sob pressão reduzida, obtendo-se 0 composto do título sob a forma de um óleo viscoso que se utilizou tal e qual na fase seguinte.

RMN ¹H (60 MHz, CDCI3) δ: 9,57 (1H, s), 4,52^,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m),

2,10-1,10 (12H, m).

B. Ácido cis-4-f4,4-bis(4-fluorofenil>-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil'|-1,5-dioxaspiroí5,5lundecano-2-acético

A uma solução de 1,7 g (4 mmoles) de [3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-2-propenil]fosfonato de dimetilo em 20 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°C, adicionaram-se 1,6 ml (4 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-butiklítio. Agitou-se a solução resultante de cor vermelhada acastanhada durante

232 minutos à temperatura de -78^OC. Utilizando uma agulha de extremidade dupla, transferiu-se esta solução para uma outra contendo o ácido 4-formiH ,5-dioxaspiro[5,5]undecano-2-acético preparado na Fase A em 10 ml de tetra-hidrofurano e mantida à temperatura de -78°C. Concluída a transferência, agitou-se a mistura reaccional reunida durante 1 hora à temperatura de -78°C e durante 4 horas à temperatura ambiente. Partilhou-se a solução entre ácido clorídrico 0,5N e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, duas vezes, com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição éter etílico/hexano/ácido acético (50:20:1). Obtiveram-se 342 mg (rendimento total 31,9%) do composto do título sob a forma de uma espuma amarela.

RMN ¹H (360 MHz, CDCI3) δ: 7,25-6,84 (8H, m), 6,66 (1H, d, J=16,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J=16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J=16,0, 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J=16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).

Exemplo 144 Trans-6-[4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazoF5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

À temperatura ambiente, deixou-se repousar durante 26 horas uma mistura de 280 mg (0,52 mmole) do ácido 4-[4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metiMH-tetrazoF5-il)-1,3-butadienil]-1,5-dioxaspiro[5,5]undecano-2-acético em 20 ml de uma mistura de tetra-hh drofurano/ácido clorídrico 0,5N (1:1). Partilhou-se a solução entre uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, duas vezes, com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Dissolveu-se a espuma resultante (126 mg) em 10 ml de cloreto de metileno anidro e tratou-se com 0,24 g de meto-p-toluenossulfonato de 1-ciclo-hexií

233

-3-(2-morfolinometil)-carbodiimida. Decorridas 16 horas, à temperatura ambiente, evaporou-se a solução sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. As fracções apropriadas forneceram 38 mg (rendimento 16,6%) do composto do título sob a forma de um óleo incolor que se apresenta sob a forma de uma mistura racémica do composto do Exemplo 7.

Exemplo 145

2,2-dimeti}-6-formil-1,3-dioxano-4-acetato de metilo

Em 10 ml de metanol, dissolveu-se o éster metílico do ácido cis-2,2-dimetil-6-(2-feniketenil-1,3-dioxano-4-acético preparado no Exemplo 133 e fez-se borbulhar ozono no seio da solução, à temperatura de -78°C, até a cor da mesma mudar para azul. Fez-se borbulhar azoto no seio da mistura reaccional para se eliminar o excesso de ozono, depois do que se adicionou sulfureto de dimetilo e se deixou que a temperatura da mistura atingisse o valor da temperatura ambiente. Evaporou-se a reacção sob vazio e purificou-se o óleo residual por cromatografia sobre gel de sílica, utilk zando como agente de eluição éter etílico/hexano (3.Ί). Obteve-se o composto do título.

RMN ¹H (360 MHz, CDCI3) δ: 9,53 (1H, s), 4,4(M,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J=15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd, J=15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H,s), 1,40 (3H,s), 1,35-1,23 (1H, m).

234

Exemplo 146

Sucessivamente, repetiram-se as técnicas gerais descritas no Exemplo 80, Fases B,

C e D e nos Exemplos 112, 137 e 138, excepto que em vez da 4,4'-difluorobenzofenona utilizada no Exemplo 80, Fase B se utilizou uma quantidade equimolar de (a) 2,2^,,4,4'-tetrametoxibenzofenona (b) 3,3^,,4,4'-tetrametoxibenzofenona (c) 2,2^,,4,4‘-tetrametil-benzofenona (d) 3₁3',4,4'-tetrametil-benzofenona (e) S^.õ.õ-tetrametil-benzofenona (f) 4’-fluoro-2,4,6-trimetil-benzofenona (g) 2,2^,,3,3^,,4,4'-hexametoxibenzofenona (h) 2,2^,,4,4',6,6’-hexametil-benzofenona (i) 4'-metoxi-2,5-dimetil-benzofenona (j) 4'-metoxi-2,4,6-trimetil-benzofenona (k) 2,2',4,4^,-tetraclorobenzofenona (l) 2,2',5,5'-tetraclorobenzofenona (m) Σ^',δ,δ'-ίβίΓβοΙοΓοηβηζοίβηοηΒ (n) 3,3-diclorobenzofenona (o) 4,4'-diçlorobenzofenona (p) 2,2'-dicloro-4,4'-dimetoxibenzofenona (q) 2,2’-dicloro-4'-trifluorometil-benzofenona (r) 2,2'-difluorobenzofenona (s) 3,3-difluorobenzofenona (t) 2,2'-dimetoxibenzofenona (u) 2,2'-dimetoxi-3,3^,-dimetil-benzofenona

235 ‘euo-g-uejid-HS-ixojpiLi-v-ojpiq-ejjaHliuaip

-ejnq-£‘ Hii-g-jozBJiaj-H H!Jani-0^-(l!uaH!iaiU!p-g‘c)s!q-tr>]-9-(s9‘Ht)-sueJl (a) ‘BUO-g-uejid-HõHXOjpiq-tr-ojpiii-ejjaHlíuaip

-ejnq-£‘|.-(l!-9-iozeJiaj-H|.-|!iaLU-0-£-(|fuaj-|!}aiU!p-t7'e)s!q-v>]-9-(S9‘Hfr)-sueJL (p) ‘euo-g-uejid-Hõ-ixojpiq-tr-ojpiq-ejjaHliuaiP

-einq-£‘L-(|!-ç-|Ozejja}-HI.-l!iaiu-|.)-í:’(l!ua;-|!iaLU!p-t^,õ)s!q-t>]-9-(S9^,aTJ-sueji (o) ‘auo-g-uejid-i-iõHxojpiii-t-ojpiM-ejjaHlfuaiP®!

-nq-C‘ Hl!-9iozej}aj-H Hqaw-O^-CiiuajJXOjawip-trtísiq-frVl-G-ÍSG^frí-sueJi (q) ‘BUo-g-uejid-HõHXOjpm-froJPiq-ejjaHliuaipBi

-nq-£* Hli-GiozaJjai-H M!;aw-i)-£-(i!uajJXoiaw!pVõ)s!qVfr]-9ÁS9‘H>)-sueJi (b) b as-opuajqo ‘ajuaiUBAjpadsaj 'euouajozuaqojopfp-^g (μ) no ‘Buouajozuaqixoiaiuip-tr‘t-ojop-3 (qq) Euouaj.ozuaqixojaujip-7' tr-oibojqip-,ζ 'g (66) euouajozuaqoLuojqip->> (u) euouajozuaq-ina wu j-g' p' ζ-ωορ-,ϊ (aa) BuouajozuaqGqawojonuuúsiq-yv (pp) Buouajozuaqixojaujip-tr^-ojonn-tr (oo) Euoua|ozuaq-f!}aiu!p-v'> (qq) Euoua/ozuaq-fljaiuip-,ε'ε (ee) Buouajozuaq-inaLuip-g'^ (z) euouajozuaq-waiuuj-gVg-ixoiaiuip-tr',?; (Á) Buouajozuaq-iqaujojonijuj-tHxojaLUipVó (x) euouajozuaqiqaiuojoniiiJi-g-ixojaiuip-t^ (m) euouajozuaqiijaujip-g^-ixopLuip-.g/ (a) (f) ΤΓ3η3-(4Ρ,68)-6-[4-(4-ίΙυοΓθίβηϊΙ)-4-(2₁4,6-ίΓϊπβΙίΡί6ηϊ1)-3-(1-ΠΊβΙΐΜΗ4βΐΓ3ΖθΡ .B-butadienilj-tetra-hidro^hidrox^H-piran^-ona, (g) T rans-(4 R, 65)-6-(4,4-018(2,3,4-trimetoxifenil)-3-( 1 -metil-1 H-t etrazol- 5-il)-1,3-

-butadieni!]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (h) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2₎4,6-trimetii-fenil)-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil}-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona₁ (i) T rans-(4 R, 6S)-6-(4-(4-metoxifenil)-4-(2, S- dimet il-fenil >-3- (1 -metil-1 H-t etrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (j) Trans-(4R,6S}-6-(4-(4-metoxifenil)-4-(2,4₎6-trimetil-fenil)-3-(1-metil-1H-tetrazoLõ-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (k) Trans-(4 R, 6S)-6-[4,4-bis(2,4-diclorofenil)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona_l (l) T rans-(4 R, 6S)-6-[4,4-bis(2,5-diclorofenil)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-buta- dienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (m) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,6-diclorofenil)-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil}-tetra-hfdro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (n) Trans-(4R,6S)-6-(4,4-bis(3-clorofenil)-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil}-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (o) Tran&-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-clorofenil)-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (p) Trans-(4R,6S)-6-[4_l4-bis(2-cloro-4-metoxifenil}-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il}-1,3-butadienil}-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (q) ΤΓ3η8-(4Ρ,65)-6-[4-(2,4^ϊΰΐ0Γ0Τ6ηίΙ)-4-(44πίΙυ0Γ0ΓηθΚ1-ίβηίΙ)-3-(1-ΓηβίϊΜΗ4βtrazol-5-il)-1,3-butadienil}-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (r) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-fluorofenil)-3-(1-metiHH-tetrazol·5-il)-1_l3-butadieni!Hetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona₁

237 (s) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-fluorofenil)-3-(1-metil-1H4etrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (t) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-metoxifenil)-3-(1-metiM H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienilHetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (u) Trans-(4 R, 6S)-6-{4,4-bis(2-metoxi-3-oietil-fenil)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (v) T rans-(4 R, 6S)-6-[4,4-bis(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-

-1,3-butadienil]-tetra-liidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (w) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimetoxi)-4-(2-trifluorometil-fenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1_l3-butadienil}4etΓa-hidro-4-hidrox^-2H-piran-2-ooa, (x) Traos-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dioietoxi)-4-(44rifliJorooietil-feoil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il>-1,3-butadienil}-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (y) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dioietoxi)-4-(2,4,64rioietil-fenil)-3-(1-metil-1H4etrazol-5-il>-1,3-butadienil}-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (z) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-metil-fenil>-3-(1-meti}-1 H4etrazol-5-il)-1,3-butadienil}-tetra-hidro-4-hidroxí-2H-piran-2-ona, (aa) Trans-(4R,6S>-6-[4,4-bis(3-metil-fenil)-3-(1-metiH H4etrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (bb) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-metil-fenil)-3-(1-metil-1H4etrazol-5-il)-1,3-butadienil]-t®fra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (cc) Traos-/4R,6S)-6-[4-(4-fluorofenil)-4-(2,4-dimetoxife-nil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]4etra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (dd) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-trifluorometil-fenil)-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]4etra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (ee) Traos-(4R,6S)-6-[4-(4-clorofenil)-4-(2,4,64rioietil-fenil)-3-(1-metil-1H4etrazol-5-il)-1,3-butadienil]4etra-hidro-4-hidroxf-2H-piran-2-ODa,

238 (ff) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-bromofenil)-3-(1-metil-1 H-tetrazoL5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona_I (gg) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-bromo-4-metoxifenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil}-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, (hh) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2-cloro-4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona e (ii) Trans-(4R,6S)-6-[4_l4-bis(2-clorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1_I3-butadienil}-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona.

Exemplo 147

N-f9,9-bis(4-fluorofenil)-3(R),5(S)-dkhidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1-oxo-6,8-nonadien-1-il]-L-leucinato de metilo

Quando se trata uma solução de trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-tetra-hidro-4-hidroxí-2H-piran-2-ona em tetra-hidrofurano com, pelo menos, um equivalente do éster metílico da L-leucina (preparado in situ a partir do cloridrato) e se aquece até à temperatura de refluxo obtem-se o composto do título.

Exemplo 148

Repetem-se as técnicas gerais descritas no Exemplo 147 ou no Exemplo 1 da patente de invenção norte-americana N° 4 678 806, excepto que se substitui o éster metílico da L-leucina utilizado nesses exemplos por uma quantidade equimolar de (a) Éster metílico da L-serina, (b) Éster metílico da L-fenilalanina ou

239 (c) Éster metílico da L-tirosina, respectivamente obtendo-se o (a) N-9,9-bis(4-fluorofenil)-3(R),5(S)-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1-oxo-6,8-nonadien-1-il]-L-serinato de metilo, (b) N-9,9-bis(4-fluorofenil)-3(R),5(S)-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1-oxo-6,8-nonadien-1-il}-L-fenilalaninato de metilo ou (c) N-9,9-bis(4-fluorofenil)-3(R)_t5(S)-di-hidroxi-8-(1-metiHH-tetrazol-5-il)-1-oxo-6,8-nonadien-1-il}-L-tirosinato de metilo.

Exemplo 149

N-[9,9-bis(4-fluorofenil)-3(R),5(S)-di-hidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1-oxo-6,8-nonadien-1-il]-L-leucina

Quando a solução do composto preparado no Exemplo 147, no seio de uma mistura de dioxano/água, é tratada, a uma temperatura próxima de 0°C, com hidróxido de sódio 1N e acidificada após prosseguimento da reacção, obtem-se o composto do título.

Exemplo 150

Repetem-se as técnicas gerais descritas no Exemplo 149 ou no Exemplo 2 da patente de invenção norte-americana N° 4 678 806, excepto que se substitui o composto utilizado no Exemplo 147 pelos compostos utilizados no Exemplo 148, obtendo-se a

240 (a) ^9,9-^8(4-ΑυοΓθΤβηϊΙ>3(β),5(5)-ΰί-ήΐΰΓθχκ8-(1-ΓηβΙί}-1Η-ίβίΓ3Ζ(^5-ΪΙ)-1-οχο-6,8-nonadien-1 -ilj- L-serina, (b) N-9_l9-bis(4-fluorofenil)-3(R),5(S)-di-hidroxk8-(1-metiHH-tetrazol-5-il)-1-oxo-6,8-nonadien-1-i!]-L-fenilalanina e (c) ^9,θ-0ΐ8(4-Αυ0Γ0ίβηϊΙ)-3(Ρ),5(3)^Γ^Γ0ΧΗ8-(1-πιβίϊΜΗ4θΐΓ3Ζ0ΐ-5-ίΙ)-1-0Χ0-6,8-nonadien-1-il}-L-tirosina.

Claims

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo C, ., alcoxi C_ . ou trifluorometilo;

1-4 1-4

R^, R^, R5 ^e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo

-243alauilo . ou alcoxi 0_Ί . ;

1-4 1-4 de fórmula tet representa um grupo geral átomo

0 a 2, numero inteiro de representa um

A ^R7 representa um de hidrogénio ou um grupo alquilo

0_χ_₄, alcoxi (C^-C^)-alquilo inferior, ou (2-metoxi etoxi)-metilo;

representa um grupo -OH ou =0; e ^R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster hidrolisável ou um catiao apropriado para formar um sal não tóxico aceitável em farmácia;

caracterizado pelo facto:

a) de se-tratar uma benzofenona apropriada de fórmula geral

III com cianoacetato de etilo em uma mistura de dissolventes na presença de um agente catalisador, para se obter uma olefina de fórmula geral

-Ud-

b) de se converter um composto de fórmula geral IV em um composto heterocíclico tetrazõlico de fórmula geral

c) de se alquilar o composto de fórmula _geral V para se obter uma mistura de isómeros que se separam para se obter um composto tetrazõlico 1-substituído de fórmula geral VI ou

2-substituído de fórmula geral VII

VI

VII

-245-

d) de se converter os compostos de nos compostos de fórmula geral fórmula geral VI ou VII

VIII ^7 IX

e) de se oxidar um composto de fórmula geral VIII ou IX para se obter os aldeídos alílicos correspondentes de fórmula geral

f) i) de se submeter um composto de fórmula geral lia ou Ilb a uma reacção de alcuilação aniõnica apropriada para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo n representa zero; ou ii) de se submeter um composto de fórmula geral lia ou Ilb a uma reacção de Wittig para se obter um composto de fórmula

-246geral I na qual o símbolo n representa 1 ou 2.

2.~ Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração de compostos de fórmula geral na qual e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo

C. ., alcoxi C. , ou trifluorometilo;

1-4 1-4

R^, R^r ^e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo

1-4 ou alcoxi n representa um numero inteiro de zero a 2 inclusive;

representa um grupo de fórmula geral representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo , alcoxi(C^-C^)-alquilo inferior ou (2-metoxietoxi)-metilo;

X representa um grupo -OH ou =0; e

-247representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster hidrolisãvel ou um catião apropriado para formar um sal não tóxico aceitável em farmácia;

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo n representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual ^Rl' ^R2' ^R3

R , R_c e R^ representam, cada um, indeoendentemente, 4 6 um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo ou metoxi;

A representa um grupo de fórmula geral

-248- átomo de hidrogénio ou um grupo e

R_, representa um alquilo

Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0^_θ ou um catião apropriado para formar um sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do eritro-9,9-bis (4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do- ãcido eritro-9,9-bis-(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico ou um seu hidrato aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a pre-249paração do enantiomero (3R,5S) do ácido 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal ou hidrato não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação do monohidrato do ácido eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-

-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação do enantiomero (3R,5S) do monohidrato do ácido 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10. -- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação do eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoato de sódio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a pre-250paração do enantiomero (3R,5s) do 9,9-bis(4-fluorofeni.l).-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoato de sódio, carac terizado pelofacto·de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação do eritro-9,9-bis (4-f luorofenil) -3,5-dihidroxi-8-d-.metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoato de potássio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação do enantiomero (3R,5S) do 9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoato de potássio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação^-da trans-6-/^- 4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-1,3-butadienil y-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação do enantiomero (4R,6S) da 6-/~ 4,4-bis(4-fluorofenil)-3-251-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-l,3-butadienil_7-tetrahidro-4-hidroxi-2H-priran-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro—11,11-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8,10-undecatrienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da trans-6-/ 4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(2-metil-2H-tetrazolil-5)-1,3-butadienil_7^-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(2-metil-2H-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9,9-bis(4-fluorofenil)-3-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-5-OXO-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico

-252- aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de.se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8rZ 1-metiletil)-lH-tetrazolil-5 J-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-/~1-(1-metiletil)-lH-tetrazolil-5 J-6,8-nonadienoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden · temente substituídos.

22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro-9,9-bis(4-fluoro-3-metilfenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico .aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da trans-ô-/’ 4,4-bis(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-1,3-butadienil_7-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini-253ciais correspondentemente substituídos.

24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(l^-®til^_lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro-9,9-bis(2,4-dimetilfenil)-3,5-dihidroxi-8- (l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-/1-(2-metoxietoxi)-metil-lH-tetrazolil-5 _/-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se-utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

27. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro-9,9-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-3,5-dihidro xi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se

-25.4- utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

28. - Processo de acordo com a reivindicação 27, para a preparação do enantiomero (3R,5S) do ácido 9,9-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-3, 5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal nao tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

29. - Processo de acordo com a reivin- dicação 1, para a preparação da trans-6-/ 4,4-bis (4 —fluoro-2-metilfenil)-3- (l-metil-lH-tetrazolil-5)-1,3-butadienil _7-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pira n - 2 —ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

30. - Processo de acordo com a reivindicação 29, para a preparação do enantiomero (4R,6S) da 6-/^4,4-bis (4-fluoro-2-metilf enil) -3 - (l-metil-lH-tetrazolil-5) -1,3-butadienil J-tetranidro-4-

-hidroxi-2H-piran-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

31. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro-9,9-bis(2-fluoro-4-metilfenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se

-255 - utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

32·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido eritro-9-4-(fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-9-fenilnona-6,8-dienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

33. - Processo de acordo com a reivindicação 32, para a preparação do enantiõmero (3R,5S) do ácido 9-(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-9-fenilnona-6,8-dienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

34. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da trans-6-/ 4-(4-fluorofenil)-4-fenil-3-(1-metil-lH-tetrazoli1-5)-1,3-butadienil_/-tetrahidro-4-nidroxi-2H-piran-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

35. - Processo de acordo com a reivindicação 34, para a preparação do enantiõmero (4R,6S) da 6-/-4 (4-f luorof enil)-4-fenil-3(l-metil-lH-tetrazolil-5)-1,3-butadienil_7~tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos

-256- tos iniciais correspondentemente substituídos.

36·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido eritrp-9,9-difenil-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico aceitã•vel em farmãcia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

37.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido eritro-9,9-bis-(4-metoxifenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-6,8-nonadienoico ou de um seu sal não tóxico aceitável em farmãcia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

38.- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral

R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C. alcoxi C. . ou trifluorometilo;

1-4- 1-4

-257- um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ^Cl_4 ^ou alcoxi C^_₄;

n representa um número inteiro de zero a 2 inclusive;

tet representa um grupo de fórmula geral

I

N-R_ ⁷ ou

R_, representa um grupo alquilo , alcoxi(C^-C^)-alquilo inferior (2-metoxietoxi)-metilo ou trifenilmetilo; e

Rg representa um grupo éster hidrolisável, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto aldeídico correspondente, de fórmula geral com um di-anião de um acetoacetato, preparado in situ, no seio de um dissolvente orgânico.

39.- Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação de compostos de fórmula geral

-25 8- na qual

R^ e R^ representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcuilo C. ., alcoxi C. . ou trifluorometilo;

1-4 1-4

Rg, Rg, Rg e Ρθ, representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo , ou alcoxi C,

1-4 1-4 n representa um número inteiro de zero a 2 inclusive;

R.? representa um grupo alquilo C^_₄, alcoxi (C^_^)-alquilo inferior ou (2-metoxietoxi)-metilo; e

Rg representa um grupo éster hidrolisãvel, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

40.- Processo de acordo com a reivindicação 39, para a preparação de compostos de fórmula geral XV na qual o símbolo n representa o número 1 e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-259-

41. - Processo de acordo com a reivindicação 40, para a preparação de compostos de fórmula geral XV na qual R^, R₂, ,

R^, R^ e Rg representam, cada um, um átomo ou grupo escolhido entre hidrogénio, flúor, cloro,.metilo ou metoxi, R_, representa um grupo alquilo C^_₄ e o símbolo R^ tem os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

42. - Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação do 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

43. - Processo de acordo com a reivindicação 42, para a preparação do (5S)-9,9-bis-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

44. - Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação do 9,9-bis-(4-fluorofenil)-5-hidroxi~8(1-metil-lH-tetrazolil-5)-3-OXO-6,8-nonadienoato de butilo terccaracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-260-

45. - Processo de acordo com a reivindicação 44 para a preparação do (5S)-9,9-bis-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-3-oxo-6,8-nonadienoato de butilo terc., caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

46. - Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação do 9,9-bis(4-fluoro-3-metilfenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

47.- Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação do 9,9-bis-(2,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-3-OXO-6,8-nonadienoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4 8.·- Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação do 9,9-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-3-ΟΧΟ-6,8-nonadienoato de butilo terc., caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

49.- Processo de acordo com a reivindicação 48, para a pre

-261paração do (5S)-9,9-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-3-oxo-6,8-nonadienoato de butilo terc., carac terizado pelo facto de se utilizarem .compostos iniciais correspondentemente substituídos.

50. - Processo de acordo com a reivindicação 38 para a preparação do 9,9-bis (2-fluoro-4-metilfenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-3-OXO-6,8-nonadienoato de butilo terc., caracterizado pelo facto de se utilizarem compostcs iniciais correspondentemente substituídos.

51. - Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação do 9-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-9-fenil-3-οχο-6,8-nonadienoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

52. - Processo de acordo com a reivindicação 38, cara a preparação do 9,9-difenil-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-3-oxo-6,8-nonadienoato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

53. - Processo de acordo com a reivindicação 38, para a preparação do 9,9-bis(4-metoxifenil)-5-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetra zolil-5)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo, caracterizado pelo facto

-262- de se dos.

geral utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí

54,- Processo para a preparação de compostos de fórmula

CHO

XIV na qual ^R1 e R^ representam, cada um, átomo de hidrogénio ou de independentemente, um halogéneo ou um grupo alquilo

C. ., alcoxi C. .

1-4 1-4 ou trifluorometilo;

^R2 ' ^R3 ' ^R5 um átomo e Rg representam, de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alcada um, independentemente, quilo alcoxi C^_^;

tet representa um grupo de fórmula geral

N-R_? ou n representa

R^ representa um numero inteiro de zero a 2 inclusive; e um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^-alquilo inferior,(2-metoxietoxi)-metilo ou trifenilmetilo, caracterizado pelo facto de se tratar um composto de fórmula geral

-263Ila ou Ilb; citadas antes, com trifenilfosforanilideno-acetaldeído no seio de um dissolvente não-reactivo, para se obter uma mistura de compostos de fórmula geral X, XI,XII ou XIII e de, eventualmente, se separarem os referidos compostos mediante.aplicação de técnicas convencionais.

55.- Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação de compostos de fórmula geral

XIV

R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcruilo C. . , alcoxi C_n . ou trifluorometilo;

1-4 1-4

Rg* Rgi R5 ^e Rg' representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C. . ou alcoxi C. . ;

1-4 1-4 n representa um número inteiro de zero a 2 inclusive; e

Rg representa um grupo alquilo , alcoxi (C^ -alquilo inferior ou (2-metoxietoxi)-metilo;

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres

-26 4pondentemente substituídos.

56.- Processo de acordo com a reivindicação 55, para a preparação de compostos de.fórmula geral XIV na qual o símbolo n representa zero e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

57.- Processo de acordo com a reivindicação 55, para a preparação de compostos de fórmula geral XIV na qual n representa 1 e os restantes símbolos têm os significados definidos antes,

58.- Processo de acordo com a reivindicação 56, para a preparação de compostos de fórmula geral XIV na qual R_, represen-

ta um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

59.- Processo 'de acordo com a reivindicação 57, para a preparação de compostos de fórmula geral XIV na qual R_, represen-

60.- Processo de acordo com a reivindicação 58, para a

-265preparação de compostos de fórmula geral XIV na qual R , Rg , Rg ,

R^ , Rg e Rg representam, cada um, um átomo ou grupo escolhido entre hidrogénio, cloro, flúor, metilo ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

61. - Processo de acordo com a reivindicação 59, para a preparação de compostos de fórmula geral XIV na qual R^, Rg, Rg, R^, R_ e Rg representam, cada um, um átomo ou grupo escolhido entre hidrogénio, cloro, flúor, metilo ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

62. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 3,3-bis(4—fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-propenal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

63. ·- Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-2,4-pentadienal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

64. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 3,3-bis(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(1-metil-lH-tetra-26 6zolil-5)-propenal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

65. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 5,5-bis-(4-fluoro-3-metilfenil) -4-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-2,4-pentadienal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

66. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 3,3-bis(2,4-dimetilfenil)-2-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-propenal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

67. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a pre paração do 5,5-bis(2,4-dimetilfenil)-4-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-

2,4-pentadienal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

(

68. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a pre paração do 3,3-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-propenal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

69. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 5,5-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-metil-lH-tetra

-267- zolil-5)-2,4-pentadienal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

70. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a pre paração do 3,3-bis(2-fluoro-4-metilfenil)-2-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-propenal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

71. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a pre paração do 5,5-bis-(2-fluoro-4-metilfenil)-4-(1-metil-lH-tetrazolil-5)-2,4-pentadienal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

72. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 3,3-bis-(4 — fluorofenil)-2-/ 2-trifenilmetil)-2H-tetrazolil-5 _/-propenal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

73. - · Processo de acordo com a reivindicação 54, para a pre paração do 5,5-bis(4 —fluorofenil)-4-/ 2-(trifenilmetil)-2H-tetrazolil-5 J-2 ,4-pentadienal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

74. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 3-(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-3-fenil

-268 - propenal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

75. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 5-(4—fluorofenil)-4-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-5-fenil-2,4-pentadienal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

76. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 3,3-difenil-2-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-propenal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

77. - Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 5,5-difenil-4-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-2,4-pentadienal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

78;- Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 3,3-bis(4-metoxifenil)-2-(l-metil-lH-tetrazolil-5)-propenal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

79.- Processo de acordo com a reivindicação 54, para a preparação do 5,5-bis(4-metoxifenil)-4-(l-metil-lH-tetrazolil-5)

-26 9-

-2,4-pentadienal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

80.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral f°2^R2O

NHCH

I ^R21 na qual

R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcuilo C., . , alcoxi C. . ou trifluorometilo;

1-4 1-4

R^ , R-j, Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcuilo C. , ou alcoxi C, .;

1-4 1-4 alcuil C, -amido, alquil(C. ,)-alcoxi (C_n .)-carbonilo, 1-b l-o l-o alcuil(C, _r)-imidazolilo-4, alquil (C. ,)-tio-alquilo l-o 1—b

1-6 ou

-indolilo-3 em que o radical amido

-270 - do éster apresenta a configuração L, caracterizado pelo facto de se reduzir o grupo cetõnico de um composto de fórmula geral XV mediante utilização de agentes de redução convencionais.

81. - Processo de acordo com a reivindicação 80, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia, na qual R₂q representa um átomo de hidrogénio, um catião metálico ou um grupo alquilo C^_₂ e R representa um grupo alquilo C^_₄, hidroxi-alquilo-C^_₂ , alquil (C^_₂)-amido, fenilalcuilo ^Cj_-2 ' ^idroxifenilalquilo _₂' alcoxi(C^_₂)-carbonilo-alquilo C^-C₂, alquil(C^_₂)-imidazolilo-4 , alquil (C^_₂)-tio-alquilo C^_₂ ^ou ^^Ci-2 ~ —indolilo-3, em que o grupo amido do éster apresenta a configuração L, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

82. - Processo de acordo com a reivindicação 81, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia na qual R^ representa um grupo alquilo C. . , hidroximetilo, fenilmetilo ou hidroxifenilmetilo, em que o radical amido do éster apresenta a configuração L, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos, Lisboa, 24 de Fevereiro de 1988

-271··

Lp ο Ο Γ1 V

Processo para a preparaçao de novos compostos derivados do tetrazol com actividade antihipercolesterolémica

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral que consiste:

a) em tratar uma benzofenona apropriada de fórmula geral com cianoacetato de etilo, em uma mistura de dissolventes na pre sença de um catalisador, para se obter uma olefina de fórmula geral

IV r—

BAD ORIGINAL

-272

b) em converter um composto ce fórmula geral IV em um composto

d) em converter um composto de fórmula geral VI ou VII em um composto de fórmula geral

-273-

e) em oxidar um composto de fórmula geral VIII ou IX para se obter os aldeídos alílicos correspondentes de fórmula geral «5

f) i)em submeter um composto de fórmula geral lia ou Ilb a uma reacção de alquilação aniõnica apropriada para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo n representa zero; ou ii) em submeter um composto de fórmula geral lia ou Ilb a uma reacção de Wittig, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo n representa 1 ou 2.

Os presentes compostos de fórmula geral I são novos e apresentam acção antihipercolesterolémica inibindo a biosíntese do colesterol.